Das 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin ist ein bekanntes
Sulfonamid mit anhaltender Wirkung. Zur Herstellung dieser
Verbindung sind mehrere Verfahren bekannt. Nach dem in der österreichischen Patentschrift Nr. 229 318 beschriebenen Verfahren wird das 2-/bis-p-Acetylaminobenzolsulfon amido/-3-chlor-pyrazin entweder mit methanolischem Na triummethylat umgesetzt, oder mit einer wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, wie Natriumhydroxid, behan delt und das erhaltene 3-p-Aminobenzolsulfonamido-2-chlorpyrazin mit einem Alkalimetallmethoxylat, wie Natriummethoxylat, umgesetzt.
Nach einem anderen bekannten Verfahren wird das Produkt durch katalytische Hydrierung des 2-Sulfanilamido
3-methoxy-5-chlorpyrazins hergestellt (deutsche Patentschrift Nr. 1178 436). Nach dem schwedischen Patent Nr. 226 736 wird das 2-Amino-3-methoxypyrazin mit dem entsprechenden Säurehalogenid umgesetzt, und das erhaltene Produkt verseift. Der Nachteil der obigen Verfahren besteht darin, dass die Ausgangsstoffe teuer, schwer zugänglich und herstellbar sind.
Es wurde gefunden, dass das 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin und dessen Salze sehr einfach und wirtschaftlich auf solche Weise hergestellt werden können, dass man 2-p-Ace tylaminobenzolsulfonamido-3-chlor-pyrazin mit Methanol in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydes umsetzt und das Reaktionsprodukt als Alkalimetallsalz oder nach Ansäuerung als 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin isoliert.
Grund der Erfindung ist die Erkenntnis, dass die Abspaltung der Acetyl-Gruppe und der Umtausch des Chlor-Atoms in die Methoxy-Gruppe bei der Behandlung mit basischem Methanol des 2-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-3-chlor- pyrazins vorteilhaft in einem Schritt abspielt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird das 2-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-3-chlor-pyrazin vorteilhaft mit Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd enthaltendem Methanol umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft bei 100-150 C, besonders vorteilhaft bei 1200 C, durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab und nimmt im allgemeinen 5-20 Stunden in Anspruch. Ist die Reaktionstemperatur 1200 C, so läuft die Reaktion ungefähr während 10 Stunden ab.
Im Laufe des Verfahrens entsteht das entsprechende Alkalimetallsalz des 3-Methoxy-2-sulfanylamidopyrazins, welches isoliert oder erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise in das freie Sulfonamid überführt werden kann. Vorteilhaft kann man so verfahren, dass man das Reaktionsgemisch einengt und dann ansäuert. Die Ansäuerung kann mit organischen Säuren, z. B. Essigsäure, oder anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt werden.
Das als Ausgangsstoff des erfindungsgemässen Verfahrens verwendete 2-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-3-chlor- pyrazin ist eine neue Verbindung, welche durch Umsetzung von 2,3-Pyrazin mit p-Acetylamino-benzolsulfonamid hergestellt werden kann. Die Reaktion wird vorteilhaft bei 100 bis 1500 C, besonders vorteilhaft bei 130-140 C, durchgeführt.
Die Reaktion kann vorteilhaft in Anwesenheit eines Alkalimetallkarbonats, z. B. Kaliumkarbonat, durchgeführt werden.
Als Reaktionsmedium können entsprechende inerte organische Lösungsmittel, vorteilhaft Dimethylformamid, verwendet werden.
Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens ist, dass das Endprodukt aus einem billigen, leicht herstellbaren Ausgangsstoff wirtschaftlich hergestellt werden kann.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmer.
Beispiel
400 mg 3-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-2-chlor-pyra- zin werden in einem Gemisch von 0,2 g Natriumhydroxyd und 2 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird 10 Stunden lang bei 1200 C gehalten, dann eingeengt und der Rückstand wird in 2 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit aktivem Kohle entfärbt, worauf das Reaktionsgemisch in Gegenwart von Natriumditionit mit wässeriger Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, und mit Wasser Chlorid-Ion-frei gewaschen. Es werden 270 mg 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin erhalten. Ausbeute: 70%. Schmp.: 170-173 C.
Der Schmelzpunkt und das infrarote Spektrum des Produktes sind mit den entsprechenden Daten des autentischen Musters der Verbindung gleich.
Der Ausgangsstoff kann in folgender Weise hergestellt werden:
2 g 2,3-Dichlorpyrazin werden auf ungefähr 1200 C erhitzt, worauf 2 g Kaliumkarbonat und 4,44 g p-Acetylaminobenzolsulfonamid unter ständigem Rühren während 3 Stunden zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei 130-140 C gehalten, worauf nach Zugabe von 24 ml Wasser Salzsäure so lange bis das Reaktionsgemisch in Gegenwart von Phenolphtalein-Indikator farblos wird, zugetropft wird. Das unreagierte 2,3-Dichlorpyrazin wird abdestilliert. Die Lösung wird abgekühlt, worauf sich das unreagierte p-Acetylaminobenzolsulfonamid ausscheidet. Das Gemisch wird filtriert, dann bei 60 C mit 5n Salzsäure bis pH-Wert = 3 angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es werden 3,42 g 2-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-3-chlor- pyrazin erhalten, Schmp.: 226-231" C.
PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin und dessen Alkalimetall-Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-p-Acetylaminobenzolsulfonamido- 3-chlor-pyrazin mit Methanol in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydes umsetzt und das Reaktionsprodukt als Alkalimetallsalz oder nach Ansäuerung als 3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazin isoliert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalimetallhydroxyd. wie Natriumhydroxyd enthaltendes Methanol verwendet.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei 100-150 C durchführt.
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3-Methoxy-2-sulfanilamidopyrazine is a known one
Sulphonamide with lasting effects. To make this
Several methods of connection are known. According to the process described in Austrian Patent No. 229 318, the 2- / bis-p-acetylaminobenzene sulfone amido / -3-chloro-pyrazine is either reacted with methanolic sodium methylate, or treated with an aqueous solution of an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide and the obtained 3-p-aminobenzenesulfonamido-2-chloropyrazine is reacted with an alkali metal methoxylate such as sodium methoxylate.
According to another known process, the product is obtained by catalytic hydrogenation of 2-sulfanilamido
3-methoxy-5-chloropyrazines produced (German Patent No. 1178,436). According to Swedish Patent No. 226 736, the 2-amino-3-methoxypyrazine is reacted with the corresponding acid halide, and the product obtained is saponified. The disadvantage of the above methods is that the starting materials are expensive, difficult to access and manufacture.
It has been found that 3-methoxy-2-sulfanilamidopyrazine and its salts can be prepared very simply and economically in such a way that 2-p-Ace tylaminobenzolsulfonamido-3-chloropyrazine is reacted with methanol in the presence of an alkali metal hydroxide and that Reaction product isolated as the alkali metal salt or, after acidification, as 3-methoxy-2-sulfanilamidopyrazine.
The invention is based on the finding that the cleavage of the acetyl group and the exchange of the chlorine atom into the methoxy group during the treatment with basic methanol of 2-p-acetylaminobenzenesulfonamido-3-chloropyrazine advantageously takes place in one step.
According to the process according to the invention, the 2-p-acetylaminobenzenesulfonamido-3-chloro-pyrazine is advantageously reacted with methanol containing alkali metal, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. The reaction is advantageously carried out at 100-150.degree. C., particularly advantageously at 1200.degree. The reaction time depends on the reaction temperature and generally takes 5-20 hours. If the reaction temperature is 1200 ° C., the reaction takes about 10 hours.
In the course of the process, the corresponding alkali metal salt of 3-methoxy-2-sulfanylamidopyrazine is formed, which can be isolated or, if desired, converted into the free sulfonamide in a manner known per se. It is advantageous to proceed in such a way that the reaction mixture is concentrated and then acidified. The acidification can be carried out with organic acids, e.g. B. acetic acid, or inorganic acids, e.g. B. hydrochloric acid or sulfuric acid can be carried out.
The 2-p-acetylaminobenzenesulfonamido-3-chloropyrazine used as the starting material for the process according to the invention is a new compound which can be prepared by reacting 2,3-pyrazine with p-acetylamino-benzenesulfonamide. The reaction is advantageously carried out at 100 to 1500.degree. C., particularly advantageously at 130-140.degree.
The reaction can advantageously be carried out in the presence of an alkali metal carbonate, e.g. B. potassium carbonate.
Appropriate inert organic solvents, advantageously dimethylformamide, can be used as the reaction medium.
The advantage of the process according to the invention is that the end product can be produced economically from a cheap, easily produced starting material.
Further details of the process can be found in the examples.
example
400 mg of 3-p-acetylaminobenzenesulfonamido-2-chloro-pyrazine are dissolved in a mixture of 0.2 g of sodium hydroxide and 2 ml of methanol. The solution is kept at 1200 ° C. for 10 hours, then concentrated and the residue is dissolved in 2 ml of water. The solution is decolorized with active charcoal, whereupon the reaction mixture is acidified to a pH value of 6 with aqueous acetic acid in the presence of sodium ditionite. The precipitated crystals are filtered and washed free of chloride ions with water. 270 mg of 3-methoxy-2-sulfanilamidopyrazine are obtained. Yield: 70%. M.p .: 170-173 C.
The melting point and the infrared spectrum of the product are the same as the corresponding data of the authentic pattern of the compound.
The starting material can be produced in the following way:
2 g of 2,3-dichloropyrazine are heated to approximately 1200 ° C., whereupon 2 g of potassium carbonate and 4.44 g of p-acetylaminobenzenesulfonamide are added with constant stirring for 3 hours. The reaction mixture is kept at 130-140 ° C. for 3 hours, after which, after adding 24 ml of water, hydrochloric acid is added dropwise until the reaction mixture becomes colorless in the presence of phenolphthalein indicator. The unreacted 2,3-dichloropyrazine is distilled off. The solution is cooled, whereupon the unreacted p-acetylaminobenzenesulfonamide separates out. The mixture is filtered, then acidified at 60 ° C. with 5N hydrochloric acid to pH = 3. The precipitated crystals are filtered, washed with water and dried.
3.42 g of 2-p-acetylaminobenzenesulfonamido-3-chloropyrazine are obtained, melting point: 226-231 "C.
PATENT CLAIM
Process for the preparation of 3-methoxy-2-sulfanilamidopyrazine and its alkali metal salts, characterized in that 2-p-acetylaminobenzene sulfonamido-3-chloro-pyrazine is reacted with methanol in the presence of an alkali metal hydroxide and the reaction product is reacted as an alkali metal salt or, after acidification, as a 3 -Methoxy-2-sulfanilamidopyrazine isolated.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim, characterized in that one alkali metal hydroxide. such as methanol containing sodium hydroxide is used.
2. The method according to claim, characterized in that the reaction is carried out at 100-150 C.
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