DE1518227C3 - Substituierte Amidine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Substituierte Amidine und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Y1
R2—A2 — C = N-A1 —R1
R2—A2 — C = N-A1 —R1
in welcher Y1 ein Halogenatom, eine Mercaptogruppe oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe
mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder
b) ein Nitril oder eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formeln
R2 — A2 — C = N
NH R2—A2 —C —Y2
40
45
in welcher Y2 eine Amino-, eine Mercapto- oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit höchstens
6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel
R1—A1 —NH2
bzw. einem Säureadditionssalz desselben umsetzt oder
c) ein Amidoxim der allgemeinen Formel
R2 — A2 — Q=NOH)- NH- A1 — R1
mit einem Reduktionsmittel, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, umsetzt und gegebenenfalls
die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder das erhaltene Säureadditionssalz
entweder in das Salz einer anderen Säure oder die freie Base umwandelt.
65 Verbindungen mit Amidingrundstruktur sind in der US-PS 26 76 968. und in der FR-PS 10 13 500
angegeben, wobei die in der FR-PS 10 13 500 beschriebenen Phenoxyacetamidine als Herzmuskelstimulantien
bezeichnet werden, die zur Behandlung von Herzinsuffizienz
verwendet werden können. Als pharmakologische Wirksamkeit bestimmter Phenoxyacetamidine
war somit eine gewisse Stimulation der Herztätigkeit bekanntgeworden.
überraschenderweise wurde jetzt festgestellt, daß bestimmte substituierte Amidine und deren Säurcadditionssalze
spezielle Antagonisten für 5-Hydroxytryptamin, Serotonin, darstellen, wobei diese Wirksamkeit
beispielsweise als antagonistische Wirkung gegenüber der blutdruckerhöhenden Wirkung von
intravenös gegebenem Serotonin bei punktierten Ratten, gegenüber der Kontraktionswirkung von Serotonin
auf isolierten Rattenuterus und gegenüber der Entzündungswirkung von in die Fußsohle von Rattenpfoten
injiziertem Serotonin festgestellt werden kann..
Erfindungsgemäß werden daher substituierte Amidine der allgemeinen Formel
NH
R1 — A1 — NH — C — A2 — R2
R1 — A1 — NH — C — A2 — R2
vorgeschlagen, in welcher R1 und R2 gleich oder
verschieden sind und je einen Phenyl- oder Thien-2-yl-Ring bedeuten, welche gegebenenfalls in einer oder
mehreren Stellungen mit einem Halogenatom, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituiert sind, während A1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
und einem oder zwei Sauerstoff- öder Schwefelatomen ist, wobei sich mindestens 2 Kohlenstoffatome
zwischen den Sauerstoff- oder Schwefelatomen und der —NH—-Gruppe befinden, und A2 eine geradkettige
oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und deren Säureadditionsverbindungen.
Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Amidine vorgeschlagen,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel
γ.
R2—A2 —C = N-A1—R1
in welcher Y1 ein Halogenatom, eine Mercaptogruppe oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit höchstens
6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder
b) ein Nitril oder eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formeln
R2—A2 —C = N
NH
NH
Il
R2— A": — C-Y2
in welcher Y2 eine Amino-, eine Mercapto- oder eine Alkylthio- oder Alkoxjgruppe mit höchstens 6 Koh-
IO iO ZZ /
lcnstoffatom'cn in der Alkylgruppc bedeutet, mit
einem primären Amin der allgemeinen Formel
1 —Δ'
NH,
bzw. einem Säurcaddilionssalz desselben umsetzt oder
c) ein Amidoxim der allgemeinen Formel
■R2—-A2 — Cf=NOH)- NH- A1 — R1
mit einem Reduktionsmittel, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, umsetzt und gegebenenfalls
die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder das erhaltene Säureadditionssalz entweder
in das Salz'einer anderen Säure oder die freie Base umwandelt.
Die Wirksamkeit der neuen substituierten Amidine hängt von den freien Basen ab, so daß demzufolge
die Säure bei Verwendung von Säureadditionssalzen von untergeordneter Bedeutung ist; vorzugsweise
sollte diese Säure in pharmakologischer und pharmazeutischer Hinsicht verträglich sein, wie z. B. Salzsäure,
Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure,
Maleinsäure oder Weinsäure.
Die Gruppe R1 der allgemeinen Formel ist vorzugsweise ein Phenylring, welcher gegebenenfalls mit einem
Halogenatom oder einer Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder ein nicht substituierter
Thien-2-yl-Ring. Der Substituent am Phenylring ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine
Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wobei nach bisherigen Befunden die erfindungsgemäßen
Verbindungen im allgemeinen dann die höchste Wirksamkeit zeigen, wenn der Substituent
eine Methoxy- oder Äthylgruppe oder, bei etwas geringerer Wirksamkeit, eine Äthoxygruppe,
ein Chloratom oder eine Methylgruppe ist. In der Tat fällt die Wirksamkeit der R1-substituierten Verbindungen
in der angegebenen Reihenfolge ab, so daß die 3-Methoxyphenylverbindungen im allgemeinen
am wirksamsten sind, während die 3-Methylpheny!verbindungen
eine etwas geringere, jedoch noch sehr gute Wirksamkeit zeigen.
Die Gruppe A1 der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht vorteilhaft aus einer Oxyalkylengruppe
—OR3—, wobei R3 eine geradkettige oder
verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Wenn A1 eine Oxyalkylengruppe mit mehr
als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Thioalkylengruppe darstellt, ist die Wirksamkeit der Verbindungen
zwar auch gut, jedoch im allgemeinen etwas geringer. Außerdem wurde gefunden, daß A1 auch vorteilhaft
eine Methylenoxyalkylengruppe —CH2OR3— sein
kann, worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, wenn R1 eine Thien-2-yl-Gruppe ist; Verbindungen
dieses Typs weisen eine besonders hohe Wirksamkeit auf. Im einzelnen scheint die Wirksamkeit der Verbindungen
auch von der Alkylengruppe —R3 — abzuhängen, wobei die bevorzugten Alkylengruppen
in der Reihenfolge der abfallenden Wirksamkeit die Butyl - 2,3 - en - Gruppe (— CH(CH3)-CH(CH3)-),
die Isopropylengruppe und die Äthylengruppe (—(CH2)2—) und die diesen nahezu gleichwertige
Propy 1-3,1-en- (— CH(CH3)-CH2-) und Propyl-1,3-en-Gruppe
(-CH2-CH(CH3)-) sind. Die
Gruppe A2 kann ebenso aus einer der oben gegebenen Definition entsprechenden Alkylgruppen mit 1 bis
4 C-Atomen bestehen, wobei jedoch die Methylen-
gruppe (-CH2—) besonders bevorzugt wird, da
diese Verbindungen eine besonders gute Wirksamkeit aufweisen.
Die Gruppe R2 besteht vorzugsweise aus einem Phenylring, welcher vorteilhaft in 3-Steilung, 4-Stellung
oder 2,4-Stellung substituiert ist, vorzugsweise mit Substituenten wie einem Halogenatom oder einer
Alkyl- oder Alkoxygruppe. Im allgemeinen scheinen die wirksamsten Verbindungen diejenigen zu sein,
in denen jeder Substituent aus einem Chloratom, einer Methyl- oder Methoxygruppe besteht, wobei
die Wirksamkeit in der Reihenfolge der 3-Methyl-, 4-Meihyl-, der nahezu gleichwertigen 2,4-Dichlor-
und 3-Methoxy- und schließlich der auch noch sehr wirksamen 2,4-Dimethylsubstitution abfällt.
Es werden die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze bevorzugt, welche eine besonders
hohe antagonistische Wirkung für 5-Hydroxytryptamin aufweisen:
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-phenylacetamidin,
N-(2-2'-Thienyloxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin,
N-(2-3'-Äthoxyphenoxypropyl)-phenylacetamidin,
N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-4-bromphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Chlorphenoxyäthyl)-4-chlorphenyl-
N-(2-3'-Chlorphenoxyäthyl)-4-chlorphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Äthoxyphenoxypropyl)-4-chlorphenyl-
N-(2-3'-Äthoxyphenoxypropyl)-4-chlorphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Methylphenoxyäthyl)-3-methylphenylacetamidin.
N-(2-3'-Methylphenoxyäthyl)-3-methylphenylacetamidin.
Weiterhin werden die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze bevorzugt, da sie ebenfalls
eine besonders hohe Wirksamkeit aufweisen:
N-(2-3'-Äthylphenoxypropyl)-phenylacetamidin, N-(2-Phenoxypropyl)-4-methylphenylacetamidin.
Darüber hinaus haben sich die folgenden Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze als besonders
vorteilhaft erwiesen, da sie eine verhältnismäßig andauernde antagonistische Wirkung aufweisen:
N-(2-3'-Chlorphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin,
N-(2-3'-Methylbenzyloxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin.
Ferner werden die folgenden Verbindungen und deren Säureadditionssalze bevorzugt, da sie nicht
nur eine besonders hohe antagonistische Wirkung für 5-Hydroxytryptamin aufweisen, sondern ihre Wirkung
auch verhältnismäßig lange anhält:
N-(2-3'-Äthylphenoxypropyl)-4-chlorphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-phenylacetamidin,
N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-phenylacetamidin,
N-(2-3'-Chlorphenoxypropyl)-phenylacetamidin, N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-3-chlorphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-4-bromphenylacetamidin,
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-3-chlorphenyl-
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-4-bromphenylacetamidin,
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-3-chlorphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Propoxyphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin,
N-(2-3'-Propoxyphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin,
N-(2-3'-Mcthoxyphcnoxypropyl)-3-methoxy-
phcnylacctamidin,
N-(2-3'-Mcthoxyphcnoxyäthyl)-3-methylphenyl-
N-(2-3'-Mcthoxyphcnoxyäthyl)-3-methylphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-MethylphcnoxypropyI)-4-methylphcnylacetamidin.
N-(2-3'-MethylphcnoxypropyI)-4-methylphcnylacetamidin.
Weiterhin werden die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalzc bevorzugt, da sie eine sehr
hohe Wirksamkeit in Verbindung mit einer verhältnismäßig langen Wirkungsdauer aufweisen:
N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-4-chlorphenyl-
acetamidin,
N-(l-3'-Methylphenoxyprop-2-yl)-4-chlorphenyI-
N-(l-3'-Methylphenoxyprop-2-yl)-4-chlorphenyI-
acetamidin, "5
N-(2-Phenoxybut-3-yl)-4-chlorphenylacetamidin, N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-3-mcthylphenyl-
acetamidin,
N-( 1 -3'-Methoxyphenoxyprop-2-yl)-4-chlor-
N-( 1 -3'-Methoxyphenoxyprop-2-yl)-4-chlor-
phenylacetamidin,
N-(l-Phenoxyprop-2-yl)-3-mcthylphcnyl-
N-(l-Phenoxyprop-2-yl)-3-mcthylphcnyl-
acetamidin,
N-(2-2'-Thienyloxypropyl)-3-methylphenylacetamidin,
N-(2-2'-Thienyloxypropyl)-3-methylphenylacetamidin,
N-(2-3',5'-Dimethoxyphenoxypropyl)- ■
3-methylphenylacetamidin, N-(2-Phenoxypropyl)-3,4-dimethylphenyl-
acetamidin,
N-(4-3'-Methoxyphenoxybutyl)-3,4-dimethyl-
N-(4-3'-Methoxyphenoxybutyl)-3,4-dimethyl-
phenylacetamidin,
N-(2-2'-Thienyloxypropyl)-3,4-dimethylphenylacetamidin.
Außerdem werden die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze bevorzugt, da sie nicht
nur eine hohe antagonistische Wirkung für 5-Hydroxytryptamin haben, sondern ihre verhältnismäßig lange
anhaltende Wirkung darüber hinaus 5 Stunden nach der Verabreichung größer als 1 Stunde nach der
Verabreichung zu sein scheint:
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-4-chlorphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Methylphenoxybut-3-yl)-4-chlorphenyl-
N-(2-3'-Methylphenoxybut-3-yl)-4-chlorphenyl-
acetamidin,
N-(2-3 '-Methoxyphenoxypropyl)-3,4-dimethylphenylacetamidin,
N-(2-3 '-Methoxyphenoxypropyl)-3,4-dimethylphenylacetamidin,
N-(2-Phenoxypropyl)-3-methylphenylacetamidin, N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-3-methyl-
phenylacetamidin,
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-3,4-dimethyl-
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-3,4-dimethyl-
phenylacetamidin,
. N-(l-3'-Methoxyphenoxyprop-2-yl)-3,4-dimethylphenylacetamidin.
. N-(l-3'-Methoxyphenoxyprop-2-yl)-3,4-dimethylphenylacetamidin.
Von dieser Verbindungsgruppe werden die letzten vier bisher allen anderen Verbindungen vorgezogen.
Die erfindungsgemäßen Amidine und deren Säureadditionssalze werden nach verschiedenen an sich
bekannten Verfahren zur Gewinnung von Amidinen hergestellt.
So können sie durch Umsetzung einer geeigneten Imidocarbonylverbindung mit Ammoniak, einem primären
Amin oder einem Reduktionsmittel erhalten werden. Die Imidocarbonylverbindung kann dabei
ein Nitril, Iminoester, Imidylhalogenid, Thioamid, Amidin oder Amidoxim sein.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf einfache Weise
a) durch Umsetzung von Ammoniak mit einer Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel
R2 — A2 — C = N — A1 — R1
worin Y1 ein Halogenatom, eine Mercaptogruppe oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit höchstens
6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist,
b) durch Umsetzung eines primären Amins R1 —A1 —NH2 bzw. eines Säureadditionssalzes des
Amins mit einem Nitril oder einer Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formeln
R2—A2 —C = N (III a)
oder
R2—A2 —C = NH
cm
in welcher Y2 ein Amino- oder Mercaptorest oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit höchstens
6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist, oder
c) durch Umsetzung eines Amidoxims der tautomere Verbindungen darstellenden allgemeinen Formeln
R2—A2 —Ci=NOH)-NH-A1-R1
=^R2 — A2 —C(NH-OH) = N-^-R1 (IV)
mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators hergestellt werden.
Beispielsweise können die Verbindungen durch Umsetzung eines primären Amins mit einem Nitril
nach der Gleichung
R2—A2 —CN + Η,Ν— A1— R1
NH
-» R1—A1—NH-C—A2 —R2
erhalten werden.
Die Reaktion kann in Gegenwart von Natrium oder Natriumamid oder einem Kondensationsmittel
wie Aluminiumchlorid, vorzugsweise jedoch unter Verwendung eines Säureadditionssalzes des primären
Amins durchgeführt werden. Als am besten geeignet haben sich bisher die Arylsulfonsäureadditionssalze
der primären Amine erwiesen. Die Säure besteht dabei vorzugsweise aus p-Chlorbenzolsulfonsäure.
Vorzugsweise wird die Reaktion ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur über 180° C durchgeführt.
Ebenso können die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung
eines Imidoesters mit einem primären Amin nach der Gleichung
R2—A2—C(:NH)—Z + H2N-^-R1-*! + HZ
(2)
(2)
worin Z eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen in der
Alkylgruppe ist, hergestellt werden. Als Alkylthiogruppe wird die Methylthiogruppe und als Alkoxygruppe
die Äthoxygruppe bevorzugt. Zweckmäßig liegt der Imidoester dabei in Form eines Säureadditionssalzes,
vorzugsweise des Hydrohalogenids
XU 1 U
wie Hydrochloric!, -bromid oder -jodid vor. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines
Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols wie Äthanol, durchgeführt.
Weiterhin können die Verbindungen nach Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung
eines primären Amins mit einem Thioamid nach der folgenden Gleichung hergestellt werden, wobei das
Thioamid natürlich auch in der tautomeren Form R2—A2—C(SH) :NH vorliegen kann
R2—A2—CS-NH, + H,N—A'—R1
I + H2S (3)
Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols wie
Äthanol und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Dabei kann der Reaktionsmischung
ein Schwermetallsalz wie ein Quecksilber- oder Zinksalz, beispielsweise ein Halogenid, zugesetzt werden.
Ebenso können die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung
eines Amidins mit einem primären Amin nach der Gleichung
-A2—C(:NH)—NH2 + H2N-A1—R1
► I + NH3 (4)
hergestellt werden. Diese Reaktion scheint in der Literatur bisher noch nicht veröffentlicht zu sein.
Sie wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie beispielsweise Benzol oder einem Alkanol
wie Äthanol und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, etwa zwischen 300C und dem Siedepunkt der
Reaktionsmischung, durchgeführt. Das primäre Amin wird vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes
eingesetzt.
Darüber hinaus können die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung
eines Imidylhalogenids mit Ammoniak nach der Gleichung
R2—A2—C(:N-
-A1 —R1)—Ha + NH3 -»I + HHa
(5)
worin Ha ein Halogenatom ist, hergestellt werden. Vorzugsweise wird als Halogenid das Chlorid verwendet
und die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Das als Ausgangsmaterial benutzte
Imidylhalogenid wird vorzugsweise durch Umsetzung des entsprechenden Amids mit einem Halogenierungsmittel
wie Phosphorpentachlorid hergestellt.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung
eines Imidoesters mit Ammoniak nach der Gleichung
R2—A2—C(:N—A1—R1)—Z + NH3-M + HZ
(6)
worin Z der obigen Definition entspricht, erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter den
gleichen Bedingungen durchgeführt, wie sie oben für Reaktion (2) angegeben sind.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze können auch durch Umsetzung eines
Thioamids mit Ammoniak nach der folgenden Gleichung hergestellt werden, wobei das nur in einer
Form angegebene Thioamid natürlich auch in der tautomeren Form
R2— A2—C(— SH) :N—A1— R1
vorliegen kann
vorliegen kann
R2—A2—CS-NH-A1—R1 + NH3 -»I + H2S
Die Reaktion wird vorzugsweise unter den oben ίο für die Reaktion nach Gleichung (5) angegebenen
Bedingungen durchgeführt.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I
und deren Säureadditionssalze auch durch Umsetzung eines Amidoxims mit einem Reduktionsmittel nach
der Gleichung . ··.-.....
R2-A2-C(:NOH)-NH-A1-R1-^Hkti2n 1
hergestellt werden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart
eines Hydrierkatalysators wie Raney-Nickel.
Das nach einer der oben beschriebenen Reaktionen erhaltene Produkt ist entweder eine freie Amidinbase
oder ein Säureadditionssalz derselben, die durch doppelte Umsetzung in Salze bzw. Basen oder durch
Umsetzung mit anderen Säuren, Salzen oder Basen in andere Salze übergeführt werden können. Diese
Reaktion kann in Lösung oder in einer Ionenaustauscherkolonne durchgeführt werden. Auf diese
Weise können Salze wie z. B. Hydrojodide, Hydrochloride, Sulfate, Lactate, Citrate, Tartrate, Succinate,
Oxalate, p-Toluolsulfonate, p-Chlorbenzolsulfonate
und Maleate hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können mit einem geeigneten Trägermaterial
in pharmazeutischen Mitteln verwendet werden. Die Pharmazeutika können nach einem beliebigen
geeigneten Verfahren zur Vereinigung der Komponenten miteinander, beispielsweise durch Vermischen,
hergestellt werden. Für die orale Verabreichung können die Verbindungen oder Salze in Form
von feinen Pulvern oder Granulaten Verdünnungsmittel, Dispergiermittel oder oberflächenaktive Stoffe
enthalten und in einer Mixtur, in Wasser oder in einem Sirup, in trockener Form in Kapseln oder
bei Verwendung eines Suspendiermittels in nichtwäßrigen Suspensionen, bei Verwendung von Bindemitteln
und Gleitmitteln in Tabletten oder bei Verwendung von Geschmacksstoffen, Konservierungsmitteln,
Suspendiermitteln, Verdickungsmitteln und Emulgatoren als Suspension in Wasser oder einem
Sirup oder einem öl oder einer Wasser-Öl-Emulsion angeboten werden; die Granulate oder Tabletten
können überzogen und die Tabletten gekerbt sein. Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen
oder Salze in Behältern, welche eine Dosis oder mehrere Dosen enthalten können, in
wäßrigen oder nichtwäßrigen Injektionslösungen, welehe
Antioxydantien, Puffer, bakteriostatische Stoffe und die Verbindung oder das Salz mit dem Blut isotonisch
machende gelöste Stoffe enthalten können, oder bei Verwendung von Suspendier- oder Verdickungsmitteln
in wäßrigen oder nichtwäßrigen Suspensionen angeboten werden; unvorbereitete Injektionslösungen
können aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten hergestellt werden, welche Verdünnungsmittel,
Dispergiermittel, oberflächenaktive
609 618/13
Stoffe, Bindemittel und Gleitmittel enthalten können. Die Verbindungen oder Salze können auch in eine
Suppositoriumsbase eingearbeitet in Suppositoricn oder Pessaren verwendet werden.
Es versteht sich, daß die genaue Menge der Vcrbindung
oder des Salzes in einer Verabreichungseinheit nicht die dem Verhältnis und der Art der
Verabreichung entsprechende Menge übersteigen darf, auf der anderen Seite jedoch so hoch sein sollte, daß
das gewünschte Verabreichungsverhältnis mit einer geringen Zahl von Eingabeeinheiten, vorzugsweise
mit einer einzigen Einheit, erfolgen kann. Das durchschnittliche Verabreichungsverhältnis hängt darüber
hinaus insbesondere von den tatsächlich verwendeten Verbindungen oder Salzen ab. Im allgemeinen kann
jedoch gesagt werden, daß die bevorzugte Dosis für Erwachsene zwischen 2 und 500 mg und insbesondere
zwischen 5 und 200 mg pro Tag bei vorzugsweise höchstens dreimaligem Einnehmen pro Tag liegt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
näher erläutert.
Eine Mischung aus 3,5 g Phenylacetonitril und 9,3 g 2 - Phenoxyäthylamin - ρ - toluolsulfonat wurde
im Ölbad unter Rühren I1Z2 Stunden auf 270" C
erhitzt. Die Mischung wurde etwas abgekühlt, in etwa 25 ml Äthanol gelöst und in ein Gemisch aus
150 ml Wasser und 150 ml Äther gegossen, lebhaft geschüttelt und dann bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das in Äther u-.id Wasser unlösliche öl
kristallisierte langsam aus. Die kristalline Substanz wurde abfiltriert, gut mit Wasser und Äther gewaschen
und dann zweimal mit 150 ml kochendem Wasser extrahiert.
Beim Abkühlen setzten sich in beiden Extrakten weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 70 bis
73°C ab; die beiden Ansätze wurde vereinigt und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser zu
N - (2 - PhenoxyäthyOphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat mit 1,5MoI Kristall wasser, Schmelzpunkt
65 bis 70" C. umkristallisiert.
Bei
iel 2
35
40
is ρ
Eine Mischung aus 3.7 g p-Phenoxypropylaminp-toluolsulfonat
und 1,5 g Phenylacetonitril wurde in einem Ölbad unter Rühren I1S Stunden auf 2700C
erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und in der geringstmöglichen Menge siedendem Äthanol gelöst;
die Lösung wurde in ein Gemisch aus 75 ml Wasser und 75 ml Äther gegossen, geschüttelt, die wäßrige
Schicht abgetrennt, einmal mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck auf die Hälfte einge-
p-Toluolsulfonate von Amidinen
NH
NH
Il
R-NH-C-CH7-Ph
dampft. Das öl kristallisierte nach einigen Tagen aus.
Das Produkt wurde filtriert und aus Wasser /11 N - (2 - PhcnoxypropyMphenykicctamidin ■- ρ - toluolsulfonal.
Schmelzpunkt 121 bis 124 C. umkristallisierl.
Beispiele 3 bis 18
Es wurden Amidine, deren Schmelzpunkte in Tabelle 1 und 2 angegeben sind, durch Umsetzung
von Phenylacclamidin-p-toluolsulfonat (nach der
unten beschriebenen Methode Ii hergestellt) mit einem Äquivalent des entsprechenden primären Amins RN H2
in absolutem Alkohol hergestellt. Die Mischung wurde unter Rückfluß bis zum Aufhören der Ammoniakentwicklung
erhitzt (im allgemeinen 3 bis 4 Stunden) und dann mit Äther oder mit Wasser (nach
Angabe in Tabelle 1) zur Ausfällung des Produktes verdünnt.
Die erhaltenen Amidine wurden aus. den in den Bemerkungen zu den Tabellen angegebenen Lösungsmitteln
umkristallisicrt und in einem Vakuumexsikkator getrocknet. In den angegebenen Fällen kristallisierten
die Produkte als Hydrate aus, welche bei Raumtemperatur und -druck getrocknet wurden;
soweit nicht anders vermerkt, waren alle Salze wasserfrei. In Spalte 3 sind die zur Herstellung der bisher
nicht bekannten primären Amine angewendeten Methoden A, B. C oder D angegeben, welche im einzelnen
weiter unten beschrieben sind; keine Eintragung in dieser Spalte besagt, daß das verwendete
Amin in der Literatur beschrieben ist. Das gleiche trifft für die Tabellen 3 bis 6 zu.
Als typisches Verfahren wird die Herstellung von N - (2 - Phenoxypropyl)phcnylacetamidin - ρ - toluolsulfonat
(Beispiel 3) angegeben. Die Verbindungen der Beispiele 15 bis 18 in Tabelle 2 wurden auf die
gleiche Weise hergestellt, doch wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von
1,1 Äquivalent Natrium-p-chlorbenzolsulfonat verdünnt
und das Produkt als p-Chlorbenzolsulfonat
isoliert.
Zu einer Suspension von 12,4 g Phenylacetamidinp-toluolsulfonat
in 20 ml absolutem Äthanol wurden 6,0 g 2-Phenoxypropylamin gegeben. Die Mischung
wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach welcher Zeit die anfänglich lebhafte Ammoniakentwicklung
praktisch aufgehört hatte. Die erhaltene Lösung wurde etwas abgekühlt und mit Äther verdünnt, wobei
ein öl erhalten wurde, das beim Kratzen schnell auskristallisierte. Die Feststoffe wurden abfiltriert und
aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser zu N - (2 - Phenoxypropyl)phenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat,
Schmelzpunkt 127 bis 129° C, umkristallisiert.
Beispiel R
Amin Füllung aus
(RNH2) Reaktions-Methode mischung mit
3 2-Phenoxypropyl
4 2-Benzyloxypropyl
*) Mit einigen Tropfen Wasser.
*) Mit einigen Tropfen Wasser.
B
D
D
Äther Äther*) Schmelzpunkt
("C)
("C)
127—129
89— 91 (Monohydrat)
89— 91 (Monohydrat)
Kristallisationslösungsmittel
3
2
2
Fortsetzung
LD 1 12
Beispiel R
Amin Fällung au«
(RNH2) Reaktions-Methode mischung mit
Schmelzpunkt
CC)
Kristallisations- lösungsmittel
3
4
2
4 und 3
5
3.
3.
. 4
Die in den Beispielen dieser Tabelle und der folgenden Tabellen verwendeten Kristallisationslösungsmittel sind mit den Zahlen I bis IO
bezeichnet, welche die folgende Bedeutung haben:
1. Äthanol-Äther-Gemisch.
2. Äthanol-Äther-Gemisch mit einigen Tropfen Wasser.
3. Äthanol-Wasser-Gemisch.
4. Äthylacetat. '
5. Aceton.
6. Wasser.
7. Aceton-Wasser-Gemisch.
8. Isopropanol.
9. Benzol mit einigen Tropfen Wasser. 10. Isopropanol-Wasser-Gemisch.
5 | 1 -Phenoxy prop- 2-yl | — | Wasser | 68— 72 (Dihydrat) |
6 | 2-Phenoxybutyl | B | Wasser | 106—109 |
7 | 2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)- | A | Wasser | 84— 85 (Monohydrat) |
äthyl | ||||
8 | 2-3'-Methylphenoxypropyl | B | Wasser | 100—103 |
9 | 2-2'-Methoxyphenoxypropyl | B | Äther | 107—109 |
10 | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | B | Wasser | 93— 96 |
11 | 2-3'-Chlorphenoxypropyl | B | Äther | 109—111 |
12 | 2-(3,5-DimethyIphenoxy)-propyl | B | Äther | 128—130 |
13 | 1-3'-Methylphenoxyprop-2-yi | C | Wasser | 46— 50 (Monohydrat) |
14 | 2-3'-Äthoxyphenoxypropyl | B | Äther | 97—100 |
p-ChlorbenzolsuIfonate von Amidinen
NH
R —NH-C-CH,
Ph
Amin (RNH2) Schmelzpunkt Methode
Kristallisationslösungsmittel*)
15 l-2'-Methoxyphenoxyprop-2-yl C
16 2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)- B propyl
17 2-3'-Methylphenoxyäthyl A
18 . 2-3'-Äthylphenoxypropyl B *) Siehe Anmerkung zu Tabelle I.
85—87 (wasserfrei)
78—80 (wasserfrei)
78—80 (wasserfrei)
71—72 (Monohydrat)
59—61 (wasserfrei)
59—61 (wasserfrei)
und 3
Beispiele 19 bis 64
Die in den Tabellen 3, 4 und 5 aufgeführten Amidine wurden durch Umsetzung eines primären
Amins (RNH2) mit einem Äquivalent eines Acrylacetamidinhydrochlorids
Ar — CH2 — C — NH2
NH
HCl
nach dem für Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Bei den Beispielen 19 bis 24 in Tabelle 3 wurde die Reaktionsmischung mit Äther verdünnt, um das
Hydrochlorid des substituierten Amidins zu erhalten.
Bei den Beispielen 25 bis 61 in Tabelle 4 wurde das Reaktionsgemisch zur Bildung des p-Toluolsulfonats
mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von 1,1 Äquivalenten Natrium-p-toluolsulfonat verdünnt. Die in
Tabelle 5, Beispiele 62 bis 64, aufgeführten "Amidine wurden auf die übliche Weise als p-Chlorbenzolsulfonate
gefällt.
Die Herstellung der als Zwischenprodukte
wendeten Amidinhydrochloride
wendeten Amidinhydrochloride
Ar-CH2-C-NH2
HCl
NH
ist nachfolgend unter Methode F beschrieben.
13 | NH | NH Il |
15 | Amin | 18 227 | 14 | Kristallisalions | |
-C-CH2-Ar | Il -C-CH2-Ar |
(RNH2) | lösungsmittel*) | |||||
Tabelle 3 | Hydrochloride von Amidinen | R | R | Melhodc | ||||
D | 1 | |||||||
R-NH | A | 2 | ||||||
Beispiel | 2-Benzyloxypropyl | 2-Phenoxypropyl | Schmelzpunkt | |||||
2-3'-Methoxyphenoxyäthyl | 2-Phenoxypropyl | B | Ar | 6 und 1 | ||||
2-Phenoxypropyl | B | ( C) | 1 | |||||
19 | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | 2-Phenoxypropyl | C | 115—117 | 1 und 5 | |||
20 | 2-3'-Methylphenoxypropyl | 2-3'-Methylphenoxypropyl | B | 2-Chlorphenyl | 92— 95 | 1 und 5 | ||
1 -3'-Methylphenoxyprop-2-yl | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | 4-Chlorphenyl | (Monohydrat) | |||||
21 | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | 2-3'-Äthoxyphenoxypropyl | 132—134 | |||||
22 | *) Siehe Anmerkung zu Tabelle I. | 2-Chlorphenyl | 123—125 | |||||
23 | Tabelle 4 | 2-(3,4-Dimethylphenoxy)- | 2-Chlorphenyl | 127—129 (Monohvdrat) |
||||
24 | propyl | 4-Chlorphenyl | 145—147 | |||||
p-Toluolsulfonate von Amidinen | 2-3'-Äthylphenoxypropyl | Amin | 2,4-Dichlorphenyl | Kristallisalions | ||||
2-(2,5-Dimethylphenoxy)- | (RNH2) | lösungsmittel*) | ||||||
R-NH | propyl | Methode | ||||||
Beispiel | 2-Phenoxypropyl | B | 1 | |||||
2-2'-Thenyloxypropyl | B | 1 | ||||||
B | Schmelzpunkt | 1 | ||||||
25 | 2-Phenoxypropyl | B | Ar | 3 | ||||
26 | 2-Phenoxypropyl | B | CC) | 7 | ||||
27 | 2-Phenoxybut-3-yl | B | 156—158 | 4 | ||||
28 | 2-Phenoxypropyl | B | 4-Methoxyphenyl | 113—115 | 2 | |||
29 | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | 2-Chlorphenyl | 116—120 | |||||
30 | B | 3,4-Dimethoxyphenyl | 165—167 | 3 | ||||
31 | 2-3'-Methylbenzyloxypropyl | 4-Chlorphenyl | 144—146 | |||||
2-3'-Methylphenoxypropyl | B | 4-Chlorphenyl | 121—123 | 1 | ||||
32 | 2-3'-Methylphenoxypropyl | B | 4-Chlorphenyl | 80— 82 | 7,4 und 1 | |||
2-3'-Methylphenoxypropyl | 4-Chlorphenyl | (Monohydrat) | ||||||
33 | B | 101—104 | 3 und 1 | |||||
34 · | D | 4-Chlorphenyl | 3 und 1 | |||||
115—117 | ||||||||
35 | B | 4-Chlorphenyl | 132—134 | 1 | ||||
36 | B | 4-Chlorphenyl | 1 und 5 | |||||
C | 142—144 | 1 und 5 | ||||||
37 | B | 2,4-Dimethylphenyl | 99—102 | 1 und 4 | ||||
38 | B | 4-Chlorphenyl | (Monohydrat) | 2 | ||||
39 | 154—156 | |||||||
40 | D | 2,4-Dichlorphenyl | 165—167 | 3, 1 und 4 | ||||
41 | B | 4-Bromphenyl | 155—157 | 1,4 und 7 | ||||
B | 4-Chlorphenyl | 120—122 | 4 und 1 | |||||
42 | B | 3-Methylphenyl | 63— 65 | 3 und 1 | ||||
43 | 3-Chlorphenyl | (Monohydrat) | ||||||
44 | 102—105 | |||||||
45 | 4-Chlorphenyl | 102—104 | ||||||
4-Methoxyphenyl | 109—111 | |||||||
2,5-Dimethylphenyl | 112—113 | |||||||
3-Methylphenyl | ||||||||
*) Siehe Anmerkung zu Tabelle 1.
lö lö 221
Fortsetzung
Beispiel | R | NH π |
Amin | Ar | Schmelzpunkt | Kristallisations |
-C-CH2-Ar | (RNH2) | lösungsmittel*) | ||||
R | Methode | ("C) | ||||
46 | l^'-Methoxyphenoxyprop- | C | 4-Chlorphenyl | 88— 89 : ' ■ | 2 " ' l | |
2-yl | (Monohydrat) | |||||
47 ... ■ | 2-3'-Chlorphenoxypropyl | 2- Phenoxy pro pyl . | B | 4-Chlorphenyl. | 153—155 | 1 .. |
48' | 2-3'-Methylphenoxypropyl | 2-3'-Methylphenoxyäthyl | B | 4-Bromphenyl . | 141—143 | Iund3 |
49 | 2-3'-Methylphenoxypropyl | B | 3-Chlorphenyl : | 71— 76 | 7 | |
2-3'-Methoxyphenoxyäthyl | (Monohydrat) | |||||
50 : | 2-3'-Propoxyphenoxypropyl | B :■■■■. | 4-Chlorphenyl ! | ■ : 88—-89 --..J: | ■2, 3 und 7 ;: | |
(Monohydrat) | ||||||
51 | 2-3'-Methoxyphehoxypropyl | B | 3-Methylphenyl : | 81—83 | 2'und 4 | |
(Monohydrat) | ||||||
52 | 2-Phenoxypropyl | B | 3-Methoxyphenyl | 113—116 ' ': | " 1 und 4 | |
53 | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | B | 3-Methoxyphenyl. | 55— 60 (J\A π ti π h ν ei va t \ |
3 | |
54 | 2-3'-Methylphenoxy-but-3-yl | C | 4-Chlorphenyl | I LYXKJLLxJLL j VJLi CLIJ . 7i— 74 . ; |
. 3 . | |
(Monohydrat) | ||||||
55 , | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | B | 4-Bromphenyl | 119—121 | . 1 und 4 | |
56 | 1 -Phenoxyprop-2-yl | — | 3-Methylphenyl | 108—111 | 4 und 1 | |
57 | 2-2'-Thienyloxypropyl | D | 3-Methylphenyl | 104—106 | 1,4 und 3 | |
58 | 2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)- | B | 3-Methylphenyl | 143—144 | 3 und 8 | |
propyl | ||||||
59 | 2-3'-Chlorphenoxyäthyl | A | 4-Chlorphenyl | 96— 97 | 3 | |
(Monohydrat) | ||||||
60 | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | B | 3,5-Dimethylphenyl | 91—93 | 4 und 2 | |
(Monohydrat) | ||||||
61 | 2-(3-Methoxy-5-methyl- | B | 3-Methylphenyl | 92— 94 | 10 | |
phenoxy)-propyl | (Monohydrat) | |||||
*) Siehe Anmerkung zu Tabelle 1. | ||||||
Tabelle 5 | ||||||
p-Chlorbenzolsulfonate von Amidinen | ||||||
R-NH | Amin | Ar | Schmelzpunkt | Kristallisations | ||
Beispiel | (RNH2) | lösungsmittel*) | ||||
Methode | rc) | |||||
B | 2-Thienyl | 102—103 | 4 und 3 | |||
62 . | A | 3-Methylphenyl | 70— 72 | 7 und 9 | ||
63 | (Monohydrat) | |||||
A | 3-Methylphenyl | 73,5—76 | 3 und 9 | |||
64 | (Monohydrat) | |||||
*) Siehe Anmerkung zu Tabelle 1.
Beispiele 65 bis 75
Die in Tabelle 6 aufgeführten Amidine wurden durch Umsetzung eines primären Amins (RNH2) mit einem
Äquivalent des p-Toluolsulfonats eines Amidins
NH
Ar — CH2 — C — NH2
nach dem für Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde zur Bildung
des p-Toluolsulfonats des substituierten Amidins mit Wasser (im Beispiel 65 mit Äther) verdünnt.
Tabelle 6 | NH | Amin (RNH2) Methode |
Ar | Schmelzpunkt ( C) |
Kristullisülions lösungsmittel*) |
-C-CH2-Ar | B | 4-Fluorphenyl | 113—115 | 3 und 1 | |
p-Toluolsulfonate von Amidinen | R | B | 4-Methylphenyl | 168—170 | 1 und 7 |
2-3'-Methoxyphenoxypropyl | B | 2-Methylphenyl | 98—101 | 4 und I | |
R-NH | 2-Phenoxypropyl | B | 4-Methylphenyl | 104—106 | 4 und 1 |
Beispiel | 2-3'-Methylphenoxypropyl | B | 3,4-Dimethylphenyl | 123—124 | 1 und 3 |
65 | 2-3'-Methylphenoxypropyl | B | 3,4-Dimethylphenyl | 112—116 | 4, 1 und 3 |
66 | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | A | 3,4-Dimethylphenyl | 74,5—76 (Monohydrat) |
2 und 7 |
67 | 2-Phenoxypropyl | B | 3,4-Dimethylphenyl | 65— 70 (Monohydrat) |
3 |
68 | 3-3'-Methoxyphenoxypropyl | A | 3,4-Dimethylphenyl | 101—103 | 9 |
69 | 2,3'-Methylphenoxypropyl | D | 3,4-Dimethylphenyl | 126—131 | 1 und 7 |
70 | 4-3'-Methoxyphenoxybutyl | C | 3,4-Dimethylphenyl | 60— 63 (Monohydrat) |
3 |
71 | 2-2'-Thienyloxypropyl | ||||
72 | 1 -S'-Methoxyphenoxyprop- 2-yl |
||||
73 | |||||
74 | |||||
75 | |||||
Siehe Anmerkung zu Tabelle 1.
Herstellung der Amine (Zwischenprodukte) Methode A
Ein Gemisch aus 100 g 4-Chlor-3-methylphenol und 158,2 g 1,2-Dibromäthan in 160 ml Wasser wurde
unter Rühren und Rückflußerhitzung langsam tropfenweise mit einer Lösung von 30,8 g Natriumhydroxyd
in 140 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde insgesamt 6 Stunden gerührt und erhitzt und dann
abgekühlt und erschöpfend mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde gründlich mit 5 n-Natronlauge
gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde unter
vermindertem Druck destilliert, wobei 1-Brom-2-(4-chlor-3-methylphenoxy)äthan
mit einem Siedepunkt von 106 bis 112°C/0,65 mm erhalten wurde.
Eine Mischung aus 40 g dieser Bromverbindung und 29,7 g Kaliumphthalimid in 30 ml Dimethylformamid
wurde unter Rühren in einem ölbad erhitzt.
Die Badtemperatur wurde langsam auf 1400C
gesteigert und 30 Minuten lang auf dieser Höhe gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung in
Wasser gegossen, und die ausgefällten Feststoffe wurden abgetrennt und getrocknet. Durch einmaliges
Umkristallisieren aus Isopropanol wurde das Phthalimid-Derivat mit einem Schmelzpunkt von 138° C
erhalten.
Eine Suspension von 40,2 g Phthalimid-Derivat in 250 ml siedendem Äthanol wurde mit 19,2 g
Hydrazinhydrat behandelt und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dabei löste sich der Feststoff in den
ersten 10 Minuten auf, und es fiel ein zweiter voluminöser Feststoff aus. Die Mischung wurde insgesamt
3 Stunden erhitzt und dann vorsichtig mit 40 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, 15 Minuten auf
dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde gut mit Wasser gewaschen und
die vereinigten Filtrat- und Waschlösungen unter vermindertem Druck zur weitgehenden Entfernung
des Äthanols eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Natriumhydroxyd
stark alkalisch gemacht. Das ausgefällte öl wurde auf die übliche Weise mit Äther isoliert, wobei
2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)äthyiamin mit einem Siedepunkt von 97 bis 99cC/0,2mm erhalten wurde.
Die folgenden primären Aryloxyalkylamine, deren Siedepunkte in Tabelle Ί aufgeführt sind, wurden
im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren hergestellt. In Tabelle 7 sind außerdem die Siedepunkte
der Bromzwischenverbindungen und die Schmelzpunkte der entsprechenden Phthalimid-Derivate angegeben
:
Amine RNH2 (Zwischenprodukte)
2-3'-Methoxyphenoxyüthyl
2-3'-MethyIphenoxyäthyl
2-3'-Chlorphenoxyäthyl
3-3'-Methoxyphenoxypropyl
4-3'-Methoxyphenoxybutyl
Siedepunkt RBr
160—174"C/12mm 139—142"C/l 3 mm
143—146° C/12 mm 171 —175'-C/15mm*)
Schmelzpunkt
/COy
RN
( C)
114—115 99—101 85— 87
102—104
124—125"C/0,03mm**) 91—92
Siedepunkt RNH,
152—154" C/12 mm 130—132° C/l 3 mm
148—150° C/l 6 mm 164—165°C/l 3 mm
189—191°C/24mm
*) Diese Bromverbindung wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von 9,2g Natrium in 400ml Äthanol wurde mit 49,6g
3-Methoxyphenol versetzt. Dann wurden unter Rühren 12Ig 1,3-Dibrompropan zugegeben und die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Wasser versetzt und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser und
mit 2 η-Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert.
*) Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise hergestellt, wobei von 3-Methoxyphenol ausgegangen, jedoch 1,4-Dibrombutan an Stelle
von 1,3-Dibrompropan verwendet wurde.
Herstellung von Aminen (Zwischenprodukte) Methode B
Ein Gemisch aus 18,8 g Phenol und 25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 35 ml trocknem Äthylmethylketon
wurde unter Rühren und Rückflüßerhitzung tropfenweise über einen Zeitraum von
20 Minuten mit einer Lösung von 19,7 g 2-Chlorpropionitril in 15 ml trocknem Äthylmethylketon,
welches 0,5 g feingepulvertes Kaliumjodid enthielt, versetzt.
Die Mischung wurde insgesamt 2 Stunden lang unter Rühren erhitzt und dann abgekühlt, in
200 ml Wasser gegossen und mit 200; 75 und 75 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden
zur Entfernung von Phenol mehrmals mit 2 n-Natronlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Wasserstrahlvakuum destilliert, wobei reines
2-Phenoxypropionitril, Siedepunkt 117 bis 118°C/
13 mm, erhalten wurde.
Eine Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in.50 ml trocknem Äther wurde unter Rühren tropfenweise
mit einer Lösung von 11,0 g 2-Phenoxypropionitril in 50 ml trocknem Äther versetzt. Die Mischung
wurde dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und vorsichtig unter lebhaftem Rühren mit
3,8 ml Wasser, dann mit 3,8 ml 15%iger wäßriger Natronlauge und schließlich. mit 11,4 ml Wasser
behandelt. Die Mischung wurde 20 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Wasserstrahlvakuum destilliert,
wobei reines 2-Phenoxypropylamin, Siedepunkt 115 bis 116° C/15 mm, erhalten wurde.
Die in der letzten Spalte der Tabelle 8 aufgeführten Amine wurden ebenfalls nach Methode B hergestellt.
Tabelle 8 gibt die Siedepunkte der Nitrile und Amine an.
3-Methylphenyl
2-Methoxyphenyl
4-Chlor-3-methylphenyl
4-MethylphenyI
3-Methoxyphenyl
3-Chlorphenyl
2,5-Dimethylphenyl
3-Äthoxyphenyl
3,4-Dimethylphenyl
3,4-Dimethylphenyl
Siedepunkte
CH3
Ar —O—CH-CN
125—128°C/l 2 mm 153—154°C/l 6 mm
164—218°C/25mm
123- 127°C/l2 mm 152—154° C/13 mm
138—142°C/13mm 142—144° C/l 4 mm
(Schmelzpunkt 53—54° C) 158—162° C/14 mm
144—146° C/l 3 mm CH3
Ar-O-CH-CH2-NH2
120—124"C/l 3 mm 142—144°C/20mm
148—150°C/l 3 mm 126—127°C/l4 mm
148—152° C/13 mm 136—138°C/13 mm
134—137°C/l 3 mm
156—158° C/12 mm 138—140°C/l 3 mm
Fortsetzung
Siedepunkte
Ar —O—CH -CN ■■-' ?'
Ar-P-CH-CH2-NH2
3-Äthylphenyl
2,5-Dimethylphenyl
3,5-Dimethoxyphenyl
3-Methoxy-5-methylphenyl
3-Propoxyphenyl
134—136" C/l 2 mm 132 -135"C/l 3 mm
181—184"C/l7 mm 164—166" C/13 mm
172—178"C/l 5 mm 133—135"C/l 2 mm
131—134" C/14 mm
184—186" C/16 mm
162^164"C/l7 mm-'-.r. :
131—134" C/14 mm
184—186" C/16 mm
162^164"C/l7 mm-'-.r. :
*) Dieses Amin wurde nicht destilliert. Das gesamte bei der Reduktion des Nitrilsmit Lithiumaluminiumhydrid erhaltene Rohprodukt
wurde zur Herstellung des Amidins im Beispiel 50 verwendet.· . . ;. ■ . . · . ■■■:.'■"''■"■■.■'■ · \ " '■
(Fortsetzung)
Siedepunkte
CH2-CH,
Ar —0 —CH-CN
Phenyl
126—127" C/l 3 mm CH2-CH3
124—128" C/13 mm
Herstellung von Aminen (Zwischenprodukte)
Methode C(I)
Methode C(I)
Ein Gemisch von 54 g 3-Methylphenol und 82 g
trocknem Kaliumcarbonat in 100 ml Äthylmethylketon wurde unter Rühren und Rückflußerhitzung
im Verlaufe von 25 Minuten tropfenweise mit einem Gemisch aus 43,75 g Chloraceton und 1 g feingepulvertem
Kaliumiodid in 50 ml Äthylmethylketon versetzt. Die Mischung wurde insgesamt 5 Stunden lang
unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt, in etwa 500 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wurde gründlich mit 5 n-Natriumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde zu einer Fraktion mit einem Siedepunkt von
126 bis 134° C/l 3 mm destilliert. Bei nochmaliger Destillation wurde 1 - (3 - Methylphenoxy) - propan-2-on
mit einem Siedepunkt von 124 bis 126° C/13 mm erhalten.
Eine Lösung von 25 g Hydroxylaminhydrochlorid und 25 g geschmolzenem Natriumacetat in 110 ml
Wasser wurde mit 24,9 g l-(3-Methylphenoxy)propan-2-on und 100 ml Äthanol versetzt. Die erhaltene
Lösung wurde 3l/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und
Äther getrennt. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wurde zu einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 159 bis
163° C/l2 mm destilliert. Bei nochmaliger Destillation
wurde l-(3-Methylphenoxy)-propan-2-on-oxim mit einem Siedepunkt von 165 bis 167° C/13 mm erhalten.
Eine Mischung von 5,85 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trocknem Äther wurde unter Rühren und
Rückflußerhitzung im Verlaufe von 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 13,7 g l-(3-Methylphenoxy)propan-2-on-oxim
in 100 ml trocknem Äther versetzt. Die Mischung wurde insgesamt 4 Stunden lang gerührt und erhitzt und dann abgekühlt und
vorsichtig mit 5,8 ml Wasser, dann mit 5,8 ml 15%iger wäßriger Natronlauge und schließlich mit 17,5 ml
Wasser behandelt. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde über
wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab
1 - (3 - Methylphenoxy) - 2 - amino - propan, Siedepunkt 124 bis 128° C/l 3 mm..
Die folgenden beiden Amine wurden ebenfalls nach der Methode C (1) hergestellt:
1-(2-Methoxyphenoxy)-2-amino-propan, Kp. 146
bis 148°C/17mm. Das Zwischenketon hatte einen Siedepunkt von 142 bis 149°C/12 bis 15 mm (Schmelzpunkt
35 bis 38° C) und das abgeleitete Oxim einen Schmelzpunkt von 82 bis 84° C.
l-(3-Methoxyphenoxy)-2-amino-propan, Kp. 152 bis 157° C/13 mm. Das Zwischenketon hatte einen
Siedepunkt von 158 bis 164° C/17 mm und das abgeleitete
Oxim einen Siedepunkt von 176 bis 1860C/ 13 mm.
Herstellung von Aminen (Zwischenprodukte)
Methode C (2)
Methode C (2)
Eine Mischung von 47 g Phenol und 82 g trocknem Kaliumcarbonat in 100 ml Äthylmethylketon wurde
unter Rühren und Rückflußerhitzung im Verlaufe von 25 Minuten tropfenweise mit einer Mischung von
75,5 g 3-Brombuten-2-on und 1 g feingepulvertem Kaliumjodid in 50 ml Äthylmethylketon versetzt. Die
Mischung wurde insgesamt 5 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt, in etwa 500 ml Wasser
gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde gründlich mit 5 η-Natronlauge gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ein-
1Ö
gedampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab reines 3-Phenoxybutan-2-on mit einem Siedepunkt
von 110 bis 112°C/14mm.
Eine Lösung von 70 g Hydroxylaminhydrochlorid und 70 g geschmolzenem Natriumacetat in 130 ml
Wasser wurde mit 69,6 g 3-Phenoxybutan-2-on und 300 ml Äthanol versetzt. Die erhaltene Lösung wurde
3'/2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und unter
vermindertem Druck fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und Äther getrennt.
Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab eine Fraktion mit einem Siedepunkt Von
154 bis 1.55'' C/14 mm, weiche auskristallisierte. Durch
Umkristallisieren aus Petroläther (KpV 60 bis 80"C) wurde reines' 3-Phenoxybutän-2-on-oxim mit einem
Schmelzpunkt von 65 bis 67° C erhalten.
Eine Mischung von 6,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100ml trocknem Äther wurde unter Rühren und
Rückfluß im Verlaufe von 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 28,8 g 3-Phenoxybutan-2-onoxim
in 150 ml trocknem Äther versetzt. Die Mischung wurde insgesamt 4 Stunden lang unter Rühren erhitzt
und dann abgekühlt und vorsichtig mit 6,3 ml Wasser, anschließend mit 6,3 ml 15%iger wäßriger Natronlauge
und schließlich mit 18,9 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und dann
filtriert. Das Filtrat wurde mit 150 ml 2n-Salzsäure extrahiert und der Säureextrakt mit Natriumhydroxyd
stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet, eingedampft und zu einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 118 bis 124°C/14mm
destilliert. Bei nochmaliger Destillation wurde reines 2-Phenoxy-3-amino-butan, Kp. 116 bis 118° C/14 mm,
erhalten.
Nach Methode C (2) wurde außerdem 2,3'-Methylphenoxy-3-aminobutan,
Kp. 128 bis 130° C/15 mm, hergestellt. Das Zwischenketon hatte einen Siedepunkt
von 120 bis 122°C/14mm und das abgeleitete Oxim einen Siedepunkt von 161 bis 162° C/13 mm.
Herstellung von Aminen (Zwischenprodukte)
Methode D
Methode D
60 g frisch destilliertes 2-Aminopropanol wurden
unter Rühren und leichtem Erwärmen portionsweise mit 16,1 g Natrium versetzt. Das Rühren und Erhitzen
wurde fortgesetzt, bis alles Natrium umgesetzt war, und dann 100 ml Toluol zugesetzt. Die Mischung
wurde bis zum leichten Rückfluß erhitzt und im Verlaufe von einer Stunde tropfenweise mit 50 g
Benzylchlorid behandelt. Die Mischung wurde weitere 4Stunden erhitzt und dann abgekühlt und
filtriert und der Niederschlag mit Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrat- und Waschlösungen wurden
viermal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wurde unter Vakuum (ölpumpe) destilliert, wobei die folgenden drei Fraktionen erhalten
wurden:
Fraktion 1 Kp. 58—61°C/0,03 mm
Fraktion 2 Kp. 70—72°C/0,03mm
Fraktion 3 Kp. 72—92°C/0,03mm
Die vereinigten Fraktionen 1 und 2 wurden nochmals destilliert und ergaben reines 2-Ben2yloxypropyI-amin,
Kp. 72 bis 74" 00,15 mm.
Auf ähnliche Weise wurde bei Umsetzung von 2-Aminopropanol mit 3-Methylbenzylbromid :eine
Fraktion mit einem Siedepunkt von 139 bis 143° C/ 14 mm erhalten, welche bei nochmaliger Destillation
reines 2,3'-MethylbenzyIoxypropylamin, Kp. 135 bis 136" C/13 mm ergab. ' '
Die Reaktion zwischen 2-Aminopropanol und Thienylchlorid ercab 2-2'-Thienyloxypropylamin, Kp.
69bis71°C/0,l mm.
Herstellung von Amidincn (Zwischenprodukte)
'■ Methode E v; f -
Eine Mischung aus 71 g 4-Fluorphenylacetonitril
und 27,6 g trocknem Äthanol wurde in einem Eisbad gekühlt und trockner Chlorwasserstoff bis zur Gewichtszunahme
von 25,5 g eingeleitet. Die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen
und dann unter lebhaftem Schütteln und zeitweiligem Kühlen portionsweise mit einer gesättigten Lösung
von Ammoniak in trocknem Äthanol behandelt, bis anhaltender Ammoniakgeruch auftrat. Die Mischung
stand 2 Tage lang bei Raumtemperatur und wurde dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten
wäßrigen Lösung von 1,1 Äquivalent Natriump-toluolsulfonat
behandelt und mit Wasser verdünnt. Der kristalline Niederschlag wurde abgetrennt und
aus Äthanol zu reinem 4-Fluorphenylacetamidinp-toluolsulfonat
mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 2180C umkristallisiert.
Nach Methode E wurden außerdem die folgenden Amidine hergestellt (die Kristallisationslösungsmittel
sind in Klammern angegeben):
Phenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 196 bis 198° C (Äthanol),
4 - Methylphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 227 bis 230° C (Äthanol-Wasser-Gemisch),
4 - Methylphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 227 bis 230° C (Äthanol-Wasser-Gemisch),
2 - Methylphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 138 bis 139° C (Äthanol),
3,4- Dimethylphenylacetamidin - p- toluolsulfonat, Schmelzpunkt 176 bis 178° C (Äthanol-Äther-Gemisch).
3,4- Dimethylphenylacetamidin - p- toluolsulfonat, Schmelzpunkt 176 bis 178° C (Äthanol-Äther-Gemisch).
Herstellung von Amidinen (Zwischenprodukte)
Methode F
Methode F
In ein Gemisch von 19,7 g 3-Methoxyphenylacetonitril
und 6,8 g (7,8 ml) trocknem Äthanol wurde trockner Chlorwasserstoff bis zu einer Gewichtszunahme von 5 g eingeleitet. Die Mischung wurde
3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und die feste Masse dann aufgebrochen und portionsweise
unter lebhaftem Schütteln und gelegentlichem Kühlen mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in
trockenem Äthanol behandelt, bis ein anhaltender Ammoniakgeruch blieb. Die Mischung wurde 2 Tage
bei Raumtemperatur stehengelassen und dann erwärmt und zur Entfernung geringer Mengen Ammoniumchlorid
filtriert. Das Filtrat wurde mit Äther verdünnt und der kristalline Niederschlag abgetrennt
und aus einem Gemisch von Äthanol und Ä'ther zu reinem 3-Methoxyphenylacetamidin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 142 bis 144° C, umkristallisiert.
609 618/13
Nach Methode F wurden außerdem die folgenden Arylacetamidine (Tabelle 9) hergestellt:
Tabelle 9
Acetamidinhydrochloride
Acetamidinhydrochloride
. NH
Ar-CH7-C-NH7-HCl
Ar | Schmelzpunkt | Kristallisa |
tionslösungs | ||
(C) | mittel*) | |
4-Bromphenyl | 203—204 | 1 |
3-Chlorphenyl | 194—196 | 1 |
3-Methylphenyl | 166—167 | 1 |
2,4-Dichlorphenyl | 193—195 | 1 |
2,5-Dimethylphenyl | 145—147 | 7 |
4-Chlorphenyl | 188—189 | Äthanol |
4-Methoxyphenyl | 90— 92 | 2 |
(Monohydrat) | ||
2,4-Dimethylphenyl | 132—134 | 5 |
2-Chlorphenyl | 135—137 | 1 |
(Monohydrat) | ||
3,4-Dimethoxyphenyl | 170—172 | Äthanol |
2-Thienyl | 110—114 | 1 |
3,5-Dimethylphenyl | 217—219 | 1 und 7 |
*) Siehe Anmerkung zu " | Tabelle 1. | |
Be | i s ρ i e 1 76 |
IO
3°
35
Eine gesättigte wäßrige Lösung von 4-Chlorphenylacetamidin-hydrochlorid
wurde unter schnellem Rühren und Eiskühlung mit einem Überschuß von wäßriger 10n-Natronlauge behandelt. Der kristalline
Niederschlag wurde sofort abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die erhaltenen
1,7 g 4-Chlorphenylacetamidin-Base wurden in 5 ml trockenem Benzol mit 1,5 g 2-Phenoxypropylamin
behandelt und die Lösung bis zum Rückfluß erhitzt. Durch die unter Rückfluß gehaltene Lösung wurde
Stickstoff geleitet und dieser zur Absorption des entwickelten Ammoniaks in 1 η-Schwefelsäure geleitet.
Nach 200 Minuten war die theoretische Menge Ammoniak entwickelt, worauf die Reaktionsmischung gekühlt
und mit einer Lösung von 1,8 g p-Toluolsulfonsäure in wenig Äthanol behandelt wurde. Die
Lösung wurde mit Äther verdünnt und der kristalline Feststoff abfiltriert und getrocknet. Durch einmaliges
Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch wurde N - (2 - Phenoxypropyl) - 4 - chlorphenyl - acetamidin-p-toluolsulfonat
erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 167 bis 169° C hatte, der beim
Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 28 nicht erniedrigt wurde.
55
In eine Mischung aus 50,5 g 4-Chlorphenylacetonitril
und 16,1 g (20,1 ml) trocknem Äthanol wurde trockner Chlorwasserstoff bis zu einer Gewichtszunahme
von 14,6 g eingeleitet. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage stehengelassen; danach
wurde die erhaltene kristalline Masse aufgebrochen, gründlich mit trockncm Äther vermischt, filtriert
und im Vakuum zu Äthyl-4-chlorphenylacetimidathydrochlorid
getrocknet.
Ein Anteil von 2,34 g dieses Imidocstcr-hydrochlorids
wurde in 10 ml trockncm Äthanol suspendiert und tropfenweise unter Umschwenken mit einer
Lösung von 1,5 g 2-Phenoxypropylamin in 5 ml trockncm Äthanol behandelt. Die Mischung wurde
einige Minuten' geschüttelt, bis sie homogen war, 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und
dann mit 6 ml wäßriger 2 n-Natrium-p-toluolsulfonat-Lösung
behandelt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde der kristalline Niederschlag abfiltriert
und im Vakuum zu einem Produkt mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 155' C getrocknet. Durch
Umkristallisieren aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch und nochmaliges Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äthcr-Gcmisch
wurde N-(2-Phenoxypropyl)-4-chlorphenyl-acetamidin-p-toluolsulfonat
erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 162 bis 163,5 C hatte, der
beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 28 ' nicht erniedrigt wurde.
Eine Lösung von 14,8 g 4-(Chlorphenyi)-thioacetamid und 32 g Methyljodid in 40 ml Aceton wurde
unter Rückfluß 20 Minuten lang erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, wobei reines
Methyl - 4 - (chlorphenyl) - thioacetimidat - hydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174 C erhalten
wurde.
3,7 g dieses Imidothioester-hydrojodids wurden zu einer Lösung von 1,7 g 2-(3-MethyIphenoxy)-propylamin
in 5 ml trocknem Äthanol gegeben; es fand eine leicht exotherme Reaktion statt. Die Lösung
wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, zum Rückfluß erhitzt, um das Methylmercaptan auszutreiben,
und mit Äther verdünnt. Das ausgefällte Produkt, welches einen Schmelzpunkt von 151 bis
152° C hatte, wurde aus einem Aceton-Wasser-Gemisch
zu N-(2-3'- Methylphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin-hydrojodid
mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 154° C umkristallisiert.
Wie im Beispiel 78 wurden 3,7 g Methyl-4-chlorphenyl(thioacetimidat)-hydrojodid
mit 1,7 g 2-3'-Methylphenoxypropylamin umgesetzt, jedoch wurde die
Reaktionslösung nicht mit Äther, sondern mit 5,5 ml wäßriger 2 n-Natrium-p-toluolsulfonat-Lösung und
anschließend mit Wasser verdünnt. Das erhaltene kristalline Produkt wurde aus einem Äthanol-Äther-Gemisch
und dann aus einem Aceton-Wasser-Gemisch zu N-(2-'3'-Methylphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin
- ρ - toluolsulfonat umkristallisiert, welches einen Schmelzpunkt von 145 bis 147° C hatte,
der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 29 nicht erniedrigt wurde.
Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 79 wurden 3,7 g Methyl - 4 - chlorphenyKthioacetimidat) - hydrojodid
mit 1,8 g 1 - 3' - Methoxyphenoxy ■· 2 - aminopropan umgesetzt. Das Produkt wurde aus einem
Äthanol-Äther-Gemisch, welche eine geringe Menge Wasser enthielt, zu N-(l-3'-Methoxyphenoxyprop-
2 - yl) - 4 - chlorphenylacctamidin - ρ - toluolsulfonat-Monohydrat
umkristallisicrt, welches einen Schmelzpunkt von 88 bis 89' C hatte, der beim Vermischen
mit dem Produkt nach Beispiel 46 nicht erniedrigt wurde.
Eine Mischung aus 1,9 g 4-(Chlorphenylj-thioacetamid
und 1,7 g 2-3'-Methylphenoxypropylamin in 5 ml Äthanol wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß
erhitzt, wobei Ammoniak und Schwefelwasserstoff entwichen. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 2 η-Salzsäure gelöst und mit 5,5 ml
wäßriger 2 n-Natrium-p-toluoIsulfonat-Lösung behandelt,
wobei ein öl ausfiel. Die überstehende Lösung wurde abdekantiert und das öl mit Äther verrieben,
wobei ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 145° C erhalten wurde. Durch
Umkristallisieren aus einem Aceton-Wasser-Gemisch und nochmaliges Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch
wurde N-(2-3'-Methylphenoxypropyl) - 4 - chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat
mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146?C erhalten, der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel
29 nicht erniedrigt wurde.
Gleiche Gewichtsmengen 2-3'-Methoxyphenoxypropylamin und p-Toluolsulfonsäure wurden in äthanolischer
Lösung miteinander vermischt und die Mischung mit Äther verdünnt. Das ausgefällte Salz,
2 - 3' - Methoxyphenoxypropylamin - ρ - toluolsulfonat, hatte nach dem Umkristallisieren aus einem Aceton-Äther-Gemisch
einen Schmelzpunkt von 96 bis 97,5° C.
Eine Mischung aus 1,9 g 4-Chlorphenyl(thioacetamid) und 3,5 g 2-3'-Methoxyphenoxypropylaminp-toluolsulfonat
in 5 ml Äthanol wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierbei entwickelte sich Schwefelwasserstoff,
jedoch konnte kein Ammoniak nachgewiesen werden. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt, wobei ein langsam auskristallisierendes
öl erhalten wurde. Nach 3 Tagen wurde die kristalline Substanz, welche etwas nichtumgesetztes
Thioamid enthielt, abfiltriert, unter Vakuum getrocknet und in 10 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung
wurde bei 0°C stehengelassen. Nach einigen Tagen wurde ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 118 bis 12TC erhalten. Durch Umkristallisieren
aus einem Äthanol-Äther-Gemisch wurde N - (2 - 3' - Methoxyphenoxypropyl) - 4 - chlorphenylacetamidin
- ρ - toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 1250C erhalten, welcher beim
Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 30 nicht erniedrigt wurde.
Durch eine Lösung von 26,2 g 3-Methylphenylacetonitril
in 30 ml trocknem Pyridin und 20,2 g Triäthylamin wurde 5 Stunden lang Schwefelwasserstoff
geleitet. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter verringertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und mit Leichtbenzin (Siedepunkt
60 bis 80° C) gefällt. Das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 69° C wurde aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch
zu reinem 3-Methylphenyl-(thioacetamid), Schmelzpunkt 76 bis 78°C, umkristallisiert.
.■■,:■
Eine Lösung von 4,9 g ^-McthylphenyKthioacetamid)
und 12,6 g Mcthyljodid in 15 ml Aceton wurde
20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, wobei reines Methyl-S-mcthylphcnyKthioacetimidatJ-hydrojodid,
Schmelzpunkt 142 bis 144' C, erhalten wurde.
Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 78 wurden ίο 3,1 g dieses Imidothioestcr-hydrojodids mit 1,8 g
2-3'-Mcthoxyphenoxypropylamin umgesetzt. Das Produkt wurde aus Äthylacetat zu N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)
- 3 - methylphenylacetamidin - hydrojodid, Schmelzpunkt 118 bis 120" C, umkristallisiert.
■ ■ ··:· ·■ ■ ■ : ■ ■··■:.■■:;■-■
. Be i s ρ i c 1 84 ;
Ein Gemisch von 1,8 g4-Chlorphcnyl(thioacetamid)
und 1,8 g Mcthyl-p-toluolsulfonat wurde 10 Minuten
lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die klare Schmelze*) wurde in 5 ml Äthanol gelöst und mit 1,7 g 2-3'-Methylphenoxypropylamin
behandelt. Die Lösung wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und
mit Äther verdünnt, wobei ein kristallines Produkt erhalten wurde. Durch Umkristallisieren aus einem
Aceton-Wasser-Gemisch wurde N-(2-3'- Methylphenoxypropyl) - 4 - chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat
mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146° C erhalten, der beim Vermischen mit dem Produkt nach
Beispiel 29 nicht erniedrigt wurde.
Eine Mischung von 4,6 g Phcnylacetylchlorid und 3,3 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 20 ml trocknem
Benzol wurde mit 4,6 g 2-Phenoxypropylamin versetzt; es fand eine aufbrausende exotherme Reaktion
statt. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser behandelt und dann
geschüttelt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und mit Leichtbenzin (Siedepunkt 60 bis 8O0C) verdünnt,
wobei reines N-(2-Phenoxypropyl)phenylacetamid, Schmelzpunkt 94 bis 96° C, erhalten wurde.
Ein Gemisch aus 1,7 g dieses Amids und 1,4 g Phosphorpentachlorid wurde 10 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die klare Schmelze wurde zur Entfernung des Phosphoroxychlorids zunächst an der Wasserstrahlpumpe und dann unter ölpumpen-Vakuum bei etwa 60" C abgedampft. Der aus rohem Imidylchlorid bestehende Rückstand wurde mit etwa 5 ml gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung behandelt, die Mischung geschüttelt, gründlich durchgemischt und dann 15 Minuten lang auf dem Dampfbad erwärmt. In einem anderen Verfahren wurde das rohe Imidylchlorid in Benzol gelöst und 10 Minuten mit gasförmigem Ammoniak behandelt, die Lösung dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. In beiden Fällen wurde die erhaltene Lösung abgekühlt und mit 3,5 ml wäßriger 2 n-Natrium-p-toluolsulfonatlösung und anschließend mit 10 ml Wasser behandelt, wobei ein öl ausfiel. Die überstehende Lösung wurde abdekantiert und das öl mit Wasser und anschließend dreimal mit Äther gewaschen und schließlich in wenig Äthylacetat gelöst.
Ein Gemisch aus 1,7 g dieses Amids und 1,4 g Phosphorpentachlorid wurde 10 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die klare Schmelze wurde zur Entfernung des Phosphoroxychlorids zunächst an der Wasserstrahlpumpe und dann unter ölpumpen-Vakuum bei etwa 60" C abgedampft. Der aus rohem Imidylchlorid bestehende Rückstand wurde mit etwa 5 ml gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung behandelt, die Mischung geschüttelt, gründlich durchgemischt und dann 15 Minuten lang auf dem Dampfbad erwärmt. In einem anderen Verfahren wurde das rohe Imidylchlorid in Benzol gelöst und 10 Minuten mit gasförmigem Ammoniak behandelt, die Lösung dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. In beiden Fällen wurde die erhaltene Lösung abgekühlt und mit 3,5 ml wäßriger 2 n-Natrium-p-toluolsulfonatlösung und anschließend mit 10 ml Wasser behandelt, wobei ein öl ausfiel. Die überstehende Lösung wurde abdekantiert und das öl mit Wasser und anschließend dreimal mit Äther gewaschen und schließlich in wenig Äthylacetat gelöst.
*) Diese Schmelze konnte mit Aceton zu kristallinem Methyl-4
- chlorphenyl(thioacetimidat) - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt
127 bis 130C, verrieben werden.
Nach einigen Stunden bei O" C schied sich aus der
Lösung eine kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 125"C aus. Durch Umkristallisieren
aus einem Äthanol-Wasser-Gcmisch wurde N-(2-Phenoxypropyljphenylacetamidin
- ρ - toluolsulfonal mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 127" C erhallen,
der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 3 nicht erniedrigt wurde. Aus der Äthylacetat-Mutterlösung
wurde eine weitere Menge reineres Material mit einem Schmelzpunkt von 127 bis . 129' C ausgeschieden. ....;, ; ■ ■■ ■ ■ ■ .
"_'"'. Beispiel 86
Zur Herstellung von Tabletten (0,555 g) wurde
N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin (0,25 g) mit Laktose (0,25 g) und Stärke (0,05 g)
zu einem feinen Pulver vermischt, die Mischung mit Alkohol oder alkoholischem Polyvinylpyrrolidon oder
einem Gemisch aus gleichen Teilen Alkohol und Wasser granuliert, das Granulat bei 40" C getrocknet,
Magnesiumstearat (0,005 g) als Gleitmittel zugegeben und die Mischung direkt verpreßt.
Zur Herstellung von Tabletten (0,505 g) wurden feinpulvriges N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin
- ρ - toluolsulfonat (0,5 g) mit gleichen Teilen Alkohol und Wasser granuliert, mit
Magnesiumstearat (0,005 g) als Gleitmittel versetzt und die Mischung direkt verpreßt.
Es wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 86 und 87 Tabletten hergestellt, bei denen N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)
- 4 - chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat an Stelle der 3-Methoxy-Verbindung verwendet
wurde.
Es wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 86 und 87 Tabletten hergestellt, bei denen N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)
- 3 - methylphenylacetamidin oder N-(2- 3' - Methoxyphenoxypropyl)- 3,4-dichlorphenylacetamidin
oder ein entsprechendes Salz an Stelle der 3-Methoxy-Verbindung verwendet wurde.
Eine Mischung aus 1,7 g2-3'-Methylphenoxypropylamin und 1,5 g 4-Chlorphenylacetonitril wurde unter
Rühren mit 1,3 g Aluminiumchlorid versetzt. Es fand eine exotherme Reaktion statt. Die Mischung wurde
dann 30 Minuten auf 160° C erhitzt, abgekühlt und unter lebhaftem Rühren in 20 ml 2 η-Salzsäure gegossen.
Die erhaltene Mischung wurde mit 10 n-Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wurde in 2n-Salzsäure gelöst und mit 5,5 ml wäßriger 2 n-Natrium-p-toIuolsulfonatlösung
behandelt. Die überstehende wäßrige Lösung wurde von dem entstandenen öl abdekantiert und das öl
zunächst mit Wasser und dann dreimal mit Äther gewaschen und schließlich mit Äthylacetat verrieben.
Das kristalline Produkt wurde aus einem Aceton-Wasser-Gemisch zu N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-
4 - chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat umkristallisiert,
welches einen Schmelzpunkt von 142 bis 144" C aufwies, der beim Vermischen mit dem Produkt
nach Beispiel 29 nicht erniedrigt wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete Wirkung als Serotoninantagonisten,
ohne daß dabei gleichzeitig andere unerwünschte Seiteneffekte auftreten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
wurden im sogenannten »Rattenpfotentest« mit bekannten Serotoninantagonisten sowie mit strukturell
ähnlichen Verbindungen verglichen. Bei dem Test wird Serotonin in die Fußsohle einer Rattenpfote
injiziert,.was normalerweise zu einer erheblichen Entzündung führt, welche bei Verabfolgung eines
serotoninantagonistisch wirkenden Mittels abklingt. Die Verabreichung des Mittels kann vor oder nach der
Serotonininjektion erfolgen. .
Das Pfotenvolumen wird durch eine genaue Verdrängungsmessung vor und 30 Minuten nach der
subkutanen Injektion von 0'05 ml einer 200 (ig Serotonin
je Milliliter enthaltenden Lösung in die Fußsohle einer Hinterpfote einer Gruppe von jeweils fünf
männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von 90 bis 120 g bestimmt. Die prozentuale Volumenzunahme
der Pfote nach der Injektion wurde bestimmt und durch einen Vergleich der Werte bei behandelten
und unbehandelten Vergleichstieren wurde die prozentuale Abnahme des Ödems nach jeder Behandlung
berechnet. Jede Verbindung wurde bei einer Standarddosis von 30 mg/kg bei oraler Verabreichung 1 Stunde
vor der Serotonininjektion untersucht. Falls diese Dosis eine Linderung von mehr als 50% bewirkt,
wird die für eine 50%ige Linderung erforderliche Dosis aus den logarithmischen Dosis/Wirkungskurven,
normalerweise an Hand von drei verschiedenen Dosierungen, errechnet.
Die folgende Tabelle I zeigt die ED50-Werte (die
Dosis, welche einen 50% igen Rückgang der Entzündung bewirkt) für eine Anzahl der erfindungsgemäßen
Verbindungen, während in Tabelle 11 die Ergebnisse zusammengestellt sind, die bei Verwendung von drei
für das gleiche Indikationsgebiet Verwendung findenden Verbindungen erhalten wurden; in Tabelle III
sind die Ergebnisse für einige bekannte strukturell anders aufgebaute Verbindungen und in Tabelle IV
die Ergebnisse für eine Reihe neuer, strukturell ähnlicher, jedoch nicht unter das vorliegende Patentbegehren
fallender Verbindungen zusammengestellt.
In den Tabellen bedeutet» + «, daß eine Verbindung
bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 30 mg/kg eine merkliche Wirksamkeit zeigte, während ein » —«
bedeutet, daß die Verbindung unter diesen Bedingungen unwirksam war. In den übrigen Fällen ist
jeweils der ED50-Wert angegeben. Die Wirksamkeit einer Anzahl von Verbindungen war bei oraler Verabreichung
5 Stunden vor der Serotonininjektion gleich oder größer als bei einer Behandlung 1 Stunde
vor der Injektion. In der Spalte »Wirkungsdauer« bedeutet »S«, daß die Verbindung bei Verabreichung
5 Stunden vor der Injektion weniger aktiv, »L«, daß die Verbindung bei Verabreichung 5 oder 1 Stunde
vor der Injektion eine ähnliche Wirksamkeit und »LL«, daß die Verbindung bei Verabreichung 5 Stunden
vor der Injektion größere Wirksamkeit besaß; »NT« zeigt an, daß der letztgenannte Effekt nicht
untersucht wurde.
Verbindung des Beispiels
2 11 14 15 16 18 21 29 30 35 39 40 41 42 44 45 47 48
50 51 53 57 60 61 69 71
Tabellen Verbindung
31
ED50(ISId.)
8,5 10
20 30
2,5 21 10
3,5 15
0,8
0,4
5,5 14 30
15 10
8,5
1,9
0,7
2,8
i O 1 O
N-(2- Pheny läthyl)phenylacetamidin (GB-PS 6 42 286)
Phenylacetamidin Phenoxyacetamidin
Wirkungsdauer
ED„
(1 Std.)
Wirkungsdauer
NT
NT NT
Verbindung
ED50 (1 Std.)
Wirkungsdauer
Methysergid*) 0,18 S
Cyproheptadin**) 0,3—1 NT
2-(3-Dimethylaminopropylthio)- >30 S >° zimtsäureanilid (SQ 10, 643,
Cinanserin) .
Cinanserin) .
*) Methysergid, N-[I- (Hydroxymethyl) - propyl] - 1 - methyld(+)-lysergamid
verursacht gleichzeitig eine Verengung der peripheren Gefäße und zeigt deutliche Wirkungen auf das
!5 zentrale Nervensystem. Die erfindungsgemäßen Amidine der
Tabelle I sind wirksame Serotonin-Antagonisten ohne Nebenwirkung auf das zentrale Nervensystem.
**) Cyproheptadin, 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-methylpiperidin
ist gleichzeitig ein starker Histaminantagonist.
Verbindung
ED50 (1 Std.)
Wirkungsdauer
2-3'-Äthoxyphenoxyäthylamin — 3-Chlorphenylacetamidin —
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)- — benzamidin
• N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)- cyclohexylacetamidin
N-Methyl-N'-(2-phenoxypropyl)- phenylacetamidin
N-Methyl-N'-(2-phenoxypropyl)- phenylacetamidin
N-Methyl-N-(2-phenoxypropyl)- + 3-methyl-phenylacetamidin
N-(2-Hydroxypropyl)-4-chlor- phenylacetamidin
Die vorstehenden Vergleichsversuche zeigen deutlich die ausgeprägte Antiserotonin-Wirksamkfeit der
erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Überlegenheit dieser Verbindungen gegenüber bekannten
und neuen, strukturell ähnlichen Verbindungen. Gleichzeitig sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
den drei bekannten Serotonin-Antagonisten zumindest gleichwertig, ohne daß sie gleichzeitig deren
unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.
NT NT NT
NT NT NT
NT
609 618/13
Claims (2)
1. Substituierte Amidine der allgemeinen Formel
5 NH
R1 — A1 — NH-C —A2 —R2
in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind |0
und je einen Phenyl- oder Thien-2-yl-Ring bedeuten, welche gegebenenfalls in einer oder mehreren
Stellungen mit einem Halogenatom, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituiert sind, während A1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
und einem oder zwei Sauerstoffoder Schwefelatomen ist, wobei sich mindestens 2 Kohlenstoffatome zwischen den Sauerstoff- oder
Schwefelatomen und der —NH—-Gruppe befinden, und A2 eine geradkettige oder verzweigte
Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und deren Säureadditionsverbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der Amidine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in
an sich bekannter Weise
a) eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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GB2798964 | 1964-07-07 | ||
GB4417164 | 1964-10-29 | ||
GB4417164 | 1964-10-29 | ||
DEW0039484 | 1965-07-05 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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