DE1445142C3

DE1445142C3 - 2-(Benzolsurfonamido)-5-methoxyäthoxypyrimidinderivate

Info

Publication number: DE1445142C3
Application number: DE19611445142
Authority: DE
Inventors: Hans Dr.phil. 7770 Überlingen; Gutsche Klaus Dr. 1000 Berlin Priewe
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1961-02-22
Filing date: 1961-02-22
Publication date: 1977-03-03

Description

-S(O)_nY

(Π)

SO₂- O

(Ha)

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Y ein Halogenatom und η die Zahlen O bis 2 bedeutet, mit 2-Amino-5-methoxyäthoxypyrimidin umsetzt und danach die erhaltenen Verbindungen erforderlichenfalls in an sich bekannter Weise zu den Benzolsulfonsäurederivaten oxydiert oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

SO₂NH₂

(III)

40

45

worin R die oben bezeichnete Bedeutung hat, gegebenenfalls in Form ihrer Alkalisalze mit einem 2-Halogen-, 2-Nitroamino- oder 2-Cyanamino-5-methoxyäthoxypyrimidin oder einem 2 - Trimethylammonium - 5 - methoxyäthoxy - pyrimidinsalz umsetzt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

SO₂-NH-C-NH₂ (IV)
NH

worin R die obengenannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

Z—C—CH-C—Z'

OCH₂-CH₂-O-CH₃

(V)

worin Z und Z' Wasserstoffatome und/oder AIkoxygruppen bedeuten, wobei Aldehyde funktionell abgewandelt sein können, kondensiert, und gegebenenfalls entstandene Hydroxylgruppen in 4- und/oder 6-Stellung des Pyrimidinringes in üblicher Weise durch Wasserstoff ersetzt oder

d) ein Benzolsulfonylguanidin der allgemeinen Formel IV, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem durch Vilsmeier-Reaktion aus einem l,l-Dialkoxy-2-methoxyäthoxyäthan oder 1 - Methoxyäthoxy - 2 - alkoxyäthylen mit einem Ν,Ν-disubstituierten Formamid und einem anorganischen Säurechlorid erhaltenen Reaktionsprodukt oder mit einem /5-Alkoxy-a-methoxyäthoxy-acrolein bzw. dessen Acetal oder mit einem /3-Chlor-a-methoxyäthoxy-acrolein bzw. dessen Acetal umsetzt oder

e) eine Benzolsulfonsäure der allgemeinen Formel VI

R-

SO₂OH

(VI)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, nach der Methode von Freudenberg mit 2 - Acetylamino - 5 - methoxyäthoxy - pyrimidin umsetzt

Die Erfindung betrifft 2-(Benzolsulfonamido)-5-methoxyäthoxy-pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I

N-CH

,—NH- c/ Sc-O-CH₇-CH₇-O-

-CH,

N=CH

worin R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. Ha

SO₂-

(ID

(Ha)

15

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, Y ein Halogenatom und η die Zahlen O bis 2 bedeutet, mit 2-Amino-5-methoxyäthoxypyrimidin umsetzt und danach die erhaltenen Verbindungen erforderlichenfalls in an sich bekannter Weise zu den Benzolsulfonsäurederivaten oxydiert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

R-

SO₂NH₂

(III)

worin R die oben bezeichnete Bedeutung hat, gegebenenfalls in Form ihrer Alkalisalze mit einem 2 - Halogen-, 2 - Nitroamino- oder 2 - Cyanamino-5-methoxyäthoxypyrimidin oder einem 2-Trimethylammonium-5-methoxyäthoxy-pyrimidinsaIz umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

35

40

^-NH-C-NH, (IV)
NH

Z—C—CH-C—Z'

45

OCH₂-CH₂-O-CH₃

(V)

50

worin Z und Z' Wasserstonatome und/oder Alkoxygruppen bedeuten, wobei Aldehyde funktionell abgewandelt sein können, kondensiert, und gegebenenfalls entstandene Hydroxylgruppen in 4- und/oder 6-Stellung des Pyrimidinringes in üblicher Weise durch Wasserstoff ersetzt oder

d) ein Benzolsulfonylguanidin der allgemeinen Formel IV, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem durch ViIsmeier-Reaktion aus einem l,l-DiaIkoxy-2-methoxyäthoxyäthan oder 1-Methoxyäthoxy - 2 - alkoxyäthylen mit einem N₇N - disubstituierten Formamid und einem anorganischen Säurechlorid, wie zum Beispiel Phosphorpentachlorid oder Phosgen, erhaltenen Reaktionsprodukt oder mit einem /i-Alkoxy-u-methoxyäthoxy-acrolein bzw. dessen Acetal oder mit einem /i-Chlor-fi-methoxyäthoxyacrolein bzw. dessen Acetal umsetzt oder

e) eine Benzolsulfonsäure der allgemeinen Formel VI

SO₂OH

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, nach der Methode von Freudenberg mit 2-AcetyI-amino-5-methoxyäthoxy-pyrimidin umsetzt.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken bei oraler Verabreichung eine starke und langanhaltende Blutzuckersenkung und zeichnen sich durch geringe Toxizität aus.

Die Blutzuckersenkung wurde am 24-Stunden-Hunger-Kaninchen bestimmt. Die Testsubstanz wurde den Tieren als Natriumsalz in wäßriger Lösung mittels einer Schlundsonde per os appliziert. Die verabfolgte Dosis betrug 125 bzw. 250 bzw. 500 mg pro kg Körpergewicht. Pro Dosis und Substanz wurden 3 Tiere verwendet. Nach Bestimmung des Initialblutzuckers in mg % wurde die Testsubstanz appliziert und danach der Blutzucker nach 1, 2, 4 und 6 Stunden bestimmt und als Blutzucker in % der Initialkonzentration in Tabelle 1 zusammengestellt.

Die einzelnen Stundenwerte der Tiergruppen wurden schließlich gemittelt. Die aus den Versuchsergebnissen für jede Testsubstanz ablesbare mittlere maximale Senkung wurde in Tabelle 2 der Vergleichssubstanz gegenübergestellt.

Die mittlere tödliche Dosis (LD₅₀) wurde an Ratten nach intravenöser Applikation, getestet nach der Methode von L itch field und WiI co χ on (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 [1949]), berechnet und in Spalte 1 der Tabelle 2 angegeben; in Spalte 2 ist die nach der Litchfield-Methode berechenbare Vertrauensgrenze der LD₅₀ für jede Substanz angegeben.

Tabelle 1

Blutzuckersenkende Wirkung zweier erfindungsgemäßer Verbindungen im Vergleich mit N-(4-Methyl-benzol-3ulfonyl)-N'-n-butylharnstoff

Chem. Bezeichnung

Dosis

(mg/kg)

Init.
Blutzucker

(mg/%)

Blutzucker in % der Initialkonzentration

IStd.

2Std.

4Std.

6Std.

2-Benzolsulfonamido-

5-methoxyäthoxy-

pyrimidin

125

79	94	65	76	62
69	74	54	52	49
64	81	70	61	59

70,7

83,0

63,0

56,7

Fortsetzung
Chem. Bezeichnung

Dosis (ms; km

Blutzucker in ".Ό der Initialkonzentration lmü-%) I Std. 2Std. 4Std

Init. Blutzucker

6 Std.

2-Benzolsulfonamido-

5-methoxyäthoxy-

pyrimidin

2-{4-Chlorbenzol-

suIfonamido)-5-methoxy-

äthoxypyrimidin

N-{4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff
Vergleichssubstanz)

250

500

125

250

500

125

250

500

"abelle 2

65 73

85,3

68 66 68

69,7

52 46 51

62,7

84,3	75,3	67,3	49,6	49,3
90	84	64	69	62
66	83	59	41	52
63	73	60	46	46
73	80	61	52	53,3
57	100	91	68	58
67	81	75	82	70
73	81	58	53	56
65,7	84,0	74,7 .	67,7	61,3
62	105	71	65	58
64	97	88	69	63
68	96	91	51	62
64,7	99,3	.83,3	61,7	61,0
58	86	67	60	62
57	81	68	65	61
99	69	62	57	64
71,3	78,7	65,7	60,7	63,3
81	68	72	53	69
65	80	74	71	58
70	93	80	76	64
72	80,3	78,7	66,7	63,7
79	87	66	46	52
59	78	61	58	68
70	77	61	61	44
69,3	81	62,7	55	54,6
82	102	87	72	74
81	77	56	56	63
65	78	66	60	. 51

Substanz	LD₅₀	Vertrauens grenze d. LD₃₀	Mittl. max. 125 mg	48
-Benzolsulfonamido-5-methoxy- thoxypyrimidin	2,0	1,70—2,36	43,3	39,3
-(4-Chlorbenzolsulfonamido)- -methoxyäthoxy-pyrimidin	0,84	0,80—0,87	38,7	37
i"-(4-MethyIbenzol-sulfonyl)- r-n-butylhamstoff (als Vergleich)	0,56	0,50—0,63	36,3	Wasser gegossen, der Nieder-
Beispiel 1		wird dann	in 300 ml
Senkung in % bei einer Dosis von 250 mg 500 mg
50,7
39
45,4

65 schlag abfiltriert und zur Reinigung in verdünntem 17 g 2-Amino-5-methoxyäthoxypyrimidin wer- Ammoniak gelöst.

η in 60 ml Pyridin gelöst und mit 17 g Benzolsulfo- Nach Klären der Lösung mit Kohle erhält man

lorid 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Gemisch durch Fällen mit Essigsäure 27 g 2-Benzolsulfon-

amido-5-methoxyäthoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 152 bis 154° C.

Beispiel 2

Aus 17 g 2 - Amino - 5 - methoxyäthoxypyrimidin und 21 g 4-Chlorbenzolsulfochlorid erhält man analog Beispiel 1 32 g 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-5-methoxyäthoxypyrimidin (Schmelzpunkt 199 bis 201⁰C).

Beispiel 3

17g 2 - Amino - 5 - methoxyäthoxypyrimidin und 19 g p-Toluolsulfochlorid ergeben in analoger Weise 30 g 2 - (4 - Methylbenzolsulfonamido) - 5 - methoxyäthoxypyrimidin (Schmelzpunkt 165° C).

Beispiel 4

Ein Gemisch von 18 g Natriumbenzolsulfamid und 19 g 2-Chlor-5-methoxyäthoxypyrimidin (hergestellt durch Behandeln von 2-Amino-5-methoxyäthoxypyrimidin in konzentrierter Salzsäure mit Na-nitrit bei -10⁰C, Kp.₁₂ 135 bis 140⁰C) wird 4 Stunden bei 140° C gerührt. Die erkaltete Schmelze wird in verdünntem Ammoniak gelöst und die Lösung mit Kohle geklärt. Durch Ansäuern mit Salzsäure werden 24 g 2 - Benzolsulfonamido - 5 - methoxyäthoxypyrimidin (Schmelzpunkt 150 bis 151⁰C) erhalten.

B e i s ρ i e 1 5

Eine Lösung von 17 g 2-Amino-5-methoxyäthoxypyrimidin in 250 ml Äthylenglykolmonomethyläther wird in einer Druckflasche mit 8 g Natriumhydroxyd und 45 g Methyljodid 5 Stunden auf 100° C erwärmt. Danach werden 19,5 g Toluolsulfamid-natrium zugegeben, und die Lösung wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Methylglykol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in verdünntem Ammoniak gelöst. Nach Klären der Lösung mit Kohle werden durch Ansäuern mit Salzsäure 20 g 2-(4-Methylbenzolsulfonamido) - 5 - methoxyäthoxypyrimidin (Schmelzpunkt 165° C) erhalten.

Beispiel 6

Eine Lösung von 17,5 g /i-Dimethylamino-«-methoxyäthoxyacrolein (hergestellt nach V i 1 s m e i e r aus 1,1,2-Trimethoxyäthoxyäthan mit Dimethylformamid und Phosgen, Κρ._οα 125 bis 130° C), 18 g Benzolsulfoguanidin und 6 g Natriummethylat in 300 ml Methanol wird 6 Stunden unter Rückfluß

gekocht. Anschließend wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Kohle filtriert. Durch Ansäuern des Filtrates mit Salzsäure werden 24 g l-Benzolsulfonamido-S-methoxyäthoxypyrimidin (Schmelzpunkt 150 bis 151 'C) erhalten.

Beispiel 7

16,5 g 2 - Cyanamino - 5 - methoxyäthoxypyrimidin (nicht destillierbares öl, hergestellt durch Kondensation von Dicyandiamid mit /v'-Dimethylamino-M-methoxyäthoxyacrolein in Gegenwart von Natriummethylat.

Analyse:

Gefunden ... C 49,3, N 28,95%;
berechnet ... C 49,4, N 28,8%.

werden in 300 ml Dimethylformamid mit 18 g Benzolsulfonamidnatrium 3 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Danach wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zur Reinigung in verdünntem Ammoniak gelöst. Nach Klären der Lösung mit Kohle werden durch Ansäuern mit Salzsäure 19 g 2-Benzolsulfonamido-5-methoxyäthoxypyrimidin (Schmelzpunkt 15O⁰C) erhalten.

Beispiel 8

22g 2-Acetylamino-5-methoxyäthoxypyrimidin (erhalten durch Acetylierung von 2-Amino-5-methoxyäthoxypyrimidin, Schmelzpunkt 112° C) und 18 g wasserfreie p-Toluolsulfonsäure werden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst. Dann werden innerhalb von 2 Stunden 100 ml Äthanol abdestilliert. Aus dem Rückstand kristallisieren beim Abkühlen 15 g 2 - (4 - Methylbenzolsulfonamido) - 5 - methoxyäthoxypyrimidin (Schmelzpunkt 165° C).
Herstellung der nicht vorbeschriebenen 2-Aminopyrimidinbase: 2-Amino-5-methoxyäthoxypyrimidin wurde hergestellt aus 1,1,2-Trimethoxyäthoxyäthan (hergestellt aus Chloracetaldehyd durch Umsetzung mit der Natriumverbindung des Äthylenglykolmonomethyläthers, Kp._n 160 bis 165⁰C) durch Vilsmeier-Reaktion mit Phosgen und Dimethylformamid und Ringschlußreaktion des primär entstandenen entsprechenden Acroleinderivates mit Guanidin, Schmelzpunkt 80 bis 81⁰C.

609 529/486

Claims

Patentansprüche: 1. 2-Benzolsulfonamido-5-methoxyäthoxypyrimidine der allgemeinen Formel I

SO₂- NH-i I)-O-CH₂-CH₂-O-CH

in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet.
2. 2 - Benzolsulfonamido - 5 - methoxyäthoxypyrimidin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. Ha