CH303086A - Verfahren zur Herstellung eines Cumarinderivates. - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung eines     Cumarinderivates.       Die     Erfindung    betrifft ein Verfahren zur       IIerstelhmg    neuer     Cumarinderivate    der For  mel  
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    welche besonders starke und lang anhaltende       blutgerinnungshemmende    Wirkung haben.  



  Gemäss der Erfindung werden solche Ver  bindungen dadurch hergestellt, dass man einen       (1'-Phen.yl-alkyl)-malonsäure-dialkylester    der  allgemeinen Formel  
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    wobei R niederes     Alliyl    bedeutet, mit     Acetyl-          salic3Tlsäurechlorid        kondensiert    und den er  haltenen     1-(o-Acetoxy-benzoyl)-1-(1'-phenyl-          alkyl)        -malonsäure-dialkylester    unter Ring  schluss,     Verseifung    und     C02-Abspaltung    in  das entsprechende     3-(1'-Phenyl-alkyl)-4-oxy-          cumarin    umwandelt.

    



  Zweckmässig geht man in der Weise vor,  dass man einen     (1'-Phenyl-alkyl)-malonsäure-'          dialkylester,    in einem     inerten        Lösungsmittel,     vorzugsweise Benzol, mit einem pulverisierten         Alkalimetall,    vorzugsweise     Natrium,    bei     nied-    ;       riger    Temperatur in das entsprechende Al  kalisalz des     (1'-Phenyl-alkyl)-malonsäure-di-          alkylesters    überführt     und    dieses bei niedriger  Temperatur mit     Acetyl-salicylsäurechlorid     kondensiert.

   Wenn man den entstandenen  1-     (o-Acetoxy-benzoyl)    -1-     (1'-phenyl-alkyl)    -     ma-          lonsäure-dialkylester    entweder mit einer sehr  verdünnten     AZineralsäure,    vorzugsweise mit  Schwefelsäure, kocht oder in einem     inerten     Lösungsmittel, vorzugsweise     Benzol,    mit     einem          Alkali-alkoholat    erwärmt, so erfolgen Hydro  lyse,     Ringschluss    und     CO2-Abspaltung    gleich  zeitig; man kann diese     Umsetzungen    aber auch  getrennt     vornehmen,    z.

   B. indem man den  1-     (o-Acetoxy-benzoyl)        -1-(1'-phenyl-alkyl)        -.ma-          lonsäure-dialkylester    mit einem     Alkalialkoho-          lat,    vorzugsweise mit     Natriummethylat,    in  einem     inerten        Lösungsmittel;

      vorzugsweise       _Ather,    bei niedriger Temperatur     cyclisiert,     die so erhaltene     Verbindung,    nämlich 3-Carb       alkoxy-3-(1'-phenyl-alkyl)-4-oxo-dihydrociima-          rin,    mit     verdünnter    Lauge verseift     und    die  alkalische Lösung ansäuert, wobei     unter        C02-          Abspaltung.    ein     3-(1'-Phenyl-alkyl)-4-oxy-cu-          marin    erhalten wird.  



  Die neuen     Verbindungen        sind    fest, in  Wasser schwer löslich     und    beständig. In den  gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln       sind    sie ziemlich leicht löslich. Sie     bilden    mit  starken Basen     wasserlösliche    Salze. Sie sollen  als     blutgerinnungshemmende    Arzneimittel  Verwendung finden.

             Gegenstand    des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung eines     Cumarin-          derivates,    das dadurch gekennzeichnet ist, dass  man einen     (1'-Phenyl-propyl)-malonsäure-di-          alkylester    mit     Acetyl-salicylsäurechlorid    kon  densiert     und    den erhaltenen     1-(o-Acetoxy-          benzoyl)    -1-     (1'-phenyl        -propyl)        -malonsäure-di-          alkylester    unter     Ringschliiss,

          Verseifung    und       C02-Abspaltung    in     3-(1'-Phenyl-propyl)-4-          oxy-eumarin    umwandelt.  



  <I>Beispiel:</I>  8,3 Gewichtsteile     Natriumpulver    werden in  300 Raumteilen absolutem Benzol suspendiert       und    mit 100 Gewichtsteilen     (1'-Phenyl-pro-          pyl)-malonsäure-diäthylester    (Beilstein, Hand  buch der organischen Chemie, 1. Ergänzungs  werk, Band 9, Seite 387) innerhalb 3 Stunden  bei 18-25  C versetzt. Nachdem alles Natrium  pulver gelöst ist, werden 72     Gewichtsteile        Aee-          tyl-salicylsäiire-chlorid    bei 25-35  C innert  1 Stunde     zugetropft    und die Lösung 1     Stunde     unter Rühren gekocht.

   Die Reaktionslösung       wird    auf Eiswasser gegossen, die     Benzollösung          mit    Wasser ausgeschüttelt und das Benzol im  Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende  zähflüssige Öl siedet im Hochvakuum bei 195  bis 198 C/0,03 mm     Hg.     



  10,3 Gewichtsteile des so erhaltenen     1-(o-          Acetoxy-benzoyl)    -1.-     (1'-phenyl-propyl)        -malon-          säure=diäthylesters    werden in 60 Raumteilen  absolutem Äther gelöst     und    unter Rühren bei  10  C mit 2,6 Gewichtsteilen     Natriiim-methylat          portionenweise    versetzt     und    weitere 4 Stun  den     gerührt.    Die     Reaktionsmischling        wird        auf     Eiswasser gegossen und die     Ätherlösung    mit  Eiswasser neutral gewaschen.

   Nach     Abdestil-          lieren    des Äthers bleibt das     3-Carbäthoxy-3-          (1'-phenyl-propyl)-4-oxo-dihydrocumarin    als  dickes Öl zurück. Es kristallisiert aus     Butyl-          oxyd    und zeigt     einen        Schmelzpunkt    von 108  bis 109  C: Das Rohprodukt wird in 100 Raum  teilen     5o/oiger    Natronlauge 1/2 Stunde unter    Schütteln oder     üühren    auf<B>850C</B> erwärmt.

    Um Spuren von nicht gelöstem Öl zu entfer  nen, wird die abgekühlte- Lösung     mit    1 Ge  wichtsteil     Entfärbungskohle    behandelt und       filtriert.    Das Filtrat wird alsdann mit ver  dünnter Schwefelsäure kongosauer gestellt.  Das ausfallende     3-(1'-Phenyl-propyl)-4-oxy-          cumarin    zeigt nach     Umlösen    aus 80     o/oigem     Alkohol den     Schmelzpunkt    von 178-179  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Cumarin- derivates, dadurch gekennzeichnet, dass man einen (1'-Phenyl-propyl)-malonsäure-dialkyl- ester mit Acetyl-salicylsäurechlorid konden siert und den erhaltenen 1-(o-Acetoxy-ben- soyl) -1- (1'-phenyl-propyl) -malonsäure-dia@kyl- ester unter Ringschluss,

   Verseifung und CO2- Abspaltung in 3-(1'-Phenyl-propyl)-4-oxy- eilm.arin umwandelt. Die neue Verbindung kristallisiert aus 80 % igem Alkohol als weisses Pulver und schmilzt bei 178-179 C. UNTERANSPRÜCHE: 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man den 1-(o-Acet oxy-benzoyl)-1-(1'-phenyl-propyl)-malonsäure- dialkylester mit einer verdünnten Mineral säure erwärmt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man den 1-(o-Acet- oxy-benzoyl) -1- (1'-phenyl-propyl) -malonsäure- dialkylester in einem inerten Lösungsmittel löst, mit einem Alkali-alkoholat bei niedriger Temperatur eyclisiert und die erhaltene Ver bindung mit verdünnter wässeriger Lauge ver seift. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man den 1-(o-Acet- oxy-benzoyl) -1- (1'-phenyl-propyl) -malonsäure- dialkylester in Benzol löst und mit Natrium- methylat bei erhöhter Temperatur behandelt.