DE1445028C - Verfahren zur Herstellung von 2-Benzolsulfonamidopyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-BenzolsulfonamidopyrimidinenInfo
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Description
Aus den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen
Patents 583 938 ist es bekannt, daß man 2-Arylsiilfonylaminopyrimidine dadurch herstellen
kann, daß man Arylsulfonylguanidine mit den Produkten
der Vilsmeier-Reaktion von Vinyläthern oder Aldehydacetalen kondensiert. 2-AryIsulfonylaminopyrimidine
mit blutzuckersenkenden Eigenschaften sind aus den Unterlagen dieses belgischen Patents
jedoch nicht bekannt.
Aus der tschechischen Patentschrift 86 786 ist es dagegen bekannt, daß bestimmte 2-Arylsulfonamidopyrimidine
den Blutzucker senken.
Ein Verfahren zur Herstellung von den Blutzucker senkenden 2-Benzolsulfonamido-5-aIkoxypyrimidinen
durch Umsetzung von 2-Amino-5-alkoxypyrimidinen, bei denen der Alkylrest 2 oder 3 Kohlenstoffatome
besitzt, mit Benzolsulfochlorid, p-Toluolsiilfochlorid
oder p-ChlorbenzolsuIfochlorid in Gegenwart säurebindender
Mittel ist Gegenstand eines älteren Vorschlags.
Die für dieses Verfahren als Ausgangsprodukte verwendeten 2-Amino-5-alkoxypyrimidine können unter
anderem durch Umsetzung von «-Alkoxy-zi-dimethyl-
aminoacroleinen bzw. Umsetzung der bei der Vilsmeier-Reaktion
von Alkoxyacetaldehydacetalen oder 1,2-Dialkoxyäthylenen mit Dimethylformamid und
Phosgen erhaltenen Rohprodukte mit Guanidin hergestellt
werden.
Es wurde nun gefunden, daß man 2-BenzolsuIfonamido-5-alkoxypyrimidine
auch erhält, wenn man die Reaktionsprodukte der Vilsmeier-Reaktion von Alkoxyacetaldehydacetalen
oder 1,2-Dialkoxyäthylenen, bei denen der Alkylrest 2 oder 3 Kohlenstoffatome besitzt,
mit N,N-disubstituierten Formamiden und anorganischen Säurechloriden mit Benzolsulfonylr
guanidinen der allgemeinen Formel
SO2NH — C — NH2
NH.
NH.
in der R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, in Gegenwart basischer
Kondensationsmittel in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel
SO,NH—C
C —O-Alkyl
■ N = CH
in der R und Alkyl die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
Als Ν,Ν-disubstituiertes Formamid wird vorzugsweise Dimethylformamid, als anorganisches Säurechlorid
vorzugsweise Phosgen verwendet.
Die Kondensation wird im Temperaturbereich von 50 bis 200r'C, vorzugsweise in einem aliphatischen
Alkohol, durchgeführt.
Als Kondensationsmittel sind Alkalialkoholate oder Alkalihydroxyde besonders geeignet.
Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens wirken senkend auf den Blutzucker.
Das verfahrensgemäß erhaltene 2-(4'-MethylbenzoI-suIfonamido)-5-propoxypyrimidin'und
das 2-(4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5-isopropoxypyrimidin wurden mit dem aus der tschechischen Patentschrift 86 786
als blutzuckersenkend bekannten 2-(4'-Methylbenzolsulfonamido)-4-rnethyl-6-butylpyrirnidin
im Tierexperiment verglichen.
; Methodik
Zur Prüfung auf antidiabetischc Wirksamkeit wurden die Verbindungen stoffwechselnormalen, nüchternen
Kaninchen in einer Dosierung von 250 mg/kg und Hunden in einer Dosierung von 20 mg/kg als
Traganth-Aufschlämmung mittels Schlundsonde verabreicht und der Blutzuckerspiegel über einen Zeitraum
von 6 Stunden verfolgt. Die Blutentnahmen erfolgten stündlich, wobei das Blut beim Kaninchen
aus der Ohrvene, beim Hund aus der Beinvene entnommen wurde. Die Blutzuckerbestimmungen wurden
nach Fi a ge dorh-Jcn.se η durchgeführt.
Bei diesen Versuchen erwies sich das bekannte 2-(A'- Methylbenzolsulfonamido)-4- methyl -6- butylpyrimidin
als eine wenig blutzuckersenkend wirksame Verbindung, der die Verfahrensprodukte erheblich
überlegen sind. Die DL50 beträgt für die bekannte
Verbindung 0,125 g/kg Maus i.V., für das 2-(4 -Methylbenzolsulfonamido)
-5-propoxypyrimidin 0,4 g/kg Maus i.v. und für das 2-(4'-Chlorbenzolsulfonamido)-5-isopropoxypyrimidin
0,5 g/kg Maus i.v.
Vergleicht man die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen 2 - Benzolsulfonamido - 5 - äthoxypyrimidin, 2 - (4' - Chlorbenzolsulfonamido) ^ 5 - isopropoxypyrimidin und 2-(4'-Methylbenzolsulfonamido)-5-n-propoxypyrimidin mit dem bekanntesten Vertreter der blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffe, dem N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff (Tolbutamid), so erweisen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei etwa gleicher Toxizität bezüglich ihrer blutzuckersenkenden Wirkung dem Tolbutamid deutlich überlegen.
Vergleicht man die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen 2 - Benzolsulfonamido - 5 - äthoxypyrimidin, 2 - (4' - Chlorbenzolsulfonamido) ^ 5 - isopropoxypyrimidin und 2-(4'-Methylbenzolsulfonamido)-5-n-propoxypyrimidin mit dem bekanntesten Vertreter der blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffe, dem N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff (Tolbutamid), so erweisen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei etwa gleicher Toxizität bezüglich ihrer blutzuckersenkenden Wirkung dem Tolbutamid deutlich überlegen.
Besonders zeigt sich das erfindungsgemäß hergestellte
2-Bcnzolsulfonamido-5-isopropoxypyrimidin dem Tolbutamid überlegen, wie aus folgendem Versuchsbericht
deutlich hervorgeht:
Tolbutamid und 2 - Benzolsulfonamido - 5-isopropoxypyrimidin
in gleicher Dosierung wurden auf ihre blutzuckersenkende Wirkung untersucht. Fünf gesunde
Versuchspersonen erhielten 2 g Tolbutamid und nach einer Ruhezeit von einer Woche 2 g 2-BenzoIsulfonamido-5-isopropoxypyrimidin
jeweils nach I2stündiger Nahrungskarenz. Der Blutzucker wurde
vor und 1 Stunde nach Applikation der Prüfsubstanzen im Äutoanaly/er/Technicon mit der Kaliumfcrricyanid-Methode
bestimmt.
Ergebnis
Blutzuckerveränderung in Prozent vom
Ausgangswert bei fünf gesunden Versuchspersonen
nach Applikation von
| Versuchs person |
2 g Tolbutamid pro Versuchsperson |
2 g 2-BenzolsuIfonamido- 5-isopropoxypyrimidin pro Versuchsperson |
| 1 2 3 4 5 |
— 2 -15 -10 -30 -24 |
-39 -24 -33 -36 -40 |
P < 0,02 x±SD
-34 ±6,4
Die durchschnittliche Blutzuckersenkung ist nach 2 g 2-Benzolsulfonamido-5-isopropoxypyrimidin mit
34% gegenüber dem Ausgangswert signifikant stärker als nach 2 g Tolbutamid.
Die DL50 beträgt für 2-Benzolsulfonamido-5-isopropoxypyrimidin
0,65 g/kg Maus i.V., Tür Tolbutamid zwischen 0,6 bis 0,7 g/kg Maus i.v.
Beurteilung
Bei gleicher akuter Toxizität senkt 2-Benzolsulfonamido-5-isopropoxypyrimidin
den Blutzucker von gesunden Versuchspersonen signifikant stärker als eine gleiche Dosis Tolbutamid.
80 g (0,25 Mol) Äthoxyacetaldehyd - diäthylacetal
werden in 300 ml Methylenchlorid mit 73 g Dimethylformamid und 150 g Phosgen in Analogie zu der von
Z. A r η ο 1 d und F. S ö r m (Coll. Czechoslovak Chem. Commun., 23 [1958], 452) angegebenen Vorschrift
zur Reaktion gebracht. Nach Neutralisation mit einer methanolischen Lösung von Natriummethylat
und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 82,5 g öliges Reaktionsprodukt,
das man zu einer Suspension von 96 g (0,45 Mol) 4-MethylbenzoIsulfonyIguanidin in 1000 ml Äthanol,
in dem 46 g Natrium gelöst sind, tropft. Nach 8stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Äthanol im
Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit kaltem Wasser digeriert, von nicht umgesetztem 4-MethyI-benzolsulfonylguanidin
wird abgesaugt und das FiI-trat mit Essigsäure angesäuert. 2-(4'-Methylbenzolsulfonamido)-5-äthoxypyrimidin,
das nach Umfallen aus wäßrigem Ammoniak—Essigsäure bei 1970C
schmilzt, fällt in 76%iger Ausbeute an.
Analog erhält man ausgehend von n-Propoxy-din-propylacetal
durch Vilsmeier-Haak-Reaktion mit Dimethylformamid und Phosgen und Kondensation
des Reaktionsproduktes mit Benzolsulfonylguanidin in n-Butanol das 2-Benzolsulfonamido-5-n-propoxypyrimidin
vom F. 181 bis 182''C. Ausbeute 82%·
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 2-Benzolsulfonamidopyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionsprodukte der Vilsmeier-Reaktion von Alkoxyacetaldehydacetalen oder 1,2-DiaIkoxyäthyIenen, bei denen der Alkylrest 2 oder 3 Kohlenstoffatome besitzt, mit Ν,Ν-disubstituierten Formamiden und anorganischen Säurechloriden mit Benzolsulfonylguanidinen der allgemeinen FormelSO1NH-C-NH2X=/ - IlNHin der R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, in Gegenwart basischer Kondensationsmittel in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen FormelSO2NH — C C — O-Alkylin der R und Alkyl die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
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