DE2314676A1 - Verfahren zur herstellung von 2phenyl-5-benzothiazolylessigsaeure und deren salze - Google Patents

Description

Die tautomeren Verbindungen des Amid-Imidol-Typsι

^Benzoylthio-^-benzoylaminophenylessigsäure ^---^ oder Salze derselben

4-Benzoylthio-3-(ofe-hydroxybenzyliden)iminophenylessigsäure oder Salze derselben

ergeben unter Ringschluß die 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure mit der Strukturformel:

COOH

und Salze derselben. Die nach diesem Verfahren hergestellte Verbindung zeigt brauchbare pharmakologische Eigenschaften, besitzt eine gut entzündungshemmende Aktivität, analgetische Aktivität und antipyretische Aktivität, wobei sie eine bemerkenswert niedrige Toxizität zeigt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzothialzolverbindungen. Im einzelnen betrifft sie ein

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Verfahren zur Herstellung von 2~Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure mit der Strukturformel:

CH₂ GOOH

und deren Salze.

Bis heute sind viele Medikamente mit analgetischen, antipyretischen und entzündungshemmenden Eigenschaften bekannt geworden. Die chemischen Strukturen einiger dieser Medikamente, welche zur Zeit sowohl hinsichtlich ihrer pharmakologisehen Eigenschaften als auch klinischen Ergebnisse als wirksam angegehen werden, wurden stuiert, und es wurde induktiv abgeleitet, daß Verbindungen der Benzothiazolylessigsäure-Reihe, die bisher nicht bekannt waren, wirksamer sein sollten _B Daher wurden mehrere Verbindungen dieser Reihe chemisch synthetisiert und pharmakologischen und klinischen Tests unterworfen, wobei sich 2-substituierte 5- oder 6-Benzothialzolylessigsäure-Verbindungen als am wirksamsten erwiesen haben„Patentanmeldungen, betreffend die obigen neuartigen Verbindungen, wurden bereits eingereicht. Die chemischen Syntheseverfahren, welche in jenen Patentanmeldungen für die obigen neuartigen Verbindungen vorgeschlagen worden sind, umfaßten entweder die Willgeroätreaktion von 2-Phenyl-5— oder 6-acetylbenzothiazol-Verbindungen oder die Reaktion von Arylaldehyd mit Bis-(2-amino-4-carboxymethylphenyl)disulfid (siehe Chemical Abstracts, 77, 19634w, DT-OS 2 145 178).

Ein vorteilhaftes Verfahren zur Synthetisierung von 2-Phenyl- -5-benzothiazolylessigsäure wird ferner hier vorgeschlagen.

Erfindungsgemäß werden 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure der obigen Strukturformel und Salze derselben synthetisiert, indem man die tautomeren Verbindungen des Amid-Imidol-Typs, welche durch die folgenden allgemeinen Strukturformeln wiederzugeben sind und worin Z Wasserstoff, Alkalimetall- oder Ammoniumrest bedeutet, einem Ringschluß unterwirft%

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CH₀COOZ -CO-NH^" ^

II III

Die Verbindungen des Amid-Typs (II) in der obigen Strukturformel sind 4-Benzoylthio-3-benzoylaminophenylessigsäure oder Salze derselben, während die Verbindungen des Imidol-Typs (III) 4—Benzoylthio-3-fc-hydroxybenzyliden) iminophenylessigsäure oder Salze der-, selben sind. Man erkennt (wie vorgeschlagen wird), daß diese Verbindungen Tautomere des Amid-Imidol-Typs sind, durch Ergebnisstudium der IR-spektrophotometrischen Analysen (siehe Donald J. Cram und George S. Hammond: "Organic Chemistry", S. 182-84, McGraw Hill Book Co., Inc., 1959; New York, Toronto, London). Beispiele für ein Alkalimetall in den obigen tautomeren Verbindungen (II --;* III) sind Natrium oder Kalium.

Die tautomeren Verbindungen (II —> III) der Salzform im

vorliegenden Verfahren werden zum Beispiel durch Reaktion von Natrium-sulfid mit 4-Halogeno-3-nitrophenylessigsäure und nachfolgende Reaktion mit Benzoylchlorid hergestellt. Die so hergestellten Verbindungen der Salzform können in die Säureform derselben überführt werden, deren Schmelzpunkt 158-160°C beträgt, indem man dieselben mit Mineralsäure behandelt.

Im erfindungsgemäßen Verfahren kann die Ringschlußreaktion der tautomeren Verbindungen des Amid-Imidol-Typs (II —·* III)

beispielsweise auf folgende Weise erfolgen:

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1) Erhitzen der tautomeren Verbindungen der Säureform ohne ein Lösungsmittel: Dieses Erhitzen erfolgt allgemein unter Bedingungen in Gegenwart eines inaktiven Gases und/oder bei erhöhtem Druck und einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes der Verbindungen.

2) Erhitzen der tautomeren Verbindungen der Säureform in einem organischen Lösungsmittel:

Als organisches Lösungsmittel können vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische jedes der beiden obigen Lösungsmittel mit einem anderen organischen Lösungsmittel aus der Gruppe : niedere Alkylalkohole mit 1 -■ 4 Kohlenstoffatomen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, 2-Methoxyäthanol und 2-Äthoxyäthanol, verwendet werden.

3) Erhitzen der tautomeren Verbindungen der Säure- oder Salzform in einem sauren Mediums

Die bevorzugten Beispiele für das obige saure Medium umfassen organische oder anorganische Säuren, saure Substanzen, Gemische dieser Säuren mit Wasser oder organischem Lösungsmittel und Gemische dieser sauren Substanz mit Wasser oder organischem Lösungsmittel. Als Säure können anorganische Säuren wie Chlorwasserstoff säure,. Schwefelsäure, Phosphorsäure und Polyphosphorsäure oder organische Säuren wie Trichloressigsäure verwendet wesp werden. Beispiele für saure Substanzen sidh Natriumhydrogensulfat, Kaliumhydrogensulfat, Phosphoroxychlorid, Phosporpentachlorid und saures Ionenaustauscherharz, Ferner können als organisches Lösungsmittel gemäß oben vorteilhaft ein wäßriger niederer Alkylalkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wäßriges 2-Methoxyäthanol, wäßriges 2—Äthoxyäthanol ₇ Dioxan,, wäßriges Dioxan, Tetrahydrofuran, wäßriges Tetrahydrofuran, Aceton oder wäßriges Aceton verwendet werden.

4) Einwirkenlassen oder Erwärmen des Gemisches aus den tautomeren Verbindungen der Säure- oder Salzform und einer alkalischen Lösung bei nachfolgendem Ansäurerns Im einzelnen werden die

tautomeren Verbindungen der Säure- oder Salzform mit einer alkoho-

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lischen alkalischen Lösung oder mit einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel und wäßriger alkalischer Lösung gemischt und die erhaltene Lösung wird entweder bei Raumtemperatur stehen gelassen oder nötigenfalls mehrere Stunden erwärmt, wonteach eine Mineralsäure zugegeben wird, um Z-Phenyl-iJ-benzothiazolylessigsäure kristallisieren zu lassen.

Die oben erwähnte alkoholische alkalische Lösung besteht aus einer alkalischen Substanz und Alkohol, wie einem niederen Alkylalkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, 2-Methoxyäthanol oder 2-Äthoxyäthanol. Das oben erwähnte Gemisch aus organischem Lösungsmittel und wäßriger alkalischer Lösung besteht aus der wäßrigen Lösung einer alkalischen Substanz und einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkylalkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthoxyäthan. Als alkalische Substanz, die ein Bestandteil sowohl der alkoholischen alkalischen Lösung als auch des Gemisches aus organnischem Lösungsmittel mit wäßriger alkalischer Lösung ist, können vorzugsweise Natriummetall, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Ammoniumhydroxid, Diäthylamin, Ammoniumtrimethylbenzylhydroxid oder basisches Ionenaustauscherharz verwendet werden. Beispiele für die oben erwähnte Mineralsäure sind Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure.

Die zur Einwirkung oder Erwärmung des Gemisches aus den tautomeren Verbindungen mit einer alkalischen Lösung erforderliche Zeit wird so bestimmt, daß kleinere, in Zeitabständen aus dem Reaktionsgemisch entnommene Proben durch Dünnschichtchromatographie analysiert werden, wobei der Einwirkungs- oder Erwärmungsschritt des Reaktionsgemisches in dem Moment beendet wird, wo der Fleck auf der Prüfplatte, der den tautomeren Verbindungen zukommt, praktisch nicht mehr auszumachen ist.

Im Filtrat, aus welchem die Kristalle der bei obiger Ausführungsform 4) gebildeten 2~Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure abfiltiert worden sind, ist noch eine beträchtliche Meng% der gewünschten Verbindung gelöst,so daß ein solches Filtrat, nachdem es alkalisch

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gemacht und dann filtirert worden ist, einer Kristallisation für die zweite Ausbeute der Verbindung unterworfen werden kann. Die Salze der nach dem Verfahren hergestellten 2-Phenyl-5-benzothiazoljlessigsäure stellen einen zusätzlichen Aspekt der Erfindung dar. Diese Salze können schnell erhalten werden durch Reaktion einer basischen Verbindung mit der freien Benzothialzolylessigsäure unter milden Bedingungen. D.h. es können zum Beispiel Salze der Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, Aluminiumsalze und Salze von Erdalkalimetallen, wie Calzium, erhalten werden. In ähnlicher Weise können Salze organischer Amine, wie Diäthylamin, Äthylendiamin und Triethanolamin, erhalten werden. Außerdem kann die vorliegende freie Säure in Säure-Additionssalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und ähnlichen, oder Salze mit organischer Säure, wie Zitronensäure, Milchsäure und ähnliche, überführt werden.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens bestehen darin, daß das Ausgangsmaterial der tautomeren Verbindungen leicht synthetisiert werden kann, vergleichen mit jenen der zuvor vorgeschlagenen Verfahren, und daß speziell bei Ausführungsform 4) die Reaktion unter so milden Bedingungen erfolgt, daß Nebenreaktionen praktische nicht stattfinden und reine und kaum gefärbte Kristalle der gewünschten Verbindungen erhalten werden können, während Äie Operationen des Verfahrens gleichfalls ©Jnfach sind_o

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergsstellten Verbindungen haben brauchbare pharmakologische Eigenschaften, besitzen eine gute entzündungshemmende Aktivität, analgetische Aktivität und antipyretische Aktivität, während sie eine bemerkenswert niedrige Toxizität zeigen.

Daher werden gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung pharmazeutische Mittel vorgeschlagen, welche mindestens eine wie oben hergestellte Verbindung zusammen mit einem physiologisch verträglichen Trägermittel oder Exzipienten enthalten.

Die folgenden Tabellen 1 -<4 geben die Ergebnisse von toxikologischen oder pharmakologischen Tests der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindung wieder: „

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Tabelle 1 zeigt die akute Toxizitlt bei Verwendung von Mäusen ζ50# der Lethaldosis); Tabelle 2 zeigt die entzündungshemmende Aktivität, bestimmt durch Inhibierung der ödembildung an der Rattenhinterpfote, die durch Carrageenin-Injektion ausgelöst wurde{Tabelle 3 bezieht sich auf einen analgetischen Aktivitätstest gegen Schmerz, der nach dem Heieplattenverfahren wie auch dem Essigsäure-Streckverfahren bei Verwendung von Mäusen hervorgerufen wurde; und Tabelle 4 betrifft einen antipyretiechen Aktivitätstest bei Ratten mit durch Hefe (i.OrIg.yeast) ausgelöstem Fieber· Bei sämtlichen Tests wurden Phenylbutazon oder Acetylsalicylsäure, welche beide die geläufigsten Medikamente darstellen, als Kontrollverbindung verwendet.

Tabelle 1

Getestete Verbindungen	LD50(mg/kg)
2-Phenyl-5-benzothiazolyl- essigsäure	1365 p.o.
Phenylbutazon	372 i.p.

Tabelle 2

Getestete Verbindungen	Inhibitionsrate {%) (I00 mg/kg p.o.)
2-Phenyl-5-benzothiazolyl- essigsäure	46,7
Phenylbutazon	45,8

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	Tabelle ?	Inhibitionsrate (%)	Essigsäure-Streck verfahren (100 mg/kg p.o.)
		Heißplatten verfahren (400 mg/kg p.o.)	64,2
Getestete Verbindungen	67,2	63,6
2-Phenyl-5-benzothia~ zolylessigsäure	50,0
Phenylbutazon

	Tabelle 4	Rektaltemperatur _J[^J}_	t t	0, 0,	07 19	2	Mach	0,15 0,09
Getestete Verbindungen	Dosis	Vor	+ "	0, 0,	15 09	3 3	Std.37,1 + Std.36,4 +	0,21 0,11
	mg/kg	38,5 38,3	i	o,	12		Std.37,6 + Std.36,3 +
2-Phenyl-5-benzothia- zolylessigsäure	100 200	38,4 38,3
Acetylsalicylsäure	100 200	38,3
Blindwerttest

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weis© einzuschränken.

Beispiel 1

3,91 ( 0,01 Mole) der durch die Formeln II --«* III gegebenen tautomeren Verbindungen des Amid-Inidol-Typs in der Säureform werden zu 40 ml konz. Chlorwasserstoff säur® gegeben und das flüssige Gemisch auf einem ölbad unter RüekfluB annähernd ein© Stunde erhitzt. Die ausreagierte Lösung wird mit Eis-Wasser gegossen, um 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigslnre auskristallisieren zu lassen. Die so gebildeten Rohkristall© w@rd@n aus einem Gemisch aus Benzil und Dioxan·umkristallisiert? das umkristallisierte

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23Η676

Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 178-9⁰C. Die Ausbeute betrug 2,51 g (93,4 % der theoretischen Menge). Die Elementaranalyse (%) für C₁₅H₁₁NO₂S ist:

Ber. C 66,90 H 4,12 N 5,20 Gef. C 66,78 H 4,06 N $,21

2,69 g ( 0,01 Mole) 2-Phenyl-5-benzothialzolyles3igsäure, wie oben erwähnt hergestellt, werden zu einem Gemisch aus 0,73 g (0,01 Mole) Diäthylamin und 10 ml Wasser unter Rühren gegeben, und die ausreagierte Lösung wird konzentriert, um das Diäthylaminsalz der Benzothialzolylessigsäure auskristallisieren zu lassen. Die so gebildeten Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert, der Schmelzpunkt der gereinigten Kristalle ist 100-104⁰C. Die Ausbeute betrug 2,98 g (87,7 % der theoretischen Menge).

Beispiel 2

3»91 g ( 0,01 Mole) der tautomeren Verbindungen (II ---* III) der Säureform werden zu einem Gemisch aus 10 ml konz.Chlorwasserstoffsäure und 5 ml Dioxan gegeben, und das flüssige Gemisch wird auf einem Wasserbad unter Rückfluß annähernd eine Stunde erhitzt. Die ausreagierte Lösung wird auf Eis-Wasser gegossen, um 2-Phenyl-5-benzothialzolylessigsäure auskristallisieren zu lassen. Die so gebildeten Rohkristalle werden aus wäßrigem 80-proz.Isopropanol umkristallisiert, der Schmelzpunkt des gereinigten Produktes beträgt 178 - 179⁰C. . Die Ausbeute ist 2,55 g (94,8 % der theoretischen Menge).

Beispiel 3

3,91 g (0,01 Mole) der tautomeren Verbindungen (II —* III)

der Säureform werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung unter Rückfluß annähernd eine Stunde erhitzt. Die ausreagierte Lösung wird auf Eis-Wasser gegossen, welches mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert war, um die gewünschte Verbindung auskristallisieren zu lassen. Die Rohkristalle werden mit warmem Wasser gewaschen, getrocknet und aus wäßrigem 70-pros.

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to 23U676

Isopropanol umkristallisiert; das gereinigte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 177,5 - 178,5 ⁰C.
( 31,4 % der theoretischen Menge )_#

Schmelzpunkt von 177,5 - 178,5 ⁰C. Die Ausbeute beträgt 2,19 g

Beispiel 4

100,0g( 0,256 Mole) der tautom@r©n Verbindungen der Säureform werden zu der methanolischen alkalischen Lösung gegeben, die durch Lösen von 31,8 g (0,791 Mole) Kaliumhydroxid in 888 ml absolutem Methanol hergestellt worden ist ^ und das flüssige Gemisch wird bei Raumtemperatur stehen gelassen. KleinereAnteile der flüssigen Reaktionsmischu&g werden in Zeitabständen eniftmmen (Proben) und durch Ditonschichtchromat©graph!© analysiert. Der Fleck auf der Testplatte, der d©n tautomeren Verbindungen zukommt, ist nach annähernd 20 Stunden fast nicht mehr auszumachen. Zu der obigen umgesetzten Lösung wird 6 η ©hlorwasserstoffsäur© unter Kühlung zugegeben, um das pH der Lö-sung auf 2—3 einzustellen» Nach Entfärbung mit einer kleinen Meng© Aktivkohle wird die Lösung auf 3-5°C abgekühlt, w dl« Kristallisation d@r 2-Phenyl-5-benzothialzolylesslgsäure zu fördern* Die so gebildeten Rohkristalle werden aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert, der Schmelzpunkt d@© gereinigten Produktes ist 178-179⁰C. Die Ausbeute beträgt 47,3 g (68,7 % der theoretischen Menge)·

Das obige FiItrat, aus welchem die Rolakristalle abfiltlert worden sind und welches eine saure Metfeamollösung erhalten hat, wird zu einem Gemisch aus 65 si wä@rig©F Lösung von 10 % Natrium·«

- 11-

a o s i ^ o /11 i a

11 23U676

hydroxid und 200 g Eise gegeben. Nach Filtration der angesetzten Lösung wird verdünnte Chlorwasserstoffsäure unter Rühren hinzugegeben, um das pH auf 4,5 - 3,0 einzustellen. Die aus der pH-eingestellten Lösung auskristallisierenden Flocken der gewünschten Verbindung werden abfiltriert, mit warmem Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Isopropanol und Wasser umkristallisiert. Das gereinigte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 178-179⁰C. Die Ausbeute der zweiten Charge beträgt 6,1 g und die Gesamtausbeute ist 53,4 g ( 77,5 % der theoretischen Menge)

Beispiel 5

100,0 g ( 0,256 Hole) der tautomeren Verbindungen ( II —·*. III) der Säureform werden zu der methanolischen alkali-

sehen Lösung gegeben, die durch Lösen von 31»8 g ( 0,794 Hole) Natriumhydroxid in 888 ml wäßrigem 10-proz.Methanol hergestellt worden war, die folgende Arbeitsweise erfolgte in ähnlicher Weise wie in Beispiel 4. Die erste Charge der Kristalle der gewünschten Verbindung, deren Schmelzpunkt 178-9 ⁰C ist, beträgt 53,7 g ( 78,1 % der theoretischen Henge ), und die zweite Charge mit dem gleichen Schmelzpunkt beträgt 7,5 g, was insgesamt 61,2 g ( 89,0 Jf der theoretischen Henge) ergibt.

Beispiel 6

61,5 g ( 0,148 Hole) der tautomeren Verbindungen ( II --»· III)

der Natriumsalzform werden zu der methanolischen alkalischen Lösung gegeben, die durch Lösen von 12,4 g ( 0,310 Hole) Natriumhydroxid in 410 ml wäßrigem 10-proz. Methanol hergestellt worden, ist, und das flüssige Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Kühlen der ausreagierten Lösung wird 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um das pH auf 2-3 einzustellen. Die erhaltene Lösung wird stehen gelassen, um die Kristallisation der gewünschten Verbindung zu fördern. Die Rohkristalle werden aus einer Mischung tue Isopropanol und Wasser umkristallisiert,

509840/1196 ~¹² "

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das gereinigte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 178-179⁰C. Die Ausbeute beträgt 27,5 g ( 68,8 % der theoretischen Menge ).

-■ 13 309840/1-1 Ö6

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von a-Phenyl-S-benzo-thiazolylessigsäure mit der Strukturformel;

   H₂COOH

   und Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man die tautomeren Verbindungen d*e Amid-Imidol-Typs der folgenden allgemeinen Strukturformel und chemischen Nomenklatur:

   -CH₂COOZ

   4-Benzoylthio-3-benzoylaminophenylessigsäure oder deren Salze

   N=/ bH

   A₂COOZ

   -J-(ec -hydroxybenzyliden) iminophenylessigsäure oder deren Salze

   , worin Z Wasserstoff, ein Alkalimetall- oder Amaoniumrest ist, einer Ringschlußreaktion unterwirft·

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dad Z Wasserstoff ist und die tautomeren Verbindungen ohne ein Lösungsmittel unter den Bedingungen der Gegenwart eines inaktiven Gases und/oder erhöhtem Druck bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes der Verbindungen erhitzt werden.

   3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z Wasseiötoff 1st und die tautomeren Verbindungen in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch jedes der beiden obigen Lösungsmittel mit einem anderen organischen Lösungsmittel erhitzt werden, wobei das andere organische Löeungs-

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   mittel mindestens eine der Verbindungen der Gruppe: niederer Allylalkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, 2-Methoxyäthanol und 2-Äthoxyäthanol, ist.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die tautomeren Verbindungen in einem sauren Medium erhitzt werden, welches aus der Gruppe : Säure, saure Substanz, Gemisch dieser Säure mit Wasser oder organischem Lösungsmittel und Gemisch dieser sauren Substanz mit Wasser oder organischem Lösungsmittel, ausgewählt ist, wobei diese saure Substanz mindestens eine der folgenden Verbindungen ist: Natriumhydrogensulfat, Kaliumhydrogensulfat, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid und saures Ionenaustauscherharz; und das in beiden Gemisch verwendete organische Lösungsmittel mindestens eine Verbindung der folgenden Gruppe ist: wäßriger niederer Allylalkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wäßriges 2-Methoxyäthanol, wäßriges 2-Äthoxyäthanol, Dioxan, wäßriges Dioxan, Tetrahydrofuran, wäßriges Tetrahydrofuran, Aceton und wäßriges Aceton.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die tautomeren Verbindungen mit einer alkoholischen alkalischen Lösung gemischt werden, die aus Alkohol und alkalischer Substanz besteht, und das flüssige Gemisch entweder bei Raumtemperatur belassen oder erwärmt wird, wonach eine Mineralsäure hinzugegeben wird; dieser Alkohol mindestens eine Verbindung der Gruppe: niederer Alkylalkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, 2-Methoxyäthanol und 2-Äthoxyäthanol, und diese alkalische Substanz mindestens eine Verbindung der Gruppe: Natriummetall, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Ammoniumhydroxid, Diäthylamin, Ammoniumtrlmethylbenzylhydroxid und basisches Ionenaustauscherharz, ist.

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die tautoaeren Verbindungen mit einer Mischung der wäßrigen Lösung einer alkalischen Substanz und aus organischem Lösungsmittel

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   gemischt werden und die erhaltene flüssige Mischung entweder bei Rauate^eratur belaseen oder erwärmt wird, wonach eine Mineral· säure hinzugegeben wird, wobei diese alkalische Substanz mindestens eine Verbindung der Gruppe: Natriummetall, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Ammoniumhydroxid, Diäthylamin, Ammoniumtrimethylbenzylhydroxid und basisches lonenaustauscherharz, und dieses organische Lösungsmittel mindestens eine Verbindung der Gruppe: niederer Alkylalkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthoxyäthan, ist·

   7* Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daS die erforderliche Zeit für das Belassen oder Erwärmen des flüssigen Gemisches so bestimmt wird, daß kleinere, in Zeitaliständen aus dem Reaktionsgemisch entnommene Teile (Proben) durch Dünnschichtchromatographie analysiert werden, und der Belassungs- oder Erwärmungsschritt des Reaktionsgemisches zum Abschluß dann gebracht wird, wenn der Fleck auf dem Testpapier, der den tautomeren Verbindungen zukommt, fast nicht mehr bestimmbar wird.

   8. Verfahren nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Filtrat, aus welchem die erste Charge 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure als Kristalle einmal abfiltiert worden ist, wiederholt der Kristallisation für die zweit· ChargJ derselben unterworfen wird, nachdem es alkalisch gen£<p|c upcL dann filtiert worden ist.

   Dipl.-ln

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