DE3027765A1

DE3027765A1 - Verfahren zur herstellung von 4-aroylsubst.-phenoxyessigsaeuren

Info

Publication number: DE3027765A1
Application number: DE19803027765
Authority: DE
Inventors: Wayne Robert Heitmann; Roland Lawrence Walters
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1979-07-23
Filing date: 1980-07-22
Publication date: 1981-02-19
Also published as: US4220801A; CH644344A5; AU6034480A; IT1132221B; ZA804134B; FR2461694A1; GB2055817A; CA1137997A; JPS5620543A; NL8004211A; SE434512B; GR69715B; IT8023618A0; ES8106691A1; PH15325A; SE8005205L; ES493563A0; FR2461694B1; AU534570B2; BE884414A

Description

2,3-Dichlor-4-(hydroxybenzoyl)-phenoxyessigsäure, ihre Analogen und ihre Salze sind starke Diuretika mit Harnsäure ausscheidender Wirkung. Sie können in einer Ein-Topf-Reaktion aus Niedrigalkyl-2,3-dichlor-4-(nitrobenzoyl)-phenoxyacetat oder seinen Analogen hergestellt werden.

Aus der US-PS 4 058 559 ist es bekannt, daß Verbindungen, wie 2,3-Dichlor-4-(hydroxybenzoyl)-phenoxyessigsäure, ihre Analogen und ihre Salze, antihypertonische Mittel und Diuretika mit Harnsäure ausscheidender Wirkung sind. Die vorliegende Erfindung betrifft ein besonders wirschaftliches Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen,die an dem Aroylmolekülteil eine Hydroxygruppe tragen.

Die Erfindimg betrifft ein Verfahren zur Herstelltang einer Verbindung der Formel

Cl

CH₂COOM

worin M Wasserstoff, ein Alkali- oder ein halbers Erdalkalimetallkation bedeutet und die HO-Gruppe in der p- oder o-Stellung ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Ester der Formel

CH₂COOR II

worin R eine Niedrigalkyl- oder eine Phenylgruppe bedeutet und die NOp-Gruppe in der p- oder o-Stellung steht, mit 1,5 bis 8 molaren Äquivalenten eines Oxims der Formel

R¹R"-C=NOM¹ - 4 -

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worin R¹ und R" individuell Wasserstoff, Phenyl oder Niedrigalkyl bedeuten und M¹ ein Alkali- oder die Hälfte eines Erdalkalimetallkations bedeutet, in Anwesenheit von DMF oder DMSO bei einer Reaktionstemperatur von -10 bis 130°C während einer Zeit von mindestens 30 Minuten umsetzt. Der Ausdruck "Niedrigalkyl", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, bedeutet Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl und Äthyl. Der Ausdruck "Phenyl" bedeutet in der vorliegenden Anmeldung eine Phenylgruppe per se oder eine Phenylgruppe, die einen inerten Substituenten, z.B. Methyl, Äthoxy usw., trägt. Jedoch ist bei der Wahl von R¹ eine Alkylgruppe bevorzugt, da die Reaktion schneller abläuft, als wenn R¹ Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet. Die Alkali- und Erdalkalimetalle, die oben erwähnt wurden, sind hauptsächlich solche, die in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden können, z.B. Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, obgleich andere, wie Barium oder Lithium, ebenfalls verwendet werden können, da sie zu Salzen führen, die in die pharmazeutisch bevorzugten Salze überführt werden können.

Die neue Reaktion wird am besten unter Rühren durch geeignete Maßnahmen, wie durch mechanisches oder magnetisches Rühren, Schütteln oder Vibrieren des Reaktors usw., durchgeführt. Obgleich die Umsetzung in weniger als einer Stunde abläuft, wird die exotherme Reaktion am besten kontrolliert, indem man die Reaktionsteilnehmer zuerst während 5 bis 10 Minuten bei einer Temperatur bei oder unter 5°C rührt und danach das Gemisch unter Rühren Raumtemperatur annähern läßt und die Umsetzung während insgesamt etwa 2 bis 15 Stunden ablaufen läßt.

Wenn M in dem obigen Oxim ein Wasserstoffatom bedeutet, erfordert die Reaktion für die Beendigung längere Zeit, und man verwendet bevorzugt einen größeren molekularen Uber-

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schuß an Oxim, d.h. 4 bis 8 Mol. Es kann jedoch ein Oxim per se verwendet werden, aber eine Base, wie Natriumoder Kaliumhydrid, -alkoxid, -carbonat, -bicarbonat oder -hydroxid, muß damit verwendet werden, wobei das Oximsalz in situ gebildet wird. Molare Mengen von mehr als 8 Mol Oxim + Base pro Mol des obigen Esters der Formel II sind möglich, aber man erhält dabei keine Vorteile. Optimale Ergebnisse werden natürlich erhalten, wenn man 3 bis 5 Mol Oxim/Mol II verwendet, und zwar in Anwesenheit einer äquivalenten Menge an Base.

Die Reaktion kann gleich gut in DMF (Dimethylformamid) oder DMSO (Dimethylsulfoxid) durchgeführt werden. Beide Lösungsmittel lösen die obigen Reaktionsteilnehmer und keines ist für das Reaktionsprodukt ein Lösungsmittel. Das gebildete Di-Salz der Verbindung I wird sich während der Reaktion abscheiden und kann leicht von dem Medium durch Zentrifugieren oder Filtrieren mit oder ohne vorherige Konzentration des Reaktionsgemisches abgetrennt werden. Die für die Reaktion verwendete Menge an Lösungsmittel wird bevorzugt auf solche Weise ausgewählt, daß die Konzentration von II in dem Lösungsmittel zwischen 2,5 und 35# (Gew./Vol.) liegt. Bei Konzentrationen unter 2,596 erfordert die Reaktion eine unpraktisch lange Zeit, bis sie beendigt ist, während bei Konzentrationen über 25% die Mischung zu hart zum Rühren wird.

Da das Kaliumsalz von I von besonderem Interesse als Diuretikum mit Harnsäure ausscheidender Wirkung ist, verwendet man als Oxim bevorzugt das Kaliumsalz eines Niedrigalkyl-oxims, z.B. Acetaldoxim, Acetoxim oder Propionylaldoxim. Obgleich andere Ester II verwendet werden können, werden bevorzugt die leichter zugänglichen Methyl-, Äthyl- und Propylester verwendet.

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Die Reaktion wird am besten bei Temperaturen unter 5⁰C initiiert, obgleich Zimmertemperatur im allgemeinen zudriedenstellend ist, ausgenommen für die Anfangswärme, die bei der Reaktion erzeugt wird. Um ein Überhitzen zu vermeiden, kann die Reaktion am besten bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis +10⁰C initiiert werden. In diesem Fall wird das Gemisch dann ohne äußeres Kühlen gerührt, so daß allmählich Zimmertemperatur erreicht wird. Dies kann natürlich beschleunigt werden, indem man den Reaktor in ein Heizbad oder Heizmantel stellt. Die Reaktion kann beendigt werden, indem man während mindestens 30 Minuten weiterrührt, vorzugsweise etwa 3 Stunden bei 15 bis 50°C, wenn R¹ Alkyl bedeutet und R" für H steht, oder 10 bis 20 Stunden, wenn einer der beiden Substituenten R' oder R" Aryl bedeutet. Das Fortschreiten der Reaktion kann verfolgt werden, indem man Proben für die zusätzliche Präzipitation entnimmt, da das Produkt in DMF oder DMSO unlöslich ist, während beide Reaktionsteilnehmer löslich sind. Zur Beschleunigung der Reaktion können Temperaturen bis zu 50⁰C oder noch höher verwendet werden, da jedoch mit 2 bis 5 molaren Äquivalenten eines Oximsalzes die Reaktion mit einer zufriedenstellenden Rate bei 15 bis 25°C oder bei Zimmertemperatur abläuft, ist es nicht erforderlich, eine Wärmequelle vorzusehen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

In einem 50 ml Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührer ausgerüstet ist, werden 1,9 g Kaliumacetaldoxim in 12 ml DMF unter einer N₂-Decke gerührt, während die Lösung auf 0°C gekühlt wird. Nach Zugabe von 2,0 g Äthyl-2,3-dichlor-4-(4-nitrobenzoy$-phenoxyacetat wird das Gemisch sehr dunkel. Das Eisbad wird nach 5 min entfernt, und das Gemisch kann Zimmertemperatur annehmen. Nach dem Rühren wäh-

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rend zwei voller Stunden wird das Gemisch filtriert und der Feststoff mit 20 ml Äther gewaschen. Es bleibt fast reines Dikaliumsalz von I zurück. Dieses Material wird durch Erhitzen auf dem Dampfbad einer Lösung davon in 15 ml Wasser kristallisiert. Dann wird ausreichend Eisessig, zugegeben, um einen pH-Wert von 4,5 bis 5,0 zu erhalten, und dann die gelbe Lösung langsam auf Zimmertemperatur und dann in einem Eisbad während 1 h abkühlen. Die kalte Aufschlämmung wird dann filtriert und die so erhaltenen 0,838 g reiner Kristalle von Kalium-2,3-dichlor-4-(4-hydroxybenzoyl)-phenoxyacetat werden bei vermindertem Druck bei 70°C getrocknet. Zusätzliches Produkt kann aus dem DMF-Filtrat erhalten werden, indem man einen Teil des Lösungsmittels verdampft und wie oben beschrieben arbeitet oder indem man ein nicht-polares Lösungsmittel zu dem FiI-trat zugibt.

Wenn in dem obigen Beispiel das als Ausgangsmaterial verwendete definierte p-Nitrobenzoyl durch die entsprechenden ο-Nitroderivate ersetzt wird, erhält man eine ähnliche Ausbeute an Kalium-2,3-dichlor-4-(2-hydroxybenzoyl)-phenoxyacetat. Ähnlich kann der oben verwendete Ester durch das entsprechende Methyl-(subst.)-acetat ersetzt werden, wobei man im wesentlichen die gleichen Ergebnisse,wie oben aufgeführt, erhält.

Im wesentlichen identische Ergebnisse werden ebenfalls erhalten, wenn DMSO das obige DMF als Reaktionsmedium ersetzt.

Beispiel 2

In der oben beschriebenen Vorrichtung werden 0,312 g Natriumhydrid in 17,5 ml DMF gerührt, während man tropfenweise 0,874 ml Benzaldoxim zugibt. Bei der exothermen Reaktion bildet sich ein schwerer Niederschlag, während Wasserstoff gas erzeugt wird. Nach Beendigung der H₂-Erzeugung werden

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1,4806 g 2,3-Dichlor-4-(4-nitrobenzoyl)-phenoxyessigsäure zugegeben, wodurch die ^-Erzeugung von neuem beginnt und man eine homogene, dunkle Lösung erhält. Nach weiterem Rühren beginnt sich ein Niederschlag abzuscheiden, der nach mehreren Stunden schwer genug wird, um den magnetischen Rührer zu stören. Nach 15 h wird das Gemisch mit 175 ml Wasser verdünnt und filtriert. Durch Ansäuern des Filtrats mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 2 trennt sich ein milchiges Öl ab, welches beim Stehen fest wird. Nach dem Sammeln des kristallinen Materials durch Filtration, Waschen mit kaltem Wasser und Trocknen bei 60°C im Vakuum mit einem Schlauch erhält man 1,1986 g (8896 der Theorie) 2,3-Dichlor-4-(4-hydroxybenzoyl)-phenoxyessigsäure.

Beispiel 3

In einem 100 ml Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührer, einem Kühler und einem Heizmantel ausgerüstet ist, rührt man 10,0 g Äthyl-2,3-dichlor-4-(4-nitrobenzoyl)-phenoxyacetat, 5,5 g Acetoxim, 2,0 g Natriumhydroxid und 75 ml DMF. Die Aufschlämmung wird 18 h bei 75+5⁰C und dann bei 125+5°C während 4 h erhitzt, um das Oximaddukt zu zersetzen. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen und auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Das Produkt wird filtriert und getrocknet; man erhält 8,0 g rohe 2,3-Dichlor-4-(4-hydroxybenzoyl)-phenoxyessigsäure. Durch Dünnschichtchromatographie wird nachgewiesen, daß sie mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch ist.

Die obigen Erläuterungen zeigen, daß durch das neue Verfahren das bekannte dreistufige Verfahren auf eine einzige Stufe reduziert wird. Wenn bei I M für H steht, kann das reine Material aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, indem es mit Wasser verdünnt wird und anschließend mit einer starken Säure angesäuert wird. Gegebenenfalls kann die wäßrige Lösung mit Tierkohle zur Beseitigung irgendeiner

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Verfärbung behandelt werden. In jedem Fall kann es ratsam sein, die Lösung vor der Ansäuerung zu filtrieren; für die letztere Stufe kann man irgendeine starke Säure verwenden, wobei Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure besonders wirtschaftlich sind. Wenn M in der Formel I Natrium, Kalium oder 1/2 Calcium bedeutet, wird die wäßrige Lösung nur auf einen pH-Wert von 4,5 bis 5>O angesäuert, um sicherzustellen, daß das gewünschte Salze erhalten wird. Hier wird erneute die wäßrige Lösung bevorzugt zuerst filtriert und/oder mit Tierkohle behandelt.

Wie in Beispiel 1 erwähnt, bildet sich ein Zwischendisalz, d.h. das Salz von I, worin M und der Wasserstoff der Hydroxygruppe durch das gleiche Kation dargestellt werden. Dieses Salz kann leicht isoliert werden, indem man entweder Toluol oder andere nicht-polare, aprotische Lösungsmittel zu dem DMF- oder DMSO-Gemisch, das dieses enthält, zugibt, oder es kann aufgelöst werden, indem man Wasser zu dem Gemisch zugibt.

Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialien können leicht durch Friedel-Crafts-Reaktion aus Nitrobenzoylchlorid und 2,3-Dichloranisol und durch Umwandlung des so erhaltenen 2,3-Dichlor-4-(nitrobenzoyl)-phenols mit Äthylchloracetat in das gewünschte substituierte Essigsäurederivate, das in der Formel II dargestellt wird, erhalten werden.

Ende der Beschreibung.

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Claims

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER Patentanwälte München, 22. Juli 1980 Postanschrift / Postal Address Postfach 8601ΟΘ, 8OOO München 86 Pienzenauerstraße 28 Telefon Θ8 32 22 Telegramme: Chemindus München Telex: (O) 5 23ΘΘ2 3686 ABBOTT LABORATORIES North Chicago, Illinois, USA Verfahren zur Herstelllang von 4-Aroyl-subst. phenoxyessigsauren Patentansprüche

1.y Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

Formel

Cl Cl

HO-

worin M Wasserstoff, ein Alkali- oder ein halbes Erdalkali kation bedeutet und die HO-Gruppe in p- oder o-Stellung steht, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der Formel

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CH₂COOR

R¹R¹¹C=NOM*

worin R¹ und R" individuell Wasserstoff, Phenyl oder Niedrigalkyl bedeuten und M¹ ein Alkali- oder die Hälfte eines Erdalkalimetallkations bedeutet, in Anwesenheit von DMF oder IMSO bei einer Reaktionstemperatur von -10 bis +130⁰C während einer Zeit von mindestens 30 Minuten umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 5°C während 5 bis 10 Minuten und anschließend bei 15 bis 25°C während 2 Stunden durchgeführt wird, und R¹ Niedrigalkyl bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M¹ Natrium bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M¹ Kalium bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxim in einer Menge im Bereich von 3 bis 5 molaren Äquivalenten verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß IMF oder IMSO in einer solchen Menge verwendet wird, daß die Gew./Vol.-Konzentration des Esters zwischen 2,5 und 35% liegt.

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7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß DMF als Reaktionsmedium verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Nitrogruppe in der p-Stellung steht.

9. Verfahren zur Herstellung von Kalium-2,3-dichlor-4-(4-hydroxybenzoyl)-phenoxyacetat, dadurch gekennzeichnet, daß man im wesentlichen eine Lösung von 2,5 bis 35 Gew.% eines Niedrigalkylesters von 2,3-Dichlor-4-(4-nitrobenzoyl)-phenoxyacetat in DMF oder DMSO mit 1,5 bis 8 molaren Äquivalenten eines Kaliumoxims während mindestens einer Stunde bei Zimmertemperatur umsetzt und das unlösliche Kalium-2,3-dichlor-4-(4-hydroxybenzoyl)-phenoxyacetat aus dem flüssigen Reaktionsmedium entfernt.

10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß das Oxim in einer Menge von 3 bis 5 Mol/Mol Niedrigalkylester verwendet wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxim Acetaldoxim ist.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxim Acetoxim ist.

13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester der Methylester ist.

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