DE1518227B2 - Substituierte Amidine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Substituierte Amidine und Verfahren zu deren HerstellungInfo
- Publication number
- DE1518227B2 DE1518227B2 DE1518227A DE1518227A DE1518227B2 DE 1518227 B2 DE1518227 B2 DE 1518227B2 DE 1518227 A DE1518227 A DE 1518227A DE 1518227 A DE1518227 A DE 1518227A DE 1518227 B2 DE1518227 B2 DE 1518227B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- mixture
- water
- ether
- chlorophenyl
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind
und je einen Phenyl- oder Thien-2-yl-Ring bedeuten, welche gegebenenfalls in einer oder mehreren
Stellungen mit einem Halogenatom, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituiert sind, während A1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
und einem oder zwei Sauerstoffoder Schwefelatomen ist, wobei sich mindestens 2 Kohlenstoffatome zwischen den Sauerstoff- oder
Schwefelatomen und der —NH—-Gruppe befinden, und A2 eine geradkettige oder verzweigte
Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und deren Säureadditionsverbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der'Amidine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in
an sich bekannter Weise
a) eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel
Y1
R2 — A2 — C = N — A1 — R1
in welcher Y1 ein Halogenatom, eine Mercaptogruppe oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe
mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder
b) ein Nitril oder eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formeln
Verbindungen mit Amidingrundstruktur sind in der US-PS 26 76 968 und in der FR-PS 10 13 500
angegeben, wobei die in der FR-PS 10 13 500 beschriebenen
Phenoxyacetamide als Herzmuskelstimulantien bezeichnet werden, die zur Behandlung von Herzinsuffizienz
verwendet werden können. Als pharmakologische Wirksamkeit bestimmter Phenoxyacetamidine
war somit eine gewisse Stimulation der Herztätigkeit bekanntgeworden.
überraschenderweise wurde jetzt festgestellt, daß bestimmte substituierte Amidine und deren Säureadditionssalze
spezielle Antagonisten für 5-Hydroxytryptamin, Serotonin, darstellen, wobei diese Wirksamkeit
beispielsweise als antagonistische Wirkung gegenüber der blutdruckerhöhenden Wirkung von
intravenös gegebenem Serotonin bei punktierten Ratten, gegenüber der Kontraktionswirkung von Serotonin
auf isolierten Rattenuterus und gegenüber der Entzündungswirkung von in die Fußsohle von Rattenpfoten
injiziertem Serotonin festgestellt werden kann.
Erfindungsgemäß werden daher substituierte Amidine der allgemeinen Formel
40
45 NH
Il
R1 — A1 — NH — C — A2
R2
in welcher Y2 eine Amino-, eine Mercapto- oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit höchstens
6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel
R1—A1 —NH2
bzw. einem Säureadditionssalz desselben umsetzt oder
c) ein Amidoxim der allgemeinen Formel
R2 — A2 — C(==NOH) —NH —A1 —R1
mit einem Reduktionsmittel, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, umsetzt und gegebenenfalls
die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder das erhaltene Säureadditionssalz
entweder in das Salz einer anderen Säure oder die freie Base umwandelt.
65 vorgeschlagen, in welcher R1 und R2 gleich oder
verschieden sind und je einen Phenyl- oder Thien-2-yl-Ring bedeuten, welche gegebenenfalls in einer oder
mehreren Stellungen mit einem Halogenatom, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituiert sind, während A1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
und einem oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatomen ist, wobei sich mindestens 2 Kohlenstoffatome
zwischen den Sauerstoff- oder Schwefelatomen und der —NH—-Gruppe befinden, und A2 eine geradkettige
oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und deren Säureadditionsverbindungen.
Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Amidine vorgeschlagen,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel
R2—A2 —C = N-A1—R1
in welcher Y1 ein Halogenatom, eine Mercaptogruppe oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit höchstens
6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder
b) ein Nitril oder eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formeln
R2 — A2 — C = N
NH
R2 — A2 — C — Y2
R2 — A2 — C — Y2
in welcher Y2 eine Amino-, eine Mercapto- oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit höchstens 6 Koh-
lenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, mit
einem primären Amin der allgemeinen Formel
R1—A1 —NH2
bzw. einem Säureadditionssalz desselben umsetzt oder c) ein Amidoxim der allgemeinen Formel
R2—A2 —Ci=NOH)-NH-A1-R1
IO
mit einem Reduktionsmittel, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, umsetzt und gegebenenfalls
die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder das erhaltene Säureadditionssalz entweder
in das Salz einer anderen Säure oder die freie Base umwandelt.
Die Wirksamkeit der neuen substituierten Amidine hängt von den freien Basen ab, so daß demzufolge
die Säure bei Verwendung von Säureadditionssalzen von untergeordneter Bedeutung ist; vorzugsweise
sollte diese Säure in pharmakologischer und pharmazeutischer Hinsicht verträglich sein, wie z. B. Salzsäure,
Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure,
Maleinsäure oder Weinsäure.
Die Gruppe R1 der allgemeinen Formel ist Vorzugsweise ein Phenylring, welcher gegebenenfalls mit einem
Halogenatom oder einer Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder ein nicht substituierter
Thien-2-yl-Ring. Der Substituent am Phenylring ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine
Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
wobei nach bisherigen Befunden die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen dann
die höchste Wirksamkeit zeigen, wenn der Substituent eine Methoxy- oder Äthylgruppe oder, bei
etwas geringerer Wirksamkeit, eine Äthoxygruppe, ein Chloratom oder eine Methylgruppe ist. In der
Tat fällt die Wirksamkeit der R1-substituierten Verbindungen
in der angegebenen Reihenfolge ab, so daß die 3-Methoxyphenylverbindungen im allgemeinen
am wirksamsten sind, während die 3-Methylphenylverbindungen eine etwas geringere, jedoch
noch sehr gute Wirksamkeit zeigen.
Die Gruppe A1 der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht vorteilhaft aus einer Oxyalkylengruppe
—OR3—, wobei R3 eine geradkettige oder
verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Wenn A1 eine Oxyalkylengruppe mit mehr
als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Thioalkylengruppe darstellt, ist die Wirksamkeit der Verbindungen
zwar auch gut, jedoch im allgemeinen etwas geringer. Außerdem wurde gefunden, daß A1 auch vorteilhaft
eine Methylenoxyalkylengruppc —CH2OR3— sein
kann, worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, wenn R1 eine Thien-2-yl-Gruppe ist; Verbindungen
dieses Typs weisen eine besonders hohe Wirksamkeit auf. Im einzelnen scheint die Wirksamkeit der Verbindungen
auch von der Alkylengruppe —R3 — abzuhängen, wobei die bevorzugten Alkylengruppen
in der Reihenfolge der abfallenden Wirksamkeit die Butyl - 2,3 - en - Gruppe ( -CH(CH3)-CH(CH3)-),
die Isopropylengruppe und die Äthylengruppe (—(CH2)2—) und die diesen nahezu gleichwertige
Propyl-3,l-en- (—CH(CH3)-CH2-) und Propyl-1,3-en-Gruppe
(-CH2-CH(CH3)-) sind. Die
Gruppe A2 kann ebenso aus einer der oben gegebenen Definition entsprechenden Alkylgruppen mit 1 bis
4 C-Atomen bestehen, wobei jedoch die Methylengruppe (—CH2—) besonders bevorzugt wird, da
diese Verbindungen eine besonders gute Wirksamkeit aufweisen.
Die Gruppe R2 besteht vorzugsweise aus einem Phenylring, welcher vorteilhaft in 3-Stellung, 4-Stellung
oder 2,4-Stellung substituiert ist, vorzugsweise mit Substituenten wie einem Halogenatom oder einer
Alkyl- oder Alkoxygruppe. Im allgemeinen scheinen die wirksamsten Verbindungen diejenigen zu sein,
in denen jeder Substituent aus einem Chloratom, einer Methyl- oder Methoxygruppe besteht, wobei
die Wirksamkeit in der Reihenfolge der 3-Methyl-, 4-Methyl-, der nahezu gleichwertigen 2,4-Dichloründ
3-Methoxy- und schließlich der auch noch sehr wirksamen 2,4-Dimethylsubstitution abfällt.
Es werden die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze bevorzugt, welche eine besonders
hohe antagonistische Wirkung für 5-Hydroxytryptamin aufweisen:
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-
phenylacetamidin,
N-(2-2'-Thienyloxypropyl)-4-chlorphenyl-
N-(2-2'-Thienyloxypropyl)-4-chlorphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Äthoxyphenoxypropyl)-phenyl-
N-(2-3'-Äthoxyphenoxypropyl)-phenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-4-bromphenyl-
N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-4-bromphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Chlorphenoxyäthyl)-4-chlorphenyl-
N-(2-3'-Chlorphenoxyäthyl)-4-chlorphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Äthoxyphenoxypropyl)-4-chlorphenyl-
N-(2-3'-Äthoxyphenoxypropyl)-4-chlorphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Methylphenoxyäthyl)-3-methylphenylacetamidin.
N-(2-3'-Methylphenoxyäthyl)-3-methylphenylacetamidin.
Weiterhin werden die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze bevorzugt, da sie ebenfalls
eine besonders hohe Wirksamkeit aufweisen:
N-(2-3 '-Äthylphenoxypropy^-phenylacetamidin, N-(2-Phenoxypropyl)-4-methyIphenylacetamidin.
Darüber hinaus haben sich die folgenden Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze als besonders
vorteilhaft erwiesen, da sie eine verhältnismäßig andauernde antagonistische Wirkung aufweisen: -
N-(2-3'-Chlorphenoxypropyl)-4-chlorphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Methylbenzyloxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin.
N-(2-3'-Methylbenzyloxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin.
Ferner werden die folgenden Verbindungen und deren Säureadditionssalze bevorzugt, da sie nicht
nur eine besonders hohe antagonistische Wirkung für 5-Hydroxytryptamin aufweisen, sondern ihre Wirkung
auch verhältnismäßig lange anhält:
N-(2-3 '-Äthylphenoxypi opy l)-4-chlorphenyI-
acetamidin,
N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-phenylacetamidin,
N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-phenylacetamidin,
N-(2-3'-Chlorphenoxypropyl)-phenylacetamidin, N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-3-chlorphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-4-bromphenyl-
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-4-bromphenyl-
aceta.nidin,
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-3-chlorphenyl-
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-3-chlorphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'- PropoxyphenoxypropyO-4-chlorphenylacetamidin,
N-(2-3'- PropoxyphenoxypropyO-4-chlorphenylacetamidin,
20
N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-3-methoxy-
phenylacetamidin,
N-(2-3'-Methoxyphenoxyäthyl)-3-methylphenyl-
N-(2-3'-Methoxyphenoxyäthyl)-3-methylphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-4-methylphenylacetamidin.
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-4-methylphenylacetamidin.
Weiterhin werden die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze bevorzugt, da sie eine sehr
hohe Wirksamkeit in Verbindung mit einer verhältnismäßig
langen Wirkungsdauer aufweisen:
N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-4-chlorphenyl-
acetamidin,
N-( 1 -3 '-Methylphenoxyprop-2-yl)-4-chlorphenyl-
N-( 1 -3 '-Methylphenoxyprop-2-yl)-4-chlorphenyl-
acetamidin, ■ '5
N-(2-Phenoxybut-3-yl)-4-chlorphenylacetamidin, N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-3-methylphenyl-
acetamidin,
N-( 1 -3 '-Methoxyphenoxyprop-2-yl)-4-chlor-
N-( 1 -3 '-Methoxyphenoxyprop-2-yl)-4-chlor-
phenylacetamidin,
N-( 1 - Phenoxyprop-2-yl)-3-methylphenyl-
N-( 1 - Phenoxyprop-2-yl)-3-methylphenyl-
acetamidin,
N-(2-2'-Thienyloxypropyl)-3-methylphenyl-
N-(2-2'-Thienyloxypropyl)-3-methylphenyl-
acetamidin,
N-(2-3',5'-Dimethoxyphenoxypropyl)-
N-(2-3',5'-Dimethoxyphenoxypropyl)-
3-methylphenylacetamidin, N-(2-Phenoxyprop>l)-3,4-dimethylphenyl-
acetamidin,
N-(4-3'-Methoxyphenoxybutyl)-3,4-dimethyl-
N-(4-3'-Methoxyphenoxybutyl)-3,4-dimethyl-
phenylacetamidin,
N-(2-2'-Thienyloxypropyl)-3,4-dimethyiphenylacetamidin.
Außerdem werden die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze bevorzugt, da sie nicht
nur eine hohe antagonistische Wirkung für 5-Hydroxytryptamin haben, sondern ihre verhältnismäßig lange
anhaltende Wirkung darüber hinaus 5 Stunden nach der Verabreichung größer als 1 Stunde nach der
Verabreichung zu sein scheint:
• N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-4-chlorphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Methylphenoxybut-3-yl)-4-chlorphenyl-
N-(2-3'-Methylphenoxybut-3-yl)-4-chlorphenyl-
acetamidin,
N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-3,4-dimethylphenylacetamidin,
N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-3,4-dimethylphenylacetamidin,
N-(2-Phenoxypropyl)-3-methylphenylacetamidin, N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-3-methyl-
phenylacetamidin,
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-3,4-dimethyl-
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-3,4-dimethyl-
phenylacetamidin,
N-(l-3'-Methoxyphenoxyprop-2-yl)-3,4-dimethylphenylacetamidin.
N-(l-3'-Methoxyphenoxyprop-2-yl)-3,4-dimethylphenylacetamidin.
Von dieser Verbindungsgruppe werden die letzten vier bisher allen anderen Verbindungen vorgezogen.
Die erfindungsgemäßen Amidine und deren Säureadditionssalze werden nach verschiedenen an sich
bekannten Verfahren zur Gewinnung von Amidinen hergestellt.
So können sie durch Umsetzung einer geeigneten Imidocarbonylverbindung mit Ammoniak, einem primären
Amin oder einem Reduktionsmittel erhalten werden. Die Imidocarbonylverbindung kann dabei
ein Nitril, Iminoester, Imidylhalogenid, Thioamid, Amidin oder Amidoxim sein.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf einfache Weise
a) durch Umsetzung von Ammoniak mit einer Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel
Y1
R2—A2 —C = N-A1—R1
worin Y1 ein Halogenatom, eine Mercaptogruppe oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit höchstens
6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist,
b) durch Umsetzung eines primären Amins R1—A1—NH2 bzw. eines Säureadditionssalzes des
Amins mit einem Nitril oder einer Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formeln
R2-A2-CsN (HIa)
R2—A2 —C = NH (HIb)
in welcher Y2 ein Amino- oder Mercaptorest oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit höchstens
6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist, oder
c) durch Umsetzung eines Amidoxims der tautomere Verbindungen darstellenden allgemeinen Formeln
R2—A2 —C(=NOH) —NH-A1—R1
=^=R2—A2 —C(NH-OH) = N-A1—R1 (IV)
=^=R2—A2 —C(NH-OH) = N-A1—R1 (IV)
mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators hergestellt werden.
Beispielsweise können die Verbindungen durch Umsetzung eines primären Amins mit einem Nitril
nach der Gleichung
R2 — A2 — CN + H2N-A1 —R1
NH
R1—A1—NH-C—A2—R2
erhalten werden.
Die Reaktion kann in Gegenwart von Natrium oder Natriumamid oder einem Kondensationsmittel
wie Aluminiumchlorid, vorzugsweise jedoch unter Verwendung eines Säureadditionssalzes des primären
Amins durchgeführt werden. Als am besten geeignet haben sich bisher die Arylsulfonsäureadditionssalze
der primären Amine erwiesen. Die Säure besteht dabei vorzugsweise aus p-Chlorbenzolsulfonsäure.
Vorzugsweise wird die Reaktion ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur über 180° C durchgeführt.
Ebenso können die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung
eines Imidoesters mit einem primären Amin nach der Gleichung
R2—A2—C(:NH)—Z + H2N-A1—R1^I + HZ
(2)
(2)
worin Z eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen in der
Alkylgruppe ist, hergestellt werden. Als Alkylthiogruppe wird die Methylthiogruppe und als Alkoxygruppe
die Äthoxygruppe bevorzugt. Zweckmäßig liegt der Imidoester dabei in Form eines Säureadditionssalzes,
vorzugsweise des Hydrohalogenids
ib iö 227
wie Hydrochloric!, -bromid oder -jodid vor. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines
Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols wie Äthanol, durchgeführt.
Weiterhin können die Verbindungen nach Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung
eines primären Amins mit einem Thioamid nach der folgenden Gleichung hergestellt werden, wobei das
Thioamid natürlich auch in der tautomeren Form R2—A2—C(SH) :NH vorliegen kann
R2—A2—CS-NH2 + H2N-A1—R1^I + H2S
Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols wie
Äthanol und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Dabei kann der Reaktionsmischung
ein Schwermetallsalz wie ein Quecksilber- oder Zinksalz, beispielsweise ein Halogenid, zugesetzt werden.
Ebenso können die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung
eines Amidins mit einem primären Amin nach der Gleichung
Form angegebene Thioamid natürlich auch in der tautomeren Form
R2—A2—C(—SH) :N—A1—R1
vorliegen kann
vorliegen kann
R2—A2—CS-NH-A1—R1 + NH3-I + H2S
Die Reaktion wird vorzugsweise unter den oben für die Reaktion nach Gleichung (5) angegebenen
Bedingungen durchgeführt.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze auch durch Umsetzung
eines Amidoxims mit einem Reduktionsmittel nach der Gleichung
R2—A2—C(INOH)-NH-A1-Ri
R2— A2—C(:NH)—NH2 + H2N-A1—R1
NH3
hergestellt werden. Diese Reaktion scheint in der Literatur bisher noch nicht veröffentlicht zu sein.
Sie wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie beispielsweise Benzol oder einem Alkanol
wie Äthanol und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, etwa zwischen 30° C und dem Siedepunkt der
Reaktionsmischung, durchgeführt. Das primäre Amin wird vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes
eingesetzt.
Darüber hinaus können die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung
eines Imidylhalogenids mit Ammoniak nach der Gleichung
R2—A2—C(:N—A1— R1J-Ha + NH3 -»I + HHa
worin Ha ein Halogenatom ist, hergestellt werden. Vorzugsweise wird als Halogenid das Chlorid verwendet
und die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Das als Ausgangsmaterial benutzte
Imidylhalogenid wird vorzugsweise durch Umsetzung des entsprechenden Amids mit einem Halogenierungsmittel
wie Phosphorpentachlorid hergestellt.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung
eines Imidoesters mit Ammoniak nach der Gleichung
R2— A2—C(:N—A1— R1)—Z + NH3-I + HZ
worin Z der obigen Definition entspricht, erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter den
gleichen Bedingungen durchgeführt, wie sie oben für Reaktion (2) angegeben sind.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze können auch durch Umsetzung eines
Thioamids mit Ammoniak nach der folgenden Gleichung hergestellt werden, wobei das nur in einer
hergestellt werden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart
eines Hydrierkatalysators wie Raney-Nickel.
Das nach einer der oben beschriebenen Reaktionen erhaltene Produkt ist entweder eine freie Amidinbasc
oder ein Säureadditionssalz derselben, die durch doppelte Umsetzung in Salze bzw. Basen oder durch
Umsetzung mit anderen Säuren, Salzen oder Basen in andere Salze übergeführt werden können. Diese
Reaktion kann in Lösung oder in einer Ionenaustauscherkolonne durchgeführt werden. Auf diese
Weise können Salze wie z. B. Hydrojodide, Hydrochloride, Sulfate, Lactate, Citrate, Tartrate, Succinate,
... Oxalate, p-Toluolsulfonate, p-Chlorbenzolsulfonate
und Maleate hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können mit einem geeigneten Trägermaterial
in pharmazeutischen Mitteln verwendet werden. Die Pharmazeutika können nach einem beliebigen
geeigneten Verfahren zur Vereinigung der Komponenten miteinander, beispielsweise durch Vermischen,
hergestellt werden. Für die orale Verabrei-. chung können die Verbindungen oder Salze in Form
von feinen Pulvern oder Granulaten Verdünnungsmittel, Dispergiermittel oder oberflächenaktive Stoffe
enthalten und in einer Mixtur, in Wasser oder in einem Sirup, in trockener Form in Kapseln oder
bei Verwendung eines Suspendiermittels in nichtwäßrigen Suspensionen, bei Verwendung von Bindemitteln
und Gleitmitteln in Tabletten oder bei Verwendung von Geschmacksstoffen, Konservierungsmitteln,
Suspendiermitteln, Verdickungsmitteln und Emulgatoren als Suspension in Wasser oder einem
Sirup oder einem öl oder einer Wasser-Öl-Emulsion angeboten werden; die Granulate oder Tabletten
können überzogen und die Tabletten gekerbt sein. Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen
oder Salze in Behältern, welche eine Dosis oder mehrere Dosen enthalten können, in
wäßrigen oder nichtwäßrigen Injektionslösungen, welehe
Antioxydantien, Puffer, bakteriostatische Stoffe und die Verbindung oder das Salz mit dem Blut isotonisch
machende gelöste Stoffe enthalten können, oder bei Verwendung von Suspendier- oder Verdickungsmitteln
in wäßrigen oder nichtwäßrigen Suspensionen angeboten werden; unvorbereitete Injektionslösungen
können aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten hergestellt werden, welche Verdünnungsmittel,
Dispergiermittel, oberflächenaktive
509539/414
Stoffe, Bindemittel und Gleitmittel enthalten können. Die Verbindungen oder Salze können auch in eine
Suppositoriumsbase eingearbeitet in Suppositorien oder Pessaren verwendet werden.
Es versteht sich, daß die genaue Menge der Verbindung oder des Salzes in einer Verabreichungseinheit nicht die dem Verhältnis und der Art der
Verabreichung entsprechende Menge übersteigen darf, auf der anderen Seite jedoch so hoch sein sollte, daß
das gewünschte Verabreichungsverhältnis mit einer geringen Zahl von Eingabeeinheiten, vorzugsweise
mit einer einzigen Einheit, erfolgen kann. Das durchschnittliche Verabreichungsverhältnis hängt darüber
hinaus insbesondere von den tatsächlich verwendeten Verbindungen oder Salzen ab. Im allgemeinen kann
jedoch gesagt werden, daß die bevorzugte Dosis für Erwachsene zwischen 2 und 500 mg und insbesondere
zwischen 5 und 200 mg pro Tag bei vorzugsweise höchstens dreimaligem Einnehmen pro Tag liegt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
näher erläutert.
Eine Mischung aus 3,5 g Phenylacetonitril und 9,3 g 2 - Phenoxyäthylamin - ρ - toluolsulfonat wurde
im Ölbad unter Rühren IV2 Stunden auf 2700C
erhitzt. Die Mischung wurde etwas abgekühlt, in etwa 25 ml Äthanol gelöst und in ein Gemisch aus
150 ml Wasser und 150 ml Äther gegossen, lebhaft geschüttelt und dann bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das in Äther und Wasser unlösliche öl kristallisierte langsam aus. Die kristalline Substanz
wurde abfiltriert, gut mit Wasser und Äther gewaschen und dann zweimal mit 150 ml kochendem Wasser
extrahiert.
Beim Abkühlen setzten sich in beiden Extrakten weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 70 bis
73°C ab; die beiden Ansätze wurde vereinigt und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser zu
N - (2 - Phenoxyäthyl)phenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat mit 1,5 Mol Kristallwasser, Schmelzpunkt
65 bis 70° C, umkristallisiert.
Eine Mischung aus 3,7 g p-Phenoxypropylaminp-toluolsulfonat
und 1,5 g Phenylacetonitril wurde in einem ölbad unter Rühren I1Z2 Stunden auf 270° C
erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und in der geringstmöglichen Menge siedendem Äthanol gelöst;
die Lösung wurde in ein Gemisch aus 75 ml Wasser und 75 ml Äther gegossen, geschüttelt, die wäßrige
Schicht abgetrennt, einmal mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck auf die Hälfte eingedampft.
Das öl kristallisierte nach einigen Tagen aus. Das Produkt wurde filtriert und aus Wasser zu
N - (2 - Phenoxypropyl)phenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 121 bis 124° C, umkristallisiert.
Beispiele 3 bis 18
Es wurden Amidine, deren Schmelzpunkte in Tabelle 1 und 2 angegeben sind, durch Umsetzung
von Phenylacetamidin-p-toluolsulfonat (nach der
unten beschriebenen Methode E hergestellt) mit einem Äquivalent des entsprechenden primären Amins RNH2
in absolutem Alkohol hergestellt. Die Mischung wurde unter Rückfluß bis zum Aufhören der Ammoniakentwicklung
erhitzt (im allgemeinen 3 bis 4 Stunden) und dann mit Äther oder mit Wasser (nach
Angabe in Tabelle 1) zur Ausfällung des Produktes verdünnt.
Die erhaltenen Amidine wurden aus den in den Bemerkungen zu den Tabellen angegebenen Lösungsmitteln
umkristallisiert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet. In den angegebenen Fällen kristallisierten
die Produkte als "Hydrate aus, welche bei Raumtemperatur und -druck getrocknet wurden;
soweit nicht anders vermerkt, waren alle Salze wasserfrei. In Spalte 3 sind die zur Herstellung der bisher
nicht bekannten primären Amine angewendeten Methoden A, B, C oder D angegeben, welche im einzelnen
weiter unten beschrieben sind; keine Eintragung in dieser Spalte besagt, daß das verwendete
Amin in der Literatur beschrieben ist. Das gleiche trifft Tür die Tabellen 3 bis 6 zu.
Als typisches Verfahren wird die Herstellung von N - (2 - Phenoxypropyl)phenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat
(Beispiel 3) angegeben. Die Verbindungen der Beispiele 15 bis 18 in Tabelle 2 wurden auf die
gleiche Weise hergestellt, doch wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von
1,1 Äquivalent Natrium - ρ - chlorbenzolsulfonat verdünnt und das Produkt als p-Chlorbenzolsulfonat
isoliert.
Zu einer Suspension von 12,4 g Phenylacetamidinp-toluolsulfonat
in 20 ml absolutem Äthanol wurden 6,0 g 2-Phenoxypropylamin gegeben. Die Mischung
wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach welcher Zeit die anfänglich lebhafte Ammoniakentwicklung
praktisch aufgehört hatte. Die erhaltene Lösung wurde etwas abgekühlt und mit Äther verdünnt, wobei
ein öl erhalten wurde, das beim Kratzen schnell auskristallisierte. Die Feststoffe wurden abfiltriert und
aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser zu N - (2 - Phenoxypropyl)phenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat,
Schmelzpunkt 127 bis 129° C, umkristallisiert.
Tabelle 1 p-Toluolsulfonate von Amidinen NH Il R-NH-C-CH2-Ph |
Amin (RNH2) Methode |
Fällung aus Reaktions mischung mit |
Schmelzpunkt (0C) |
Kristalli- sations- lösungs- mittel |
Beispiel R | B D |
Äther Äther*) |
127—129 89— 91 (Monohydrat) |
3 2 |
3 2-Phenoxypropyl 4 2-Benzyloxypropyl *) Mit einigen Tropfen Wasser. |
||||
IQ
Fortsetzung
Beispiel | R | Amin | Fällung aus | Schmelzpunkt | Kristalli- |
(RNH2) | Reaktions | sations- | |||
Methode | mischung mit | lösungs- | |||
(0C) | mittel | ||||
5 | 1 - Phenoxyprop-2-yl | — | Wasser | 68— 72 (Dihydrat) | 3 |
6 | 2-Phenoxybutyl | B | Wasser | 106—109 | 4 |
7 | 2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)- | A | Wasser | 84— 85 (Monohydrat) | 2 |
äthyl | |||||
8 | 2-3 '-Methylphenoxypropyl | B | Wasser | 100—103 | 4 |
9 | 2-2'-Methoxyphenoxypropyl | B | Äther | 107—109 | 4 und 3 |
10 | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | B | Wasser | 93— 96 | 6 |
11 | 2-3'-Chlorphenoxypropyl | B | Äther | 109—111 | 4 |
12 | 2-(3,5-Dimethylphenoxy)-propyl | B | Äther | 128—130 | 5 |
13 | l-3'-Methylphenoxyprop-2-yl | C | Wasser | 46— 50 (Monohydrat) | 3 |
14 | 2-3'-Äthoxyphenoxypropyl | B | Äther | 97—100 | 4 |
Die in den Beispielen dieser Tabelle und der folgenden Tabellen verwendeten Kristallisationslösungsmittel sind mit den Zahlen 1 bis 10
bezeichnet, welche die folgende Bedeutung haben: . . ■ - .
1. Äthanol-Äther-Gemisch.
2. Äthanol-Äther-Gemisch mit einigen Tropfen Wasser.
3. Äthanol-Wasser-Gemisch.
4. Äthylacetat.
5. Aceton.
6. Wasser.
7. Aceton-Wasser-Gemisch.
8. Isopropanol. ■
9. Benzol mit einigen Tropfen Wasser.
10. Isopropanol-Wasser-Gemisch. ■
p-Chlorbenzolsulfonate von Amidinen
NH
Il . -
R-NH-C-CH2-Ph
Amin (RNH2) Schmelzpunkt Methode
(0C)
Kristallisationslösungsmittel*)
15 l-2'-Methoxyphenoxyprop-2-yl C
16 2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)- B
propyl
17 2-3'-Methylphenoxyäthyl A
18 2-3'-Äthylphenoxypropyl B *) Siehe Anmerkung zu Tabelle 1.
Beispiele 19 bis 64
Die in den Tabellen 3, 4 und 5 aufgeführten Amidine wurden durch Umsetzung eines primären
Amins (RNH2) mit einem Äquivalent eines Acrylacetamidinhydrochlorids
Ar — CH2 — C — NH2 ■ HCl
Il
NH
nach dem für Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Bei den Beispielen 19 bis 24 in Tabelle 3 wurde die Reaktionsmischung mit Äther verdünnt, um das
Hydrochlorid des substituierten Amidins zu erhalten.
85—87 (wasserfrei)
78—80 (wasserfrei)
78—80 (wasserfrei)
71—72 (Monohydrat)
59—61 (wasserfrei)
59—61 (wasserfrei)
1
1
1
7 und 3
Bei den Beispielen 25 bis 61 in Tabelle 4 wurde das Reaktionsgemisch zur Bildung des p-Toluolsulfonats
mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von 1,1 Äquivalenten Natrium-p-toluolsulfonat verdünnt. Die in
Tabelle 5, Beispiele 62 bis 64, aufgeführten Amidine wurden auf die übliche Weise als p-Chlorbenzolsulfonate
gefällt.
Die Herstellung der als Zwischenprodukte verwendeten Amidinhydrochloride
Ar — CH2 — C
NH7 ■ HCl
NH
ist nachfolgend unter Methode F beschrieben.
ist nachfolgend unter Methode F beschrieben.
13 | NH | NH Il |
15 | Amin | 18 227 | 14 | Kristallisations | |
-C-CH2-Ar | [ — C-CH2- Ar | (RNH2) | lösungsmittel*) | |||||
Tabelle 3 | Hydrochloride von Amidinen | R | R | Methode | ||||
D | 1 | |||||||
R-NH | A | 2 | ||||||
Beispiel | 2-Benzyloxypropyl | 2- Phenoxy propyl | Schmelzpunkt | |||||
2-3'-Methoxyphenoxyäthyl | 2-Phenoxypropyl | B | Ar | 6 und 1 | ||||
2-Phenoxypropyl | B | (0C) | 1 | |||||
19 | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | 2-Phenoxypropyl | C | 115—117 | 1 und 5 | |||
20 | 2-3'-Methylphenoxypropyl | 2-3'-Methylphenoxypropyl | B | 2-Chlorphenyl | 92— 95 | 1 und 5 | ||
l-3'-Methylphenoxyprop-2-yl | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | 4-Chlorphenyl | (Monohydrat) | |||||
21 | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | 2-3'-Äthoxyphenoxypropyl | 132—134 | |||||
22 | *) Siehe Anmerkung zu Tabelle 1. | 2-Chlorphenyl | 123—125 | |||||
23 | Tabelle 4 | 2-(3,4-Dimethylphenoxy)- | 2-Chlorphenyl | 127—129 | ||||
24 | propyl | 4-Chlorphenyl | l λΤAV/XAV/LX j VAX CLl I 145—147 |
|||||
p-Toluolsulfonate von Amidinen | 2-3'-Äthylphenoxypropyl | Amin | 2,4-Dichlorphenyl | Kristallisations | ||||
2-(2,5-Dimethylphenoxy)- | (RNH2) | lösungsmittel*) | ||||||
R-NH | propyl | Methode | ||||||
Beispiel | 2-Phenoxypropyl | B | 1 | |||||
2-2'-Thenyloxypropyl | B | 1 | ||||||
B | Schmelzpunkt | 1 | ||||||
25 | 2-Phenoxypropyl | B | Ar | 3 | ||||
26 | 2-Phenoxypropyl | B | (0C) | 7 | ||||
27 | 2- Phenoxy but-3-yl | B | 156—158 | 4 | ||||
28 | 2-Phenoxypropyl | B | 4-Methoxyphenyl | 113—115 | 2 | |||
29 | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | 2-Chlorphenyl | 116—120 | |||||
30 | B | 3,4-Dimethoxyphenyl | 165—167 | 3 | ||||
31 | 2-3'-Methylbenzyloxypropyl | 4-Chlorphenyl | 144—146 | |||||
2-3'-Methylphenoxypropyl | B | 4-Chlorphenyl | 121—123 | 1 | ||||
32 | 2-3'-Methylphenoxypropyl | B | 4-Chlorphenyl | 80— 82 | 7,4 und 1 | |||
2-3'-Methylphenoxypropyl | 4-Chlorphenyl | (Monohydrat) | ||||||
33 | B | 101—104 | 3 und 1 | |||||
34 | D | 4-Chlorphenyl | 3 und 1 | |||||
115—117 | ||||||||
35 | B | 4-Chlorphenyl | 132—134 | 1 | ||||
36 | B | 4-Chlorphenyl | 1 und 5 | |||||
C | 142—144 | 1 und 5 | ||||||
37 | B | 2,4-Dimethylphenyl | 99—102 | 1 und 4 | ||||
38 | B | 4-Chlorphenyl | (Monohydrat) | 2 | ||||
39 | 154—156 | |||||||
40 | D | 2,4-Dichlorphenyl | 165—167 | 3, 1 und 4 | ||||
41 | B | 4-Bromphenyl | 155—157 | 1,4 und 7 | ||||
B | 4-Chlorphenyl | 120—122 | 4 und 1 | |||||
42 | B | 3-Methylphenyl | 63— 65 | 3 und 1 | ||||
43 | 3-Chlorphenyl | (Monohydrat) | ||||||
44 | 102—105 | |||||||
45 | 4-Chlorphenyl | 102—104 | ||||||
4-Methoxyphenyl | 109—111 | |||||||
2,5-Dimethylphenyl | 112—113 | |||||||
3-Methylphenyl | ||||||||
*) Siehe Anmerkung zu Tabelle 1.
Fortsetzung
Beispiel | R | NH I |
Amin | Ar | Schmelzpunkt | Kristallisations |
-C-CH2-Ar | (RNH2) | lösungsmittel*) | ||||
R | Methode | (0C) | ||||
46 | 1 -S'-Methoxyphenoxyprop- | C | 4-Chlorphenyl | 88— 89 | 2 | |
2-yl | (Monohydrat) | |||||
47 | 2-3'-Chlorphenoxypropyl | B | 4-Chlorphenyl | 153—155 | 1 | |
48 | 2-3'-Methylphenoxypropyl | B | 4-Bromphenyl | 141—143 | 1 und 3 | |
49 | 2-3'-Methylphenoxypropyl | B | 3-Chlorphenyl | 71— 76 | 7 | |
(Monohydrat) | ||||||
50 | 2-3'-Propoxyphenoxypropyl | B | 4-Chlorphenyl | 88— 89 | 2, 3 und 7 | |
(Monohydrat) | ||||||
51 | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | B | 3-Methylphenyl | 81— 83 | 2 und 4 | |
(Monohydrat) | ||||||
52 | 2-Phenoxypropyl | B | 3-Methoxyphenyl | 113—116 | 1 und 4 | |
53 | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | B | 3-Methoxyphenyl | 55— 60 (Monohvdrat^ |
3 | |
54 | 2-3'-Methylphenoxy-but-3-yl | C | 4-Chlorphenyl | I iTlvllV/Xl y \*L CL L / 71— 74 |
3 | |
(Monohydrat) | ||||||
55 | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | B | 4-Bromphenyl | 119—121 | 1 und 4 | |
56 | 1 -Phenoxyprop-2-yl | — | 3-Methylphenyl | 108—111 | 4 und 1 | |
57 | 2-2/-Thienyloxypropyl | D | 3-Methylphenyl | 104—106 | 1, 4 und 3 | |
58 | 2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)- | B | 3-Methylphenyl | 143—144 | 3 und 8 | |
propyl | ||||||
59 | 2-3'-Chlorphenoxyäthyl | A | 4-Chlorphenyl | 96— 97 | 3 | |
(Monohydrat) | ||||||
60 | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | B | 3,5-Dimethylphenyl | 91— 93 | 4 und 2 | |
(Monohydrat) | ||||||
61 | 2-(3-Methoxy-5-methyl- | B | 3-Methylphenyl | 92— 94 | 10 | |
phenoxy)-propyl | (Monohydrat) | |||||
*) Siehe Anmerkung zu Tabelle 1. | ||||||
Tabelle 5 | ||||||
p-Chlorbenzolsulfonate von Amidinen | ||||||
R-NH | Amin | Ar | Schmelzpunkt | Kristallisations | ||
Beispiel | (RNH2) | lösungsmittel*) | ||||
Methode | (0C) | |||||
62 | 2-Phenoxypropyl | B | 2-Thienyl | 102—103 | 4 und 3 |
63 | 2-3'-Methylphenoxyäthyl | A | 3-Methylphenyl | 70— 72 | 7 und 9 |
(Monohydrat) | |||||
64 | 2-3'-Methoxyphenoxyäthyl | A | 3-Methylphenyl | 73,5—76 | 3 und 9 |
(Monohydrat) |
B e i s ρ i e 1 e 65 bis 75
Die in Tabelle 6 aufgeführten Amidine wurden durch Umsetzung eines primären Amins (RNH2) mit einem
Äquivalent des p-Toluolsulfonats eines Amidins
Ar — CH,
NH
Il
■ C — NH2
nach dem für Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde zur Bildung
des p-Toluolsulfonats des substituierten Amidins mit Wasser (im Beispiel 65 mit Äther) verdünnt.
Tabelle | 6 | R | Amin (RNH2) Methode |
Ar | Schmelzpunkt Γ C) |
Kristallisations lösungsmittel*) |
p-Toluolsulfonate von Amidinen | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | B | 4-Fluorphenyl | 113—115 | 3 und 1 | |
2-Phenoxypropyl | B | 4-Methylphenyl | 168—170 | 1 und 7 | ||
NH Il |
2-3'-Methylphenoxypropyl | B | 2-Methylphenyl | 98—101 | 4 und 1 | |
R-NH-C-CH2-Ar | 2-3'-Methylphenoxypropyl | B | 4-Methylphenyl | 104—106 | 4 und 1 | |
Beispiel | 2-3'-Methoxyphenoxypropyl | B | 3,4-Dimethylphenyl | 123—124 | 1 und 3 | |
65 | 2-Phenoxypropyl | B | 3,4-Dimethylphenyl | 112-116 | 4, 1 und 3 | |
66 | 3-3'-Methoxyphenoxypropyl | A | 3,4-Dimethylphenyl | 74,5—76 (Monohydrat) |
2 und 7 | |
67 | 2,3'-Methylphenoxypropyl | B | 3,4-Dimethylphenyl | 65— 70 (Monohydrat) |
3 | |
68 | 4-3'-Methoxyphenoxybutyl | A | 3,4-Dimethylphenyl | 101—103 | 9 | |
69 | 2-2'-Thienyloxypropyl | D | 3,4-Dimethylphenyl | 126—131 | 1 und 7 | |
70 | 75 l-S'-Methoxyphenoxyprop- 2-yl *) Siehe Anmerkung zu Tabelle 1. |
C | 3,4-Dimethylphenyl | 60— 63 (Monohydrat) |
3 | |
71 | Herstellung der | Amine (Zwischenprodukte) Methode A |
||||
72 | ||||||
73 | ||||||
74 | ||||||
Ein Gemisch aus 100 g 4-Chlor-3-methylphenol und 158,2 g 1,2-Dibromäthan in 160 ml Wasser wurde
unter Rühren und Rückflußerhitzung langsam tropfenweise mit einer Lösung von 30,8 g Natriumhydroxyd
in 140 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde insgesamt 6 Stunden gerührt und erhitzt und dann
abgekühlt und erschöpfend mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde gründlich mit 5 n-Natronlauge
gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde unter
vermindertem Druck destilliert, wobei 1-Brom-2-(4-chlor-3-methylphenoxy)äthan
mit einem Siedepunkt von 106 bis 112°C/0,65 mm erhalten wurde.
Eine Mischung aus 40 g dieser Bromverbindung und 29,7 g Kaliumphthalimid in 30 ml Dimethylformamid
wurde unter Rühren in einem ölbad erhitzt.
Die Badtemperatur wurde langsam auf 140° C gesteigert und 30 Minuten lang auf dieser Höhe
gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, und die ausgefällten Feststoffe wurden
abgetrennt und getrocknet. Durch einmaliges Umkristallisieren aus Isopropanol wurde das Phthalimid-Derivat
mit einem Schmelzpunkt von 138° C erhalten.
Eine Suspension von 40,2 g Phthalimid-Derivat in 250 ml siedendem Äthanol wurde mit 19,2 g
Hydrazinhydrat behandelt und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dabei löste sich der Feststoff in den
ersten 10 Minuten auf, und es fiel ein zweiter voluminöser Feststoff aus. Die Mischung wurde insgesamt
3 Stunden erhitzt und dann vorsichtig mit 40 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, 15 Minuten auf
dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde gut mit Wasser gewaschen und
die vereinigten Filtrat- und Waschlösungen unter vermindertem Druck zur weitgehenden Entfernung
des Äthanols eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Natriumhydroxyd
stark alkalisch gemacht. Das ausgefällte öl wurde auf die übliche Weise mit Äther isoliert, wobei
2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)äthyiamin mit einem Siedepunkt von 97 bis 99°C/0,2mm erhalten würde.
Die folgenden primären Aryloxyalkylamine, deren Siedepunkte in Tabelle 7 aufgeführt sind, wurden
im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren hergestellt. In Tabelle 7 sind außerdem die Siedepunkte
der Bromzwischenverbindungen und die Schmelzpunkte der entsprechenden Phthalimid-Derivate angegeben:
Amine RNH2 (Zwischenprodukte)
Siedepunkt RBr Schmelzpunkt
RN
XCO
\J
CC) Siedepunkt RNH2
2-3'-Methoxyphenoxyäthyl
2-3'-Methylphenoxyäthyl
2-3'-Chlorphenoxyäthyl
3-3'-Methoxyphenoxypropyl
4-3'-Methoxyphenoxybutyl
160—174° C/l 2 mm 114—115
139—142°C/13mm 99—101
143—146° C/l 2 mm 85—87
171—175° C/l 5 mm*) 102—104
124—125°C/0,03mm**) 91—92
152—154° C/l 2 mm 130—132° C/l 3 mm
148—150° C/l 6 mm 164—165° C/l 3 mm 189—191°C/24mm
*) Diese Bromverbindung wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von 9,2g Natrium in 400 ml Äthanol wurde mit 49,6 g
3-Methoxyphenol versetzt. Dann wurden unter Rühren 121 g 1,3-Dibrompropan zugegeben und die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Wasser versetzt und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser und
mit 2 η-Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert.
**) Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise hergestellt, wobei von 3-Methoxyphenol ausgegangen, jedoch 1,4-Dibrombutan an Stelle
von 1,3-Dibrompropan verwendet wurde.
Herstellung von Aminen (Zwischenprodukte) Methode B
Ein Gemisch aus 18,8 g Phenol und 25 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat in 35 ml trocknem Äthyl- 30 methylketon wurde unter Rühren und Rückflußerhitzung
tropfenweise über einen Zeitraum von 20 Minuten mit einer Lösung von 19,7 g 2-Chlorpropionitril
in 15 ml trocknem Äthylmethylketon, welches 0,5 g feingepulvertes Kaliumiodid enthielt, 35
versetzt.
Die Mischung wurde insgesamt 2 Stunden lang unter Rühren erhitzt und dann abgekühlt, in
200 ml Wasser gegossen und mit 200; 75 und 75 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden 40
zur Entfernung von Phenol mehrmals mit 2 n-Natronlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Wasserstrahlvakuum destilliert, wobei reines
2-Phenoxypropionitril, Siedepunkt 117 bis 118° C/ 45
13 mm, erhalten wurde.
Eine Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml trocknem Äther wurde unter Rühren tropfenweise
mit einer Lösung von 11,0g 2-Phenoxypropionitril
in 50 ml trocknem Äther versetzt. Die Mischung wurde dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt
und vorsichtig unter lebhaftem Rühren mit 3,8 ml Wasser, dann mit 3,8 ml 15%iger wäßriger
Natronlauge und schließlich. mit 11,4 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde 20 Minuten gerührt
und filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wurde unter Wasserstrahlvakuum destilliert, wobei reines 2-Phenoxypropylamin, Siedepunkt
115 bis 116° C/l 5 mm, erhalten wurde.
Die in der letzten Spalte der Tabelle 8 aufgeführten Amine wurden ebenfalls nach Methode B hergestellt.
Tabelle 8 gibt die Siedepunkte der Nitrile und Amine an.
Siedepunkte
CH3
Ar—O—CH-CN CH3
Ar-O-CH-CH2-NH2
Ar-O-CH-CH2-NH2
3-Methylphenyl
2-Methoxyphenyl
4-Chlor-3-methylphenyl
4-Methylphenyl
3-Methoxyphenyl
3-Chlorphenyl
2,5-Dimethylphenyl
3-Äthoxyphenyl
3,4-Dimethylphenyl
3,4-Dimethylphenyl
125—128° C/l 2 mm 153—154° C/16 mm
164—218°C/25mm
123—127°C/l 2 mm 152—154° C/l 3 mm
138—142° C/l 3 mm
142—144°C/14mm (Schmelzpunkt 53—54° C)
158—162° C/l 4 mm 144—146° C/l 3 mm
120—124° C/l 3 mm 142—144°C/20mm
148—150°C/l 3 mm 126—127° C/l 4 mm
148—152°C/l 3 mm 136—138°C/l 3 mm
134—137°C/l 3 mm
156—158° C/l2 mm 138—140° C/l 3 mm
Fortsetzung
Siedepunkte
CH3
Ar —O—CH-CN CH1
Ar-O-CH-CH2-NH2
Ar-O-CH-CH2-NH2
3-Äthylphenyl
2,5-Dimethylphenyl
3,5-Dimethoxyphenyl
3-Methoxy-5-methyIphenyl
3-Propoxyphenyl
134—136° C/l 2 mm 132—135° C/l 3 mm
181—184°C/17mm 164—166° C/13 mm
172—178° C/l 5 mm 133—135° C/l 2 mm
131—134° C/l 4 mm
184—186° C/l 6 mm
162—164° C/l 7 mm
*)
131—134° C/l 4 mm
184—186° C/l 6 mm
162—164° C/l 7 mm
*)
*) Dieses Amin wurde nicht destilliert. Das gesamte bei der Reduktion des Nitrils mit Lithiumaluminiumhydrid erhaltene Rohprodukt
wurde zur Herstellung des Amidins im Beispiel 50 verwendet.
(Fortsetzung)
Siedepunkte
CH2-CH3
Ar —0—CH-CN CH2-CH3
Ar— 0-CH-CH2-NH2
Ar— 0-CH-CH2-NH2
Phenyl
126—127° C/13 mm 124—128° C/l3 mm
Herstellung von Aminen (Zwischenprodukte)
Methode C (1)
Methode C (1)
Ein Gemisch von 54 g 3-Methylphenol und 82 g
trocknem Kaliumcarbonat in 100 ml Äthylmethylketon wurde unter Rühren und Rückflußerhitzung
im Verlaufe von 25 Minuten tropfenweise mit einem Gemisch aus 43,75 g Chloraceton und 1 g feingepulvertem
Kaliumiodid in 50 ml Äthylmethylketon versetzt. Die Mischung wurde insgesamt 5 Stunden lang
unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt, in etwa 500 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wurde gründlich mit 5 n-Natriumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde zu einer Fraktion mit einem Siedepunkt von
126 bis 134° C/l 3 mm destilliert. Bei nochmaliger Destillation wurde 1 - (3 - Methylphenoxy) - propan-2-on
mit einem Siedepunkt von 124 bis 126° C/l3 mm erhalten.
Eine Lösung von 25 g Hydroxylaminhydrochlorid und 25 g geschmolzenem Natriumacetat in 110 ml
Wasser wurde mit 24,9 g l-(3-Methylphenoxy)propan-2-on und 100 ml Äthanol versetzt. Die erhaltene
Lösung wurde 31Z2 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und
Äther getrennt. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wurde zu einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 159 bis
163°C/12 mm destilliert. Bei nochmaliger Destillation wurde l-(3-Methylphenoxy)-propan-2-on-oxim mit
einem Siedepunkt von 165 bis 167° C/13 mm erhalten.
Eine Mischung von 5,85 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trocknem Äther wurde unter Rühren und
Rückflußerhitzung im Verlaufe von 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 13,7 g l-(3-Methylphenoxy)propan-2-on-oxim
in 100 ml trocknem Äther versetzt. Die Mischung wurde insgesamt 4 Stunden lang gerührt und erhitzt und dann abgekühlt und
vorsichtig mit 5,8 ml Wasser, dann mit 5,8 ml 15%iger
wäßriger Natronlauge und schließlich mit 17,5 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde 30 Minuten
gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde destilliert und ergab 1 - (3 - Methylphenoxy) - 2 - amino - propan, Siedepunkt
124 bis 128° C/l3 mm.
Die folgenden beiden Amine wurden ebenfalls nach der Methode C (1) hergestellt:
l-(2-Methoxyphenoxy)-2-amino-propan, Kp. 146 bis 148°C/17mm. Das Zwischenketon hatte einen
Siedepunkt von 142 bis 149° C/l 2 bis 15 mm (Schmelzpunkt 35 bis 38° C) und das abgeleitete Oxim einen
Schmelzpunkt von 82 bis 84° C.
l-(3-Methoxyphenoxy)-2-amino-propan, Kp. 152 bis 157° C/l3 mm. Das Zwischenketon hatte einen
Siedepunkt von 158 bis 164°C/17mm und das abgeleitete Oxim einen Siedepunkt von 176 bis 186° C/
13 mm.
Herstellung von Aminen (Zwischenprodukte)
Methode C (2)
Methode C (2)
Eine Mischung von 47 g Phenol und 82 g trocknem Kaliumcarbonat in 100 ml Äthylmethylketon wurde
unter Rühren und Rückflußerhitzung im Verlaufe von 25 Minuten tropfenweise mit einer Mischung von
75,5 g 3-Brombuten-2-on und 1 g feingepulvertem Kaliumjodid in 50 ml Äthylmethylketon versetzt. Die
Mischung wurde insgesamt 5 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt, in etwa 500 ml Wasser
gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde gründlich mit 5 η-Natronlauge gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ein-
gedampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab reines 3-Phenoxybutan-2-on mit einem Siedepunkt
vonll0bisll2°C/14mm.
Eine Lösung von 70 g Hydroxylaminhydrochlorid und 70 g geschmolzenem Natriumacetat in 130 ml
Wasser wurde mit 69,6 g 3-Phenoxybutan-2-on und 300 ml Äthanol versetzt. Die erhaltene Lösung wurde
3V2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und unter
vermindertem Druck fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und Äther getrennt.
Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab eine Fraktion mit einem Siedepunkt von
154 bis 155°C/14 mm, welche auskristallisierte. Durch
Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 60 bis 8O0C) wurde reines 3-Phenoxybutan-2-on-oxim mit einem
Schmelzpunkt von 65 bis 67° C erhalten.
Eine Mischung von 6,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trocknem Äther wurde unter Rühren und
Rückfluß im Verlaufe von 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 28,8 g 3-Phenoxybutan-2-onoxim
in 150 ml trocknem Äther versetzt. Die Mischung wurde insgesamt 4 Stunden lang unter Rühren erhitzt
und dann abgekühlt und vorsichtig mit 6,3 ml Wasser, anschließend mit 6,3 ml 15%iger wäßriger Natronlauge
und schließlich mit 18,9 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und dann
filtriert. Das Filtrat wurde mit 150 ml 2 n-Salzsäure extrahiert und der Säureextrakt mit Natriumhydroxyd
stark alkalisch . gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet, eingedampft und zu einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 118 bis 124°C/14mm
destilliert. Bei nochmaliger Destillation wurde reines 2-Phenoxy-3-amino-butan, Kp. 116 bis 118° C/l4 mm,
erhalten.
Nach Methode C (2) wurde außerdem 2,3'-Methylphenoxy-3-aminobutan,
Kp. 128 bis 130° C/l 5 mm, hergestellt. Das Zwischenketon hatte einen Siedepunkt
von 120 bis 122° C/l4 mm und das abgeleitete Oxim einen Siedepunkt von 161 bis 162° C/l 3 mm.
Herstellung von Aminen (Zwischenprodukte)
Methode D
Methode D
60 g frisch destilliertes 2-Aminopropanol wurden unter Rühren und leichtem Erwärmen portionsweise
mit 16,Ig Natrium versetzt. Das Rühren und Erhitzen wurde fortgesetzt, bis alles Natrium umgesetzt war,
und dann 100 ml Toluol zugesetzt. Die Mischung wurde bis zum leichten Rückfluß erhitzt und im
Verlaufe von einer Stunde tropfenweise mit 50 g Benzylchlorid behandelt. Die Mischung wurde weitere
4 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und filtriert und der Niederschlag mit Toluol gewaschen.
Die vereinigten Filtrat- und Waschlösungen wurden viermal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der -lückstand wurde unter Vakuum (ölpumpe) destiliert,
wobei die folgenden drei Fraktionen erhalten vurden:
Fraktion 1 Kp. 58—6 Γ C/0,03 mm
Fraktion 2 Kp. 70—72° C/0,03 mm
Fraktion 3 Kp. 72—92° C/0,03 mm
Die vereinigten Fraktionen 1 und 2 wurden nochmals destilliert und ergaben reines 2-Benzyloxypropylamin,
Kp. 72 bis 74°C/0,15 mm.
Auf ähnliche Weise wurde bei Umsetzung von 2-Aminopropanol mit 3-Methylbenzylbromid eine
Fraktion mit einem Siedepunkt von 139 bis 143° C/ 14 mm erhalten, welche bei nochmaliger Destillation
reines 2,3'-Methylbenzyloxypropylamin, Kp. 135 bis 136°C/13 mm ergab.
Die Reaktion zwischen 2-Aminopropanol und Thionylchlorid ergab 2-2'-Thienyloxypropylamin, Kp.
69 bis 7 Γ C/0, lmm.
Herstellung von Amidinen (Zwischenprodukte)
Methode E
Methode E
Eine Mischung aus 71 g 4-Fluorphenylacetonitril
und 27,6 g trocknem Äthanol wurde in einem Eisbad gekühlt und trockner Chlorwasserstoff bis zur Gewichtszunahme
von 25,5 g eingeleitet. Die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen
und dann unter lebhaftem Schütteln und zeitweiligem Kühlen portionsweise mit einer gesättigten Lösung
von Ammoniak in trocknem Äthanol behandelt, bis anhaltender Ammoniakgeruch auftrat. Die Mischung
stand 2 Tage lang bei Raumtemperatur und wurde dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten
wäßrigen Lösung von 1,1 Äquivalent Natriump-toluolsulfonat
behandelt und mit Wasser verdünnt. Der kristalline Niederschlag wurde abgetrennt und
aus Äthanol zu reinem 4-Fluorphenylacetamidinp-toluolsulfonat
mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 218° C umkristallisiert.
Nach Methode E wurden außerdem die folgenden Amidine hergestellt (die Kristallisationslösungsmittel
sind in Klammern angegeben):
Phenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 196 bis 198°C (Äthanol),
4 - Methylphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 227 bis 23O°C (Äthanol-Wasser-Gemisch),
4 - Methylphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 227 bis 23O°C (Äthanol-Wasser-Gemisch),
2 - Methylphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 138 bis 139° C (Äthanol),
3,4 - Dimethy lphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 176 bis 178° C (Äthanol-Äther-Gemisch).
3,4 - Dimethy lphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 176 bis 178° C (Äthanol-Äther-Gemisch).
Herstellung von Amidinen (Zwischenprodukte)
Methode F
Methode F
In ein Gemisch von 19,7 g 3-Methoxyphenylacetonitril
und 6,8 g (7,8 ml) trocknem Äthanol wurde trockner Chlorwasserstoff bis zu einer Gewichtszunähme
von 5 g eingeleitet. Die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und die
feste Masse dann aufgebrochen und portionsweise unter lebhaftem Schütteln und gelegentlichem Kühlen
mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in trockenem Äthanol behandelt, bis ein anhaltender
Ammoniakgeruch blieb. Die Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und dann erwärmt
und zur Entfernung geringer Mengen Ammoniumchlorid filtriert. Das Filtrat wurde mit Äther
verdünnt und der kristalline Niederschlag abgetrennt und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther
zu reinem 3-Methoxyphenylacetamidin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 142 bis 144° C, umkristallisiert.
509539/414
45
Nach Methode F wurden außerdem die folgenden Arylacetamidine (Tabelle 9) hergestellt:
Tabelle 9
Acetamidinhydrochloride
Acetamidinhydrochloride
NH
Il
Ar — CH, — C — NH9 ■ HCl
Schmelzpunkt
CC)
CC)
Kristallisationslösungs mittel*)
4-Bromphenyl | 203—204 | i s ρ i e 1 76 | 1 |
3-Chlorphenyl | 194—196 | 1 | |
3-Methylphenyl | 166—167 | 1 | |
2,4-Dichlorphenyl | 193—195 | 1 | |
2,5-Dimethylphenyl | 145—147 | 7 | |
4-Chlorphenyl | 188—189 | Äthanol | |
4-Methoxyphenyl | 90— 92 | 2 | |
(Monohydrat) | |||
2,4-Dimethylphenyl | 132—134 | 5 | |
2-Chlorphenyl | 135—137 | 1 | |
(Monohydrat) | |||
3,4-Dimethoxyphenyl | 170—172 | Äthanol | |
2-Thienyl | 110—114 | 1 | |
3,5-Dimethylphenyl | 217—219 | 1 und 7 | |
*) Siehe Anmerkung zu Tabelle 1. | |||
Be |
Eine gesättigte wäßrige Lösung von 4-Chlorphenylacetamidin-hydrochlorid
wurde unter schnellem Rühren und Eiskühlung mit einem Überschuß von
wäßriger 10n-Natronlauge behandelt. Der kristalline Niederschlag wurde sofort abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die erhaltenen 1,7 g 4-Chlorphenylacetamidin-Base wurden in
5 ml trockenem Benzol mit 1,5 g 2-Phenoxypropylamin behandelt und die Lösung bis zum Rückfluß erhitzt.
Durch die unter Rückfluß gehaltene Lösung wurde Stickstoff geleitet und dieser zur Absorption des entwickelten
Ammoniaks in 1 η-Schwefelsäure geleitet. Nach 200 Minuten war die theoretische Menge Ammoniak
entwickelt, worauf die Reaktionsmischung gekühlt und mit einer Lösung von 1,8 g p-Toluolsulfonsäure
in wenig Äthanol behandelt wurde. Die Lösung wurde mit Äther verdünnt und der kristalline
Feststoff abfiltriert und getrocknet. Durch einmaliges Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch
wurde N - (2 - Phenoxypropyl) - 4 - chlorphenyl - acetamidin-p-toluolsulfonat
erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 167 bis 169° C hatte, der beim
Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 28 nicht erniedrigt wurde.
In eine Mischung aus 50,5 g 4-Chlorphenylacetonitril
und 16,1 g (20,1 ml) trocknem Äthanol wurde trockner Chlorwasserstoff bis zu einer Gewichtszunahme
von 14,6 g eingeleitet. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage stehengelassen; danach
wurde die erhaltene kristalline Masse aufgebrochen, gründlich mit trocknem Äther vermischt, filtriert
und im Vakuum zu Äthyl-4-chlorphenylacetimidathydrochlorid
getrocknet.
Ein Anteil von 2,34 g dieses Imidoester-hydro-Chlorids
würde in 10 ml trocknem Äthanol suspendiert und tropfenweise unter Umschwenken mit einer
Lösung von 1,5 g 2-Phenoxypropylamin in 5 ml trocknem Äthanol behandelt. Die Mischung wurde
einige Minuten geschüttelt, bis sie homogen war, 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und
dann mit 6 ml wäßriger 2 n-Natrium-p-toluolsulfonat-Lösung
behandelt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde der kristalline Niederschlag abfiltriert
und im Vakuum zu einem Produkt mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 1550C getrocknet. Durch
Umkristallisieren aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch und nochmaliges Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch
wurde N-(2-Phenoxypropyl)-4-chlorphenyl-acetamidin-p-toluolsulfonat
erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 162 bis 163,5° C hatte, der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 28
nicht erniedrigt wurde.
Eine Lösung von 14,8 g 4-(Chlorphenyl)-thioacetamid und 32 g Methyljodid in 40 ml Aceton wurde
unter Rückfluß 20 Minuten lang erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, wobei reines
Methyl - 4 - (chlorphenyl) - thioacetimidat - hydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 1740C erhalten
wurde.
3,7 g dieses Imidothioester-hydrojodids wurden zu einer Lösung von 1,7 g 2-(3-Methylphenoxy)-propylamin
in 5 ml trocknem Äthanol gegeben; es fand eine leicht exotherme Reaktion statt. Die Lösung
wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, zum Rückfluß erhitzt, um das Methylmercaptan auszutreiben,
und mit Äther verdünnt. Das ausgefällte Produkt, welches einen Schmelzpunkt von 151 bis
152° C hatte, wurde aus einem Aceton-Wasser-Gemisch zu N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin-hydrojodid
mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 154° C umkristallisiert.
35
55
Wie im Beispiel 78 wurden 3,7 g Methyl-4-chlorphenyl(thioacetimidat)-hydrojodid
mit 1,7 g 2-3'-Methylphenoxypropylamin umgesetzt, jedoch wurde die
Reaktionslösung nicht mit Äther, sondern mit 5,5 ml wäßriger 2 n-Natrium-p-toluolsulfonat-Lösung und
anschließend mit Wasser verdünnt. Das erhaltene kristalline Produkt wurde aus einem Äthanol-Äther-Gemisch
und dann aus einem Aceton-Wasser-Gemisch zu N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin
- ρ - toluolsulfonat umkristallisiert, welches einen Schmelzpunkt von 145 bis 147° C hatte,
der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 29 nicht erniedrigt wurde.
60
Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 79 wurden 3,7 g Methyl - 4 - chlorphenyl(thioacetimidat) - hydrojodid
mit 1,8 g 1 - 3' - Methoxyphenoxy - 2 - aminopropan umgesetzt. Das Produkt wurde aus einem
Äthanol-Äther-Gemisch, welche eine geringe Menge Wasser enthielt, zu N-(I^'-Methoxyphenoxyprop-
2 - yl) - 4 - chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat-Monohydrat
umkristallisiert, welches einen Schmelzpunkt von 88 bis 89° C hatte, der beim Vermischen
mit dem Produkt nach Beispiel 46 nicht erniedrigt wurde.
Eine Mischung aus 1,9 g 4-(Chlorphenyl)-thioacetamid
und 1,7 g 2-3'-Methylphenoxypropylamin in 5 ml Äthanol wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß
erhitzt, wobei Ammoniak und Schwefelwasserstoff entwichen. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 2n-Salzsäure gelöst und mit 5,5 ml
wäßriger 2 n-Natrium-p-toluolsulfonat-Lösung behandelt,
wobei ein öl ausfiel. Die überstehende Lösung wurde abdekantiert und das öl mit Äther verrieben,
wobei ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 145° C erhalten wurde. Durch
Umkristallisieren aus einem Aceton-Wasser-Gemisch und nochmaliges Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch
wurde N-(2-3'-Methylphenoxypropyl) - 4 - chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat
mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146° C erhalten, der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel
29 nicht erniedrigt wurde.
Gleiche Gewichtsmengen 2-3'-Methoxyphenoxypropylamin und p-Toluolsulfonsäure wurden in äthanolischer
Lösung miteinander vermischt und die Mischung mit Äther verdünnt. Das ausgefällte Salz,
2 - 3' - Methoxyphenoxypropylamin - ρ - toluolsulfonat, hatte nach dem Umkristallisieren aus einem Aceton-Äther-Gemisch
einen Schmelzpunkt von 96 bis 97,5° C.
Eine Mischung aus 1,9 g 4-Chlorphenyl(thioacetamid) und 3,5 g 2-3'-Methoxyphenoxypropylaminp-toluolsulfonat
in 5 ml Äthanol wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierbei entwickelte sich Schwefelwasserstoff,
jedoch konnte kein Ammoniak nachgewiesen werden. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt, wobei ein langsam auskristallisierendes
öl erhalten wurde. Nach 3 Tagen wurde die kristalline Substanz, welche etwas nichtumgesetztes
Thioamid enthielt, abfiltriert, unter Vakuum getrocknet und in 10 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung
wurde bei 0° C stehengelassen. Nach einigen Tagen wurde ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 118 bis 12Γ C erhalten. Durch Umkristallisieren
aus einem Äthanol-Äther-Gemisch wurde N - (2 - 3' - Methoxyphenoxypropyl) - 4 - chlorphenylacetamidin
- ρ - toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 125° C erhalten, welcher beim
Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 30 nicht erniedrigt wurde.
B e i s ρ i e1 83
Durch eine Lösung von 26,2 g 3-Methylphenylacetonitril
in 30 ml trocknem Pyridin und 20,2 g Triäthylamin wurde 5 Stunden lang Schwefelwasserstoff
geleitet. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter verringertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und mit Leichtbenzin (Siedepunkt
60 bis 80°C) gefällt. Das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 69° C wurde aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch
zu reinem 3 - Methylphenyl-(thioacetamid), Schmelzpunkt 76 bis 78° C, umkristallisiert.
Eine Lösung von 4,9 g 3-Methylphenyl-(thioacetamid) und 12,6 g Methyljodid in 15 ml Aceton wurde
20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, wobei reines Methyl-3-methylphenyl(thioacetimidat)-hydrojodid,
Schmelzpunkt 142 bis 1440C, erhalten wurde.
Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 78 wurden 3,1 g dieses Imidothioester-hydrojodids mit 1,8 g
2-3'-Methoxyphenoxypropylamin umgesetzt. Das Produkt wurde aus Äthylacetat zu N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)
- 3 - methyiphenylacetamidin - hydrojodid, Schmelzpunkt 118 bis 12O0C, umkristallisiert.
Ein Gemisch von 1,8 g 4-Chlorphenyl(thioacetamid) und 1,8 g Methyl-p-toluolsulfonat wurde 10 Minuten
lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die klare Schmelze*) wurde in 5 ml Äthanol gelöst und mit 1,7 g 2-3 '-Methylphenoxypropylamin
behandelt Die Lösung wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und
mit Äther verdünnt, wobei ein kristallines Produkt erhalten wurde. Durch Umkristallisieren aus einem
Aceton - Wasser - Gemisch wurde N-(2-3'-Methylphenoxypropyl) - 4 - chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat
mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146° C erhalten, der beim Vermischen mit dem Produkt nach
Beispiel 29 nicht erniedrigt wurde.
Eine Mischung von 4,6 g Phenylacetylchlorid und 3,3 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 20 ml trocknem
Benzol wurde mit 4,6 g 2-Phenoxypropylamin versetzt; es fand eine aufbrausende exotherme Reaktion
statt. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser behandelt und dann
geschüttelt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und mit Leichtbenzin (Siedepunkt 60 bis 80° C) verdünnt, wobei reines N-(2-Phenoxypropyl)phenylacetamid,
Schmelzpunkt 94 bis 96° C, erhalten wurde.
Ein Gemisch aus 1,7 g dieses Amids und 1,4 g Phosphorpentachlorid wurde 10 Minuten lang auf
einem Dampfbad erhitzt. Die klare Schmelze wurde zur Entfernung des Phospiioroxychlorids zunächst an
der Wasserstrahlpumpe und dann unter ölpumpen-Vakuum bei etwa 6O0C abgedampft. Der aus rohem
Imidylchlorid bestehende Rückstand wurde mit etwa 5 ml gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung behandelt,
die Mischung geschüttelt, gründlich durchgemischt und dann 15 Minuten lang auf dem Dampfbad
erwärmt. In einem anderen Verfahren wurde das rohe Imidylchlorid in Benzol gelöst und 10 Minuten
mit gasförmigem Ammoniak behandelt, die Lösung dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in
Wasser gelöst. In beiden Fällen wurde die erhaltene Lösung abgekühlt und mit 3,5 ml wäßriger 2 n-Natrium-p-toluolsulfonatlösung
und anschließend mit 10 ml Wasser behandelt, wobei ein öl ausfiel. Die
überstehende Lösung wurde abdekantiert und das öl mit Wasser und anschließend dreimal mit Äther
gewaschen und schließlich in wenig Äthylacetat gelöst.
*) Diese Schmelze konnte mit Aceton zu kristallinem Methyl-4 - chlorphenyl(thioacetimidat) - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt
127 bis 130° C, verrieben werden.
Nach einigen Stunden bei 0°C schied sich aus der Lösung eine kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt
von 121 bis 125° C aus. Durch Umkristallisieren aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch wurde N-(2-Phenoxypropyl)phenylacetamidin
- ρ - toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 127° C erhalten,
der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 3 nicht erniedrigt wurde. Aus der Äthylacetat-Mutterlösung
wurde eine weitere Menge reineres Material mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 1290C ausgeschieden.
Zur Herstellung von Tabletten (0,555 g) wurde N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin
(0,25 g) mit Laktose (0,25 g) und Stärke (0,05 g) zu einem feinen Pulver vermischt, die Mischung mit
Alkohol oder alkoholischem Polyvinylpyrrolidon oder einem Gemisch aus gleichen Teilen Alkohol und
Wasser granuliert, das Granulat bei 40° C getrocknet, Magnesiumstearat (0,005 g) als Gleitmittel zugegeben
und die Mischung direkt verpreßt.
Zur Herstellung von Tabletten (0,505 g) wurden feinpulvriges N - (2 - 3' - Methoxyphenoxypropy 1) - 4 - chlorphenylacetamidin
- ρ - toluolsulfonat (0,5 g) mit gleichen Teilen Alkohol und Wasser granuliert, mit
Magnesiumstearat (0,005 g) als Gleitmittel versetzt und die Mischung direkt verpreßt.
Es wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 86 und 87 Tabletten hergestellt, bei denen N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)
- 4 - chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat an Stelle der 3-Methoxy-Verbindung verwendet
wurde.
Es wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 86 und 87 Tabletten hergestellt, bei denen N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)
- 3 - methylphenylacetamidin oder N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)- 3,4-dichlorphenylacetamidin
oder ein entsprechendes Salz an Stelle der 3-Methoxy-Verbindung verwendet wurde.
Eine Mischung aus 1,7 g2-3'-Methylphenoxypropylamin
und 1,5 g 4-Chlorphenylacetonitril wurde unter Rühren mit 1,3 g Aluminiumchlorid versetzt. Es fand
eine exotherme Reaktion statt. Die Mischung wurde dann 30 Minuten auf 1600C erhitzt, abgekühlt und
unter lebhaftem Rühren in 20 ml 2 η-Salzsäure gegossen. Die erhaltene Mischung wurde mit 10 n-Natronlauge
stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2n-Salzsäure gelöst und mit
5,5 ml wäßriger 2 n-Natrium-p-toluolsulfonatlösung
behandelt. Die überstehende wäßrige Lösung wurde von dem entstandenem öl abdekantiert und das öl
zunächst mit Wasser und dann dreimal mit Äther gewaschen und schließlich mit Äthylacetat verrieben.
Das kristalline Produkt wurde aus einem Aceton-Wasser-Gemisch
zu N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-
4 - chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat umkristallisiert,
welches einen Schmelzpunkt von 142 bis 144° C aufwies, der beim Vermischen mit dem Produkt
nach Beispiel 29 nicht erniedrigt wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete Wirkung als Serotoninantagonisten,
ohne daß dabei gleichzeitig andere unerwünschte Seiteneffekte auftreten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
wurden im sogenannten »Rattenpfotentest« mit bekannten Serotoninantagonisten sowie mit strukturell
ähnlichen Verbindungen verglichen. Bei dem Test wird Serotonin in die Fußsohle einer Rattenpfote
injiziert, was normalerweise zu einer erheblichen Entzündung führt, welche bei Verabfolgung eines
serotoninantagonistisch wirkenden Mittels abklingt. Die Verabreichung des Mittels kann vor oder nach der
Serotonininjektion erfolgen.
Das Pfotenvolumen wird durch eine genaue Verdrängungsmessung vor und 30 Minuten nach der
subkutanen Injektion von 0,05 ml einer 200 μg Serotonin
je Milliliter enthaltenden Lösung in die Fußsohle einer Hinterpfote einer Gruppe von jeweils fünf
männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von 90 bis 120 g bestimmt. Die prozentuale Volumenzunahme
der Pfote nach der Injektion wurde bestimmt und durch einen Vergleich der Werte bei behandelten
und unbehandelten Vergleichstieren wurde die prozentuale Abnahme des Ödems nach jeder Behandlung
berechnet. Jede Verbindung wurde bei einer Standarddosis von 30 mg/kg bei oraler Verabreichung 1 Stunde
vor der Serotonininjektion untersucht. Falls diese Dosis eine Linderung von mehr als 50% bewirkt,
wird die für eine 50% ige Linderung erforderliche Dosis aus den logarithmischen Dosis/Wirkungskurven,
normalerweise an Hand von drei verschiedenen Dosierungen, errechnet.
Die folgende Tabelle I zeigt die ED50-Werte (die
Dosis, welche einen 50%igen Rückgang der Entzündung bewirkt) für eine Anzahl der erfindungsgemäßen
Verbindungen, während in Tabelle II die Ergebnisse zusammengestellt sind, die bei Verwendung von drei
für das gleiche Indikationsgebiet Verwendung findenden Verbindungen erhalten wurden; in Tabelle III
sind die Ergebnisse für einige bekannte strukturell anders aufgebaute Verbindungen und in Tabelle IV
die Ergebnisse für eine Reihe neuer, strukturell ähnlicher, jedoch nicht unter das vorliegende Patentbegehren
fallender Verbindungen zusammengestellt.
In den Tabellen bedeutet» + «, daß eine Verbindung
bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 30 mg/kg eine merkliche Wirksamkeit zeigte, während ein » — «
bedeutet, daß die Verbindung unter diesen Bedingungen unwirksam war. In den übrigen Fällen ist
jeweils der ED50-Wert angegeben. Die Wirksamkeit
einer Anzahl von Verbindungen war bei oraler Verabreichung 5 Stunden vor der Serotonininjektion
gleich oder größer als bei einer Behandlung 1 Stunde vor der Injektion. In der Spalte »Wirkungsdauer«
bedeutet »S«, daß die Verbindung bei Verabreichung
5 Stunden vor der Injektion weniger aktiv, »L«, daß die Verbindung bei Verabreichung 5 oder 1 Stunde
vor der Injektion eine ähnliche Wirksamkeit und »LL«, daß die Verbindung bei Verabreichung 5 Stunden
vor der Injektion größere Wirksamkeit besaß; »NT« zeigt an, daß der letztgenannte Effekt nicht
untersucht wurde.
X KJ A KJ *Li
Verbindung des | ED5, |
Beispiels | |
2 | 8,5 |
11 | 10 |
14 | 7 |
15 | 20 |
16 | 30 |
18 | 2,5 |
21 | 21 |
29 | ■ 10 |
30 | 3,5 |
35 | 15 |
39 | 0,8 |
40 | 0,4 |
41 | 5,5 |
42 | 14 |
44 | 30 |
45 | 3 |
47 | 15 |
48 | 10 |
50 | 8,5 |
51 | 1,9 |
53 | 6 |
57 | 0,7 |
60 | 3 |
61 | 2 |
69 | 1 |
71 | Ao |
Tabelle!! |
(1 Std.)
Verbindung
N-(2-Phenyläthyl)phenylacetamidin (GB-PS 6 42 286) Phenylacetamidin
Phenoxyacetamidin
Phenoxyacetamidin
Wirkungsdauer
ED50 (1 Std.)
Wirkungsdauer
NT
NT NT
Verbindung
ED50
(1 Std.)
(1 Std.)
Wirkungsdauer
Methysergid*) 0,18 S
Cyproheptadin**) 0,3—1 NT
2-(3-Dimethylaminopropylthio)- > 30 S
zimtsäureanilid (SQ 10, 643,
Cinanserin)
zimtsäureanilid (SQ 10, 643,
Cinanserin)
*) Methysergid, N-[I- (Hydroxymethyl) - propyl] - 1 - methyld(
+ )-lysergamid verursacht gleichzeitig eine Verengung der
peripheren Gefäße und zeigt deutliche Wirkungen auf das zentrale Nervensystem. Die erfindungsgemäßen Amidine der
Tabelle I sind wirksame Serotonin-Antagonisten ohne Nebenwirkung auf das zentrale Nervensystem.
**) Cyproheptadin, 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-l-methylpiperidin
ist gleichzeitig ein starker Histaminantagonist.
Verbindung
ED50
(1 Std.)
(1 Std.)
Wirkungsdauer
2-3'-Äthoxyphenoxyäthylamin —
3-Chlorphenylacetamidin —
3-Chlorphenylacetamidin —
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)- —
benzamidin
benzamidin
• N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)- —
cyclohexylacetamidin
N-Methyl-N'-(2-phenoxypropyl)- —
phenylacetamidin
cyclohexylacetamidin
N-Methyl-N'-(2-phenoxypropyl)- —
phenylacetamidin
N-Methyl-N-(2-phenoxypropyl)- +
3-methyl-phenylacetamidin
N-(2-Hydroxypropyl)-4-chlor- —
phenylacetamidin
3-methyl-phenylacetamidin
N-(2-Hydroxypropyl)-4-chlor- —
phenylacetamidin
Die vorstehenden Vergleichsversuche zeigen deutlich die ausgeprägte Antiserotonin-Wirksamkeit der
erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Überlegenheit dieser Verbindungen gegenüber bekannten
und neuen, strukturell ähnlichen Verbindungen. Gleichzeitig sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
den drei bekannten Serotonin-Antagonisten zumindest gleichwertig, ohne daß sie gleichzeitig deren
unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.
NT
NT
NT
NT
NT
NT
NT
NT
NT
NT
NT
NT
509 539/414
Claims (1)
- R2—A2 —C = N
NHIlR2—A2 —C —Y2'5Patentansprüche:
1. Substituierte Amidine der allgemeinen FormelNH
R1 — A1 — NH — C — A2 — R2
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB27989/64A GB1094985A (en) | 1964-07-07 | 1964-07-07 | Amidine derivatives, processes for their preparation, and compositions incorporating them |
GB2798964 | 1964-07-07 | ||
GB4417164 | 1964-10-29 | ||
GB4417164 | 1964-10-29 | ||
DEW0039484 | 1965-07-05 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1518227A1 DE1518227A1 (de) | 1969-04-10 |
DE1518227B2 true DE1518227B2 (de) | 1975-09-25 |
DE1518227C3 DE1518227C3 (de) | 1976-04-29 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL142592B (nl) | 1974-07-15 |
BR6571014D0 (pt) | 1973-08-02 |
FI42714B (de) | 1970-06-30 |
DK125704B (da) | 1973-03-26 |
GB1094985A (en) | 1967-12-13 |
CH535207A (de) | 1973-03-31 |
FR1455203A (fr) | 1966-04-01 |
IL23830A (en) | 1969-09-25 |
SE333728B (de) | 1971-03-29 |
BE666420A (de) | 1966-01-05 |
FR5397M (de) | 1967-09-25 |
DE1518227A1 (de) | 1969-04-10 |
AT287674B (de) | 1971-02-10 |
ES315014A1 (es) | 1966-02-01 |
NL6508754A (de) | 1966-01-10 |
LU48971A1 (de) | 1965-09-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AT363096B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen | |
DE2558501C2 (de) | ||
DE2210672B2 (de) | N-substituierte unsymmetrische 1 ^Dihydropyridinj^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE3024305C2 (de) | ||
DE2047658A1 (de) | ||
DE2918523A1 (de) | Lactam-n-essigsaeuren und deren amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE2363052A1 (de) | 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-tetraund -hexahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen | |
DE3445339C2 (de) | ||
DE1620501A1 (de) | Neue Sydnonimin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1445904A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen | |
DD287496A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-phenyl-3-butensaeurederivaten | |
DE2167193C2 (de) | 4-(4-Hydroxypiperidino)-N,N,3-trimethyl-2,2-diphenylbutyramide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1518452C3 (de) | 4 substituierte 2 Benzhydryl 2 butanol Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1518227C3 (de) | Substituierte Amidine und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1518227B2 (de) | Substituierte Amidine und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2322561A1 (de) | Trisubstituierte imidazole | |
DE2824066A1 (de) | Neue, zur ulcusbehandlung brauchbare verbindungen, verfahren zu deren herstellung, arzneimittel und zwischenprodukte | |
DE2355262B2 (de) | 1-Piperidinsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
AT389872B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 2-phenylmethylen-1aminoalkyloximinocycloalkanen und deren saeureadditionssalzen | |
DE2253748A1 (de) | Carboxamidobenzoesaeuren | |
DE2528194C2 (de) | Benzhydryloxyäthylamin-Derivate, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel | |
DE2110169C3 (de) | N-G,3-Diphenylcyclopropyl)-glycinamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1645901C3 (de) | gamma-(4-Alkylp!peridino)-p-fluorbutyrophenone und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3220185A1 (de) | 4-amino-benzylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als pharmazeutica | |
DE2210154A1 (de) | Substituierte Piperidine und Verfah ren zu deren Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |