DD287496A5 - Verfahren zur herstellung von 4-phenyl-3-butensaeurederivaten - Google Patents

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Norio Minami
Fumihiro Ozaki
Keiji Ishibashi
Yasuhiro Kabasawa
Megumi Ikemori
Toshiaki Ogawa
Takanori Kawamura
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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-3-butensaeurederivaten der Formel * in der die Substituenten R1 bis R3, J nach n die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen werden als Pharmazeutika zur Behandlung ischaemischer Herzkrankheiten verwendet. Formel (I){4-Phenyl-3-butensaeurederivate-Herstellung; Pharmazeutika; ischaemische Herzkrankheiten}

Description

Charakteristik des bekannten Standes der Technik
In den Ländern Europas und Amerikas führen kardiovaskuläre Erkrankungen die Liste der Todesursachen an. Obwohl in Japan zerebrovaskuläre Erkrankungen wie Hirnschlag sehr weit oben in der Liste der Todesursachen standen, haben ischämische Herzkrankheiten in jüngster Zeit drastisch in dem Maße zugenommen, in welchem öich der Lebensstil und die Eßgewohnheiten der Japaner denen der Europäer und Amerikaner angenähert haben.
Als ischämische Herzkrankheiten bezeichnet man allgemein eine Reihe von Herzkrankheiten, die dadurch hervorgerufen werden, daß die Sauerstoffzufuhr zum Herzmuskel den Myokardialsauerstoffverbrauch nicht ausgleichen kann. Zu den repräsentativen Beispielen dafür gehören die Koronarsklerose, der akute Herzinfarkt und Angina pectoris. Obwohl gegenwärtig zur Behandlung dieser Krankheiten allgemein Nitro-Medikamente, Kalziumantagonisten und Beta-Blocker eingesetzt werden, wurde bisher kein wirklich effoktives Medikament gefunden, so daß allgemein die Entwicklung eines neuartigen, besseren Medikamentes als es die bekannten sind, erwartet wird.
Ziel der Erfindung
Durch erfindungsgemäße Verfahren werden pharmazeutisch wertvolle Verbindungen zur Verfügung gestellt, die insbesolndere als Wirkstoffe in Pharmazeutika zur Behandlung ischämischer Herzkrankheiten Verwendung finden.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer zur Behandlung ischämischer Herzkrankheiten geeigneter Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen.
Vor allem wurden langfristige Untersuchungen durchgeführt, um eine Verbindung zu finden, die ausgezeichnete h'oronargefäßerweiternde und herzschlagsenkende Wirkungen aufweist.
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung eines Buten- oder Propensäurederivates mit der Formel (II) und deren pharmakologisch akzeptables Salz vor:
R11 R12 X
/ I (I
G-C = C- (CH2) - C - N - A - N - (CH2)n - J I«)
'2 '3
RZ R^
welches durch jede der folgenden Definitionen (I), (II) und (III) definiert ist:
(I) mit der Formel (I), wobei in der Formel (II) G gleich R'-Phenyl ist, R" und R12 jeweils Wasserstoff sind, m gleich Eins ist und X gleich Sauerstoff,
0 _CH=CHCH,--C-N-A-N~(CHO) -J (D
12 3 IT IT
wobei R' eine Heteroarylgruppe ist, R' und R3 jeweils Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein Zykloalkyl oder eine Allylgruppe sind oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen fünf- bis siebengliedrigen Ring bilden können, A eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Alkylen ein niederes Alkyl, eine niedere Alkoxy- oder Hydroxygruppe haben kann, J gleich Pyridyl oder Phenyl mit Substituenten R4, R5 und R6 ist;
-4- 287 436
wobei R4, R5 und Re jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, ein niederes Alkyl, eine niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Zyanogruppe, Trifluoromethyl, eine Alkylsulfonyloxygruppe, -NR7R8 sind, wobei R7 und R8 Wasserstoff oder ein niederes Alkyl sind, oder eine Alkanoylaminogruppe, oder zwei der Substituenten R4, R5 und R6 zusammen mit zwei anliegenden Kohlenstoffatomen am Phenyl eine Alkylendioxygruppe bilden oder R4, Rs und Re zusammen mit -(CH2)- einen fünf- bis siebengliedrigen Ring bilden können, und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 ist; (II) mit der Formel (II), in welcher G gleich Naphthyl oder einem Phenyl mit Substituenten R15 und R16 ist:
wobei R16 und Rie Wasserstoff, ein niederes Alkyl, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogen, -NR7R8, worin R7 und R8 gleich Wasserstoff oder einem niederen Alkyl sind, eine Zyanogruppe, Trifluoromethyl, eine Alkanoylamino-, Trifluoroalkoxygruppe, ein Alkylsulfonyl, eine Nitrogruppe, Hydroxyl, eine Alkylthio-, Alkylsulfonylamino-, Alkylkarbonylaminogruppe oder ein Karbamoyl sind oder R16 und R16 zusammen mit dem Sauerstoff zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen zyklischen Ring bilden können, R" und R12 jeweils Wasserstoff, eine Zyanogruppe, ein niederes Alkyl oder ein Halogen sind oder zusammen mit Sauerstoff und dem Kohlenstoff am Phenyl einen zyklischen Ring bilden können, m gleich Null oder Eins ist, X gleich Sauerstoff oder Schwefel ist, R2 und R3 jeweils Wasserstoff, ein niederes Alkyl, eine niedere Alkoxygruppe, ein Zykloalkyl, ein Trifluoroalkyl oder ein niederes Alkenyl sind oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten heterozyklischen Ring bilden können oder R2 zusammen mit R12 einen Ring bilden kann oder R3 einen Ring mit einem Stickstoffatom zusammen mit -(CH2In bilden kann, R2 zusammen mit A einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten heterozyklischen Ring bilden kann, R3 zusammen mit A einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten heterozyklischen Ring bilden kann, A eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei dieses Alkylen eine niedere Alkylgruppe haben kann, η eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 ist, J gleich Pyridyl oder einem Phenyl mit Substituenten R4, R5 und Re ist:
wobei R4, R5 und R6 jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, ein niederes Alkyl, eine niedere Alkoxy-, Hydroxy-.Nitrogruppe, Trifluoromethyl, eine Alkylsulfonyloxygruppe, -NR7R8, wobei R7 und R8 Wasserstoff oder ein niederes Alkyl, oder ein Alkanoylamyl sind, oder zwei der Substituenten R4, R5 und R6 zusammen mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen am Phenyl eine Alkylendioxygruppe bilden können, oder J zusammen mit der Gruppe -(CHj)n- einen zyklischen Ring mit einem Stickstoffatom bilden kann; und (III) mit der Formel (III), bei welcher in der Formel (II) R" und R12 Wasserstoff sind, X gleich Ssuerstoff ist,
W/ ^ R3
worin R3' eine Heteroarylgruppe ist, R2 und R3 jeweils Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein Zykloalkyl oder Allyl sind oder R3 zusammen mit dem Stickstoff und -(CH2In- einen fünf- oder eiebengliedrigen, gesättigten heterozyklischen Ring bilden kann oder R3 einen fünf- oder siebengliedrigen, zyklischen Heteroring mit Stickstoff oder Stickstoff und Sauerstoff zusammen mit A und dem Stickstoff bilden kann, A ein Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, das ein niederes Alkyl eine Hydroxy- oder eine niedere Alkoxygruppe haben kann, W gleich Sauerstoff, Schwefel, Vinylen (-C=C-) oder Azomethyn (-N=CH-) ist, J gleich Pyridyl oder einem Phenyl mit den Substituenten R4, R6 und R0 ist, welche Wasserstoff, ein Halogen, ein niederes Alkyl, eine niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Zyanogruppe, Trifluoromethyl, eine Alkylsulfonyloxygruppe, -NR7R8, wobei R7 und R8 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe sind, oder eine Alkanoylaminogruppe sind oder wobei zwei der Substituenten R4, R5 und R0 zusammen mit zwei nebeneinanderliegenden Kohlenstoffatomen am Phenyl eine Alkylondioxygruppe bilden können, einer der Substituenten R4, R5 und Re zusammen mit der Gruppe -(CH2In- einen fünf- oder siebongliedrigen, zyklischen Ring bilden kann, η eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 ist, -(CH2In- ein niederes Alkyl haben kann. Wenn einer der Substituenten R4, R5 und Re mit-(CH2In- einen Ring bildet, sind die folgenden vorteilhaft:
R3
Bei den oben gegebenen Definitionen I, Il und III sind zwei oder drei Symbole jeweils unabhängig voneinander definiert, wenn sie gleichzeitig definiert sind; d.h., sie können entweder gleiche oder voneinander verschiedene Definitionen haben.
Das pharmakologisch akzeptable Salz nach der vorliegenden Erfindung schließt anorganische Säuresalze, wie Hydrochloric!, Sulfat, Hydrobromid und Phosphat, und organische Säuresalze, wie Format, Azetat, Trifluoroazetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Methansulfonat, Benzensulfonat und Toluensulfonat, ein.
Obwohl die vorliegende Erfindung in Abhängigkeit von der Art dos als optische Isomere vorhandenen Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom hat, ist es selbstverständlich, daß diese optischen Isomere ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen.
Die Verbindung der Erfindung schließt die drei Gruppen (I), (II) und (III) ein:
(I) ein 4-Phenyl-3-butensäurederivat mit der Formel (I) und der Definition (I) und dessen pharmakologisch akzeptables Salz;
(II) -ein Buten- oder Propensäurederivat mit der Formel (II) und der Definition (II) und dessen phaimakologisch akzeptables Salz, und
(III) ein 4-Aryl-3-butensäurederivat mit der Formel (III) und der Definition (III) und dessen pharmakologisch akzeptables Salz. Die Verbindungen der Erfindung I, Il und III werden unten ausführlicher beschrieben.
Nach langen Untersuchungen wurde mit der vorliegenden Erfindung eine Verbindung gefunden, weche das oben genannte Ziel erfüllt, es wurde festgestellt, daß ein 4-Phenyl-3-butensäurederivat mit der allgemeinen Formel (I) das genannte Ziel erreichen
Die vorliegende Erfindung betrifft also die Herstellung eines 4-Phenyl-3-butensäurederivates, wie es durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird, oder deren pharmakologisch akzeptables Salz:
R1 , 0
^CH=CHCH2-C-N-A-N-(CH2 )n-J (D
R2 R3
worin R1 für eine Heteroarylgruppe steht, R2 und R3, din gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Zykloalkylgrupper ne Allylgruppe stehen, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, oir f- bis siebongli°drigen, gesättigten heterozyklischen Ring bilden, A für
eine Alkylengruppo mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ο iaht, unter der Voraussetzung, daß an jedes Kohlenstoffatom der Alkylengruppe eine niedere Alkylgruppe gebunden sein kann, J für eine Gruppe
,4
R6 steht
welcher R4, R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Zyanogruppe, eine Trifluoromethylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Gruppe
(in welcher R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe stehen) oder eine Alkanoylaminogruppe sind und zwei der Substituenten R4, R5 und R6 zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen eine Alkylendioxygruppe bilden können oder R4, R5 oder Re zusammen mit der Gruppe -(CH2In- einen fünfbis siebengliedrigen Ring bilden können oder für eine Pyridylgruppe und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 ist.
Vorteilhaft ist es, wenn R1 Imidazolyl wio 1-lmidazolyl oder Pyrrolyl wie 1 -Pyrrolyl und 3-Pyrrolyl ist und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist.
Vorteilhaft ist es auch, wenn J Phenyl mit (einem) solchen Substituenten wie m.p-Dimethoxyphenyl, m-Dimethoxyphenyl und m,m,p-Trimethoxyphenyl ist, R4 eine niedere Alkoxygruppe, R5 eine niedere Alkoxygruppe und R6 gleich Wasserstoff ist.
Vorteilhaft ist es, wenn R' ein !midazoyl, R2 Wasserstoff, R3 Methyl, J Phenyl mit (einem) Substituenten und R4, R5 und Re jeweils Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe sind.
Vorteilhaft ist es, wonn R1 ein Imidazolyl, R2 Wasserstoff, R3 Methyl und J gleich m,p-Dimethoxyphonyl sind.
Die niedere Alkylgruppe, die in Vorbindung mit R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 in der Formel (I) definiert wurde, ist eine gerade oder verzweigte Akylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, η-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1 -Methylpropyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 1 -Ethylpropyl, Isoamyl und n-Hexyl, wobei Methyl- und Ethylgruppen am meisten bevorzugt werden.
Die in Verbindung mit R4, R5 und R6 definierte niedere Alkoxygruppe steht für eine Alkoxygruppe, die von den oben definierten niederen Alkylgruppen abgeleitet wurde.
Die in Verbindung mit R2 und R3 definierte Zykloalkylgruppe steht für eine drei- bis sechsgliedrige Zykloalkylgruppe, zu den bevorzugten Beispielen dafür gehören Zyklopentyl- und Zyklohexylgruppen.
Die in Verbindung mit R1 definierte Heteroarylgruppe steht für eine substituierte oder unsubstituierte, heterozyklische Gruppe, deren heterozyklischer Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann. Zu den Beispielen dafür gehören Imidazolylgruppen wio 1-lmidazolyl- und 2-lmidazolylgruppen; Pyridylgruppen wie 3-Pyridyl- und 4-Pyridylgruppen; Pyrrolylgruppen wie 1 -Pyrrolyl- und 3-Pyrrolylgruppen; stickstoffhaltige Heteroarylgruppen wie Pyrazolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Chinoxalinyl-, Chinarolinyl- und Imidazopyridylgruppen und Heteroarylgruppen, die nicht nur ein Stickstoff-, sondern auch ein Sauerstoffatom enthalten, beispielsweise Oxazolyl- und Isooxazolylgruppen, wobei die 1-lmidazolylgruppe am meisten bevorzugt wird.
Als Alternative dazu kann die Heteroorylgruppe mit einer niederen Alkylgruppe wie einer Methylgruppe substituiert sein. Wenn R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten heterozyklischen Ring bilden, ist die durch die Formal
-N-A-N-. I2 I3 R RJ
dargestellte Gruppe beispielsweise eine Gruppe, die durch die Formel
J 1 ^Λ /Ν
-N N-. -N N- oder -N N-x/ \ / W
dargestellt wird.
Die in Verbindung mit R4, R6 und Re definierte Alkylsulfonylkoxygruppe kann eine von einer niederen Alkylgruppe, wie sie oben beschrieben wurde, abgeleitete sein, während die Alkanoylaminogruppe von einer der oben beschriebenen niederen Alkylgruppen abgeleitet sein kann.
Mit A wird eine Alkylengruppe mit eins bis sechs Kohlenstüffatomen, vorzugsweise mit etwa 3 Kohlenstoffatomen, bezeichnet.
Die Alkylengruppe kann eine Alkylgruppe, beispielsweise eine Methylgruppe, haben, welche an eines der Kohlenstoffatome gebunden ist.
Mit J wird eine Gruppe bezeichnet, die dargestellt wird durch die Formel:
(wobei R4, R6 und R6 jeweils wie oben definiert sind) oder eine Pyridylgruppe. Vorteilhaft ist es, wenn R\ R5 und R6 jeweils eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, besser noch eine Methoxygruppe, sind. Zur Pyridylgruppe gehören 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-und4-Pyridylgruppen. Bevorzugte Verbindungen sind: (E)-N-[3-(((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)othyl)-N'-methyl)-amlno)propyl]-4-(4-(1H-lm;dazol-1-yl)phonyl)-3-butenamld
:-(CH2)3-N-
CH3
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,5-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl]-4-(4-(1H-lmldazol-1-yl)phenyl)-3-bütenamid
OCH, 0
~" CH=CHCH0-C-N-(CH0) ,,-N-(CH
d d J ·
ti
,,-N-(CH
\ J H CH3
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphonyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)butyl]-4-(4-(1H-imldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
OCH,
0 CH1
W I 3
CH=CHCH0-C-N- (n,Ho) ,-CH-N- (CH9)
ά ρ d d j C.
n CH3
(E) N-[3-i{N'-(2-(3,4,5·Trimethoxyphenyl)ethyl)·N'·mθ♦hyl) amino)propyl]-4-{4·(1H·imidazol·1 yl)phθnyl)-3-butenamid
'-CH=GHCH9-C-N- (CH9). -N-H 3 CH
N N-
I=!
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)othyl)-N'-methyl)-amlno)propyl]-4-(4-(3-pyrldyl)phjnyl/-3-butenamid
OCH.
.-0-N-(CH9K-N-
CH,
(E)-N-[3-((N'-(2-(3>4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl]-4-(4-(4-pyridyl)pheny!)-3-butenamid
OCH.
^CH=CHCH
2-C-N-(CH2)3-N-(CH2)2 H CH
OCH-
(E)-N-[3-({N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl-N'-m6thyl)-amlno)propyl]-4-(4-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
OCH^
O H
-CH=CHCHo-C-N- ( CH9 ) 7-N- (CHQ
OCH-
CH,
0 H
CH=CHCH9-G-N-(CHo) -,-N-(CH9)
OCH,
CH-
OCK,
(E)-N-[3-((N'-(2-(3>4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-dmino)propyl]-4-(4-1H-pyrazoM-yl)phenyl)-'-butenamld
OCH^
ο H
CH=CHCH9-C-N-(CH9K N-(Ch.
ί J-I
OCH,
CH
(EJ-N-tS-KN'^-O^-DimethoxyphenyDethyD-N'-t.iethyD-aminolpropylJ^^-d.S-oxazol-S-yDphanyll-S-butenamid
OCH.
-0-N- (CH9).-N- (CH9)9
2h ch
OCH3
(E)-N-t3-((r\i'-(2-(3,4-Dimethoxvphenvl)ethvl-N'-methyl)-amino)propvl]-4-(4-(4-(1H)-pyridon-1-vl)phenvl)-3-butenamld
OCH.
OCH-
-CH=CHCH0-C-N-(CH0.) .-N-(CH9) H CH3
Es werden nun rf präsentative Verfahren für die Herstellung der Verbindungen dor vorliegenden Erfindung beschrieben. Die Zielverbindung (I) kann also durch Reaktion einer Karbonsäure, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt wird, oder deren reaktiven Derivat mit einer Aminverbindung, die durch die allgemeine Formel (III) ausgedrückt wird, zur Durchführung der Amidierung hergestellt werden.
W "
XS-CH = CHCH2-C-OH
H-N-A-N-(CH9), -3
I I L n
it (C
Ii
-CH = CHCH9-C-N-A-N-(CH9), -J
worin R', R2, R3, η, A und J wie oben definiert sind.
Das reaktive Dcrivat der Verbindung (II) schließt Azylhalide wie Azylchlorid und Azylbromid, Säureazide, deren reaktive Ester mit N-Hydroxybenzoti iazol oder N-Hydroxysukzinimid, symmetrische Säureanhydride und gemischte Säureanhydride davon mit Alkylkarbonsäure oder p-Toluenfulfonsäure ein.
Wenn eine Verbindung (li) als freie Säure eingesetzt wird, wird die oben genannte Reaktion vorzugsweise bei Vorhandener · eines Kondensierungsmittels unter Kühlen mit Eis oder unter Rücklauf durch Erhitzen ausgeführt. Zu den Deispielen für d< Kondensierungsmittel gehören Dizyklohexylkarbodimid, 1,1'-Karbonyldiimidazol, Ethylchloroformat, Pietliylazodikarbox und Dipyridyldisulfid.
Die Reaktion kann ausgeführt werden in Wasser oder in einem tragen organischen Lösungsmittel durch den Einsatz einer Verbindung (II) oder deren reaktivem Derivat und einer Verbindunq (III) in Molmengen, die einander annähernd gleich sind oder von denen die eine geringfügig größer als die andere ist. Zu den Beispielen fü< das träge organische Lösungsmittel gehören Methanol, Ethanol, Pyridin, Teuahydrofuran, Dioxan, Ether, Benzer,, Toluen, Xylen, Methylenchlorid, Dichloroethan, Chloroform, Dimethylformamid, Ethylazetat und Azetonitril.
In Abhängigkeit vom reaktiven Derivat, ist es vom Standpunkt einer glatten Reaktion vorteilhaft, eine Base wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Pikoiin, Lutidin, Ν,Ν-Dimethylanilin, 4-Dimethylaminopyridin, Kaliumkarbonat oder Natriumhydroxid zu verwenden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht streng bc grenzt, variiert aber in Abhängigkeit von der Art des reaktiven Derivats. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -2O0C und Rücklauftemperatur durchgeführt, um die Zielverbindung zu erhalten.
Die durch die allgemeine Formel (II) dargestellte Verbindung, die als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, kann beispielsweise nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
R1~H
Schriet 1
CHO
(wobei X ein Halogenatom oder eine Methanaulfonyloxygruppe ist)
GHO
Schritt 2
Cl"
•ν ρ*
O ,-8-OH
P- WJH=CHCH2-C-OH
(In der vorstehenden Formel ist R1 wie oben definiert, und Ph ist eine Phenyloruppe.)
Schritt ί:
Bei diesem Schritt wird eine Verbindung, die durch die ollgemeine Formel (V) dargestellt wird, mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (IV) dargestellt wird, bei Vorhandensein eines Kupferkatalysators, wie Kupferpulver oder Kupferoxid, unter Erhitzen durch Durchführung einer Ullmann-Reaktion reagiert. Auf diese Weise erhält man die Verbindung (Vl). Diese Reaktion kann ohne jedes Lösungsmittel oder bei Vorhandensein eines trägen organischen Lösungsmittels wie Nitrobenzen, Dimethylformamid eder Pyridyn oder von Wasser durchgeführt werden.
Als Alternative dazu kann eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (Vl) darr s teilt wird, hergestellt werden durch die Reaktion einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (V) dargestellt wird, mit einem Salze einer Verbindung, welche durch die allgemeine Formel (IV) dargestellt wird, mit einem Metall wie Lithium, Natrium oder Kalium und Ausführung einer Vordränungsreaktion mit dem gewonnenen Zwischenprodukt.
Diese Reaktion kann ohne jedes Lösungsmittel oder bei Vorhandensein eines trägen organischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Dimethylazetamid, Dimethylsufoxid, Dioxan, Ether oder Tetrahydrofuran ausgeführt werden.
Schritt 2:
Eine durch die allgemeine Formel (Vl) dargestellte Verbindung wird mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (Vl') dargestellt wird, bei Vorhandensein von Kalium-i-butoxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -780C und Zimmertemperatur nach einem herkömmlichen Verfahren reagiert, um eine Verbindung (II) zu erhalten. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylazetamid und Dimethylsulfoxid. Außerdem kann eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (Vl) dargestellt wird, auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
OR
Mg
YMg
.OR
R1X
H1.
.OR
-GH.
OR
-CHO
(VIl)
(worin Y für ein Halogenatom und R für eine'niedere Alkyl- oder eine niedere Alkylengruppe stehen)
(VIII) (IX)
(worin X für ein Halogenatom steht)
(X)
(Vl)
(wobei in den vorstehenden Formeln R' wie oben definiert ist)
Das heißt, eine durch die allgemeine Formel (VII) dargestellte verbindung wird mit metallischem Magnesium unter Erhitzen in
einem Lösungsmittel wie Ether oder Tetrahydrofuran, bei Bedarf bei Vorhandensein von Jod als Katalysator, reagiert, ιιύι ein
Grignard-Reagens (VIII) zu erhalten. Dieses Grignard-Reagens wird mit einem Halid reagiert, das durch die Formel (IX)
dargestellt wird, wobei ein Metallkomplexkatalysator vorhanden ist und die Reaktion bei Zimmer- oder erhöhter Temperaturoder unter Rücklauf durch Erhitzen nach einem üblichen Verfahren durchgeführt wird, um eine Verbindung zu erhalten, wie siedurch die allgemeine Formel (X) dargestellt wird. Zu den Beispielen für den Katalysator gehören bis(1,3-
Diphenylphosphinopropan)nickel-(ll)-chlorid und Tetrabis(triphenylphosphin)palladium. Die durch die allgemeine Formel (X)
dargestellte Verbindung wird mit einer Säure de-azetalisiert, um die Verbindung (Vl) zu erhalten.
Die Verbindung (III), die als anderes Ausgangsmaterial eingesetzt werden kann, > i beispielsweise nach folgendem Verfahren
hergestellt:
Herstellungsverfahren 1:
J-(CH2Jn-N-H
Schritt 1
X-A-Y
(Xl)
(XIl)
(wobei X und r jeweils eine Restgruppe wie ein Halogenatom oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluensulfonyioxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe wie ein Tetrahydropyranyloxy-, Trime "jhylsilyloxy -, t-Butyldimethylsiloxy- oder Trityluxygruppe sind)
(XiIi)
Schritt 2
Z-N
3 0
Schritt 3
J-(OHo)-N-A-NH
Schritt 4
Κι
^N-A-NH
(worin Z für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall steht)
(eine Verbindung mit der Formel (III), in welche- R2 ein Wasser stofiatom ist)
(XlV)(XV)
(III)
(wobei in den vorstehenden Formeln R2, R3, n, A und J jeweils wie oben definiert sind)
Schritt 1:
Bei diesem Schritt wird eine dutch die Formel (Xl) dargestellte Verbindung mit einer Verbindung, die durch die Formel (XII) dargestellt wird, nach einem normalen Verfahren reagiert, um eine Verbindung (XIII) zu erhalten.
Genauer formuliert, wird die oben genannte Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel bei Vorhandensein einer Base wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Triethylamin oder Diisopropylethylamin unter Erhitzen ausgeführt, um eine Verbindung (XIII) zu erhalten. Zu dan geeigneten Lösungsmitteln gehören Benzen, Toluen, Xylen, Dimethylformamid, Azetonitril, Dimethyisulfoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran.
Schritt 2:
Wenn Y eine Restgruppe wie ein Halogenatom oder eine Methansulfonyloxygruppe ist, wird die Verbindung (XIII) mit einem Alkalimetallsalz von Phthalimid (XIV)1 beispielsweise dessen Kalium- oder Natriumsalz, bei Vorhandensein einer Base wie Kaüumkarbonat oder Natriumkarbonat reagiert, um eine Verbindung (XV) zu erhalten. Wenn Y dagegen eine geschützte Hydroxylgruppe, beispielsweise eine Trityloxy- oder t-Butyldimethylsiloxygruppe, ist, wird die Verbindung (XIII) nach ein-im herkömmlichen Verfahren von der Schutzgruppe befreit und einer Mitsunobu-Reaktion mit Phthalimid, Tirphenylphosphin oder Diethylazodikarboxylat unterzogen, um die Verbindung (XV) herzustellen. In diesem Fall ist es vorteilhaft, ein träges Lösungsmittel wie Dimethyisulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylazctamid, Azetonitril oder Tetrahydrofuran zu verwenden.
Schritt 3:
Eine durch die Formel (XV) dargestellte Verbindung wird beispielsweise mit Hydrazinmonohydrat in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol unter Rücklauf reagiert, um eine Verbindung (Hl') zu erhalten (die einer Verbindung mit der Formel (III) entspricht, bei welcher R2 ein Wasserstoffatom ist).
Schritt 4:
Eine durch die Formel (Hl') dargestellte Verbindung [die einer Verbindung mit der Formel (III) entspricht, bei welcher R2 ein Wasserstoffatom ist] wird boi Vorhandensein ei.ies Katalysators wie Palladium/Kohlenstoff, Platinoxid oder Raney-Nicktl in einer Wasserstoffatmosphäre mit einem Aldehyd oder Keton reagiert, um die reduktive Aminierung auszuführen. Auf diese Weise erhält man eine durch die Formel (III) dargestellte Verbindung.
Zu den Aldehyden oder Ketonen, die bei diesem Schritt eingesetzt werden können, gehören Azeton, Zylriobutanon, Zyklopentanon und Benzaldehyd. Bei diesem Schritt kann ein Lösungsmittel eingesetzt werden, u.a. Methanol, Ethanol, Benzen, Toluen, Xylen, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Ethylazetat.
Als Alternative dazu kann eine Verbindung, die durch die Formel (III) dargestellt wird, hergestellt werden durch Umwandlung einer durch die Formel (Hl') dargestellten Verbindung in deren Amid oder Karbamat, beispielsweise ein N-Formyl-, N-Azetyl-, N-Methoxykarbonyl- oder N-Ethoxykarbonylderivat, nach einem herkömmlichen Verfahreri, worauf das gewonnene Amia oder Karbamat bei Vorhandensein eines Metallhydridkomplexes wie Lithiumaluminiumhydrid oder Boran reduziert wird.
Diese Reduzierung kann in einem Lösungsmittel bei Zimmer- oder erhöhter Temperatur oder unter Erhitzen und Rücklauf durchgeführt werden, wobei zu den Lösungsmitteln Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,1-Dimethoxyethan und Diethylenglykoldimethylether gehören.
Außerdem kann eine Verbindung (XV) auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt wetden:
R3
J-(CH2)n-N-H
(Xl)
(XVI)
(worin Hai ein Halogenatom ist)
0-(CH2)n-N-A-M:
Das heißt, eine durch die Formel (Xl) dargestellte Verbindung wird mit einer Verbindung (XVI) bei Vorhandensein einer Base wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Triethylamin oder Diisopropylethylamin bei Zimmer- oder erhöhter Temperatur oder unter Rücklauf durch Erhitzen reagiert, um eine Verbindung (XV) heizustejlen.
In diesem Schritt kann ein geeignetes Lösungsmittel eingesetzt werden, und zu den Beispielen dafür gehören Dimethyisulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylazetamid und Azotonilril.
Herstellungsverfahren 2:
0-(CH2)n-N-H
Schritt 1
,10
,11
(XVIII)
J-(CH2)n-H-O-A-CN
Ry CN
(wobei R9, R10 und R11 jeweils
ein Wasserstoffatom oder eine Niedaralky!gruppe sind)
(XVlIl)
Schritt 2
gn2
(was einer Verbindung mit der (in1)
Formel (III) entspricht, in der R2 ein Y/asserstoffatom ist)
Schritt 1:
Eine durch die Formel (Xl) dargestellte Verbindung wird ohne jedes Lösungsmittel oder bei Vorhandensein eines Lösungsmittels wie Dichloromethan, Chloroform, Azetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ether, Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol unter Erhitzen oder Rücklauf mit einer Verbindung reagier», die durch die Formel (XVII) dargestellt wird, um eine Verbindung (XVIII) zu erhalten.
Schritt 2:
Eine durch die Formel (XVIII) dargestellte Verbindung wird bei Vorhandensein eines Katalysators wie Palladium/Kohlenstoff, Platinoxid oder Raney-Nickel hydriert, um die durch die Formel (IM*) dargestellte Verbindung zu erhalten.
Die Hydrierung erfolgt in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid oder Ethylazetat unter normalem oder erhöhtem Druck und bei normaler oder erhöhter Temperatur.
Herstellungsverfahren 3:
J-(CH2Jn-X
(wobei X eine Restgruppe wie ein Halogenatom oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluensulfonyloxygruppe ist)
(XX)
R2 R3
J-(CH9) -N-A-NH (lll)
I I R2 R3
Die Erfindung sieht außerdem die pharmakologische Nutzung der Verbindungen der Erfindung vor. Eine pharmakologische Zusammensetzung nach der Erfindung besteht aus einer pharmakologischen wirksamen Menge des Buten- oder Propensäurederivats nach der Formel (II) und einem pharmakologisch akzeptablen Trägermittel. Außerdem beinhaltet die Erfindung eine Methode zur Behandlung, Verhinderung, Heilung oder Besserung von ischämischen Herzkrankheiten durch Verabreichung des Buten- oder Propensäurederivats mit der Formel (II) in einer pharmakologisch wirksamen Menge an einen Menschen. Die Verbindung nach der Erfindung hat vor allem eine ausgezeichnete koronargefäßerweiternde und herzschlagsenkende Wirkung.
Demzufolge ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung wirksam für die Behandlung, Verhinderung, Remission odor Besserung von ischämischen Herzkrankheiten wie Koronarsklerose, verschiedene Arten von Angina pectoris oder Herzinfarkt.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Medikament zu verwenden ist, kann sie oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosis variiert in Abhängigkeit vom Grad der Symptome; dem Alter, Geschlecht, Gewicht und der Sensitivität des Patienten; der Methode, dem zeitlichen Ablauf und dem Intervall der Verabreichung; der Eigenschaften, Herstellungsmethode und Art des Medikamentes oder Art des aktiven Bestandteils und ist daher nicht eng eingegrenzt. Im allgemeinen beträgt die Dosis etwa 1 bis 1000mg, vorzugsweise etwa 5 bis 500mg, günstiger noch etwa 50 bis 200 mg. Sie wird im allgemeinen auf einmal oder in 2 bis 4 Portionen verabreicht.
Ein festes Medikament, welches die Verbindung der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung enthält, kann durch Mischen einer Verbindung nach der vorliegenden Erfindung mit einem Füllstoff und, wenn erforderlich, einem Bindemittel, Abbaumittel, Schmiermittel, Farbstoff oder Korrigenzien und Formen des so geschaffenen Gemischs zu einer Tablette, ummantelten Tablette, einem Granulat, Pulver oder einer Kapsel hergestellt werden.
Zu den Füllstoffen gehören beispielsweise Laktose, Getreidestärke, Sukrose, Glukose, Sorbitol, kristalline Zellulose und Siliziumdioxid. Beispiele für das Bindemittel sind u.a. Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylzellulose, Methylzellulose, Akaziengummi, Tragantgummi, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Kalziumzitrat, Dextrin und Pektin. Zu den Beispielen für das Schmiermittel gehören Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Kieselerde und gehärtete Pflanzenöle. Der Farbstoff kann jedes Mittel sein, das zu diesem Zweck als Medikamentenzusatz zugelassen ist. Zu den Korrigenzien gehören Kakaopulver, Mentha-herb, aromatisches Pulver, Mentha-Öl, Borneol und Limtrindenpulver.
Natürlich kann die Tablette oder das Granulat mit Zucker, Gelatine oder ähnlichem ummantelt sein.
Eine Injektion, welche die Verbindung nach der Erfindung enthält, kann hergestellt werden durch Mischen einer Verbindung nach der Erfindung als Hauptbestandteil mit einem pH-Wert-Regler, Puffer, Suspergiermittel, Löslichmacher, Stabilisator, Tonizitätsmittel oder Konservierungsstoff und Behandlung des so erhaltenen Gemischs nach einem herkömmlichen Verfahren, um eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion zu erhalten. Bei Bedarf kann die Injektion nach einem herkömmlichen Verfahren gefriergetrocknet werden.
Zu den Beispielen für die Suspergiermittel gehören Methylzellulose, Polysorbate 80, Hydroxyethylzellulose, Akaziengummi, Tragantpulver, Natriumkarboxymethylzellulose und Polyoxyethylensorbitanmonolaurat.
Löslichermacher sind beispielsweise polyoxyethylengehärtetes Rhizinusöl, Polysorbate 80, Nikotinamid, Polyoxymethylensorbitanmonolaurat, Makrogol und Ethylester von Rhizinusölfettsäure.
Beispiele für den Stabilisator sind u.a. Natriumsulfit, Natriummetasulfit und Ether, während als Konservierungsmittel Methyl-phydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenol, Kresol und Chlorochresol genannt werden können.
Eine Verbindung, die durch die Formel (XIX) dargestellt wird, wird mit einer Verbindung (XX) bei Vorhandensein einer Base wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Triethylamin oder Diisopropylethylamin bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur oder unter Rücklauf reagiert, um eine Verbindung (III) zu erhalten.
In diesem Prozeß kann ein geeignetes Lösungsmittel eingesetzt werden, dafür können als Beispiele Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylazetamid oder Azetonitril genannt werden.
Bei der Verbindung Il ist es vorteilhaft, wenn G Phenyl mit R'6und R16 ist, wobei R'5 und Π1β jeweils Wasserstoff, ein Halogen, eine Zyanogruppe, eine niedere Alkoxygruppe, -NR7R*-, worin R7 und R8 jeweils Wasserstoff oder ein niederes Alkyl sind, eine Alkylthio- oder eine Alkanoylaminogruppe sind, oder wobei RIS und R" zusammen mit Sauerstoff und den beiden angrenzenden Kohlenstoffatomen einen zyklischen Ring bi'den können, R" und R12 jeweils Wasserstoff sind, m gleich 0 oder 1 ist, X gleich Sauerstoff ist, R2 gleich Wasserstoff ist oder mit R'2 einen zyklischen Ring bilden kann, A ein Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R3 ein niederes Alkyl ist, η eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist, J Phenyl mit R4, R5 und R6 ist, wobei R4, R5 und Re jeweils Wasserstoff oder ein niederes Alkyl sind.
Vorteilhaft ist es auch, wenn J gleich m-Dimethoxyphenyl oder m,p-Dimetho::yphenyl ist.
Wenn R2 oder R3 mit A einen heterozyklischen Ring bilden, sind die beiden folgenden Bedeutungen vorteilhaft:
O O
-C-NH-/ N- -C-:
Außerdem sind bei den Ausführungsbeispielen Il bevorzugte Gruppen für das niedere Alkyl, die niedere Alkoxygruppe und das
Zykloalkyl auf die gleiche Weise wie für die Ausführungsbeispiele I definiert.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn R16 und R'6 ein Halogen wie Fluor, eine Zyano-, eine niedere Alkoxygruppe wie eine Methoxy- und Ethoxvgruppe, eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe wie eine Dimethylaminogruppe, eine Alkylthiogruppe wie eine Methylthiogruppe, eine Alkanoylaminogruppe wie CH3CONH- und Methylendioxygruppe sind.
Vorteilhaft ist es, wenn R11 und R12 gleichzeitig Wasserstoff sind.
Bevorzugte Gruppen von -NR2-A-NR3 sind auf die gleiche Weise wie Im Ausführungsbeispiel I definiert.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)-4-(4-fluorophenyi)-3-butenamid, (E)-N-(3-({N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl!-N'-methyl)amino)propyl)-3-(4-fluorophenyl)propenamid, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)-3-(4-zyanophenyl)propenamid, (E)-N-(3-{(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)-4-(3,4-(methylendioxy)phenyl)-3-butenamid, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)-4-(4-zyanophenyl)-3-butenamid, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)-4-(3,4-(dimethoxyphenyl)-3-butenamid, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyi)-N'-methyl)amino)propyl)-4-(4-dimethylamino)phenyl-3-butenamid, (E)-N-(3-((N'-(2-{2,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)-4-(4-(methylthio)phenyl)-3-butenamid, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)-4-(4-chlorophenyl)-3-butenamid, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)-4-(4-methoxyphenyi)-3-butenamid, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)-4-(4-(azetylamino)pheny!)-3-butenamid, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)-3-(4-fluorobenzyliden)-2-pyrrolidinonund (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)-3-(4-zyanobenzyliden)-2-pyrrolidinon.
Die oben gezeigten Verbindungen werden durch die folgenden Formeln dargestellt: P-/0/ -GH=CH-CH2-CONH-
( CH2 )3-N-
OCH.
NC-
- (CH2) 3-N- (CH2) 2-/ O
λ3
-CH=Ch-CH0CONH-(CH0)--N-(CH0)
2'3
CH.
(ch3)2n-/o)-gh=chch2-conh-(ch2)3-n-(ch2)2-/q>-och3
CH-
OCH.
CH3S-, 0
ι-CH=CH-CH2CONH-(CHg)3-N-(CH2^2-
CH3
-CH=CH-CHpCONH-(CH0) --N-
CH7
ch3o-
-ch=ch-ch2conh-(ch2)3-n-(ch2)2-
CH3
-OCH3 OCH3
[Q)-OCH3 sOChU
CH,CONH-(0
-CH=CH-CH0CONH-(CH9),-N-(CH9),
-(θ) -OCH.
CH-
^Λ
OCH-
N-(CH9),-N-(CH9),-CIU
OCH.
-(CH2)3-N-(CH2)2-
-OCH.
OCH-
Nachstehend werden typische Herstellungsmethoden für die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung erklärt. Herstellungsmethode:
R1R2
G-C=C-(CH0) -C-OH
H-N-A-N-(CH9)-J I I
R1R2 ;-C = ti-(CH9), -C-N-A-N-(CH,) -3
L ΙΠ ι . LW
R worin R1, R2, R3, R4, X, m, n, G, A und J in jeder Formel dieselbe Bedeutung wie oben haben.
Das heißt, die Zielverbindung (I) kann durch Amidisierung einer Karbonsäure oder einer Thiokarbonsäure, welche durch die
allgemeine Formel (II) dargestellt werden, oder deren reaktivem Derivat mit einer Aminoverbindung, die durch die allgemeine
Formel (III) dargestellt wird, hergestellt werden.
Reaktive Derivate der Verbindung (II) sind u. a. aktive Ester mit Säurehalid wie Säurechlorid oder Säurebromid, Säureazid,
N-Hydroxybenzotriazol oder n-Hydroxysukzinimid, gemischtes Säureanhydrid mit symmetrischem Säureanhydrid,
Alkylkarbonsäure, p-Toluonsulfonsäure- oder Phosphorsäureester usw.
Wenn als Verbindung (II) freie Karbonsäure eingesetzt wird, ist es vorteilhaft, die Reaktion bei Vorhandensein eines
Kondensationsmittels wie Dizyklohexylkarbodiimid, I.V-Karbonyldiimidazol.Chloroforrnat, Diethylazodikarboxylat, Dipyridyldisulfid usw. unter Kühlung durch Eis oder unter Wärmerücklaufbehandlung durchzuführen.
Die Reaktion wurde unter Verwendung einer Verbindung (II) oder deren reaktivem Derivat und ainer Verbindung (III) in einem im
wesentlichen äquimolaren Verhältnis oder mit einem leichten Überschuß des Molverhältnisses zugunsten einer der
Verbindungen in einem Lösungsmittel wie Wasser oder einem für die Reaktion trägen organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Methanol, Ethanol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, Benzen, Toluen, Xylen, Methylenchlorid, Dichloroethan, Chloroform, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Ethylazetat und Azetonitril, ausgeführt.
In Abhängigkeit von der Art des reaktiven Derivats, kann es gelegentlich vorteilhaft sein, nach der Reaktion eine Base wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Pikolin, Lutidin, Ν,Ν-Dimethylanilin, 4-Dimethylaminopyridin, Kaliumkarbonat oder.Natriumhydroxid zuzusetzen, um einen glatten Reaktionsablauf zu gewährleisten.
Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Art des reaktiven Derivats und unterliegt keinen bestimmten Einschränkungen, in der Regel kann die Zielverbindung durch Reaktion bei einer Temperatur zwischen -20°C und
Wärmerücklauftemperatur hergestellt werden.
Außerdem kann die Verbindung (I) auch nach folgender Methode hergestellt werden:
R1R2
I )
G-G=G-(GH2)
X.' -C-OG
(II)
Erster Schritt
R1R2
HN-A-Y
RJ
(wobei Y eine Spltgruppe darstellt wie ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-ToIuensulfonyloÄfgruppe)
(iV)
G-G =G-(CH9) -C-N-A-Y
2'm
(V)
Zweiter Schritt
HN-(CH9) -J d η
(Vl)
R1R2
(I)
worin R', R', R3, R4, X, m, n, G, A und J in jeder der Formeln dieselbe Bedeutung wie oben haben.
Erster Schritt:
Bei diesem Schritt wird die Verbindung (V) durch Anodisieren einer Karbonsäure oder einer Thiokarbonsäure, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt werden, oder deren reaktivem Derivat durch Reaktion mit einer Aminoverbindung, die durch die allgemeine Formel (IV) dargestellt wird, hergestellt.
Reaktive Derivate der Verbindung (II) sind aktive Ester mit einem Säurehalid wie Säurechlorid oder Säurebromid, Säureazid, N-Hydroxybenzo?riazol oder n-Hydroxysukzinimid, gemischtes Säureanhydrid mit einem symmetrischen Säureanhydrid, Alkylkarbonsäure-, p-Toluensulfonsäure- oder Phosphorsäureester usw.
Wird als Verbindung (II) die freie Karbonsäure verwendet, ist es vorteilhaft, die Reaktion bei Vorhandensein eines Kondensierungsmittels wie Dizyklohexalkarbodiimid, 1,1'-Karbonyldiimidazol, Chloroformat, Diethylazodikarboxylat, Dipyridyldisulfid usw. unter Kühlung durch Eis oder Wärmerücklaufbehandlung durchzuführen.
Die Reaktion wurde unter Einsatz einer Verbindung (II) oder derem reaktiven Derivat und einer Verbindung (III) in einem im
wesentlichen äquimolaren Verhältnis oder mit einem leichten Überschuß der einem Verbindung im äquimolaren Verhältnis in einem Lösungsmittel wie Wasser oder einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethanol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, Benzen, Toluen, Xylen, Mothylenchlorid, Dichloroethan, Chloroform, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Ethylazetat und Azstonitril, ausgeführt.
In Abhängigkeit von der Art des reaktiven Derivats, kann es gelegentlich vorteilhaft sein, nach der Reaktion eine Base wie
Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Pikolin, Lutidin, Ν,Ν-Dimethylanilin, 4-Dimethylaminopyridin, Kaliumkarbonat
oder Natriumhydroxid zuzusetzen, um einen glatten Ablauf der Reaktion zu gewährleisten.
Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit vom reaktiven Derivat und unterliegt keinen festen Beschränkungen, die
Ziel verbindung kann in der Regel durch eine Reaktion bei einer Temperatur zwischen -2O0C und Rücklauftemperatur hergestellt werden.
Schritt Zwei:
Bei diesem Schritt wird die Zielverbindung (I) durch Reaktion einer Verbindung, die durch die allgemeine Forme! (V) dargestellt wird, mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (Vl) dargestellt wird, nach einer herkömmlichen Methode
hergestellt.
Das heißt, die Verbindung (I) wird hergestellt durch Reaktion einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (V) dargestellt wird, mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (Vl) dargestellt wird, bei einer Temperatur, die zwischen
Zimmertemperatur und Rücklauftemperatur liegt, bei Vorhandensein einer Base wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat,
Triethylamin und Diisopropylethylamin.
In diesem Fall kann ein Lösungsmittel wie Benzen, Toluen, Xylen, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylazetoamid und Azetonitril eingesetzt werden.
Die Verbindung (V) kann auch nach folgender Methode hergestellt werden:
R1R2 ] G-C=C-(CH2)m-(
!-NH
(VIII)
R1R2
Z-A-Y
G-C=C-(CH9) -C-N-A-Y
R-
(wobei Z, Y jeweils eine Spaltgruppe darstellen wie ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluemiulfonyloxygruppe)
worin R', R2, R3, R4, X, m, n, G, A und J in jeder der Formeln dieselbe Definition wie oben haben, vorausgesetzt, daß R3 nicht gleich Hist.
Das heißt, die Verbindung (V) kann hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (VIII) dargestellt wird, und einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (VII) hergestellt wird, nach einer herkömmlichen Methode bei einer Temperatur zwischen Eiskühlung und Wärmerücklauftomperatur unter Einsatz eines Lösungsmittels, beispielsweise von Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylazetoamid und Dimethylsulfoxid, bei Vorhandensein von Kaliumtert-butoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumamid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid
Von den Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt werden und die als Ausgangsmatcrial bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, können die Verbindungen,beidenenR' = R2 = H,m = 1,X = 0, beispielsweise nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
G-CHO
Erster Schritt
Cl
Ph3-P+-(CH2)2-C-0H
G-CH=CHCH2-C-OH wobei G dieselbe Bedeutung wie oben hat und Ph in jeder der Formeln eine Phenylgruppe darstellt.
Erster Schritt:
Die Verbindung (ΙΓ) kann hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (IX) dargestellt wird, und einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (X) dargestellt wird, nach einem herkömmlichen Verfahren bei
-19- 237 496
einer Temperatur zwischen -78°C und Zimmertemperatur, unter Verwendung eines Lösungsmittels, beispielt„eise Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylazetoamid oder Dimethylsulfoxid, und unt;5r Vorhandensein von Kaliunv t-butoxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natriumhydrid.
Außerdom kann die Verbindung (III) als Ausgangsmaterial beispielsweise nach folgender Herstellungsmethode hergestellt werden.
Herstellungsmethode 1
J-(CH2)n-N-H
Erster Schritt
0V
Z-A-N
J-(CH
Zweiter Schritt
(wobei Z ein Halocjenatom dar stellt)
(XlIi)
3-(CH2)n-N-A-NH2
(III1)
Dritter Schritt
R4M
(Verbindung mit der Formel in welcher R = H)
J-(CH2)n-N-A-NH
R3 worin R3, R*, n, A und J in jeder der Formeln die gleiche Bedeutung haben wie oben.
Erster Schritt
Bei diesem Schritt wird die Verbindung (XIII) durch Reaktion einor Verbindung, welche durch dio Formel (Xl) dargestellt wird, und einer durch die Formel (XII) dargestellten Verbindung nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt.
Genauer ausgeführt, die Verbindung (XIII) wird hergestellt durch Reaktion der beiden Verbindungen bei einer Temperatur, die zwischen Zimmertemperatur und Wärmerücklauftemperatur liegt, unter Verwendung eines Lösungsmittels, beispielsweise Benzen, Toluen, Xylen, Dimethylformamid, Azetonitril, Dimethylsulfoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, und bei Vorhandensein einor Base, beispielsweise Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Triethylamin und Diisopropylethylamin.
Zweiter Schritt
Eine Verbindung (Hl'), bei welcher in der Formel (III) rt3 gleich H, kann durch Reaktion einer Verbindung, die durch die Formel (XIII) dargestellt wird, mit beispielsweise einem Hydrazinmonohydrat unter Wärmerücklauf bei Vorhandensein eines crganischen Lösungsmittels wie Methanol oder Ethanol hergestellt werden.
Dritter Schrift
Eine durch die Formel (III) dargestellte Verbindung kann hergestellt werden durch Ausführung einer Amidierungsreduktion zwischen einer Verbindung, die durch die Formel (III*) dargestellt wird, in welcher in der Formel (III) R3 = H ist, und einem Aldehyd oder Keton unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium-Kohlenstoff, Platinoxid, Raney-Nickel usw., in einer Wasserstoffatmesphäre.
In diesem Fall können Azeton, Zyklobutanon, Zyklopentanon oder Benzaldehyd als Aldehyd oder Keton verwendet werden. Als Reaktionslösungsmittel können Methanol, Ethanol, Benzen, Toluen, Xylen, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan und
Ethylazetat eingesetzt werden.
Als alternative Methode für die Herstellung einer Verbindung mit aer Formel (III) kann eine Verbindung mit der Formel (IH') in ein Säureamid oder Karbamat, beispielsweise N-Formyl, N-Azetyl, N-Methoxykarbonyl oder N-Ethoxykarbonyl, nach einem herkömmlichen Verfahren umgewandelt werden, welches dann mW einer Metall-Wasserstoff-Komplexverbindung, beispielsweise Aluminiumlithiumhydrid oder Boran, reduziert wird.
Die reduktive Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Wärmerücklauftemperatur unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether
usw., hergestellt.
Herstellungsmethode 2
IT I
3-(CH2)n-N-H
Erster Schritt
HaI-A-CN
3-(CH2)n-N-A-CN
zvjeiter Schritt
V/
ir
(Verbindung mit der Formel (III), in welcher R=H ist)
worin R4, n, A und J in jeder der Formeln dieselbe Bedeutung wie oben haben und Hai ein Halogenatom darstellt.
Erster Schritt
Die Verbindung (XV) kann hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung mit der Formel (Xl) und einer Verbindung mi1 der Formel (XIV) bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Wärmerücklauftemperatur ohne Verwendung eines Lösungsmittels oder bei Vorhandensein eines Lösungsmittels, wie Dichloromethan, Chloroform, Azetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ether, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol usw.
Zweiter Schritt
Die durch die Formel (Hl') dargestellte Verbindung kann dadurch hergestellt werden, daß eino Verbindung mit der Formel (XV) einer Hydrierungsreaktion unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium-Kohlenstoff, Platinoxid oder Raney-Nickel,
unterzogen wird.
In diesem Fall wird uio Reaktion bei einem Druck ausgeführt, der zwischen normalem und erhöhtem Druck liegt, und bei einer Temperaturzwischen Zimmertemperatur und erhöhter Temperatur, wobei ein Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und Ethylazetat, verwendet wird.
Herstellungsmethode 3
J-(CH2)n-Y
(XVl)
(wobei Y eine Spaltgruppe darstellt, beispielsweise ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluensulfonyloxygruppe)
HN-A-NH
(XVII) (III)
V/
J-(CH2)n-N-A-NH
' R4 R3 wobei R3, R4, η, A und J in jeder der Formeln dieselbe Bedeutung wie oben haben.
Die Verbindung (III) kann hergestellt werden durch Reaktion einer Verbi »dung mit der Formel (XVI) mit einer Verbindung mit der Formel (XVII) bei einer Temperatur, die zwischen Zimmertemperatur und Wärmerücklauftemperatur liegt, unter Vorhandensein einer Base, wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Triethylamin und Diisopropylothyldmin.
Als Reaktionslösungsmittel können in diesem Fall beispielsweise solche Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylazetoamid oder Azetonitril verwendet werden. Die Verbindung III wird durch die oben dargestellte Formel (IM) veranschaulicht.
Vofteilha.t ist W gleich Azomethyl oder Schwefel (-S-) und R2 gleich Wasserstoff.
Der heterozyklische Ring für R31 hat di> gleichen zu bevorzugenden Gruppen wie bei R1. Außerdem wird ein Heteroaryl mit Stickstoffatom(en) einbezogon, wie Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1.2-Dihydro-2-oxopyridyl, dessen enantiomorphe Isomer, 2,3-Dihydro-3-oxopyridazinyl und dessen en jntiomorphes Isomer. Der heterozyklische Ring mit Stickstoff und Schwefel schließt Thiazolyl, Isothiazolyl ein.
Zu den Vorteilhaftuli Ringen, die aus R3, N und-(CH2Jn-gebildet werden, gehören:
Zu den vorteilhaften Ringen, die aus R3, A und N gebildet werden, gehören:
-N-CH,
-N-(GH0)
(CH2)n-J
,-O
(CHJ,,-
(CH2)n-J
Das niedere Alkyl, die niedere Alkoxygruppe und das Zykloalkyl sind hu 'sichtlich der vorteilhaften Gruppen ebenso wio im
Ausführungsbeispiel !definiert.
Zu dem aus R2, R3, N, A und N gebildeten Ring gehören:
-N N-
Bevorzugte Gruppen für R4, R5 und R6 werden in der gleichen Weise wie im Ausführungsbeispiel I definiert.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind:
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-4-(4-(2-pyrazinyl)phenyl)-3-butenamid, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-4-(4-(1,3-thiazol-4-yl)phenyl)-3-butenamid, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propYl)-4-(4-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenyl)-3-butenamid, (E)N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-4-(3-(1H-imidazol-1-yl)thiophen5-yl)-3-butenamid, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-4-(2-(iH-imidazol-1-yl)thiophen-5-yl)-3-butenamid, (E)-N-(N'-(2-(3.4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-3-pyrrolidinyl)-4-(4-(1H-imidazo-1-yl)phenyl)-3-butenamid, (E)-N-(2-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)othyl)-2-pyrrolidinyl-ethyl)-4-(4-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid, (E)-N-(2-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphonyl)ethyl)-2-pyperidino-ethyl)-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)-2-hydroxypropyl)-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-(1-(2-(3,<i-Dimethoxyphenyi)ethyl)-4-piperidinyl)-4-(4-(iH-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid.
Die oben aufgeführten Verbindungen haben die folgenden Formeln:
CH- -CH^CH^CONH
T)-Ch=CH-CH2CONH-(CH2) 3-h-(ch2) g-
S CH3
OCH
-(GH
) g-L^J
(CH0).
OH
y^< /—V »
\ Ν·λ ^ VCH=CH-CH2CONH-CH^cHCH2-N-(CH2)
Herstellungsmethoden für die Verbindungen III werden unten in Bezugnahme auf Dfiispiele beschrieben, bei denen W gleich Vinylen ist. Die Methoden gelten auch für andere Gruppen, bei denen W nicht gleich Vinylen ist.
Herstellungsmethode R1
Il -CH = CHCH9-C-OH
H-N-A-N-(CH9) -J
--CH=CHCH2-C-M-A-N-(CH2)η-α
I9
wobei R', R2, R3, η und J in jeder Formel die gleiche Bedeutung wie oben haben.
Das heißt, die Ziolverbindung I kann hergestellt werden durch Amidierung einer Karbonsäure, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt wird, oder deren reaktivem Derivat mit einer Aminoverbindung, wie sie durch die allgemeine Formel (III)
dargestellt wird.
Als reaktives Derivat der Verbin Jung (II) können die aktiven Ester mit Säurehalid genannt werden, wie Säurechlorid oder Säurebromid, Säureazid, N-Hy Jroxybenzotriazol oder n-Hydroxysukzinimid, gemischtes Säureanhy ' id mit symmetrischem Säureanhydrid, Alkylkarbonsäure-, p-Toluensulfonsäure- oder Phosphorsäureester usw.
Wird als Verbindung (II) die freie Karbonsäure eingesetzt, führt man die Reaktion vorteilhaft bei Vorhandensein eines KondensierungsmittelcwiaDizyklohexylkarbodiimid, 1,1'-Karbonvldiimidazol, Chlorofor/ηα,, Oiethylazodikarboxylat,
Dipyridyldisulfid usw. unter Kühlung durch Eis oder Wärmerücklauf aus.
Zur Durchführung der Rektion wurden eine Verbindung mit der Formel (II) oder deren reaktives Derivat und eine Verbindung mit der Formel (III) im wesentlichen in einem äquimolaren Verhältnis oder mit einem leicht überschüssigen Molverhältnis der einen Verbindung eingesetzt in einem Lösungsmittel wie Wasser oder einem für die Reaktion tragen, organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethanol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, Benzen, Toltien, Xylon, Mothylonchlorid, Dicl.lorethan, Chloroform, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Ethylazetat u.id Azotonitril.
In Abhängigkeit von der Art des reaktivon Derivats kann es manchmal vorteilhaft sein, bei d'.r Reaktion eine Base wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Pilolin, Lutidin, Ν,Ν-Dimothylanilin, 4-Dimethylaminopyridin Kaliumka:'.ionat oder Natriumhydroxid zuzusetzen, um einen glatten Ablauf der Reaktion zu erreichen.
Die Reaktionstempera: jr variioi t in Abhängigkeit von der Art des reaktiven Derivats und unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, im allgemeinen kann die Zielverbindung durch Reaktion bei einer Temperatur zwischen -20°C und
Wärmerücklauftemperutur hergestellt werden.
Die durch die allgemeine Formol (II) dargestellte Verbindung, die bei der vorliegenden Ertindung als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann beispielsweise nach folgender Methode here ^stellt werden:
-H
(IV)
(V)
Erster Schritt R1
(wobei X ein Halogenatom oder einer Methansulfonyloxygruppe darstellt)
1CHO
Zweiter Schritt
Cl
Ph3-P+-(CH2)2-C-OH O
Ii
-CH=CHCH2-C-OH
(Vl) (Vl')
(H)
wobei R' in jeder der Formeln dieselbe Bedeutung wie oben hat und Ph eine Phenylgruppe darstellt.
Erster Schritt
Bei diesem Schritt wird die Verbindung (Vl) hergestellt, wozu eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (V) und eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (IV) unter Erhitzen und Verwendung eines Katalysators, wie Kupferpulver oder Kupferoxid, einer Ullmann-Reaktion unterzogen werden.
Die Reaktion kann dabei ohne Lösungsmitte! oder unter Verwendung von trägen, organischen Lösungsmitteln, die keinen Einfluß auf die Reaktion haben, dia Nitrobenzen, Dimethylformamid, Pyridin oder Wasser, durchgeführt werden.
Als weitere Methode zur Herstellung aer Verbindung mit der allgemeinen Formel (Vl) kann eino Methode genannt werden, bei welcher eine Verbii dung mit der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (IV) reagiert wird, nachdem diese in .:·η Metallsalz, beispielsweise ein Lithium-, Natrium- oder Klaiumsalz umgewandelt wurde, und anschließend die Verbindung (Vl) durch Substitutionsreaktion usw. hergestellt wird.
Die Reaktion kann ohne jedes Lösungsmittel oder unter Verwendung von tragen, organischen Lösungsmitteln, die für die Reaktion nicht relevant sind, durchgeführt werden, beispielsweise von Dimethylformamid, Dimethylazetoamid, . nethy'sulfoxid, Dioxan, Ether und Tetrahydrofuran.
Zweiter Schrif;
Die Verbindung (II) kann hergestellt worden durch Reaktio ι einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (Vl) und einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (Vl') nach einem herkömmlichen Verfahren bei einer Temperatur zwischen -780C und Zimmertemperatur unter Verwendung eines Lösungsmittels, beispielsweise Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylazetoamid und Dimethylsulfoxid, bei Vorhandensein von Natriummethoxid, Na'.numethoxid, Natriumamid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid.
Nachstehend wird eine andere Methode, zur Herstellung der Verbindung gezeigt, welche durch die allgemeine Formel (V!) dargestellt wird:
Mg
·. t
OR
R1X
CHO
(VIl)
(wobei Y ein Halogenatom darstellt, R eine niedere AlkyI- oder niedere Alkylengruppe ist)
(VIII)
(IX)
(wobei X ein Halogenatom darstellt)
(X)
(Vl)
wobei R1 dieselbe Bedeutung wie oben in jeder der Formeln hat.
Das heißt, eine durch die allgemeine Formel (VII) dargestellte Verbindung wird zusammen mit Magnesiummetall bei Vorhandensein eines Lösungsmittels, wie Ether oder Tetrahydrofuran, und unter Zusatz von Jod als Katalysator, soweit erforderlich, erhitzt, um ein Grignard-Reagens (VIII) herzustellen. Es wird dann mit einem Halid, das durch die Formel (IX) dargestellt wird, unter Zusatz eines Metallkomplexes als Katalysator, beispielsweise Bis(1,3-Diphenylphosphinopropan)-nickel-(ll)-chlorid oder Tetrakistriphenylphosphinpailadium, nach einer herkömmlichen Methode bei einer Temperatur reagiert, die zwischen Zimmertemperatur und Wärmerücklauftemperatur liegt, um die durch die allgemeine Formel (X) dargestellte Verbindung herzustellen. Dann wird die Verbindung mit einer Säure entazetalisiert, um die durch die allgemeine Formel (Vl) dargestellte Verbindung zu erhalten.
Weiterhin kann die Verbindung (III) als Ausgangsmateriai beispielsweise nach folgendem Herstellungsverfahren erzeugt
werden.
Herstellungsmethode 1
(Xl)
Erster Schritt
X-A-Y
R3 J-(CHj)n-(Jj-A-Y
(XII)
(worin, X, Y jeweils eine Spaltgruppe darstellen, wie ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxy-, p-Toluensulfonyloxygruppe, oder eine geschützte Hydroxygruppe, wie Tetrahydropyranyloxy-, Trimethyloxy-, tert-Butyldimethylsiloxy- oder Trityloxygruppe)
(XIII)
Zweiter Schritt
Dritter Schritt
.worin Z ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall darstPllt)
-N-A-I
(XV)
-Jl-A-
R-
J-(CH0L-N-A-NH0
2 η
vierter Schritt
(Verbindung mit der Formel ο
in welcher R = H)
dl")
worin R2, R3, n, A und J in jeder der Formeln die gleiche Bedeutung wie oben haben.
Erster Schritt
Bei diesem Schritt wird die Verbindung (XIII) durch Reaktion einer Verbindung mit der Formel (Xl) und einer Verbindung mit der
Formel (XII) nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt.
Genauer formuliert, die Verbindung (XIII) wird hergestellt durch Reagieren beider Verbindungen bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Wärmerücklauftemperatur unter Verwendung eines Lösungsmittels, beispielsweise Benzen, Toluen, Xylen, Dimethylformamid, Azetonitril, Dimethylsulfoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, und bei Vorhandensein einer Base, beispielsweise Karliumkarbonat, Natriumkarbonat, Triethylamin und Diisopropylethylamin.
Zweiter Schritt
Wenn Y eine Abstreifgruppe darstellt, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Mothansulfonyloxygruppe, wird eine Verbindung mit der Formel (XIII) mit einem Alkalimetallsalz von Phthalimid, das durch die Formel (XIV) dargestellt wird, beispielsweise Kaliumphthylimid oder Natriumphthalimid, bei Vorhandensein einer Base, wie Kaliumkarbonat oder Natriumkarbonat, reagiert, um eine Verbindung mit der Formel (XV) herzustellen. Wenn Y eine geschützte Hydroxygr ippe ist, beispielsweise eine Trityloxy· oder tert-Butyldimethylsilyloxygruppe, wird die Schutzgruppe durch eine herkömmliche Methode entfernt und anschließend die Mitsunobu-Reaktion unter Verwendung von Phthalimid, Trimethylphosphin und Diethylazodikarboxylat durchgeführt, um eine Verbindung mit der Formel (XV) herzustellen. In diesem Fall wird ein träges Lösungsmittel, das für die Reaktion nicht relevant ist, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylazeotoamid, Azetonitril, Tetrahydrofuran usw., als Lösungsmittel eingesetzt.
Dritter Schritt
Eine Verbindung (HC), bei welcher in der Formel (III) R3 gleich H ist, kann hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung mit der Formol (XV) mit beispielsweise einem Hydrazinmonohydrat unter Wärmerücklauf bei Vorhandensein eines organischen Lösungsmittels wie Methanol oder Ethanol.
Vierter Schritt
Eine Verbindung mit der Formol (III) kann hergestellt werden durch oine Amidierungsreaktion zwischen einer Verbindung mit der Formel (HI'), in welcher in der Formel (III) R3 gleich H ist, und einem Aldehyd oder Keton unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium-Kohlenstoff, Platinoxid, Raney-Nickel usw. in einer Wasserstoffatmosphäre.
In diesem Fall können Azeton, Zyklobutanon, Zyklopentanon oder Benzaldehyd als Aldehyd oder Keton verwendet werden. Als Reaktionslösungsmittel können Methanol, Ethanol, Benzen, Toluen, Xylen, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan und
Ethylazetat eingesetzt werden.
Als Alternativmethode kann eine Vorbindung mit der Formel (III) hergestellt werden durch Umwandlung einer Verbindung mit der Formel (111*} in ein Säureamid oder Karbamat, beispielsweise N-Formyl, N-Azetyl, N-Methoxykarbonyl oder N-Ethoxykarbonyl, nach einer herkömmlichen Methode, welches dann mit einer Metall-Wasserstoff-Komplexverbindung,
beispielsweise Aluminiumlithiumhydrid oder Boran, reduziert wird.
Die reduktive Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur unef Wärmdrücklauftemperatur unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether
usw. ausgeführt.
Die Veibindung (XV) kann außerdem nach der folgenden Methode hergestellt werden.
Hal-A-
(Xl)
(worin Hal ein Halogenatom dar stellt)
Das heißt, eine Verbindung mit der Formel (XV) wird hergestellt durch Reaktion einer Verbindung mit der Formel (Xl) mit einer Verbindung mit der Formel (XVI) bei Vorhandensein einer Base, beispielsweise Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Triethylamin und Diisopropylisoethylamin, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rücklauftemperatur. In diesem Fall können solche Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethyiazetoamid und Azotonitril als Lösungsmittel eingesetzt werden. Herstellungsmethode 2 Erster Schritt
J-(CH,,) -N-H
Zweiter Schritt
J-
,10
,11
(XVII)
(wobei R9, R10, R11 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen) (XV|||,
2'n
R3R9 H NCC
CN
R10R1
PtO,
ΚΙ
J-(CH2)n-N-A-NH0
(Verbindung mit der Formel in welcher R * = H)
Erster Schritt
Die Verbindung (XVIII) kann hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung mit der Formel (Xl) und einer Verbindung mit der Formel (XVII) bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Wärmerücklauftemperatur ohne Verwendung eines Lösungsmittels oder bei Vorhandensein eines Lösungsmittels wie Dichloromethan, Chloroform, Azetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ether, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol usw.
Zweiter Schritt
Die Verbindung, die durch die Formel (IH') dargestellt wird, kann dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung mit der Formel (XVIII) einer Hydrierungsreaktion unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium-Kohlenstoff, Platinoxid oder Raney-Nickel unterzogen wird.
In diesem Fall wird die Reaktion bei einem Druck zwischen normalem und erhöhten Druck und bei einer Temperatur zwischen normaler und erhöhter Temperatur unter Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise von Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und Ethylazetat.
Herstellungsmethode 3
J-(CH2)n-X (»Χ»
(wobei X eine Spaltgruppe, wie ein Halogenatom, eine tlethan-Sulfonyloxy- oder p-Toluensulfonyloxygruppe, darstellt)
HN-A-NH (XX)
v R R
J-(CH9) -N-A-NH (lll)
l I
? '3 rT FT
Die Verbindung (III) kann hergestellt worden durch Reaktion einer Verbindung mit einer Formel (XIX) mit einer Verbindung mit der Formel (XX) bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Wärmerücklauftemperatur bei Vorhandensein einer Base wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Triethylamin und Diisopropylethylamin. Als Reaktionslösungsmittel können in diesem Fall beispielsweise solche Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylazetoamid oder Azetonitril eingesetzt werden.
Ausführungsbeispiele
Pharmakologische Prüfung Für die Verbindung der Erfindung einschließlich der Ausführungsbeispiele I, Il und III, wurden pharmakologische Prüfungen unter den Gesichtspunkten (1) der Wirkung auf den Herzmuskel, der von Meerschweinchen extirpiert wurde, (2) der herzschlagsenkenden und koronarblutstromsteigernden Wirkung an anacstisierten, thorakotomierten Hunden und (3) der Toxizität.
Nachstehend werden die Prüfverbindungen, A bis M von I, A bis J von Il und A bis E von III aufgeführt.
Verbindungen A bis M von I Vorbindung A (Verbindung von Beispiel 1) (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)p opyl)-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl-3-butenamid Verbindung B (Verbindung von Beispiel 2) (E)-N-|3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyll-4-(4-(iH-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid Verbindung C (Verbindung von Beispiel 3) (E)-N-l3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)butyll-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl-3-butenamid Verbindung D (Verbindung von Beispiel 19) (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-4-(4-(3-pyridyl)phenyl)-3-butenamid Vorbindung E (Verbindung von Beispiel 23) (E)-N-l3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphe.iyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-4-(4-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl)-3-butonamid Verbindung F (Verbindung von Beispiel 26) (E)-N-|3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl]-4-(4-(iH-benzimidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid Verbindung G (Verbindung aus Beispiel 9) (E)-N-(3-((N'-(2-Phenylethyl)-N'-i-nethyl)amino)propyll-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid Verbindung H (Verbindung von Beispiel 10 (E)-N-l3-(N'-(2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)ethyl)-N'-rnethyl)-amino)propyll-4-(4-(1 H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butonamid Verbindung I (Verbindung von Beispiel 29) (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyll-4-(4-(4(1H)-pyridon-1-yl)phenyl)-3-butenamid Verbindung J (Verbindung von Beispiel 7) (E)-N-(3-((N'-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)-propyll-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid Verbindung K (Verbindung aus Beispiel 13} (E!-N-|3-((N'-(2-(3,4-Methylendioxyphenyl)ethyl)-N'-mothyl)-amino)propyl)-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
Verbindung L (Verbindung von Beispiel 18) (E)-N-3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)elhyl)-N'-methyl)-amino)propyl-4-(4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid Verbindung M (Verbindung aus Seispiel 25) (E)-N-l3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyJ-4-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl-3-butenamid Verbindungen A bis J von Il
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-aminopropyl]-4-(4-fluorophenyl)-3-butenamiddihydrochlorid
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-4-(3,4-methylendioxy)phenyl)-3-butenamiddihydrochlorid
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-3-(4-fluorophenyl)propenamid
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-3-(4-zyanophenyl)-propenamid
(E)-N-(3-((N'-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-3-(2-(4-fluorobenyliden)-2-pyrrolidinon
(E)-N-(3-((N'-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-N'-allyl)amino)-propyl)-3-(4-fluorophenyl)propenamid
(E)-N-(3-((N'-(3-(3,4-Dimethoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)propyl)-3-(4-fluorophenyl)propenamid
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-butenamid
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-butenamid
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-N-zyklopentyl-4-(4-zyanophenyl)-3-butenamid
Verbindungen A bis E von III:
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-4-(4-(1,3-thiazol-4-yl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-(N'-(2-(3,4-Dimothoxyphenyl)ethyl)-3-pyrrolidino)-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-(2-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-2-pyrrolidino)-ethyl)-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
(E)-N-(3-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)elhyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)thiophon-2-yl)-3-butenamid
(E)-N-(3-((N'-(3-(3,4-Dirr,ethoxyphenyl)-3-propyl-N'-methyl)-amino)propyl)-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid Es wurden nun Beispielo für die pharmakologischen Experimente beschrieben, um die Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung ausführlicher zu veranschaulichen.
Beispiele der pharmakologischen Experimente:
Experimentelles Beispiel 1 Wirkung auf den aus Meerschweinchen extirpierten Herzmuskel Die Wirkung der Verbindung (Testverbindung) auf den Herzmuskel wurde untersucht unter Verwendung eines männlichen Meerschweinchens mit einem Gewicht von 300g bis 500g. Von einem männlichen Meerschweinchen wurde ein rechter Vorhof dos Herzens extirpiert und mit einer Krobs-Hcnselcit-Lösung perfundiort, um mit einem Kardiotachometer die Spontankontraktionen zählen zu können. Der Cologarithmus der Konzentration einer Testverbindung, bei welcher der Herzschlag um 30% reduziert wurde, wird in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1 (I) Wirkung auf den aus Meerschweinchen extirpierten Herzmuskel
Testverbindung -log EC30
Verbindung A 6,3
Verbindung B 5,9
Verbindung C 6,0
Verbindung D 6,8
Verbindung E 6,6
Verbindung F 6,1
Verbindung G 6,1
Verbindung H 5,5
Tabelle 1 (II)
Testverbindung -IQgEC30
Verbindung A Verbindung B Verbindung C Verbindung D Verbindung E 6,6 6,8 6,0 6,1 6,3
Tabelle 1 (III)
Testverbindung -log EC30
VerbindungA 6,4
Verbindung B 6,5
Verbindung C 6,2
Verbindung E 5,7
Experimentelles Beispiel 2
Herzschlagsenkende und koronarblutstromerhöhende Wirkung bei anaestisierten thorakotomierten Hunden
Die Brust eines erwachsenen Bastards wurde unter der Wirkung einer Enfluran-Inhalationsanaestosio geöffnet. Der Blutstrom dtr Koronararterie wurde durch Anbringen einer Sonde eines elektromagnetischen Blutstrommessers am linken Circumflex-Ab.iweig bestimmt, während der Herzschlag durch Auslösung der Wellenform des Drucks im linken Ventrikel und Zahlen mit eintim Tachometer bestimmt wurde.
Die .ntravenöse Verabreichung einer Testverbindung (in einer Dosis von 0,3mg je kg des Gewichts des anaestisierten Bastards) erfolgte unter Verwendung eines Katheters, der in die Oberschenkelarterie eingeführt wurde.
Die Wirkung bei der Steigerung des Blutstrom des Circumflex-Abzweiges der linken Koronararterie oder die herzschlagsenkende Wirkung wurden auf der Grundlage des Unterschiedes zwischen dem Blutstrom oder dem Herzschlag nach Verabreichung und vor Verabreichung der Verbindung nach der Erfindung nach folgenden Kriterien bestimmt. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 2 durch ein Symbol (+) veranschaulicht.
Verbindung 2(I)
Herzschlagsenkende und koronarblutstromsteigernde Wirkung bei einem anaestisierten thorakotomierten Hund
Testverbindung Herzschlag (HR) Koronarblutstrom (CBF)
VerbindungA + + + +
Verbindung B ++ + + +
Verbindung C + + + +
Verbindung I ± + + +
VerbindungJ + +
Verbindung K ++ +
Verbindung L + +
Verbindung M + +
Tabelle 2 (II)
Testverbindung Herzschlag (HR)
VerbindungA + +
Verbindung B + + +
Verbindung D + + +
VerbindungF + + +
Verbindung G + +
VerbindungH + +
Verbindung! +
VerbindungJ +
Tabelle 2 (III)
Testverbindung Herzschlag (HR) Koronarblutstrom iCBF)
VerbindungA + + + ±
Verbindung B + +
Verbindung D ++ +
Anmeikung: Die Symbole . + ",. + + ",. + + + " und . ±" stehen Jeweils für eine Rate der Senkung des Heuuchlags oder eine Rate der Steigerung des Koronatblutstroms, wie das in der Tabelle 3 gezeigt wird.
Tabelle 3
Rate der Senkung von HR Rate der Steigerung von CBF
+ 1-10% + 1-100%
+ + 11-20% ++ 101-200%
+ + + 21-30% +++ 201-300%
Experimentelles Baispiel 3
Toxizitätstest
Die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden nach einem herkömmlichen akuten Toxizitätstest (intravenöse Injektion) unter Einsatz von Mäusen untersucht, um die in der Tabello 4 gezeigten Ergebnisse zu ermitteln.
Tabeüo4 Testverbindung LD60 (mg/kg, iv)
VerbindungA 92
Verbindung B 81
Verbindung C 92
Verbindung I 77
VerbindungJ /7
Verbindung L 92
Verbindung M 120
Beispiele für Verbindungen
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf Horstellungs- oder Fertigungsbeispiele zur Erzeugung von Ausgangsmaterialien für die Verbindungen der Erfindung und von Beispielen für die Verbindungen der Erfindung I, Il und III veranschaulicht. Sie werden unten aufgeführt.
I Il III
Herstellungs-oder 1-14 1-6 1-25
Fertigungsbeispiele
Beispiele oder 1-36 1-120 1-20
Arbeitsbeispiele
Beispiele der Verbindung I
Herstellungsbeispiel 1 4-(4-Mothyl-1H-lmldazol-1-yl)bonzaldehyd
-CHO
4,20g Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) wurden in 150ml Dimethylformamid suspendiert, um eine Suspension herzustellen. Der Suspension wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren portionsweise 8,62g 4-Methylimidazol zugesetzt. Nach einer Stunde wurden dem so gewonnenen Gemisch 12,4g 4-Fluorobenzaldehyd zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden gerührt und in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der gewonneno Rückstand wurde durch Kieselgclkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol, 50:1) gereinigt und ergab ein festes Produkt. Dieses feste Produkt wurde mit Ether gewaschen und ergab 2,67g der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Pulvers (Ausbeute 14%).
- Schmelzpunkt (0C): 85,0-85,5
- Elementaranalyse: als CnHi0N2O
CHN
Berechnet (%): 70,95 5,41 15,05 Ermittelt(%): 71,17 5,51 15,13
- MKR(CDCI3)O:
2,2?, (3H, d, J = 1,5Hz), 7,04 (1 H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,7-8,1 (3H, m), 9,96 (1 H, s)
Auf ähnliche Weise wie oben wurde die folgende Verbindung hergestellt (Ausbeute: 55%): - 4·(4·(1 H)-Pyridon-1-yl)benzaldehyd
CHO
- Schmelzpunkt: 228"0-230"C
- Elementaranalyse: als C12H9NO2
CHN
Berechnet (%): 72,35 4,55 7,03 Ermittelt (%): 72,58 4,64 7,04
- NMR (MKR) (DMSO-de) δ;
6,1-6,4 (2H, m), 7,6-7,9 (2 H, m), 7,9-8,2 (4 H, m), 10,05 (1 H, s)
Herstellungsbeispiel 2
3(1 H-lmidazol-1-yl)benzaldehyd
Ein Gemisch aus 9,25g 3-Bromobenzaldehyd, 20,4g Imidazol, 0,31 g Kupferpulver und 50ml Wasser wurde unter Rücklauf in einer Stickstoffatmosphäre 3 Tage lang erhitzt, anschließend wurde wäßriges Ammoniak zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde durch Kieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Methylenchlorid/ Methanol) gereinigt und ergab 4,61 g der Titelverbindu'.r, in Form von blaßgelben Kristallen (Ausbeute: 54%).
- Schmelzpunkt: 76,0°C-77,0°C
- Elementaranalyse: als Ci0H8N2O
CHN
Berechnet (%): 69,75 4,68 16,27 Ermittelt (%): 69,80 4,83 16,61
- MKR(CDCI3)O;
7,20 (1 H, bis),7,31 (1 H, m), 7,5-7,7 (2H, m), 7,7 bis 7,8 (3H, m), 10,02 (1 H, s).
Herstellungsbeispiel 3 4-(4-Pyridyl)benzaldehyd
-CHO
Eine Lösung von 6,93g 4-Bromobenzaldehyddimethylazetal in 40ml Tetrahydrufuran wurde tropfenweise bei einer Temperatur von 4O0C bis 50°C in der Masse unter Rühren einem Gemisch, das aus 0,80g Magnesiumpulver, einer katalytischer! Menge Jod und 10ml Tetrahydrofuran bestand, unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt, um ein Grignard-Reagens herzustellen. Dieses Grignard-Reagens wurde tropfenweise einer Lösung von 4,46g 4-Bromopyridin und 0,4g bis (1,3-Diphenylphosphinopropan)nickel-(ll)-chlorid in 100ml Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 4 Stunden 'ang einer Rücklaufbehandlung unterzogen und konnte dann auf Zimmertemperatur abkühlen, anschließend wurde Wasser zl losetzt. Das gewonnene Gemisch wurde destilliert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Dem Rückstand wurde Ethylazetat zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde mit verdünnter Chlorwasserstoff säure dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, man ließ sie kurze Zeit stehen, machte sie mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak alkalisch und extrahierte sie mit Chloroform. Der Extrakt wurde über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol) gereinigt und ergab 3,28g der Titelverbindung in Form von blaßgelben Kristallen (Ausbeute 64%).
- Schmelzpunkt: 89,50C bis 900C
- Elementaranalyse: ale C12H9NO
CHN
Berechnet (%): 78,67 4,95 7,65 Ermittelt (%): 78,77 5,12 7,57
- MKR(CDCI3)O;
7,50-7,62 (2H, m), 7,75-7,93 (2H, m), 7,96-8,16 (2H, m), 8,70-8,84 (2H, m), 10,14 (1 H, s).
Auf ähnliche Weise wie oben wurden die folgenden Verbindungen nach dem Herstellungsbeispiel 3 hergestellt:
- 4-(3-Pyrldyi)benzaldehyd
-CHO
- Schmelzpunkt: 53,5°C-54,5°C
- Elementaranalyse: air. C12H9NO
CHN
Berechnet (%): 78,67 4,95 7,65 Ermittelt (%): 78,57 5,06 7,56
- MKR(CDCI3)S;
7,44 (1 H, ddd. J = 7,2 Hz, 4,7 Hz, 1,0 Hz), 7,6-8,2 (5 H, m), 8,75 (t H, m), 8,94 (1 H, m), 10,12 (1 H, s)
- 4-(2-Pyridyl)benzaldehyd
M CHO
- Schmelzpunkt: 48,0oC-48,5"C
- Elementaranalyse: als C12H9NO
CHN
Berechnet (%): 78,67 4,95 7,65 Ermittelt (%): 78,50 5,08 7,57
- MKR(CDCI3)S;
7,22 (1H, m), 7,8-7,5 (2 H, m), 7,90 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,65 (1 H, d, J = 4,4 Hz). 9,98 (1 H, s).
- 4-(lmldazo[1,2-a]py.!dln-6-yl)benzaldehyd
-CHO
- Schmelzpunkt: 138,5-139,5°C
- Elementaranalyse: 3',sChH,0N2O
CHN
Berec'met(%): 75,67 4,51 12,61 Ermittelt(%): 75,58 4,67 12,68
- MKR(CDCI3)O;
7,42 (1H, dd, J = 9,0Hz, 2,5Hz), 7,55-7,80 (5H, m),7,84-8,04 (2H, m), 8,15 (1H, m\9,98 (1H, s)
Herstellungsbeispiel 4
- (E)-4-[4-(1 H-lmldazoM -yl)phenyl]-3-butensSure
_. V-/ \-CH=CHCHoC00H
In 7OmI Tetrahydrofuran wurden 5,45g 4·(1 H-lmidazol-1-yl)-benzaldehyd und 12,93g ß-Karboxyethyltriphenylphosphoniumchlorid suspendiert. Die gewonnene Suspension wurde auf -50°C abgekühlt und kräftig gerührt. Der resultierenden Suspension wurden allmählich tropfenweise 30ml einer Lösung von 7,83g Kalium-';-butoxid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Temperatur des Gemischs wurde allmählich auf O0C erhöht. Nach einer Stunde wurde üt-n Gemisch Eiswasser zugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch mit Ether gewaschen. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf etwa 4 abgestimmt, um einen festen Stoff auszufällen. Dieser feste Stoff wurde durch Filtern gewonnen und mit Wasser und Methanol gewaschen, was 5,44 g der Titelvorbindung in Form eines blaßgelben Pulvers ergab (Ausbeute: .'5%).
- Schmelzpunkt: 212°C bis 213,5°C
- Elementaranalyse: als Ci3H12N2O2
CHN
Berechnet (%): 68,41 5,30 12,27 Erminelt(%): 68,51 5,42 12,08
- MKR(DMSOd6)SO;
3,21 (2H, 3,J = 5,7Hz), 6,33 (1 H, dt, J = 5,7Hz, 15,8Hz), 6,57 (1 H, d, J = 15,8Hz), 7,10 (1 H, s), 7,3-3,7 (4H, m), 7,72 (Ί H, s), 8,25 (1H,s).
Auf ähnliche Weise wie oben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- (Ε)-4·[3·(1 H-lmldazol-1-yl)phenyl]-3-butens&ure
-CH=CHGH2COOH
-34- 28/496
- Schmelzpunkt: 1<18,5°C bis 150,0°C
- Elementaranaiyse: als CoHuN2O2
CHN
Berechnet (%): 68,41 5,30 12,27 Ermittelt (%): 68,23 5,39 12,34
- MKR (DMS0-de) δ;
3,22 (2H, d, J = 5,4Hz), 6,4-6,6 (2 H, m), 7,07 (1 H, s), 7,3-7,6 (3H, m), 7,66 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 8,24 (1 H, s)
- (E)-4-[4-(2-Methyl-1 H-imidt«zol-1-yl)phenyl]-3butensäure
CH=CHCH2COOH
- Schmelzpunkt: 2370C bis 24O0C (Zersetzung)
- Elementaranalyse: als Ct4H14N2O2
CHN
Berechnet (%): 69,40 5,82 11,57 Ermittelt(%): 69,57 6,05 11,45
- MKR(DMSO-d6)ö;
2,30 (3 H, d, J = 0,9 Hz), 3,22 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 6,37(1 H, dt, J = 6,2 Hz, 16,3Hz), 6,61 (1H,d,J = 16,3 Hz), 6,9.2(1 H, m), 7,25(1 H, m), 7,3-7,4 (2 H, m), 7,4-7,6 (2 H, m)
-(E)-4-[4-(4-Methyl-1H-Imidazol-1-yl)-phenyl]-3-butensäure
N-CH=
OH^
- Schmelzpunkt: 196°C bis 198CC
- Elomentafänalyse: als Ci4H14N2O2
CHN
Berechnet'.%): 69,40 5,82 11,57 Ermittelt (%). 69,64 5,87 11,54
- MKR (DMSO-de) δ;
2,17 (3H, s), 3,21 (2H, d, J = 6,2Hz), 6,31 (1 H, dt, J = 6,2Hz, 16,3Hz), 6,S5 (1 H, d, J = 16,3Hz), 7,41 (1 H, d, J = 0,9Hz), 7,52 (4H, s), 8,13(1 H, d, J = 0,9Hz)
- (Ε)·4·[4·(1 H-Pyrazol-1-yl)phenyl]-3-butensaure
- Schmelzpunkt: 140°C bis 1420C
- Elementaranalyse: als C^H12N2O2
CHN
Berechnet(%): 68,41 5,30 12,27 Ermittelt(%): 68,30 5,45 12,41
- MKR(CDCI3)O;
3,20 (2H, d, J = 7Hz), 6,04-6,60 (3H, m), 7,2-8,1 (6H, m)
- (E)-4-[4-(1,2,4-Trlazol-1 -yl)p!ienyl]-3-biitensäure
- CH=CHCH2COOH
- Schmelzpunkt: 2170C bis 218,50C
- Elementaranalyse: als C12H1(N3O2
CHN
Berechnot(%): 62,87 4,84 18,33 Ermittelt (%): 63,07 4,95 18,3<>
- MKR (DMSO-de) δ;
3,i3 (2H, d, J = 5,7Hz), 6,36 (1 H, dl, J = 5,7Hz, 15,8Hz), 6,60 (1 K, d, J = 15,8Hz), 7,5-7,7 (2H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 8,21 (1 H, s), 9,28 (1 H, s), 12,35 M H, br)
-35- 287 •(1H-Pyrrol-1-yl)phenyl]-3-butens8ure
H=CHCH2COOH
- Schmelzpunkt: 191,O0CbIe 192,O0C
- Elementaranalyse: als C14Hi3NO2
CHN
Berechnet (%): 73,99 5,77 6,16 Ermittelt (%): 74,30 5,93 6,10 ·· MKR(CDCI3)O;
3,17 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 6,04-6,62 (4 H, m), 7,30 (2 H, m), 7,44 (4 H, s)
- (E)-4-[4-(3-Pyridyl)ph3nyi]-3-hutensSure
CH=CHCH2COOK
- Schmelzpunkt: 205,5°C bis 206,00C
- Elementaranalyse: als C16H13NO2
CHN
Berechnet (%): 75,30 5,48 5,85 Ermittelt (%): 75,42 5,64 5,80
- MKR(DMSO-d6)ö:
3,20 (2 H, d, J = 5,4Hz), 6,40 (1H, dt, J = 15,5Hz, 5,4Hz), 6.50 (1H, d, ! = 15,5Hz), 7,4 (1H, m), 7,50 (2 H, d, J = 8,3Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,5 (1 H, bs), 8,8 (1H, bs)
- (E)-4-[4-(2-Pyridyl)phenyl]-3-butensfiuro
0 Il CH=CHCH2-C-OH
- Schmelzpunkt: 155,00C bis 1S6,0°C
- Elementaranalyse: als C16Hi3NO2
CHN
Berechnet (%): 75,30 5,48 5,85 Ermittelt (%): 74,95 5,44 5,72
- MKR(DMSO-de)5;
3,25 (2H, d, J = 5,7Hz), 6,45 (1 H, dt, J = 15,8Hz, 5,7hz), 6,58 (1 H, d, J = 15,8Hz), 7,30-7,50 (1 H, m), 7,58 (2H, d. J = 8,4Hz), 7,80-8,00 (2H, m), 8,08 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,65 (1 H, m)
- (Ej-4-[4-(4-Pyrldyl)phenyll-3-buten88ure
IY/ C-/ UIi=CHC
- Schmelzpunkt: 209,5°C bis 211,00C
- Elementaranalyse: als C16HnNO]
CHN
Berechnet (%): 75,30 5,4b 5,85 Ermittelt (%): 75,23 5,59 5,78
- MKR (DMSO-dj) δ;
3,25(2H,d,J = 6,1 Hz), 6,48(1 H, dt, J = 15,5Hz, 6,1 Hz), 6,60 (1 H, d, J = 15,5HzI 7.4-8,0 (6 H, m), 8,7 (2 H, m)
- <E)-rt-[4(1 H)-Pyridon-1-yl)phenyl]-3-butensaure
CH=CHCH2COOH
Schniolzpunkt: 2750C (Zersetzung) Elementaranalyse: als C16H13NOj
CHN
Berechn · %): 70,68 5,13 5,49 ErmitteL, .<.): 70,55 5,25 5,46 MKR-H(DMSO-de)ö;
3,21 (2H, d, J = 5,6Hz), 6,1-6,3 (2H, m), 6,36 (1 H, dt, J = 5,6Hz, 16,3Hz), 6,60 (1 H, d, J = 16,3Hz),; ,3-7,7 (4H, m), 7 -8,1 (2H,m)
-36- 287 496 - (E)-4-[4-(lmidazo[1,2-a]pyr!din-6-yl)phenyl]-3-butensiure
(f \^CH=CHCHoC00H
- Schmelzpunkt: 254°C bis 260,00C (Zersetzung)
- Elementaranalyse: als C16Hi4N2O2
CHN
Berechnet (%): 73,37 5,07 10,07 Ermittelt (%): 73,15 5,16 10,00
- H-MKR (DMSO-d6) δ;
? 23 (2H, d, J = 5,8Hz), 6,47 (1 Ii, dt, J = 15,5Hz, 5,8Hz), 6,57 (1 H, d, J = 15,5Hz), 7,4-7,8 (7H, m), 7,99 (1 H, s), 8,98 (1 H, s)
Herstellur.gsbolsplel 5 N-[3-(N'-Methyl-N'-(2-{3,5-D.'methoxyphenyl)ethyl)amlno)-propyl]phthallmld
Ein Gemisch aus 9,30g N-Methyl-(2-(3,5-dimethoxyphenyl)-ethyl)amin, 13,4g N-(3-Btomopropyl)phthalimid, 7,2g Kaliumkarbonat und 100ml Dimethylformamid wurde 8Stunden lang bei 8O0C gerührt. Nach Abschluß der Reaktio idas
Reaktionsgemisch gefiltert, um anorganische Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde destilliert, um das Dimethyl·. : ;.^:nid zu entfernen. Dem Rückstand wurde Ethylazetat zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure dreimal extrahiert. Die Extraktewurden kombiniert, mit konzentriettem wäßrigen Ammoniak neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert
Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Kiesolgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol) gereinigt und ergab 12,4g der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Öls (Ausbeute: 64%)
- MKR (CDCI3) δ;
1,6-2,0 (2 H, m), 2,26 (3 H, s), 2,3-.?,7 (6 H, rn), 3,5 bis 3,8 (2 H, m), 3,75 (6H, s), 6,20-6,36 (3 H, m), 7,50 bis 7,90 (4 H, m)
Herstollungsbelsplel 6 N-Methyl-N-^-iS.B-dlmelhoxyphsnylJethyM.S-propandlamin
CH3 (CH9)P-N-(CH9)o-NH9
Es wur Jen 9,24g des N-I3-(N'-Methyl-N'-2)3,5-dimethoxy)-phenyl)ethyl)amino)propyl)phthalimids, das im Beispiel 5 hergestellt wordpn war, und 4 ml Hydrazinmonohydrat in 100ml Ethanol aufgelöst, um eine Lösung herzustellen. Diese Lösung wurde unter Rücklauf 2 Stunden lang erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und gefiltert, um die gebildeten Niederschläge zu entfernen. Das Filterst wurde destilliert, um das Ethanol zu entfernen. Dem Rückstand wurde Chloroform zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer wäßrigen Lösung von Ätznatron zweimal und einmal mit ei nor gesättigten, wäßrigen Lösung von Kochsalz gewaschen, über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man erhielt 5,81 g der Titelverbindung in For.n eines blaßgelben CIs (Ausbeute: 96%). Dieses Öl wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Reaktion einges etzt.
- MKR(CDCI3)O:
1,4-1,8(2H,m), 1,22(2H,bi),2,28(3H,s),2,3-2,8«8H,m),3,70(6H,s),6,2-6,4(3H, m)
Auf ähnliche Weise wie oben wurden die fo'genden Verbindungen hergestellt:
- N-Melhy!-N-[2-(3,4-diothoxyphen> l)ethyl]-1.3-propanc'iamin
XSi
H N-(CH )_-N- (CH ) ^"^^
CH3
- gelbes Öl
- MKR(CDCI3)O;
1,21 (2 H, s), 1,3-1,8 (8 H, m), 2,28 (3 H, s), 2,3-2,9 (8 H, m), 4,04 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,07 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,6-7,0 (3 H, m)
- N-Methyl-N-[2-(3,4-othylendloxyphenyl)ethyl]-1,3-propandiamin
- Gelbes Öl
- MKR(CDCI3)O;
1,4-2,1 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,3-2,9 (8H, m), 4,22 (4H, s), 6,4-6,8 (3H, m)
- N-Methyl-N-[2-(4-pyridyl)ethyl]-1,3-propandiamln
- Gelbes Öl
- MKR (CDCI3) δ;
1,4-1,8 (2 H, m), 2,0-2,9 (13 H, m), 6,9-7,2 (2 H, m), 8,3-8,6 (2 H, m)
- N-Methyl-N-lej-dimethoxy-I^.S^-tetrahydronaphthalen^-YlJ-I.S-propandiamin
- Gelbosöl
- MKR(CDCI3)O;
1,4-2,2 (6H, m), 2,32 (3H, s), 2,4-2,9 (9 H, m), 3,83 (6H, s), 6,56 (2 H, s)
- N-Methyl-N-(2-phenylethyl)-1,3-propandlamln
H9H-(CH9) .-N-(CHp)1
C C. J ι c.
CH3
Gelbes ÖlMKR(CDCI3)O;1,5-1,8 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,3-2,9 (8H, m), 6,9 bis 7,3 (5H, m)
N-Methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyphenyl)ethyl]-1,3-propandlemin
CH1 > j
Gelbes ÖlMKR(CDCI3)O;1,4-1,8 (4H, m), 2,14 (3H, s), 2,1-2,8 (8H, mi, 5,90 (2H, s), 6,4-6,7 (3H, m)
-38- 287 496 - N-Methyl-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1,3-propandiamin
HpN-(CH9K-N-(CHp)9 JSJJ^ OCH, CH3
- Gelbes Öl
- MKR(CDCI3)O;
1,30 (2 H. s), 1,4-1,8 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,2-2,9 (8H, m),3,84 (3 H, s), 6,5-6,8 (3 H, m), 6,9-7,2 {1H, m)
- N-Allyl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-1,3-propandiamin
3-N-(CH2)2
CH2CH=CH2
- Gelbes Öl
- MKR(CDCI3)O;
1,40 (2 H, s), 1,4-1,8 (2 H, m), 2,4-2,8 (8 H, m), 3,10 (2 H, d, J = 7 Hz), 3,74 (3 H, s), 4,96-5,30 (2 H, m), 5,76-6,02 (1 H, m), 6,6 (2 H, d, J = 10Hz),7,0(2H,d,J = 10Hz)
Herstollungsbelspiel 8
νΙ·Ν'-[2-(3,4·αΐΜβΙηοχγρηβηνΙ)βΙην
OCH
HN-(CHg)3-N-(CH2)2
In 5 ml Ethanol wurden 500 mg N-Methyl-N-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-1,3-propandiamin und 0,21 ml Zyklopentanon aufgelöst, gefolgt vom Zusatz von 10mg Platinoxid, um bei Zimmertemperatur unter 1 at Druck über 6 Stunden die Hydrierung vorzunehmen. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und ergab 660mg der Titelverbindung in Form eines gelben Öls (Ausbeute: 100%). - MKR(CDCI3)O;
1,1-2,1 (10H, m), 2,2-2,9 (12H, m), 2,9-3,2 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,6-6 9 (3H, m)
Herstellungsbeispiel 9 N-[2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl]homoplperazln
Zu 500ml Azetonitril wurden 32,27g Homopiperazin, 13,2g 2-(2,3-Dimethoxyphenyl)ethvlchlorid und 71,3g Kaliumkarbonat gegeben. Das gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf 20 Stunden lang erhitzt, gekühlt und gefiltert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und ergab einen Rückstand. Dieser Rückstand wurde dreimal mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde durch Kieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol/ Isopropylamin, 100:10:1) gereinigt und ergab 13,40g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls (Ausbeute: 77%). - MKR (CDCI3) δ;
1,83-1,98 (2H, ml, 2,39-3,11 (13H, m), 3,83 (3H, s)t 3,84 (3H, s), 6,55-6,83 (3H, m)
Hersteilungsbeispiel 10 N,N'-Dlmethyl-N-[2-(3,4-dlmethoxyph&nyl)ethyl]-1,3-propandlamln
HN-(CH2)3-N-(CH2)2
CH3 CH3
Es wurden 3,0g N-Methyl-N-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-1-3-propandiamin in einem Gemisch aufgelöst, das aus 1,8ml Triethylamin und 100ml Dichloromethan bestand, anschließend wurde unter Kühlen mit Eiswasser gerührt. Der gewonnenen Lösung wurden tropfenweise 1,0 ml Methylchloroformat zugesetzt. Dieses Gemisch wurde mehrere Minuten lang gerührt und destilliert, um das Dichloromethan zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Ethylazetat extrahiert. Der Extrakt wurde über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Auf diese Weise erhielt man 2,84g Methylkaibamat. Dieses Methylkarbamat wurde in 100ml Tetrahydrofuran aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Diese Lösung wurde tropfenweife einer Lösung von 0,54g Lithiumaluminiumhydrid in 100ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 2 Stunden unter Rücklauf erhitzt und mit Eis gekühlt. Dem resultierenden Gemisch wurden nacheinander 0,5ml Wassjr, 0,5ml 15%ige, wäßrige Ätznatronlösung und 1,5ml Wasser zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min bei ZimmerUimperatur gerührt, anschließend wurde Magnesiumsulfat zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Auf diese Weise erhielt man 2,30g der Titelverbindung in Form eines hellbraunen Öls (Ausbeute: 72%)
- MKR(CDCI3)O;
1,44 (1 H, bs), 1,5-2,9 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,4-2,9 (8H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s). 6,6 bis 6,9 (3H, m) Hersteilungsbeispiel 11 N-Methyl-N-M-ttert-butyldimothylsiloxylbutan^-yll-tf-IS^-dlmothoxyphenyllethyllarnln
t-Bu-Si-O-(CH9) -CH-N-
GH3 CH3 CH3
Zu 50ml einer Lösung von 3,55g 4-(tert-Butyldimethylsiloxy)butan-2-ol und 2,1 g Triethylamin in Ether wurden allmählich unter Kühlen mit Eis 2,39g Methansulfonylchlorid zugesetzt. Nach 30min wurde dem gewonnenen Gemisch Wasser zugesetzt. Das so hergestellte Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und destilliert, um den Ether zu entfernen. Der Rückstand wurde in 50 ml Azetonitril aufgelöst, gefolgt vom Zusatz von 6,74 g N-Methyl-[r (3,4-dimethoxyphenyDothyl)aminhydrojodid und 7,7g Kaliumkarbonat. Das gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf 12 Stunden lang erhitzt, gekühlt und gefiltert, um die gebildeten kristallinen Niederschläge aufzufangen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dreimal mit Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden kombiniert, mit einer wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch Kieselgelkolonncnchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol, 100:1) gereinigt, was 2,34 g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls ergab (Ausbeute: 35%).
- MKR(CDCI3)O;
0,05 (6H, s), 0,88 (9H, s), 0,94 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,26-1,95 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,36-3,03 (5H, m), 3,58 (2H, t, J = 5,8Hz), 3,81 (3H, s), 3,83 (3 H, s), 6,55-6,80 (3H, m).
Herstellungsbeispiel 12 N-[3-((N'-Methyl-N'-2-(3,4-dlmethoxyphonyl)ethyl)amlno)-butyl]phthallmld
CH -N CII-
N-Methyl-N-(4-t-butyldimethylsiloxy)butan-2-yl)-|2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyllamin wurde in 12ml Tetrahydrofuran aufgelöst und ergab eine Lösung. Dieser Lösung wurden bei Zimmertemperatur tropfenweise allmählich 12ml einer Lösung (1 mMol/ml) von Totra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt, und durch Destillation wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde dreimal mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 12ml Tetrahydrofuran aufgelöst, anschließend wurden 900mg Phthalimid und 1,61 g Triphenylphosphin zugesetzt. Dem gewonnenen Gemisch wurden bei Zimmertemperatur allmählich 1,07g Diethylazodikarboxylat zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde über Nacht gerührt und zur Entfernung dos Lösungsmittels
destilliert. Der Rückstand wurde mit 0,5 N Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Lithiumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylazetat extrahiert. Der Extrakt wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch Kieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol, 100:1) gereinigt, was 2,19g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls ergab (Ausbeute: 90%)
- MKR(CDCI3)O;
0,96 (3 H, d, J = 8,5 Hz), 1,43-2,01 (2 H, m), 2,27 (3 H, s), 2,44-2,93<5H, m), 3,60-3,81 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 6,80 (3 H,m), 7,57-7,97 (4 H, m).
Herstellungsbelsplel 13 3-[N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino]butylamln
-(GH2)2-CH-N-(CHg)
Zu 500ml Ethanol wurden 46,36g N-3-N'-Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino-3-methylpropyl-phthalimid und 7,03g Hydrazinmonohydrat zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf 2 Stunden lang erhitzt, gekühlt und gefiltert, um die gebildeten weißen Niederschläge zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und ergab einen Rückstand. Diesem Rückstand wurden 200ml einer 10%igen, wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt, gefolgt von der dreimaligen Extraktion mit Chloroform. Die Extrakte wurden kombiniert, mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, was 26,88g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls ergab (Ausbeute: 86%)
- MKR(CDCI3)O;
0,93 (3H, d, J = 6,3Hz), 0,93-1,82 (4 H, m), 2,12 (3H, s), 2,24-2,93 (7 H, m), 3,78 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,54 bis 6,84 (3H, m).
Herstellungsbeispiel 14
H2N-CHp-CH-CH9-N-(CHQ) c * \ ά \ *
CH3 CH3
Ein Gemisch aus 6,5g N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-aminhydrojodid, 1,6g Methakrylonitril und 2,4g Triethylamin wurde für die Dauer von 2,5 Stunden auf etwa 70°C erhitzt und gekühlt, anschließend wurde Dichloromethan zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Kioselgelkolonnenchromatographie (Lösungsmittel: Dichloromethan/Ethanol, 100:1) gereinigt und ergab 2,1 g 3-|N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)arr.ino]-2-methylpropionitril.
- MKR (CDCI3) δ;
1,24 (3H, d,J = 7Hz), 2,30 (3H, s), 2,3-2,8 (7 H, m), 3,8 (6H, s), 6,5-6,8 (3H, m).
In 30ml Ethanol wurden 2,1 g des oben genannten Nitrils und 0,2ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäuro aufgelöst, gefolgt vom Zusatz von 0,2g Platinoxid, um die Hydrierung unter einem Wasserstoffdruck von 2,1 kf(/cin* auszuführen. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Ethanol zu entfernen. '.)er Rückstand wurde mit einer verdünnten Lösung von Ätznatron alkalisch gemacht. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck destilliert, was 1,98g der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Öls ergab (Ausbeute: 38%).
- MKR(CDCI3)O;
0,90 (3H, d, J = 7Hz), 1,36 (2H, s), 1,50-1,80 (1 H, m), 2,10 (3H, s), 2,1-2,8 (8H, m), 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,6-6,8 (3H, m).
Beispiel 1 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl]-4-(4-(1H-lmldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamld
Zu 800ml Acetonitril, das 50% Wasser enthielt, wurden 62,1 g (Ε)-4·[4-(1 H-ln-.;jazol-1-yl)phonyl|-3-butensäuro und 36,8g N-Hydroxybenzotriazol zugesetzt, anschließend wurde unter Kühlen mit Eiswasser gerührt. Der gewonnenen Mischung wurden portionsweise 56,2g Ν,Ν'-Dizyklohexylkarbodiimid zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt,
anschließend wurden tropfenweise 65,4g N-Methyl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyll-1,3-propandiamin zugesetzt. Nachdem dieser tropfenweise Zusatz abgeschlossen war, wurde das gewonnene Gemisch bei Zimmertemperatur 3 Tage lang gerührt und zur Entfernung der gebildeten Niederschläge gefiltert. Das Filtrat wurde ausreichend mit Ethylazetat gewaschen und mit verdünnter ChlorwasserstoffsäurS extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde mit Kaliumkarbonat auf 9 abgestimmt. Die resultierende Schicht wurde mit Ethylazetat extrahiert. Der Extrakt wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Kieselgelkolonnenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanc!/ konzentriertes, wäßriges Ammoniak, 1000:100:2) gereinigt, was 61,7g der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Öls ergab (Ausbeute: 52%).
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,8 (2 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,3-2,8 (6 H, m), 3,02 (2 H, d, J = 6,5 Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,84 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 6,20 (1 H, dt, J =' 1 Hz, 15,8Hz), 7,46 (1 H, d, J = 15,8Hz), 6,5-6,8 (3H, m), 7,1-7,5 (7H, m), 7,77 (1 H, s).
Beispiel 2 (E)N-[3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(1H-imldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
^CH=CHCH2-G-Jj-(CH2) 3-N-(CH2) 2
CH3
Zu 1000ml Azetonitril, das 50% Wasser enthielt, wurden 60g (Ε)·4-[4 Ί H-lmidazol-1-yl)phenyl)-3-butensäure gegeben. Das gewonnene Gemisch wurde unter Kühlen mit Eiswasser gerührt, gefolgt vom Zusatz von 57,0g N,N'-Dizyklohexylkarbodiimid und 37,3g N-Hydroxybenzotriazol. Das gewonnene Gemisch wurde etwa 4 Stunden lang gerührt und ergab eine Lösung. Eine Lösung von 66,3g N-Me>.iiyl-N-(2(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl)-1,3-propandiamin in etwa 60ml Azetonitril wurde dieser Lösung tropfenweise zugesetzt. Die Temperatur des gewonnenen Gemischs wurde auf Zimmertemperatur erhöht. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht gerührt, auf eine Temperatur von 3O0C bis 4O0C erhitzt und weitere etwa 4 Stunden gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch gefiltert, um die gebildeten Niederschläge zu entfernen. Das Filtrat wurde destilliert, um das Azetonitril zu entfernen, anschließend wurde Ethylazetat zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure zweimal extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit konzentriertem, wäßrigem Ammoniak neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, was ein gelbes Öl ergab. Dieses golbe Öl wurde durch Kieselgelkolonnenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes, wäßriges Ammoniak, 100:10:0,2) gereinigt und ergab 74g der Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl (Ausbeute: 62%).
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,8(2H,m),2,17(3H,s),2,3-2,5(6H,m),3,01(2H,d,J = 5,4Hz),3,1-3,5(2H, m),3,72(6Hz,s),6,0-6,3(4H,m),6,40(1 H,d, J = 15,5Hz), 7,1-7,5 (7H, m), 7,78 (1 H, s).
Das Dihydrochloriddihydrat des oben erzeugten Butenamids wurde auf folgende Weise hergestellt:
In 7770ml Azeton wurden 258,9g des oben erzeugten Produktes aufgelöst, und es wurden 518ml Wasser zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde mit Eis gekühlt. Dazu wurden tropfenweise 21OnI Azetonlösung von 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäuro gegeben, und das Gemisch wurde eine Nacht lang gerührt. Die Niederschläge, die sich im Gemisch gebildet hatten, wurden durch Filtern aufgenommen und mit 11 Azeton gewaschen. Anschließend wurden sie bei 550C getrocknet, was 270g des Dihydrochloriddihydrats ergab, das ein weiß bis hellgelbes Pulver ist, die Produktionsausbeute betrug 90,1 %. Es wurde festgestellt, daß das Produkt eine Wärmeabsorptionsspitze bei etwa 100°C nach DSC hatte. Für C27H3<N<03 2HCI 2HjOIaUtCn die Ergebnisse der Elementaranalyse: CHN
- Berechnet (%): 56,74 7,05 9,80
- Ermittelt (%): 56,72 6,93 9,86
Beispiel 3 (E)-N-[3·((N'·(2·(3,4-DimethoxyphenΫl)ethyl)·N'·mothyl)amlno)butyll·4·(4-(1H-lmidazol-1·γl)phenyl)·3-butonamid
P ?H3
I!
CH=CHCH0-C-N-(CH0)P-CH-N-(CH0) * H d £ χ d
In einem Gemisch aus 500ml Wasser und 500ml Azetonitril wurden 51,2g (Ε)-4-[4·(1 H-lmidazol-1-yl)phenyl]-3-butensäure und 27,24g N-Hydroxybenzotriazol aufgelöst, anschließend wurden 41,6g Ν,Ν'-Dizyklohexylkarbodiimid zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei O0C 30min lang gerührt, anschließend wurde langsam und schrittweise eine Lösung von 3-(N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino)butylamin, das nach dom Herstellungsbeispiel 13 hergestellt worden war, in 160ml Azetonitril zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, für die Dauer von 2 Stunden auf 4O0C erhiüt, gekühlt und gefiltert. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde auf 3 abgestimmt, anschließend wurde Ethylazetat zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde geschüttelt, um die organische Schicht zu entfernen. Die verbleibende
wäßrige Schicht wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Ethylazetat dreimal extrahiert. Die Ethylazetatschichtenwurden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, was einen Rückstand ergab.
Dieser Rückstand wurde durch Kieselgelkolonnenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes,
wäßriges Ammoniak, 1000:100:2) gereinigt und ergab 57,7g der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Öls (Ausbeute:
- MKR (400 MHz, CDCI3) δ;
0,92 (3H, d, J = 6,2Hz), 1,40-1,65 (2H, m), 2,18 (3H,s), 2,50-2,70 (4H, m), 2,75-2,90 (1 H, m), 3,02 (2H, d, J = 7,0Hz), 3,05-3,20 (1H,m),3,50-3,60(1H,m),3,83(3H,s),3,85(3H,s),6,30(1H,dtJ = 7,0Hz,16,1Hz),6,47(1H,d,J = 16,1 Hz),6,62-6,71 (2H,m), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (1 H, bs), 7,26 (1 H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,83 (1 H, bs).
Beispiele 4 bis 36 Die Verbindungen, die in den Beispielen 4 bis 36 beschriebe ι werden, wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1
hergestellt.
Das heißt, die Verbindungen wurden jeweils nach demselben Verfahren wie im Beispiel 1 ausgeführt, wobei aber die (E)-4-[4-
(1 H-lmidazol-1-yl)phenyl]-3-butensäure durch die entsprechende 4-substituierte Phenyl-3-butensäuro und das N-Methyl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1,3-propandiamin durch ein entsprechend substituiertes Alkylendiamin ersetzt wurden.
Beispiel 4
(E)·N·[3·((N' (2 (3,4·Dlmethoxyphβnyl)θthyl)·N'·mθthyl)amlno)propyl]·N-zyklopentyl-4 (4 (1H·lmldazol·yl)phenyl)·3-butenamld
OCH Γ J
2 3, 2 :
- MKR(CDCI3)O;
1,2-2,0 (10 H, s), 2,30 (3 H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,0-3,4 (5 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 6,24 (1 H, dt, J = 7,2 Hz, 16,0 Hz), 6,46 (1H, d, J = 16,0Hz), 6,5-6,8 (3H, m), 7,1-7,5 (6H, m), 7,77 (1H, s).
Beispiel 5 (E)-N-[3-((N'-(2-(4-Pyrldylethyl)-N'-mothyl)amlno)propyl]-4-(4-1H-lmldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamId
O-J/ V-CH=CHCH0-C-N-(CH9) .-N-(CH0) O"\___N _ ^=7 Π hi
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,8(2H,m),2,22(3H,s),2,3-2,8(6H,m),3,06(2H,d,J = 5,7Hz),3,1-3,5(2H,m),6,26(1H,dt,J = 5,7 Hz, 15,8Hz), 6,51 (1 H, d, J = 15,8Hz), 6,7-7,1 (3H, m), 7,1-7,5 (6H, m), 7,78 (1 H, s), 8,3-8,5 (2H, m).
Beispiel 6 (E)-N-Methyl-N-[3-((N'-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)othyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamld
^ N~fV-€H=
I ι \=J
W -N-(CH, >)3 -N-(
I \
CH3 CH3
- MKR (400 MHz, DMSO-dj, 15O0C)O;
1,65-1,75 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,45 (2 H, m), 2,60-2,7 (2H, m), 2,79-2,80 (2 H, m), 2,94 (3H, bs), 3,30 (2 H, dd, J = 6,6Hz), 3,33-3,37 (2H,m),3,75(3H,s), 6,37(1 H, dt, J = 16,1 Hz, 6,6 Hz), 6,52(1 H, dt, J = 16,1 Hz, 1,5Hz),6,74(1 H,dd, J = 8,1 Hz, 2,2Hz), 6,83 (1 H, d, J = 2,2Hz), 6,84 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (1 H, bs), 7,46-7,55 (4H, m), 7,55-7,57 (1 H, m), 8,05 (1 H, bs).
Beispiel 7 (E)-N-[3-((N'-(2-(3·Methoxyphenyl)ethyl)-N'-methγl)amlno)propyl]-4-(4-(1H-imidazol·1-yl)phenyl)·3·butenamid
-V V-OHeCHCH9-C-N- \=J ά η -^t
CH3
- MKR(CDCl3)O;1,5-1,8 (2 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,40-2,81 (6 H, m), 3,08 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,76 (3 H, s), 6,23 (1 H, dt, J = 6,8 Hz, 16,2Hz), 6,48 (1 H, d, J = 16,2Hz), 6,64-6,80 (4 H, m), 7,00-7,48 (7 H, m), 7,80 (1 H, br).
Beispiel 8 (E)-N-[3-((N'-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl]-4-(4-(1H-lmldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamld
OCH-0 S>^^> 3
Y fC=)eHCHGH2^fi(CH2)3~N'' UJ * CH
- MKR(CDCI3)O;
1,44-1,80(2H,m),2,20(3H,s), 2,30-2,80 (6 H, m), 3,0 (2 H, d, J = 7,0Hz),3,16-3,40(2H,m),3,70(3H, s), 6,20(1 H, dt, J 16,0Hz), 6,40 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,60-7,5 (11H, m), 7,72 (1H, s).
Beispiel 9 (E)-N-[3-((N'-(2-Phenylethyl)-N'-methyl)amlno)propyl]-4-(4-(1H-lmldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamld
O Il
^CHeCHCH0-C-N-(CH0),-N-(CH0)o 2H 23I 2
- MKR(CDCl3)O;
1,5-1,9 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,35-2,90 (6H, m), 3.00 (2H, d, J = 7,2Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 6,20 (1 H, dt, J = 7,2Hz, 16,2Hz), 6,43 (1H,d,J = 16,2Hz), 6,75-7,65 (12H,m), 7,75(1 H, br).
Beispiel 10 (El-N-IS-HN'^-OAB-TrlmethoxphenyDethyD-N'-methyDamlnolpropyll^^-dH-lmldazol-i-yDphonyD-S-butenamlcJ
CH
- MKR(CDCI3)O;1,50-1,84 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,34-2,76 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 6,0Hz), 3,16-3,46 (2H, m), 3,74 OH, s), 5,96-6,56 (4H, m), 7,04-7,48 (7 H, m), 7,72 (1 H, s).
Beispiel 11 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dlethoxyphenyl)othyl-N'-methyl)am!no)propyl]-4-(4-(1H-lmldazol-1-yl)phenyl)'3-butenamld
CH=CHCHp-C-N-(CH0),-N-H *· -* · CH
- MKR(CDCI3)O;1,40 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,41 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,5 bis 1,8 (2 H, m), 2,21 (3 H, s), 2,3-2,8 (6 H, m), 3,04 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 3,2-3,5 (2H,m),3,99(2H,q,H = 7,0Hz),4,00(2H,q,J = 7,0Hz),6,18(1H,dt,J = 5,7Hz,15,5),6,44(1H,d,J = 15,5Hz),6,5-6,8(3H,m), 7,a-7,5(7H,m),7,75(1H,bs).
Beispiel 12 (E)-N-[3-((N'-(2-(2,5-Dlmethoxyphenyl)othyl)-N'-methyl)amlno)propyl]-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamld
CH3O^
CH=CHCH9-C-N-(CHp)O-N-(CH0), H -^ I d '
OCH-
- MKR(CDCl3)O;1,50-1,80 (2 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,40-2,80 (6 H, m), 3,04 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 3,16-3,44 (2 H, m), 3,64 (3 H, s), 3,68 (3 H, s), 5,90-6,52 (2 H, m), 6,52-6,80 (3 H, m), 7,04-7,60 (7 H, m), 7,72 (1 H, s).
Beispiel 13 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Methylendioxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)3-butenamid
CH=CIICH
,-0-N-(CH0).-N-(CH9)0- - II 2 } \ 2 ?
CH0
- MKR(CDCI3)O;1,45-1,80 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,30-2,70 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 5,4Hz), 3,10-3,40 (2H, m), 5,80 (2H, s), 6,0-6,72 (5H, m), 7,04-7,60 (7 H, m), 7,76 (1 H, s).
Beispiel 14 (E)-N-[3-{(N'-(2-(3,4-Ethylendloxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl]-4-(4-(1H-lmld8zol'1-yl)phenyl)-3-butenamid
CII =
CH
- MKR(CDCl3)O;1,5-1,8 (2 H, m), 2,18 (3H, s), 2,3-2,7 (6H, m), 3,06 (2H, d, J = 6,2Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 4,18 (4H, s), 6,0-6,8 (5H, m), 7,0-7,5 (7 H, m), 7,78(1 H, s).
Belsoiol 15 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-mothyl)amlno)propyl]-4-(3-(1H-Imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamld
CH=CMC
OCH-
- MKR(CDCl3)O;1,5-1,8 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,00 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,26 (1 H, dt, J = 16,6Hz,t,1Hz),6,38(1H,d,J = 16,6Hz), 6,5-6,7 (3 H, m), 6,9-7,2 (7 H, m), 7,72 (1 H, bs).
Beispiel 16 (E)-N-t3-((N'-(2-(3,4-Dimothoxyphenyl)ethyl)-N'-mothyl)amino)propyl]-4-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butonamid
OGH
CH=CHCH0-C-N-(CH0),-N-(CH0)
CIK
- MKR(CDCl3)O;
1,5-1,9 (2 H, m), 2,23 (3 H, s), 2,33 (3 H, s), 2,3-2,8 (6 H, m), 3,06 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 3,1-3,5 (2 H, m), 3,82 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 6,30 (H,dt,J = 5,7Hz,15,4Hz),6,53(1H,d,J = 15,4Hz),6,5-6,8(3H,m),6,95(1H,d,J = 1,3Hz),7,00(1H,d,J = 1,3Hz),7,0bis7,2 (2H,m),7,2-7,5(3H,m).
Beispiel 17
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl]-N-zyklopentyl-4-(4-(2-methyl-1H-imldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
OGH,
- MKR(CDCl3)O;
1,20-2,08 (10H, m), 2,31 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,40-2,87 (6H, m), 2,95-3,40 (5H, m), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,20-0,50 (2 H, m), 6,51-6,80 (3H, m), 6,81-7,00 (2 H, m), 7,00-7,20 (2 H, m), 7,30-7,50 (2 H, ir V
Beispiel 18 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl]-4-(4-(4-mothyl-1H-lmldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
OCH,
CH '
*3
- MKR(CDCl3)O;
1,5-1,8 (2 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,27 (3 H, s), 2,3-2,8 (6 'H, m), 3,04 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,82 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 6,23 (1H, dt, J = 5,7Hz, 15,8Hz), 6,49 (1H, d, J = 15,8Hz), 6,96(1H, d, J = 0,9Hz),7,1-7,5 (5H, m), 7,67 (1H, d, J = 0,9Hz).
Beispiel 19 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propy!J-4-(4-(3-pyrldyl)phenyl)-3-butenamld
OGH,
YcH=CHCHo-fl-N-(CHj .-N-(CH0) ά II d > I
2'2
OCH-
- MKR(CDCl3)S;
1,5-1,7 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 5,4Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,30 (1 H, dt, J = 15,8 Hz), 6,44(1 H, d, J = 15,8Hz),6,5-6,8(3H,m),7,2-7,5(6H,m), 7,76(1 H, dm, J = 8,3Hz),8,50(1 H,dd, J = 5,4 Hz, 2,5Hz), 8,76(1H,d,J = 2,5Hz).
Beispiel 20 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4,5-Trlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(3-pyridyl)phDnyl)-3-butenamid
,-If-(OH2J2
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,8 (2 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,30-2,70 (6H, m), 3,08 (2H, d, J = 5,4Hz), 3,1-3,5 (2 H, m), 3,78 (9H, s), 6,30 (2 H, s), 6,36 (1 H, dt, J = 5,4Hz), 15,8Hz), 6,46 (1 H, d, J = 15,8Hz), 7,1-7,6 (6H, m),7,75 (1 H, d, J = 7,2Hz), 8,5 (1 H, bs), 8,75 (1 H, bs).
Beispiel 21 |E)-N-I3-({N'-(2-(3,4-Dlrnethoxyphenyl)ethyl)-N'-methYl)amino)propyl]-4-(4-(2-pyridyl)phenyl)-3-butenamid
OCH3
-CH=CHCH0-C-N-(CH0K-N-(CH0),
ά H ά J I
- MKR(CDCl3)O;1,5-1,9 (2H, m), 2,12 (3H, S/, ',2-2,8 (6H, m), 3,08 (2H, d, J = 6,5Hz), 3,2-3,6 (2H, m), 3,82 (6H, s), 6,34 (1 H, dt, J = 15,8Hz, 6,5 Hz), 6,50 (1 H, d, J = 1 b,8 Hz), 6,6-6,8 (3 H, m), 7,1-7,4 (2 H, m), 7,46 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,7-7,8 (2 H, m), 7,96 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,70 (1H, m).
Beispiel 22 (Ef-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl]-4-(4-(4-pyrldyl)phenyl)-3-butenamid
OCH
H=CHCH0-C-N-(CH9). -N-(CH9K —J
C. ·ττ C. J I C. C.
CFU
- MKR(CDCI3)O;1,6-1,9 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, ml 3.M (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,3-3,6 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,48 (1 H, dt, J = 16,6 Hz, 6,1), 6,60 (1H, d, J = 16,6 Hz), 6,6-6,9 (3 H, m), 7,3-7,7 (7 H, m), 8,71 (2 H, m).
Beispiel 23 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl]-4-(4-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl)-3-bu:enamfd
OCH
- MKR(CDCI3)O;1,48-1,92 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,35-2,80 (6 H, m), 3,05 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 3,.7O-3,60 (2 H, m), 3,82 (6H, s), 6,0-6,5 (4 H, m), 6,5-6,8 (3H, m), 6,9-7,1 (2H, m), 7,1-7,4 (4H, m).
Beispiel 24 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyll-4-(4-(lmldazo1,2-apyrldin-6-yl)phonyl)-3-butenamld
OCH
Ϊ -CH=CHCH0-C-N-(CH J7-N-(CH0)
^H d J
CH-
OGII1
2'2
- MKR(CDCl3)O;1,6-1,9 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,7-2,8 (6H, m), 3,09 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,3-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,36 (1 H, dt, J = 16,2Hz, 6,1 Hz), 6,52 (1H, J = 16,2Hz), 6,6-6,9 (3H, m), 7,2-7,6 (8H, m), 8,46 (1 H, m).
Beispiel 25 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl;amino)propyl]-4-(4-(1H-1,2,4-tr;azo!-1-yl)phenyl-3-butenamid
OCH.
CH=CHCH9-C-N-(CK0)" -H-(CH0) ά H 2 J I ^
OCiL
- MKR(CDCl3)O; +1l5a-1,85(2H,m),2,20(3H,s),2,13-2,80(6H(m),3,02(2H,d,J = e,0Hz),3,2-3,5(2H(m),3,80(3H,s),3,82(3H,s),6,22(1H,dt, J = 6,0Hz, 16,2Hz), 6,46 (1H, d, J = 16,2Hz), 6,35-6,78 (3H, m), 7,0-7,3 (1 H, m), 7,3-7,6 (4H, m), 8,00 (1H, s), 8,44 (1H, s).
Beispiel 26 /,E)-N-[3-',(N'-(2-(3,4-Di,(iothoxyphenyl)othyl)-N'-methyl)aniino)propyl]-4-(4-(1H-bonzlmlda2ol-1-yl)phenyl)-3-butenamld
00H
H=CHCH2-C-N-(CH2)3-N-(CHi:)2
CH3
- MKR(CDCl3)O;1,44-1,80 (2 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,32-Γ .80 (6 H, m), 3,0 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 3,10 - 3,44 (2 H, m), 3,72 (3 H, s), 3,76 (3 H, s), 6,0-6,44 (2 H, m), 6,48-6,76 (3 H, m), 7,10-7,6 (L H, m), 8,0 (1H, s).
Beispiel 27 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl]-4-!4-!1H-pyra?:ol-1-yl)phonyl)-3-butenamid
OCH.
0 Il
CH=CHCH P-C-N-(CH0K-N-(CHJ0 c J^ <= > I 2
OCIL
- MKR(CDCl3)O;1,4-1,8 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,3-2,7 (6H, m), 3,0 (2H, J, J = 5,0Hz), 3,16-3,40 (2!H, m), 3,76 (6H, s), 5,96-6,76 (SH, m), 7,2-7,7 (7H,m),7,8(1H,d,J = 3Hz).
Beispiel 28 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-DlmethoKyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)propy!]-4-(4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl)-3-butenamid
OCIL
OCH.
- MKR(CDCl3)O;1,50-1,86(2H, m), 2,18 (3H, s), 2,30-2,76 (6H, m), 3,05 (2H, d, J - 6,2Hz), 3,20-3,54 (2H, m).. 3,82 (3H, s), 6,22 (1 H, dt, J = 15,1 Hz, 6,2Hz), 6,44 (1 H, d, J = 15,1 Hz), 6,56-6,76 (3H, m}, 7,28 (1 H, x), 7,3-7,66 (5H, m), 7,80 (1 H, s).
Botspiel 29 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-D!methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)propyl]-4-(4-(4(1H)-pyridon-1-yl)-phenyl)-3-butenamId
OCH.
O H
CH=CHCH9-G-N-(CH9),-N-(CH.) ά d J I 2
.)o 2 2
OCH-
- MKR(CDCl3)O;1,5-1,8 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,05 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,0-6,5 (4H, m), 6,5-6,8 (3 H, m), 7,0 bis 7,6 (7 H, m).
Boi?p:el30 (E)-N-[3-((N'-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-N'-allyl)amino)-prupyl]-4-(4-(1H-lmidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
OCH.
CH=CHCHp-C-N-(CH0),-N-(CH0)o
^H ^ J · 2 2
CH2CH=CH
- NMR-MKR(CDCI3)O;1,50-1,80(2H, m),2,4-2,7 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 5,0Hz),3,03(2H,d, J = 7,2),3,16-3,44 (2H, m), 3,7 (3H, s),4,96-5,24 (2H, ti), 5,5-6,0 (1H, m), 6,0 bis 7,5 (13H, m), 7,76 (1 H, s).
Beispiel 31 (E)-N t3·((N'-(2 ^3,4·DimBthoxyphönyl)ethyl)amino)^·ropyl]-4·(4·(1H·imidazol·1-yl)phenyl)·3-butenamid
OCH3
) N_(CH) d J τ» cd.
OCH3
- MKR(CDCl3)O;1,5-1,9 (2 H, m), 2,32 (1H, brs), 2,50-3,00 (6 H, m), 3,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz). 3,2-3,5 (2 H, m), 3,84 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 6,26 (1H, dt, J = 7,0Hz, 14,4Hz), 6,50 (1H, d, J = 14,4 Hz), 6,58-6,80 (3 H, m), 7,0 bis 7,55 (7 H, m), 7,78 (1H, s).
Beispiel 32 (E)-N-[3-({N'-(2-(3,4-Dlmathoxyphenyl)ethyl-N'-allyl)amlnopropyll-4-(4-(1H-imldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamld
if N
-CII=CHCH9-C-N- (CH0) -N- (CH0) ά H 2 3i 2
OClK
CH2CH=CH2
- MKR(CDCl3)S;1,55-180(2H,m),2,30-2,74(6H,m),2,80-3,25(4H,m),3,2-3,5(2H,m),3,74(6H,s),4,98-5,18(2H,m),6,24(1H,dt,J=-5,4Hz), 6,47 (1H, d, J = 16,2Hz), 6,62-7,45 (1OH, m), 7,78 (1H, s).
Beispiel 33 N-[2-(3,4-DimothoxyphQnyl)Qthyl]-N'-[(E)-4-(4-(1H-lmidazol-1-yl)phonyl)-3-butenoyl]homoplporazln
OCH-
'"GH=CHGH2"G-I'I N ^
OCH,
- (VlKR(CDCl3)O;
1,73-2.07 (2H, m), 2,41-3,313 (8H, m), 3,21-3,83 (6H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,37-6,57 (2H, m), 6,61-6,89 (3H, m), 7,14-7,65 (6H,m), 7,83(1 H, s).
Beispiel 34 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-D!methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)-2-methylpropyl]-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
CH=CHCH2-C-N-CH9CHCh9-N-(CH9)o
CH3 GH3
- MKR(CDCl3)O;
0,84 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 2,16 (3 H, s), 2,2-2,8 (7 H, m), 3,0 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 3,4-3,8 (2 H, m), 3,8 (6 H, s), 5,96-6,8 (5 H, m), 7,0-7,5 (6H, m), 7,76 (1 H, s), 7,8-8,1 (1 H, m).
Beispiel 35 (E)·N-[4·((N'-(2·(3,4-Dlmethosyphenyl)θthyl)·N'·mΘthyl)·amlno)butan·2 yl)·4·(4 (1H·lmldazol·1·yl)phθnyl) 3·butenamld
-G-N-CH-(CH9) 9-N-(CHo
- MKR(CDCI3)O;
1,16(3H,d,J=7,0Hz),1,4-1,8(2H,m),2,2(3H,s),2,3-2,8(6H,m),3,74(3H,s),3,76(3H,s),3,9bis4,2(1H,m),6,0-6,8(5H,m), 7,04-7,6 (7 H, m),/,74(1 H, s).
Beispiel 36 (E)-N-[4-:(N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)butan-2-yl]-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
O Il
"-CH=CHCHp-C-N-CH-(CH9)9-N-(CH0)
Hl d d 2
CH3 CH3
- MKR(CDCl3)O;
1,18 (3H, d, J = 7,2Hz), 1,4-2,0 (2 H, m), 2,21 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,01 (2 H, d, J = 6,6Hz), 3,73 (6H, s), 3,9-4,3 (1H, m), 6,24 (3H, β), 6,27 (1H, cit, J = 6,6Hz115,8Hz), 6,44 (1 H, d, J = 15,8Hz),7,0-7,5 (7H, m), 7,76 (1H, s).
Beispiele für Verbindungen II
Fertigungsbeispiel 1 (E)-4-(4-Fluorophenyl)-3-butensaure
GH=CHGH2CO2H
In 700ml Tetrahydrofuran wurden 74,4g 4-Fluorobenzaldehyd und 233,6g ß-Karboxyethyltriphenylphosphoniumchlorid zur Suspension gebracht und auf Eis inkubiert und gerührt. Dahinein wurden SOOmI Tetrahydrofuranlösung von 141,4g Kalium-tertbutoxid langsam tropfenweise gegeben. Nach 30min wurde die Temperatur auf Zimmertemperatur gebracht, anschließend wurde das Gemisch 10 Stunden lang gerührt. Nach dem Zusatz von Eiswasser und der Reinigung mit Ether wurde die Wassersioffionenkonzentration der Waseerschicht mit unverdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Anschließend wurde mit Ethylajetat extrahiert. Nach dam Trocknen mit Magnesiumsulfat und der Konzentration unter vermindertem Druck wurde der erhaltene feste Stoff aus wäßrigem Ethanol rekristallisiert, was 53,98g der angegebenen Verbindung (Ausbeute: 50%) in Form von weißen Nadelkristallsn ergab.
- Schmelzpunkt: 1140C-1150C
- Elementaranalyse: als C10H9FO2
Theoretischer Wert: C-66.64 H-5,04 F-10,55 ErmittolterWort: 66,64 5,02 10,44
- MKR(CDCI3)O;
3,28 (2H, d, J = 6,5Hz),6,16 (1H, dt, J = 6,5Hz, 16,2Hz),6,50 (1H,d, J = 16,2Hz), 7,2-7,5 (4H, m), 9,36 (1H, br). Auf die gleiche Weise wie oben wurde die folgende Verbindung hergestellt:
- (E)-4-(2-Fluorophenyl)-3-butensfiure
.P -GH=CHCH2CO2H
- Schmelzpunkt: 610C bis 62°C
- Elementaranalyse: als C10H8FO2
C H
Theoretischer Wert: 66,64 5,04 ErmittelterWert: 66,75 5,03
- MKR (CDCI3) δ;
3,30 (2H, d, J = 6,5Hz), 6,17 (1 H, dt, J = 6,5Hz, 16,6Hz), 6,68 (1 H, d, J = 16,6Hz), 6,9-7,4 (4H, m), 11,62 (1 H, br).
- (E)-4-(3-Fluorophenyl)-3-butensäure
-CH=CHCH2CO2H
- Schmelzpunkt: 66,50C bis 670C
- Elementaranalyse: als C10H9FO2
CHF
Theoretischer Wert: 66,64 5,04 10,55 ErmittelterWert: 66,66 4,95 10,51
- MKR(CDCI3)O;
3.28 (2H, d, J = 6,5Hz), 6,24 (1H, dt, J = 6,5Hz, 16,2Hz), 6,50 (1 H, d, J = 16,2Hz), 7,7-8,4 (4H, m), 11,92 (1 H, br).
- (E)-4-(4-(Methylthio)phenyl)-3-butensfiure
>-CH=CHCH2CO2H
- Schmelzpunkt: 131°C bis 1320C
- Elementaranalyse: 3IsC11Hi2O2S
CHS
Theoretischer Wert: 63,43 5,81 15,40(%) ErmittelterWert: 63,78 5,78 15,34 (%)
- MKR(CDCI3)O;
2,47 (3H,s), 3,28 (2H,d,J = 6Hz), 6,16(1 H, dt, J = 7Hz, 15Hz), 6,44(1 H, d,J = 15Hz), 7,01-7,35 (4H,m).
- (E)-4-(-Zyanophenyl)-3-butens8ure
- CH=GHCH2CO2II
- Schmelzpunkt: 111°Cbis 1130C
- Elementaranalyse: als CnH9NO2
CHN
Theoretischer Wert: 70,58 4,85 7,48 (%) ErmittelterWert: 70,61 4,96 7,41 (%)
- MKR(CDCI3)O;
3.29 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 6,34 (1H, dt, J = 5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,58 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,3-7,7 (4 H, m), 9,84 (1H, br).
- (Ε)·4·(4-Chlorophonyl)-3-butensfiure
Cl
- Schmelzpunkt: 118,50C bis 110°C
- Elementaranalyse: als C)0H9CI2
C H
TheoretischerWert(Te): 61,08 4,61 Ermittelter Wert (%): 61,12 4,67
- MKR(CDCI3)O;
3,28 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,19 (1 H, dt, J = 6,0Hz, 16,2Hz), 6,49 (1 H, d, J = 16,2Hz), 7,1-7,4 (4H, m), 11,32 (1 H, br).
- (E)-4-(2-Methoxyphenyl)-3-butensäure
CH=CHCH2CO2H
OCH3
- MKR(CDCl3)O;
3,31 (2H,dd,J = 1,0Hz, 7,0Hz), 3,86 (3H,s), 6,27 (1H,dt,J = 7,0Hz, 16,3Hz), 6,7-7,5 (5 H, m), 10,75 (1H,hr).
- (E)-4-(3-Methoxyphenyl)-3-butensfiure
CH=CHCH2CQ2H CH3
- Schmelzpunkt: 96,5°C bis 97,50C
- Elementaranalyse: als C))H12O3
C H
Theoretischer Wert (%): 68,74 6,29 Ermittelter Wert (%): 68,92 6,23
- MKR(CDCI3)O;
3,20 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 3,80 (3 H, s), 6,28 (1 H, dt, J = 5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,45 (2 H, d, J - 15,8 Hz), 6,7-7,3 (4 H, m), 9,8 (1 H, bis).
- (E)-4-(4-Methoxyphenyl)-3-butensSure
-CH=CHCH CO H
- Schmelzpunkt: 102,5°C bis 104,5°C
- Elementaranalyse: alsCnHt2O3
C H
Theoretischer Wert (%): 68,73 6,30 ErmittelterWert(%): 68,84 6,20
- MKR(CDCI3)O;
3,26(2H,d,J = 6,8Hz), 3,78 (3H,s), 6,10(1 H, dt, J = 6,8Hz, 16,6Hz), 6,45(1 H, d, J =· 16,6Hz), 6,83 (2 H, d, J = 8,6Hz), 7,30 (2H, d,J = 8,6Hz), 11,26(1 H, br).
- (E)-4-(4-Methylphenyl)-3-butensäure
,^Vp9 J \—/ c d
- Schmelzpunkt: 1130C bis 1140C
- Elementaranalyse: als CnH12O2
C H
Theoretischer Wert (%): 74,97 6,87 ErmittelterWort(%): 74,94 6,87
- MKR(CDCI3)O;
2,32 (3H, s), 3,27 (2H, d, J = 7,2Hz), 6,18 (1 H, dt, J = 7,2Hz, 16,2Hz), 6,49 (1H, d, J = 16,2Hz), 7,0-7,4 (4H, m), 11,0 (1H, br).
- (E)-4-(3,4-Difluorophenyl)-3-butensfiure
H=CIICH2CO2H
- Schmelzpunkt: 95eC-96°C
- Elementaranalyse: als CioH8F202
C H
Theoretischer Wert (%): 60,61 4,07 Ermittelter Wert (%): 60,85 4,02
- MKR(CDCI3)S;
3,28 (2H, d,J =8 Hz), 6,10(1 H, dt, J = 8Hz, 16Hz), 6,24{1H,d,J = 16Hz), 6,9-7,3 (3 H, m).
- (E)-4-(3,4-Dlmothoxyphenyl|-3-butens8ure
CH=GHGH2CO2H
- MKR(CDCI3)O;
3,24(2H,d,J =6,5 Hz), 3,82 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 6,06 !1H, dt, J = 6,5Hz, 16,2Hz),S,40(1H,d, J = 16,2 Hz), 6,8-7,0 (3 H, m), 8,40 (1H, br).
- (E)-4-(3,4-Methylendloxyphenyl)-3-butens8ure
CH=CHCH2CO^H
- Schmelzpunkt: 114"CbIsHS-C
- Elementaranalyse: als CnHi0O4
C H
Theoretischer Wert (%): 64,07 4,89 Ermittelter Wert (%): 64,28 4,95
- MKR(CDCI3)S;
3,22 (2 H, d, J = 8 Hz), 5,90 (2 H, s), 6,00 (1 H, dt, J = 8 Hz, 16 Hz), 6,36 (1 H, d, J = 16 Hz), 6,6-6,9 (3 H, m).
- (E)-4-(3,4-Mottiylendioxy)phenyl-3-butensäure
0 --^y- CH=CHCH9CO9H
- Schmelzpunkt: 1140C bis 1150C
- Elementaranalyse: als C11Hi0O4
C H
Theoretischer Wert (%): 65,44 5,49 Ermitteltor Wort (%): 65,56 5,61
- MKR(CDCI3Xi;
3,20(2H,d,J = 8Hz), 4,18 (4 H, s), 6,00(1 H, dt, J = 8Hz, 16Hz), 6,32 (1 H, d, J = 16Hz), 6,6-6,9 (3 H, m).
- (E)-4-(3,4-Dlclilorophenyl)3-ButensBure
Cl "\_V CH=CHCH9CO9H Cl
- Schmelzpunkt: 77°C-78°C
- Elementaranalyse: als C10H8CI2
C H Cl
Theoretischer Wert (%): 51,98 3,49 30,68 Ermittelter Wert (%): 52,21 3,47 30,57
- MKR(CDCI3)O;
3,30 (2H, d, J = 6,5Hz), 6,26 (1H, dt, J = 6,5Hz, 15,8Hz), 7,1-7,5 (3H, m), 9,8 (1H, br).
- (E)-4-(3,4,5-Trlmothoxyphonyl)-3-butonsäuro
CH3O
CH3O CH3O
- Schmelzpunkt: 85°C-87°C
- Elementaranalyse: als CnHi4O5
C H
TheoretischerWert (%): 61,89 6,39 Ermittelter Wert {%): 61,90 6,33
- MKR(CDCI)O;
3,26 (2H, d, J = 8Hz), 3,80 (3H, s),3,84 (6H, s), 6,08 (1 H, dt, J = 8Hz, 16Hz), 6,44 (1 H, d, J = 16Hz), 6,56(21 H, s).
- (E)-4-(4-DImethylamlno)phenyl)-3-butensSure
• CH- ^^
S N "v3~CH=CHCH2C02H CH3^
- Schmelzpunkt: 203oC-204oC
- Elementaranalyse: als Ci2Hi5O2N
CHN
TheoretischerWert (%): 70,22 7,37 6,82 Ermittelter Wert (%): 70,36 7,21 6,73
- MKR(CDCI3)O;
2,94 (6H, s), 3,25 (2H, d, J = 7Hz), 6,00(1 H, dt, J = 7Hz, 16Hz),6,40 (1 H,el. J = 16Hz), 6,55-6,75 (2H, m) 7,16-7,35 (2H, m).
- (E)-4(4-(Azety!amlno)phenyl)-3-butensäure
CH3C0M-f V-CHaCHCH2CO2H
- Schmelzpunkt: 216X-217X
- Elementaranalyse: als Ci2Hi3O3N
CHN
TheoretischerWert(%): 65,74 5,98 6,39 ErmittelterWert{%): 65,89 5,93 6,24
- MKR(CDCI3)O;
2,02 (3H, s), 3,13 (2H, d, J = 6Hz), 6,12 (1 H, dt, J « 6Hz, 16Hz), 6,40 (1 H, d, J = 16Hz), 7,14-7,60 (4H, m).
- (E)-4-(4-(Methoxykarbonyl)phenyl)-3-butensdure
CII3O2C
- Schmelzpunkt: 118,50C-^I0C
- Elementaranalyse: als C)2Hi2O4
C H
TheoretischerWert (%): 65,44 5,49 ErmitteltorWert(%): 65,65 5,42
- MKR(CDCI3)O;
3,30 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,88 (3H, s), 6,33 (1 H, dt, J = 6,1 Hz, 15,5Hz), 6,56 (1 H, d, J = 15,5Hz), 7,3-7,5 (2H, m), 7,8-8,1 (2H, m), 9,45 (1H, br).
- (E)-4-(4-Karbamoyl)phonyl)-3-butensäuro
-CII=CHCHnCOnH
Schmolzpunkt: 247°C-249eC Elemontaranalyso: als CuHnNOj
CHN
TheoretischerWert (%): 64,38 5,40 6,83 Ermittelter Wert (%): 64,54 5,38 6,78 MKR(DMSOd6)O; 3,20(2H,d,J = 5,8Hz), 6,34(1 H, dt, J = 5,8Hz, 15,8Hz), 6,66(1 H, d, J = 15,8Hz), 7,1-7,6 (3H, m), 7,6-8,1 (3H,m).
- (E)-4-(2-lsopropyloxy-4-methoxy-3-methyl)phenyl)-3-butensäure
CH3O
CH3' " OCH(CH3)L
- Schmelzpunkt: 116°Cbis117eC
- Elementaranalyse: als Cl6H2o04
C H
Thei.retischerWert(%): 68,16 7,63
Ermittelter Wert (%): 68,22 7,68
- MKR(CDCI3)O;
1,26 (6H, d, J = /Hz), 2,12 (3H, s), 3,26 (2H, dd, J = 1 Hz, 6Hz), 3,80 (3H, s), 4,10 (1 H, Heptett, J = 7Hz), 6,06 (1H, dt, J = 6Hz, 16Hz), 6,54 (1H, d, J = 9Hz), 6,68 (1 H, d, J = 17 Hz), 7,22 (1H, d, J = 9Hz), 8,40 (1H, br).
Fertlgungsbelsplele N-(2-('-Methyl-N'-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)ornino)ethylphthallmid
T-(CH2)4-N-(CH2)2-CH3
Gemischt wurden 8,08g Jodwasserstoffsäure von N-Methyl(2-((3,4-dimethoxyphenyl))ethyl)amin, 8,46g N-(4-Bromobutyl)-phthalimid, 8,29g Kaliumkarbonat und 50ml Ν,Ν'-Dimethylformamid, und das Gemisch wurde bei 8O0C 4 Stunden lang gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach de m Trocknen mit Schwefeltrioxid von Magnesium wurdo es gefiltert, und das Lösungsmittel wurde ausdestilliert. Der Rü.KstanJ wurde durch Kieselgelkolonnenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol = 100:1) gereinigt, was 9,44g der Zielverbindung (Ausbeute/95%) in Form einer gelblichen, öligen Substanz ergab.
- MKR(CDCI3)O;
1,3-1,9 (4H, m), 2,2-2,9 (9H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,8Hz), 3,78 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,5-6,9 (3H, m), 7,5-7,9 (4H, m).
Fertigungsbeispiele N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-1,4-butandedlamln
CH3 "OCH3
In 50ml Methanol wurden 9,44g des N-(4-(N'-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino)butyl)phthalimids, das im Fertigungsbeispiel 2 hergestellt wurde, und 1,27 ml Hydrazinmonohydrat aufgelöst, und die Lösung wurde zwei Stunden lang einer Rücklaufbehandlung unterzogen. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde der Niederschlag gefiltert, und das Methanol wurde ausdestilliert. Anschließend wurde eine wäßrige Atznatronlösung zugesetzt und mit Chloroform extrahiert; darauf folgte das Trocknen mit Kaliumkarbonatanhydrid. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde mit Kieselgelkolonnenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol/unverdünntes, wäßriges Ammoniak = 100:10:1) gereinigt und ergab 5,21 g der Zielverbindung (Ausbeute: 82%) in Form einer gelblichen, öligen Substanz. - MKR(CDCI3)O; 1,3-1,8 (4 H, m), 2,2-2,9 (11 H, m), 3,26 (2 H, bs), 3,84 (3H, s), 3,87 (3 H, s), 6,5-6,9 (3 H, m).
Auf die gleiche Weise wurdo die unten aufgeführte Verbindung hergestellt:
N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)othyl)-1,2-ethalendiamin (gelbes Öl), N-(3-Aminopropyl)-3-(3,4-dimothoxyphenyUpyrolidin (gelbes Öl) und N-lsopropyl-N-(2-phenylethyl)-1,3-propandiamin (gelbes Öl). Nachstehend werden dia jeweiligen Formeln und Daten der MKR-Analyse gegeben:
2)2-N-(CH2)
- MKR(CDCIj)O; 1,75 (2H, bs), 2,1-2,9 (11 H1 m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,5-6,8 (3H, m)
MKR (CDCIr-CO3OD) δ;
1,5-3,5 (15 H, m), 3,83 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 6,76 (3 H, s)
H2N-(CH2) 3-N-(CH2) 2 -(O C
CH(CH2)2
- MKR(CDCl3)O;
0,98 (3H, d, J = 7Hz), 1,04 (3H, d, J = 7Hz), 1,5-1,8 (2H, m), 2,1-3,4 (11 H, m), 6,9-7,4 (5H, m)
Fertigungsbeispiel 4 N-Methyl-N-U-ld^-dlmethoxyphenyllethyl-N'-isopropyl-i^-propandiamln
HN-(CH2)3-N-(CH2)2
CH(CH3)2 CH.
OCH
In 50ml Ethanol wurden 3,87g N-Melhyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-1,3-propandiamin und 15ml Azeton aufgelöst. Dazu wurden 0,1 g Platinoxid gegeben und bei Zimmertemperatur und unter einem Druck von 3 kg/cm2 die Hydrierung vorgenommen. Nach 3 Stunden wurde der Katalysator konzentriert und gefiltert, was 4,52g der Zielverbindung in Form einer gelben, öligen Substanz (Ausbeute: 100% ergab
- MKR(CDCI3)S;
1,06 (3H, d, J = 7Hz), 1,5-1.9 (2H, m) 2,2-2,9 (13H, m), 3,83 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,6-6,9 (3H, m)
Fertigungsbeispiel 5 (E)-N-(3-Chloropropyl)-3-(4-iluorbenzlliden-2-pyrrolldinon
- Cl
Gemischt wurden 0,96g 60%igcs Natriumhydroxid, 2,58ml 1-Chloro-3-jodopropan und 20ml Ν,Ν-Dimothylformamid, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur gerührt. Dazu wurden 3,82 g (E)-3-(4-Fluorobenziliden)-2-pyrrolidinon, ? jfgelöst in 20ml Ν,Ν-Dimethylformamid, tropfenweise gegeben, danach wurde weitere 3 Stunden gerührt. Nach Abschluß dor Reaktion wurde das Produkt in Eiswasser gegeben und mit Ethylazetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde es mit Magnesiumschwefolanhydrid getrocknet, und das Lösungsmittel wurde ausdestilüert. Der Rücxstand wurde mit EKieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: n-Hexan/Ethylazetat = 3:2) gereinigt und ergab 3,55g der Ziolvorbindung (Ausbeute: 66%) in Form einer festen, weißen Substanz.
- MKR(CDCIj)O;
1,9-2,3 (2H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,4-3,7 (6H, m), 6,9-7,6 (5H, m).
Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- (E)-N-(' Chloropropyl)-3-(3,4-(muthylendioxy)benzilidon-2-pyrroi:dinon
i-(CH2)3-Cl
- Golbliche, feste Substanz
- MKR(CDCI3Io;
1,9-2,3 (2H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,4-3,7 (6H, m), 5,99 (2H, s), 6,7-7,1 (3H, m), 7,1-7,3 (1 H, m).
- (E)-N-(3-Chloropropyl)-3-!4-zyanobenzlliden)-2-pyrrolidinon
-(CII2J3-Cl
- IvIKR(CDCI3)O;
1,9-2,3 (2H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,4-3,8 (6H, m), 7,2-7,4 (1 H, m), 7,4-7,8 (4H, m)
Fertigungsbeispiel 6 (E)-N-(3-Chloropropyl)-3-(4-Fluorophenyl)propenamid
CII=CH-CONH-
Ein Gemisch aus 4,15g 3-(4-Fluorophenyl)propylensäure, 2,37 ml Thyonylchlorid und 20ml Benzen wurde unter Wärmerücklauf 3 Stunden lang behandelt. Nach der Konzentration unter vermindertem Druck erhielt man ein grobes Säurechlorid. Das wurde in 20ml Dichlormethan aufgelöst, und diese Lösung wurde tropfenweise unter Inkubation auf Eis in ein Gemisch aus 4,23g 3-Chloropropylaminchlorwasserstoffsäure, 10,47ml Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 50ml Dichlormethan gegeben. Nach einer Stunde erfolgte eine Konzentration unter vermindertem Druck. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde mit Ethylazetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigtem, wäßrigen Natriumbikarbonat gewaschen und anschließend mit Magnesiumschwefolanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: n-Hexan/Ethylazetat = 3:2) gereinigt, was 5,73g der Zielverbindung (Ausbeute: 95%) in Form eines weißen, festen Stoffs ergab
- MKR(CDCIj)O;
1,9-2,3 (2H, m), 3,3-3,7 (4H, m), 6,20 (1 H, br), 6,32 (1 H, d, J = 15,8Hz), 6,8-7,1 (2H, m), 7,2-7,7 (3H, m)
Arbeitsbeisplel 1 (E)-N-(3-(N'>(2-(2,3-Dimethoxyphenyl)ethyl-N'-methyl)amino)-propyl)-4-(4-fluorophenyl)3-butenamid
-CH=CH-CH2CONH-(CH2) y-N-(CHg)
Ein Gemisch aus 30,0g (E)-4-(4-Fluorophenyl)-3-butensäure, 14,6ml Thyonylchlorid und 350ml Benzen wurde mit Wärme 2 Stunden lang einer Rücklaufbehandlung unterzogen. Die Konzentration unter vermindertem Druck ergab ein grobes Säurechlorid. Dieses wurde in 200ml Dichlormethan aufgelöst, anschließend wurde die Lösung tropfenweise unter Inkubation auf Eis in ein Gemisch aus 47,1 g N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-1,3-propandiamin, 26,3 Kaliumkarbonatanhydrid und 400ml Dichlormethan gegeben. Nach 30 min wurde die Temperatur auf Zimmertemperatur gesenkt, und das Gemisch wurde 30 min lang gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde Wasser zugesetzt, es wurde mit Chloroform extrahiert und mit Natriumschwefelanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde mit Kieselgelkolonnenchromatographio (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol = 25:1) gereinigt, was 55,3g der Zielverbindung (Ausbeute: 79%) ergab. Das Produkt war eine gelbe, ölige Substanz.
- MKR(CDCI3)S;
1,5-1,8 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 6,8Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,12 (1 H, dt, J = 6,8Hz, 15,2Hz), 0,48 (1H, d, J = 15,2Hz), 7,6-7,8 (3H, m), 7,8-8,1 (2H, m), 8,1-8,4 (3H, m)
Arbeitsbeispiel 2 (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphonyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)propyl))-4-(4-fluorophenyl)-3-butenamlddihydrochlorid
P -/7^-CH=CH-CH2COHH-(CH2)3-H-(CHg) o -^TA-OCH3 . 2HCl
CH3
In 100ml Methanol wurden 55,3g (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphoiiyl)ethyl)-N'-metl.yl)amino)propyl))-4-(4-fluorophonyl)-3-butenamid, das nach Arbeitsbc spiel 1 hergestellt worden war, aufgelöst, anschließend wurde Methanolwasserstoffchlorid ζ jgesetzt. Danach wurde Ether zugegeben, um die Kristallisation zu bewirken, und man erhielt 56,1 g der Zielverbindung (Ausbeute: 86%) in Form eines leicht gelben Pulvers.
- Schmelzpunkt: 1010C
- Elementaranalyse: als C2«H33FCI2Nj0j
C HNF
Theoretischer Wert: 59,13 6,82 5,75 3,89 (%) ErmittelterWert: 59,13 6,83 5,60 3,91 (%)
Arbo!tsbolsplelo3bls69 Die folgenden Beispiele wurden auf dio gleiche Woise wio im obenstehendon Arbeitsbeispinl 1 hergestellt.
Arboitsbeispiol 3 (E)-N-((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)methyl)am!nopropyl)-3-phenylpropanamld
0-
CH=CH-CONH-(CH0) V-H-2 J f
CII3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,9 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,18 (1H, d, J = 16Hz), 6,6-6,8 (3H, m), 6,6-6,8 (3 H, m), 7,0 bis 7,6 \7 H, m)
Arbeitsbeispiel 4 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethy!)-N'-methyl)-amln9propyl)))-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propenamld
CH7O -f V-CH=CH-G0NH-(CH0K-N-
y=*
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CD3OD)O;
1,6-2,0 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,2 bis 3,5 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s) 3,81 (6H, s), 6,44 (1 H, d, J = 16Hz), 6,7-7,2 (6H,m), 7,50(1 H, d, J = 16Hz)
Arbeitsbeispiel 5 (E)-N-((3((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)propyl))-3-(2,6-dichlorophonyl)proponanild
OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-2,09 (2H,m), 2,42 (3H,s), 2,6-2,9 (6H,m),3,3-3,6(2H,m),3,80(3H,s),3,84(3H, s,) 6,40(1 H, d, J = 18Hz), 6,6-6,8 (3H,m), 6,9-7,8 (5 H, m)
Arbeltsbelsplel 6 (Ε)·Ν-(((3-((Ν'·(2-(3,4-ΟΐΓηβ1ΙιοχγρΗθΐ)νΙ)βΐΗγΙ·Ν'·ηιοΐΗνΙ)-8ηιΙηορΓορνΙ)))-3-(2,5-αΐΓηβΙΙιοχγρΗβηγΙ)ρΓορβη8ΓηΙα
CII-CH-CONH- (CH0). -ΓΙ- (CII0)
0. -ΓΙ- (CII0) o I
CH3O CH3 OCH3
Gelbe, ölige Substanz - MKR(CDCIj)O;1,5-1,9 (2 H, m), 2,30 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,72 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,BO (3 H, s), 6,30 (1 H, d,
J = 1 ß Hz), 6,6-7,3 (8 H, m), 7,7(1 H, d, J = 18Hz)
Arboltsbelsplel 7 (E)-N-((3-((N'-(2-(3,4-Dlmothoxyphonyl)othyl)-N'-mothyl)-amlno)propyl))-3-(4-lluoTophonyl)proponarnld
) -,-N-(CH ) 9^\3 CH3 OCH3
- Hollgclbliche, ölige Substanz
- MKR(CDCIj)O;
1,5-1,9 (2H, m), ?,28 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,3 bis 3,6 (2H, m), 372 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,1? ,1 H, d. J = 18 Hz), 6,72 (3H, s), 6,8-7,6 (6H,m)
Arbeltsbolsplel 8 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3.4-Dlmethoxyphenyl)othyl)-N'-niothyl)-amlno)propyl)))-3-(3-lluorophonyl)propenamld
^)-CH=CH-CONH- (CII2) 3>N- (CH2) 2 -(FS- OCH3
CH3 s OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-1,9(2H<m),2,34(3H,s),2,4-2(9(6H,m),3,3bis3,6(2H,m),3/72(3H,s),3,81(3H,s)/6,09(1H,d,J = 14Hz),6,6-6,8(3H(m), 6,8-7,6 (6H,m)
Arbeltsbeispiel 9 (E)-N-((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-IM'-methyl)-amlno)propyl))-3-(4-zyanophenyl)propenamid
CK=CH-COIm- ( CH0) o-N- (CH)0 -
CH3 OCH3
- Heügelbliche, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-2,9 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,4-3,0 (6H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,14 (1 H, d, J = 18Hz), 6,72 (3H, s), 7,2-7,9 (6 H, m)
Arbeltsbelsplel 10 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)propyl)))-3-(3-zyanophanyl)propenamld
-(CH2) 3-N-
CH3 " OCII3
- Gelbe, öligo Substanz
- MKR(COCMS;
1,6-1,9 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,20 (1H, d, J = 15Hz), 6,68 (3 H, s), 7,1 bis 7,7 (6 H, m)
Arboltsbeisplol 11 (E)-N-((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl))-4-(3-zyanophenyl)-3-butenamid
NC ^
ΙΓ\-CH=CH-CH2CONH-(CII2) ^-N-iCH^ J(~\~ OCII3
CH3 X OCH3
- Braune, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,9 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,02 (2H, d, J = 6,8Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s) 6,1-6,9 (5H, rti), 7,1-7,7 (5H,m)
Arbeitsbelsplel 12 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)propyl)))-4-(2-zyanophenyl)-butenamld
~CH=CH-CIIQCOIIH-(CH2) 3-H-(CH ) ?J/ ^--3
"' CIi CII s OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)S;
1,5-1,9 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,06 (2H. d. J = 6,8Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,86 (3H, S1) 6,48 (1 H, dt, J = 6,8Hz, 16,2Hz), 6,7-6,9 (4 H, m), 7,1-7,7 (5 H, m)
Arboltsbolsplol 13 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphonyl)othyl)-N'-mothyl)-amlno)propyl))-3-(2-trlfluoromothyl)phonyl)proponaniid
-CH=CH-COmI-(CH0) .,-H-(CHJ 0-\\- OCII.
d 1 e ά X7
N CP CH
Gelbe, ölige Substanz - MKR(CDCI3)O;
1,6-1,9 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,4-2,8 (ÖH, m), 3,3-3,8 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,10 (1 H, d, J = 16Hz), 6,6-6,8 (3H, m),
7,2-7.8 (6H,m)
Arbeitsbeispiel 14 (Cl-N-IKS-KN'-IZ-IS^-DimethoxyphenyDethyD-N'-methyll-aminolpropyMil-S-O-trifluoromethyDphenyDpropenamid
GP
-CH=CH-CONH-(CH0) --N-(CH0) O-V ?- OCH,,
2 3 ι 2 d V-/
- GeIL^, ölige Substanz
- MKti(CDCI3)5;
1,6-2,0 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,4-2,9 (6H, m), 3,2-3,7 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,16 (1 H, d, J = 18Hz), 6,76 (3H, s), 7,20 (1H, br), 7,4-7,8 (6H, m)
Arbeitsbeispiel 15 (E)-N-(((?-((N'-(2-(3,4-D!methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)propyl))-3-(2-naphthyl)propenami^
CH=CH-CONH-(CHg)3-N-(CH2)
CH3 ""N)CH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)S;
1,7-2,0 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,5-2,9 (6H, m), 3,4-3,9 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,30 (1 H, d, J = 16Hz), 6,76 (3H, s), 7,2 (1 H, br), 7,4-8,0 (8 H, m)
Arbeitsbeispiel 16 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-3-(4-chlorophenyl)propenamld
GH3 3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-1,9 (2H, m), 2,34 (3H, s) 2,4-2,9 (6H, m), 3,3-3,6(2H, m), 3,76 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,10 (1 H, d, J = 16Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 7,2(1 H, br), 7,3-7,6 (5H,m)
Arbeitsbelsplel 17 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimeth>)xyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-3-(4-methansulfonyl)phenyl)propenamld
CH=CH-CONH-(Ch0) .,-N-(CH0)
0) ,(0) 9 / V0^ j * \ V—/ >
0 CH3 \0CH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-2,0 (2 H, m), 2,36 (3 H, s), 2,4-2,9 (6H, m), 3,08 (3H, s), 3,3-3,6 (2 H, m), 3,76 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,22 (1 H. d, J = 16Hz), 6,7-6,8 (3H, m), 7,36 (1 H, br), 7,4-7,7 (3H, m), 7,8-8,0 (2H, m)
Arbeitsbeispiel 18 (E)-N-!((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)propyl)))-3-(4-nitrophenyl)propenamid
0 ON-f^~CH=CH-C0NH~ (CH9K-N-(CHj o-^y· OCH.
CH
- Gelbe, ölige Substanz
1,5-2,0 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, ~i), 3,3-3,6 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,10 (1 H, d, H = 16Hz), 6,6-6,8 (3H, m), 7,2-7,6 (4H, m), 8,0-8,2 (2 H, m)
Arbeitsbeispiel 19 {E)-N-(({3-({N'-(2-(3/4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-3-(3,4-dichlorphenyl)propenamid
-if VcH=CH-C
Cl-VV-CH=CH-CONH-(CH2) 3-N-(CH2) 2--y_> OCH3 Q,\
- Leicht gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-1,9 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,02 (1H, d, J = 18Hz), 6,70 (3 H, s), 7,1-7,6 (5H,m)
Arbeitsbaispiel 20 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)propyl)))-4-(3,4-dichlorophenvl)-3-butenamid
Cl' CH. OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,8 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 2,99 (2H,d, J = 7,0Hz),3,2-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,18 (1 H, dt, J = 7Hz, 16Hz), 6,38(1 H, d, J = 16Hz),6,5-6,9 (3H, m), 7,0-7,4 (4H, m)
Arbeitsbeispiel 21 (E)-N-(((3-((N'-(2-l3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-3-(4-methylthio)phenyl)propenamid
CH.S *\ 7-CH=CH-CONH-(CH9K-N-(CH9)„-<' V OCH.
CH3 OCH3
- Weiße Kristalle
- MKR(CDCI3)S;
1,5-1,9 (2 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,4-2,9 (9H, m), 3,2-3,6 (2 H, m), 3,75 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,08 (1 H, d, J = 16Hz), 6,6-6,8 (3H, m), 7,0-7,7 (6 H, m)
Arbeitsbeisplel 22 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-3-(3,4-methyldioxyphenyl)propenamid
0 —Js^^^CH=CH-C0NH-(CHo) _-N-(CHo)„-
2 3, 2
CH3 N OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)S;
1,5-2,0 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,2-3,6 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,94 (2H, s), 5,96 (1 H, d, J = 16Hz), 6,6-7,2 (8H,m), 7,40(1 H, d, J = 16Hz)
Arbeltsbeisplel 23 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)e*hyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-3-(4-methoxyphenyl)propenamid
CH3O-V Vi
CH3 s OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-1,9 (2H, m), 2,36 (3 H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,3-3,6 (2H, m), d,76 (3 H, s), 3,80 (3H, s), 3,82 (3 H, s), 6,06 (1 H, d, J = 16Hz), 6,6-6,9 (5H, m), 7,02 (1 H, br), 7,02-7,6 (3H, m)
Arbeitsbeispiel 24 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-3-(3-chlorophenyl)propenamid
Gl
V-CH=CH-CONH-(CH0),-N-(CH0) o-vy-
2 3,22 \__y
GH3 * ^
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-2,0 (2 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,4-2,8 (6 H, m), 3,2-3,6 (2 H, m), 3,72 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 6,08 (1H, d, J = 16 Hz), 6,6-6,8 (3 H, m), 7,1-7,5 (6H,m)
Arbeitsbelsplel 25 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxvphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)propyl)))-3-(4-methylphenyl)propenamid
CH3 'OGH3
- Leicht gelbliche, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,9 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m),3,3-3,6 (2H, m).3,74 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,16 (1 H, d, J = 17Hz), 6,6-6,8 (3H, m), 7,0-7,4 (5H, m), 7,50 (1 H, d, J = 17 Hz)
Arbeitsbelsplel 26 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimeihoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-3-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)propenamid
CH1° ""C-/ GH=CH-CONH-(CH9) ,-N-(CHp)0"{
CH3 OCH3
- Leicht gelbliche Substanz
- MKR (CDCI3) δ; ν
1,5-1,9 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,78 (3H, s),3,86 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,00 (1 H, d, J = 17Hz), 6,7-7,4(7H,m),(1H,d,J = 17Hz)
Arbeitsbeispiel 27 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-DImethoxyphenyr)>thyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-4-phenyl)-3-butenamid
-GH=CH-CII2GOIIh- (CH2) 3-N- (CH2)
CH3 OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,9 (2 H, m), 2,30 (3 H, s), 2,4-2,7 (6H, m), 3,10 (2 H, d, J = 8Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,86 (6H, s), 6,0 bis 6,5 (2 H, m), 6,5-6,9 (3H, rn), 7,0-7,5 (6 H, m)
Arboitsbeispiel 28 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-3-(3,5-dimethoxyphenyl)propenamid
CH3O
) 3-N-(CH2) CH3O CH3 ΛOGH3
- Leicht gelbliche Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1.9 (2H, m), 2,20 (3H, m), 2,2-2,7 (6H, m), 3,2-3,5 (2H, m), 3,66 (9H, s), 3,72 (3H, s), 6,16 (1H, d, J = 18hz), 6,2-6.7 (6H, m), 7,24 (IH, br), 7,36(1 H, d, J = 18Hz)
Arbeltsbeispiel 29 (E)-N-(((3-(N'-{2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N-methyl)-amlno)propyl)))-4-((2-isopropyloxy-4-methoxy-3-methyl)-phenyl)-3-butenamld
GH3O-J7^-CH=GH-CH2CONH-(GHg)3-N-(GH2) 2-
CH3 /^0-CH(CH3)2 CH3 ^ 0CH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR (CDCI3) δ;
1,28(6H,d,J = 7Hz),1,5-1,9(2H,m),2,10(3H,s),2,20(3H,s),2,3-2,9(6H,m),3,06(2H,d,J = 6 Hz), 3,2-3,5 (2 Hz, m), 3,76 (3 H, s),3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s),3,9-4,3 (1 H, m), 6,04 ( , dt, J = 6Hz, 16Hz), 6,4-6,9 (5H, m), 7,04 (1 H, br), 8,23 (1 H, d, J = 9Hz)
Arbeitsbeispiel 30 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-4-(2,4-difluorophenyl)-3-butenamid
CH=CH-CH0CONH-(CH0K-N-(Ch0K x , „>,»-
C. d J ι d d \——/ J
CH3 s OCH3
- Leicht gelbliche, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,9 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,04 (2H,d, J = 6Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,90 (6H, s), 6,00-6,5(2H, m), 6,5-7,0 (5H, m), 7,1-7,4 (2 H, m)
Arbeitsbeispiel 31 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-N-methyl-3-(3,4-d)methoxyphenyl)propenamid
CH3O -P VCH=CH-CON-(CHp) r-N-(CHp) ρ "V_V0CH3 CH3O 1^ CH3 CH3 S0CH3
- Leicht gelbliche, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,7-2,0 (2H, m), 2,2-2,9 (9H, m), 3,04,3,16 (total 3H, br, s), 3,84 (6H, s), 3,90 (6H, s), 6,6-7,2 (7H, m), 7,66 (1 H, d, J = 16Hz)
Arbei.tsbeispiel 32 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)othyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-N-ethyi-3-(4-dlzyanophenyl)propenamid
H=CH-CON-(CH0K-N-(CH0K-/^ -OCH^ I ^ > j ^ 2 \
C2II5 GH3 N OCH3
- Gelbliche, ölige Substanz
- MKR (CDCI3) δ;
1,0-1,4 (3H, m), 1,6-2,0 (2H, m), 2,30,2,34 (total 3H, s), 2,4-2,8 (6H, it,), 3,2-3,6 {AH, m), 3,84 (6H, s), 6,6-6,9 (3H, m), 7,10 (1 H, d, J = 18Hz), 7,5 bis 7,2 (5H, m)
Arbeitsbeispiel 33 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-ÜImothoxyphonyl)othyl)-N'-mothyl)-amino)propyll))-N-et!iyl-3-(4-chlorophonyl)proponamld
Gl -^VCH=CII-OOM-(CH2J3-N-(CH2)
GTT /Ί TJ
- Leicht gelbliche, ölige Substanz
- MKR (CDCI3) δ;
1,0-1,3 (3H, m), 1,6-2,0 (2 H, m), 2,3 (31!, br), 2,3-2,8 (6H, m), 3,2-3,6 (4 H, m), 3,80 (6H, s), 6,60 bis 6,8 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 16Hz), 7,2-7,6 (4H, m), 7,62 (1 H, d, J = 16Hz)
Arbeitsbeispiel 34 (E)-N-(((3-I(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-aminq)propyl)))-N-mothyl-3-(4-fluorophenyl)propenamid
\-CH=CH-COW- (CH0),-N- (CH0)o f 2 3 x 2 2
CH3 CH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR (CDCI3) δ;
1,6-2,0 (2H, m), 2,2-2,8 (9H, m), 3,00,3,10 (total 3H, s), 3,3-3,6 (2H, m), 3,80 (6H, s), 6,6-6,8 (3H, m), 6,8-7,4 (6H, m)
Arbeitsbeispiel 35 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3l4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-N-methyl-4-(4-fluorophenyl)-3-butenamid
OCIL
- Braune, ölige Substanz
- MKR (CDCI3) δ;
1,5-2,0 (2H, m), 2,28,2,30 (total 3H -2,8 (6H, m), 2,96 (2H, d, J = 8Hz!, 3,1-3,6 (5H, m), 3,84 (6H, s), 6,0-6,6 (2H, m),
6,6-7,4 (7 H, m)
Arbeitsbeispiel 36 (Ei-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphonyllothyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-N-methyl-3-(3-fluorophenyl)propenamld
P Vw.
-CH=CH-CON-(CH2)3-N-(CH2)2 CH3 CH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-2,0 (2 H, m), 2,4-2,9 (9H, m), 3,00,3,12 (total 3H, s), 3,3-3,6 (2 H, m), 3,80 (6H, s), 6,5-6,8 (3H, m), 6,8-7,4 (5 H, m), 7,46 (1 H, d,J = 14Hz)
Arbeitsbeispiel 37 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-N-ethyl-3-(4'fluorophenyl)propenamid
P -V VcH=CII-COII-(CH0) .-N-(CH0)
~ Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,17,1,24 (total 3H11, J = 6Hz), 1,6-2,0 (2 H, m), 2,2-2,8 (9 H, m), 3,2-3,6 (2 H, m), 3,80 (6 H, s), 6,7-6,8 (4 H, m), 6,8-7,1 (2 H, m), 7,2-7,7 (3H,m)
Arbeitsbeispiel 38 (E)-N-{((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)propyl)))-N-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-3-butenamid
P -^A-CH=CH-CH2COK-(CH2) 3-II-(CH2) 2~/^-OCH3
H s
C2H5 CH3 s OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,10,1,16 (total 3 H, t, J = 6Hz), 1,5-1,9 (2 H, m),2,1-2,8(9H,m),3,1-3,6(6H,m), 3,82 (6H,s), 6,2 bis 6,4 (2H,m), 6,6-7,4 (7H,m)
Arbeltsbeispiel 39 (t)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxvphenvl)ethyl)-N'-rnethyl)-amino)propyl)))-N-2yl<lopentyl-4-(4-2yanophenyl)-3-butenarnid
NC ^^gg3
\_y CH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,3-2,0 (1OH, m), 2,2-2,8 (9 H, m), 2,9-3,4 (4 H, m), 3,80 (3H, 3), 3,82 (3 H, s), 3,9-4,7 (1H, br, m), 6,2-6,9 (5 H, m), 7,2-7,6 (4 H, m)
Arbeitsbeispiel 40 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethcxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amIno)propyl)))-N-zyklopentyl-4-4(4-methylphenyl)-3-butonamid
CHo-V VCH=GH-CHpC0N-(CH0)o-N-(CHp)p-J \ — ^f c. JL <- > i *- d
\ / CH3 "OCH7
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR (CDCI3) δ;
1,3-2,0 (10 H, m), 2,2-2,9 (9 H, m), 3,0-3,4 (4 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 3,9-4,8 (1 H, br, m), 6,20 (1 H, dt, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,40 (1H,d,J - 16Hz),6,5-6,9(3H,m),6,9-7,3(4H,m)
Arbeitsbeispiel 4' (E) N·(((3·((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)·N'-mθthyl)·amino)propyl)))·N-zyklopentyl·4·phenyl·3·butenamid
.. Ch=CH-CH0COHV(CH0) ,-N- (CH0 )o J/ \y_0CH,
OCHo
- Gelbe, ölige Substanze
- MKR (CDCI3) δ;
1,2-2,0(10H,m),2,2-2,9(9H,m),3,0-3,4(4H,m),3,79(3H,s),3,81(3H,s),3,9-4,7(1H,br,m),6,20(1H,dt,J = 6Hz, 16Hz), 6,44 (1 H, d, J = 16Hz), 6,6-6,8 (3H, m), 7,1-7,5 (5H, m)
Arbeitsbeispiel 42 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyi)-amlno)propyl)))-N-zyklopentyl-4-(4-methoxyphenyl!-3-butenamld
CH,0-</ ^-CH=CH-CHpC0N-(CHo),-N-(GH2) _
->
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,4-2,0(10H,m),2,1-2,9(9H,m),3,1-3,4(4H,m),3,76(3H,s),3,84(3H,s),3,86(3H,s),4,O-4,8(1H,br,m),6,16(1H,dt,J = 16Hz), 6,41 (1H,d,J = 16hz), 6,6-7,0 (5H, m), 7,2-7,4 (2H, m)
Arboitsbeispiel 43
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethox-yphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-N-zyklopentylmethyl-4-(3,4-methylendioxy)-phenyl-3-butenamld
O —^>^">'CH=GH-CH2GON-(CH2) 3-l^-
GH0 OGH
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR (CDCI3) δ;
1,0-1,9 (11H, m), 2,0-2,8 (9H, m), 3,1-3,5 (6H, m), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,87 (2H, s), 6,08 (1H, dt, J = 6hz, 16Hz), 6,32 (1 H, d,J = 16Hz), 6,5-6,9 (6H,m)
GIL
Arbeitsbeispiel 44 (El-N-lKS-dN'-ia-lS.i-DimethoxyphenyDethyD-N'-methyD-aminolpropyDO-N-aryl^-O^-methylendioxylphenyl-S-butenamid
>CH=CIl-GH2GON-(CH2) 3-N-(GH2)
CH.
CII0CH=GH
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-2,0(2H, m), 2,2-2,9 (9H, m), 3,1-3,5 (4H,m), 3,8-4,1 (8H, m), 5,0-5,4 (2H, ni), 5,5-5,9 (1 H, m), 5,97 (2H, s), 6,1-6,6(2H, r,i), 6,6-7,0 (6 H, m)
Arbeitsbeispiel 45 {E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)propyl)))-N-propyl-4-(3,4-methylendioxy)phenyl-3-butenamid
CH
OCH
- Gelbe, ölige Substanz
- IVIKR(CDCI3)O;
u,86,0,90(total3H,t,J = 7Hz),1,3-1,9(4H,m),2,1-2,8(9H,m),2,9-3,5(6H,m),3,80(3H,s),3,32(3H,s),5,8662H,s),6,08(1H, dt, J = 6 hz, 16 Hz), 6,33 (8 H, d, J = 16 Hz), 6,5-6,9 (6 H, m)
Arbeitsbeispiel 46 (El-N-lllS-llN'-ta-tS 3-butenamld
I1-N-(CH9)
OHn
CH2CH(CII
OGH
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)S;
1,04(3H,d,J = 7Hz), 1,10(3H,d, J= 7,0Hz), 1,5-2,1 (3H,m),2,2-2,8(9H,m),2,9-3,5(6H,m),3,78(3H,s),3,80(3H,s),5,94(2H, s), 6,08(1 H, dt, J = 6Hz, 16Hz), 6,31 (2H,d,J = 16Hz), 6,5-6,9 (6 H, m)
Arbeitsbeispiel 47 (EJ-N-lltS-IINMZ-lS^-Dimethoxyphenyllethyll-N'-methylJ-aminolpropyllJJ-N-li-rnethylpropyll^-tS^-methylondioxyl-phenyl· 3-butenamid
CH
=CH-CH9CON-(CH0) „-F.(CHjo/\- d . <! j| d d \==J
CIL,
N0V 0GH3 ^ OCH.
Gelbe, ölige Substanz MKR(CDCI3)O; 1,06,1,08 (total 3H, d, J = 7 Hz), 1,08,1,20 (total 3H, d J = 7 Hz), 1,3-2,0 (4 H, m), 2,3-2,9 (9 H, m), 3,0-3,4 (4 H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,98 (2H, s), 6,28 (1 H, dt, J = 6Hz, 16Hz), 6,40 (1 H, d, J = 16Hz)
Arbeitsbo!spiel48 (Ε)·Ν·(((3-((Ν'·(2·(3 butenamid
t^
CH3 x OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
0,9-2,1 (12 H, m), 2,2-2,9 (9 H, m), 3,1-3,4 (4 H, m), 3,84 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 3,9-4,4 (1H, br), 5,92 (2 H, s), 6,1-6,5 (2 H, m), 6,6-7,0 (6H,m)
Arbeltsbeispiel 49
(El-N-ldS-KN'-ia-O^-Dhnethoxyphenyllethyll-N'-methyD-amlnolpropyDD-N-tert-butyl^-IS^-lmethylendioxylphenyl-S-butenamid
0 X^x^ CH=CH-CH CON-(CH2) 3-Ν-(0Η2)2"Λ^Λ OCH3
C(CH3)3 CH3 OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,44 (9 H, s), 1,5-1,9 (2 H, m), 2,2-2,9 (9H,m),3,1-3,5(4H,m), 3,81 (3H,s), 3,83 (3H,s), 5,87 (2H,s), 6,08(1 H, dt, J = 6Hz, 16Hz), 6,32 (1 H, d, J = 16Hz), 6,5-6,9 (6H, m)
Arbeitsbeispial
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-ami .,propyOH-N-isopropyl^-tSA (Fortsetzung fehlt, anm. d.
Übers.)
CH=CH-CH0CON-(CH0) -N-(CH9)pX__y-0CH.
CH3 OCH3
- Gelbe, ölige Substanz - MKR(CDCI3)O;1,1-2,0(10H,m),2,2-2,8(9H,m),3,1-3,4(4H,m),3,86(3H,s),3,88(3H,s),3,9-4,8(1H,br,m),592(2H,s),6,16(1H,dt,J = 6Hz, 16Hz), 6,41(1 H, d, J = 16Hz), 6,8-7,0 (6H, m)
Arbeitsbeispiel 51
(E)-N-(((3-((N'-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl-N'-methyl)amino)-propyl)))-N-zyklopentyl-4-(3-4-(methylendioxy)phenyl)-3-butenamid
-0CH3
9jH V_7
ciu
Gelbe, ölige Substanz
MKR(CDCI3)O;1,3-2,C (1OH, m), 2,3 (3H, s), 2,3-2,84 (6H, m),3,0-3,32 (4H, m), 3,72 (3H, s), 3,9-4,5 (1 H, m), 5,86 (2H, s), 6,1 (1 H, dt, J = 6Hz,16Hz), 6,3 (1H, d, J = 16Hz), 6,6-7,16 (7H, m)
Arbeitsbeispiel 52
(El-N-iKS-KN'-iZ-lS-methoxyphenyOethyO-N'-methyllamino-propylJJJ-N-zyklopentyM-tS^-methylendioxyJphenyO-S-butenamid
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3) δ;
1,3-2,0 (1OH, m), 2,26 (3 H, s), 2,3-2,9 (6H,m),3,6-3,5(4H,m), 3,72 (3 H, s), 3,92-4,56(1 H, m), 5,86 (2 H, s), 6,08(1 H, dt, J = 6Hz), 6,32(1H,d,J = 16Hz), 6,5-7,24 (7 H, m)
Arbeitsbeispiel 53 (E)-N-i((3-((N'-(2-(4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-2-zyano-3-(3,4-(dimethoxyphenyl)propenamid
CK CH.. O -f/ \CH=G-CONH-(CH0).-N-(GH0)o
J \ c J ι d d
GH3O' CH3
OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-1,9 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,5-2,9 (6H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,76 (3H, s),3,82 (3H, s), 3,90 (6H, s), 6,68 (3H, s), 6,82 (1 H, d, J = 8Hz), 7,40 (1 H, dd, J = 3Hz, 8Hz), 7,64 (1 H, d, J = 3Hz), 8,12 (1 H, s), 8,76 (1 H (Rest fehlt).
Arbeitsbeisplel 54 (E)-N-(((3-((NM2M3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)propyl)))-3-methyl-3-(3,4-(dlmethoxyphenyl)propenamld
GH3O
CII-
I 3
- G=CII-GONH-(CII0) .-N-(CH0) o d j t d d
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR (CDCI3) δ;
1,6-2,0 (2H, m), 2,02 (3H, d, J = 2Hz), 2,36 (3H, s), 2,4-2,9 (6H, m), 3,3-3,6 (2 H, m), 3,78 (3H, s), 3,80 (3 H, s), 3,82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,5-6,8 (3H, m), 6,8-7,0 (3H, m), 7,08 (1H, d, J = 2Hz), 7,60 (1 H, br)
Arbeitsbeispiel 55 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-2-fluoro-3-phenyl)propenamid
H=3-CONH- (CIi0) --1T-(CH0) d J ι d
CH
OCPL
OCH
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-2,0 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,4-2,9 (6H, m), 3,3 bis 3,7 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,6-6,8 (3 H, m), 7,0-7,7 (6H, m), 8,3 (1H,br)
Arbeitsbeispiel 56 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-2-methyl-3-(4-fluorophenyl)propenamid
CH
-OH=C-CONH-(CH0)^-N-(CH0),
CH.,
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-1,9 (2H, m), 1,96 (3H, d, J = 3Hz), 2,32 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,3-3,6 (2H, m),3,88 (3H, s), 3,91 (3H, s),6,5-6,6 (3H, m), 0,8-7,4 (5H,m), 7,70(1 H, br)
Arbeltsbelsplel 57 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)propyl)))-2-zyano-3-phonylpropenamid
GN -CH=C-CONH-(CH2) 3-IT-
CH3 * OGH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-1,9 (2 H, m), 2,3-2,9 (9 H, m), 3,3-3,6 (2 H, m), 3,78 (3H, s), 3,84 (3 H, s), 6,74 (3 H, s), 7,4-7,6 (2 H, m), 7,8-8,0 (3 H, m), 8,28 (1 H, s), 8,90(1 H, br)
Arbeltsbelsplsl 58 (E)-N-(((3-((N'-'2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-Nf-aryl)-amlno)propyl)))-4-(4-fluorophenyl)-3-butenamid
GH2CH=CH2
- Gelbe, ölige Subs'.anz
- MKR(CDCI3)O;
1,4-1,8 (2 H, m), 2,5-2,7 (6H, m), 2,9-3,2 (4H, m), 3,2-3,5 (2H, m), 3,76 (3H, s), 5,0-5,3 (2 H, m), 5,5-6,6 (3H, m), 6,7-7,4 (9 H, m)
Arbeitsbeispiel 59 (E)-N-(((3-((N'-(2-(4-Dlmethoxyph<)nyl)ethyl)-N'-lsopropyl)-amlno)propyl)))-3-(4-fluorophenyl)propenamid
OCH
-CH=GH-CONH-(CH0),-N-(CH,
- Gelbe, ölige Substanz
- MKRfCDCI3)O;
1,01 (6H, d, J = 7Hz), 1,5-1,9 (2H, m), 2,3-2,9 (6H, d, J = 7Hz), 1,5-1,9 (2H, m), 2,3-2,9 (6H, m), 2,9-3,3 (1 H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,35 (3H, s), 6,04 (1 H, d, J = 16Hz), 6,5-6,8 (3H, m), 6,8-7,7 (6H, m)
Arbeltsbeispiel 60
(E)-N-(((3-((N'-(2-Phenylethyl)-N'-methvl)-amlno)propyl)))-3-(4-flu'j; henyOpropenamid
K-N-(CH0),
CH3
- Weiße Kristalle
- MKR (CDCI3) δ;
1,5-1,9 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,4-2,9 (6H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 5,99 (1 H, d, J = 16Hz), 6,0-7,6 (11 H, m)
Arbeltsbelsplel 61 (E)-N-(((3-((N'-(2-Phenylethyl)-N'-mIsopropyl)amlno)propyl)))-3-(4-fluorophenyl)proponamId
P-/^-CH=CH-CONH-(CH2)3-N~(CH2)2
CH(CH3)2
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
0,99(6H,d,J= 7Hz), 1,5-1,9(2l·· -i),2,5-2,8(6H,m),2,9-3,3(1H,m),3,3-3,6(2H,m),5,99(1 H,d,J = 16Hz),6,9-7,6(11 H,m)
Arbeltsbebplol 62 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3-MethoxYphenyl)ethyl)-N'-!sopropyl)-amlno)propyl)))-3-(4fluoropheny;)propenamlH
) /Λ
CH(CH3)2 OCH,
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR (CDCI3) δ;
1,0ϋ·(6Η, d, J = 7hz), 1,5-1,9 (2 H, m), ?.. 5-2,9 (6H, m), 2,9-3,3 (1H, m), 3,3-3,6 PH, m), 3,75 (3H, s), 6,00 (1H, d, J = 16Hz), 6,6-7,7 (1OH, m)
Arbeltsbolspiel 63 (E)-N-(((3-((N'-(-(2,5-ülmethoxyphßnyl)ethvl)-N'-methyl)-anilnc)prüpyl)))-4-(4-fluorophen/r/-3-butenamld
-O
CH
^)-CH=CH-CH ,COiIH-(GH0) ,,-N-(CH J
CH-, "* OCH
2 )3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O:
1,5-1.8(2H,m),2,16(3H,s). 2,3-2,8(6H, m),3,00(2H,d, J = 8Hz),3,2-3,5(2H,m),3,74(6H,s),5,9bis6,6(2H,m),6,0-7,3(8H, m)
Arbeitsbeispiel 64 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Ethylendloxy)phenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)prOpyl)))-4-t4-fluorophenyl)-3-but8namld
CH=CH-CH2CONH-(CH3)3«N-(CH3)2
CH3
- Leicht bräunliche, ölige Substanz
- MKR (CDCI3) δ;
1,5-1,8 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,3-2,6(6H, m), 2,96 (2H, d, J = 6Hz), 3,1-3,4 (2H, m),4,14 (4H, s), 5,8-7,4 (1OH, m)
Arbeitsbeispiel 65 (Ej-N-(((3-(4-(3,4-Dimethoxyphenyl)plperidin-1-yl)propyl)))-4-(4-fluorophenyl)-3-butenarr.ld
ρ ~/7~V CH=CH-CIUCOIIH-(CH_) .,-l/ \ />~0C
- Hellcelber, fester Stoff
- MKR(CDCI3)S;
1,6-2,6 (11 H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,2-3,5 (2H, m), 3,81 (G,' Λ 6,15 (1 H, dt, J = 7 Hz, 16Hz), 6,44 (1 H, d, J = 16Hz), 6,6-7,4
Arboitsbeispiel 66 (E)·N-(((3·((N' (2-(4·Pyrldyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)))·4·(4-fl·ιorophenyl)-3·butenamld
CH3
Gelbe, ölige Substanz
MKR(COCI3)O;1,4-1,8 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,3-2,7 (6H, m), 3,00 (2H, d, J = 7Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 6,04 (1H, dt, J = 7Hz, 16Hz), 6,36 (1H, d,J = 16Hz),6,7-7,3(7H,m),8,3-8,E(2H,m)
Arbeitsbefspiel 67 (E)-N-(1-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)plperldln-4-yl)-3-(fluorophenyl)propenamid
H=CH-CONH-/"""Ni-(CHp) ?\_\~ OCH
OCH3
- Weißer, fester Stoff
- MKR (CDCI3) δ;
1,3-1,8 (2H, m), 1,9-2,4 (6H, m), 2,4-3,1 (7H, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,68 (1H, d, J = 8Hz), 6,32 (1 H, d. J = 16Hz), 6,6-6,9 (3 H, m), 6,9-7,2 (2 H, m), 7,3-7,7 (3 H, m)
Arbeltsbeisplel 68 (E)-N-(((4-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethYl-N'-Methyl)amlno)plperldln-1yl)-3-(4-fluorophenyl)-3-propenamid
F ^y. CH=CH-C0-l·/ Ν-N-(CH0) o-^ V OCH.
CH3 OCH3
- Hellgelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,2-2,1 (4H, m), 2,36 (3H, s), 2,5-3,2 (7 H, m), 3,87 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,6-6,8 (3H, m), 6,9-7,3 (4 H, m), 7,4-7,8 (3H, m)
Arbeitsboispiel 69 (E)-N-(((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl}-N'-methyl)amlno)ethyl-4-(4-fluorophenyl)-3-butenamld
F -£_V CH=CH-CH2CONH- ( CH2 ) 2-N~ ( CH2 ) 2 ^^-OC^
CH τ U^llo
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
2,28 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,00 (2H, d, J = 7Hz), 3,1-3,4 (2H, m), 3,83 (6H, s), 6,12 (1H, br), 6,14 (1H, dt, J = 7Hz, 16Hz), 6,48 (1H,d,J - 16Hz),6,6-6,8(3H,m),6,8-7,1 (2H,m),7,2-7,4(2H,m),6,35(1 H,br),6,49(1 H,d,J = 16Hz),6,6-6,8(3H,m),6,8bis 7,1(2H,m),7,2-7,4(2H,m)
Arbeitsbeispiel 70 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxypho, l)othyl-N'-mothyl)amino)propyl-4-(4-zyanophenyl)-3-butenemid
nc -if y- CH=CII-CH0CONh-(CII0) -H-(Ch0) o J/ V-och.
Ein Gemisch aus 0,72g (E)-4-(4-Zyanophenyl)-3-butensäure, 1,07g N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-1,3-propandiamin, 0,87g Ν,Ν'-Dizyklohexylkarbodiimid, 0,57g N-Hydroxybenzotriazol und 13ml Azctonitril wurde bei 70°C 30min lang gerührt. Anschließend wurde es zur Senkung der Temperatur inkubiert. Der Niederschlag wurde gefiltert und konzentriert. Dazu wurde eine Wasserlösung von Kaliumkarbonat gegeben, es wurde mit Chloroform extrahiert und anschließend mit Natriumschwefelanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Dichloromethari/Methanol = 20:1 !gereinigt, was 1,52g der Zielverbindung (Ausbeute 93%) in Form einer gelben, öligen Substanz ergab.
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,8 (2H, m), 2,14 IJH, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,01 (2 H, d, J = 7Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,1-6,5 (2H, m), 6,6-6,8 (3H,m), 7,1-7,0
Arbeitsbeispiele VbIs Die folgenden Verb·1 -lungen wurden auf die gleiche Weise wie oben hergestellt.
Arbeitsbeispiel 71 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3<4-Dimethoxyphenyl)ethyt-N'-methyl)amino)propyl)))-4-(2-fluorophenyl)-3-butenamid
y )- CH=CH-CH9C0NH-(CHo),-N-(CH9)9 U VoCIL· f 2 23 j 2 2 V7./
GH3· N)CH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,8 (2H, m),2,17 (3H,s), 2,3-2,7 (6H, m), 3,06 (2H, d, J = 7Hz), 3,2-3,5 (2H, m),3,82 (3H, s), 3,84 (3H,s), 6,32 i1 H, dt, J = 7 Hz, 16Hz), 6,5-6,8 (4 H, m), 6,9-7,2 (3 H, m), 7,2-7,5 (2 H, m)
Arbeitsbeispiel 72 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-rVlethyl)amlno)-propyl)))-4-(3-fluorophenyl)-3-butanamid
CH=CH-CHoC0NH-(CHoK-N-(CHo) o-V V- OCH- <- d j ι d d j
CH3 N OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,8 (2H, m), 2,18 (3H,s), 2,3-2,7 (6H,m),3,02(2H,d, J = 7Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,82 (3H,s), 3,84 (3H,s), 6,20(1 H, dt, J = 7Hz,16Hz),6,43(1H,d,J = 16Hz),6,6-7,4(8H,m)
Arbeitsbeispiel 73 (E)-N-(((3-({N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-mathyl)amino)propyl)))-4-(4-(dimethylamino)phenyl)-3-butenamid
(CH7) 0N Jl V CH=CH-CIi0CONH-(CH0) V-N-(CHJ0
J <- • <- d J y d. C
CH3 OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,4-1,8 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,2-2,8 (6H, m), 2,93 (6H, s), 3,03 (2H, d, J = 7Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,98 (1 H, dt, J = 7Hz, 16Hz), 6,32 (1 H, d, J = 16Hz), 6,4-6,8 (5H, m), 7,0-7,3 (3H, m)
Arbeitsbeispiel 74
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)'N'-meth- l)amino)propyl)))-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-butenamid
CH3O
CH-O -fy- CH=GH-CH CONH- (CH0). -K- (CK0) /\ OCH^ j \ . / <- c- j j ad. y. / j
GH3O CII3 OCII3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-1,9 (2 H, m), 2,28 (3 H, s), 2,4-2,8 (6 H, m), 3,04 (2 H, d, J = 6 Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,80 (9 H, s), 3,82 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 6,10 (1 H, dt, J = 6Hz, 16Hz), 6,44 (1 H, d, J = 16Hz), 6,5-6,8 (6H, m)
Arbeitsbeispiel 75 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-D!methoxyphenyl)ethYl)-N'-methyl)amlno)propyl)))-4-(4-methoxyphenyl)-3-butenamid
CHjO -f J- CH=OH-0II2OOHH-(OII2),-M-(aH2)2
Gelbe, ölige Substanz
MKR(CDCI3)O;1,5-1,8 (2H, m), 2,18 (3H1 s), 2,3-2,7 (6H, m), 3,03 (2H, d, J = 7Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,86 (3H1 s), 6,06(1H, dt, J = 7Hz, 16Hz), 6,42 (1 H, d, J = 16Hz), 6,6-6,9 (5H, m), 7,2-7,4 (3H1 m)
Arbeitsbeispiel 76 (E)-N-(((3-(!N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)))-4-(3-methoxyphenyl)-3-butenamid
GH=CH-GH2COKH-
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,9 (2 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,3-2,8 (6 H, m), 3,04 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 3,1-3,5 (2 H, m), 3,75 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 6,25 (1 H, dt, J = 6,2Hz, 15,8Hz), 6,40 (1 H, d, J = 15,8Hz), 6,5-7,4 (8H, m)
Arbeitsbeispiel 77 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl)))-4-(2-methoxyphenyl)-3-butenamid
QH=CH-GH2CONH- (CH2) -N- (CH3)
OCH3 CH3 s OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,8 (2 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,2-2,7 (6 H, m), 3,09 (2 H, dd, J = < 1,0-7,0 Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,76 (3 H, s), 3,84 (6 H, s), 6,25 (1 H, dt, J = 7,0Hz, 16,0Hz), 6,5-7,0 (6H, m), 7,1-7,5 (3H, m)
Arbeitsbeispiel 78 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl)))-3-(4-(azetvlamlno)phonyl)propenamid
GH7CONH-IT V-CH=CH-CONII-(CII0) .-N-(CH0) o -/ VOCH.
CH3 ^^ OCH3
- Gelbe, amorphe Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,9 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,4-2,9 (6H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,10 (1 H, d, J = 16Hz), 6,6-6,8 (3 H, m), 7,1-7,8 (7 H, m)
Arbeitsbeispiel 79 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-D!mothoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl)))-4-(4-azetylamino)phonyl)-3-butonamld
CH CONH ~(( V-CH=CH-CH0CONh-(CH0) .-N-(CH0)
CH3 OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-1,9 (2H,m), 2,14 (3H,s), 2,18 (3H,s), 2,3-2,8 (6H,m), 2,96(2H, d, J = 7Hz), 3,1-3,4 (2H,m), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,01 (1H, dt, J = 7Hz, 15Hz), 6,4-6,8 (3H, m), 6,9-7,6 (7H, m), 8,82 (1H, s)
Arboitsboispiol 80 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)))-4-(4-(chlorophenyl)-3-butenamld
-CH.~CH-CHoC0NH-(CH_K-N-(CHo)o d 2 3 1 c. c-
CH
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,8 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,02 (2H, d, J = 7Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,16 (1 H, dt, J = 7Hz, 16Hz), 6,43(1 H, d, J = 16Hz), 6,6-6,9 (3H, m), 7,1-7,4 (5H, m)
Arbeitsbeispiel 81 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)eihvl)-N'-mothyl)amino)propyl)))-4-(4-(methansulfonyl)phenyl)-3-butenamid
I/
CH=CH-Ch2CONH-(CH0),-N-(CH0)
9)
CH,
OCH,
OCH-
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,4-1,9(2H,m),2,22(3H,s),2,3-2,8(6H,m),3,00(3H,s),3,02(2H,d,J = 4Hz),3,1-3,5(2H,m),3,81(3H,s),3,84(3H,s),6,3-6,9 (5H,m),7,O-7,9(5H,m)
Arbeitsbeispiel H? (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-mothyl)amlno)propyl)))-4-(4-(methylthio)phenyl)-3-hutonamid
CH=CH-CHoC0NH-(CHo)--N-(CH0)o
C C J j C. C.
OCH,
OCH,
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,4-1,8 (2H, m), 2,17 (3 H, s), 2,3-2,8 (9 H, m), 3,03 (2H, d, J = 7Hz), 3,1-3,4 (2 H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (3 H, s), 5,9-6,8 (5H, m), 6,9-7,4 (5H,m)
Arbeitsbeispiel 83 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)))-4-(4-(methyl)phenyl)-3-butenamid
Ch=CH-CH0CONH-(CH0),-N-(CH0)o
*· C- J I C- d
CH
OCH,
OCH,
1 η Wwil ο
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,8 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,03 (2H, d, J = 7Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,83 (3H, s)
Arbeitsbeispiel 84 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)))-4-(4-(methoxykarbonyl)phenyl)-3-butenamid
V-CHsCH-CHgCONH-iCHg) -N-
C1II3 "OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,9 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,3-2,7 (6H, m), 3,02 (2H, d, J = 6Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,26 (1H, dt, J = 6Hz, 16Hz), 6,46 (1 H, d, J = 16Hz), 6,5-6,8 (3H, m), 7,1-7,5 (3H, m), 7,8-8,0 (2H, m)
Arbeitsbeispiel 85 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)))-4-(3,4-(ethylendioxy)phenyl)-3-but· -
CII=Ch-CII0CONH-(CH0) .,-N-(CH0) o~
C. >~ ^ I C. C.
-OCH
OCH,
Leicht gelbliche, ölige Substanz
MKR(CDCI3)O;1,5-1,8 (2 H, m), 2,16 (3 H, s), 2,4-2,7 (6H, m), 3,02 (2 H, d, J = 6Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,92 (3 H, s), 3,94 (3 H, s), 4,18 (4 H, s), 5,8-6,5(2H, m), 6,6-6,9 (6H, m), 7,15 (1 H, br)
Arbeltsbeispiel 86 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-mothyl)amino)propyl)))-4-(3,4-(difluoro)phenyl)-3-butenamid
P -^y-CH=CH-CHpCONH-(CH9)^-N-(CH ) „-\\ OCH
^yCH=CH-CHpCONH-(CH9)^N
UH3 OCH
- Leicht gelbliche, ölige Substanz
- MKR(CDCI1)O;
1,5-1,8 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,00 (2H, d, J = 6Hz), 3,1-3,3 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,10(1H, dt, J -6Hx, ieH2),e,2e(iH,d,J « 16Hl), 6,3-6,8 (2H, m), 6,8-7,3 (4 H, m)
Arbeitsbeispiel 87 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-(methylendloxy)phenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)))-4-(4-((luorophenyl)-3-butenamid
CH=CH-CHQC0NH-(CHo).-N-(CHn)
ά 2 } ι *
- Leicht gelbliche, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)S;
- 1,5-1,8 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,1-2,6 (6H, m), 2,96 (2 H, d, J = 8Hz), 3,1-3,4 (2 H, m), 5,84 (2 H, s), 5,9-7,4 (10H, m)
Arbeitsbeisplei 88 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4,5-Tr!methoxyphenyl)ethyl)-N-methyl)amino)propyl)))-4-(4-fluorophenyl)-3-butonamid
OCH3
-(CH2)3-N-(CH2)2^\-OCH3 GH3 N0CH3
- Gelblich-braune, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)S;
1,5-1,8 (2 H, m), 2,18 (3 H, s), 2,3-2,7 (6 H, m), 3,04 (2 H, d, J = 8 Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,92 (9 H, si, 5,9-6,5 (4 H, m), 6,8-7,4 (5 H, m)
Arbeitsbeispiel 89 (E)-N-(((3-((N'-(2-(4-(niethoxyphenyl)othyl)-N'-mathyl)amlno)propyl)))-4-(4-fluorophenyl)-3-butonamid
CH=CH-CH0CONH- (CH0).-N- (CH0) ,,M \- OCH.
C. C. J I d. d. \ «/ J
OH3
- Leicht gelbliche, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)S;
1,4-1,8 (2 H, m), 2,12 (3 H, s), 2,2-2,7 (6 H, m), 2,96 (2 H, d, J = 8 Hz), 3,1-3,5 (2 H, m), 3,70 (3 H, s), 5,8 bis 6,5 (2 H, m), 6,6-7,4 (9H, m)
Arbeitsbeispiel 90 (EI-N-OO-KN'-ia-O^-mothylondioxylphonyDethyD-N'-methyDarriinolprc-yDD^-O^-mothylondioxylphonyD-S-butonamid
2'
3-n-(ch 2) 2^— °'
CH3
- Leicht gelbliche, feste Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,4-1,8 (2H, in), 2,16 (3H, s), 2,4-2,6 (6H, m), 3,00 (2 H, d, J = 8Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 5,90 (2 H, s), 5,92 (2 H, s), 6,0-7,0 (8H, m), 7,15(1 H, br)
Arbeltsbeispiel 91 (E)-N-(({3-((N'-(2-(4-Fluorophenyl)ethyl)-N'-methyl)aiTilno)-propyl)))-4-{3,4-niethylendloxy)phenyl)-3-butenamld
3-n-(CH2)
CH3
- Leicht gelbliche, feste Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,8 (2 H, m), 2,16 (3 H, s), 2,3-2,7 (6H, m), 3,02 (2 H, d, J = 8 Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 5,90 (2 H, s), 6,0- 6,6 (2 H, m), 6,6-7,3 (8 H, m)
Arbeitsbolsplel 92 (E)-N-(((3-((N'-(2-(4-methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)))-4-(3,4-methylendioxy)phenyl)-3-butenamid
O -^^^CH=CH-CH2CONH-( CH2 )3-N-(CH2 )2-^_^- OCH3
CH3
- Leicht gelbliche, feste Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,8 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,00 (2H, d, J = 8Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,76 (3H, s), 5,90 (2H, s), 5,8-6,5 (2H, m), 6,8-7,3 (8H, m)
Arbeltsbelsplel 93 (E)-N-(((3-((N'-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-N'-aryl)amlno)propyl)))-4-(3,4-methylendioxy)phenyl)-3-butenamid
CH=CH-CH0CONH-(CH0) ,-N- (CH0) o \ /~ OCH,
d d $ j d d \ZZ7 J
CH2CH=CH2
- Leicht bräunliche, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,4-1,8 (2H, m), 2,4-2,7 (6H, m), 2,9-3,2 (4H, m), 3,1-3,5 (2H, m), 3,76 (3H, s), 5,0-5,3 (2H, m), 5,6-6,5 (5H, m), 6,6-7,1 (8H, m)
Arbeltsbeispiel 94 (E)'N-(((3-((N'-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)))-4-(3,4-methylendioxy)phenyl)-3-butenamid
'CH=CH-CH9CONH-(Ch ) -N-(CH ),
CH3 x OCH3
- Leicht bräunliche, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,4-1,8 (2H,m), 2,14 (3H,s), 2,3-2,7 (6H,m), 2,94 (2H,d, J = 8 Hz), 3,1-3,5 (2 H, m), 3,72 (3 H, s), 5,7-6,4 (4 H, m), 6,5-7,2 (8 H, m)
Arbeitsbeispiel 95 N-(((2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl-N'-((((E)-4-(3,4-(methylendioxy)phenyl)-3-butenoly))))homopiporazin
=CHC0N Ii-
OCH7
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,73-2,08 (2 H, m), 2,49-3,15 (8 H, m), 3,26 (2 H, d, J = 7 Hz), 3,35-3,78 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 3,87 (3 H, s), 5,93 (3 H, s), 6,16 (1H, dt, J = 15Hz, 7Hz), 7,42(1 H, d, J = 15Hz), 6,59-6,90 (6H, m)
Arbeitsbeispiel 96 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl)-4-(3,4-methylendioxy)phenyl)-3-butenamid
• CH=CH-GH0COrIH-(CII0) ,-N- (CH0)
' CH3
Ein Gemisch aus 37,45g (E)-4-(3,4-Methylendioxy)phenyl)-3-butensäure, 23g N-Hydroxysukzinimid und 800ml Dichloromethan wurde, auf Eis inkubiert und gerührt. Dazu wurden tropfenweise über eine Zeitspanne von einer Stunde 41,3g N,N'-Dizyklohexylkarbodiimid, aufgelöst in 200ml Dichloromethan, gegeben. Nach anderthalb Stunden wurden dazu tropfenweise über 30min 50g N-Methyl-N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl gegeben. Nach 5 Stunden wurde der Niederschlag gefiltert, und die organische Schicht wurde mit 0,5N wäßriger Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Anschließend wurde erneut mit Wasser und wäßrigem Natriumkarbonat gewaschen, gefolgt vom Trocknen über anhydrischem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde mit Kieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol = 50:1 bis 3) gereinigt, was 70,36g (Ausbeute 88%) der Zielverbindung ergab
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,9 (2H, m), 2,28 (3 H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,04 (2 H, d, J = 7 Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,90 (2 H, s), 6,00 (1 H, dt, J = 7Hz, 18Hz), 6,40 (1 H, d, J = 18Hz), 6,6-7,0(6H, m), 7,2 (1 H, br)
Arbeitsbeisplel 97 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)-
.CH=CH-CH2COIIH-(Ch2) 3-N-(CH2)2 M 7-OCH3 . 2HCl
CH, ^^OCIU
3 3
In 150ml Methanol wurden 72g (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)))-4-(3,4-(m3-thylendioxy)phenyl-3-butenamid, wie es oben im Arbeitsbaispiel 93 hergestellt worden war, aufgelöst. Dazu wurden Ethylazetat-Wasserstoffchlorid und anschließend Ethylazetat gegeben. Dieses Gemisch wurde auf Eis inkubiert und kristallisiert. Die Kristalle wurden gefiltert und mit Ethani !-Ethylazetat rekristallisiert, was 44g der Zielverbindung (Ausbeute: 52%) in Form von hellgelben Kristallenergab.
- Elementaranalyse: als C2SH34CI2N2O2
CHN
Theoretischer Wert (%): 58,48 6,67 5,46
Ermittelter Wert (%): 58,27 6,51 5,37
Arbeitsbeispiel 98 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl)))-3-(4-dimethylamino)phenyl)propenamld
CH=CH-C ONH-(CH0) --N-(CH0)
2)3-N-(CH2)2 -^J-OCH3
H OCIk
In ein Gemisch aus 765g (E)-3-(((4-(Dimethylamino)phenyl))-propylensäure, 0,67ml Triethylamin und 20ml Tetrahydrofuran wurden unter Inkubation auf Eis 0,64 ml Diethylchlorophosphat gegeben, und das Ganze eine Stunde lang gerührt. Dazu wurden unter Inkubation auf Eis 1,0g N-Methyl-N-(((2-(3,4-Dimethoxyphenyl)othy1)))-1,3-propandiamin gegeben und 2 Stunden lang gerührt In die reaktive Flüssigkeit wurde Wasser gegeben, es wurde mit Dichloromethan extrahiert und mit Magnesiumschwefelanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Dichloromethan/Ethanol = 9:1) gereinigt, was 800mg (Ausbeute 47%) der Zielverbindung in Form einer gelben, öligen Substanz ergab
- MKR(CDCI3)O;
1,56-1,9 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,3-2,9 (6H, m), 3,00 (6H, s), 3,3-3,7 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,06 (1 H, d, J = 16Hz), 6,5-7,0 (6H, m), 7,2-7,7 (4 H, m)
Arbeitsbeispiel 99 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimothoxyphonyl)othyl)-N'-methyl)amIno)propyl)))-3-(4-hydroxyphenyl)proponamid
-CH=CH-CONH-(CH0),-N-
d J 1
Ein Gemisch aus0,82g (E)-3-(4-Hydroxyphonyl)propylensäure, 1,68ml Triethylamin und 5ml.Acetonitril wurde auf -100C abgekühlt und dann gerührt. Dazu wurden tropfenweise 0,92 ml Ethylchloroformat gegeben und weitere 30 min gerührt. Danach
wurden tropfenweise 3ml Azetonitrülösung von 3,02g N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-1 -3-propandiam zugesetzt und bei Zimmertemperatur eine Stunde lang reagiert; es wurde Wasser zugesetzt, mit Chloroform extrahiert und mit Magnesi'jmschwefelanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform: Methanol = 10:1) gereinigt, was 0,59g der Zielverbindung (Ausbeute: 30%) in Form einer gelben, amorphen Substanz ergab
- H4-MKR(DMSOd6)O;
1,4-1,8 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,0-3,3 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,30 (1 H, d, J = 16Hz), 6,6-6,8 (5H, m),
7,1-7,5 (3H,m),7,85(1 H, br) -
Arbeitsbeispiel 100 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl)))-3-(3,4-(methylendioxy)benziliden-2-pyrrolidinon
Ein Gemisch aus 1,17g (El-N-O-ChloropropyD-S-O^-methylendioxyJbenzilidenJ^-pyrrolidinon, 1,55g N-Methyl-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)aminwasserstoffjodsäure, 1,33g Kaliumkarbonatanhydrid und 8ml Ν,Ν'-Dimethylformamid wurde 5 Stunden lang bei 9O0C gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, es wurde Wasser zugesetzt, mit Chloroform extrahiert und dann mit Natriumschwefelanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde mit Kieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform: Methanol = 30:1) gereinigt, was 1,69g der Zielverbindung (Ausbeute: 93%) in Form einer gelben, öligen Substanz ergab
- MKR(CDCI3)O;
1,5-2,0 (2 H, m), 2,2-2,8 (9 H, m), 2,8-3,1 (2 H, m), 3,2-3,6 (4 H, m), 3,83 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 5,94 (2 H, s), 6,6-7,1 (6 H, m), 7,1-7,4
Arbeltsbelsplele101bls107
Die folgenden Verbindungen wurden nach derselben Methode wie im Arbeitsbeispiel 100 hergestellt.
Arbeitsbeispiel 101 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyliamino)propyl)))-3-(4-fluorobenziliden)-2-pyrrolidinon
"N-(CH0K-N-
/ ι
- Leicht gelbliche, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,7-2,1 (2 H, m), 2,40 (3 H, β), 2,4-3,0 (β H, m), 3,0-3,2 (2 H, m), 3,4-3,7 (4 H, m), 3,90 (3 H, β), 3,94 (3 H, s), 6,7-7,0 (3 H, m), 7,0-7,6 (5H,m)
Arbeitsbeispiel 102 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl)))-3-(4-fluorobenzilidon)-2-piperidon
N- (CH2) 3-H- (CH2) 2 ~j y- OCII3
CH-. x OCiU
j 3
- Leicht gelbliche, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-2,0 (4 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,3-2,8 (8H, m), 3,2 bis 3,6 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,6-6,8 (3 H, m), 6,9-7,4 !4 H, m), 7,7
Arbeitsbeispiel 103 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)amlno)propyl)))-3-(4-fluorobenzillden)-2-pyrrolldlnon
T ( OU ") -NH„ (C"rf ) J/
N OCII3
- Weiße, feste Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,7-2,0 (2H, m), 2,5-3,2 (7H, m), 3,1-3,4 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,6-6,9 (3H, m), 6,9-7,6 (5H, m)
Arbeitsbeispiel (E)-N-(((3-((N'-(6,7-Dimethoxy1,2,3,4-)tetrahydronaphthalen-2-yl)-N'-methyl)amino)propyl)))-3-(4-(luorobenzilide>i)-2-pyrrolidinon
p00":
MCH0) ,-Ν-
- Leicht bräunliche, feste Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-2,2 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,4-3,2 (1OH, m), 3,3-3,7 (4H, m). 3,83 (6H, s), 6,56 (2H, s), 6,9-7,6 (5H, m)
Arbeitsbdispiel (E)-N-(((3-((N'-(lndan2-yl)-N'-methyl)amino)propyl)))-3-(4-fluorobonziliden)-2-pyrrolidinon
CHo
- Leicht bräunliche, feste Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-2,0 (2 H, m), 2,7 (3 H, s), 2,3-2,6 (2 H, m), 2,6-3,7 (11H, m), 6,8-7,6 (9 H, m)
Arbeitsbeliplel (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl)))-3-(4-zyanobenzilldon)-2-pyrrolldlnon
(1-(CH2) 3-N-(CH2) 2 CH,
OCH.
OCH
- Leicht bräunliche, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-2,0 (2 H, m), 2,2-2,9 (9 H, m), 2,9-3,3 (2 H, m), 3,3-3,7 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,6-6,9 (3H, m), 7,2-7,8 (5H, m)
Arbeitsbeispiel (E)-N-(((3-((N'-(2-(4-Pyridyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)))-3-(3,4-(methylendioxy)benzlliden)-2-pyrro!idinon
-Gelbe, ölige Substanz - MKR(CDCI3)S; 1,5-1,9 (2H, m), 2,2-3,2 (11H, m), 3,3-3,6 (4H, m), 5,9* (2H, s), 6,7-7,3 (6H, m), 8,4-8,6 (2H, m)
Arbeltsbelsplel (E)-N-(((3-((N'-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)N'-methyl)amlno)propyl)))-3-(4-fluorophenyl)propenamid
CH=Ch-COIIH-(CH2)
- OCiL
'a3
Ein Gemisch aus 0,6g (E)-N-(3-Chloropropyl)-3-(4-fluorophenyl)propenamid, 0,75g N-Methyl-N-(2-(4-methoxyphenyl)-ethyllamin-chlorwasserstoffsäure, 0,91 g Kaliumkarbonatanhydrid, Tetrajodin-n-butylammonium (Katalysatormenge) und 5ml
N,N'-Dimethylformamidwurde7 Stunden lang bei 8O0C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt, es wurde Wasser dazu gesetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumschwefslanhydrid wurde das Lösungsmittel ausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol = 50:1) gereinigt und ergab 0,38g der Zielverbindung (Ausbeute: 41 %) in Form einer gelben, festen Substanz.
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,9 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,4-2,9 (6H, m), 3,3 bis 3,6 (2H, m), 3,72 (3H, s), 6,11 (1H, d, J = 16Hz), 6,7-7,7 (10H, m)
Arbeitsbeispiele 109-120 Die folgenden Verbindungen wurden nach derselben Methode wie oben im Arbeitsbeispiel 108 hergestellt.
Arbeitsbeispiel 109 (E)-N-(((3-((N'-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-N'-aryl)amlno)-propyl)))-3-(4-fluorophenyl)propenamld
P -y_V- CH=CH-CONH- (CHp) ^-N-( CHp )p-yjy» OCH3
CH2CH=CH2
-Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)S;
1,5-1,9 (2H, m), 2,5-2,8 (6H, m), 3,10 (2 H, d, J = 7Hz), 3,2-3,5 (2H, rn), 3,62 (3H, s), 5,0-5,3 (2H, m), 5,5-6,1 (2H, m), 6,6-7,6 (10H, m)
Arbeitsbeispiel 110 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)>N'-aryl)-amltio)propyl)))-3-(4-fluorophenyl)propenamld
P \_%· CH=CH-CONH-(GH2) 3-N-(CH2)2-/~V-OCH3
CH2CH=CH2 OGH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,912 H, m), 2,5-2,9 (6H, m), 3,14 (2 H, d, J = 7 Hz), 3,3-3,6 (2 H, m), 3,76 (3 H, s), 3,84 (3H, s), 5,0-5,4 (2 H, m), 5,6-6,0 (1H, m), 6,10 (1H, d, J = 16Hz) 6,73 (3H, s), 6,9-7,6 (6H, m)
Arbeitsbeispiel 111 (E)-N-(((3-((N'-U-(3-Methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)))-3-(4-fluorophenyl)proponamid
CH=CH-COKH-(CH0),-N-
2 3 I
CH3 ^v OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,9 (2 H, m), 2,29 (3 H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,3 bis 3,5 (2H, m), 3,72 (3H, s), 5,98 (1 H, d, J = 16Hz), 6,6-7,6 (10 H, m)
Arbeitsbeispiel 112 (E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-Methylendioxy)phenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)propyl)))-3-('l-(fluorophenyl)propenamid
- CH=CH-CONH-(CH,,) ,-N-(CH0) o-
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O; 1,5-1,9(2H,m),2,28(3H,s),2,4-2,8(6H,m),3,3bis3,0(2H,m),5,81(2H,s),6,12(1 1, d, J = 16Hz), 6,69 (3H,s), 6,9-7,7 (6H,m)
Arbeitsbeisplel113 (E)-N-(((3-(N'-(2-(3,4-(Ethylondloxy)phenyl)otliyl)-N'-mothyl)amino)propyl)))-3-(4-lluorophonyl)propenamld
CH
- Leicht gelbliche, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,8 (2H, m), 2,28 (3 H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,1 bis 3,5 (2H, m), 4,10 (4H, s), 6,00 (1H, d, J = 17Hz), 6,4-7,6 (9H, m)
A;beltsbelspiel114 (E)-N-(((3-(N'-(3-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperidln-1-yl)-propvl)))-3-(4-fluorophenyl)propenamid
F-^Y-CH=XiH-CONH- (GH2) --Ϊ
- Leuchtendgelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,6-2,7 (11H, m), 3,0-3,3 {2 H, m), 3,3-3,6 (2 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 6,28 (1 H, d, J = 16 Hz), 6,69 (3 H, s), 6,8-7,1 (2 H, m), 7,1-7,5(3H1ID), 7,6(1 H, br)
Arbeitsbeispiel (E)-N-(((3-(7,8-Dlmethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzndipln-3-yl)propyl-3-(4-fluorophenyl)proponamid
-V^V CH=CH-C
OCH3
F if 7-CH=CH-CONH-(CHJ-,-
2 3 \._^%^V
^ OCH3
- Weiße, amorphe Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,&-2,0 (2H, m), 2,5-3,0 (1OH, m), 3,3-3,6 (2Hrm), 3,83 (6H, s), 6,25 (1 H, d, J = 16Hz), 6,59 (2H, s), 6,8 bis 7,7 (6H, m)
Arbeitsbeispiel (E)-N-(((3-((3-(3,4-Dimethoxyphenyl)pyrrolid!n-1-yl)propyl)))-3-(4-fluorophenyl)propenamId
\ 7-CH=CH-CONH-(CH9) Ί-Ι1 1
OCH3
"OCH3
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)S;
1,7-2,6 (3 H, m), 2,7-3,7 (10 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 6,40 (1H, d, J = 16 Hz), 6,7-7,2 (5 H, m), 7,3-7,6 (3 H, m), 7,64 (1H, br)
Arbeitsbeispiel (E)-N-(((3-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperIdin-1-yl)propyl-3-(4-fluorophenyl)propenamid
^)CH3
1^OCH3
- Gelbe, amorphe Substanz
- MKR(CDCIj)S;
1,2-2,2 (7H, m), 2,5-2,7 (2 H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,79 (6H, s), 6,27 (1 H, d, J = 16Hz), 6,6-6,8 (3H, m), 6,8-7,6 (6H,m)
Arbeitsbeispiel (E)-N-(((3-((2-(2-Pyrldyl)ethyl)-N'-methyl).1mlno)propyl)-3-(4-fluorophenyl)propenamid
CH=CH-CONH-(CH0) .,-N-(CH0) _
CIU
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,9 (2 H, m), 2,24 (3 H, s), 2,3-3,1 (6 H, m), 3,2-3,5 (2 H, m), 6,24 {1H. d, J = 17 Hz), 6,9-7,8 (9 H, m), 8,4-8,6 (1 H, m)
Arbeitsbolspiel119 (E)-N-(((3-(N'-(2-(3-Pyrldyl)ethyl)-N'-methvl)amino)propyl)))-3-(4-fluorophenyl)propenam^
P -^\-CH=CH-CONH-(CHg)3-N-(CH
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)S;
1,5-1,9 (2 H, m), 2,32 (3H, s), 2,4-2,9 (6H, m), 3,J-3,6 (2H, m), 6,07 (1 H, d, J = 17 Hz), 6,7 (1 H, br), 6,9-7,4 (3H, m), 7,4-7,7 (4 H, m), 8,4-8,6 (2 H, m)
Arbeitsbeispiel 120 (E)-N-(((3-((N'-(2-(4-Pyridyl)ethvl)-N'-methyl)amino)propyl)))-3-(4-fluorophenyl)propenamld
- Gelbe, ölige Substanz
- MKR(CDCI3)O;
1,5-1,9 (2 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,4-2,9 (6 H, m), 3,3-3,6 (2 H, m), 6,09 (1 H, d, J = 17 Hz), 6,65 (1H, br), 6,9-7,2 (4 H, m), 7,3-7,7 (3 H, m) 8,4-8,6 (2 H, m)
Beispiele für die Verbindung III
Herstellungsbelsptal 1 4-(1,2-Dlhydro-2-oxo-1-pyrldyl)benzaldehyd
Es wurden 4,4g 607oiges Natriumhydrid in 150ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert, dem nach und nach bei Zimmertemperatur 10,78g 2-Hydroxypyridin zugesetzt wurden. Nach 30 Minuten wurden 12,4g 4-Fluorobenzaldehyd zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 120°C gerührt.
Die Reaktionslösung wurde unter vermindeitcm Druck konzentriert, es wurde Eiswasser zugesetzt und r .it Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen mit anhydrischem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel ausdestillier1.. Die resultierenden Kristalle wurden mit Ethylazetat gewaschen und ergaben 10,3 g der oben genannten Verbindung in Form eines feinen, grauen Pulvers (Ausbeute: 52%)
Schmelzpunkt: 130°C-131°C Elementaranalyse: als C12H9NO2
CHN
Theoretischer Wert (%): 72,35 4,55 7,03
Ermittelter Wert (%): 72,51 4,66 7,12 MKR(CDCI3)O;
6,20 (1 H, dt, J = 1,2Hz, 7,2Hz), 6,47 (1 H, dd, J = 1,2Hz, 7,2Hz), 7,1-7,6 WH, m), 7,8-8,0 (2H, m), 10,04 (1 H, s)
Horstollungsbülsplol 2 4-(3-Methoxy-6-pyridazlnyl)benzaldehyd
G1H3C
Unter einem Stickstoffgasstrom wurden 20ml Tetrahydrofuranlösung von 12,31 g 4-Bromobenzaldehyddimethylazetal tropfenweise unter Rühren einem Gemisch von 1,14g Magnesium, Jod (katalytische Menge) und 30ml Tetrahydrofuran zugesetzt, um ein Grignard-Reagens herzustellen. Das so hergestellt.) Grignard-Raagens wurde bei Zimmertemperatur tropfenweisoeinem Gemisch aus 7,00g S-Chloro-e-methoxypyridazin, 1,0g bis (1,? DiphenylphosrliinopropanJnickeHr chlorid und 50ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach einem zwanzigstündigen Rühren bei Zimmertemperatur wurden Eiswasser und anschließend 20ml 10%ige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und das Gemisch 30min lang gorührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck ausdestilliert, und der Rückstand wurde mit Ethylazetat extrahiert. Nach dom Trocknen mit anhydrischem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel ausdestilliert, und der Rückstand wurde auf
Kieselgelkolonnonchromatografie (Lösungsmittel: n-Hexan/Ethylazetat) gereinigt, was 4193g (Ausbeute: 48%) der oben genannten Verbindung in Form einer blaßorangefarbenen, festen Substanz ergab. Schmelzpunkt: 139°C-141°C Elernentaranalyse; C12Ki0NiOs
CHN
Theoretischer V/art(%): 67,28 4,71 13,OP
Ermittelter Wert (%): 67,32 4,74 13,24 MKR (CDCI3) δ;
5,18 (3H, s), 7,02 (1 H, d, J = 9,4Hz), 7,77 (1 H, d, J =- 9,4Hz), 7,8-0,0 (2H, m), 8,0-8,2 (2H, m), 10,07 (1 H, s)
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren wie im Herstellungsbeispiel 2 hergf-sieüi, wobei aber 2-Chlotopyridazin, B-Chloro-i-methyi-i^-dihydro^-oxopyridin.S-Chloro-S-tert-butylpyridazin, 5-Chloio-2-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl)pyridin anstelle von 3-Chloro-6-methosypyridazin in entsprechenden Beispielen eingesetzt wurden.
4-12-PvradinyObenzaldehYd
CHO
Schmelzpunkt: 85,0°C-86,0°C
Elementaranalyse: als C11H8N2O
CHN
TheoretischerWert(%): 71,73 4,38 15,21 Ermittelter Wert (%): 71,83 4,48 15,17
MKR (CDCI3) δ; 7,9-8,2 (4 H, m), 8,4-8,7 (2 H, m), 9,00 (1H, m), 10,00 (1H, s)
4-(1-Mothyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-pyrldyl)benza!denyd
V-CH0
MKR (CDCI3) δ; 3,61 (3H, s), 6,5-6,6 (2H, m), 7,5-7,7 (4H, m), 7,8 bis 7,9 (2H, m), 9,92 (1H, s)
4-(2,3-Dihydro-3-oxo-6-pyridazlnyl)benzeldehyd
Schmelzpunkt: 29rC-292°C Elementaranalyse.' als C11H8N2O2
CHN
Theoretischer Wert (%): 65,99 4,03 14,00
Ermittelter Wert (%): 66,21 4,15 14,02 MKR(CDCI3)O;
7,04 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 7,8-8,2 (5H, m), 10,06 (1 H, s), 13,38 (1H, br)
4-(1,2-D!hydro-2-oxO'5-pyridyl)benznldehyd
o <l>-v vy-cHo
Schmelzpunkt: 2650C-2ß6,5°C
Elementaranalyse: als C12H9NO2
CHN
Theoretischer Wert (%): 72,35 4,55 7,03 ErmittelterWert(%): 72,47 4,70 7,02
MKR(CDCI3)O; 6,4-6,6 (1 H, m), 7,8-8,1 (6H, m), 10,04 (1 H, s), 12,0 (1 H, br)
Herstellu.gsbelspiel 3 4-(2-Methyl-1,3-thlazol-4-yl)benzaldehyd
CHO
In 100ml Benzen wurden 2,95g 4-(2-Me' hyl-1,3-thi8zol-4-yl)benzonitril aufgelöst, und dazu wurde tropfenweise eine Lösung von Diixobutylalrninumhydrid in Toluen (1,5M) bei Zimmertemperatur gegeben. Es wurde eine S'-jnde lang gerührt. Dom Gemisch wurde eine Uberschußmenge an Natriumsulfatdihydrat zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Filtratflüssigkeit von diesem Gemisch wurde konzentriert und durch Kieselkolonnenchormatografie unter Verwendung von Dichlormethan gereinigt, was 1,95g der vorgesehenen Verbindung mit einer Ausbeute von 68% ergab. MKR (CDCI3) δ; 2,77 (3H, s), 7,47 (1H, s), 7,8-8,1 (4H, m), 10,00 (1 H, s)
Herstellungsbeispiel 4 4-(1,3-Thiazol-4-yl)benzaldehyd (hellgelber, fester Stoff)
CHO
Die Herstellung erfolgte auf die gleiche Weise wie beim Herstellungsbeispiel 3. MKR(CDCI3)O; 7,70 (1 H, d, J = 2Hz), 7,8-8,2 (4H, m), 8,88 (1 H, d, J = 2Hz), 10,02 (1 H, s)
Herstellungsbeispiel 5 (E)-4-(4-(1,2-D!hydro-2-oxo-1-pyridyl)phanyl)-3-butens8ure
-KJH=CH-CH2CO2H
In 30ml Tetrahydrofuran wurden 3,00g 4-(1,2-Dihydro-2-oxo-1-pyridyl)benzaldehyd und 6,15g ß-Karboxyethyltriphenylphosphoniumchlorid suspendiert, auf -50°C gekühlt und gerührt. Tropfenweise wurden 20ml Tetrahydrofuranlö«ung von 3,72g Kalium-tert-butoxid zugesetzt, und die Temperatur wurde allmählich auf O0C erhöht. Nach 10 Stunden wurde Eiswasser zugesetzt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 abgestimmt, und die abgelagerten Kristalle wurden durch Filtern aufgefangen und ergaben 2,96g der oben genannten Verbindung in Form eines blaßbraunen-gelben Pulvers, Ausbeute: 77%. Schmelzpunkt: 218,5OC-221,5°C Elementaranalyse: alsCtsH)3NO3
CHN
TheoretischerWert(%): 70,58 5,13 5,49
Ermittelter Wert (%): 70,55 5,23 5,42 MKR (DMSO-de) δ;
3,22 (2H, d, J = 5.7Hz), 6,1-^,4 (4H, m), 7,1-7,6 (SH, m)
Die folgenden Verbindungen wurden nach denselben Verfahren hergestellt
(E)-4-(4-(3-Mothoxy-6-pyridazinyl)phenyl)-3-butensSure
CH=CH-CII2CO2H
Schmel?punkt: 181CC-183°C Elementaranalyse: als C15H14N2O3
CHN
TheoretischerWert(%): 66,65 5,22 10,37
Ermittelter Wert i%): 66,70 5,08 10,38 MKR(DMSOd6)O;
3,18(2H,d,J = 5,7Hz),4,04(3H,s),6,28(1 H,dt,J = 5,7Hz, 15,8Hz),6,52(1 H,d,J = 15,8Hz),7,18(1 H,d,J = 9,7Hz) 7 3-7 6(2H m), 7,8-8,2 (3H1 m)
-84- 287 (E)-4-(4-(2-Pyradinyl)phenyl)-3-butens8ure
iN
CH=CH-CH9CO9H
Schmelzpunkt: 207,0cC-208,ü°C Elementaranalyse: als C14H12NO2
CHN
Theoretischer Wert (%): 69,99 5,03 11,66
Ermitte lter Wert (%): 69,77 5,09 11,07 MKR (DMSO-de) δ;
3,25(2H,d,J = 6,0Hz),6,43(1H,dt,J = 6,0Hz,15,5Hz),6,56(1H,d,J = 15,5Hz),7,60(2H,d,J = 8,0llz),8,10(2H,d,J = 8, 8,59 (1 H, d, J = 3,0Hz), 8,70 (1 H, dd, J = 1,0Hz, 3,0Hz), 9,25 (1H, d, J = 1,0Hz), 12,4 (1 H, br s)
(E)-4-(4-((1-Methyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-pyridyl)phenyl)-3-butensäuro
^1H=CH-CH2COpH
Schmelzpunkt: 217,5°C-219,0°C (ZerseUung) Elementaranalyse: als C1)H1(NO3
CHN
Theoretischer Wert (%): 71,36 5,61 5,20
ErmittelterWeri(%): 71,46 5,65 5,08 MKR (DMSO-de) δ;
3,21(2H,d,J = 5,0Hz),3,51{3H,s),6,32(1H,dt,J = 5,0Hz,16,0Hz),6,4/(1H,d,J = 9,0Hz),6,47(1H,d,J = 16,0Hz),7,4-7,6(4H, m), 7,82 (1 H, dd, J = 3,0Hz, 9,0Hz), 8,14(1 H, d, J= 3,0Hz)
(E)-4-(4-(2-Methyl-1,3-thiazo!-4-yl)phenyl)-3-butensäure
CH3
Schmelzpunkt: 17O0C bis 1710C Elementaranalyse: als C14H)9NO2S
C H N (S)
Berechnet: 64,84 5,05 5,40 12,36
Ermittelt: 64,86 5,13 5,42 12,33 MKR (CDCI3 + DMSO-de) δ; 2,73 (3H, s), 3,19 (2H, d, J = 6Hz), 6,0-6,6(2H, m), 7,2-8,0 (5H, m)
(E)-4-(<M,3-Thlazol-4-yl)phenyl)-3-butensäure
V--/~ CH=CH-CH2CO2H
Schmelzpunkt: 1000C bis 191 "C Elcmentaranalyse: als Ci3H11NO2S
C H N (S)
Berechnet: 63,65 4,52 5,71 13,07
Ermittelt: 63,45 4,95 5,61 13,20 MKR (CDCI3+ DMSOd6) δ; 3,20 (2H, d, J = 6Hz), 6,1-6,7 (2H, m), 7,42 (2 H, dt, J = 1 Hz, 8Hz), 7,67 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,89 (2H, dt, J = 1 Hz, 8Hz), 8,91 (1 H, d,
(E)-4-(2-(1H-lmldazol-1-yl)thiophen-5-yl)3-butensäure
D-fl
" '/ \θ Il PIT—PTI
CH9CO0H
Schmelzpunkt: 155,O0C bis 156,O0C Elementaranalyse: als CuHi0N2O2S
CHN
Theoretischer Wert{%): 56,39 4,30 11,96
Ermittelter Wert (%): 56,52 4,22 11,70 MKR(DMSOd6)O;
3,16 (2H, d, J = 7,2Hz), 5,96 (1H, dt, J = 7,2 Hz, 15,8Hz), 6,50 (1H, d, J = 15,UHz), 6,88 (1 H, d, J = 3,6Hz), 7,04 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,54 <1 H, m), 8,04 (1H, s)
(E)-4-(4-(1H-lmldazoM-yl)th!ophen-2-yl)-3-'jutonsäure
- CH=CH-CIi0CO0H d_S 2
Schmelzpunkt: 117,5°Cbis 179,O0C Elementaranalyse: als CnH10N2O2S
CHN
Theoretischer Wert (%): 56,39 4,30 11,96
Ermittelter Wert (%): 56,32 4,30 11,70 MKR (DMSOd6) δ;
3,18(2 H, d, J = 7,6Hz), 6,13 (1H, dt, J = 7,6Hz, 15,8Hz), 6,56(1 H, d, J = 15,8Hz), 6,97(1 H, s), 7,43(1 H, s), 7,49(1 H, s), 7,61(1 H, S), 8,12(1 H, s)
Herstellungsbeispiel 6 (E)-4-(4-(2,3-Dihydro-3-oxo-6-pyridazinyl)phenyl)-3-butens3ure
CH=CH-CH2CO2H
Ein Gemisch aus 3,00g 4-(2,3-Dihydro-3-oxo-6-pyridazinyl)-benzaldehyd, 6,12g ß-Ethoxyethyltriphenylphosphoniumchlorid und 50ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde auf -5O0C gekühlt und gerührt. Es wurden tropfenweise 20ml einer N1N-dimethylformamidiösung von 5,55g Kalium-tert-butoxid zugesetzt, und die Temperatur wurde allmählich auf O0C angehoben. Nach 2 Stunden wurde die Temperatur auf Zimmertemperatur erhöht, und es wurde weitere 10 Stunden gerührt. Es wurde Eiswasser zugesetzt, und die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 abgestimmt, und die abgesetzten Feststoffe wurden durch Filtern aufgenommen.. ie wurden aus 5G%igem, wäßrigen N,N-Dimethylformamid rekristallisiert und ergaben 1,51 g der oben genannten Verbindung in Form eines blaßorangefarbenen Pulvers (Ausbeute: 39%). Schmelzpunkt: 251°C-254°C Elementaranalyse: als C)4Hi2N2O2
CHN
Theoretischer Wert (%): 65,61 4,72 10,93
Ermittelter Wert (%): 65,76 4,70 10,91 MKR(DMSO-d6)ö;
3,23(2H,d,J = 5,7Hz),6,37(1H,dt,J = 5,7Hz,15,8Hz),6,59(1H,d,J = 15,8Hz),6,98(1H,d,J = 10,1Hz),7,51(2H,d,J = 8,4 7,83 (2H, d, J = 8,4Hz), 8,03 (1H, d, J = 10,1 Hz), 13,15 (1 H, br)
Die folgenden Verbindungen wurden nach denselben Verfahren hergestellt. (E)-4-(4-(1,2-Dihydro-2-oxo-5-pyridyl)phenyl)-3-butensa"ure
CH=CH-CH2CO2H
Schmelzpunkt: 25O0C (Zersetzung) Elementaranalyse: als C16H13NO3 ^HN
Errechnet)0/«): 7 ',58 5,13 5,49
Ermittelt (%): "0,67 5,21 5,29 - MKR(DMSO-dj)ö; 3,20 (2H, d, J = 6Hz), 6,1-6,6 (3H. m), 7,2-7,6 (4H, m), 7,6-7,9 (2H, m), 12,0 (1 H, br)
Horstellungsbelsplel 7 Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenylazetyl)plporldln-2-karboxylat
CH2CO-N
CO2CH3
In 80ml einer wäßrigen Lösung von gesättigtem Natriumwasserstoffkarbonat wurden 5,00 g Piperidin-2-karbonsäure aufgelöst und bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurden tropfenweise 20ml einer Azetonitrillösung von 9,2g 3,4-Dimethoxyphenylazetylchlorid zugesetzt und 30min gerührt. Nachdem die wäßrige Schicht mit Ethylazetat gewaschen wurde, wurde sie mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 abgestimmt und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde ausdestilliert und der resultierende Rückstand 6 Stunden unter Zusatz von 150ml Methanol und 0,5ml konzentrierter Schwefelsäure eine Rücklaufbehandlung unterzogen. Nach dem Ausdestillieren des Methanols wurde eine wäßrige, verdünnte Lösung von NatriumwasserstoffKarbonat zugesetzt und mit Ethylazetat extrahiert. Nach dem Trocknen mit anhydrischem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel ausdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: n-Hexan/Ethylazetat = 1:1) gereinigt, was 3,94g der oben genannten Verbindung in Form eines gelben Öls ergab (Ausbeute: 32%)
MKR (CDCI3) δ;
1,1-1,9(5H.m),2,0-2,2(1 H m),2,9-3,3(1 H,m),3,56(1 H,d,J = 14Hz),3,68(3H,s),3,78(1 H,d,J = 14Hz),3,82(3H,s),3,84(3H, s), 4,4-4,7 (1H, m), 5,40 (1H, m), 7,76 (3 H, s)
Herstellungsbeispiel 8 N-(?-(3,4-Dlmethoxypb'jnyl)ethyl)plperidin-2-methanol
CH2OH
In 50ml Tetrahydrofuran wurden 2,33g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert und gerührt. In 20ml Tetrahydrofuran wurden 3,94 g Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenylazetyl)piperidin-2-karboxylat aufgelöst und anschließend tropfenweise unter Rücklauf über 30min zugesetzt. Nach dem Kühlen mit Eis und dem Zersetzen des überschüssigen Reagens' mit Ethylazetat wurden nacheinander 2,3 ml Wasser, 2,3 ml einer wäßrigen, 15%igen Lösung von Natriumhydroxid und 7 ml Wasser zugesetzt, anschließend wurde anhydrisches Magnesiumsulfat zugesetzt und gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden ausgefiltert und das Filtrat gründlich mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Kieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Dichloromethan/Methanol/konzentriertes, wäßriges Ammonium = 1000:100:2) gereinigt, was 2,77g der oben genannten Verbindung in Form eines weißen, festen Stoffs ergab (Ausbeute: 81 %). MKR (CDCI3) δ;
1,1-1,8 (6 H, m), 2,2-3,2 (8 H, m), 3,44 (1H, dd, J = 5 Hz, 12 Hz), 3,68 (1 H, dd, J = 4 Hz, 12 Hz), 3,81 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 6,5-6,8 (3 H,
Herstellungsbeispiel 9 N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)plporldin-1-azetonitril
CH3O-/[V(CH2) 2 -I
0 '
CH3
In 30ml Chloroform wurden 2,77g N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)piperidin-2-methanol aufgelöst und mit Eis gekühlt. Es wurden 0,87 ml Thionylchlorid zugesetzt (tropfenweise) und bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang gerührt. Es wurde eine wäßrige Lösung von gesättigtem Natriumwasserstoffkarbonat zugesetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen mit anhydrischem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel ausdestilliert, und der Rückstand wurde auf Kieselgelkolonnenchromatogi afie (Lösungsmittel: Dichloromethan/Methanol = 100:1) gereinigt, was 2,77g eines blaßgelben Öls ergab. Es wurden 1,21 g Kaliumzyanat, Dizyklohexyl-18-Kron-6 (katalytische Menge) und 20ml Azetonitril zugesetzt und 24 Stunden einer Rücklaufbehandlung unterzogen. Nach dem Abkühlen wurde eine wäßrige Lösung von Kaliumkarbonat zugesetzt und mit Ethylazetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen mit anhydrischen Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel ausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelkolonnonchromatografie (Lösungsmittel: n-Hexan/Ethylazetat = 2:1) gereinigt und ergab 920mg der oben genannten Verbindung in Form eines gelben Öls (Ausbeute: 34%).
MKR(CDCI3i; 1,3-1,8 (6H, m), 2,3-2,9 (9H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s,) 6,8-6,9 (3H, m)
Herstellungsbeispiel 10 N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-2-(2-amlnoethyl)pIperldin
CH-O '
3 c c c-
Es wurden 10ml einer Tetrahydrofuranlösung von 920mg N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)piperidin-2-azeionitril) bei Zimmertemperatur tropfenweise einem Gemisch von 360mg Aluminiumlithiumhydrid und 10ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach achtzehnstündigem Rühren wurde das Gemisch mit Eis gekühlt, dem nach und nach Natriumsulfat-10-hydrat zugesetzt wurde, für die Dauer von 30min wurde kräftig gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden ausgefiltert, und das Filtrat wurde gründlich mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und dui „h Kieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol/konzentriertes, wäßriges Ammonium = 200:20:1) gereinigt, was 650 mg der oben genannten Verbindung in Form eines blaßgelben Öls ergab (Ausbeute: 70%). MKR (CDCI3) δ; 1,1-2,0 (8H, m), 2,0-3,1 (10H, m), 3,5-3,7 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,6-6,9 (3H, m)
Herstellungsbeispiel 11 (!>)-N-(-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)pyrrolldin-2-methanol
CH3O ' CH2OH
Zu 1,0g S-(+)-prolinol, 1,9g (2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl)chlorid und 1,64g anhydrischen Kaliumkarbonat wurden 50ml Azotonitril gegeben und das Ganze unter Wärme einem Tag lang einer Rücklaufbehandlung unterzogen. Nach dem Ausdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden etwa 50ml Methylenchlorid zugesetzt und die
ausgefällten anorganischen Salze ausgefiltert. Nach Ausdestillieren des Methylenchlorids unter vermindertem Druck wurde der
Rückstand durch Kieselgelkolonnenchromatografie gereinigt und ergab 0,83g der oben genannten Verbindung (Ausbeute:
MKR (CDCI3) δ;1,7-2,0 (4 H, m), 2,3-3,4 (7 H, m), 3,47 (1H, dd, J = 4,0 Hz, 11,0 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 4,0 Hz, 11,0 Hz), 3,88 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 4,38(1H, br s), 6,7-6,9 (3 H, m)
Herstellungsbeispiel 12 (S)-N-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)pyrrolldln-2-azetonltrll
CH2CN
Dio oben genannte Verbindung wurde nach denselben Verfahren wie im Herstellungsboispiei 9 hergestellt, wobei aber (S)-N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)pyrrolidin-2-methanol) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde. MKR(CDCI3)O 1,5-3,1 (12H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,6-6,8 (3H, m)
Horstollungsbeispiol 13 (S)-N-(2-(3,4-D!methoxyphenyl)ethyl)-2-(2-am!noethyl)pyrrolidin
^ViCH.) -K V=/ 2
O7
Die oben genannte Verbindung wurde nach denselben Verfahren wie im Herstellungsbeispiel 10 hergestellt, wobei aber (S)-N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)pyrrolidin-2-azetonitril als Ausganr material eingesetzt wurde. MKR(CDCI3)O; 1,1-3,3 (16H, m), 3,5-3,8 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,6-6,9 (3H, m)
Herstellungsbeispiel 14 N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl)-1,3-propandlamin H0N-(CH0K-N-CH0-CH -/~\-och.
2 2 3 j 2 j \ /
I3 CH3 'OCH3
Ein Gemisch aus 1,55g N-Methyl-N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propyl)amin, 1,98N-(3-Bromopropyl)phthalimid, 1,0g anhydrischem Kaliumkarbonat und 10ml Acetonitril wurde bei Erhitzen 6 Stunden lang einer Rücklaufbehandlung unterzogen. Man ließ das Gemisch abkühlen, und nach dem Ausfiltern der unlöslichen Substanzen wurde es konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgeikolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol = 100:1) gereinigt und ergab 2,71 g N-(3-N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)propyl)-N'-rnethyl)-amino)propyl)phthalirnid in Form eines gelben Öls. Das Produkt wurde in 20ml Ethanol aufgelöst, dem 0,4 ml Hydrazinmonohydrat zugesetzt worden waren, und bei Erhitzen 2 Stunden lang unter Rücklauf behandelt. Die abgesetzten Substanzen wurden ausgefiltert, es wurde eine verdünnte, wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen mit anhydrischen Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel ausdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol/ konzentriertes, wäßriges Ammoniak = 100:10:1) gereinigt, was 1,54 g der eben genannten Verbindung in Form eines gelben Öls ergab (Ausbeute: 78%)
MKR (CDCI3) δ; 1,23 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,3-1,7 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,2-2,5 (4 H, m), 2,5-3,1 (3H, m), 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,5-6,8 (3 H, m)
Herstellungsbelsplel 15 N-Methyl-N-(3-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-yl)-1,3-propandiamln
GH3
H2N-(CH2)3-N-CH-CH2--Y_jV" OCH3 CII3 ^^ OGII3
Die oben genannte Verbindung wurde nach denselben Verfahren wie im Herstellungsbeispiel 13 unter Verwendung von N-Methyl-N-(3-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-yl)amin anstelle von N-Methyl-N-(2-(3,4-dimethoxypheny!)propyl)amin hergestellt
Gelbes Öl
MKR(CDCI3)O; 0,92 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,3-1,8 (4H, m), 2,1-3,1 (10H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,6-6,9 (3H, m)
Herstellungsbeispiel 16 N-1-(Benzylpyrrolldln-3-yl)phthallmid
In 10ml Chloromethan, dem 12,4g N-Ethoxykarbonylphthalimid zugesetzt wurden, wurden 10,0g 3-Amino-i-benzylpyrroliclin aufgelöst und das Gemisch bei Zimmertemperatur 10 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, es wurde Diethylether zugesetzt, und die unlöslichen Substanzen wurden ausgefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Kieselgelkolonnenchri. matografie gereinigt, was 12,70g der oben genannten Verbindung ergab (Ausbeute: 73%). MKR(CDCI3I)O; 2,1-2,3 (2H, m), 2,6-3,1 (4," m), 3,86 (2H, s),4,7-5,1 (1 H, m), 7,1-7,3 (5H, m), 7,6-7,8 (4H, m)
Herstellungsbelsplel 17 N-(1-(2-(3,4-Oimethoxyphenyl)ethyl)pyrrolidin-3-yl)phthallmld
In 100ml Ethanol wurden 12,70g N-(1-Benzylpyrrrolidin-3-yl)phthalimid aufgelöst und anschließend einer Hydrierungszersetzung unter Zusatz von 1,0g von 10%igem Palladium-Kohlenstoff und 5,2 ml konzentrierter Chlorwassurstoffsäuro bei 6O0C und unter 1 at Druck unterzogen. Nach 12 Stunden wurde der Katalysator ausgefiltert und das Lösungsmittel ausgefiltert, was 11,03g N-(3-Pyrrolidiyl)phthalimidhydrochlorid ergab. In 100ml Acetonitril wurden 6,03g des Hydrochlorid suspendiert, es wurden 4,79g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylchlorid, 8,24g anhydrisches Kaliumkarbonat und n-Tetrabutylammoniumjodid (katalytische Menge) zugesetzt und bei Erwärmen 20 Stunden lang unter Rücklauf behandelt. Nach dem Abkühlen wurden die anorganischen Salze ausgefiltert bild das Lösungsmittel ausdestilliert. Anschließend wurde Ethylazetat zugesetzt und mit Wasser gewaschen und mit anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde konzentriert und durch Kieselgelchromatografie gereinigt, was 1,03g der oben genannten Verbindung ergab (Gesamtausbeute: 6,5%)
MKR(CDCI3)O; 2,1-2,5 (2 H, m), 2,6-3,2 (8H, m), 3,87 (3H, s), 3,90 (3 H, s), 4,95 (1H, m), 6,80 (3H, bs), 7,6-7,9 (4 H, m)
Herstellungsbeispiel 18 3-Am!no-1-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)pyrrolidin
H2N J^Tl-(CH2) ρ-
In 50ml Ethanol wurden 1,03g N-(1-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl)pyrrolidin-3-yl)phthylimid aufgelöst, es wurden 2ml Hydrazinmonohydrat zugesotzt und das Ganze 14 Stunden leng unter Rücklauf behandelt. Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und dem Rückstand wurde eine wäßrige, verdünnte Natriumhydroxidlösung zugesetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen mit anhydrischem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel ausdestilliert, was 0,68 g der oben genannten Verbindung ergab (Ausbeute: 100%)
MKR (CDCI3) δ; 1,4-1,7 (3H, m), 2,1-2,9 (9H, m), 3,4-3,6 (1 H, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,7-6,9 (3H, m)
Herstellungsbeispiel 19 N-3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amlno)-2-hydroxypropyl)phthallmid
/ OCH3
In 50ml Ethanol wurden 1,25g N-(2,3-Epoxypropyl)phthalimid und 1,0g N-Methyl-(2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl)amin aufgelöst und bei 40"C 12 Stunden lang gerührt. Nach dem Ausdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgelkolonnenchromatografie gereinigt, was 1,90g der oben genannten Verbindung in Form eines gelben Öls ergab (Ausbeute: 93%)
MKR(CDCI3)O; 2,32 (3H, s), 2,46 (2H, d, J = 6,0Hz), 2,6-2,8 (4H, m), 3,4 (1H, brs), 3,8-4,1 (9H, m), 6,2-6,4 (3H, m), 7,6 bis 7,9 (4H, m)
Herstellungsbeispiel 20 N-Methyl-N-(2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl)-2-hydroxy-1,3-propandlamin
OH
H0Ii-CII0-CH-CH0-Ii-(CII0) CH
2N-CII2-CH-CH2-IJ
Unter Einsatz von N-(2-((N'-(3-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)-2-hydroxypropyl)phthalimid als Ausgangsmatorial erhielt man nach denselben Verfahren wie im Herstellungsbeispiel 18 ein Rohprodukt. Die Reinigung eifolrjtQ durch Kieselgelkolonnenchromatografie (Lösungsmittel: Dichloromethan/Methanol/konzentriertes, wäßriges Ammoniak) und ergab die oben genannte Verbindung
MKR(CDCI3)O; 2,15 (3H, br, s, austauschbar mit D2O), 2,3-2,5 (5H, m), 2,5-3,0 (6H, m), 3,4-3,7 (1 H, m), 3,76 (6H, s), 6,32
Beispiel 1 (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)othyl)-N'-methyl)-amlno)propyl)-4-(4-(pyradinyl)phonyl)-3-butonamid
Bei 6O0C wurden 30min lang 1,03g (E)-4-(4-(2-Pyradinyl)-phenyl)-3-butensäure, 0,90g Ν,Ν'-Dizyklohexylkarbodiimid,0,59g N-Hydroxybenzotriazol, 1,16g N-2-((3,4-Qimethoxyphenyl)ethyl)-N-methyl-1,3-propandiamin und ein Gemisch aus 10ml Azetonitril und 10ml Wasser gerührt. Di< abgesetzten Kristalle wurden ausgefiltert, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung erfolgte durch Kieselgelkolonnenchromatografio und ergab 1,03g der oben genannten Verbindung in Form von blaßgelben Kristallen
Schmelzpunkt: 84,5°C-86,0°C Elementaranalyse: als C2SH34N4O3
CHN
Theoretischer Wert (%): 70,86 7,22 11,81
ErmittelterWert(%): 70,84 7,24 11,83 MKR (CDCI,) δ;
1,5-1,9(2H,m),2,20(3H,s),2,2-2,7(6H,m),3,04(2H,d,J = 6,0Hz),3,2-3,5(2H,m),3,80(6H,s),6,28(1H,dt,J = 6,0Hz,17,0Hz), 6,40 (1 H, d, J = 17Hz), 6,5-6,7 (3H, m), 7,18 (1 H, br s), 7,3-7,4 (2H, m), 7,8-7,9 (2H, m), 8,3-8,5 (2H, m), 8,88 (1 H, br s)
Beispiele 2 bis 18 Die folgenden Verbindungen wurden nach denselben Verfahren wie im Beispiel 1 synthetisiert.
Beispiel 2 (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphonyl)öthyl)-N'-methyl)-amlno)propyl)~4-(4-(3-methoxy-6-pyridazlnyl)phenyl)-3-butensäure
CH=CH-CH9CONH-(CH J ,-N-(CH0
i3 OCH3
Schmelzpunkt: 1160C-1180C Elementaranalyse: als CnH3JN4O4
CHN
Theoretischer Wert (%): 69,02 7,19 11,10
Ermittelter Wert (%): 69,06 7,17 11,04 MKR (CDCI3) δ;
1,5-1,9(2H,m),2,3-2,8(6H,m),3,04(2H,d,J = 6,2Hz),3,2-3,5(2H,m),3,82(6H,s),4,18(3H,s),6,22(1H,dt,J = 6,26,52 (1 H, d, J = 15,1 Hz), 6,6-6,8 (3H, m), 7,02 (1 H, d, J = 9,2Hz), 7,27 (1 H, br), 7,44 (1 H, d, J = 8,4Hz), 7,73 (1 H, d, J = 9,2Hz),
7,93 (1 H, d, J = 84Hz)
Beispiel 3 (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amlno)propyl)-4-(4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyrldyl)phenyl)-3-butenamid
CH=CH-CH0C ONH-(CH0),-N-(CH0)o -y\OCH,
c CJt Cd \^V J
CH3 OCH3
Schmelzpunkt: 114°C-116OC Elementaranalyse: als C29H35N3O4 · 1,4H2O
CHN
Theoretischer Wert (%): 70,49 7,24 8,50
Ermittelter Wert (%): 70,20 7,07 8,42 MKR(CDCI3)O;
1,5-1,9 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,4-2,9 (6H, m), 3,06 (2H, d, J = 6,2Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,80 (3H, s,) 3,82 (3H, s), 5,9-6,8 (7H, m),
6,9-7,5 (7 H, m)
Beispiel 4
(E)·N·(3·((N'·(2 (3,4·Dimβthoxyphβnyl)othyl) N'-methyl) amlno)propyl)-4-(4-((1 mθthyl·1,2 dlhydro-2·oxo 5·pyridyl)-phenyl) 3· butenamld (gelbes öl)
0 .S^VHfVlH=CH-Ch9COHH-' IH9) ,-N-(CHjn
Ii M \zsf ά ^ -> \ 2 ?..
CH3 3
MKR(CDCI3)O;
1,5-1,9 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,4-2,7 (6H, m), 3,06 (2 H, d, J = 6H/), 3,2-3,5 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,82 (3 H, s), 3,83 (3H, s), 6,26
λ, d, J = 16Hz), 6,5-6,8 (4 H, m), 7,7-7,4 (5 H, m), 7,46 (1 H, d, J = :
Beispiel 5 :"
(E)-N-(3-((N'-(?.-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amiro)propyl)-4-(4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-pyridyl)phenyl)-3-butenamid (gelbes Öl)
O=K M T-CH=CH-
MKR(CDCI3)S;
1,5-1,8 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 7 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), d, 78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,1-6,5 (2H, m), 6,5-6,8 (4 H, m), 7,2 bis 7,6 (7 H, m)
Beispiel6
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-4-(4-(2,3-Dihydro-?-oxo-6-pyridazinyl)phenyl)-3·bu'enfViild
ι—ν /T~&
-CH=CH-CH0CONH-(CH9),-N-(CH0)o
C C. J ι CC.
Schmelzpunkt: 129°C-131°C Elementaranalyse: als C28H34N4O4 · 1AH2O
CHN
Theoretischer Wert (%): 67,92 7,02 11,32
Ermittelter Wert (%): 67,86 6,97 '.1,35 MKR(CDCI3)O;1,5-1,9 (2H, m), 2,21 (3H,s), 2,3-2,8(6H, m),3,07 (2H, d, J = 5,7Hz),3,2-3,5 (2H, m), 3,82 (:tH, s), 3,83 (3H, s),6,0-6,9 (5H, m),7,03 (1H, d, J = 9,7Hz), 7,2-7,5 (3 H, m), 7,5-7,8 (3 H, m)
Beispiel 7
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-4-(4-(1,3-thiazol-4-yl!phenyl)-3-butenamid (hellgelbes Öl)
OCH
MKR(CDCI3)O;1,4-1,9(2H, mi,2,14 (3H,s), 2,3-2,7 (6H, m),3,04 (2H,d,J = 6Hz),3,1-3,5 (2H, m), 3.78(6H s),5,9bis6,8(5H, m),7,40(1 Hbr s), 7,44 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,5-8,0 (4 H, m), 8,66 (1 H, d, J = 2 Hz)
Beispiele
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dfmothoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-am;no)propyl)4-(4-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenyl)-3-butenamid (hellgelbes Öl)
! V^V-CH=CH-CH0COHh-(CH0) ,-N-(CH0
CII
OCPL
OCH.
MKR(CDCI3)O;1,4-1,9 (2H,m),2,15(3H,s), 2,3-2,9 (9 H, m), 3,05 (2 H, d, J = 6Hz),3,1-3,5(2H,m),3,81 (6H,s), 6,1 bis 6.8 (5H,m), 7,1-8,0 (6H, m)
Beispiel 9
(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-Dimothoxyphenyl)ethyl)-N'-mathyl)-amino)propyl)-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)thiopen-2-yl)-3-butenamid (gelbes öl)
r— CH-CH-CH0COI[H-(CIIo).-N-
0 /
OCH
MKR (CDCl3) δ;1,5-1,9 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 2,97 (2H, d, J = 6,5Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,08 (1 H, dt, J = 6,5Hz, 15,5Hz), 6,46 (1H, d, J = 15,5Hz), 6,6-6,8 (3 H, m), 6,91 (2 H, s), 7,0-7,2 (2 H, m), 7,30 (1H, br), 7,68 (1 H, s)
Beispiel 10
<[;i-N-(3-((N'-(2-(3,4-D!methoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)-amino)propyl)-4-(2-(1H-imldazol-1-yl)th!ophen-5-yl)-3-butenamid (gelbes Öl)
S-^h=CH-CH9CONH-(CH9) i-N-(CHp)2~\_7~ 0CH3
CH3 X OCH3
MKR(CDCl3)O;«.5-1,9 (2H, m), 2,13 (3H,s), 2,4-2,8 (6H, m), 2,96 (1 H, d, J = 6,5Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,80 i?H, s). ?,ό2 (3H, sf, 5,97 (1 H, dt, J = b,5 Hz, 15,8Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,8Hz), 6,6-6,9 (5 H, m), 7,08 (2 H, s), 7,28 (1H br), 7,64 (1 H, s)
Beispiel 11 (E)-N-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-3-pyrrolidino)-4-)4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid (gelbes öl)
u_^ Xy-GH=CH-CII0COiIH-/ L-(CH9) 0~\ VOCH.
OCH3
MKR(CDCI3)O;1,5-1,9 (1H, m), 2,1-3,0 (9H, m), 3,12 (2H, d, J = 6,5Hz), 3,78 (3 H, s), 3,80 (3H, s), 6,34 (1 H, dt, J = 6,5Hz, 17,0Hz), 6,44 (1H, d, J = 17,0Hz), 6,&-6,8 (4H, m), 7,11 (1H, br s), 7,2-7,5 (5H, m), 7,77 (1H, brs)
Beispiel 12 (E)-N-(3-(3-(3,4-Dlmethoxyphenyl)-1-pyrrolidlno)propyl)-4-(4-(1H-lmldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid
^3~ CH=CH-CH2-1OHH-(CH2) 3-N.
I ^
OCH
OCH3
Gelbes Öl MKR(CDCI3-CD3OD)O;1,7-2,0 (2 H, m), 2,0-2,4 (1 K, m), 2,5-3,5 (12H, m), 3,83 (3 K1 s), 3,86 (3H, s), 6,40 (1 H, dt, J = 6,5Hz, 16,2 Hz), 6,48 (1 H, d, J =16,2Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 7,2-7,5 (6H, m), 7,81 (1H, m)
Beispiel 13 (E)-N-(2-(N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-2-pyrrolldlno)-ethyl)-4-(4-(1H-lmldazol-1-yl)phenyl)-3-butenamld
(CII0) 0_
Gelbes Öl MKR(CDCI3)O;1,5-3,5 (17H, m), '»,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,28 (1 H, dt, J = 6,5Hz, 16,0Hz), 6,40 (1 H, d, J = 16,0Hz), 6,5 bis 6,8 (3H, m), 7,1-7,4(7H, m), 7,75(1 H, brs)
Belsplol 14 (E)-N-(2-(N'-(2-(3,4-Dlmethoxyplienyl)ethyli-2-pyperldlno)-ethyl)-4.(4-(1H-lniidazol-1-yl)phenyl)-3-buto:iamid
-CII=Ch-CH0COIIH-(CH0) o
2 ^1 „Λ
3 OCHo
Gelbes Öl MKR(CDCI3Io;1,2-2,0 (8H, m), 2,Γ»-3,6 (10H, m), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,9-4,5 (1 H. m), 6,24 (1 H, dt, J - 6Hz, 16Hz), 6,45 (1 H, d, J = 16Hz),6,5-6,8 (3 H, m), 7,0 bis 7,5 (7 H, m), 7,80 (1H, s)
Beispiel 15 (E)-N-(3-(N'-(2-(3,4-Dlmr*.hPxyphenyl)propyl)-N'-me1hyl)-amlno)propyl)-4-(4-(1H-lnildazol-1-yl)phenyl)-3-butenamld
1-f Y^=CH-CH0CONH-( CH0 K-N-CHo-CH-tf V OCR,
CH3 x OCfH3
Gelbes ÖlMKR(CDCI3)S;1,20 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 1,4-1,8 (2 H, m), 2,13 (3 H, s) 2,3-2,6 i<5 H, m), 2,6-3,0 (3 H, m), 3,1-3,4 (2 H, m), 3,79 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 6,13 (1H, dt, J = 5,8Hz, 15,1 Hz), 6,37 (1 H, d, J = 15,1 Hz), 6,5-6,8 {3H, m), 6,90 Π H, br), 7,1-7,5 (6H, m), 7,76 (1 H, s)
Beispiel 16
CH3 'OCH3
Gelbes Öl MKR(CDCI3)S;0,92 (3H, d, J = 6,5Hz), 1,5-1,9 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,3-3,1 (5H, m),3,3-3,5 (2H, m). 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,25 (1H, dt,
J = 6,2Hz, 15,8Hz), 6,50 (1H, d, J = 15,8Hz), 6,6-6,9 (3H, m), 7,1-7,6 (7 H, m), 7,83 (1H, s) Beispiel 17
(E)-N-(3-((N"-(2-(3,4-DitDathoxyphenyl)othyl)-N'-methyl)-amlno)-2-hydroxypropyl)-4-(4-( (hellgelbe, viskose Flüssigkeit)
OH
N-N "(O) -CH=CH-CH0CONH-CH0CHOH0-N-(Ch2 ),
CH3
MKR(CDCl3)S;2,32 (3 H, s), 2,4 (2 H, d, J = 7 Hz), 2,5-2,8 (4 H, m), 2,9-3,5 (4 H, m), 3,16 (2H, d, J = 7 Hz), 3,8 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 6,0-6,5 (2 H, m), 6,5-6,8 (3H, m), 7,1 bis 7,5 (7H, m), 7,8 (1H, s)
Beispiel 13
(E) N-(3·((N'·(2-(3,5·Dlmθthoxyphonyl)othyl)·^Γ·mβthyl)·amlno)·2·hydroxypropyl) 4·(4·(1H·lmldazol·1-γ:ιphβnyl)·3·butonamid (farbloses öl)
CH=CH-CH0COIIH-Ch0CHC!' -N- (CH9).
MKR(CDCI3)S;2,32 (3 H, s), 2,39 (2 H, d, J = 7,0Hz),2,5-2,8(4H,m),3,O-3,8(12H,m),6,1-6,4(4H,m), 6,50(1 H,d,J = 16,0Hz),7,1-/,5(6H,m), 7,83 (1H, br, s)
Beispiel 19 (E)-N-(3-(1-(2-(3,4-DlmethoxYphenyl)ethyl)-3-morphollno;-methyl)-4-(4-(1H-lmldazol-1-Yl)phenyl)-3-butenamid
NIr W
CH=CHCHoC0NH-CHo
0-N / )
MKR(CDCl3)O;1,8-2,2 (2 H, mi, 2,2-3,0 (6 H, m), 3,0-3,4 (3 H, m), 3.4-4,1 (10 H, m), 6,16 (1 H, br s), 6,32 (1 H, dt, J = 6,1 Hz, 15,5 Hz), 6.Λ8 (1H, d, J = 15,5Hz), 6,7-6,8 (3H, m), 7,14 (1H, br s), 7,2-7,5 (5H, m), 7,80 (1H br si
Beispiel 20 (E)-N-(1-(2-(3,4-Dimethuxyphenyl)ethyl)-4-pypeildlno)-4.(4-(1H-imldazoM-yl)phenyl)-3-butenamld
OGH
Schmelzpunkt: 161OC-161,5CC Elementaranslyse: als C28H34N4O3
CHN Berechnet: 70,86 7,22 11,81 Ermittelt: 70,98 7,33 11,80 MKR(CDCI3)O;1,1-1,7 (2H,m), 1,8-2,3(4H,m),2,4-3,0(6H,m),3,14(2H,d, J = 6,5Hz),3,75(1 H,m),3,86(3H,s),3,88(3H,s),5,64(1 H,brd, J =- 7Kz), 6,29 (1 H, dt, J = 6,5Hz, 15,1 Hz), 6,53 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,6-6,8(3H, m), 7,1-7,6 (6H, m), 7,81 (1 H, s)

Claims (22)

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-3-butensäurederivaten der Formel (I)
O
Il
;h=chcho-c-n-a-n-( CH^)n-O (I)
Il
2 3
R^ R"5
worin R1 eine heterozyklische Gruppe ist, R2 und R3 jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Zykloalkyl- oder Allylgruppe sind oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten, heterozyklischen Rin bilden können, A eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Alkylen ein niederes Alkyl, eine ,iiedere Alkoxy- oder Hydroxygruppe haben kann, J gleich Pyridyl oder einem Phenyl mit den Substituenten R4, R5 und R6 ist:
,4
wobei R4, R5 und R6 jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, ein niederes Alkyl, eine niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Zyanogruppe, Trifluoromethyl, eine Alkylsulfonyloxygruppe,-NR7R8, worin R7 und R8 Wasserstoff oder ein niederes Alkyl sind, oder eine Alkanoylaminogruppe sind oder zwei von R4, R5 und R6 zusammen mit zwei angrenzenden Kohlenstoffatomen am Phenyl eine Alkylendioxygruppe bilden können oder R4, R5 und R6 zusammen mit-(CH2)- einen fünf- bis siebengliedrigen Ring bilden können, und η eine ganze Zahl zwischen 1 und ß ist und dessen pharmakologisch akzeptables Salz; dadurch gekennzeichnet, daß eine Karbonsäure der Formel Il
0
Il
CH=CHCH2-C-OH (Ii)
worin die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen, oder deren reaktiven Derivate mit einer Aminverbindung der allgemeinen Formel III
H-N-A-N-(CH,)-0
I2 I3 on
R^ R"5
worin die Substituenten die o. g. Bedeutung haben, umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktive Derivat Azylhalide wie Azylchlorid und Azylbromid, Säureazide, deren reaktive Ester und N-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysukzinimid, symmetrische Säureanhydride und gemischte Säureanhydride davon mit Alkylkarbonsäure oder p-Toluen-Sulfonsäure einschließt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei Vorliegen der freien Säure von Verbindungen der allgemeinen Formel Il ein Kondensierungsmittel eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Kondensierungsmittel vorzugsweise Dizyklohexylkarbodiimid, 1,1'-Karbonyldiimidazol, Ethylchloroformat, Diethylazodikarboxylat und Dipyridyldisulfid eingesetzt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei Vorliegen eines reaktiven Derivates vorzugsweise eine Base wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Dikolin, Lutidin, N,N-Dimethylanilin,4-Dimethylaminopyridin, Kaliumkarbonat oder Natriumhydroxid eingesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Abhängigkeit von der Art des reaktiven Derivates die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -2O0C und Rücklauftemperatur durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Wasser oder in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als inerte organische Lösungsmittel Methanol, Ethanol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, Benzen, Toluen, Xylen,
Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Dimethylformamid, Ethylazetat und Azetonitril verwendet werden.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Phenyl-3-butensäurederivat der Formel I, worin R1 ein Heteroaryl mit Stickstoff ist, hergestellt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Phenyl-3-butensäurederivat der Formel I, worin R1 ein 1-lmidazolyl oder ein 2-lmidazolyl ist, hergestellt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Phenyl-3-butensäurederivat der Formel I, worin R1 ein Imidazolyl ist, hergestellt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Phenyl-3-butensäurederivat der Formel I, worin R1 Pyridyl ist, hergestellt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Phenyl-3-butensäurederivat der Formel I, worin R11-lmidazolyl ist, hergestellt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Phenyl-3-butensäurederivat der Formel I, worin R1 Pyrrolyl ist, hergestellt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Phenyl-3-butensäuruderivat der Formel I, worin R11-Pyrrolyl oder3-Pyrrolyl ist, hergestellt wird.
16. Verfahren nach Anspruch '!,dadurch gekennzeichnet, daß 4-Phenyl-3-butensäurederivat der Formel I, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, hergestellt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Phenyl-3-butensäurederivat der Formel I, worin J gleich gleich Phenyl mit (einem) Substituenten ist, wobei R4 eine niedere
Alkoxygruppe ist, R5 eine niedere Alkoxygruppe ist und R6 Wasserstoff ist, hergestellt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Phenyl-3-Butensäurederivat der Formel I, worin J gleich m,p-Dimethoxyphenyl, m-Dimethoxyphenyl oder
m,m,p-Trimethoxyphenyl ist, hergestellt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Phenyl-3-butensäurederivat der Formel I, worin R1 ein Imidazoyl ist, R2, gleich Wasserstoff ist, R3 Methyl ist, J ein Phenyl mit (einem)
,. Substituenten ist und R4, R5 und R6 jeweils Wasserstolff oder eine niedere Alkoxygruppe sind, hergestellt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Phenyl-3-butensäurederivite der Formel I, worin R1 ein Imidazolyl ist, R2 gleich Wasserstoff ist, R3 Methyl ist und J gleich
m,p-Dimethoxyphenyl, hergestellt wird.
21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Phenyl-3-butensäurederivat der Formel I ein (E)-N-(3-((N'-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl)-4-(1H-imida7.ol-1-yl)phenyl-3-butenamid ist, hergestellt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Phenyl-3-butensäurederivat der Formel I aus folgender Gruppe ausgewählt wird:
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyll-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid,
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)butyl]-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid,
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-5-Trimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid,
(E)-N[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(3-pyridyl)phenyl)-3-butenamid,
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)e\hyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(4-pyridyl)phenyl)-3-butenamid.
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl)-3-butenamid,
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxypheny:)ethyl-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(iH-,1,2,4-triazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid.
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-3-butenamid,
(E)-N-[3-((N'-(2-(3/4-Dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-methyl)amino)propyl]-4-(4-(1/3-oxa£ol-5-yl)phenyl-3-butenamid und
(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)ethyl-N'-methyl)amlno)propyl]-4-(4-(1H)-pyridon-1-yl)phenyl)-3-butenamid.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-3-butensäurederivaten mit Phenyl oder einem heterozyklischen Ring in der Omega-Position. Sie eignen sich als Wirkstoffe in Medikamenten und haben vor allem eine ausgezeichnete koronargefäßerweiternde und herzschlagsenkende Wirkung.
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