DE2314676C3

DE2314676C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure und deren Salzen

Info

Publication number: DE2314676C3
Application number: DE19732314676
Authority: DE
Inventors: Jin Koshigaya; Suzuki Tadayuki Soka; Saitama; Miyamatsu Hiroki Chofu Tokio; Ueno Shinji Tokio; Shimizu Mitsuhiro Chiba; Wada (Japan)
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1972-03-25
Filing date: 1973-03-21
Publication date: 1976-01-29

Description

v-C--== N

' J-CHXOC)Z

OH

(III)

Die Verbindungen des Amid-Typs (II) in der obigen Strukturformel sind 4-Benzoylthio-3-benzoylaminophein!essigsäure oder Salze derselben, während die Verbindungen des Imidol-TypsllII) 4-Benzoyl-thio-3-(-ι-hydroxybcnzylidcnl-iminophenj!essigsäure oder Salze derselben sind. Man erkennt, daß diese Verbindungen Tautomerc des Amid-Imidol-Typs sind, durch IR-spektropho.ometrischc Analysen (s. Donald

IO

J. C r a m und George S. Hammond: »Oma nie Chemistry«. S. 182 bis 184. Mc Graw Hill Book Co.. Inc.. 1959; New York. Toronto, London).

Beispiele für ein Alkalimetall in den obigen tautomeren Verbindungen (II ^: III) sind Natrium oder Kalium.

Die tautomeren Verbindungen (II ~X- III) der SaIzforni im vorliegenden Verfahren werden z. B. durch Reaktion von Natrium-Sulfid mit 4-Halogeno-3-nitrophenylessigsäure und nachfolgende Reaktion mit Benzoylchlorid hergestellt. Die so hergestellten Verbindungen der Salzform können in die Säureform derselben überführt werden, deren Schmelzpunkt 167 bis 180 C beträgt, indem man dieselben mit Mineralsäure behandelt.

Das Erhitzen der Säureform ohne ein Lösungsmittel erfolgt allgemein in Gegenwart eines inaktiven Gases ■und oder bei erhöhtem Druck und einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes der Verbindungen.

Das Erhitzen der Säureform in einem organischen Lösungsmittel erfolgt vorzugsweise in Dimethylformamid. Dimelhylsulfoxid oder Gemischen jedes der beiden obigen Lösungsmittel mit einem anderen organischen Lösungsmittel aus der Gruppe: niedere Alkylalkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Dioxan. Tetrahydrofuran. Aceton. 2-Methoxyäthanol und 2-Äthoxyäthanol.

Erhitzen der tautomeren Verbindungen der Säureoder Salzform in einem sauren Medium:

Die bevorzugten Beispiele für das obige saure Medium umfassen organische oder anorganische Säuren. Als Säure können anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure. Phosphorsäure und Polyphosphorsäure ode^r organische Säuren wie Trichloressigsäure verwendet werden.

Ferner können als organisches Lösungsmittel gemäß oben vorteilhaft ein wäßriger niederer Alkylalkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wäßriges 2-Mcthoxyäthanol, wäßriges 2-Äthoxyäthanol. Dioxan. wäßriges Dioxan. Tetrahydrofuran, wäßriges Tetrahydrofuran. Aceton oder wäßriges Aceton verwendet werden.

Die Salze der nach dem Verfahren hergestellten 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure können schnell erhalten werden durch Reaktion einer basischen Verbindung mit der freien Benzolhiazolylessigsäure 4."> unter milden Bedingungen. Das heißt, es können z. B. Salze der Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, Aluminiiimsalze und Salze von Erdalkalimetallen, wie Calzium. erhallen werden. In ähnlicher Weise können Salze organischer Amine, wie Diälhylamin, Äthylendiamin und Triäthanolamin. erhalten werden. Außerdem kann die vorliegende freie Säure in Säure-Additionssalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorvvasserstoffsäurc oder Schwefelsäure oder Salze mit organischen Säuren, wie Zitronensäure oder Milchsäure, überführt werden.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens bestehen darin, daß das Ausgangsmaterial der tautomeren Verbindungen leicht synthetisiert werden kann.

Tabelle 4

verglichen mit jenen der zuvor vorgeschlagenen Verfahren.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen haben brauchbare pharmakologische Eigenschaften, besitzen eine gute entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Aktivität, während sie eine bemerkenswert niedrige Toxizität zeigen.

Die folgenden Tabellen 1 bis 4 geben die Ergebnisse von toxikologischen oder pharmakologischen Tests der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindung wieder:

Tabelle 1 zeigt die akute Toxizität bei Verwendung von Mäusen (50% der Letaldosis): Tabelle 2 zeigt die entzündungshemmende Aktivität, bestimmt durch Inhibierung der Ödembildung an der Rattenhinterpfote, die durch Carrageenan-Injektion ausgelöst wurde: Tabelle 3 bezieht sich auf einen analytischen Aktivitätstest gegen Schmerz, der nach dem Heiß platienverfahren wie auch dem Essigsäure-Streckverfahren bei Verwendung von Mäusen hervorgerufen wurde; und Tabelle 4 betrifft einen antip\ retischen Aktiviiätstest bei Ratten, mit durch Hefe ausgelöstem Fieber. Bei sämtlichen Tests wurden Phenylbutazon oder Acetylsalizylsäure als Vergleichsverbindung verwendet.

Tabelle 1

35

40 Gelestete Verbindungen

2-Phenyl-5-ben7.othia7.olyl-

essigsäure

Phenylbutazon

Tabelle 2

Getestete Verbindungen

2-Phcnyl-5-bcn7.olhiaz.olyl-

essigsäure

Phenylbutazon

Tabelle 3

(mg kgl

S(K) i. p.
1365 p. o.

372 i. p.

Inhibitionsrate l"«l
IHK) mg kü p. 0.1

46.7

45.S

(ielc-iclc Verbindungen

Inhibitionsralc ("«I

Heißplätten- Ir-ssigsäureverfaiiren Sl reck \ erfahren

l4(K)mg kg pn.) (ItHI mg kg p.o.l

55 2-Phcnyl-5-ben/othia/.olylessigsäure
Phenylbutazon

67.2

50.0

64.2
63.6

Geteslcle Verbindungen

Dosis
(mg kg]

Rcklallemperaliir I C"l
vor

nach

2-Phenyl-5-benzothiazolylessiusäure

100
200

3o.5 ± 0.07 38.3 t 0.19 2 Stunden
4 Stunden

37,1
36.4

0.15
0.09

Fortsetzung

Acetylsalicylsäure
Blindwerttest

Do«i··	Rekl;	!!temperatur I Cl	3 Stunden 3 Stunden	tij.li	- 0.21 - 0.1 1
(mg kg ι	vor			37.6 36.3
100 200	38,4 38.3	± 0.15 ± 0.09

38.3 ± 0.12

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

'5 Beispiel 1

3.91 (0,01 Mol) der durch die Formeln JJ ^- IU gegebenen tautomeren Verbindungen des Amid-Imidol-Typs in der Saureform werden zu 40 ml konz. Chlorwasserstoffsäure gegeben und das flüssige Gemisch auf einem Ölbad unter Rückfluß annähernd 1 Stunde erhitzt. Die ausreagierte Lösung wird auf Eiswasser gegossen, um 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure auskristallisieren zu lassen. Die so gebildeten Rohkristalle werden aus einem Gemisch aus Benzol und Dioxan umkristallisiert: das umkristallisierte Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 17S bis 179 C. Die Ausbeute betrug 2.51 g (43.4"., der theoretischen Menge). Die Elemenlaranalyse i"<>: für C₁₅H₁₁NO₂SiSt:

Berechnet
gefunden .

C 66,90.
C 66,78.

H 4.12.
M 4.06.

N 5.20:
N 5.21.

35

2,69 g (0,01 Mol) 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure, wie oben erwähnt hergestellt, werden zu einem Gemisch aus 0,73 g(0.01 Mol) Diäthylamin und 10 ml Wasser unter Rühren gegeben, und die ausreagierte Lösung wird konzentriert, um das Diätinlaminsalz der Benzothiazolylessigsäure auskristallisieren zu lassen. Die so gebildeten Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert, der Schmelzpunkt der gereinigten Kristalle ist 100 bis 104 C. Die Ausbeule bet mg 2.98 g (87.7% der theoretischen Menge!.

Beispiel 2

3.91 g (0.01 MoI) der ta monieren Verbindungen (II ^ ill) der Säureform werden zu einem Gemisch aus 10 ml konz. Chlorwassersioffsäurc und 5 ml Dioxan gegeben, und das flüssige Gemisch wird auf einem Wasserbad unter Rückfluß annähernd I Stunde erhitzt. Die ausreagierte Lösung wird auf Eiswasser gegossen, um 2-Phenyl-5-ben/othia/oMessigsäureauskristalli.;icren zu lassen. Die so gebildeten Rohkristalle werden aus wäßrigem HOprozenligem lsopropano! umkristallisiert, der Schmelzpunkt des gereinigten Produktes beträgt 178 bis 179 C. Die Ausbeule ist 2.55 g (94.8% der theoretischen Menge).

Beispiel 3

3,91 g (0.01 Mol) der tautomeren Verbindungen (Il 4: III) der Säureform werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und die Losung unter Rückfluß annähernd 1 Stunde erhitzt. Die ausreagierte Lösung wird auf Eiswasser gegossen, welches mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert war. um die gewünschte Verbindung auskristallisieren zu lassen. Die Rohkristalle werden mit warmem Wasser gewaschen. getrocknet und aus wäßrigem 70prozentigem Isopropan:)l umkristallisiert: das gereinigle Produkt hat einen Schmelzpunkt von 177.5 bis 178.5 C. Die Ausbeule beträgt 2.19 g (81.4% der theoretischen Menge).

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure mit der Strukturformel

\=/ V( J-CH₂COOH

und Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindung der Formel

an sich bekannter Weise die laulonwre

>-CO — S

CO-NH

V- CO-S

J-CH₁COOZ

worin Z ein Wasserstoffatom, einen Alkalimetalloder Ammoniumrest bedeutet, entweder

a) in der Säureform ohne Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel erhitzt oder

b) in der Säure- oder Salzform in einem sauren Medium erhitzt und gewünschtenfalls die erhaltene freie Säure in ein Salz überführt.

35

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure mit der Strukturformel

40

und deren Salzen.

Bis heute sind viele Medikamente mit analgetischen. antipyretischen und entzündungshemmenden Eigenschaften bekanntgeworden. Die chemischen Struk-.,-CHXOOZ

V- C== N

OH

türen einiger dieser Medikamente, welche zur Zeit sowohl hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften als auch klinischen Ergebnisse als wirksam angesehen werden, wurden studiert, und es wurde vermutet, daß Verbindungen der Bcnzothia/ohlesvjgsäure-Reihe. die bisher nicht bekannt waren, wirksamer sein sollten. Daher wurden mehrere Verbindungen dieser Reihe chemisch synthetisiert und pharmakologischen und klinischen Tests Tests unterworfen, wobei sich 2-substiUiierte 5- oder 6-Benzothiazolylessigsäure-Verbindungen als am wirksamsten erwiesen haben. Patentanmeldungen, betreffend die obigen neuartigen Verbindungen, wurden bereits eingereicht. Die chemischen Sythescverfahren. welche in jenen Patentanmeldungen für die obigen neuartigen Verbindungen vorgeschlagen worden sind. umfaßten entweder die Willgerodtreaktion von 2-Phenyl-5- oder -o-acetylbenzothiazol-Verbindungen oder die Reaktion von Arylaldehyd mit Bis-(2-amiiio-4-carboxymethylphenyl)disulfid (s. Chemical Abstracts. 77, 1963 w. DT-OS 2 Γ45 178).

Erfindungsgcmäß werden 2-Phcnylö-bcnzothiazolylessigsäure der obigen Strukturformel und Salze derselben synthetisiert, indem man in an sich bekannter Weise die lautomere Verbindung des Amid-Imidol-Typs der Formel

; — CO — S

-CH₁COOZ

«- -·■—

'V-CO-NH

(II)

worin Z ein Wasserstoffatom, einen Alkalimelall- oder Ammoniumrest bedeutet, entweder

a) in der Säureform ohne Lösungsmitlei oder in einem organischen Lösungsmittel erhitzt, oder 6s

b) in der Säure- oder Salzform in einem sauren Medium erhitzt und gewünschlcnfalls die erhaltene freie Säure in ein Salz überführt

-CO S