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Verfahren zur Herstellung von a, ss-ungesättigten Säuren der
Vitamin A-Reihe
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ergeben sich, wenn man den Ansatz nach ein-bis zwanzigstündiger Reaktionszeit in eine wässerige Ammonchloridlösung von einer Temperatur unterhalb 200C eingiesst. Die erhaltenen Oxido-imidoester sind im Gegensatz zu den entsprechenden Oxidoestern sehr stabil und lassen sich unter vermindertem Druck destillieren.
Bei der Behandlung dieser Oxido-imidoester, z.B. des 5-(2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (l)-yl)- -3-methyl-2,3-oxido-penten-(4)-säureimidoalkylesters-(1) (Verbindung 1) oder des 9- (2', 6', 6'-Trime- thylcyclohexen- (1')-yl)-3,7-dimethyl-2,3-oxido-nonatrien-(4, 6, 8)-säureimidoalkylesters-(1) mit Säuren
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wie etwa Alkohol, Äther, Benzol oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder auch bei erhöhten Temperaturen bis etwa 90 C.
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nun auf zwei Wegen die a, ss-ungesättigten Säuren der Vitamin A-Reihe erhalten.
Entweder spaltet man aus diesen α-Hydroxyestern (vgl. z. B. Verbindung II) mit an sich bekannten Mitteln, z. B. mit Phosphortribromid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd und Pyridin bzw. Chinolin oder Dimethylanilin in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Mesitylen, Äther, Dioxan, Benzol, durch Stehenlassen bei erhöhter Temperatur bis etwa 1500C Wasser ab und ver-
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alkoholischer Lauge in geringem Überschuss bei Zimmertemperatur oder auch beim Siedepunkt des etwa angewendeten Lösungsmittels zu den entsprechenden Säuren.
Anderseits lassen sich auch die ct-Hydroxyester (vgl. z. B. Verbindung H) vor der Wasserabspaltung unter den genannten Verseifungsbedingungen verseifen. Aus den so erhaltenen < x-Hydroxysäuren (vgl. z. B.
Verbindung III) kann mit wasserabspaltenden Mitteln, wie Phosphorpentoxyd, oder durch einfaches Erhitzen im Vakuum, gegebenenfalls in Gegenwart von Kupferpulver, mit oder ohne Lösungsmittel nach be- kannten Verfahren Wasser abgespalten werden, wobei sich die 0'., ss-ungesättigten Säuren bilden, z. B. die 5- (2', 6',6'-Trimethylcyclohexadien(1',3')-yl)-3-methyl-pentadien-(2,4)-säure-(1) (Verbindung V)
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Xylol, Mesitylen oder Chinolin.
Vorteilhaft erhitzt man die Hydroxysäuren mit wasserabspaltenden Mitteln, z. B. mit Phosphoroxychlorid und Pyridin in Benzol, oder auch in Substanz unter vermindertem Druck, in diesem Falle zweckmässig nur bis zu der Temperatur, bei der die Wasserabspaltung gerade einsetzt. Man vermeidet so unerwünschte Nebenreaktionen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von biologisch wirksamen Stoffen der Vitamin A-Reihe dar, z. B. kann aus der Vitamin A 2-Säure durch Reduktion mit bekannten Mitteln (N. L. Wendler et al : Journal of the American Chemical Society 73 [1951], S. 719) das Vitamin A2 hergestellt werden.
B e i s p i e l 1: 9,6 Gew.Teile ss-Jonon und 5,3 Gew.-Teile Chloracetonitril werden in 10 vol.Teilen wasserfreiem Benzol oder Äther gelöst und unter Feuchtigkeits- und Sauerstoffausschluss auf -200C abgekühlt. Unter Rühren'gibt man innerhalb von 15 min 9, 5 Gew.-Teile Natriummethylat dazu, rührt 15 min bei dieser Temperatur und lässt dann den Ansatz 20 h bei 0 C stehen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 50 Vol.-Teile gesättigte, eiskalte Ammonchloridlösung gegossen, ausgeäthert, der Ätherextrakt mit Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt der rohe 5- (2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (1')-yl)-3-methyl-2,3-oxido-penten-(4)-säure-imido-methylester-(1), der sich durch Hochvakuumdestillation reinigen lässt. Ausbeute 12, 0 Gew.-Teile (91% der Theorie).
Kapo ors = 100 - 1l00C. ^max = 244 mu (e = 6200).
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Beispiel 2 : Es werden 19, 2 Gew.-Teile ss-Jonon und 10, 6 Gew.-Teile Chloracetonitril in 20 Vol.-Teile wasserfreiem Benzol unter Feucntigkeits- und Sauerstoffausschluss bei OOC innerhalb von 15
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waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man durch Vakuumdestillation 25, 4 Gew.-Teile (91% derTheorie) 5- (2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (l')-yl)-
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Beispiel 3 : 10 Gew. -Teile 5- (2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-- (1')-yl)-3-methyl-2,3-oxido- -penten-(4)-säure-imidoäthylester-(1) schüttelt man mit 30 Vol.-Teilen Äther und 20 Vol.-Teilen 5n-Salzsäure 4 h bei Zimmertemperatur, trennt anschliessend die saure wässerige Phase ab und wäscht die ätherische Lösung mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung neutral. Man erhält so 9, 5 Gew.-Teile
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Rückstand in Wasser und trennt das Unverseifte mit Äther ab.
Nach dem Ansäuren des wässerigen Auszuges mit lolliger Phosphorsäure erhält man 7 Gew-Teile (82% der Theorie) 5-(2', 6', 6'-Trimethylcyclo- hexen- (2')-yliden)-3-methyl-2-hydroxy-penten- (3)-säure- (l). Die Säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 127-129 C unter Zersetzung. #max = 286 mu (e = 30500).
,Beispiel S: 7 Gew.-Teile 5-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden)-3-methyl-2-hydroxy- -penten-(3)-säure-(1) werden im Vakuum auf 1100C erhitzt. Die einsetzende Wasserabspaltung ist nach 1 h beendet. Man nimmt das Reaktionsprodukt in Äther auf, extrahiert die sauren Bestandteile mit Sodalösung und gewinnt aus der soda-alkalischen Lösung durch Ansäuern mit 10% tiger Phosphorsäure 5-(2',6',6'-Trimethylcyclohexadien-(1',3')-yl)-3-methyl-pentadien-(2,4)-säure-(1). die nach dem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 129-131 C schmilzt. X max = 334 mu, 255 mu (E : : 18000 bzw. 13000).
Beispiel 6 : 7, 9 Gew.-Teile 5- (2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (2')-yliden)-3-methyl-2-hy- droxy-penten-(3)-säuremethylester-(1) werden zusammen mit 7, 74 Gew. -Teilen Chinolin in 35 Vol. - Teilen wasserfreiem Xylol gelöst. In diese Mischung tropft man unter Feuchtigkeitsausschluss und unter Rühren bei 0-5 C eine Lösung von 2,05 Gew.-Teilen Phosphortrichlorid in 20 Vol. -Teilen wasserfreiem Xylol, rührt anschliessend 30 min bei Raumtemperatur und erhitzt dann noch 1 h am Rückfluss. Die erhaltene Reaktionslösung wird nach Abkühlen in ein Gemisch von 100 Vol.-Teilen 3n-Schwefelsäure und 30 Gew.-Teilen Eis gegossen.
Die organische Phase trennt man mit Hilfe von Äther ab, extrahiert sie zur Entfernung von überschüssigem Chinolin mit verdünnter Schwefelsäure, wäscht dann mit Wasser neutral und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man den rohen 5- (2', 6', 6'=Trimethylcyclohexadien-(1',3')-yl)-3-methyl-pentadien-(2,4)-säuremethylester-(1), der sich durch Chromatographie an schwach desaktiviertem neutralem Aluminiumoxyd und anschliessende Hochvakuumdestillation reinigen lässt. Man erhält 3 Gew.-Teile (41% der Theorie) eines gelben Öles.
Kip 1 = 100-110oC ; Àmax = 345 mll, 260 mu (# = 16000) bzw. 11000).
Verseifung : 3 Gew. - Teile 5-(2',6',6'-Trimethylcyclohexadien-(1',3')-yl)-3-methyl-pentadien- -(2,4)-säuremethylester-(1) werden in 8,4 vol.-Teilen 10%iger methanolischer Kalilauge 24 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man dampft anschliessend das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab, löst den Rückstand in Wasser und trennt das Unverseifte mit Äther ab. Nach dem Ansäuern des wässerigen Auszuges mit lO%oiger Phosphorsäure erhält man 2,3 Gew.-Teile (81% der Theorie) der 5-(2',6',6'-Trimethylcyclohexadien-(1',3')-yl)-3-methyl-pentadien-(2,4)-säure-(1), die nach dem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 129-131 C schmilzt.