DE1302650C2 - 2-benzolsulfonamido-5-alkoxypyrimidine und ein verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

N=CH

in der R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe und Alkyl einen Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Amino-S-alkoxypyrimidine, bei denen der Alkylrest 2 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, in an sich bekannter Weise mit Benzolsulfochlorid, p-Toluolsulfochlorid oder p-Chlorbenzolsulfochlorid in Gegenwart säurebindender Mittel umsetzt. «

Die hlutzuckersenkende Wirkung einiger eiiindunusgcmäßer Verbindungen wurde mit der hluizuckersenkenden Wirkung des bekannten N-Ip-Methylbcnzolsullonyl) - N' - η - butylharnstoffs (Toibuiamid) verglichen. Die ernndungsgemaßen Verbindungen zeigen eine zumindest vergleichbare und teilweise stärkere blutzückersenkende Wirkung als die bekannten Präparate.

Ebenso ergaben Untersuchungen über die Toxizitäi C-O-Alkyl 10 der ernndungsgemaßen Verbindungen im Vergleich zu Tolbutamid, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Bereicherung der Pharmazie darstellen Einige Ergebnisse dieser Untersuchungen sind aus den folgenden Versuchsberichten und Tabellen zu ersehen:

(D

Es ist bekannt, daß außer Sulfaharnstoffen auch gewisse heterocyclisch substituierte Sulfonamide, z. B. 5-Sulfa-2-alkyl-l,3.4-thiadiazole und 5-Sulfa-2-alkyl-1.3.4-oxadiazole, eine blutzuckersenkende Wirkung besitzen (vgl. z. B. Medizin und Chemie. Bd VI [1958], S. 61 ff.).

Trotz zahlreicher Versuche sind außer den erwähnten Verbindungen keine weiteren heterocyclisch substituierten Sulfonamide mit einer praktisch verwertbaren antidiabetischen Wirksamkeit bekanntgeworden.

Es wurde gefunden, daß 2-BcnzoIsulfonamido-5-alkoxy-pyrimidine der allgemeinen Formel I

I. Blutznckersenkung

a) Zur Bestimmung des b'.utzuckersenke. den Effektes wurden eine Reihe der Verfahrensprodukte an jeweils zwei nüchternen stoffwechselnormalen Hunden bzw. Kaninchen getestet. Die Präparate wurden in der angegebenen Dosierung als Traganthaufschlämmung mit der Schlundsonde appliziert. Die Blutentnahme erfolgte stündlich, wobei das Blut beim Kaninchen einer Ohrenvene, beim Hund einer Beinvene entnommen wurde. Der Blutzucker wurde nach Hagedorn — Jensen bestimmt. Die Beobachtungszeit erstreckte sich über 6 Stunden; in die Tabelle wurden die maximalen Senkungen aufgenommen. Sie werden verglichen mit den Werten, die mit dem bekanntesten Vertreter der blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffe, dem N-(p-MethylbenzolsuIfonyl)-N'-n-butylharnstoff, unter gleichen Bedingungen erzielt wurden.

Tabelle I

N-CH

N=CH

C-O-Alky!

(D

in der R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe und Alkyl einen Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, starke und lange anhaltende blutzuckersenkende Wirkung aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die erfindungsgemäßen Sulfonamide der allgemeinen Formel I ferhält, wenn man 2-Amino-5-alkoxypyrimidine, bei denen der Alkylrest 2 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, in an sich bekannter Weise mit Benzolsulfochlorid, p-Toluolsulfochlorid oder p-Chlorbenzolsulfochlorid in Gegenwart säurebividender Mittel umsetzt.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten 2-Amino-5-alkoxypyrimidine können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Als säurebindende Mittel sind vorzugsweise tertiäre organische Basen wie Pyridin oder Triäthylamin geeignet.

	Bezeichnung	Kaninchen	Hund
Nr.		Senkung bei	Senkung bei
	N-(p-Methyl-	250 mg/kg	20 mg kg
I	benzol-sulfonyl)-	37% 20%	33% 30%
	N'-n-butylharn-
	stoff
	2-(BenzolsuIfonyl)-
II	amino-5-äthoxy-	38% 46%	25% 32%
	pyrimidin
	2-(p-Methyl-
III	benzolsulfoiiyl)-	36% 54%
	amino-5-n-prop-
	oxypyrimidin
		•

II. Toxizität

a) Die DL₅₀ beträgt Tür Tolbutamid 0,6 bis 0,7 g/kg (Maus i. v.).

Für die Toxizität des 2-(p-Methylbenzolsulfonyl)-amino-5-propoxypyrimidins ergaben sich folgende Werte:

LD₅₀ Maus i. v. (als 1 %ige

wäßrige Lösung) 400 mg/kg

LD₅₀ Ratte p. o. (als 10%ige
Suspension) 5,5 g/kg

302

ai Y h. K

Beispiel

;4g (Ü,i Mol) 2-Amino-5-athoxypyrimidin werden

iüO ntf Pyndin gelöst. Unter Rühren und Kühlen ; Kis-Kcchsalz-Mischung werden 17,5 a (0,i Mol) ■n/olsulfüchiorid zug£t.-.)pü. Man läßt" die Tem- ::iiui allmählich ansteigen und lühri über Nacht Zimmertemperatur. Nach einstündigem Erhitzen >i 100°C Badternperatur wird das Pyridin im !kuum abdestilliert, der Rückstand auf dem Wasser- ■J, mit verdünnter Salzsaure digeriert und nach ühlen mit Eis abgesaugt. Nach Umfüllen aus wiiß-Mii Ammoniak/Essigsäure fallt das 2-Benzolsu!fon- ;ido-5-äthüxypyrimidin in farblosen Kristallen ;ii F. 174 bis 175⁰C in einer Ausbeute von 17,5 g

62.5% der Theorie an.

\nalog erhält man

aus 2-Amino-5-iithoxypyrimidin und ρ-1 olunlsulfochlorid das 2-(4'-Methylbenzolsulfonamido)-5-äthüxypyrimidin vom F. 197ⁿC;

aus 2-A.mino-5-äthos.ypyrimidin und μ-Chloi benzolsulfochlorid das 2-i4'-Chlorbenzülbulfonamido)-5-äthoxypyrimidin vom F. i S3 bis 184' C;

aus 2-Amino-5-n-propuxypyrimidin und p-Toluolsulfochlorid das 2-(4'-Methylbenzoisullbnamido)-5-n-propoxyp>rimidin vvm F. 196 bis i97°C;

aus 2-Amino-5-isopropoxypyrirnidin und p-Toluolsulfochlorid das 2-(4'-Methylbenzolsulfonamido)-5-iscpropoxypyriraidin vom F. 186 bis i87^cC.

Claims (1)

1. 302 650

   Patentansprüche:

   I. 2-BenzülsLilfonamido-5-alkoxy-pyrimiairi der allgemeinen Formel I

   N-CH

   -SO₁NH-C