DE1518227B2 - Substituierte Amidine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

in welcher R¹ und R² gleich oder verschieden sind und je einen Phenyl- oder Thien-2-yl-Ring bedeuten, welche gegebenenfalls in einer oder mehreren Stellungen mit einem Halogenatom, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, während A¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder zwei Sauerstoffoder Schwefelatomen ist, wobei sich mindestens 2 Kohlenstoffatome zwischen den Sauerstoff- oder Schwefelatomen und der —NH—-Gruppe befinden, und A² eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und deren Säureadditionsverbindungen.

2. Verfahren zur Herstellung der'Amidine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel

Y¹

R² — A² — C = N — A¹ — R¹

in welcher Y¹ ein Halogenatom, eine Mercaptogruppe oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder

b) ein Nitril oder eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formeln

Verbindungen mit Amidingrundstruktur sind in der US-PS 26 76 968 und in der FR-PS 10 13 500 angegeben, wobei die in der FR-PS 10 13 500 beschriebenen Phenoxyacetamide als Herzmuskelstimulantien bezeichnet werden, die zur Behandlung von Herzinsuffizienz verwendet werden können. Als pharmakologische Wirksamkeit bestimmter Phenoxyacetamidine war somit eine gewisse Stimulation der Herztätigkeit bekanntgeworden.

überraschenderweise wurde jetzt festgestellt, daß bestimmte substituierte Amidine und deren Säureadditionssalze spezielle Antagonisten für 5-Hydroxytryptamin, Serotonin, darstellen, wobei diese Wirksamkeit beispielsweise als antagonistische Wirkung gegenüber der blutdruckerhöhenden Wirkung von intravenös gegebenem Serotonin bei punktierten Ratten, gegenüber der Kontraktionswirkung von Serotonin auf isolierten Rattenuterus und gegenüber der Entzündungswirkung von in die Fußsohle von Rattenpfoten injiziertem Serotonin festgestellt werden kann.

Erfindungsgemäß werden daher substituierte Amidine der allgemeinen Formel

40

45 NH

Il

R¹ — A¹ — NH — C — A²

R²

in welcher Y² eine Amino-, eine Mercapto- oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel

R¹—A¹ —NH₂

bzw. einem Säureadditionssalz desselben umsetzt oder

c) ein Amidoxim der allgemeinen Formel

R² — A² — C(==NOH) —NH —A¹ —R¹

mit einem Reduktionsmittel, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder das erhaltene Säureadditionssalz entweder in das Salz einer anderen Säure oder die freie Base umwandelt.

65 vorgeschlagen, in welcher R¹ und R² gleich oder verschieden sind und je einen Phenyl- oder Thien-2-yl-Ring bedeuten, welche gegebenenfalls in einer oder mehreren Stellungen mit einem Halogenatom, einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, während A¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatomen ist, wobei sich mindestens 2 Kohlenstoffatome zwischen den Sauerstoff- oder Schwefelatomen und der —NH—-Gruppe befinden, und A² eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und deren Säureadditionsverbindungen.

Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Amidine vorgeschlagen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel

R²—A² —C = N-A¹—R¹

in welcher Y¹ ein Halogenatom, eine Mercaptogruppe oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder

b) ein Nitril oder eine Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formeln

R² — A² — C = N

NH
R² — A² — C — Y²

in welcher Y² eine Amino-, eine Mercapto- oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit höchstens 6 Koh-

lenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel

R¹—A¹ —NH₂

bzw. einem Säureadditionssalz desselben umsetzt oder c) ein Amidoxim der allgemeinen Formel

R²—A² —Ci=NOH)-NH-A¹-R¹

IO

mit einem Reduktionsmittel, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder das erhaltene Säureadditionssalz entweder in das Salz einer anderen Säure oder die freie Base umwandelt.

Die Wirksamkeit der neuen substituierten Amidine hängt von den freien Basen ab, so daß demzufolge die Säure bei Verwendung von Säureadditionssalzen von untergeordneter Bedeutung ist; vorzugsweise sollte diese Säure in pharmakologischer und pharmazeutischer Hinsicht verträglich sein, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, Maleinsäure oder Weinsäure.

Die Gruppe R¹ der allgemeinen Formel ist Vorzugsweise ein Phenylring, welcher gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder ein nicht substituierter Thien-2-yl-Ring. Der Substituent am Phenylring ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wobei nach bisherigen Befunden die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen dann die höchste Wirksamkeit zeigen, wenn der Substituent eine Methoxy- oder Äthylgruppe oder, bei etwas geringerer Wirksamkeit, eine Äthoxygruppe, ein Chloratom oder eine Methylgruppe ist. In der Tat fällt die Wirksamkeit der R¹-substituierten Verbindungen in der angegebenen Reihenfolge ab, so daß die 3-Methoxyphenylverbindungen im allgemeinen am wirksamsten sind, während die 3-Methylphenylverbindungen eine etwas geringere, jedoch noch sehr gute Wirksamkeit zeigen.

Die Gruppe A¹ der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht vorteilhaft aus einer Oxyalkylengruppe —OR³—, wobei R³ eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Wenn A¹ eine Oxyalkylengruppe mit mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Thioalkylengruppe darstellt, ist die Wirksamkeit der Verbindungen zwar auch gut, jedoch im allgemeinen etwas geringer. Außerdem wurde gefunden, daß A¹ auch vorteilhaft eine Methylenoxyalkylengruppc —CH₂OR³— sein kann, worin R³ die oben angegebene Bedeutung hat, wenn R¹ eine Thien-2-yl-Gruppe ist; Verbindungen dieses Typs weisen eine besonders hohe Wirksamkeit auf. Im einzelnen scheint die Wirksamkeit der Verbindungen auch von der Alkylengruppe —R³ — abzuhängen, wobei die bevorzugten Alkylengruppen in der Reihenfolge der abfallenden Wirksamkeit die Butyl - 2,3 - en - Gruppe ( -CH(CH₃)-CH(CH₃)-), die Isopropylengruppe und die Äthylengruppe (—(CH₂)₂—) und die diesen nahezu gleichwertige Propyl-3,l-en- (—CH(CH₃)-CH₂-) und Propyl-1,3-en-Gruppe (-CH₂-CH(CH₃)-) sind. Die Gruppe A² kann ebenso aus einer der oben gegebenen Definition entsprechenden Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen bestehen, wobei jedoch die Methylengruppe (—CH₂—) besonders bevorzugt wird, da diese Verbindungen eine besonders gute Wirksamkeit aufweisen.

Die Gruppe R² besteht vorzugsweise aus einem Phenylring, welcher vorteilhaft in 3-Stellung, 4-Stellung oder 2,4-Stellung substituiert ist, vorzugsweise mit Substituenten wie einem Halogenatom oder einer Alkyl- oder Alkoxygruppe. Im allgemeinen scheinen die wirksamsten Verbindungen diejenigen zu sein, in denen jeder Substituent aus einem Chloratom, einer Methyl- oder Methoxygruppe besteht, wobei die Wirksamkeit in der Reihenfolge der 3-Methyl-, 4-Methyl-, der nahezu gleichwertigen 2,4-Dichloründ 3-Methoxy- und schließlich der auch noch sehr wirksamen 2,4-Dimethylsubstitution abfällt.

Es werden die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze bevorzugt, welche eine besonders hohe antagonistische Wirkung für 5-Hydroxytryptamin aufweisen:

N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-

phenylacetamidin,
N-(2-2'-Thienyloxypropyl)-4-chlorphenyl-

acetamidin,
N-(2-3'-Äthoxyphenoxypropyl)-phenyl-

acetamidin,
N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-4-bromphenyl-

acetamidin,
N-(2-3'-Chlorphenoxyäthyl)-4-chlorphenyl-

acetamidin,
N-(2-3'-Äthoxyphenoxypropyl)-4-chlorphenyl-

acetamidin,
N-(2-3'-Methylphenoxyäthyl)-3-methylphenylacetamidin.

Weiterhin werden die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze bevorzugt, da sie ebenfalls eine besonders hohe Wirksamkeit aufweisen:

N-(2-3 '-Äthylphenoxypropy^-phenylacetamidin, N-(2-Phenoxypropyl)-4-methyIphenylacetamidin.

Darüber hinaus haben sich die folgenden Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze als besonders vorteilhaft erwiesen, da sie eine verhältnismäßig andauernde antagonistische Wirkung aufweisen: -

N-(2-3'-Chlorphenoxypropyl)-4-chlorphenyl-

acetamidin,
N-(2-3'-Methylbenzyloxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin.

Ferner werden die folgenden Verbindungen und deren Säureadditionssalze bevorzugt, da sie nicht nur eine besonders hohe antagonistische Wirkung für 5-Hydroxytryptamin aufweisen, sondern ihre Wirkung auch verhältnismäßig lange anhält:

N-(2-3 '-Äthylphenoxypi opy l)-4-chlorphenyI-

acetamidin,
N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-phenylacetamidin,

N-(2-3'-Chlorphenoxypropyl)-phenylacetamidin, N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-3-chlorphenyl-

acetamidin,
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-4-bromphenyl-

aceta.nidin,
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-3-chlorphenyl-

acetamidin,
N-(2-3'- PropoxyphenoxypropyO-4-chlorphenylacetamidin,

20

N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-3-methoxy-

phenylacetamidin,
N-(2-3'-Methoxyphenoxyäthyl)-3-methylphenyl-

acetamidin,
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-4-methylphenylacetamidin.

Weiterhin werden die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze bevorzugt, da sie eine sehr hohe Wirksamkeit in Verbindung mit einer verhältnismäßig langen Wirkungsdauer aufweisen:

N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-4-chlorphenyl-

acetamidin,
N-( 1 -3 '-Methylphenoxyprop-2-yl)-4-chlorphenyl-

acetamidin, ■ '⁵

N-(2-Phenoxybut-3-yl)-4-chlorphenylacetamidin, N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-3-methylphenyl-

acetamidin,
N-( 1 -3 '-Methoxyphenoxyprop-2-yl)-4-chlor-

phenylacetamidin,
N-( 1 - Phenoxyprop-2-yl)-3-methylphenyl-

acetamidin,
N-(2-2'-Thienyloxypropyl)-3-methylphenyl-

acetamidin,
N-(2-3',5'-Dimethoxyphenoxypropyl)-

3-methylphenylacetamidin, N-(2-Phenoxyprop>l)-3,4-dimethylphenyl-

acetamidin,
N-(4-3'-Methoxyphenoxybutyl)-3,4-dimethyl-

phenylacetamidin,

N-(2-2'-Thienyloxypropyl)-3,4-dimethyiphenylacetamidin.

Außerdem werden die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze bevorzugt, da sie nicht nur eine hohe antagonistische Wirkung für 5-Hydroxytryptamin haben, sondern ihre verhältnismäßig lange anhaltende Wirkung darüber hinaus 5 Stunden nach der Verabreichung größer als 1 Stunde nach der Verabreichung zu sein scheint:

• N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-4-chlorphenyl-

acetamidin,
N-(2-3'-Methylphenoxybut-3-yl)-4-chlorphenyl-

acetamidin,
N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-3,4-dimethylphenylacetamidin,

N-(2-Phenoxypropyl)-3-methylphenylacetamidin, N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-3-methyl-

phenylacetamidin,
N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-3,4-dimethyl-

phenylacetamidin,
N-(l-3'-Methoxyphenoxyprop-2-yl)-3,4-dimethylphenylacetamidin.

Von dieser Verbindungsgruppe werden die letzten vier bisher allen anderen Verbindungen vorgezogen.

Die erfindungsgemäßen Amidine und deren Säureadditionssalze werden nach verschiedenen an sich bekannten Verfahren zur Gewinnung von Amidinen hergestellt.

So können sie durch Umsetzung einer geeigneten Imidocarbonylverbindung mit Ammoniak, einem primären Amin oder einem Reduktionsmittel erhalten werden. Die Imidocarbonylverbindung kann dabei ein Nitril, Iminoester, Imidylhalogenid, Thioamid, Amidin oder Amidoxim sein.

Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf einfache Weise

a) durch Umsetzung von Ammoniak mit einer Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formel

Y¹

R²—A² —C = N-A¹—R¹

worin Y¹ ein Halogenatom, eine Mercaptogruppe oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist,

b) durch Umsetzung eines primären Amins R¹—A¹—NH₂ bzw. eines Säureadditionssalzes des Amins mit einem Nitril oder einer Imidocarbonylverbindung der allgemeinen Formeln

R²-A²-CsN (HIa)

R²—A² —C = NH (HIb)

in welcher Y² ein Amino- oder Mercaptorest oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist, oder

c) durch Umsetzung eines Amidoxims der tautomere Verbindungen darstellenden allgemeinen Formeln

R²—A² —C(=NOH) —NH-A¹—R¹
=^=R²—A² —C(NH-OH) = N-A¹—R¹ (IV)

mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators hergestellt werden.

Beispielsweise können die Verbindungen durch Umsetzung eines primären Amins mit einem Nitril nach der Gleichung

R² — A² — CN + H₂N-A¹ —R¹

NH

R¹—A¹—NH-C—A²—R²

erhalten werden.

Die Reaktion kann in Gegenwart von Natrium oder Natriumamid oder einem Kondensationsmittel wie Aluminiumchlorid, vorzugsweise jedoch unter Verwendung eines Säureadditionssalzes des primären Amins durchgeführt werden. Als am besten geeignet haben sich bisher die Arylsulfonsäureadditionssalze der primären Amine erwiesen. Die Säure besteht dabei vorzugsweise aus p-Chlorbenzolsulfonsäure. Vorzugsweise wird die Reaktion ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur über 180° C durchgeführt.

Ebenso können die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung eines Imidoesters mit einem primären Amin nach der Gleichung

R²—A²—C(:NH)—Z + H₂N-A¹—R¹^I + HZ
(2)

worin Z eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist, hergestellt werden. Als Alkylthiogruppe wird die Methylthiogruppe und als Alkoxygruppe die Äthoxygruppe bevorzugt. Zweckmäßig liegt der Imidoester dabei in Form eines Säureadditionssalzes, vorzugsweise des Hydrohalogenids

ib iö 227

wie Hydrochloric!, -bromid oder -jodid vor. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols wie Äthanol, durchgeführt.

Weiterhin können die Verbindungen nach Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung eines primären Amins mit einem Thioamid nach der folgenden Gleichung hergestellt werden, wobei das Thioamid natürlich auch in der tautomeren Form R²—A²—C(SH) :NH vorliegen kann

R²—A²—CS-NH₂ + H₂N-A¹—R¹^I + H₂S

Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols wie Äthanol und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Dabei kann der Reaktionsmischung ein Schwermetallsalz wie ein Quecksilber- oder Zinksalz, beispielsweise ein Halogenid, zugesetzt werden.

Ebenso können die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung eines Amidins mit einem primären Amin nach der Gleichung

Form angegebene Thioamid natürlich auch in der tautomeren Form

R²—A²—C(—SH) :N—A¹—R¹
vorliegen kann

R²—A²—CS-NH-A¹—R¹ + NH₃-I + H₂S

Die Reaktion wird vorzugsweise unter den oben für die Reaktion nach Gleichung (5) angegebenen Bedingungen durchgeführt.

Weiterhin können die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze auch durch Umsetzung eines Amidoxims mit einem Reduktionsmittel nach der Gleichung

R²—A²—C(INOH)-NH-A¹-Ri

R²— A²—C(:NH)—NH₂ + H₂N-A¹—R¹

NH₃

hergestellt werden. Diese Reaktion scheint in der Literatur bisher noch nicht veröffentlicht zu sein. Sie wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie beispielsweise Benzol oder einem Alkanol wie Äthanol und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, etwa zwischen 30° C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, durchgeführt. Das primäre Amin wird vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes eingesetzt.

Darüber hinaus können die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung eines Imidylhalogenids mit Ammoniak nach der Gleichung

R²—A²—C(:N—A¹— R¹J-Ha + NH₃ -»I + HHa

worin Ha ein Halogenatom ist, hergestellt werden. Vorzugsweise wird als Halogenid das Chlorid verwendet und die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Das als Ausgangsmaterial benutzte Imidylhalogenid wird vorzugsweise durch Umsetzung des entsprechenden Amids mit einem Halogenierungsmittel wie Phosphorpentachlorid hergestellt.

Weiterhin können die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung eines Imidoesters mit Ammoniak nach der Gleichung

R²— A²—C(:N—A¹— R¹)—Z + NH₃-I + HZ

worin Z der obigen Definition entspricht, erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie sie oben für Reaktion (2) angegeben sind.

Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze können auch durch Umsetzung eines Thioamids mit Ammoniak nach der folgenden Gleichung hergestellt werden, wobei das nur in einer

hergestellt werden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie Raney-Nickel.

Das nach einer der oben beschriebenen Reaktionen erhaltene Produkt ist entweder eine freie Amidinbasc oder ein Säureadditionssalz derselben, die durch doppelte Umsetzung in Salze bzw. Basen oder durch Umsetzung mit anderen Säuren, Salzen oder Basen in andere Salze übergeführt werden können. Diese Reaktion kann in Lösung oder in einer Ionenaustauscherkolonne durchgeführt werden. Auf diese Weise können Salze wie z. B. Hydrojodide, Hydrochloride, Sulfate, Lactate, Citrate, Tartrate, Succinate,

... Oxalate, p-Toluolsulfonate, p-Chlorbenzolsulfonate und Maleate hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können mit einem geeigneten Trägermaterial in pharmazeutischen Mitteln verwendet werden. Die Pharmazeutika können nach einem beliebigen geeigneten Verfahren zur Vereinigung der Komponenten miteinander, beispielsweise durch Vermischen, hergestellt werden. Für die orale Verabrei-. chung können die Verbindungen oder Salze in Form von feinen Pulvern oder Granulaten Verdünnungsmittel, Dispergiermittel oder oberflächenaktive Stoffe enthalten und in einer Mixtur, in Wasser oder in einem Sirup, in trockener Form in Kapseln oder bei Verwendung eines Suspendiermittels in nichtwäßrigen Suspensionen, bei Verwendung von Bindemitteln und Gleitmitteln in Tabletten oder bei Verwendung von Geschmacksstoffen, Konservierungsmitteln, Suspendiermitteln, Verdickungsmitteln und Emulgatoren als Suspension in Wasser oder einem Sirup oder einem öl oder einer Wasser-Öl-Emulsion angeboten werden; die Granulate oder Tabletten können überzogen und die Tabletten gekerbt sein. Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen oder Salze in Behältern, welche eine Dosis oder mehrere Dosen enthalten können, in wäßrigen oder nichtwäßrigen Injektionslösungen, welehe Antioxydantien, Puffer, bakteriostatische Stoffe und die Verbindung oder das Salz mit dem Blut isotonisch machende gelöste Stoffe enthalten können, oder bei Verwendung von Suspendier- oder Verdickungsmitteln in wäßrigen oder nichtwäßrigen Suspensionen angeboten werden; unvorbereitete Injektionslösungen können aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten hergestellt werden, welche Verdünnungsmittel, Dispergiermittel, oberflächenaktive

509539/414

Stoffe, Bindemittel und Gleitmittel enthalten können. Die Verbindungen oder Salze können auch in eine Suppositoriumsbase eingearbeitet in Suppositorien oder Pessaren verwendet werden.

Es versteht sich, daß die genaue Menge der Verbindung oder des Salzes in einer Verabreichungseinheit nicht die dem Verhältnis und der Art der Verabreichung entsprechende Menge übersteigen darf, auf der anderen Seite jedoch so hoch sein sollte, daß das gewünschte Verabreichungsverhältnis mit einer geringen Zahl von Eingabeeinheiten, vorzugsweise mit einer einzigen Einheit, erfolgen kann. Das durchschnittliche Verabreichungsverhältnis hängt darüber hinaus insbesondere von den tatsächlich verwendeten Verbindungen oder Salzen ab. Im allgemeinen kann jedoch gesagt werden, daß die bevorzugte Dosis für Erwachsene zwischen 2 und 500 mg und insbesondere zwischen 5 und 200 mg pro Tag bei vorzugsweise höchstens dreimaligem Einnehmen pro Tag liegt.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele

näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 3,5 g Phenylacetonitril und 9,3 g 2 - Phenoxyäthylamin - ρ - toluolsulfonat wurde im Ölbad unter Rühren IV2 Stunden auf 270⁰C erhitzt. Die Mischung wurde etwas abgekühlt, in etwa 25 ml Äthanol gelöst und in ein Gemisch aus 150 ml Wasser und 150 ml Äther gegossen, lebhaft geschüttelt und dann bei Raumtemperatur stehengelassen. Das in Äther und Wasser unlösliche öl kristallisierte langsam aus. Die kristalline Substanz wurde abfiltriert, gut mit Wasser und Äther gewaschen und dann zweimal mit 150 ml kochendem Wasser extrahiert.

Beim Abkühlen setzten sich in beiden Extrakten weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 73°C ab; die beiden Ansätze wurde vereinigt und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser zu N - (2 - Phenoxyäthyl)phenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat mit 1,5 Mol Kristallwasser, Schmelzpunkt 65 bis 70° C, umkristallisiert.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 3,7 g p-Phenoxypropylaminp-toluolsulfonat und 1,5 g Phenylacetonitril wurde in einem ölbad unter Rühren I¹Z₂ Stunden auf 270° C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und in der geringstmöglichen Menge siedendem Äthanol gelöst; die Lösung wurde in ein Gemisch aus 75 ml Wasser und 75 ml Äther gegossen, geschüttelt, die wäßrige Schicht abgetrennt, einmal mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck auf die Hälfte eingedampft. Das öl kristallisierte nach einigen Tagen aus. Das Produkt wurde filtriert und aus Wasser zu N - (2 - Phenoxypropyl)phenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 121 bis 124° C, umkristallisiert.

Beispiele 3 bis 18

Es wurden Amidine, deren Schmelzpunkte in Tabelle 1 und 2 angegeben sind, durch Umsetzung von Phenylacetamidin-p-toluolsulfonat (nach der unten beschriebenen Methode E hergestellt) mit einem Äquivalent des entsprechenden primären Amins RNH₂ in absolutem Alkohol hergestellt. Die Mischung wurde unter Rückfluß bis zum Aufhören der Ammoniakentwicklung erhitzt (im allgemeinen 3 bis 4 Stunden) und dann mit Äther oder mit Wasser (nach Angabe in Tabelle 1) zur Ausfällung des Produktes verdünnt.

Die erhaltenen Amidine wurden aus den in den Bemerkungen zu den Tabellen angegebenen Lösungsmitteln umkristallisiert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet. In den angegebenen Fällen kristallisierten die Produkte als "Hydrate aus, welche bei Raumtemperatur und -druck getrocknet wurden; soweit nicht anders vermerkt, waren alle Salze wasserfrei. In Spalte 3 sind die zur Herstellung der bisher nicht bekannten primären Amine angewendeten Methoden A, B, C oder D angegeben, welche im einzelnen weiter unten beschrieben sind; keine Eintragung in dieser Spalte besagt, daß das verwendete Amin in der Literatur beschrieben ist. Das gleiche trifft Tür die Tabellen 3 bis 6 zu.

Als typisches Verfahren wird die Herstellung von N - (2 - Phenoxypropyl)phenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat (Beispiel 3) angegeben. Die Verbindungen der Beispiele 15 bis 18 in Tabelle 2 wurden auf die gleiche Weise hergestellt, doch wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von 1,1 Äquivalent Natrium - ρ - chlorbenzolsulfonat verdünnt und das Produkt als p-Chlorbenzolsulfonat isoliert.

Zu einer Suspension von 12,4 g Phenylacetamidinp-toluolsulfonat in 20 ml absolutem Äthanol wurden 6,0 g 2-Phenoxypropylamin gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach welcher Zeit die anfänglich lebhafte Ammoniakentwicklung praktisch aufgehört hatte. Die erhaltene Lösung wurde etwas abgekühlt und mit Äther verdünnt, wobei ein öl erhalten wurde, das beim Kratzen schnell auskristallisierte. Die Feststoffe wurden abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser zu N - (2 - Phenoxypropyl)phenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 127 bis 129° C, umkristallisiert.

Tabelle 1 p-Toluolsulfonate von Amidinen NH Il R-NH-C-CH2-Ph	Amin (RNH2) Methode	Fällung aus Reaktions mischung mit	Schmelzpunkt (0C)	Kristalli- sations- lösungs- mittel
Beispiel R	B D	Äther Äther*)	127—129 89— 91 (Monohydrat)	3 2
3 2-Phenoxypropyl 4 2-Benzyloxypropyl *) Mit einigen Tropfen Wasser.

IQ

Fortsetzung

Beispiel	R	Amin	Fällung aus	Schmelzpunkt	Kristalli-
		(RNH2)	Reaktions		sations-
		Methode	mischung mit		lösungs-
				(0C)	mittel
5	1 - Phenoxyprop-2-yl	—	Wasser	68— 72 (Dihydrat)	3
6	2-Phenoxybutyl	B	Wasser	106—109	4
7	2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)-	A	Wasser	84— 85 (Monohydrat)	2
	äthyl
8	2-3 '-Methylphenoxypropyl	B	Wasser	100—103	4
9	2-2'-Methoxyphenoxypropyl	B	Äther	107—109	4 und 3
10	2-3'-Methoxyphenoxypropyl	B	Wasser	93— 96	6
11	2-3'-Chlorphenoxypropyl	B	Äther	109—111	4
12	2-(3,5-Dimethylphenoxy)-propyl	B	Äther	128—130	5
13	l-3'-Methylphenoxyprop-2-yl	C	Wasser	46— 50 (Monohydrat)	3
14	2-3'-Äthoxyphenoxypropyl	B	Äther	97—100	4

Die in den Beispielen dieser Tabelle und der folgenden Tabellen verwendeten Kristallisationslösungsmittel sind mit den Zahlen 1 bis 10 bezeichnet, welche die folgende Bedeutung haben: . . ■ - .

1. Äthanol-Äther-Gemisch.

2. Äthanol-Äther-Gemisch mit einigen Tropfen Wasser.

3. Äthanol-Wasser-Gemisch.

4. Äthylacetat.

5. Aceton.

6. Wasser.

7. Aceton-Wasser-Gemisch.

8. Isopropanol. ■

9. Benzol mit einigen Tropfen Wasser.

10. Isopropanol-Wasser-Gemisch. ■

Tabelle 2

p-Chlorbenzolsulfonate von Amidinen NH

Il . -

R-NH-C-CH₂-Ph

Beispiel

Amin (RNH₂) Schmelzpunkt Methode

(⁰C)

Kristallisationslösungsmittel*)

15 l-2'-Methoxyphenoxyprop-2-yl C

16 2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)- B propyl

17 2-3'-Methylphenoxyäthyl A

18 2-3'-Äthylphenoxypropyl B *) Siehe Anmerkung zu Tabelle 1.

Beispiele 19 bis 64

Die in den Tabellen 3, 4 und 5 aufgeführten Amidine wurden durch Umsetzung eines primären Amins (RNH₂) mit einem Äquivalent eines Acrylacetamidinhydrochlorids

Ar — CH₂ — C — NH₂ ■ HCl

Il

NH

nach dem für Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Bei den Beispielen 19 bis 24 in Tabelle 3 wurde die Reaktionsmischung mit Äther verdünnt, um das Hydrochlorid des substituierten Amidins zu erhalten.

85—87 (wasserfrei)
78—80 (wasserfrei)

71—72 (Monohydrat)
59—61 (wasserfrei)

1
1

7 und 3

Bei den Beispielen 25 bis 61 in Tabelle 4 wurde das Reaktionsgemisch zur Bildung des p-Toluolsulfonats mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von 1,1 Äquivalenten Natrium-p-toluolsulfonat verdünnt. Die in Tabelle 5, Beispiele 62 bis 64, aufgeführten Amidine wurden auf die übliche Weise als p-Chlorbenzolsulfonate gefällt.

Die Herstellung der als Zwischenprodukte verwendeten Amidinhydrochloride

Ar — CH₂ — C

NH₇ ■ HCl

NH
ist nachfolgend unter Methode F beschrieben.

	13	NH	NH Il	15	Amin	18 227	14	Kristallisations
		-C-CH2-Ar	[ — C-CH2- Ar		(RNH2)			lösungsmittel*)
Tabelle 3	Hydrochloride von Amidinen	R	R		Methode
					D			1
R-NH				A			2
Beispiel	2-Benzyloxypropyl	2- Phenoxy propyl				Schmelzpunkt
	2-3'-Methoxyphenoxyäthyl	2-Phenoxypropyl	B	Ar		6 und 1
		2-Phenoxypropyl	B		(0C)	1
19	2-3'-Methoxyphenoxypropyl	2-Phenoxypropyl	C		115—117	1 und 5
20	2-3'-Methylphenoxypropyl	2-3'-Methylphenoxypropyl	B	2-Chlorphenyl	92— 95	1 und 5
	l-3'-Methylphenoxyprop-2-yl	2-3'-Methoxyphenoxypropyl		4-Chlorphenyl	(Monohydrat)
21	2-3'-Methoxyphenoxypropyl	2-3'-Äthoxyphenoxypropyl			132—134
22	*) Siehe Anmerkung zu Tabelle 1.			2-Chlorphenyl	123—125
23	Tabelle 4	2-(3,4-Dimethylphenoxy)-		2-Chlorphenyl	127—129
24		propyl		4-Chlorphenyl	l λΤAV/XAV/LX j VAX CLl I 145—147
p-Toluolsulfonate von Amidinen	2-3'-Äthylphenoxypropyl	Amin	2,4-Dichlorphenyl		Kristallisations
	2-(2,5-Dimethylphenoxy)-	(RNH2)			lösungsmittel*)
R-NH	propyl	Methode
Beispiel	2-Phenoxypropyl	B			1
	2-2'-Thenyloxypropyl	B			1
		B		Schmelzpunkt	1
25	2-Phenoxypropyl	B	Ar		3
26	2-Phenoxypropyl	B		(0C)	7
27	2- Phenoxy but-3-yl	B		156—158	4
28	2-Phenoxypropyl	B	4-Methoxyphenyl	113—115	2
29	2-3'-Methoxyphenoxypropyl		2-Chlorphenyl	116—120
30		B	3,4-Dimethoxyphenyl	165—167	3
31	2-3'-Methylbenzyloxypropyl		4-Chlorphenyl	144—146
	2-3'-Methylphenoxypropyl	B	4-Chlorphenyl	121—123	1
32	2-3'-Methylphenoxypropyl	B	4-Chlorphenyl	80— 82	7,4 und 1
	2-3'-Methylphenoxypropyl		4-Chlorphenyl	(Monohydrat)
33	B		101—104	3 und 1
34	D	4-Chlorphenyl		3 und 1
			115—117
35	B	4-Chlorphenyl	132—134	1
36	B	4-Chlorphenyl		1 und 5
	C		142—144	1 und 5
37	B	2,4-Dimethylphenyl	99—102	1 und 4
38	B	4-Chlorphenyl	(Monohydrat)	2
39			154—156
40	D	2,4-Dichlorphenyl	165—167	3, 1 und 4
41	B	4-Bromphenyl	155—157	1,4 und 7
	B	4-Chlorphenyl	120—122	4 und 1
42	B	3-Methylphenyl	63— 65	3 und 1
43	3-Chlorphenyl	(Monohydrat)
44		102—105
45	4-Chlorphenyl	102—104
4-Methoxyphenyl	109—111
2,5-Dimethylphenyl	112—113
3-Methylphenyl

*) Siehe Anmerkung zu Tabelle 1.

Fortsetzung

Beispiel	R	NH I	Amin	Ar	Schmelzpunkt	Kristallisations
		-C-CH2-Ar	(RNH2)			lösungsmittel*)
		R	Methode		(0C)
46	1 -S'-Methoxyphenoxyprop-		C	4-Chlorphenyl	88— 89	2
	2-yl				(Monohydrat)
47	2-3'-Chlorphenoxypropyl	B	4-Chlorphenyl	153—155	1
48	2-3'-Methylphenoxypropyl	B	4-Bromphenyl	141—143	1 und 3
49	2-3'-Methylphenoxypropyl	B	3-Chlorphenyl	71— 76	7
				(Monohydrat)
50	2-3'-Propoxyphenoxypropyl	B	4-Chlorphenyl	88— 89	2, 3 und 7
				(Monohydrat)
51	2-3'-Methoxyphenoxypropyl	B	3-Methylphenyl	81— 83	2 und 4
				(Monohydrat)
52	2-Phenoxypropyl	B	3-Methoxyphenyl	113—116	1 und 4
53	2-3'-Methoxyphenoxypropyl	B	3-Methoxyphenyl	55— 60 (Monohvdrat^	3
54	2-3'-Methylphenoxy-but-3-yl	C	4-Chlorphenyl	I iTlvllV/Xl y \*L CL L / 71— 74	3
				(Monohydrat)
55	2-3'-Methoxyphenoxypropyl	B	4-Bromphenyl	119—121	1 und 4
56	1 -Phenoxyprop-2-yl	—	3-Methylphenyl	108—111	4 und 1
57	2-2/-Thienyloxypropyl	D	3-Methylphenyl	104—106	1, 4 und 3
58	2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-	B	3-Methylphenyl	143—144	3 und 8
	propyl
59	2-3'-Chlorphenoxyäthyl	A	4-Chlorphenyl	96— 97	3
				(Monohydrat)
60	2-3'-Methoxyphenoxypropyl	B	3,5-Dimethylphenyl	91— 93	4 und 2
				(Monohydrat)
61	2-(3-Methoxy-5-methyl-	B	3-Methylphenyl	92— 94	10
	phenoxy)-propyl			(Monohydrat)
*) Siehe Anmerkung zu Tabelle 1.
Tabelle 5
p-Chlorbenzolsulfonate von Amidinen
R-NH	Amin	Ar	Schmelzpunkt	Kristallisations
Beispiel	(RNH2)			lösungsmittel*)
	Methode		(0C)

62	2-Phenoxypropyl	B	2-Thienyl	102—103	4 und 3
63	2-3'-Methylphenoxyäthyl	A	3-Methylphenyl	70— 72	7 und 9
				(Monohydrat)
64	2-3'-Methoxyphenoxyäthyl	A	3-Methylphenyl	73,5—76	3 und 9
				(Monohydrat)

B e i s ρ i e 1 e 65 bis 75

Die in Tabelle 6 aufgeführten Amidine wurden durch Umsetzung eines primären Amins (RNH₂) mit einem Äquivalent des p-Toluolsulfonats eines Amidins

Ar — CH,

NH

Il

■ C — NH₂

nach dem für Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde zur Bildung des p-Toluolsulfonats des substituierten Amidins mit Wasser (im Beispiel 65 mit Äther) verdünnt.

Tabelle	6	R	Amin (RNH2) Methode	Ar	Schmelzpunkt Γ C)	Kristallisations lösungsmittel*)
p-Toluolsulfonate von Amidinen	2-3'-Methoxyphenoxypropyl	B	4-Fluorphenyl	113—115	3 und 1
	2-Phenoxypropyl	B	4-Methylphenyl	168—170	1 und 7
NH Il	2-3'-Methylphenoxypropyl	B	2-Methylphenyl	98—101	4 und 1
R-NH-C-CH2-Ar	2-3'-Methylphenoxypropyl	B	4-Methylphenyl	104—106	4 und 1
Beispiel	2-3'-Methoxyphenoxypropyl	B	3,4-Dimethylphenyl	123—124	1 und 3
65	2-Phenoxypropyl	B	3,4-Dimethylphenyl	112-116	4, 1 und 3
66	3-3'-Methoxyphenoxypropyl	A	3,4-Dimethylphenyl	74,5—76 (Monohydrat)	2 und 7
67	2,3'-Methylphenoxypropyl	B	3,4-Dimethylphenyl	65— 70 (Monohydrat)	3
68	4-3'-Methoxyphenoxybutyl	A	3,4-Dimethylphenyl	101—103	9
69	2-2'-Thienyloxypropyl	D	3,4-Dimethylphenyl	126—131	1 und 7
70	75 l-S'-Methoxyphenoxyprop- 2-yl *) Siehe Anmerkung zu Tabelle 1.	C	3,4-Dimethylphenyl	60— 63 (Monohydrat)	3
71		Herstellung der	Amine (Zwischenprodukte) Methode A
72
73
74

Ein Gemisch aus 100 g 4-Chlor-3-methylphenol und 158,2 g 1,2-Dibromäthan in 160 ml Wasser wurde unter Rühren und Rückflußerhitzung langsam tropfenweise mit einer Lösung von 30,8 g Natriumhydroxyd in 140 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde insgesamt 6 Stunden gerührt und erhitzt und dann abgekühlt und erschöpfend mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde gründlich mit 5 n-Natronlauge gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 1-Brom-2-(4-chlor-3-methylphenoxy)äthan mit einem Siedepunkt von 106 bis 112°C/0,65 mm erhalten wurde.

Eine Mischung aus 40 g dieser Bromverbindung und 29,7 g Kaliumphthalimid in 30 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren in einem ölbad erhitzt.

Die Badtemperatur wurde langsam auf 140° C gesteigert und 30 Minuten lang auf dieser Höhe gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, und die ausgefällten Feststoffe wurden abgetrennt und getrocknet. Durch einmaliges Umkristallisieren aus Isopropanol wurde das Phthalimid-Derivat mit einem Schmelzpunkt von 138° C erhalten.

Eine Suspension von 40,2 g Phthalimid-Derivat in 250 ml siedendem Äthanol wurde mit 19,2 g Hydrazinhydrat behandelt und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dabei löste sich der Feststoff in den ersten 10 Minuten auf, und es fiel ein zweiter voluminöser Feststoff aus. Die Mischung wurde insgesamt 3 Stunden erhitzt und dann vorsichtig mit 40 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde gut mit Wasser gewaschen und die vereinigten Filtrat- und Waschlösungen unter vermindertem Druck zur weitgehenden Entfernung des Äthanols eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht. Das ausgefällte öl wurde auf die übliche Weise mit Äther isoliert, wobei 2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)äthyiamin mit einem Siedepunkt von 97 bis 99°C/0,2mm erhalten würde.

Die folgenden primären Aryloxyalkylamine, deren Siedepunkte in Tabelle 7 aufgeführt sind, wurden im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren hergestellt. In Tabelle 7 sind außerdem die Siedepunkte der Bromzwischenverbindungen und die Schmelzpunkte der entsprechenden Phthalimid-Derivate angegeben:

Tabelle 7

Amine RNH₂ (Zwischenprodukte)

Siedepunkt RBr Schmelzpunkt

RN

^XCO

\J

CC) Siedepunkt RNH₂

2-3'-Methoxyphenoxyäthyl

2-3'-Methylphenoxyäthyl

2-3'-Chlorphenoxyäthyl

3-3'-Methoxyphenoxypropyl

4-3'-Methoxyphenoxybutyl

160—174° C/l 2 mm 114—115

139—142°C/13mm 99—101

143—146° C/l 2 mm 85—87

171—175° C/l 5 mm*) 102—104

124—125°C/0,03mm**) 91—92

152—154° C/l 2 mm 130—132° C/l 3 mm 148—150° C/l 6 mm 164—165° C/l 3 mm 189—191°C/24mm

*) Diese Bromverbindung wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von 9,2g Natrium in 400 ml Äthanol wurde mit 49,6 g 3-Methoxyphenol versetzt. Dann wurden unter Rühren 121 g 1,3-Dibrompropan zugegeben und die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Wasser versetzt und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser und mit 2 η-Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert.

**) Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise hergestellt, wobei von 3-Methoxyphenol ausgegangen, jedoch 1,4-Dibrombutan an Stelle von 1,3-Dibrompropan verwendet wurde.

Herstellung von Aminen (Zwischenprodukte) Methode B

Ein Gemisch aus 18,8 g Phenol und 25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 35 ml trocknem Äthyl- 30 methylketon wurde unter Rühren und Rückflußerhitzung tropfenweise über einen Zeitraum von 20 Minuten mit einer Lösung von 19,7 g 2-Chlorpropionitril in 15 ml trocknem Äthylmethylketon, welches 0,5 g feingepulvertes Kaliumiodid enthielt, 35 versetzt.

Die Mischung wurde insgesamt 2 Stunden lang unter Rühren erhitzt und dann abgekühlt, in 200 ml Wasser gegossen und mit 200; 75 und 75 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden 40 zur Entfernung von Phenol mehrmals mit 2 n-Natronlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Wasserstrahlvakuum destilliert, wobei reines 2-Phenoxypropionitril, Siedepunkt 117 bis 118° C/ 45 13 mm, erhalten wurde.

Eine Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml trocknem Äther wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 11,0g 2-Phenoxypropionitril in 50 ml trocknem Äther versetzt. Die Mischung wurde dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und vorsichtig unter lebhaftem Rühren mit 3,8 ml Wasser, dann mit 3,8 ml 15%iger wäßriger Natronlauge und schließlich. mit 11,4 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde 20 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Wasserstrahlvakuum destilliert, wobei reines 2-Phenoxypropylamin, Siedepunkt 115 bis 116° C/l 5 mm, erhalten wurde.

Die in der letzten Spalte der Tabelle 8 aufgeführten Amine wurden ebenfalls nach Methode B hergestellt. Tabelle 8 gibt die Siedepunkte der Nitrile und Amine an.

Tabelle 8

Siedepunkte

CH₃

Ar—O—CH-CN CH₃
Ar-O-CH-CH₂-NH₂

3-Methylphenyl

2-Methoxyphenyl

4-Chlor-3-methylphenyl

4-Methylphenyl

3-Methoxyphenyl

3-Chlorphenyl

2,5-Dimethylphenyl

3-Äthoxyphenyl
3,4-Dimethylphenyl

125—128° C/l 2 mm 153—154° C/16 mm 164—218°C/25mm 123—127°C/l 2 mm 152—154° C/l 3 mm 138—142° C/l 3 mm

142—144°C/14mm (Schmelzpunkt 53—54° C)

158—162° C/l 4 mm 144—146° C/l 3 mm 120—124° C/l 3 mm 142—144°C/20mm 148—150°C/l 3 mm 126—127° C/l 4 mm 148—152°C/l 3 mm 136—138°C/l 3 mm 134—137°C/l 3 mm

156—158° C/l2 mm 138—140° C/l 3 mm

Fortsetzung

Siedepunkte

CH₃

Ar —O—CH-CN CH₁
Ar-O-CH-CH₂-NH₂

3-Äthylphenyl

2,5-Dimethylphenyl

3,5-Dimethoxyphenyl

3-Methoxy-5-methyIphenyl

3-Propoxyphenyl

134—136° C/l 2 mm 132—135° C/l 3 mm 181—184°C/17mm 164—166° C/13 mm 172—178° C/l 5 mm 133—135° C/l 2 mm
131—134° C/l 4 mm
184—186° C/l 6 mm
162—164° C/l 7 mm
*)

*) Dieses Amin wurde nicht destilliert. Das gesamte bei der Reduktion des Nitrils mit Lithiumaluminiumhydrid erhaltene Rohprodukt wurde zur Herstellung des Amidins im Beispiel 50 verwendet.

(Fortsetzung)

Siedepunkte

CH₂-CH₃

Ar —0—CH-CN CH₂-CH₃
Ar— 0-CH-CH₂-NH₂

Phenyl

126—127° C/13 mm 124—128° C/l3 mm

Herstellung von Aminen (Zwischenprodukte)
Methode C (1)

Ein Gemisch von 54 g 3-Methylphenol und 82 g trocknem Kaliumcarbonat in 100 ml Äthylmethylketon wurde unter Rühren und Rückflußerhitzung im Verlaufe von 25 Minuten tropfenweise mit einem Gemisch aus 43,75 g Chloraceton und 1 g feingepulvertem Kaliumiodid in 50 ml Äthylmethylketon versetzt. Die Mischung wurde insgesamt 5 Stunden lang unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt, in etwa 500 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde gründlich mit 5 n-Natriumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde zu einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 126 bis 134° C/l 3 mm destilliert. Bei nochmaliger Destillation wurde 1 - (3 - Methylphenoxy) - propan-2-on mit einem Siedepunkt von 124 bis 126° C/l3 mm erhalten.

Eine Lösung von 25 g Hydroxylaminhydrochlorid und 25 g geschmolzenem Natriumacetat in 110 ml Wasser wurde mit 24,9 g l-(3-Methylphenoxy)propan-2-on und 100 ml Äthanol versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 3¹Z₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und Äther getrennt. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde zu einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 159 bis 163°C/12 mm destilliert. Bei nochmaliger Destillation wurde l-(3-Methylphenoxy)-propan-2-on-oxim mit einem Siedepunkt von 165 bis 167° C/13 mm erhalten.

Eine Mischung von 5,85 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trocknem Äther wurde unter Rühren und Rückflußerhitzung im Verlaufe von 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 13,7 g l-(3-Methylphenoxy)propan-2-on-oxim in 100 ml trocknem Äther versetzt. Die Mischung wurde insgesamt 4 Stunden lang gerührt und erhitzt und dann abgekühlt und vorsichtig mit 5,8 ml Wasser, dann mit 5,8 ml 15%iger wäßriger Natronlauge und schließlich mit 17,5 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab 1 - (3 - Methylphenoxy) - 2 - amino - propan, Siedepunkt 124 bis 128° C/l3 mm.

Die folgenden beiden Amine wurden ebenfalls nach der Methode C (1) hergestellt:

l-(2-Methoxyphenoxy)-2-amino-propan, Kp. 146 bis 148°C/17mm. Das Zwischenketon hatte einen Siedepunkt von 142 bis 149° C/l 2 bis 15 mm (Schmelzpunkt 35 bis 38° C) und das abgeleitete Oxim einen Schmelzpunkt von 82 bis 84° C.

l-(3-Methoxyphenoxy)-2-amino-propan, Kp. 152 bis 157° C/l3 mm. Das Zwischenketon hatte einen Siedepunkt von 158 bis 164°C/17mm und das abgeleitete Oxim einen Siedepunkt von 176 bis 186° C/ 13 mm.

Herstellung von Aminen (Zwischenprodukte)
Methode C (2)

Eine Mischung von 47 g Phenol und 82 g trocknem Kaliumcarbonat in 100 ml Äthylmethylketon wurde unter Rühren und Rückflußerhitzung im Verlaufe von 25 Minuten tropfenweise mit einer Mischung von 75,5 g 3-Brombuten-2-on und 1 g feingepulvertem Kaliumjodid in 50 ml Äthylmethylketon versetzt. Die Mischung wurde insgesamt 5 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt, in etwa 500 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde gründlich mit 5 η-Natronlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ein-

gedampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab reines 3-Phenoxybutan-2-on mit einem Siedepunkt vonll0bisll2°C/14mm.

Eine Lösung von 70 g Hydroxylaminhydrochlorid und 70 g geschmolzenem Natriumacetat in 130 ml Wasser wurde mit 69,6 g 3-Phenoxybutan-2-on und 300 ml Äthanol versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 3V2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und Äther getrennt. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab eine Fraktion mit einem Siedepunkt von 154 bis 155°C/14 mm, welche auskristallisierte. Durch Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 60 bis 8O⁰C) wurde reines 3-Phenoxybutan-2-on-oxim mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 67° C erhalten.

Eine Mischung von 6,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trocknem Äther wurde unter Rühren und Rückfluß im Verlaufe von 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 28,8 g 3-Phenoxybutan-2-onoxim in 150 ml trocknem Äther versetzt. Die Mischung wurde insgesamt 4 Stunden lang unter Rühren erhitzt und dann abgekühlt und vorsichtig mit 6,3 ml Wasser, anschließend mit 6,3 ml 15%iger wäßriger Natronlauge und schließlich mit 18,9 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 150 ml 2 n-Salzsäure extrahiert und der Säureextrakt mit Natriumhydroxyd stark alkalisch . gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft und zu einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 118 bis 124°C/14mm destilliert. Bei nochmaliger Destillation wurde reines 2-Phenoxy-3-amino-butan, Kp. 116 bis 118° C/l4 mm, erhalten.

Nach Methode C (2) wurde außerdem 2,3'-Methylphenoxy-3-aminobutan, Kp. 128 bis 130° C/l 5 mm, hergestellt. Das Zwischenketon hatte einen Siedepunkt von 120 bis 122° C/l4 mm und das abgeleitete Oxim einen Siedepunkt von 161 bis 162° C/l 3 mm.

Herstellung von Aminen (Zwischenprodukte)
Methode D

60 g frisch destilliertes 2-Aminopropanol wurden unter Rühren und leichtem Erwärmen portionsweise mit 16,Ig Natrium versetzt. Das Rühren und Erhitzen wurde fortgesetzt, bis alles Natrium umgesetzt war, und dann 100 ml Toluol zugesetzt. Die Mischung wurde bis zum leichten Rückfluß erhitzt und im Verlaufe von einer Stunde tropfenweise mit 50 g Benzylchlorid behandelt. Die Mischung wurde weitere 4 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und filtriert und der Niederschlag mit Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrat- und Waschlösungen wurden viermal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der -lückstand wurde unter Vakuum (ölpumpe) destiliert, wobei die folgenden drei Fraktionen erhalten vurden:

Fraktion 1 Kp. 58—6 Γ C/0,03 mm

Fraktion 2 Kp. 70—72° C/0,03 mm

Fraktion 3 Kp. 72—92° C/0,03 mm

Die vereinigten Fraktionen 1 und 2 wurden nochmals destilliert und ergaben reines 2-Benzyloxypropylamin, Kp. 72 bis 74°C/0,15 mm.

Auf ähnliche Weise wurde bei Umsetzung von 2-Aminopropanol mit 3-Methylbenzylbromid eine Fraktion mit einem Siedepunkt von 139 bis 143° C/ 14 mm erhalten, welche bei nochmaliger Destillation reines 2,3'-Methylbenzyloxypropylamin, Kp. 135 bis 136°C/13 mm ergab.

Die Reaktion zwischen 2-Aminopropanol und Thionylchlorid ergab 2-2'-Thienyloxypropylamin, Kp. 69 bis 7 Γ C/0, lmm.

Herstellung von Amidinen (Zwischenprodukte)
Methode E

Eine Mischung aus 71 g 4-Fluorphenylacetonitril und 27,6 g trocknem Äthanol wurde in einem Eisbad gekühlt und trockner Chlorwasserstoff bis zur Gewichtszunahme von 25,5 g eingeleitet. Die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter lebhaftem Schütteln und zeitweiligem Kühlen portionsweise mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in trocknem Äthanol behandelt, bis anhaltender Ammoniakgeruch auftrat. Die Mischung stand 2 Tage lang bei Raumtemperatur und wurde dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von 1,1 Äquivalent Natriump-toluolsulfonat behandelt und mit Wasser verdünnt. Der kristalline Niederschlag wurde abgetrennt und aus Äthanol zu reinem 4-Fluorphenylacetamidinp-toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 218° C umkristallisiert.

Nach Methode E wurden außerdem die folgenden Amidine hergestellt (die Kristallisationslösungsmittel sind in Klammern angegeben):

Phenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 196 bis 198°C (Äthanol),
4 - Methylphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 227 bis 23O°C (Äthanol-Wasser-Gemisch),

2 - Methylphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 138 bis 139° C (Äthanol),
3,4 - Dimethy lphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 176 bis 178° C (Äthanol-Äther-Gemisch).

Herstellung von Amidinen (Zwischenprodukte)
Methode F

In ein Gemisch von 19,7 g 3-Methoxyphenylacetonitril und 6,8 g (7,8 ml) trocknem Äthanol wurde trockner Chlorwasserstoff bis zu einer Gewichtszunähme von 5 g eingeleitet. Die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und die feste Masse dann aufgebrochen und portionsweise unter lebhaftem Schütteln und gelegentlichem Kühlen mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in trockenem Äthanol behandelt, bis ein anhaltender Ammoniakgeruch blieb. Die Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und dann erwärmt und zur Entfernung geringer Mengen Ammoniumchlorid filtriert. Das Filtrat wurde mit Äther verdünnt und der kristalline Niederschlag abgetrennt und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther zu reinem 3-Methoxyphenylacetamidin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 142 bis 144° C, umkristallisiert.

509539/414

45

Nach Methode F wurden außerdem die folgenden Arylacetamidine (Tabelle 9) hergestellt:

Tabelle 9
Acetamidinhydrochloride

NH

Il

Ar — CH, — C — NH₉ ■ HCl

Schmelzpunkt
CC)

Kristallisationslösungs mittel*)

4-Bromphenyl	203—204	i s ρ i e 1 76	1
3-Chlorphenyl	194—196	1
3-Methylphenyl	166—167	1
2,4-Dichlorphenyl	193—195	1
2,5-Dimethylphenyl	145—147	7
4-Chlorphenyl	188—189	Äthanol
4-Methoxyphenyl	90— 92	2
	(Monohydrat)
2,4-Dimethylphenyl	132—134	5
2-Chlorphenyl	135—137	1
	(Monohydrat)
3,4-Dimethoxyphenyl	170—172	Äthanol
2-Thienyl	110—114	1
3,5-Dimethylphenyl	217—219	1 und 7
*) Siehe Anmerkung zu Tabelle 1.
Be

Eine gesättigte wäßrige Lösung von 4-Chlorphenylacetamidin-hydrochlorid wurde unter schnellem Rühren und Eiskühlung mit einem Überschuß von wäßriger 10n-Natronlauge behandelt. Der kristalline Niederschlag wurde sofort abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die erhaltenen 1,7 g 4-Chlorphenylacetamidin-Base wurden in 5 ml trockenem Benzol mit 1,5 g 2-Phenoxypropylamin behandelt und die Lösung bis zum Rückfluß erhitzt. Durch die unter Rückfluß gehaltene Lösung wurde Stickstoff geleitet und dieser zur Absorption des entwickelten Ammoniaks in 1 η-Schwefelsäure geleitet. Nach 200 Minuten war die theoretische Menge Ammoniak entwickelt, worauf die Reaktionsmischung gekühlt und mit einer Lösung von 1,8 g p-Toluolsulfonsäure in wenig Äthanol behandelt wurde. Die Lösung wurde mit Äther verdünnt und der kristalline Feststoff abfiltriert und getrocknet. Durch einmaliges Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch wurde N - (2 - Phenoxypropyl) - 4 - chlorphenyl - acetamidin-p-toluolsulfonat erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 167 bis 169° C hatte, der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 28 nicht erniedrigt wurde.

Beispiel 77

In eine Mischung aus 50,5 g 4-Chlorphenylacetonitril und 16,1 g (20,1 ml) trocknem Äthanol wurde trockner Chlorwasserstoff bis zu einer Gewichtszunahme von 14,6 g eingeleitet. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage stehengelassen; danach wurde die erhaltene kristalline Masse aufgebrochen, gründlich mit trocknem Äther vermischt, filtriert und im Vakuum zu Äthyl-4-chlorphenylacetimidathydrochlorid getrocknet.

Ein Anteil von 2,34 g dieses Imidoester-hydro-Chlorids würde in 10 ml trocknem Äthanol suspendiert und tropfenweise unter Umschwenken mit einer Lösung von 1,5 g 2-Phenoxypropylamin in 5 ml trocknem Äthanol behandelt. Die Mischung wurde einige Minuten geschüttelt, bis sie homogen war, 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 6 ml wäßriger 2 n-Natrium-p-toluolsulfonat-Lösung behandelt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde der kristalline Niederschlag abfiltriert und im Vakuum zu einem Produkt mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 155⁰C getrocknet. Durch Umkristallisieren aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch und nochmaliges Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch wurde N-(2-Phenoxypropyl)-4-chlorphenyl-acetamidin-p-toluolsulfonat erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 162 bis 163,5° C hatte, der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 28 nicht erniedrigt wurde.

Beispiel 78

Eine Lösung von 14,8 g 4-(Chlorphenyl)-thioacetamid und 32 g Methyljodid in 40 ml Aceton wurde unter Rückfluß 20 Minuten lang erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, wobei reines Methyl - 4 - (chlorphenyl) - thioacetimidat - hydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174⁰C erhalten wurde.

3,7 g dieses Imidothioester-hydrojodids wurden zu einer Lösung von 1,7 g 2-(3-Methylphenoxy)-propylamin in 5 ml trocknem Äthanol gegeben; es fand eine leicht exotherme Reaktion statt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, zum Rückfluß erhitzt, um das Methylmercaptan auszutreiben, und mit Äther verdünnt. Das ausgefällte Produkt, welches einen Schmelzpunkt von 151 bis 152° C hatte, wurde aus einem Aceton-Wasser-Gemisch zu N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin-hydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 154° C umkristallisiert.

35

55

Beispiel 79

Wie im Beispiel 78 wurden 3,7 g Methyl-4-chlorphenyl(thioacetimidat)-hydrojodid mit 1,7 g 2-3'-Methylphenoxypropylamin umgesetzt, jedoch wurde die Reaktionslösung nicht mit Äther, sondern mit 5,5 ml wäßriger 2 n-Natrium-p-toluolsulfonat-Lösung und anschließend mit Wasser verdünnt. Das erhaltene kristalline Produkt wurde aus einem Äthanol-Äther-Gemisch und dann aus einem Aceton-Wasser-Gemisch zu N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat umkristallisiert, welches einen Schmelzpunkt von 145 bis 147° C hatte, der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 29 nicht erniedrigt wurde.

60

Beispiel 80

Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 79 wurden 3,7 g Methyl - 4 - chlorphenyl(thioacetimidat) - hydrojodid mit 1,8 g 1 - 3' - Methoxyphenoxy - 2 - aminopropan umgesetzt. Das Produkt wurde aus einem Äthanol-Äther-Gemisch, welche eine geringe Menge Wasser enthielt, zu N-(I^'-Methoxyphenoxyprop-

2 - yl) - 4 - chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat-Monohydrat umkristallisiert, welches einen Schmelzpunkt von 88 bis 89° C hatte, der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 46 nicht erniedrigt wurde.

Beispiel 81

Eine Mischung aus 1,9 g 4-(Chlorphenyl)-thioacetamid und 1,7 g 2-3'-Methylphenoxypropylamin in 5 ml Äthanol wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei Ammoniak und Schwefelwasserstoff entwichen. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 2n-Salzsäure gelöst und mit 5,5 ml wäßriger 2 n-Natrium-p-toluolsulfonat-Lösung behandelt, wobei ein öl ausfiel. Die überstehende Lösung wurde abdekantiert und das öl mit Äther verrieben, wobei ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 145° C erhalten wurde. Durch Umkristallisieren aus einem Aceton-Wasser-Gemisch und nochmaliges Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch wurde N-(2-3'-Methylphenoxypropyl) - 4 - chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146° C erhalten, der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 29 nicht erniedrigt wurde.

Beispiel 82

Gleiche Gewichtsmengen 2-3'-Methoxyphenoxypropylamin und p-Toluolsulfonsäure wurden in äthanolischer Lösung miteinander vermischt und die Mischung mit Äther verdünnt. Das ausgefällte Salz, 2 - 3' - Methoxyphenoxypropylamin - ρ - toluolsulfonat, hatte nach dem Umkristallisieren aus einem Aceton-Äther-Gemisch einen Schmelzpunkt von 96 bis 97,5° C.

Eine Mischung aus 1,9 g 4-Chlorphenyl(thioacetamid) und 3,5 g 2-3'-Methoxyphenoxypropylaminp-toluolsulfonat in 5 ml Äthanol wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierbei entwickelte sich Schwefelwasserstoff, jedoch konnte kein Ammoniak nachgewiesen werden. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt, wobei ein langsam auskristallisierendes öl erhalten wurde. Nach 3 Tagen wurde die kristalline Substanz, welche etwas nichtumgesetztes Thioamid enthielt, abfiltriert, unter Vakuum getrocknet und in 10 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde bei 0° C stehengelassen. Nach einigen Tagen wurde ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 12Γ C erhalten. Durch Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch wurde N - (2 - 3' - Methoxyphenoxypropyl) - 4 - chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 125° C erhalten, welcher beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 30 nicht erniedrigt wurde.

B e i s ρ i e1 83

Durch eine Lösung von 26,2 g 3-Methylphenylacetonitril in 30 ml trocknem Pyridin und 20,2 g Triäthylamin wurde 5 Stunden lang Schwefelwasserstoff geleitet. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und mit Leichtbenzin (Siedepunkt 60 bis 80°C) gefällt. Das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 69° C wurde aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch zu reinem 3 - Methylphenyl-(thioacetamid), Schmelzpunkt 76 bis 78° C, umkristallisiert.

Eine Lösung von 4,9 g 3-Methylphenyl-(thioacetamid) und 12,6 g Methyljodid in 15 ml Aceton wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, wobei reines Methyl-3-methylphenyl(thioacetimidat)-hydrojodid, Schmelzpunkt 142 bis 144⁰C, erhalten wurde.

Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 78 wurden 3,1 g dieses Imidothioester-hydrojodids mit 1,8 g 2-3'-Methoxyphenoxypropylamin umgesetzt. Das Produkt wurde aus Äthylacetat zu N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl) - 3 - methyiphenylacetamidin - hydrojodid, Schmelzpunkt 118 bis 12O⁰C, umkristallisiert.

Beispiel 84

Ein Gemisch von 1,8 g 4-Chlorphenyl(thioacetamid) und 1,8 g Methyl-p-toluolsulfonat wurde 10 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die klare Schmelze*) wurde in 5 ml Äthanol gelöst und mit 1,7 g 2-3 '-Methylphenoxypropylamin behandelt Die Lösung wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit Äther verdünnt, wobei ein kristallines Produkt erhalten wurde. Durch Umkristallisieren aus einem Aceton - Wasser - Gemisch wurde N-(2-3'-Methylphenoxypropyl) - 4 - chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146° C erhalten, der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 29 nicht erniedrigt wurde.

Beispiel 85

Eine Mischung von 4,6 g Phenylacetylchlorid und 3,3 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 20 ml trocknem Benzol wurde mit 4,6 g 2-Phenoxypropylamin versetzt; es fand eine aufbrausende exotherme Reaktion statt. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser behandelt und dann geschüttelt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit Leichtbenzin (Siedepunkt 60 bis 80° C) verdünnt, wobei reines N-(2-Phenoxypropyl)phenylacetamid, Schmelzpunkt 94 bis 96° C, erhalten wurde.

Ein Gemisch aus 1,7 g dieses Amids und 1,4 g Phosphorpentachlorid wurde 10 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die klare Schmelze wurde zur Entfernung des Phospiioroxychlorids zunächst an der Wasserstrahlpumpe und dann unter ölpumpen-Vakuum bei etwa 6O⁰C abgedampft. Der aus rohem Imidylchlorid bestehende Rückstand wurde mit etwa 5 ml gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung behandelt, die Mischung geschüttelt, gründlich durchgemischt und dann 15 Minuten lang auf dem Dampfbad erwärmt. In einem anderen Verfahren wurde das rohe Imidylchlorid in Benzol gelöst und 10 Minuten mit gasförmigem Ammoniak behandelt, die Lösung dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. In beiden Fällen wurde die erhaltene Lösung abgekühlt und mit 3,5 ml wäßriger 2 n-Natrium-p-toluolsulfonatlösung und anschließend mit 10 ml Wasser behandelt, wobei ein öl ausfiel. Die überstehende Lösung wurde abdekantiert und das öl mit Wasser und anschließend dreimal mit Äther gewaschen und schließlich in wenig Äthylacetat gelöst.

*) Diese Schmelze konnte mit Aceton zu kristallinem Methyl-4 - chlorphenyl(thioacetimidat) - ρ - toluolsulfonat, Schmelzpunkt 127 bis 130° C, verrieben werden.

Nach einigen Stunden bei 0°C schied sich aus der Lösung eine kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 125° C aus. Durch Umkristallisieren aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch wurde N-(2-Phenoxypropyl)phenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 127° C erhalten, der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 3 nicht erniedrigt wurde. Aus der Äthylacetat-Mutterlösung wurde eine weitere Menge reineres Material mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 129⁰C ausgeschieden.

Beispiel 86

Zur Herstellung von Tabletten (0,555 g) wurde N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin (0,25 g) mit Laktose (0,25 g) und Stärke (0,05 g) zu einem feinen Pulver vermischt, die Mischung mit Alkohol oder alkoholischem Polyvinylpyrrolidon oder einem Gemisch aus gleichen Teilen Alkohol und Wasser granuliert, das Granulat bei 40° C getrocknet, Magnesiumstearat (0,005 g) als Gleitmittel zugegeben und die Mischung direkt verpreßt.

Beispiel 87

Zur Herstellung von Tabletten (0,505 g) wurden feinpulvriges N - (2 - 3' - Methoxyphenoxypropy 1) - 4 - chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat (0,5 g) mit gleichen Teilen Alkohol und Wasser granuliert, mit Magnesiumstearat (0,005 g) als Gleitmittel versetzt und die Mischung direkt verpreßt.

Beispiel 88

Es wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 86 und 87 Tabletten hergestellt, bei denen N-(2-3'-Methylphenoxypropyl) - 4 - chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat an Stelle der 3-Methoxy-Verbindung verwendet wurde.

Beispiel 89

Es wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 86 und 87 Tabletten hergestellt, bei denen N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl) - 3 - methylphenylacetamidin oder N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)- 3,4-dichlorphenylacetamidin oder ein entsprechendes Salz an Stelle der 3-Methoxy-Verbindung verwendet wurde.

Beispiel 90

Eine Mischung aus 1,7 g2-3'-Methylphenoxypropylamin und 1,5 g 4-Chlorphenylacetonitril wurde unter Rühren mit 1,3 g Aluminiumchlorid versetzt. Es fand eine exotherme Reaktion statt. Die Mischung wurde dann 30 Minuten auf 160⁰C erhitzt, abgekühlt und unter lebhaftem Rühren in 20 ml 2 η-Salzsäure gegossen. Die erhaltene Mischung wurde mit 10 n-Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2n-Salzsäure gelöst und mit 5,5 ml wäßriger 2 n-Natrium-p-toluolsulfonatlösung behandelt. Die überstehende wäßrige Lösung wurde von dem entstandenem öl abdekantiert und das öl zunächst mit Wasser und dann dreimal mit Äther gewaschen und schließlich mit Äthylacetat verrieben. Das kristalline Produkt wurde aus einem Aceton-Wasser-Gemisch zu N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-

4 - chlorphenylacetamidin - ρ - toluolsulfonat umkristallisiert, welches einen Schmelzpunkt von 142 bis 144° C aufwies, der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 29 nicht erniedrigt wurde.

Beispiel 91

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete Wirkung als Serotoninantagonisten, ohne daß dabei gleichzeitig andere unerwünschte Seiteneffekte auftreten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im sogenannten »Rattenpfotentest« mit bekannten Serotoninantagonisten sowie mit strukturell ähnlichen Verbindungen verglichen. Bei dem Test wird Serotonin in die Fußsohle einer Rattenpfote injiziert, was normalerweise zu einer erheblichen Entzündung führt, welche bei Verabfolgung eines serotoninantagonistisch wirkenden Mittels abklingt. Die Verabreichung des Mittels kann vor oder nach der Serotonininjektion erfolgen.

Das Pfotenvolumen wird durch eine genaue Verdrängungsmessung vor und 30 Minuten nach der subkutanen Injektion von 0,05 ml einer 200 μg Serotonin je Milliliter enthaltenden Lösung in die Fußsohle einer Hinterpfote einer Gruppe von jeweils fünf männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von 90 bis 120 g bestimmt. Die prozentuale Volumenzunahme der Pfote nach der Injektion wurde bestimmt und durch einen Vergleich der Werte bei behandelten und unbehandelten Vergleichstieren wurde die prozentuale Abnahme des Ödems nach jeder Behandlung berechnet. Jede Verbindung wurde bei einer Standarddosis von 30 mg/kg bei oraler Verabreichung 1 Stunde vor der Serotonininjektion untersucht. Falls diese Dosis eine Linderung von mehr als 50% bewirkt, wird die für eine 50% ige Linderung erforderliche Dosis aus den logarithmischen Dosis/Wirkungskurven, normalerweise an Hand von drei verschiedenen Dosierungen, errechnet.

Die folgende Tabelle I zeigt die ED₅₀-Werte (die Dosis, welche einen 50%igen Rückgang der Entzündung bewirkt) für eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen, während in Tabelle II die Ergebnisse zusammengestellt sind, die bei Verwendung von drei für das gleiche Indikationsgebiet Verwendung findenden Verbindungen erhalten wurden; in Tabelle III sind die Ergebnisse für einige bekannte strukturell anders aufgebaute Verbindungen und in Tabelle IV die Ergebnisse für eine Reihe neuer, strukturell ähnlicher, jedoch nicht unter das vorliegende Patentbegehren fallender Verbindungen zusammengestellt.

In den Tabellen bedeutet» + «, daß eine Verbindung bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 30 mg/kg eine merkliche Wirksamkeit zeigte, während ein » — « bedeutet, daß die Verbindung unter diesen Bedingungen unwirksam war. In den übrigen Fällen ist jeweils der ED₅₀-Wert angegeben. Die Wirksamkeit einer Anzahl von Verbindungen war bei oraler Verabreichung 5 Stunden vor der Serotonininjektion gleich oder größer als bei einer Behandlung 1 Stunde vor der Injektion. In der Spalte »Wirkungsdauer« bedeutet »S«, daß die Verbindung bei Verabreichung

5 Stunden vor der Injektion weniger aktiv, »L«, daß die Verbindung bei Verabreichung 5 oder 1 Stunde vor der Injektion eine ähnliche Wirksamkeit und »LL«, daß die Verbindung bei Verabreichung 5 Stunden vor der Injektion größere Wirksamkeit besaß; »NT« zeigt an, daß der letztgenannte Effekt nicht untersucht wurde.

X KJ A KJ *Li

Tabelle 1

Verbindung des	ED5,
Beispiels
2	8,5
11	10
14	7
15	20
16	30
18	2,5
21	21
29	■ 10
30	3,5
35	15
39	0,8
40	0,4
41	5,5
42	14
44	30
45	3
47	15
48	10
50	8,5
51	1,9
53	6
57	0,7
60	3
61	2
69	1
71	Ao
Tabelle!!

(1 Std.)

Verbindung

N-(2-Phenyläthyl)phenylacetamidin (GB-PS 6 42 286) Phenylacetamidin
Phenoxyacetamidin

Wirkungsdauer

ED₅₀ (1 Std.)

Wirkungsdauer

NT

NT NT

Tabelle III

Verbindung

ED₅₀
(1 Std.)

Wirkungsdauer

Methysergid*) 0,18 S

Cyproheptadin**) 0,3—1 NT

2-(3-Dimethylaminopropylthio)- > 30 S
zimtsäureanilid (SQ 10, 643,
Cinanserin)

*) Methysergid, N-[I- (Hydroxymethyl) - propyl] - 1 - methyld( + )-lysergamid verursacht gleichzeitig eine Verengung der peripheren Gefäße und zeigt deutliche Wirkungen auf das zentrale Nervensystem. Die erfindungsgemäßen Amidine der Tabelle I sind wirksame Serotonin-Antagonisten ohne Nebenwirkung auf das zentrale Nervensystem.

**) Cyproheptadin, 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-l-methylpiperidin ist gleichzeitig ein starker Histaminantagonist.

Tabelle IV

Verbindung

ED₅₀
(1 Std.)

Wirkungsdauer

2-3'-Äthoxyphenoxyäthylamin —
3-Chlorphenylacetamidin —

N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)- —
benzamidin

• N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)- —
cyclohexylacetamidin
N-Methyl-N'-(2-phenoxypropyl)- —
phenylacetamidin

N-Methyl-N-(2-phenoxypropyl)- +
3-methyl-phenylacetamidin
N-(2-Hydroxypropyl)-4-chlor- —
phenylacetamidin

Die vorstehenden Vergleichsversuche zeigen deutlich die ausgeprägte Antiserotonin-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Überlegenheit dieser Verbindungen gegenüber bekannten und neuen, strukturell ähnlichen Verbindungen. Gleichzeitig sind die erfindungsgemäßen Verbindungen den drei bekannten Serotonin-Antagonisten zumindest gleichwertig, ohne daß sie gleichzeitig deren unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.

NT
NT
NT

NT
NT
NT
NT

509 539/414

Claims (1)

1. R²—A² —C = N
   NH

   Il

   R²—A² —C —Y²

   '5

   Patentansprüche:
   1. Substituierte Amidine der allgemeinen Formel

   NH
   R¹ — A¹ — NH — C — A² — R²