CH548402A - Verfahren zur herstellung von 3-methoxy-2-sulfanilamidopyrazin. - Google Patents

Description

  
 



   Das 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin ist ein bekanntes
Sulfonamid mit anhaltender Wirkung. Zur Herstellung dieser
Verbindung sind mehrere Verfahren bekannt. Nach dem in der österreichischen Patentschrift Nr. 229 318 beschriebenen Verfahren wird das 2-/bis-p-Acetylaminobenzolsulfon amido/-3-chlor-pyrazin entweder mit methanolischem Na triummethylat umgesetzt, oder mit einer wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, wie Natriumhydroxid, behan delt und das erhaltene 3-p-Aminobenzolsulfonamido-2-chlorpyrazin mit einem Alkalimetallmethoxylat, wie Natriummethoxylat, umgesetzt.



   Nach einem anderen bekannten Verfahren wird das Produkt durch katalytische Hydrierung des 2-Sulfanilamido
3-methoxy-5-chlorpyrazins hergestellt (deutsche Patentschrift Nr.   1178    436). Nach dem schwedischen Patent Nr. 226 736 wird das 2-Amino-3-methoxypyrazin mit dem entsprechenden Säurehalogenid umgesetzt, und das erhaltene Produkt verseift. Der Nachteil der obigen Verfahren besteht darin, dass die Ausgangsstoffe teuer, schwer zugänglich und herstellbar sind.



   Es wurde gefunden, dass das 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin und dessen Salze sehr einfach und wirtschaftlich auf solche Weise hergestellt werden können, dass man 2-p-Ace   tylaminobenzolsulfonamido-3-chlor-pyrazin    mit Methanol in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydes umsetzt und das Reaktionsprodukt als Alkalimetallsalz oder nach Ansäuerung als 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin isoliert.



   Grund der Erfindung ist die Erkenntnis, dass die Abspaltung der Acetyl-Gruppe und der Umtausch des Chlor-Atoms in die Methoxy-Gruppe bei der Behandlung mit basischem Methanol des   2-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-3-chlor-    pyrazins vorteilhaft in einem Schritt abspielt.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird das 2-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-3-chlor-pyrazin vorteilhaft mit Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd enthaltendem Methanol umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft bei   100-150     C, besonders vorteilhaft bei   1200    C, durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab und nimmt im allgemeinen 5-20 Stunden in Anspruch. Ist die Reaktionstemperatur   1200    C, so läuft die Reaktion ungefähr während 10 Stunden ab.



   Im Laufe des Verfahrens entsteht das entsprechende Alkalimetallsalz des 3-Methoxy-2-sulfanylamidopyrazins, welches isoliert oder erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise in das freie Sulfonamid überführt werden kann. Vorteilhaft kann man so verfahren, dass man das Reaktionsgemisch einengt und dann ansäuert. Die Ansäuerung kann mit organischen Säuren, z. B. Essigsäure, oder anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt werden.



   Das als Ausgangsstoff des erfindungsgemässen Verfahrens verwendete   2-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-3-chlor-    pyrazin ist eine neue Verbindung, welche durch Umsetzung von 2,3-Pyrazin mit p-Acetylamino-benzolsulfonamid hergestellt werden kann. Die Reaktion wird vorteilhaft bei 100 bis   1500    C, besonders vorteilhaft bei   130-140     C, durchgeführt.



  Die Reaktion kann vorteilhaft in Anwesenheit eines Alkalimetallkarbonats, z. B. Kaliumkarbonat, durchgeführt werden.



   Als Reaktionsmedium können entsprechende inerte organische Lösungsmittel, vorteilhaft Dimethylformamid, verwendet werden.



   Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens ist, dass das Endprodukt aus einem billigen, leicht herstellbaren Ausgangsstoff wirtschaftlich hergestellt werden kann.



   Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmer.



   Beispiel
400 mg   3-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-2-chlor-pyra-    zin werden in einem Gemisch von 0,2 g Natriumhydroxyd und 2 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird 10 Stunden lang bei   1200    C gehalten, dann eingeengt und der Rückstand wird in 2 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit aktivem Kohle entfärbt, worauf das Reaktionsgemisch in Gegenwart von Natriumditionit mit wässeriger Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, und mit Wasser Chlorid-Ion-frei gewaschen. Es werden 270 mg 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin erhalten. Ausbeute: 70%. Schmp.:   170-173     C.



   Der Schmelzpunkt und das infrarote Spektrum des Produktes sind mit den entsprechenden Daten des autentischen Musters der Verbindung gleich.



   Der Ausgangsstoff kann in folgender Weise hergestellt werden:
2 g 2,3-Dichlorpyrazin werden auf ungefähr   1200    C erhitzt, worauf 2 g Kaliumkarbonat und 4,44 g p-Acetylaminobenzolsulfonamid unter ständigem Rühren während 3 Stunden zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei   130-140     C gehalten, worauf nach Zugabe von 24 ml Wasser Salzsäure so lange bis das Reaktionsgemisch in Gegenwart von Phenolphtalein-Indikator farblos wird, zugetropft wird. Das unreagierte 2,3-Dichlorpyrazin wird abdestilliert. Die Lösung wird abgekühlt, worauf sich das unreagierte p-Acetylaminobenzolsulfonamid ausscheidet. Das Gemisch wird filtriert, dann bei   60     C mit 5n Salzsäure bis pH-Wert = 3 angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

  Es werden 3,42 g   2-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-3-chlor-    pyrazin erhalten, Schmp.:   226-231"    C.

 

   PATENTANSPRUCH



   Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin und dessen Alkalimetall-Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man   2-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-    3-chlor-pyrazin mit Methanol in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydes umsetzt und das Reaktionsprodukt als Alkalimetallsalz oder nach Ansäuerung als 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin isoliert.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man   Alkalimetallhydroxyd.    wie Natriumhydroxyd enthaltendes Methanol verwendet.



   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei   100-150     C durchführt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

   Das 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin ist ein bekanntes Sulfonamid mit anhaltender Wirkung. Zur Herstellung dieser Verbindung sind mehrere Verfahren bekannt. Nach dem in der österreichischen Patentschrift Nr. 229 318 beschriebenen Verfahren wird das 2-/bis-p-Acetylaminobenzolsulfon amido/-3-chlor-pyrazin entweder mit methanolischem Na triummethylat umgesetzt, oder mit einer wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, wie Natriumhydroxid, behan delt und das erhaltene 3-p-Aminobenzolsulfonamido-2-chlorpyrazin mit einem Alkalimetallmethoxylat, wie Natriummethoxylat, umgesetzt.

   Nach einem anderen bekannten Verfahren wird das Produkt durch katalytische Hydrierung des 2-Sulfanilamido 3-methoxy-5-chlorpyrazins hergestellt (deutsche Patentschrift Nr. 1178 436). Nach dem schwedischen Patent Nr. 226 736 wird das 2-Amino-3-methoxypyrazin mit dem entsprechenden Säurehalogenid umgesetzt, und das erhaltene Produkt verseift. Der Nachteil der obigen Verfahren besteht darin, dass die Ausgangsstoffe teuer, schwer zugänglich und herstellbar sind.

   Es wurde gefunden, dass das 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin und dessen Salze sehr einfach und wirtschaftlich auf solche Weise hergestellt werden können, dass man 2-p-Ace tylaminobenzolsulfonamido-3-chlor-pyrazin mit Methanol in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydes umsetzt und das Reaktionsprodukt als Alkalimetallsalz oder nach Ansäuerung als 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin isoliert.

   Grund der Erfindung ist die Erkenntnis, dass die Abspaltung der Acetyl-Gruppe und der Umtausch des Chlor-Atoms in die Methoxy-Gruppe bei der Behandlung mit basischem Methanol des 2-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-3-chlor- pyrazins vorteilhaft in einem Schritt abspielt.

   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird das 2-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-3-chlor-pyrazin vorteilhaft mit Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd enthaltendem Methanol umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft bei 100-150 C, besonders vorteilhaft bei 1200 C, durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab und nimmt im allgemeinen 5-20 Stunden in Anspruch. Ist die Reaktionstemperatur 1200 C, so läuft die Reaktion ungefähr während 10 Stunden ab.

   Im Laufe des Verfahrens entsteht das entsprechende Alkalimetallsalz des 3-Methoxy-2-sulfanylamidopyrazins, welches isoliert oder erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise in das freie Sulfonamid überführt werden kann. Vorteilhaft kann man so verfahren, dass man das Reaktionsgemisch einengt und dann ansäuert. Die Ansäuerung kann mit organischen Säuren, z. B. Essigsäure, oder anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt werden.

   Das als Ausgangsstoff des erfindungsgemässen Verfahrens verwendete 2-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-3-chlor- pyrazin ist eine neue Verbindung, welche durch Umsetzung von 2,3-Pyrazin mit p-Acetylamino-benzolsulfonamid hergestellt werden kann. Die Reaktion wird vorteilhaft bei 100 bis 1500 C, besonders vorteilhaft bei 130-140 C, durchgeführt.

   Die Reaktion kann vorteilhaft in Anwesenheit eines Alkalimetallkarbonats, z. B. Kaliumkarbonat, durchgeführt werden.

   Als Reaktionsmedium können entsprechende inerte organische Lösungsmittel, vorteilhaft Dimethylformamid, verwendet werden.

   Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens ist, dass das Endprodukt aus einem billigen, leicht herstellbaren Ausgangsstoff wirtschaftlich hergestellt werden kann.

   Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmer.

   Beispiel 400 mg 3-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-2-chlor-pyra- zin werden in einem Gemisch von 0,2 g Natriumhydroxyd und 2 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird 10 Stunden lang bei 1200 C gehalten, dann eingeengt und der Rückstand wird in 2 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit aktivem Kohle entfärbt, worauf das Reaktionsgemisch in Gegenwart von Natriumditionit mit wässeriger Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, und mit Wasser Chlorid-Ion-frei gewaschen. Es werden 270 mg 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin erhalten. Ausbeute: 70%. Schmp.: 170-173 C.

   Der Schmelzpunkt und das infrarote Spektrum des Produktes sind mit den entsprechenden Daten des autentischen Musters der Verbindung gleich.

   Der Ausgangsstoff kann in folgender Weise hergestellt werden: 2 g 2,3-Dichlorpyrazin werden auf ungefähr 1200 C erhitzt, worauf 2 g Kaliumkarbonat und 4,44 g p-Acetylaminobenzolsulfonamid unter ständigem Rühren während 3 Stunden zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei 130-140 C gehalten, worauf nach Zugabe von 24 ml Wasser Salzsäure so lange bis das Reaktionsgemisch in Gegenwart von Phenolphtalein-Indikator farblos wird, zugetropft wird. Das unreagierte 2,3-Dichlorpyrazin wird abdestilliert. Die Lösung wird abgekühlt, worauf sich das unreagierte p-Acetylaminobenzolsulfonamid ausscheidet. Das Gemisch wird filtriert, dann bei 60 C mit 5n Salzsäure bis pH-Wert = 3 angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   Es werden 3,42 g 2-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-3-chlor- pyrazin erhalten, Schmp.: 226-231" C.

   PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin und dessen Alkalimetall-Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-p-Acetylaminobenzolsulfonamido- 3-chlor-pyrazin mit Methanol in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydes umsetzt und das Reaktionsprodukt als Alkalimetallsalz oder nach Ansäuerung als 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin isoliert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalimetallhydroxyd. wie Natriumhydroxyd enthaltendes Methanol verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei 100-150 C durchführt.