DE1302650B

DE1302650B -

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Publication number: DE1302650B
Application number: DE19601302650D
Authority: DE
Priority date: 1960-07-06
Filing date: 1960-07-06
Publication date: 1973-07-12
Also published as: GB913716A; CH437311A; FR2757M; CH431536A; DE1302650C2; DE1445028B1; US3207758A

Description

in der R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe und Alkyl einen Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-5-alkoxypyrimidine, bei denen der Alkylrest 2 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, in an sich bekannter Weise mit Benzolsulfochiorid, p-Toluolsulfochlorid oder p-Chlorbenzolsulfochlorid in Gegenwart säurebindender Mittel umsetzt.

Es ist bekannt, daß außer Sulfaharnstoffen auch gewisse heterocyclisch substituierte Sulfonamide, z. B. 5-Sulfa-2-alkyl-l,3,4-thiadiazole und 5-Sulfa-2-alkyl-1,3,4-oxadiazole, eine blutzuckersenkende Wirkung besitzen (vgl. z. B. Medizin und Chemie, Bd. VI [1958], S. 61 ff.).

Trotz zahlreicher Versuche sind außer den erwähn ten Verbindungen keine weiteren heterocyclisch substituierten Sulfonamide mit einer praktisch verwert baren antidiabetischen Wirksamkeit bekannt geworden.

Es wurde gefunden, daß 2-Benzolsulfonamido 5-alkoxy-pyrimidine der allgemeinen Formel I

N-CH

* ^SO₅NH-C C-O-Alkyl

\ /
N=CH

Die blutzuckersenkende Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde mit der blutzuckersenkenden Wirkung des bekannten N-(p-Methylbenzolsulfonyl) - N' - η - butylharnstoffs (Tolbutamid) verglichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine zumindest vergleichbare und teilweise stärkere blutzuckersenkende Wirkung als die bekannten Präparate.

Ebenso ergaben Untersuchungen über die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Tolbutamid, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Bereicherung der Pharmazie darstellen. Einige Ergebnisse dieser Untersuchungen sind aus den folgenden Versuchsberichten und Tabellen zu ersehen:

I. Blutzuckersenkung

a) Zur Bestimmung des blutzuckersenkenden Effektes wurden eine Reihe der Verfahrensprodukte an jeweils zwei nüchternen stoffwechselnormalen Hunden bzw. Kaninchen getestet. Die Präparate wurden in der angegebenen Dosierung als Traganthaufschlämmung mit der Schlundsonde appliziert. Die Blutentnahme erfolgte stündlich, wobei das Blut beim Kaninchen einer Ohrenvene, beim Hund einer Beinvene entnommen wurde. Der Blutzucker wurde nach Hagedorn — Jensen bestimmt. Die Beobachtungszeit erstreckte sich über 6 Stunden; in die Tabelle wurden die maximalen Senkungen aufgenommen. Sie werden verglichen mit den Werten, die mit dem bekanntesten Vertreter der blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffe, dem N-(p-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff, unter gleichen Bedingungen erzielt wurden.

Tabelle I

(I)

in der R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe und Alkyl einen Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, starke und lange anhaltende blutzuckersenkende Wirkung aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die erfindungsgemäßen Sulfonamide der allgemeinen Formel I erhält, wenn man 2-Amino-5-alkoxypyrimidine, bei denen der Alkylrest 2 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, in an sich bekannter Weise mit Benzolsulfochiorid, p-Toluolsulfochlorid oder p-Chlorbenzolsulfochlorid in Gegenwart säurebindender Mittel umsetzt.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten 2-Amino-5-alkoxypyrimidine können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Als säurebindende Mittel sind vorzugsweise tertiäre organische Basen wie Pyridin oder Triäthylamin geeignet.

40
Kaninchen	Hund
Nr.	Bezeichnung	Senkung bei	Senkung bei
250 mg/kg	20 mg/kg
I	N-(p-Methyl-	37%	20%	33% 30%
45		benzol-sulfonyl)-
N'-n-butylharn- stoff
II	2-(Benzolsulfonyl)- amino-5-äthoxy-	38%	46%	25% 32%
50		pyrimidin
III	2-(p-Methyl- benzolsulfonyl)- amino-5-n-prop- oxypyrimidin	36%	54%
55

II. Toxizität

a) Die DL₅₀ beträgt Rir Tolbutamid 0,6 bis 0,7 g/kg (Maus i. v.).

Für die Toxizität des 2-(p-Methylbenzolsulfonyl)-amino-5-propoxypyrimidins ergaben sich folgende Werte:

LD₅₀ Maus i. v. (als 1 %ige

wäßrige Lösung) 400 mg/kg

LD₅₀ Ratte p. o. (als 10%ige
Suspension) 5,5 g/kg

1

Beispiel

14 g (0,1 Mol) 2-Amino-5-äthoxypyrimidin werden in IOOml Pyridin gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eis-Kochsalz-Mischung werden 17,5 g (0,1 Mol) Benzolsulfochlorid zugetropft. Man läßt die Tem- S peratur allmähhch ansteigen und rührt über Nacht bei Zimmertemperatur. Nach einstündigem Erhitzen auf IOO⁰C Badtemperatur wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand auf dem Wasserbad mit verdünnter Salzsäure digeriert und nach Kühlen mit Eis abgesaugt. Nach Umfallen aus wäßrigem Ammoniak/Essigsäure fällt das 2-Benzolsulfonamido-5-äthoxypyrimidin in farblosen Kristallen vom F. 174 bis 175°C in einer Ausbeute von 17,5 g = 62,5% der Theorie an.

Analog erhält man

aus 2-Amino-5-äthoxypyrimidin und p-Toluolsulfochlorid das 2-(4'-Methylbenzolsulfonamido)-5-äthoxypyrimidin vom F. 197° C;

aus 2-Amino-5-äthoxypyrimidin und p-Chlorbenzolsulfochlorid das 2-(4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5-äthoxypyrimidin vom F. 183 bis 184°C;

aus 2-Amino-5-n-propoxypyrimidin und p-Toluolsulfochlorid das 2-(4'-Methylbenzolsulfonamido)-5-n-propoxypyrimidin vom F. 196 bis 197° C;

aus 2-Amino-5-isopropoxypyrimidin und p-Toluolsulfochlorid das 2-(4'-Methylbenzolsulfonamido)-5-isopropoxypyrimidin vom F. 186 bis 187° C

Claims

Patentansprüche:

1. 2 - Benzolsulfonamido - 5 - alkoxy - pyrimidine der allgemeinen Formel

N-CH
✓ \

R-f VSO₂NH-C C-O-Alkyl

N=CH (I)