DE1445028B1

DE1445028B1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Benzolsulfonamidopyrimidinen

Info

Publication number: DE1445028B1
Application number: DE19601445028
Authority: DE
Inventors: Horstmann Dr Harald; Woerffel Dr Udo
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1960-07-06
Filing date: 1960-08-26
Publication date: 1970-03-26
Also published as: US3207758A; FR2757M; CH437311A; CH431536A; DE1302650B; DE1302650C2; GB913716A

Description

Aus den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents 583 938 ist es bekannt, daß man 2-Arylsulfonylaminopyrimidine dadurch herstellen kann, daß man Arylsulfonylguanidine mit den Produkten der Vilsmeier-Reaktion von Vinyläthern oder Aldehydacetalen kondensiert. 2-Arylsulfonylaminopyrimidine mit blutzuckersenkenden Eigenschaften sind aus den Unterlagen dieses belgischen Patents jedoch nicht bekannt.

Aus der tschechischen Patentschrift 86 786 ist es dagegen bekannt, daß bestimmte 2-Arylsulfonamidopyrimidine den Blutzucker senken.

Ein Verfahren zur Herstellung von den Blutzucker senkenden 2-Benzolsulfonamido-5-alkoxypyrimidinen durch Umsetzung von 2-Amino-5-alkoxypyrimidinen, bei denen der Alkylrest 2 oder 3 Kohlenstoffatome besitzt, mit Benzolsulfochlorid, p-Toluolsulfochlorid oder p-Chlorbenzolsulfochlorid in Gegenwart säurebindender Mittel ist Gegenstand eines älteren Vorschlags.

Die für dieses Verfahren als Ausgangsprodukte verwendeten 2-Amino-5-alkoxypyrimidine können unter anderem durch Umsetzung von a-Alkoxy-ß-dimethylaminoacroleinen bzw. Umsetzung der bei der Vilsmeier-Reaktion von Alkoxyacetaldehydacetalen oder 1,2-Dialkoxyäthylenen mit Dimethylformamid und Phosgen erhaltenen Rohprodukte mit Guanidin hergestellt werden.

Es wurde nun gefunden, daß man 2-Benzolsulfonamido-5-alkoxypyrimidine auch erhält, wenn man die Reaktionsprodukte der Vilsmeier-Reaktion von Alkoxyacetaldehydacetalen oder 1,2-Dialkoxyäthylenen, bei denen der Alkylrest 2 oder 3 Kohlenstoffatome besitzt, mit N,N - disubstituierten Formamiden und anorganischen Säurechloriden mit Benzolsulfonylguanidinen der allgemeinen Formel

SO₂NH — C — NH₂

Il

NH

in der R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, in Gegenwart basischer Kondensationsmittel in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel

SO₇NH

C — 0-Alkyl

in der R und Alkyl die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

Als Ν,Ν-disubstituiertes Formamid wird vorzugsweise Dimethylformamid, als anorganisches Säurechlorid vorzugsweise Phosgen verwendet.

Die Kondensation wird im Temperaturbereich von 50 bis 20O⁰C, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol, durchgeführt.

Als Kondensationsmittel sind Alkalialkoholate oder Alkalihydroxyde besonders geeignet.

Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens wirken senkend auf den Blutzucker.

Das verfahrensgemäß erhaltene 2-(4'-Methylbenzolsulfonamido)-5-propoxypyrimidin und das 2-(4'-Chlorbenzolsulfonamido) - 5 - isopropoxypyrimidin wurden mit dem aus der tschechischen Patentschrift 86 786 als blutzuckersenkend bekannten 2-(4'-Methylbenzolsulfonamido)-4-methyl-6-butylpyrimidin im Tierexperiment verglichen.

Methodik

Zur Prüfung auf antidiabetische Wirksamkeit wurden die Verbindungen stoffwechselnormalen, nüchternen Kaninchen in einer Dosierung von 250 mg/kg und Hunden in einer Dosierung von 20 mg/kg als Traganth-Aufschlämmung mittels Schlundsonde verabreicht und der Blutzuckerspiegel über einen Zeitraum von 6 Stunden verfolgt. Die Blutentnahmen erfolgten stündlich, wobei das Blut beim Kaninchen aus der Ohrvene, beim Hund aus der Beinvene entnommen wurde. Die Blutzuckerbestimmungen wurden nach Hagedorn-Jensen durchgeführt.

Bei diesen Versuchen erwies sich das bekannte 2 -(4' - Methylbenzolsulfonamido) - 4- methyl - 6 - butylpyrimidin als eine wenig blutzuckersenkend wirksame Verbindung, der die Verfahrensprodukte erheblich überlegen sind. Die DL₅₀ beträgt für die bekannte Verbindung 0,125 g/kg Maus i.V., für das 2-(4-Methylbenzolsulfonamido) - 5 - propoxypyrimidin 0,4 g/kg Maus i.v. und für das 2-(4'-ChlorbenzolsuIfonamido)-5-isopropoxypyrimidin 0,5 g/kg Maus i.v.
Vergleicht man die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen 2 - Benzolsulfonamido - 5 - äthoxypyrimidin, 2 - (4' - Chlorbenzolsulfonamido) - 5 - isopropoxypyrimidin und 2 - (4' - Methylbenzolsulfonamido)-5-n-propoxypyrimidin mit dem bekanntesten Vertreter der blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffe, dem N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff (Tolbutamid), so erweisen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei etwa gleicher Toxizität bezüglich ihrer blutzuckersenkenden Wirkung dem Tolbutamid deutlich überlegen.

Besonders zeigt sich das erfindungsgemäß hergestellte 2-Benzolsulfonamido-5-isopropoxypyrimidin dem Tolbutamid überlegen, wie aus folgendem Versuchsbericht deutlich hervorgeht:
Tolbutamid und 2 - Benzolsulfonamido - 5 - isopropoxypyrimidin in gleicher Dosierung wurden auf ihre blutzuckersenkende Wirkung untersucht. Fünf gesunde Versuchspersonen erhielten 2 g Tolbutamid und nach einer Ruhezeit von einer Woche 2 g 2-Benzolsulfonamido-5-isopropoxypyrimidin jeweils nach 12stündiger Nahrungskarenz. Der Blutzucker wurde vor und 1 Stunde nach Applikation der Prüfsubstanzen im Autoanalyzer/Technicon mit der Kaliumferricyanid-Methode bestimmt.

Ergebnis

Blutzuckerveränderung in Prozent vom

Ausgangswert bei fünf gesunden Versuchspersonen

nach Applikation von

Versuchs person	2 g Tolbutamid pro Versuchsperson	2 g 2-Benzolsulfonamido- 5-isopropoxypyrimidin pro Versuchsperson
1	-2	-39
2	-15	-24
3	-10	-33
4	-30	-36
5	-24	-40
	-16±11,1 <- P<	:0,02-> -34 ±6,4
	x±	SD

IO

Die durchschnittliche Blutzuckersenkung ist nach 2 g 2-Benzolsulfonamido-5-isopropoxypyrimidin mit 34% gegenüber dem Ausgangswert signifikant stärker als nach 2 g Tolbutamid.

Die DL₅₀ beträgt für 2-Benzolsulfonamido-5-isopropoxypyrimidin 0,65 g/kg Maus i.V., für Tolbutamid zwischen 0,6 bis 0,7 g/kg Maus i.v.

Beurteilung

Bei gleicher akuter Toxizität senkt 2-Benzolsulfonamido-5-isopropoxypyrimidin den Blutzucker von gesunden Versuchspersonen signifikant stärker als eine gleiche Dosis Tolbutamid.

Beispiel

80 g (0,25 Mol) Äthoxyacetaldehyd - diäthylacetal werden in 300 ml Methylenchlorid mit 73 g Dimethylformamid und 150 g Phosgen in Analogie zu der von Z. A r η ο 1 d und F. S ö r m (Coll. Czechoslovak Chem. Commun, 23 [1958], 452) angegebenen Vorschrift zur Reaktion gebracht. Nach Neutralisation mit einer methanolischen Lösung von Natriummethylat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 82,5 g öliges Reaktionsprodukt, das man zu einer Suspension von 96 g (0,45 Mol) 4-Methylbenzolsulfonylguanidin in 1000 ml Äthanol, in dem 46 g Natrium gelöst sind, tropft. Nach 8stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit kaltem Wasser digeriert, von nicht umgesetztem 4-Methylbenzolsulfonylguanidin wird abgesaugt und das FiI-trat mit Essigsäure angesäuert. 2-(4'-Methylbenzolsulfonamido)-5-äthoxypyrimidin, das nach Umfallen aus wäßrigem Ammoniak—Essigsäure bei 197° C schmilzt, fallt in 76%iger Ausbeute an.

Analog erhält man ausgehend von n-Propoxy-din-propylacetal durch Vilsmeier-Haak-Reaktion mit Dimethylformamid und Phosgen und Kondensation des Reaktionsproduktes mit Benzolsulfonylguanidin in n-Butanol das 2-Benzolsulfonamido-5-n-propoxypyrimidin vom F. 181 bis 182'C Ausbeute 82%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-Benzolsulfonamidopyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionsprodukte der Vilsmeier-Reaktion von Alkoxyacetaldehydacetalen oder 1,2-Dialkoxyäthylenen, bei denen der Alkylrest 2 oder 3 Kohlenstoffatome besitzt, mit Ν,Ν-disubstituierten Formamiden und anorganischen Säurechloriden mit Benzolsulfonylguanidinen der allgemeinen Formel

SO₂NH-C-NH₂

NH

in der R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, in Gegenwart basischer Kondensationsmittel in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel

C — O-Alkyl

in der R und Alkyl die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.