KR910007208B1 - 부텐 또는 프로펜 산 유도체 - Google Patents

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후미히로 오오자끼
게이지 이시바시
야스히로 가바사와
메구미 이께모리
도시아끼 오오가와
다까노리 가와무라
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에자이 가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
부텐 또는 프로펜 산 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 오메가 위치에 페닐 또는 헤테로환식 고리를 가지는 부텐 또는 프로펜 산 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 오메가 위치에 페닐 또는 헤테로환식 고리를 가지는 부텐 또는 프로펜 산 유도체에 관한 것이다.
그 화합물은, 특히 우수한 관상혈관확장 및 심박도수 저하효과를 가지는 약제로서 유용하다.
구미제국에서는 심장혈관계의 질환이 사인의 가장 큰 주류를 이루고 있다.
일본에서는 뇌졸중 같은 뇌혈관장해가 사인의 상위를 차지하고는 있지만, 최근에 이르러 생활습관과 식생활이 구미제국의 그것과 근접해짐에 따라 허혈성심장 질환이 증대하고 있다.
허혈성 심장질환은 일반적으로 심근에의 산소공급이 심근의 산소수요를 충분히 만족시키지 못하는 경우에 발생하는 일련의 심장 질환을 말한다.
그 대표적인 예로는 구체적으로, 관상동맥경화증, 급성심근경색 및 협심증이 있다.
이들 질환의 치료에 현재 일반적으로 니트로제, 칼슘길항제 및 β-차단제가 사용되고 있지만 결정적인 효과를 나타내는 약제는 아직 없으며, 따라서 기존약제보다 훨씬 더 우수한 신구한 약제의 개발이 기대되고 있다.
이런 상황하에서 본 발명자들은 새로운 타입의 허혈성 심장질환의 치료제를 개발하기 위해 시도하였다.
특히, 본 발명자들은 우수한 관상 혈관확장 및 삼박도수 저하효과를 나타내는 화합물을 발견하기 위하여 오랜 기간동안 연구해왔다.
본 발명은 식(Ⅱ)를 가지는 부텐 또는 프로펜 산 유도체 및 그의 약리학적 허용가능한 염을 제공한다 :
Figure kpo00000
상기식은 다음의 정의(Ⅰ),(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 각각에 의해 정의된다 :
(Ⅰ)은 식(Ⅱ)에서 G가 R1-페닐이고, R11과 R12가 각각 수소이며 m이 1이고 X가 산소인 다음식(Ⅰ)로 정의한다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 헤테로-아릴기, R1와 R3은 각각 수소, 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 알릴기, 또는 R2와 R3은 결합에 의해 질소원자와 함께 5- 내지 7- 원 포화 헤테로환식 고리를 형성하기도 하며, A는 1 내지 6탄소원자의 알킬렌기이고, 그 알킬렌은 저급알킬, 저급알콕시 또는 히드록시기를 가질수 있으며, J는 치환기 R4,R5및 R6을 가지는 페닐기 대신 :
Figure kpo00002
(상기식에서, R4,R5및 R6은 각각 수소, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 알킬술포닐옥시기, -NR7R8(식중 R7과 R8은 수소 또는 저급알킬), 또는 알카노일아미노기이고 또는 R4,R5,R6중의 2은 페닐상의 2개의 인접한 탄소원자와 함께 알킬렌디옥시를 형성하기도 하고, 또는 R4,R5및 R6은 -(CH2)-와 함께 5- 내지 7- 원 고리를 형성하기도 한다)이고, n은 1 내지 6의 정수이다 ; (Ⅱ)은 G가 치환기 R15와 R16를 가지는 나프틸 또는 페닐기인 식(Ⅱ)로 정의한다.
Figure kpo00003
상기식에서 R15와 은R16수소, 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐, -R7R8(식중 R7과 R8은 수소 또는 저급알킬기이다), 시아노기, 트리플루오로메틸기, 알카노일, 아미노기, 트리플루오로알콕시기, 알킬술포닐기, 니트로기, 히드록실기, 알킬티오기 ,알킬술포닐아미노기, 알킬카르보닐 아미노기 또는 카바모일기이며, 또는 R15와 R16은 두 개의 인접한 탄소원자 사이의 산소와 함께 환식고리를 형성하기도 하고, R11과 R12는 각각 수소, 시아노기, 저급알킬기, 또는 할로겐이며, 그들은 페닐상의 탄소 및 산소와 함께 환식 고리를 형성하기도 하고, m은 0 또는 1이며, X는 산소 또는 황이고, R2와 R3은 각각 수소, 저급알킬기, 저급알콕시기, 시클로알킬기, 트리플루오로알킬기 또는 저급 알케닐기이며, 또는 R2와 R3이 함께 결합하는 질소원자와 함께 5- 내지 7-원 포화 헤테로환식 고리를 형성하기도하고, 또는 R2는 R12와 함께 고리를 형성하기도 하며, R3은 -(CH2)n-과 함께 질소원자 함유 고리를 형성하기도 하고, R2는 A와 함께 5-내지 7-원 포화 헤테로환식고리를 형성하기도 하여, R3은 A와 함께 5- 내지 7-원 포화 헤테로환식고리를 형성하기도 하고, A는 1 내지 6탄소원자의 알킬렌기로, 이 알킬렌기는 저급알킬기를 가질수 있으며, n은 1 내지 6의 정수이고, J는 피리딜기 또는 치환기 R4,R5및 R6을 가지는 페닐기이며 :
Figure kpo00004
(상기식에서, R4,R5및 R6은 각각 수소, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 알킬술포닐옥시기, -NR7R8(식중 R7과 R8은 수소 또는 저급알킬), 또는 알카노닐아밀기이며 R4,R5,R6중의 2개는 페닐상의 2개의 인접한 탄소원자와 함께 알킬렌디옥시를 형성하기도 한다) 또는 J는 기-(CH2)n- 과 함께 질소 함유 환식고리를 만들기도 한다 ; 그리고 (Ⅲ)은 식(Ⅱ)에서 R11과 R12가 수소이고 X가 산소인 다음식(Ⅲ)으로 정의한다.
Figure kpo00005
상기식에서 R31은 헤테로아릴기, R2와 R3은 각각 수소, 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 알릴기이며, R3은 질소와 -(CH2)n-과 함께 5- 내지 7-원 포화 헤테로환식 고리를 형성하기도 하고, 또는 R3은 A 및 질소와 함께 질소 또는 질소 및 산소를 가지는 5-내지 7-원 환 헤테로고리를 형성하기도 하며, A는 저급알킬, 히드록시 또는 저급알콕시기를 가질수 있는 1 내지 3탄소원자의 알킬렌기이고, W는 산소, 황, 비닐렌(-C=C-) 또는 아조메틴(-N=CH-)이며, J는 피리딜기 또는 치환기 R4,R5및 R6을 가지는 페닐기이고(이들 치환기는 수소, 할로겐, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 알킬술포닐옥시기, -NR7R8(R7과 R8은 수소 또는 저급알킬기) 또는 알카노일아미노기이며, 이들중 2은 페닐상의 2개의 인접한 탄소원자와 함께 알킬렌디옥시를 형성하기도 하고, 이들중 하나는 기-(CH2)n-과 함께 5- 내지 7-원 환 고리를 형성하기도 한다), n는 1 내지 6의 정수이며 -(CH2)n-은 저급알킬기일 수 있다.
R4,R5및 R6중 하나가 -(CH2)n-과 함께 고리를 형성하는 경우 다음식이 바람직하다 :
Figure kpo00006
상기 정의 Ⅰ,Ⅱ및 Ⅲ에서, 둘 또는 그 이상의 기호는 그들이 동시에 정의되는 경우 상호 독립적으로 정의된다.
즉, 그것들은 서로 동일한 의미일수 있고 상호 상이한 정의일수도 있다.
본 발명에 따르는 약리학적 허용가능한 염으로는 염산염, 황산염, 브로화수소산염 및 인산염같은 무기산염과 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염 및 톨루엔술폰산염같은 유기산염이 있다.
본 발명의 화합물이 광학 이성체로서 존재할 치환기의 종류에 따라 비대칭 탄소원자를 가진다고 할지라도 이들 광학 이성체가 본 발명의 범주안에 포함되는 것은 물론이다.
본 발명의 화합물은 그 구체예로서 세가지군, (Ⅰ),(Ⅱ) 및 (Ⅲ)을 포함한다.
(Ⅰ)식 (Ⅰ)과 정의(Ⅰ)로 나타나는 4-페닐-3-부텐산 유도체 및 그의 약리학적으로 혀용가능한 염 ; (Ⅱ)식 (Ⅱ)와 정의(Ⅱ)로 나타나는 부텐 또는 프로피온산 유도체 및 그의 약리학적으로 허용 가능한 염 ; (Ⅲ) 식(Ⅲ)과 정의(Ⅲ)으로 나타나는 4-아릴-3-부텐산 유도체 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 화합물을 구체예(Ⅰ),(Ⅱ) 및 (Ⅲ)과 관련하여 보다 상세하게 아래에서 설명하기로 한다.
[구체예(Ⅰ)]
본 발명자들은 상기 목적을 만족하는 화합물을 발견하기 위하여 오랫동안 연구한 결과 일반식(Ⅰ)로 표시되는 4-페닐-3-부텐산 유도체가 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견하였다.
즉, 본 발명은 다음 일반식으로 표시되는 4-페닐-3-부텐산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다 :
Figure kpo00007
상기식에서, R1은 헤테로아릴기를 나타내며, R2와 R3은 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소원자, 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 알릴기를 나타내고, 또는 R2와 R3은 그들이 결합되는 질소원자와 함께 5- 내지 7-원 포화 헤테로환식고리를 형성하며, A는 1 내지 6탄소원자의 알킬렌기를 나타내고(단, 저급알킬기는 알킬렌기의 어떠한 탄소와도 결합할 수 있다), J는 기
Figure kpo00008
(식에서 R4,R5및 R6은 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록실기, 저급알콕시기, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 알킬술포닐옥시기, 기
Figure kpo00009
(식중 R7과 R8은 동일 또는 상이한 것으로, 각각 수소원자 또는 저급알킬기이나) 또는 알카노일아미노기를 나타내며, R4,R5및 R6중 2은 인접한 탄소원자 사이에 알킬렌-디옥시기를 형성하기도 하고, 또는 R4,R5또는 R6은 기-(CH2)n- 과 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성하기도 한다) 또는 피리딜기를 나타내며, n은 1내지 6의 정수이다.
R1이 1-이미다졸릴 같은 이미다졸릴 또는 1-피롤릴 및 3-피롤릴 같은 피롤릴이고 n이 1내지 3의 정수인 것이 바람직하다.
또한 J가 m,p-디메톡시페닐, m-디메톡시페닐 및 m,m,p-트리메톡시페닐 같은 치환기(들)을 가지는 페닐기이고 R4가 저급알콕시기, R5가 저급알콕시기이고 R6이 수소인 것이 바람직하다.
R1이 이미다조일이며 R2가 수소이고, R3이 메틸이며 J가 치환기(들)을 가지는 페닐이고, R4,R5및 R6각각이 수소 또는 저급 알콕시기인 것이 바람직하다.
R1이 이미다졸릴이며 가 R2수소이며, R3이 메틸이며 J가 m,p-디메톡시페닐인 것도 바람직하다.
식(Ⅰ)의 R2,R3,R4,R5,R6,R7및 R8에 관련하여 정의된 저급알킬기란 1 내지 6 탄소원자의 직쇄 또는 분기형 알킬기를 나타내는 것으로 그의 실예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필이소아밀 및 n-헥실기가 있으며 그중에서 메틸과 에틸기가 가장 바람직하다.
R4,R5및 R6에 관련하여 정의된 저급알콕시기는 상기 정의된 저급알킬리로부터 유도된 알콕시기를 나타낸다.
R2및 R3에 관련하여 정의된 시클로알킬기는 3- 내지 6-원 시클로알킬기를 나타내고 그의 바람직한 실례로는 시클로펜틸과 시클로헥실기가 있다.
R1과 관련하여 정의된 헤테로아릴기는 치환된 또는 비치환된 헤테로환식 기를 나타내며 그 헤테로환식고리는 하나 또는 그이상의 질소, 산소 또는 황원자를 함유한다.
그의 실례로는 1-이미다졸릴 및 2-이미다졸릴기와 같은 이미다졸릴기 ; 3-피리딜 및 4-피리딜기와 같은 피리딜기 ; 1-피롤릴 및 3-피롤릴기와 같은 피롤릴기 ; 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴노옥살리닐, 퀴나졸리닐 및 이미다조피리일기와 같은 질소성 헤테로아릴기와 질소원자뿐만 아니라 옥사졸릴 및 이소옥사졸릴기와 같이 산소원자를 함유하는 헤테로아릴리가 있으며 그중에서 1-이미다졸릴기가 가장 바람직하다.
또는, 헤테로아릴기는 메틸기같은 저급알킬리로 치환될수도 있다.
R2와 R3이 그들이 결합하는 질소원자와 함께 5- 내지 7- 원 포화 헤테로환식 고리를 형성하는 경우, 식
Figure kpo00010
로 표시되는 기는 예컨대 식
Figure kpo00011
,
Figure kpo00012
또는
Figure kpo00013
으로 표시되는 기이다.
R4,R5및 R6와 관련하여 정의된 알킬술포닐옥시기는 상술한 저급알킬기로부터 유도된 것일수도 있으며 알카노일아미노기는 상술한 저급알킬기로부터 유도된 것일수도 있다.
1 내지 6탄소원자의 알킬렌기는 약 3탄소원자를 가지는 것이 바람직하다.
알칼렌기는 그의 어떠한 탄소원자에 결합된 메틸기 같은 알킬기를 가질수 있다.
J는 식 :
Figure kpo00014
(식중, R4,R5및 R6은 각각 상기 정의된 바와같다)으로 표시되는 기 또는 피리딜기를 나타낸다.
R4,R5및 R6각각이 1 내지 3탄소원자의 저급 알콕시기인 것이 바람직하며, 메톡시기인 것이 보다 바람직하다.
피리딜기는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜기가 있다.
바람직한 화합물들은 다음과 같다 :
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대표적인 방법을 아래에 설명하기로 한다.
제조방법
Figure kpo00026
Figure kpo00027
(상기식에서, R1,R2,R3,n,A 및 J는 각각 상기 정의된 바와 같다) 즉, 목적 화합물(Ⅰ)은 일반식(Ⅱ)로 표시되는 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 아민 화합물과 반응시켜 아미드화를 진행시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물(Ⅱ)의 반응성 유도체로는 염화아실 및 브롬화아실 같은 할로겐화아실 ; 산 아지화물 ; N-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드와의 그의 반응성 에스테르 ; 알킬카르본산 또는 p-톨루엔술폰산과의 그의 대칭 산 무수물 및 혼합산 무수물이 있다.
화합물(Ⅱ)가 유리산으로서 사용되는 경우, 상기 반응을 얼음으로 냉각하면서 또는 가열에 의한 환류하에서 축합체의 존재하에 진행시키는 것이 바람직하다.
축합체의 실례로는 디시클로헥실카르보디이미드, 1, 1'-카르보닐디이미다졸, 클로로포름산에틸, 아조디카르복실산디에틸 및 이황화디피리딜이 있다.
반응은 화합물(Ⅱ) 또는 그의 반응성 유도체와 화합물(Ⅲ)을 상호 거의 같은 몰양으로 또는 둘중의 하나가 다른 하나보다 약간 많은 몰양으로 사용하여 물속에서 또는 비활성 유기 용매중에서 수행될 수 있다.
비활성 유기용매의 실례로는 메탄올, 에탄올, 피리딘, 페트라히드로푸란, 디옥산, 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화, 메틸렌, 디클로로에탄, 에탄올, 피리딘, 테트라히으로푸란, 디옥산, 에테르 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화, 메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트 및 아세토니트릴이 있다.
반응성 유도체의 종류에 따라 반응의 원활성이라는 견지에서 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N,N-디메틸아닐린, 4-디메틸아미노프리딘, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 같은 염기를 사용하는 것이 유익하다.
반응온도는 특별히 제한되지는 않지만 반응성 유도체의 종류에 따라 다양하다.
일반적으로 반응은 -20℃에서 환류온도까지의 온도에서 진행되어 목적화합물이 얻어진다.
본 발명에서 출발물질로서 사용될 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물은 예컨대 다음 방법에 의하여 제조될 수 있다 :
Figure kpo00028
(X는 할로겐원자 또는 메탄술포닐옥시기이다.)
Figure kpo00029
(상기식에서, R1은 상기 정의된 바와같고 Rh는 페닐기이다.)
(단계 1)
이 단계에서는 일반식(Ⅴ)로 표시되는 화합물이 구리 분말 또는 산화 구리와 같은 구리 촉매의 존재하에 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물과 가열하에 울만 반응(Ullmann reaction)이 진행된다.
그에 따라 화합물(Ⅵ)이 얻어진다.
이 반응은 어떠한 용매없이도 진행될 수 있고, 또는 니트로벤젠, 디메틸포름아미드 또는 피리딘같은 비활성 유미용매의 존재하에, 또는 물에서도 진행될 수 있다.
또는 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅴ)로 표시되는 화합물을, 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물과 리튬, 나트륨 또는 칼륨같은 금속과의 염을 반응시킨후 얻어진 중간체에 대해 대치 반응등을 수행함으로써 제조될 수 있다.
이 반응은 어떠한 용매없이도, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 디옥산, 에테르 또는 테트라히드로푸란 같은 비활성 유기용매의 존재하에 진행될 수 있다.
(단계 2)
일반식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물이 일반식(Ⅵ')으로 표시되는 화합물과, t-부톡시화 칼륨, 가성칼리, 가성소다, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 또는 수소화나트륨의 존재하에 적당한 용매중에서 통상의 방법에 따라 -78℃ 내지 실온의 온도에서 반응하여 화합물(Ⅱ)를 얻게된다.
용매의 실례로는 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭시드가 있다.
나아가 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물은 또한 다음의 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
Figure kpo00030
(상기식에서 R1은 상기 정의한 바와같다) 즉, 일반식(Ⅷ)로 표시되는 화합물이 에테르 또는 테트라히드로푸란 같은 용매중에서, 필요하다면 촉매로서 요오드의 존재하에 금속성 마그네숨과 가열하에 반응하여 그리그나드 시약(Ⅷ)이 얻어진다.
이 그리그나드 시약은 금속복합촉매의 존재하에 통상의 방법에 따라 실온 또는 상승 온도에서 또는 가열에 의한 환류하에 식(Ⅸ)로 표시되는 할로겐화물과 반응하여 일반식(Ⅹ)로 표시되는 화합물이 얻어진다.
촉매의 실례로는 비스(1,3-디페닐포스피노프로판) 염화 니켈(Ⅱ)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이 있다.
일반식(Ⅹ)으로 표시되는 화합물은 산으로 탈아세탈화되어 화합물(Ⅵ)이 얻어진다.
다른 출발물질로서 사용될 화합물(Ⅲ)은 예컨대 다음 방법에 의하여 제조될 수 있다 :
Figure kpo00031
(상기식에서 R2,R3,n,A 및 J는 각각 상기 정의된 바와 같다).
(단계 1)
이 단계에서는 식(XI)로 표시되는 화합물이 식(XI)로 표시되는 화합물과 통상의 방법에 따라 반응하여 화합물(XⅢ)이 얻어진다.
보다 구체적으로, 상기 반응은 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 적당한 용매중에서 가열하에 진행되어 화합물(XⅢ)이 얻어진다.
용매의 실례로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디옥산 및 테트라히으로푸란이 있다.
(단계 2)
Y가 할로겐 원자 또는 메탄술포닐옥시기와 같은 이탈기인 경우, 화합물(XⅢ)은 프탈아미드의 알칼리 금속염(XⅣ), 예컨대 그의 칼륨 또는 나트륨염과 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 반응하여 화합물(XV)가 얻어진다.
한편, Y가 트리틸옥시 또는 t-부틸디메틸실옥시기와 같은 보호된 히드록실기인 경우, 화합물(XⅢ)은 통상의 방법에 따라 보호기로부터 유리되어 프탈이미드, 트리페닐포스핀 또는 디에틸아조 디카르복실레이트와 미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction)을 일으켜 화합물(XV)가 얻어졌다.
이 경우, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란같은 비활성 용매를 사용되는 것이 바람직하다.
(단계 3)
식(XV)로 표시되는 화합물은 예컨대 히드라진 단일 수화물과 메탄올 또는 에탄올같은 유기용매중에서 환류하에 반응하여 화합물(Ⅲ')(R2가 수소원자인 때의 식(Ⅲ)의 화합물에 해당한다)이 얻어진다.
(단계 4)
식(Ⅲ')(R2가 수소원자인 때의 식(Ⅲ)의 화합물에 해당함)으로 표시되는 화합물은 팔라듐/탄소, 산화 백금 또는 라니 니켈같은 촉매의 존재하에 알데히드 또는 케톤과 수소 대기중에서 반응하여 환원성 아민화 반응이 진행된다.
그에 따라 식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
이 단계에서 사용될 알데히드와 케톤으로는 아세톤, 시클로부탄온, 시클로펜탄온 및 벤즈알데히드가 있다.
이 단계에서 용매가 사용될 수 있으며 그의 실례로는 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포롬아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 에틸 아세테이트가 있다.
또는 식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물은 식(Ⅲ')으로 표시되는 호합물을 그의 아미드 또는 카바메이트, 예컨대 N-포르밀, N-아세틸, N-메톡시카르보닐 또는 N-에톡시카르보닐 유도체로 통상의 방법에 따라 전환시킨후 얻어진 아미드 또는 카바메이트를 수소화 리튬 또는 보란(boran)과 같은 수소와 금속복합체의 존재하에 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
이 환원반응은 용매중에서 실온 또는 상승온도에서 또는 가열에 의한 환류하에 진행될 수 있으며, 이때 사용되는 용매의 실례로는 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 1,2-디메톡시에탄 및 디에틸글리콜, 디메틸에테르가 있다.
나아가, 화합물(XV)는 또한 다음 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00032
즉, 식(XI)로 표시되는 화합물은 탄산칼륨, 탄산나트륨. 가성소다, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 실온 또는 상승온도에서 또는 가열에 의한 환류하에 화합물(XⅥ)과 반응하여 화합물(XV)가 얻어진다.
적당한 용매가 이 단계에서 사용될 수 있으며 그의 실례로는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 아세토니트릴이 있다.
Figure kpo00033
(R2가 수소원자인때의 식(Ⅲ)의 화합물에 해당한다.)
(단계 1)
식(XⅠ)로 표시되는 화합물은 식(XⅦ)로 표시되는 화합물과, 어뗘한 용매없이 또는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에케르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 또는 에탄올 같은 용매의 존재하에 가열 또는 환류하에 반응하여 화합물(XⅧ)이 얻어진다.
(단계 2)
식(XⅧ)로 표시되는 화합물은 팔라듐/탄소, 산화 백금 또는 라니 니켈 같은 촉매의 존재하에 수소화되어 식(Ⅲ')으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
수소화반응은 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 또는 에틸아세테이트 같은 용매중에서 통상또는 상승압력하에 통상온도 또는 상승온도에서 진행된다.
Figure kpo00034
발명의 또한 발명화합물의 약리학적 이용도를 제공한다.
발명의 약리학적 조성물은 식(Ⅱ)로 정의된 바와 같은 부텐 또는 프로펜산 유도체의 약리학적 유효량과 약리학적 허용가능한 담체를 포함한다.
나아가 본원에는 식(Ⅱ)를 가지는 부텐 또는 프로펜산 유도체를 약리학적 유효량만큼 인체에 투여함으로써 허혈성 심장질환을 치료, 예방, 경감 또는 개선시키는 방법이 제공된다.
발명의 화합물은, 특히 우수한 관상 혈관확장 및 삼박도수 저하효과를 제공한다.
따라서 본 발명의 화합물은 관상동맥경화증, 각종 협심증 또는 심근 경색같은 허혈성 심장 질환의 치료, 예방, 경감 또는 개선에 효과적이다.
본 발명의 화합물이 약제로서 사용되는 경우, 그것은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
1회용량은 증상의 정도 ; 환자의 연령, 성별, 체중 및 민감도 ; 투여의 방법, 시기 및 간격 ; 약제의 특성, 제조방법 및 종류 또는 유효성분의 종류에 따라 다양하므로 특별히 제한되지는 않는다.
일반적으로 1회 용량은 약 1내지 1000㎎, 바람직하게는 약 5 내지 500㎎, 보다 바람직하게는 50 내지 200㎎이다.
그것은 일반적으로 1회에 투여되거나 또는 2 내지 4회에 걸쳐 투여된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 경구 투여용 고체 약제는 본 발명의 화합물을 충전제와, 필요하다면 결합제, 붕괴제, 윤활제, 발색제 또는 교정제와 혼합하고 얻어진 혼합물을 정제, 피복정제, 과립제, 분말제 또는 캡슐제로 형성화함으로써 제조될 수 있다.
충전제의 실례로는 락토스, 콘스타치, 슈크로스, 글루코스, 소르비톨, 결정 셀룰로스 및 이산화실리콘이 있다.
결합제로서는 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 아라비아고무, 트라가칸트, 젤라틴, 쉘락, 히드록시프로필, 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 시트르산칼슘, 댁스트린 및 팩틴이 있다.
윤활제로서는 스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카 및 경화 식물유가 있다.
발색제는 약제에의 첨가가 허용된 것이면 어느것이라도 좋다.
교정제로는 카카오분말, 멘타허브, 방향족분말, 멘타오일, 보르네올 및 시나몬 바아크분말이 있다.
물론 정제 또는 과립제는 설탕, 젤라틴으로 피복될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 주사제는 본 발명의 기본제제로하여 pH조정제, 완충액, 현탁제, 용해제, 안정화제, 등장제 또는 보존제와 혼합한후 얻어진 혼합물을 정맥내, 피하 또는 근육내 주사제를 얻기위한 통상의 방법에 의하여 처리함으로써 제조될 수 있다.
필요에 따라 주사제는 통상의 자동에 의해 동결 건조될 수 있다.
현탁제의 실례로는 메틸셀룰로스, 폴리소프베이트 80, 히드록시에틸셀룰로스, 아카시아, 트리가칸트 분말, 소디움 카르복시 메틸셀룰로스 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트가 있다.
용해제의 실례로는 폴리옥시에틸렌 경화 파마자유, 폴리소프베이트 80, 니코틴아미드, 폴리옥시메틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 마크로골 및 파마자유 지방산의 에틸에스테르가 있다.
안정화제의 실례로는 아황산나트륨, 메타아황산나트륨 및 에테르가 있으며 보존제로서는 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 소르브산, 페놀, 크레졸 및 클로로크레졸이 있다.
식(XⅨ)로 표시되는 화합물은 탄산칼륨, 탄산나트륨, 가성소다 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 실온 또는 상승온도에서 또는 환류하에서 화합물(XX)과 반응하여 화합물(Ⅲ)이 얻어진다.
이 방법에서 적당한 용매가 사용될 수 있는데, 그의 실례로는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 아세토니트릴이 있다.
구체예(Ⅱ)
구체예(Ⅱ)에서는 G가 R15와 R16을 가지고 있는 페닐기이고, 이때에 R15,R16각각 수소, 할로겐, 시아노기, 저급알콕시기, -NR7R8(R7과 R8은 각각 수소 또는 저급알킬이다), 알킬티오기 또는 알카노일아미노기이며 또는 R15와 R16은 산소와 2개의 인접한 탄소원자와 함께 환식 고리를 형성될 수 있고, R11과 R12는 각각 수소이며, m은 0 또는 1이고, X는 산소이며, R2는 수소이거나 또는 R12와 함께 환식고리를 형성될 수 있고, A는 1내지 3탄소원자의 알킬렌이며 R3은 저급알킬기, n은 1 내지 3의 정수이고, J는 R4,R5및 R6을 가지는 페닐기(R4,R5및 R6은 각각 수소 또는 저급알킬기이다)인 것이 바람직하다.
또한 J가 m-디메톡시페닐 또는 m,p-디메톡시페닐인 것도 바람직하다.
R2또는 R3이 A와 함께 헤테로환식 고리를 형성하는 경우, 다음의 두가지가 바람직하다 ;
Figure kpo00035
또한 구체예(Ⅱ)에서 저급알킬, 저급알콕시 및 시클로알킬기로서 바람직한 기는 구체예(Ⅰ)에 제시된 것과 동일하게 정의된다.
R15와 R16이 플루오로 같은 할로겐, 시아노기, 메톡시 및 에톡시 같은 저급알콕시기, 디메틸아미노 같은 모노- 또는 디-저급알킬아미노기, 메틸티오 같은 알킬티오기, CH3CONH- 같은 알카노일아미노 및 메틸렌디옥시인 것이 보다 바람직하다.
R11과 R12는 동시에 수소인 것이 바람직하다.
-NR2-A-NR3-의 바람직한 기는 구체예(Ⅰ)에서와 같이 정의된다.
가장 바람직한 화합물들은 다음과 같다 :
및
상기 제시한 화합물은 각각 다음식으로 정의된다.
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
본 발명에 따르는 화합물의 전형적인 제조방법을 아래에 설명한다.
제조방법 :
Figure kpo00049
(상기식에서 R1,R2,R3,R4,X,m,n,G,A,및 J는 상술한 것과 동일한 의미를 갖는다.) 즉, 아미드 화합물(Ⅰ)은 일반식(Ⅱ)로 표시되는 카르복실산 또는 티오카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 아미노 화합물로 아미드화함으로써 얻을 수 있다.
식(Ⅱ)의 반응성 유도체로서는 산염화물 또는 산브롬화물 같은 산할로겐화물과의 활성 에스테르, 산아지화물, N-히드록시벤조트리아졸 또는 n-히드록시숙신이미드, 대칭 산무수물과 혼합된 산무수물, 알킬 카르본산, p-톨루엔술폰산 또는 인산 에스테르등을 들 수 있다.
유리 카르복실산이 화합물(Ⅱ)로서 사용되는 경우, 디시클로헥실 카르보디이미드, 1,1'-카르보닐 디이미다졸, 클로로포르메이트, 디에틸 아조디카르복실레이드, 이황화디피리딜등과 같은 축합제의 존재하에 얼음냉각 또는 가열-환류하에 반응되는 것이 바람직하다.
반응은 화합물(Ⅱ) 또는 그의 반응성 유도체와 화합물(Ⅲ)을, 실직적으로 등몰비로 또는 어느 하나가 다른 것보다 약간 많은 몰비로 사용하여 몰같은 용매 또는 반응에 비활성인 유기용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 피리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트 및 아세토니트릴중에서 수행되었다.
반응성 유도체의 종류에 따라, 디이소프로필 에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N,N-디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 또는 수산화나트륨 같은 염기를 반응시에 첨가하는 것이 반응의 원활한 진행의 견지에서 때로 유익할 수 있다.
반응온도는 반응성 유도체의 종류에 따라 다양하여 특정한 제한은 없고, 통상 -20℃에서 가열-환류 온도까지의 온도에서의 반응에 의해 목적화합물이 얻어질 수 있다.
나아가, 화합물(Ⅰ)은 다음의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00050
상기 식에서, R1,R2,R3,R4,X,m,n,G,A,및 J는 각각 상술된 것과 동일한 의미이다.
(제1단계)
이 단계에서 화합물(Ⅴ)은 일반식(Ⅱ)로 표시되는 카르복실산 또는 티오카프복실산 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(Ⅳ)로 표시되는 아미노 화합물과의 반응에 의하여 아미드화함으로써 형성된다.
화합물(Ⅱ)의 반응성 유도체로서는, 산염화물 또는 산브롬화물 같은 산할로겐화물과의 활성 에스테르, 산아지화물, N-히드록시벤조트리아졸 또는 n-히드록시숙신이미드, 대칭 산무수물과의 혼합 산무수물, 알킬카르본산, p-톨루엔 술폰산 또는 인산에스테르등을 들 수 있다.
유리 카르복실산이 화합물(Ⅱ)로서 사용되는 경우, 디시클로헥실 카르보디이미드, 1,1'-카르보닐 디아미다졸, 클로로포름산염, 디에틸 아조디카르복실레이트, 디피리딜디술피드등과 같은 축합체의 존재하에 얼음냉각 또는 가열 환류하에 반응되는 것이 바람직하다.
반응은 화합물(Ⅲ) 또는 그의 반응성 유도체와 화합물(Ⅲ)을 , 실직적으로는 등몰비로 또는 그들 중 어느 하나가 약간 더 많은 몰비로 사용하여 물같은 용매 또는 반응에 비활성인 유기용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 피리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에테르 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트 및 아세토니트릴 중에서 수행되었다.
반응성 유도체의 종류에 따라 때로 디이소프로필 에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N,N-디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨같은 염기를 반응시에 첨가하는 것이 반응의 원활한 진행이라는 견지에서 유익할 수 있다.
반응온도는 반응성 유도체의 종류에 따라 다양하며 특별한 제한은 없고, 통상-20℃에서 가열-환류 온도까지의 온도에서의 반응에 의하여 목적 화합물이 얻어질 수 있다.
(제2단계)
이 단계에서 목적화합물(Ⅰ)은 일반식(Ⅴ)로 표시되는 화합물을 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물과 상법에 의하여 반응시킴으로써 형성된다.
즉, 화합물(Ⅰ)은 식(Ⅴ)로 표시되는 화합물을 화합물(Ⅵ)과, 실온에서 환류온도까지의 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필 에틸아민같은 염기의 존재하에 반응시킴으로써 형성된다.
이 경우에 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드 및 아세토니트릴같은 용매가 사용될 수 있다.
화합물(Ⅴ)는 또한 다음 방법에 의하여서도 형성될 수 있다.
Figure kpo00051
상기 식에서, R1,R2,R3,R4,X,m,n,G,A,및 J는 각각 R3이 H이 아닌 경우 상술된 것과 동일한 의미이다.
즉, 화합물(Ⅴ)는 일반식(Ⅷ)로 표시되는 화합물과 일반식(Ⅶ)로 표시되는 화합물을 상법에 의하여 얼음냉각온도에서 가열환류 온도까지의 온도에서, 용매, 예컨대 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드 및 디메틸술폭시드를 사용하여 tert-부톡시화칼륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 소디움아미드, 수소화나트륨 및 수소화칼륨의 존재하에 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
본 발명에서 출발물질로서 사용된 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물중에서, R1=R2=H이고 m이 1이며 X가 0인 화합물들은 예컨대 다음 방법에 의하여 형성될 수 있다.
Figure kpo00052
상기 식에서, G는 상술된 것과 동일한 의미이며, Ph는 페닐기를 나타낸다.
(제1단계)
화합물(Ⅱ')은 일반식(Ⅸ)로 표시되는 화합물과 일반식(Ⅹ)으로 표시되는 화합물을 상법에 의하여-78℃에서 실온까지의 온도에서, 용매, 예컨대 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드 또는 디메틸술폭시드를 사용하여 t-부톡시화칼륨, 수산화칼륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화남트륨 또는 수소화나트륨의 존재하에 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
나아가, 출발물질로서의 화합물(Ⅲ)은 예컨대 다음 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.
(제조방법 1)
Figure kpo00053
상기 식에서, R3,R4,n,A 및 J는 각각 상술된 것과 동일한 의미이다.
(제1단계)
이 단계에서 화합물(XⅢ)이 식(XⅠ)로 표시되는 화합물과 식(XⅠ)로 표시되는 화합물을 상법에 의하여 반응시킴으로써 형성된다.
구체적으로, 화합물(XⅢ)은 두 가지 화합물을 실온에서 가열환류온도까지의 온도에서, 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디옥산 및 테트라히드로푸란을 사용하여 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민같은 염기의 존재하에 반응시킴으로써 형성된다.
(제2단계)
R3이 H인 식(Ⅲ)의 화합물은 식(XⅢ)으로 표시되는 화합물을 예컨대, 히드라진 단일수화물과, 가열환류하에 메탄올 또는 에탄올같은 유기용매의 존재하에 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
(제3단계)
식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물은 R3이 H인 경우의 식(Ⅲ)의 화합물인 식(Ⅲ')으로 표시되는 화합물을 팔라듐-탄소, 산화백금, 라니니켈등과 같은 촉매를 사용하여 수소대기에서 아미드화 환원반응을 수행함으로써 형성될 수 있다.
이 경우에 아세톤, 시클로부탄온, 시클로펜탄온 또는 벤즈알데히드가 알데히드 또는 케톤으로서 사용될 수 있다.
반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 에틸아세테이트를 사용할 수 있다.
또 다른 방법으로서, 식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물은 식(Ⅲ')으로 표시되는 화합물을 상법에 의하여 산아미드 또는 카바메이트, 예컨대 N-포르밀, N-아세틸, N-메톡시카르보닐 또는 N-에톡시카르보닐로 전환시킨 후 금속수소 복합화합물, 예컨대 수소화 리튬 알루미늄 또는 보란으로 환원시킴으로써 형성될 수 있다.
환원반응은 실온에서 가열환류 온도까지의 온도에서 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르등의 용매를 사용하여 이루어진다.
(제조방법 2)
Figure kpo00054
(R3=H인 경우와 식(Ⅲ)의 화합물)
상기 식에서, R4,n,A 및 J는 각각 상술된 것과 동일한 의미이고 Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
(제1단계)
화합물(XV)는 식(XⅠ)로 표시되는 화합물과 식(XⅣ)로 표시되는 화합물을 실온에서 가열환류 온도까지의 온도에서, 용매없이 또는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올등과 같은 용매의 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(제2단계)
식(Ⅲ')으로 표시되는 화합물은 식(XV)로 표시되는 화합물에 팔라듐-탄소, 산화 백금 또는 라니니켈같은 촉매를 사용하여 수소화 반응을 시킴으로써 제조될 수 있다.
이 경우에 반응은 정상 압력에서 상승 압력까지의 압력하에 정상온도에서 상승온도까지의 온도에서 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 및 에틸아세테이트를 사용하면서 진행된다.
(제조방법 3)
Figure kpo00055
상기 식에서, R3,R4,n,A,J는 각각 상술된 것과 동일한 의미이다.
화합물(Ⅲ)은 식(XⅥ)으로 표시되는 화합물을 화합물(XⅦ)과 실온 내지 가열환류 온도의 온도에서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 같은 염기의 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
이 경우에 반응 용매로는 예컨대, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드 또는 아세토니트릴같은 용매를 사용할 수 있다.
구체예(Ⅲ)
이것은 상기 제시한 식(Ⅲ)으로 정의된다.
W가 아조메틴 또는 황(-S-)이고 R2가 수소인 것이 바람직하다.
R31에 대한 헤테로환식 고리는 R1에 대해 제시된 바와 같은 동일한 바람직한 기를 갖는다.
또한, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2-디히드로-2-옥소피리딜, 그의 경상이성체, 2,3-디히드로-3-옥소피리다지닐 및 그의 경상이성체같은 질소(들) 함유 헤테로아릴도 포함한다.
질소와 황을 함유하는 헤테로환식 고리는 티아졸릴과 이소티아졸릴이 있다.
R3,N 및 -(CH2)n-으로부터 형성된 바람직한 고리는 다음과 같다 :
Figure kpo00056
R3,A 및 N으로부터 형성된 바람직한 고리는 다음과 같다 :
Figure kpo00057
저급알킬, 저급알콕시 및 시클로알킬이 구체예(Ⅰ)에 제시된 것과 동일한 방식으로 바람직한 기에 대해 규정된다.
R2,R3,N,A 및 N으로부터 형성된 고리는 다음과 같다 :
Figure kpo00058
R4,R5 및 R6에 대한 바람직한 기는 구체예(Ⅰ)에서 제시된 것과 동일한 방식으로 규정된다.
가장 바람직한 화합물들은 다음과 같다 :
Figure kpo00059
상기 나열한 화합물들은 각각 다음의 식으로 표시한다.
Figure kpo00060
Figure kpo00061
Figure kpo00062
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
Figure kpo00067
Figure kpo00068
Figure kpo00069
구체예 Ⅲ에 대한 제조방법을 W가 비닐렌인 실례와 관련하여 아래에 설명한다.
방법은 W에 대해 비닐렌외의 다른기에도 적용된다.
(제조방법)
Figure kpo00070
상기 식에서 R1,R2,R3,n및 J는 각각 상술된 것과 동일한 의미이다.
즉, 목적화합물(Ⅰ)은 일반식(Ⅱ)로 표시되는 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 아미노 화합물로 아미드화함으로써 얻어질 수 있다.
화합물(Ⅱ)의 반응성 유도체로서는, 산염화물 또는 산브롬화물 같은 산할로겐화물과의 활성 에스테르, 산아지화물, N-히드록시벤조트리아졸 또는 n-히드록시숙신이미드, 대칭 산무수물과의 혼합 산무수물, 알킬카르본산, p-톨루엔 술폰산 또는 인산 에스테르등을 들 수 있다.
유리 카르복실산이 화합물(Ⅱ)로서 사용되는 경우 반응은 디시클로헥실 카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 클로로포름산염, 디에틸 아조디카르복실레이트, 디피리딜디술피드등과 같은 축합체의 존재하에 얼음 냉각 또는 가열환류하에 진행되는 것이 바람직하다.
반응은 화합물(Ⅱ) 또는 그의 반응성 유도체와 화합물(Ⅲ)을 실직적으로 등몰비로 또는 그들중 어느 하나가 약간 더 많은 몰비로 사용하고 물같은 용매 또는 반응에 비활성인 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 피리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트 및 아세토니트릴중에서 진행되었다.
반응성 유도체의 종류에 따라 때로 디이소프로필 에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N-디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 같은 염기를 반응시에 첨가하는 것이, 반응의 원활한 진행이라는 견지에서 유익할 수 있다.
반응온도는 반응성 유도체의 종류에 따라 다양하여 특별한 제한이 없으며, 통상 -20℃ 내지 가열-환류온도까지의 온도에서의 반응에 의하여 목적화합물이 얻어질 수 있다.
본 발명에서 출발물질로서 사용된, 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물은 예컨대 다음 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00071
상기 식에서 R1은 각각 상술한 것과 동일한 의미이며 Ph는 페닐기를 나타낸다.
(제1단계)
이 단계에서, 화합물(Ⅵ)은 일반식(Ⅴ)와 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물들에 대해 구리분말 또는 산화구리같은 구리촉매를 사용하여 가열하에 울만형 반응을 수행함으로써 형성된다.
이 경우에, 반응은 용매없이 또는 반응에 관련되지 않은, 비활성 유기용매, 예컨대 니트로벤젠, 디메틸포로아미드 피리딘 또는 굴을 사용함으로써 수행될 수 있다.
일반식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물의 또다른 제조방법으로서는, 일반식(Ⅴ)로 표시되는 화합물을 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물과 반응시킨 후 리튬, 나트륨 또는 칼륨의 금속염으로 전환시키고 그런 다음 치환반응등에 의하여 화합물(Ⅵ)을 제조하는 방법을 들 수 있다.
반응은 용매없이 또는, 반응에는 무관한 비활성 유기용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산, 에테르 및 테트라히드로푸란을 사용하여 수행될 수 있다.
(제2단계)
화합물(Ⅱ)는 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물과 일반식(Ⅵ')으로 표시되는 화합물을, 상법에 따라 -78℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예컨대 에테르, 테트라히드라푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드 및 디메틸솔폭시드를 사용하여 tert-부톡시화칼륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 소디움아미드, 수소화나트륨 및 수소화칼륨의 존재하에 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
일반식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물의 또다른 형성방법을 아래에 도시한다 :
Figure kpo00072
상기 식에서, R1은 상술된 것과 동일한 의미이다.
즉, 일반식(Ⅶ)로 표시되는 화합물은 에테르 또는 테트라히드로푸란같은 용매의 존재하에, 필요하다면 촉매로서 요오드의 첨가하에 금속 마그네슘과 함께 가열되어 그리그나드시약(Ⅷ)이 제조된다.
그런다음, 그것은 식(Ⅸ)로 표시되는 할로겐화물과 촉매로서 금속복합체, 예컨대 비스(1,3-디페닐포스피노프로판) 염화니켈(Ⅱ) 또는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐을 사용하여 상법에 의해 실온 내지 가열환류 온도에서 반응하여 일반식(Ⅹ)으로 표시되는 화합물이 제조된다.
그런다음, 화합물은 산으롤탈아세탈화되어 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
나아가, 출발물질로서의 화합물(Ⅲ)은 예컨대 다음 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.
(제조방법 1)
Figure kpo00073
상기 식에서, R2,R3,n,A및 J는 각각 상술된 것과 동일한 의미이다.
(제1단계)
이 단계에서, 화합물(XⅢ)이 식(XⅠ)과 식(XⅡ)로 표시되는 화합물을 상법에 따라 반응시킴으로써 형성된다.
구체적으로, 화합물(XⅢ)은 실온 내지 가열환류 온도의 온도에서 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 아세토이트릴, 디메틸술폭시드, 디옥산 및 테트라히드로푸란을 사용하여, 그리고 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민같은 염기의 존재하에 두가지 화합물을 반응시킴으로써 형성된다.
(제2단계)
Y가 분리기를 나타내는 경우, 예컨대 할로겐원자 또는 메탄술포닐옥시인 경우에 식(XⅢ)으로 표시되는 화합물은 프탈이미드 칼륨 또는 프탈이미드 나트륨같은 식(XⅣ)로 표시되는 프탈이미드의 알칼리 금속염과 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 같은 염기의 존재하에 반응하여 식(XV)로 표시되는 화합물이 형성된다.
Y가 보호된 히드록시, 예컨대 트리틸옥시 또는 tert-부틸디메틸실옥시인 경우 보호기는 종래의 방법에 의해 제거된후 프탈이미드, 트리메틸포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트를 이용하여 미쯔노부 반응이 진행되어 식(XV)의 화합물이 제조된다.
이 경우에, 반응에 무관한 비활성 용매, 바람직하게는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란등이 용매로서 사용된다.
(제3단계)
R3=H인 때의 식(Ⅲ)의 화합물인 화합물(Ⅲ')은 식(XV)로 표시되는 화합물을 예컨대 히드라진 단일수화물과 가열환류하에 및 메탄올 또는 에탄올같은 유기용매의 존재하에 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
(제4단계)
식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물은 R3=H인 경우의 식(Ⅲ)의 화합물인 식(Ⅲ')으로 표시되는 화합물과 알데히드 또는 케톤사이에 팔라듐-탄소, 산화백금, 라니니켈등의 촉매를 사용하여 수소대기중에서 아미드화 환원반응을 진행시킴으로써 형성될 수 있다.
이 경우에, 아세톤, 시클로부탄온, 시클로텐탄온, 또는 벤즈알데히드가 알데히드 또는 케톤으로서 사용될 수 있다.
반응용매로서는 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 에틸아세테이트가 사용될 수 있다.
또 다른 방법으로서, 식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물은 식(Ⅲ')으로 표시되는 그리하여 화합물을 상법에 의하여 예컨대 N-포르밀, N-아세틸, N-메톡시카르보닐 또는 N-에톡시카르보닐같은 산아미드 또는 카바메이트로 전환시킨 후 예컨대 수소화 리튬 알루미늄 또는 보란같은 금속수소 복합화합물로 환원시킴으로써 형성될 수 있다.
환원반응은 실온 내지 가열환류온도의 온도에서 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르등과 같은 용매를 사용하여 진행된다.
화합물(XV)는 또한 다음 방법에 의해서도 얻어질 수 있다.
Figure kpo00074
즉, 식(XV)의 화합물은 식(XⅠ)로 표시되는 화합물을 식(XⅥ)으로 표시되는 화합물과 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필 이소에틸아민의 존재하에 실온 내지 환류온도의 온도에서 반응시킴으로써 형성된다.
이 경우, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드 및 아세토니트릴같은 용매가 사용될 수 있다.
(제조방법2)
Figure kpo00075
화합물(XⅧ)은 식(XⅠ)로 표시되는 화합물과 식(XⅡ)로 표시되는 화합물을 실온 내지 가열환류온도의 온도에서, 용매없이 또는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올등의 용매의 존재하에 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
(제2단계)
식(Ⅲ')으로 표시되는 화합물은 식(XⅧ)로 표시되는 화합물에 대해 팔라듐-탄소, 산화백금 또는 라니니켈 등의 촉매를 사용하여 수소화반응을 시킴으로써 형성될 수 있다.
이 경우에 반응은 정상압 내지 상승압의 압력하에 및 상온 내지 상승온도의 온도에서, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드와 에틸아세테이트같은 용매를 사용하면서 진행된다.
(제조방법3)
Figure kpo00076
화합물(Ⅲ)은 식(XⅨ)로 표시되는 화합물을 식(ⅡX)의 화합물과 실온 내지 가열환류온도의 온도에서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 같은 염기의 존재하에 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
이 경우 반응용매로서는 예컨대 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드 또는 아세토니트릴을 사용할 수 있다.
(약리시험)
구체예 Ⅰ,Ⅱ 및 Ⅲ을 포함한 발명의 화합물에 대하여 (1)기니아피그에서 적출한 심근에 대한 효과, (2) 마취된 개흉견(開胸犬)에 대한 심박도수 저하 및 관상혈류 증가효과 및 (3) 독성의 견지에서 약리시험을 행하였다.
시험 화합물, I의 A 내지 M, Ⅱ의 A 내지 J, 및 Ⅲ의 A 내지 E를 아래에 나열한다.
I의 화합물 A에서 M
화합물 A[실시예 1의 화합물)
Figure kpo00077
화합물 B[실시예 2의 화합물)
Figure kpo00078
화합물 C[실시예 3의 화합물)
Figure kpo00079
화합물 D[실시예 19의 화합물)
Figure kpo00080
화합물 E[실시예 23의 화합물)
Figure kpo00081
화합물 F[실시예 26의 화합물)
Figure kpo00082
화합물 G[실시예 9의 화합물)
Figure kpo00083
화합물 H[실시예 10의 화합물)
Figure kpo00084
화합물 I[실시예 29의 화합물)
Figure kpo00085
화합물 J[실시예 7의 화합물)
Figure kpo00086
화합물 K[실시예 13의 화합물)
Figure kpo00087
화합물 L[실시예 18의 화합물)
Figure kpo00088
화합물 M[실시예 25의 화합물)
Figure kpo00089
Ⅱ의 화합물 A에서 J
Figure kpo00090
Figure kpo00091
Figure kpo00092
Figure kpo00093
Figure kpo00094
Figure kpo00095
Figure kpo00096
Figure kpo00097
Figure kpo00098
Figure kpo00099
Ⅲ의 화합물 A에서 E
Figure kpo00100
Figure kpo00101
Figure kpo00102
Figure kpo00103
Figure kpo00104
이제 보다 상세하게 본 발명 화합물의 효과를 예시하기 위하여 약리시험예를 설명하기로 한다.
약리심험예
(실험예 1)
[기니아피그로부터 적출된 심근에 대한 효과]
심근에 미치는 본 발명 화합물(시험화합물)의 효과를 체중이 300 내지 500g인 수컷 기니아피그를 사용하여 조사하였다.
즉, 수컷 기니아피그로부터 우측 심방을 적출하여 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit)용액으로 관류시켜서 자발적인 수축을 심박타코메터로 카운트하였다.
심박도수가 30% 감소된 시험화합물의 농도의 음의 대수를 표1에 제시한다.
[표 1]
Figure kpo00105
[표 1(Ⅱ)]
Figure kpo00106
[표 1(Ⅲ)]
Figure kpo00107
[실시예 2)
[마취된 개흉견에 미치는 심박도수 저하 및 관상혈류 증가효과]
잡종성견을 이용하여 엔플루란 흡입마취하에 흉곽부를 열었다.
관상동맥의 혈류를 좌측회선지에 전자기혈류계 프로브를 장치하여 측정하였고, 심박도수를 좌심실 내압의 파형을 야기하여 타코메터로 카운트함으로써 측정하였다.
시험화합물의 정맥내 투여(마취된 수컷개에 대하여 0.3㎎/㎏의 양으로)를 대퇴동맥에 삽입된 카테테르를 사용하여 시행하였다.
좌측 관상동맥의 회선지의 혈류를 증가시키는 효과 또는 심박도수 저하효과를 다음 범주에 따라 투여전과 투여후의 혈류 또는 심박도수의 차이를 토대로 평가하였다.
그 결과를 표 2에 기호(+)로 표시한다.
[표 2]
Figure kpo00108
[표 2(Ⅱ)]
Figure kpo00109
[표 2(Ⅲ)]
Figure kpo00110
주의) 기호 "+","++","+++" 및 "±"는 각각 표3에 제시된 바와 같이 관상혈류의 증가율 또는 심박도수의 감소율을 나타낸다.
[표 3]
Figure kpo00111
(실험예 3)
[독성시험]
본 발명의 대표적인 화합물을 마우스를 사용하여 통상의 급성 독성시험에 의해(정맥내 주사) 조사하여 표4에 제시된 결과를 얻었다.
[표 4]
Figure kpo00112
(화합물의 실시예)
발명을, 발명의 화합물에 대한 출발물질을 제조하기 위한 제조예 및 발명의 화합물 Ⅰ,Ⅱ 및 Ⅲ에 관련하여 설명하기로 한다.
그것들은 아래에 나열한다.
Ⅰ Ⅱ Ⅲ
제조예 1-14 1-6 1-25
실시예 1-36 1-120 1-20
화합물 Ⅰ의 실시예
[제조예 1]
4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드
Figure kpo00113
4.20g의 수소화나트륨(광유중의 60% 현탄액)을 150ml의 디메틸포름아미드에 현탁시켜 현탁액을 얻었다.
그 현탁액에 8.62g의 4-메틸이미다졸을 실온에서 교반하에 일부씩 첨가하였다.
1시간후, 12.4g의 4-플루오로벤즈알데히드를 얻어진 혼합물에 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 4시간동안 교반하여 빙수에 부었다.
얻어진 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다.
추출액을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거하였다.
얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매 : 클로로포름/메탄올(50 : 1))로 정제하여 고체 생성물을 얻었다.
이 고체 생성물을 에테르로 세척하여 2.67g의 목적화합물을 담황색 분말로 얻었다(수율 : 14%).
융점(℃) : 85.0-85.5
원소분석 : C11H10N2O
이론치(%) : C;70.95, H;5.41, N;15.05
실측치(%) : C;71.17, H;5.51, N;15.13
NMR(CDCl3)∂ ; 2.29(3H,d,J=1.5Hz,7.04(1H,m), 7.3∼7.5(2H,m), 7.7∼8.1(3H,m), 9.96(1H,s)
상술된 것과 유사한 방식으로 다음의 화합물을 제조하였다(수율:55%)
4-(4-(1H)-피리돈-1-일) 벤즈알데히드
Figure kpo00114
융점(℃) : 228-230
원소분석: C12H9NO2
이론치(%) : C;72.35, H;4.55, N;7.03
실측치(%) : C;72.58, H;4.64, N;7.04
NMR(DMSO-d6)∂ ; 6.1∼6.4(2H,m), 7.6∼7.9(2H,m), 7.9∼8.2(4H,m), 10.05(1H,s)
[제조예 2]
3-(1H-이미다졸-1-일) 벤즈알데히드
Figure kpo00115
9.25g의 3-브로모벤즈알데히드, 20.4g의 이미다졸, 0.31g의 구리분말 및 50ml의 물의 혼합물을 환류하여 질소대기에서 3일동안 가열한 후 수성 암모니아를 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다.
추출액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매: 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 4.61g의 목적화합물을 담황색 결정으로 얻었다(수율:54%)
융점(℃) : 76.0-77.0
원소분석 : C10H8N2O
이론치(%) : C;69.75, H;4.68, N;16.27
실측치(%) : C;69.80, H;4.83, N;16.61
NMR(CDCl3)∂ ; 7.20(1H,bs), 7.31(1H,m), 7.5∼7.7(2H,m), 7.7∼8.0(3H,m), 10.02(1H,s)
[제조예 3]
4-(4-피리딜) 벤즈알데히드
Figure kpo00116
40ml의 테트라히드로푸란중의 4-브로모벤즈알데히드 디메틸아세탈 6.93g의 용액을 0.80g의 마그네슘분말, 촉매량의 요오드 및 10ml의 테트라히드로푸란으로 이루어진 혼합물에, 교반하에 40 내지 50℃의 벌크온도에서 질소분위기하에 적가하여 그리그나드 시약을 제조하였다.
이 그리그나드 시약을 100ml의 테트라히드로푸란중의 4-브로모 피리딘 4.46g 및 비스(1,3-디페닐포스피노프로판) 염화니켈(Ⅱ) 0.4g의 용액에 실온에서 질소분위기하에 적가하였다.
얻어진 혼합물을 4시간동안 환류하고 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 증류하여 테트라히드로푸란을 제거하였다.
그 잔류물에 에틸아세테이트를 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 묽은 염산으로 3회 추출하였다.
그 추출액을 조합하여 단시간동안 방치하였다가 농축된 수성 암모니아로 알칼리로 만들어서 클로로포름으로 추출하였다.
그 추출액을 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다.
잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매:클로로포름/메탄올)로 정제하여 3.28g의 목적화합물을 담황색 결정상태로 얻었다(수율:64%)
융점(℃) : 89.5-90
원소분석 : C12H9NO
이론치(%) : C;78.67, H;4.95, N;7.65
실측치(%) : C;78.77, H;5.12, N;7.57
NMR(CDCl3)∂ ; 7.50∼7.62(2H,m), 7.75∼7.93(2H,m), 7.96∼8.16(2H,m), 8.70∼8.84(2H,m), 10.14(1H,s)
제조예 3에 설명된 것과 유사한 방식으로 다음의 화합물을 제조하였다:
4-(3-피리딜) 벤즈알데히드
Figure kpo00117
융점(℃) : 53.5-54.5
원소분석 : C12H9NO
이론치(%) : C;78.67, H;4.95, N;7.65
실측치(%) : C;78.57, H;5.06, N;7.56
NMR(CDCl3)∂ ; 7.44(1H,ddd,J=7.2Hz,4.7Hz,1.0Hz), 7.6∼8.2(5H,m), 8.75(1H,m), 8.94(1H,m), 10.12(1H,s)
4-(2-피리딜) 벤즈알데히드
Figure kpo00118
융점(℃) : 48.0-48.5
원소분석 : C12H9NO
이론치(%) : C;78.67, H;4.95, N;7.65
실측치(%) : C;78.50, H;5.08, N;7.57
NMR(CDCl3)∂ ; 7.22(1H,m), 7.8∼7.5(2H,m), 7.90(2H=d,J=8.3Hz), 8.08(2H=d,J=8.3Hz), 8.65(1H=d,J=4.44Hz), 9.98(1H,s)
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일) 벤즈알데히드
Figure kpo00119
융점(℃) : 138.5-139.5
원소분석 : C14H10N2O
이론치(%) : C;75.67, H;4.51, N;12.61
실측치(%) : C;75.58, H;4.67, N;12.68
NMR(CDCl3)∂ ; 7.42(1H=dd,J=9.0hZ,2.5hZ), 7.55∼7.80(5H,m), 7.84∼8.04(2H,m), 8.15(1H,m), 9.98(1H,s)
[제조예 4]
(E)-4-[4-(1H-이미다졸-1-일) 페닐]-3-부텐산
Figure kpo00120
5.45g의 4-(1H-이미다졸-1-일) 벤즈알데히드와 12.93g의 β-카르복시에틸트리페닐포스포늄 클로라이드를 70ml의 테트라히드로푸란중에 현탁시켰다.
얻어진 현탁액을 -50℃로 냉각하여 격렬하게 교반하였다.
그 결과의 현탁액에 30ml의 테트라히드로푸란중의 t-부톡시화 칼륨 7.83g 용액을 서서히 적가하였다.
얻어진 혼합물의 온도를 점차로 0℃로 올렸다.
1시간후, 빙수를 혼합물에 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 에테르로 세척하였다.
수성층의 ph를 농축염산으로 약 4까지 조정하여 고체를 침전시켰다.
이 고체를 여과에 의해 회수하여 물과 메탄올로 세척하여 5.44g의 목적화합물을 담황색 분말상태로 얻었다(수율:75%)
융점(℃): 212-213.5
원소분석 : C13H12N2O2
이론치(%) : C;68.41, H;5.30, N;12.27
실측치(%) : C;68.51, H;5.42, N;12.08
NMR(CDCl3)∂ ; 3.21(2H,d,J=5.7Hz), 6.33(1H,dt,J=5.7Hz,15.8Hz), 6.57(1H,d,J=15.8Hz), 7.10(1H,s), 7.3∼7.7(4H,m), 7.72(1H,s), 8.25(1H,s)
상술한 것과 유사한 방식으로 다음의 화합물들을 제조하였다.
(E)-4-[3-(1H-이미다졸-1-일) 페닐]-3-부텐산
Figure kpo00121
융점(℃): 148.5-150.0
원소분석 : C13H12N2O2
이론치(%) : C;68.41, H;5.30, N;12.27
실측치(%) : C;68.23, H;5.39, N;12.34
NMR(DMSO-d6)∂ ; 3.22(2H,d,J=5.4Hz), 6.4∼6.6(2H,m), 7.07(1H,s), 7.3∼7.6(3H,m), 7.66(1H,s), 7.73(1H,s), 8.24(1H,s)
(E)-4-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일) 페닐]-3-부텐산
Figure kpo00122
융점(℃) : 237-240
원소분석 : C14H14N2O2
이론치(%) : C;69.40, H;5.82, N;11.57
실측치(%) : C;69.57, H;6.05, N;11.45
NMR(DMSO-d6)∂ ; 2.30(3H,d,J=0.9Hz), 3.22(2H,d,J=6.2Hz), 6.37(1H,dt,J=6.2Hz,16.3Hz), 6.61(1H,d,J=16.3Hz), 6.92(1H,m), 7.25(1H,m), 7.3∼7.4(2H,m), 7.4∼7.6(2H,m)
(E)-4-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 페닐]-3-부텐산
Figure kpo00123
융점(℃) : 196-198
원소분석 : C14H14N2O2
이론치(%) : C;69.40, H;5.82, N;11.57
실측치(%) : C;69.64, H;5.87, N;11.54
NMR(DMSO-d6)∂ ; 2.17(3H,s), 3.21(2H,d,J=6,2Hz), 6.31(1H,dt,J=6.2Hz,16.3Hz), 6.55(1H,d,J=16.3Hz), 7.41(1H,d,J=0.9Hz), 7.52(4H,s), 8.13(1H,d,J=0.9Hz)
(E)-4-[4-(1H-피라졸-1-일) 페닐]-3-부텐산
Figure kpo00124
융점(℃) : 140-142
원소분석 : C13H12N2O2
이론치(%) : C;68.41, H;5.30, N;12.27
실측치(%) : C;68.30, H;5.45, N;12.41
NMR(CDCl3)∂ ; 3.20(2H,d,J=7Hz), 6.04∼6.60(3H,m), 7.2∼8.1(6H,m)
(E)-4-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일) 페닐]-3-부텐산
Figure kpo00125
융점(℃) : 217-218.5
원소분석 : C12H11N3O2
이론치(%) : C;62.87, H;4.84, N;18.33
실측치(%) : C;63.07, H;4.95, N;18.34
NMR(DMSO-d6)∂ ; 3.23(2H,d,J=5.7Hz), 6.36(1H,dt,J=5.7Hz,15.8Hz), 6.60(1H,d,J=15.8Hz), 7.5∼7.7(2H,m), 7.7∼7.9(2H,m), 8.21(1H,s), 9.28(1H,s), 12.35(1H,br)
(E)-4-[4-1H-피롤-1-일) 페닐]-3-부텐산
Figure kpo00126
융점(℃) : 191.0-192.0
원소분석 : C14H13NO2
이론치(%) : C;73.99, H;5.77, N;6.16
실측치(%) : C;74.30, H;5.93, N;6.10
NMR(CDCl3)∂ ; 3.17(2H,d,J=5.8Hz), 6.04∼6.62(4H,m), 7.30(2H,m), 7.44(4H,s)
(E)-4-[4-(3-피리딜) 페닐]-3-부텐산
Figure kpo00127
융점(℃): 205.5-206.0
원소분석 : C15H13NO2
이론치(%) : C;75.30, H;5.48, N;5.85
실측치(%) : C;75.42, H;5.64, N;5.80
NMR(DMSO-d6)∂ ; 3.20(2H,d,J=5.4Hz), 6.40(1H,dt,J=15.5Hz,5.4Hz), 6.50(1H,d,J=15.5Hz), 7.4(1H,m), 7.50(2H,d,J=8.3Hz), 7.66(2H,d,J=8.3Hz), 8.13(1H,d,J=7.2Hz), 8.5(1H,bs), 8.8(1H,bs)
(E)-4-[4-(2-피리딜) 페닐]-3-부텐산
Figure kpo00128
융점(℃) : 155.0-156.0
원소분석 : C15H13NO2
이론치(%) : C;75.30, H;5.48, N;5.85
실측치(%) : C;74.95, H;5.44, N;5.72
NMR(DMSO-d6)∂ ; 3.25(2H,d,J=5.7Hz), 6.45(1H,dt,J=15.8Hz,5.7Hz), 6.58(1H,d,J=15.8Hz), 7.30∼7.50(1H,m), 7.58(2H,d,J=8.4Hz), 7.80∼8.00(2H,m), 8.08(2H,d,J=8.4Hz), 8.65(1H,m)
(E)-4-[4-(4-피리딜) 페닐]-3-부텐산
Figure kpo00129
융점(℃) : 209.5-211.0
원소분석 : C15H13NO2
이론치(%) : C;75.30, H;5.48, N;5.85
실측치(%) : C;75.23, H;5.59, N;5.78
H-NMR(DMSO-d6)∂ ; 3.25(2H,d,J=6.1Hz), 6.48(1H,dt,J=15.5Hz,6.1Hz), 6.60(1H,d,J=15.5Hz), 7.4∼8.0(6H,m), 8.7(2H,m)
(E)-4-[4(1H)-피리돈-1-일0 페닐]-3-부텐산
Figure kpo00130
융점(℃) : 275(dec.)
원소분석 : C15H13NO3
이론치(%) : C;70.58, H;5.13, N;5.49
실측치(%) : C;70.55, H;5.25, N;5.46
H-NMR(DMSO-d6)∂ ; 3.21(2H,d,J=5.6Hz), 6.1∼6.3(2H,m), 6.36(1H,dt,J=5.6Hz), 6.60(1H,d,J=16.3Hz), 7.3∼7.7(4H,m), 7.8∼8.1(2H,m)
(E)-4-[4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일) 페닐-3-부텐산
Figure kpo00131
융점(℃) : 254-260.0(dec.)
원소분석 : C16H14N2O2
이론치(%) : C;73.37, H;5.07, N;10.07
실측치(%) : C;73.15, H;5.16, N;10.00
H-NMR(DMSO-d6)∂ ; 3.23(2H,d,J=5.8Hz), 6.47(1H,dt,J=15.5Hz,5.8Hz), 6.57(1H,d,J=15.5Hz), 7.4∼7.8(7H,m), 7.99(1H,s), 8.98(1H,s)
[제조예 5]
N-[3-{N'-메틸-N'-(2-(3,5-디메틱시페닐)에틸)아미노}프로필]프탈이미드
Figure kpo00132
9.30g의 N-메틸(2-(3,5-디메톡시페닐)에틸)아민, 13.4g의 N-(3-브로포프로필)프탈이미드, 7.2g의 탄산칼륨 및 100ml의 디메틸포름아미드로 이루어진 혼합물을 80℃에서 8시간동안 교반하였다.
반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과하여 무기물을 제거하였다.
여과액을 증류하여 디메틸포름아미드를 제거하였다.
에틸아세테이트를 그 잔류물에 첨가하여 얻어진 혼합물을 물로 세척하고 희석된 염산으로 3회 추출하였다.
추출액을 조합하고 농축 수성 암모니아로 중성화하여 클로로포름으로 추출하였다.
추출액을 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다.
여과액을 증류하여 용매를 제거하였다.
그 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매:클로로포름/메탄올)로 정제하여 1.24g의 목적화합물을 담황색 오일상태로 얻었다(수율:64%).
NMR(CDCl3)∂ ; 1.6∼2.0(2H,m), 2.26(3H,s), 2.3∼2.7(6H,m), 3.5∼3.8(2H,m), 3.75(6H,s), 6.20∼6.36(3H,m), 7.50∼7.90(4H,m)
[제조예 6]
N-메틸-N-(2-(3,5-디메톡시페닐)에틸)-1,3-프로판디아민
Figure kpo00133
제조예 5에서 제조한 9.24g의 N-[3-(N'-메틸-N'-(2-(3,5-디메톡시페닐)에틸)아미노)프로필]프탈이미드와 4ml의 히드라진 단일수화물을 100ml의 에탄올에 녹여서 용액을 얻었다.
이 용액을 환류하에 2시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 뒤 생성된 침전을 여과하여 제거하였다.
그 여과액을 증류하여 에탄올을 제거하였다.
클로로포름을 잔류물에 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 가성소다 수용액으로 2회 세척하고 공통염의 포화수용액으로 1회 세척한 후, 무수황산 마그네슘상에서 건조시켜서 용매를 제거하였다.
5.81g의 목적화합물을 담황색 오일상태로 얻었다(수율:96%)
이 오일을 추가의 정제없이 다음의 반응에 사용하였다.
NMR(CDCl3)∂ ; 1.4∼1.8(2H,m), 1.22(2H,bs), 2.28(3H,s), 2.3∼2.8(8H,m), 3.75(6H,s), 6.2∼6.4(3h,m)
상술된 것과 유사한 방식으로 다음의 화합물들을 제조하였다:
N-메틸-N-[2-(3,4-디에톡시페닐)에틸]-1,3-프로판디아민
Figure kpo00134
황색오일
NMR(CDCl3)∂; 1.21(2H,s), 1.3∼1.8(8H,m), 2.28(3H,s), 2.3∼2.9(8H,m), 4.04(2H,q,J=7.0Hz), 4.07(2H,q,J=7.0Hz), 6.6∼7.0(3H,m)
N-메틸-N-[2-(3,4-에틸렌디옥시페닐)에틸]-1,3-프로판디아민
Figure kpo00135
황색오일
NMR(CDCl3)∂; 1.4∼2.1(4H,m), 2.27(3H,s), 2.3∼2.9(8H,m), 4.22(4H,s), 6.4∼6.8(3H,m)
N-메틸-N-[2-(4-피라딜)에틸]-1,3-프로판디아민
Figure kpo00136
황색오일
NMR(CDCl3)∂; 1.4∼1.8(2H,m), 2.0∼2.9(13H,m), 6.9∼7.2(2H,m), 8.3∼8.6(2H,m)
N-메틸-N-[2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-프로판디아민
Figure kpo00137
황색오일
NMR(CDCl3)∂; 1.4∼2.2(6H,m), 2.32(3H,s), 2,4∼2.9(9H,m), 3.83(6H,s), 6.56(2H, s)
N-메틸-N-(2-페닐에틸)-1,3-프로판디아민
Figure kpo00138
황색오일
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(4H,m), 2,24(3H,s), 2.3∼2.9(8H,m), 6.9∼7.3(5H,m)
N-메틸-N-[2-(3,4-디메틸디옥시페닐)에틸]-1,3-프로판디아민
Figure kpo00139
황색오일
NMR(CDCl3)∂; 1.4∼1.8(4H,m), 2.14(3H,s), 2.1∼2.8(8H,m), 5.90(2H,s), 6.4∼6.7(3H,m)
N-메틸-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-1,3-프로판디아민
Figure kpo00140
황색오일
NMR(CDCl3)∂; 1.30(2H,s), 1.4∼1.8(2H,m), 2.14(3H,s), 2.2∼2.9(8H,m), 3.84(3H,s), 6.5∼6.8(3H,m), 6.9∼7.2(1H,m)
N-알릴-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,3-프로판디아민
Figure kpo00141
황색오일
NMR(CDCl3)∂; 1.40(2H,s), 1.4∼1.8(2H,m), 2.4∼2.8(8H,m), 3.10(2H,d,J=7Hz), 3.74(3H,s), 4.96∼5.30(2H,m), 5.76∼6.02(1H,m), 6.6(2H,d,J=10Hz), 7.0(2H,d,J=10Hz)
[제조예 8]
N-시클로펜틸-N'-메틸-N'-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1,3-프로판디아민
Figure kpo00142
500mg의 N-메틸-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1,3-프로판디아민과 0.21ml의 시클로펜타논을 5ml의 에탄올에 녹인후, 10mg의 산화 백금을 첨가하여 1기압하 실온에서 6시간동안 수서화시켰다.
반응혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다.
여과액을 감압하에서 농축하여 660mg의 목적화합물을 황색오일상태로 얻었다(수율:100%)
NMR(CDCl3)∂; 1.1∼2.1(10H,m), 2.2∼2.9(12H,m), 2.9∼3.2(1H,m), 3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 6.6∼6.9(3H,m)
[제조예 9]
N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]호모피페라진
Figure kpo00143
32.27g의 호모피페라진, 13.2g의 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸 클로라이드 및 71.3g의 탄산 칼륨을 500ml의 아세토니트릴에 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 환류하에 20시간동안 가열한후 냉각하여 여과하였다.
여과액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다.
이 잔류물을 에테르로 3회 추출하였다.
추출액을 합하여 무수황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하였다.
여과액을 감압하에 농축시켰다.
얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용액:클로로포름/메탄올/이소프로필아민(100:10:1))로 정제하여 13.40g의 목적화합물을 황색오일 상태로 얻었다(수율:77%)
NMR(CDCl3)∂; 1.83∼1.98(2H,m), 2.39∼3.11(13H,m), 3.83(3H,s), 3.84(3H,s), 6.55∼6.83(3H,m)
[제조예 10]
N,N'-디메틸-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1,3-프로판디아민
Figure kpo00144
3.0g의 N-메틸-N-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸-1,3-프로판디아민을 1.8ml의 트리에틸아민과 100ml의 디클로로메탄의 혼합물에 녹인후, 빙수로 냉각하면서 교반하였다.
얻어진 용액에 1.0ml의 클로로포름산 메틸을 적가하였다.
얻어진 혼합물을 수분동안 교반하고 증류하여 디클로로메탄을 제거하였다.
잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다.
추출액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다.
그로써 2.84g의 메틸카바메이트를 얻었다.
이 메틸카바메이트를 100ml의 테트라히드로푸란에 녹여서 용액을 얻었다.
이 용액을 100ml의 테트라히드로푸란중의 수소화 리튬 알루미늄 0.54g 용액에 적가하였다.
얻어진 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하고 얼음으로 냉각하였다.
그 결과의 혼합물에 계속해서 0.5ml의 물, 0.5ml의 15% 가성소다 수용액 및 1.5ml의 물을 차례로 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한후 황산 마그네슘을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 여과하고 그 여과액을 증류하여 용매를 제거하였다.
그로써 2.30g의 목적화합물을 밝은 갈색 오일상태로 얻었다(수율:72%)
NMR(CDCl3)∂; 1.44(1H,bs), 1.5∼1.9(2H,m), 2.28(3H,s), 2.39(3H,s), 2.4∼2.9(8H,m), 3.83(3H,s), 3.85(3H,s), 6.6∼6.9(3H,m)
[제조예 11]
N-메틸-N-(4-(tert-부틸디메틸실옥시)-부탄-2-일)-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아민
Figure kpo00145
에테르중의 4-(tert-부틸디메틸실옥시)부탄-2-올 3.55g과 트리에틸아민 2.1g의 용액 50ml에 2.39g의 염화메탄술포닐을 얼음으로 냉각하면서 서서히 첨가하였다.
30분후, 얻어진 혼합물에 물을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 에테르로 추출하였다.
추출액을 무수황산 나트륨상에서 건조시키고 여과한후 증류하여 에테르를 제거하였다.
잔류물을 50ml의 아세토니트릴에 녹인후, 6.74g의 N-메틸-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아민 요오드화수소염과 7.7g의 탄산 칼륨을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 환류하에 12시간동안 가열하고, 냉각한후 여과하여 생성된 결정성 침전을 제거하였다.
여과액을 감압하에 농축하고 에테르로 3회 추출하였다.
에테르층을 조합하여 공통염의 수용액으로 세척하고 무수황산 나트륨상에서 건조시킨후 여과하였다.
여과액을 감압하에 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매;클로로포름/메탄올(100:1))로 정제하여 2.34g의 목적화합물을 황색오일형태로 얻었다(수율:35%)
NMR(CDCl3)∂; 0.05(6H,s), 0.88(9H,s), 0.94(3H,d,J=6.1Hz), 1.26∼1.95(2H,m), 2.24(3H.s), 2.36∼3.03(5H,m), 3.58(2H,t,J=5.8Hz), 3.81(3H,s), 3.83(3H,s), 6.55∼6.80(3H,m)
[제조예 12]
N-[3-(N'-메틸-N'-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)아미노)부틸]프탈이미드
Figure kpo00146
N-메틸-N-(4-(t-부틸디메틸실옥시)-부탈-2-일)-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아민을 12ml의 테트라히드로푸란에 녹여 용액을 얻었다.
테트라히드로푸란중의 테트라-n-부틸-암모늄 플루오라이드 용액 12ml(1mmol/ml)을 상기 용액을 실온에서 서서히 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 증류하여 용매를 제거하였다.
잔류모르어느을 에테르로 3회 추출하였다.
추출액을 조합하고 무수황산 나트륨상에서 건조시킨후 감압하에 농축하였다.
잔류물을 12ml의 테트라히드로푸란에 녹인후 900mg의 프탈이미드와 1.61g의 트리페닐포스핀을 첨가하였다.
얻어진 혼합물에 1.07g의 디에틸 아조디카르복실레이트를 실온에서 서서히 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 밤새 교반한후 증류하여 용매를 제거하였다.
잔류물에 0.5N 염산을 가하여 산성으로 만든후 에테르로 세척하였다.
수성층을 수산화 리튬으로 염기성으로 만들고 에틸아세테이트로 추출하였다.
추출액을 무수황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하였다.
여과액을 감압하에 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매:클로로포름/메탄올(100:1))로 정제하여 2.19g의 목적 화합물을 황색 오일상태로 얻었다(수율:90%)
NMR(CDCl3)∂; 0.96(3H,d,J=8.5Hz), 1.43∼2.01(2H,m), 2.27(3H,s), 2.44∼2.93(5H,m), 3.60∼3.81(2H,m), 3.91(3H,s), 3.85(3H,s), 6.80(3H,m), 7.57∼7.97(4H,m)
[제조예 13]
3-[N-메틸-N-(2-(3,4-(디메톡시페닐)에틸)아미노]부틸아민
Figure kpo00147
46.36g의 N-3-[N'-메틸-2-(3,4-9디메톡시페닐)에틸)아미노-3-프탈이미드와 7.03g의 히드라진 단일수화물을 500ml의 에탄올에 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하고, 냉각한후 생성된 백색침전을 여과로 제거하였다.
여과액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다.
10% 수산화나트륨 수용액 200ml을 잔류물에 첨가한후 클로로포름으로 3회 추출하였다.
추출액을 조합하여 공통염의 포화수용액으로 세척한후 무수황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 26.88g의 목적화합물 황색 오일상태로 얻었다(수율:86%)
NMR(CDCl3)∂; 0.93(3H,d,J=6.3Hz), 0.93∼1.82(4H,m), 2.12(3H,s), 2.24∼2.93(7H,m), 3.78(3H,s), 3.83(3H,s), 6.54∼6.84(3H,m)
[제조예 14]
N-메틸-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-메틸-1,3-프로판디아민
Figure kpo00148
6.5g의 N-메틸-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 요오드화수소산염, 1.6g의 메타크릴로니트릴 및 2.4g의 트리에틸아민으로 구성된 혼합물을 약 70℃에서 2.5시간동안 가열하고 냉각한후, 디클로로메탄을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨후 증류하여 용매를 제거하였다.
잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매:디클로로메탄/에탄올(100:1))로 정제하여 2.1g의 3-[N-메틸-N-(2-(3,4-(디메톡시페닐)에틸)아미노]-2-메틸프로피오니트릴을 얻었다.
NMR(CDCl3)∂; 1.24(3H,d,J=7Hz), 2.30(3H,s), 2.3∼2.8(7H,m), 3.8(6H,s), 6.5∼6.8(3H,m)
상기 니트릴 2.1g과 농축된 염산 0.2ml을 30ml의 에탄올에 녹인후, 0.2g의 산화백금을 첨가하여 2.1㎏/㎠의 수소압하에 수소화시켰다.
반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다.
여과액을 감압하에 증류하여 에탄올을 제거하였다.
잔류물을 가성소다의 희석용액으로 알칼리성으로 하였다.
수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다.
추출액을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨후 감압하에 증류하여 1.98의 목적화합물을 담황색 오일상태로 얻었다(수율:38%)
NMR(CDCl3)∂; 0.90(3H,d,J=7Hz), 1.36(2H,s), 1.50∼1.80(1H,m), 2.10(3H,s), 2.1∼2.8(8H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 6.6∼6.8(3H,m)
[실시예 1]
Figure kpo00149
Figure kpo00150
62.1g의 (E)-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-부텐산과 36.8g의 N-히드록시벤조트리아졸을 50%로 물 함유 아세토니트릴 800ml에 첨가한후 빙수로 냉각하면서 교반하였다.
얻어진 혼합물에 56.2g의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 일부씩 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 2시간동안 교반한후, 65.4g의 N-메틸-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1,3-프로판디아민을 적가하였다.
상기의 적가가 완료된후 얻어진 혼합물을 실온에서 3일동안 교반하고 생성된 침전을 여과하여 제거하였다.
여과액을 에틸아세테이트로 충분히 세척하고 묽은 염산으로 추출하였다.
수성층의 ph는 탄산칼륨으로 9까지 조정하였다.
그 결과의 층을 에틸아세테이트로 추출하였다.
추출액을 무수황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축한후 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매:클로로포름/메탄올/농축 수성 암모니아(1000:100:2))로 정제하여 61.7g의 목적화합물을 담황색 오일상태로 얻었다(수율:52%)
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.20(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.02(2H,d,J=6.5Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 6.20(1H,dt,J=6.1Hz,15.8Hz), 7.46(1H,d,J=15.8Hz), 6.5∼6.8(3H,m), 7.1∼7.5(7H,m), 7.77(1H,s)
[실시예 2]
Figure kpo00151
Figure kpo00152
60g의 (E)-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-부텐산을 50% 물함유 1000ml의 아세토니트릴에 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 빙수로 냉각하면서 교반한후 57.0g의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드와 37.3g의 N-히드록시벤조트리아졸을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 약 4시간동안 교반하여 용액을 얻었다.
약 60ml의 아세토니트릴중의 프로판디아민 66.3g 용액을 상기 용액에 적가하였다.
얻어진 혼합물의 온도를 실온으로 올렀다.
그 결과의 혼합물을 밤새 교반한후 온도를 30 내지 40℃로 올려서 약 4시간동안 교반하였다.
반응이 완료된후, 반응 혼합물을 여과하여 생성된 침전을 제거하였다.
여과액을 증류하여 아세토니트릴을 제거한 후 에틸아세테이트를 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 묽은 염산으로 2회 추출하였다.
추출액을 조합하고, 농축 수성 암모니아로 중성화한후 클로로포름으로 추출하였다.
추출액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거함으로써 황색 오일을 얻었다.
이 황색 오일을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매:클로로포름/메탄올/농 수성 암모니아(100:10:0.2)로 정제하여 74g의 목적 화합물을 담황색 오일로서 얻었다(수율:62%)
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.17(3H,s), 2.3∼2.5(6H,m), 3.01(2H,d,J=5.4Hz), 3.1∼3.5(2H,m), 3.72(6H,s), 6.0∼6.3(4H,m), 6.40(1H,d,J=15.5Hz), 7.1∼7.5(7H,m), 7.78(1H,s)
상기 제조된 부텐아미드의 디히드로클로라이드 2수화물은 다음과 같이 제조하였다.
상기 제조된 생성물 258.9g을 7770ml의 아세톤에 녹이고 518ml의 물을 그 용액에 첨가하였다.
그 혼합물을 얼음으로 냉각하였다.
100ml의 농축 염산의 아세톤 용액 210ml을 거기에 적가하여 그 혼합물을 하룻밤 교반하였다.
이 혼합물중에 얻어진 침전을 여과로 취하여 1ℓ의 아세톤으로 세척하였다.
그런다음 그것을 55℃에서 건조시켜 270g의 백색 내지 밝은 황색 분말인 디히드로클로라이드 2수화물을 얻었고 생성 수율은 90.1%였다.
이 생성물은 DSC에 따라 100℃ 주위에서 열-흡수 피이크를 보였다.
C27H34N4O3, 2HCl, 2H2O에 관련한 원소분석 결과는 다음과 같았다 :
이론치(%) : C;56.74, H;7.05, N;9.80
실측치(%) : C;56.72, H;6.93, N;9.86
[실시예 3]
Figure kpo00153
Figure kpo00154
51.2g의 (E)-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-부텐산과 27.4g의 N-히드록시 벤조트리아졸을 500ml의 물과 500ml의 아세토니트릴로 이루어진 혼합물에 녹인후 41.6g의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한후 160ml의 아세토니트릴중의, 제조예 13에서 제조된 3-(N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐0에틸)아미노)부틸아민의 용액을 서서히 단계 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 40℃에서 2시간 동안 가열한 후 냉각하여 여과하였다.
여과액을 감압하에 농축하였다.
수성층의 ph를 3으로 조정한후, 에틸아세테이트를 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 흔들어서 유기층을 제거하였다.
나머지 수성층을 수산화나트륨으로 알칼리로 만들고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다.
에틸아세테이트 층을 조합하고, 황산나트륨상에서 건조시킨후 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다.
이 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매:클로로포름/메탄올/농축 수성 암모니아(1000:100:2)로 정제하여 57.7g의 목적 화합물을 담황색 오일상태로 얻었다(수율:63%)
NMR(400MHz,CDCl3)∂; 0.92(3H,d,J=6.2Hz), 1.40∼1.65(2H,m), 2.18(3H,s), 2.50∼2.70(4H,m). 2.75∼2.90(1H,m), 3.02(2H,d,J=7.0Hz), 3.05∼3.20(1H,m), 3.50∼3.60(1H,m), 3.83(3H,s), 3.85(3H,s), 6.30(1H,dt,J=7.0Hz,16.1Hz), 6.47(1H,d,J=16.1Hz), 6.62∼6.71(2H,m). 6.76(1H,d,J=8.1Hz), 7.16(1H,bs), 7.26(1H,m), 7.29(2H,d,J=8.4Hz), 7.43(2H,d,J=8.4Hz), 7.83(1H,bs)
[실시예 4 내지 36]
실시예 4 내지 36 기재의 화합물을 각각 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
즉, 화합물을 각각 실시예 1에 기재된 것과 동일한 과정에 의해 제조하였다.
단, (E)-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-부텐산을 해당하는 4-치환 페닐-3-부텐산으로 대치하였고 N-메틸-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1,3-프로판디아민을 해당하는 치환 알킬렌 디아민으로 대치하였다.
[실시예 4]
Figure kpo00155
Figure kpo00156
NMR(CDCl3)∂; 1.2∼2.0(10H,s), 2.30(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.0∼3.4(5H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 6.24(1H,dt,J=7.2Hz,16.0Hz), 6.46(1H,d,J=16.0Hz), 6.5∼6.8(3H,m), 7.1∼7.5(6H,m), 7.77(1H,s)
[실시예 5]
Figure kpo00157
Figure kpo00158
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.22(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.06(2H,d,J=5.7Hz), 3.1∼3.5(2H,m), 6.26(1H,dt,J=5.7Hz, 15.8Hz), 6.51(1H,d,J=15.8Hz), 6.7∼7.1(3H,m), 7.1∼7.5(6H,m), 7.78(1H,s), 8.3∼8.5(2H,m)
[실시예 6]
Figure kpo00159
Figure kpo00160
NMR(400MHz,DMSO-d6,150℃)∂; 1.65∼1.75(2H,m), 2.29(3H,s), 2.45(2H,m), 2.60∼2.7(2H,m), 2.70∼2.80(2H,m), 2.94(3H,bs), 3.30(2H,dd,J=6.6Hz,1.5Hz), 3.33∼3.37(2H,m), 3.75(3H,s), 3.77(3H,s), 6.37(1H,dt,J=16.1Hz,6.6Hz), 6.52(1H,dt,J=16.1Hz,1.5Hz), 6.74(1H,dd,J=8.1Hz,2.2Hz), 6.83(1H,d,J=2.2Hz), 6.84(1H,d,J=8.1Hz), 7.09(1H,bs), 7.46∼7.55(4H,m), 7.55∼7.75(1H,m), 8.05(1H,bs)
[실시예 7]
Figure kpo00161
Figure kpo00162
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.20(3H,s), 2.40∼2.81(6H,m), 3.08(2H,d,J=6.8Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.76(3H,s), 6.23(1H,dt,J=6.8Hz,16.2Hz), 6.48(1H,d,J=16.2Hz), 6.64∼6.80(4H,m), 7.00∼7.48(7H,m), 7.80(1H,br)
[실시예 8]
Figure kpo00163
Figure kpo00164
NMR(CDCl3)∂; 1.44∼1.80(2H,m), 2.20(3H,s), 2.30∼2.80(6H,m), 3.0(2H,d,J=7.0Hz), 3.16∼3.40(2H,m), 3.70(3H,s), 6.20(1H,dt,J=7.0Hz,16.0Hz), 6.40(1H,d,J=16.0Hz), 6.60∼7.5(11H,m), 7.72(1H,s)
[실시예 9]
Figure kpo00165
Figure kpo00166
NMR(CDCl3)∂; 1.5-1.9(2H,m), 2.19(3H,s), 2.35∼2.90(6H,m), 3.00(2H,d,J=7.2Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 6.20(1H,dt,J=7.2Hz, 16.2Hz), 6.43(1H,d,J=16.2Hz), 6.75∼7.65(12H,m), 7.75(1H,br)
[실시예 10]
Figure kpo00167
Figure kpo00168
NMR(CDCl3)∂; 1.50∼1.84(2H,m), 2.20(3H,s), 2.34∼2.76(6H,m), 3.04(2H,d,J=6.0Hz), 3.16∼3.46(2H,m), 3.74(9H,s), 5.96∼6.56(4H,m), 7.04∼7.48(7H,m), 7.72(1H,s)
[실시예 11]
Figure kpo00169
Figure kpo00170
NMR(CDCl3)∂; 1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.5∼1.8(2H,m), 2.21(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.04(2H,d,J=5.7Hz0, 3.2∼3.5(2H,m), 3.99(2H,q,J=7.0Hz), 4.00(2H,q,J=7.0Hz), 6.18(1H,d,J=5.7Hz), 6.44(1H,d,J=15.5Hz), 6.5∼6.8(3H,m), 7.0∼7.5(7H,m), 7.75(1H,bs)
[실시예 12]
Figure kpo00171
Figure kpo00172
NMR(CDCl3)∂; 1.50∼1.80(2H,m), 2.20(3H,s), 2.40∼2.80(6H,m), 3.04(2H,d,J=5.7Hz), 3.16∼3.44(2H,m), 3.64(3H,s), 3.68(3H,s), 5.90∼6.52(2H,m), 6.52∼6.80(3H,m), 7.04∼7.60(7H,m), 7.72(1H,s)
[실시예 13]
Figure kpo00173
Figure kpo00174
NMR(CDCl3)∂; 1.45∼1.80(2H,m), 2.16(3H,s), 2.30∼2.70(6H,m), 3.04(2H,d,J=5.4Hz), 3.10∼3.40(2H,m), 5.80(2H,s), 6.0∼6.72(5H,m), 7.04∼7.60(7H,m), 7.76(1H,s)
[실시예 14]
Figure kpo00175
Figure kpo00176
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.18(3H,s), 2.3∼2.7(6H,m), 3.06(2H,d,J=6.2Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 4.18(4H,s), 6.0∼6.8(5H,m), 7.0∼7.5(7H,m), 7.78(1H,s)
[실시예 15]
Figure kpo00177
Figure kpo00178
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.21(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.00(2H,d,J=6.1Hz), 3.1∼3.5(2H,m), 3.78(3H,s), 3.80(3H,s), 6.26(1H,dt,J=16.6Hz,6.1Hz), 6.38(1H,d,J=16.6Hz), 6.5∼6.7(3H,m), 6.9∼7.2(7H,m), 7.72(1H,bs)
[실시예 16]
Figure kpo00179
Figure kpo00180
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.23(3H,s), 2.3(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.06(2H,d,J=5.7Hz), 3.1∼3.5(2H,m), 3.82(3H,s), 3.85(3H,s), 6.30(H,dt,J=5.7Hz, 15.4Hz), 6.53(1H,d,J=15.4Hz), 6.5∼6.8(3H,m), 6.95(1H,d,J=1.3Hz), 7.00(1H,d,J=1.3Hz), 7.0∼7.2(2H,m), 7.2∼7.5(3H,m)
[실시예 17]
Figure kpo00181
Figure kpo00182
NMR(CDCl3)∂; 1.20∼2.08(10H,m), 2.31(3H,s), 2.34(3H,s), 2.40∼2.87(6H,m), 2.95∼3.40(5H,m), 3.81(3H,s), 6.20∼6.50(2H,m), 6.51∼6.80(3H,m), 6.81∼7.00(2H,m), 7.00∼7.20(2H,m), 7.30∼7.50(2H,m)
[실시예 18]
Figure kpo00183
Figure kpo00184
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.20(3H,s), 2.27(3H.s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.04(2H,d,J=5.7Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.82(3H,s), 3.84(3H,s), 6.23(1H,dt,J=5.7HZ, 15.8Hz), 6.49(1H,d,J=15.8Hz), 6.96(1H,d,J=0.9Hz), 7.1∼7.5(5H,m), 7.67(1H,d,J=0.9Hz)
[실시예 19]
Figure kpo00185
Figure kpo00186
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.7(2H,m), 2.18(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.04(2H,d,J=5.4Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.78(3H,s), 3.80(3H,s), 6.30(1H,dt,J=15.8HZ, 5.4Hz), 6.44(1H,d,J=15.8Hz), 6.5∼6.8(3H,m), 7.2∼7.5(6H,m), 7.76(1H,dm,J=8.3Hz), 8.50(1H,dd,J=5.4Hz, 2.5Hz), 8.76(1H,d,J=2.5Hz)
[실시예 20]
Figure kpo00187
Figure kpo00188
NMR(CDCl3)∂; 1.5-1.8(2H,m), 2.20(3H,s), 2.30∼2.70(6H,m), 3.08(2H,d,J=5.4Hz), 3.1∼3.5(2H,m), 3.78(9H,s), 6.30(2H,s), 6.36(1H,dt,J=5.4Hz,15.8Hz), 6.46(1H,d,J=15.8Hz), 7.1∼7.6(6H,m), 7.75(1H,d,J=7.2Hz), 8.5(1H,bs), 8.75(1H,bs)
[실시예 21]
Figure kpo00189
Figure kpo00190
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.12(3H,s), 2.2∼2.8(6H,m), 3.08(2H,d,J=6.5Hz0, 3.2∼3.6(2H,s), 3.82(6H,s), 6.34(1H,dt,J=15.8Hz,6.5Hz), 6.50(1H,d,J=15.8Hz), 6.6∼6.8(3H,m), 7.1∼7.4(2H,m), 7.46(2H,d,J=8.3Hz), 7.7∼7.8(2H,m), 7.96(2H,d,J=8.3Hz), 8.70(1H,m)
[실시예 22]
Figure kpo00191
Figure kpo00192
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼1.9(2H,m), 2.28(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.14(2H,d,J=6.1Hz), 3.3∼3.6(2H,m), 3.88(3H.s), 3.90(3H,s), 6.48(1H,dt,J=16.6Hz,6.1Hz), 6.60(1H,d,J=16.6Hz), 6.6∼6.9(3H,m), 7.3∼7.797H,m), 8.71(2H,m)
[실시예 23]
Figure kpo00193
Figure kpo00194
NMR(CDCl3)∂; 1.48∼1.92(2H,m), 2.19(3H,s), 2.35∼2.80(6H,m), 3.05(2H,d,J=6.2Hz), 3.20∼3.60(2H,m), 3.82(6H,s), 6.0∼6.5(4H,m), 6.5∼6.8(3H,m), 6.9∼7.1(2H,m), 7.1∼7.4(4H,m)
[실시예 24]
Figure kpo00195
Figure kpo00196
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼1.9(2H,m), 2.23(3H,s), 2.7∼2.8(6H,m), 3.09(2H,d,J=6.1Hz), 3.3∼3.5(2H,m), 3.82(3H,s), 3.85(3H,s), 6.36(1H,dt,J=16.2Hz,6.1Hz), 6.52(1H,d,J=16.SHz), 6.6∼6.9(3H,m), 7.2∼7.6(8H,m), 8.46(1H,m)
[실시예 25]
Figure kpo00197
Figure kpo00198
NMR(CDCl3)∂; 1.50∼1.85(2H,m), 2.20(3H,s), 2.18∼2.80(6H,m), 3.02(2H,d,J=6.0Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 6.22(1H,dt,J=6.0Hz,16.2Hz), 6.46(1H,d,J=16.2Hz), 6.35∼6.78(3H,m), 7.0∼7.3(1H,m), 7.3∼7.6(4H,m), 8.00(1H,s), 8.44(1H,s)
[실시예 26]
Figure kpo00199
Figure kpo00200
NMR(CDCl3)∂; 1.44∼1.80(2H,m), 2.20(3H,s), 2.32∼2.80(6H,m), 3.0(2H,d,J=6.0Hz), 3.10∼3.44(2H,m), 3.72(3H,s), 3.76(3H,s), 6.0∼6.44(2H,m), 6.48∼6.76(3H,m), 7.10∼7.6(9H,m), 8.0(1H,s)
[실시예 27]
Figure kpo00201
Figure kpo00202
NMR(CDCl3)∂; 1.4∼1.8(2H,m), 2.16(3H,s), 2.3∼2.7(6H,m), 3.0(2H,d,J=5.0Hz), 3.16∼3.40(2H,m), 3.76(6H,s), 5.96∼6.76(6H,m), 7.2∼7.7(7H,m), 7.8(1H,d,J=3Hz)
[실시예 28]
Figure kpo00203
Figure kpo00204
NMR(CDCl3)∂; 1.50∼1.86(2H,m), 2.18(3H,s), 2.30∼2.76(6H,m), 3.05(2H,d,J=6.2Hz), 3.2∼3.54(2H,m), 3.82(3H,s), 3.84(3H,s), 6.22(1H,dt,J=15.1Hz,6.2Hz), 6.44(1H,d,J=15.1Hz), 6.56∼6.76(3H,m), 7.28(1H,s), 7.3∼7.66(5H,m), 7.86(1H,s)
[실시예 29]
Figure kpo00205
Figure kpo00206
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.23(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.05(2H,d,J=5.3Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.82(3H,s), 3.84(3H,s), 6.0∼6.5(4H,m), 6.5∼6.8(3H,m), 7.0∼7.6(7H,m)
[실시예 30]
Figure kpo00207
Figure kpo00208
NMR(CDCl3)∂; 1.50∼1.80(2H,m), 2.4∼2.7(6H,m), 3.04(2H,d,J=5.0Hz), 3.039(2H,d,J=7.2Hz), 3.16∼3.44(2H,m), 3.7(3H,s), 4.96∼5.24(2H,m), 5.5∼6.0(1H,m), 6.0∼7.5(13H,m), 7.76(1H,s)
[실시예 31]
Figure kpo00209
Figure kpo00210
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.32(1H,brs), 2.50∼3.00(6H,m), 3.08(2H,d,J=7.0Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 6.26(1H,dt,J=7.0Hz,14.4Hz), 6.50(1H,d,j=14.4Hz), 6.58∼6.80(3H,m), 7.0∼7.55(7H,m), 7.78(1H,s)
[실시예 32]
Figure kpo00211
Figure kpo00212
NMR(CDCl3)∂; 1.55∼1.80(2H,m), 2.30∼2.74(6H,m), 2.80∼3.25(4H,m), 3.2∼3.5(2H,m), 3.74(6H,s), 4.98∼5.18(2H,m), 6.24(1H,dt,J=5네소z,16.2Hz), 6.47(1H,d,J=16.2Hz), 6.62∼7.45(10H,m), 7.78(1H,s)
[실시예 33]
Figure kpo00213
Figure kpo00214
NMR(CDCl3)∂; 1.73-2.07(2H,m), 2.41∼3.13(8H,m), 3.21∼3.83(6H,m), 3.83(3H,s), 3.85(3H,s), 6.37∼6.57(2H,m), 6.61∼6.89(3H,m), 7.14∼7.65(6H,m), 7.83(1H,s)
[실시예 34]
Figure kpo00215
Figure kpo00216
NMR(CDCl3)∂; 0.84(3H,d,J=7.0Hz), 2.16(3H,s), 2.2∼2.8(7H,m), 3.0(2H,d,J=6.0Hz), 3.4∼3.8(2H,m), 3.8(6H,s), 5.96∼6.8(5H,m), 7.0∼7.5(6H,m), 7.76(1H,s), 7.8∼8.1(1H,m)
[실시예 35]
Figure kpo00217
Figure kpo00218
NMR(CDCl3)∂; 1.16(3H,d,J=7.0Hz), 1.4∼1.8(2H,m), 2.2(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.74(3H,s), 3.76(3H,s), 3.9∼4.2(1H,m), 6.0∼6.8(5H,m), 7.04∼7.6(7H,m), 7.74(1H,s)
[실시예 36]
Figure kpo00219
Figure kpo00220
NMR(CDCl3)∂; 1.18(3H,d,J=7.2Hz), 1.4∼2.0(2H,m), 2.21(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.01(2H,d,J=6.6Hz), 3.73(6H,s), 3.9∼4.3(1H,m), 6.24(3H,s), 6.27(1H,dt,J=6.6Hz,15.8Hz), 6.44(1H,d,J=15.8Hz), 7.0∼7.5(7H,m), 7.76(1H,s)
(화합물 Ⅱ의 실례)
[제조예 1]
(E)-4-(4-플루오로페닐)-3-부텐산
Figure kpo00221
74.4g의 4-플루오로벤즈 알데히드와 233.6g의 β-카르복시에틸-트리페닐 포스포늄 클로라이드를 700ml의 테트라히드로푸란에 현탁시켜서 얼음상에서 방치하고 교반하였다.
이 용액에 포타슘 tert-부톡시드 141.4g의 테트라히드로푸란 용액 500m;를 서서히 적가하였다.
30분후에 온도를 실온으로 올린 후 10시간동안 교반하였다.
거기에 빙수를 첨가한 후 에테르로 세정하고, 수층의 수소이온 농도를 희석하지 않은 염산으로 ph 2에 고정시켰다.
그런다음 에틸아세이트로 추출을 행하였다.
황산 마그세슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축하여 얻어진 고체를 함수 에탄올로부터 재결정하여 53.98g의 목적화합물(수율:50%)을 백색 침상 결정으로서 얻었다.
융점(℃) : 114-115
원소분석치 : C10H9FO2
이론치(%) : C;66.64, H;5.04, F;10.55
실측치(%) : C;66.64, H;5.02, F;10.44
NMR(CDCl3) ∂ ; 3.28(2H,d,J=6.5Hz), 6.16(1H,dt,J=6.5Hz,16.2Hz), 6.50(1H,d,J=16.2Hz), 7.2∼7.5(4H,m), 9.36(1H,br)
상기와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
(E)-4-(2-플루오로페닐)-3-부텐산
Figure kpo00222
융점(℃) : 61-62
원소분석치 : C10H9FO2
이론치(%) : C;66.64, H;5.04
실측치(%) : C;66.75, H;5.03
NMR(CDCl3)∂; 3.30(2H,d,J=6.5Hz), 6.17(1H,dt,J=6.5Hz,16.6Hz), 6.68(1H,d,J=16.6Hz), 6.9∼7.4(4H,m), 11.62(1H,br)
(E)-4-(3-플루오로페닐)-3-부텐산
Figure kpo00223
융점(℃) : 66.5-67
원소분석치 : C10H9FO2
이론치(%) : C;66.64, H;5.04, F;10.55
실측치(%) : C;66.66, H;4.95, F;10.51
NMR(CDCl3)∂; 3.28(2H,d,J=6.5Hz), 6.24(1H,dt,j=6.5Hz,16.2Hz), 6.50(1H,d,J=16.2Hz), 7.7∼8.4(4H,m), 11.92(1H,br)
(E)-4-(4-메틸티오)페닐)-3-부텐산
Figure kpo00224
융점(℃) : 131-132
원소분석치 : C11H12O2S
이론치(%) : C;63.43, H;5.81, S;15.40
실측치(%) : C;63.78, H;5.78, S;15.34
NMR(CDCl3)∂; 2.47(3H,s), 3.28(2H,d,J=6Hz), 6.16(1H,dt,J=7Hz,15Hz), 6.44(1H,d,J=15hZ), 7.01∼7.35(4H,m)
(E)-4-(4-시아노페닐)-3-부텐산
Figure kpo00225
융점(℃) : 111-113
원소분석치 : C11H9NO2
이론치(%) : C;70.58, H;4.85, N;7.48
실측치(%) : C;70.61, H;4.96, N;7.41
NMR(CDCl3)∂; 3.29(2H,d,J=5.7Hz), 6.34(1H,dt,J=5.7Hz, 15.8Hz), 6.58(1H,d,J=15.8Hz), 7.3∼7.7(4H,m), 9.84(1H,br)
(E)-4-(4-클로로페닐)-3-부텐산
Figure kpo00226
융점(℃) : 118.5-110
원소분석치 : C10H9Cl2
이론치(%) : C;61.08, H;4.61
실측치(%) : C;61.12, H;4.67
NMR(CDCl3)∂; 3.28(2H,d,J=6.0Hz), 6.19(1H,dt,J=6.0Hz,16.2Hz), 6.49(1H,d,J=16.2Hz), 7.1∼7.4(4H,m), 11.32(1H,br)
(E)-4-(2-메톡시페닐)-3-부텐산
1∼7.4(4H,m), 11.32(1H,br)
(E)-4-(2-메톡시페닐)-3-부텐산
Figure kpo00227
NMR(CDCl3)∂; 3.31(2H,dd,J=1.0Hz,7.0Hz), 3.86(3H,s), 6.27(1H,dt,J=7.0Hz,16.3Hz), 6.7∼7.5(5H,m), 10.5(1H,br)
(E)-4-(3-메톡시페닐)-3-부텐산
Figure kpo00228
융점(℃) : 96.5-97.5
원소분석치 : C11H12O3
이론치(%) : C;68.74, H;6.29
실측치(%) : C;68.92, H;6.23
NMR(CDCl3)∂; 3.29(2H,d,J=5.7Hz), 3.80(3H,s), 6.28(1H,dt,J=57,Hz,15.8Hz), 6.45(2H,d,J=15.8Hz), 6.7∼7.3(4H,m), 9.8(1H,bs)
(E)-4-(4-메톡시페닐)-3-부텐산
Figure kpo00229
융점(℃) : 102.5-104.5
원소분석치 : C11H12O3
이론치(%) : C;68.73, H;6.30
실측치(%) : C;68.84, H;6.20
NMR(CDCl3)∂; 3.26(2H,d,J=6.8Hz), 3.78(3H,s), 6.10(1H,dt,J=6.8Hz, 16.6Hz), 6.45(1H,d,J=16.6Hz), 6.83(2H,d,J=8.6Hz), 7.30(2H,d,J=8.6Hz), 11.26(1H,br)
(E)-4-(4-메틸페닐)-3-부텐산
Figure kpo00230
융점(℃) : 113-114
원소분석치 : C11H12O2
이론치(%) : C;74.97, H;6.87
실측치(%) : C;74.94, H;6.87
NMR(CDCl3)∂; 2.32(3H,s), 3.27(2H,d,J=7.2Hz), 6.18(1H,dt,J=7.2Hz,16.2Hz), 6.49(1H,d,J=16.2Hz), 7.0∼7.4(4H,m), 11.0(1H,br)
(E)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-부텐산
Figure kpo00231
융점(℃) : 95-96
원소분석치 : C10H8F2O2
이론치(%) : C;60.61, H;4.07
분석치(%) : C;60.85, H;4.02
NMR(CDCl3)∂; 3.28(2H,d,J=8Hz), 6.10(1H,dt,J=8Hz,16Hz), 6.24(1H,d,J=16Hz), 6.9-7.3(3H,m)
(E)N-4-(3,4-메톡시페닐)-3-부텐산
Figure kpo00232
NMR(CDCl3)∂; 3.24(2H,d,J=6.5Hz), 3.82(3H,s), 3.84(3H,s), 6.06(1H,dt,J=6.5Hz,16.2Hz), 6.40(1H,d,J=16.2Hz), 6.8∼7.0(3H,m), 8.40(1H,br
(E)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-3-부텐산
Figure kpo00233
융점(℃) : 114-115
원소분석치 : C11H10C4
이론치(%) : C;64.07, H;4.89
실측치(%) : C;64.28, H;4.95
NMR(CDCl3)∂; 3.22(2H,d,J=8Hz), 5.90(2H,s), 6.00(1H,dt,J=8Hz,16Hz), 6.36(1H,d,J=16Hz), 6.6∼6.9(3H,m)
(E)-4-(3,4-메틸렌디옥시)페닐-3-부텐산
Figure kpo00234
융점(℃) : 114-115
원소분석치 : C11H10C4
이론치(%) : C;65.44, H;5.49
실측치(%) : C;65.56, H;5.61
NMR(CDCl3)∂; 3.20(2H,d,J=8Hz), 4.18(4H,s), 6.00(1H,dt,J=8Hz,16Hz), 6.32(1H,d,J=16hZ), 6.6-6.9(3H,m)
(E)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-부텐산
Figure kpo00235
융점(℃) : 77-78
원소분석치 : C10H8Cl2
이론치 tical Value(%) : C;51.98, H;3.49, Cl;30.68
실측치(%); C;52.21, H;3.47, Cl;30.57
NMR(CDCl3)∂; 3.30(2H,d,J=6.5Hz), 6.26(1H,dt,J=6.5Hz,15.8Hz), 7.1∼7.5(3H,m), 9.8(1H,br)
(E)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-부텐산
Figure kpo00236
융점(℃) : 85-87
원소분석치 : C13H14C5
이론치(%) : C;61.89, H;6.39
실측치(%) : C;61.90, H;6.33
NMR(CDCl3)∂; 3.26(2H,d,J=8Hz), 3.80(3H,s), 3.84(6H,s), 6.08(1H,dt,J=8Hz,16H,z), 6.44(1H,d,J=16Hz), 6.65(2H,s)
(E)-4-(4-(디메틸아미노)페닐)-3-부텐산
Figure kpo00237
융점(℃) : 203-204
원소분석치 : C12H15O2N
이론치(%) : C;70.22, H;7.37, N;6.82
실측치(%) : C;70.36, H;7.21, N;6.73
NMR(CDCl3)∂; 2.94(6H,s), 3.25(2H,d,J=7Hz), 6.00(1H,dt,J=7Hz,16Hz), 6.40(1H,d,J=16Hz), 6.55∼6.75(2H,m), 7.16∼7.35(2H,m)
Figure kpo00238
융점(℃) : 216-217
원소분석치 : C12H13C3N
이론치(%) : C;65.74, H;5.98, N;6.39
실측치(%) : C;65.89, H;5.93, N;6.24
NMR(CDCl3)∂; 2.02(3H,s), 3.13(2H,d,J=6Hz), 6.12(1H,dt,J=6Hz,16Hz), 6.40(1H,d,J=16Hz), 7.14∼7.60(4H,m)
(E)-4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-3-부텐산
Figure kpo00239
융점(℃) : 118.5-121
원소분석치 : C12H12O4
이론치(%) : C;65.44, H;5.49
실측치(%) : C;65.65, H;5.42
NMR(CDCl3)∂; 3.30(2H,d,J=6.1Hz), 3.88(3H,s), 6.33(1H,dt,J=6.1Hz,15.5Hz), 6.56(1H,d,J=15.5Hz), 7.3∼7.5(2H,m), 7.8∼8.1(2H,m), 9.45(1H,br)
(E)-4-(4-(카바모일)페닐)-3-부텐산
Figure kpo00240
융점(℃) : 247-249
원소분석치 : C11H11NO3
이론치(%) : C;64.38, H;5.40, N;6.83
실측치(%) : C;64.54, H;5.38, N;6.78
NMR(CDCl3)∂; 3.20(2H,d,J=5.8Hz), 6.34(1H,dt,J=5.8Hz,15.8Hz), 6.66(1H,d,J=15.8Hz), 7.1∼7.6(3H,m), 7.6∼8.1(3H,m)
(E)-4-((2-이소프로필옥시-4-메톡시-3-메틸)페닐)-3-부텐산
Figure kpo00241
융점(℃) : 116-117
원소분석치 : C15H20O4
이론치(%) : C;68.16, H;7.63
실측치(%); C;68.22, H;7.68
NMR(CDCl3)∂; 1.26(6H,d,J=7Hz), 2.12(3H,s), 3.26(2H,dd,J=1Hz,6Hz), 3.80(3H,s), 4.10(1H,heptet,J=7Hz),6.06(1H,dt,J=6Hz,17Hz), 6.54(1H,d,J=9Hz), 6.68(1H,d,J=17Hz), 7.22(1H,d,J=9Hz), 8.40(1H,br)
[제조예 2]
N-(2-(N'-메틸-N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)아미노)에틸)프탈이미드
Figure kpo00242
N-메틸(2-((3,4-디메톡시페닐))에틸)아민의 요오드화수소산 8.08g, 8.46g의 N-(4-브로모부틸)프탈이미드, 8.29g의 탄산 칼륨 및 50ml의 N,N'-디메틸포름아미드를 혼합하여 그 혼합물을 80℃에서 4시간동안 교반하였다.
반응이 완료된후 물로 혼합물을 희석하고 클로로포름으로 추출하였다.
무수황산 마그네슘으로 건조시킨후, 여과하고 용매를 증류제거하였다.
잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매;클로로포름 : 메탄올=100 : 1)로 정제하여 9.44g의 목적화합물(수율 : 95%)을 황색오일 물질로 얻었다.
NMR(CDCl3)∂; 1.3∼1.9(4H,m), 2.2∼2.9(9H,m), 3.65(2H,t,J=6.8Hz), 3.78(3H,s), 3.81(3H,s), 6.5∼6.9(3H,m), 7.5∼7.9(4H,m)
[제조예 3]
N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-1,4-부탄디아민
Figure kpo00243
제조예 2에서 얻어진 N-(4-N'-메틸-N'-(3,4-디메톡시페닐)에틸)아미노)부틸)프탈이미드 9.44g과 1.27ml의 히드라진 단일수화물을 50ml의 메탄올에 녹이고 그 용액을 2시간동안 가열하면서 환류하였다.
실온으로 냉각시킨후, 침전물을 여과하고 메탄올을 증류 제거하였다.
이 용액에 가성소다 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출한후 탄산 칼륨 무수물로 건조 시켰다.
용매를 증류 제거하여 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매;클로로포름 : 메탄올 : 비희석 수성 암모니아=100 : 10 : 1)로 정제하여 5.21g의 목적화합물(수율 : 82%)을 황색오일 물질로 얻었다.
NMR(CDCl3)∂; 1.3∼1.8(4H,m), 2.2∼2.9(11H,m), 3.26(2H,bs), 3.84(3H,s), 3.87(3H,s), 6.5∼6.9(3H,m)
하기 제시한 화합물을 상기와 같은 방법으로 얻었다.
N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-1,2-에틸렌디아민(황색오일), N-(3-아미노프로필)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘 황색오일) 및 N-이소프로필-N-(2-페닐에틸)-1,3-프로판디아민(황색오일).
이들 화합물은 각각 다음식을 갖는다.
NMR 분석의 결과를 각각 제시한다.
Figure kpo00244
NMR(CDCl3)∂; 1.75(2H,bs), 2.1∼2.9(11H,m), 3.85(3H,s), 3.87(3H,s), 6.5∼6.8(3H,m)
Figure kpo00245
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼3.5(15H,m), 3.83(3H,s), 3.86(3H,s), 6.76(3H,s)
Figure kpo00246
NMR(CDCl3)∂; 0.98(3H,d,J=7Hz), 1.04(3H,d,J=7Hz), 1.5∼1.8(2H,m), 2.1∼3.4(11H,m), 6.9-7.4(5H,M)
[제조예 4]
N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-이소프로필-1,3-프로판디아민
Figure kpo00247
3.87g의 N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-1,3-프로판디아민과 15ml의 아세톤을 50ml의 에탄올에 녹였다.
이 용액에 0.1g의 산화백금을 첨가한후 실온에서 및 3㎏/㎠의 감압하에서 수소화시켰다.
3시간후 여과후에 촉매를 농축하고 4.52g의 목적 화합물을 황색오일 물질로 얻었다(수율 : 100%)
NMR(CDCl3)∂; 1.06(3H,d,J=7Hz), 1.5-1.9(2H,m), 2.2-2.9(13H,m), 3.83(3H,s), 3.86(3H,s), 6.6-6.9(3H,m)
[제조예 5]
(E)-N-(3-클로로프로필)-3-(4-플루오로벤질리덴)-2-피롤리디논
Figure kpo00248
0.96g의 60% 수산화나트륨, 2.58ml의 1-클로로-3-요오드 프로판 및 20ml의 N,N-디메틸포름아미드를 혼합하여 실온에서 교반하였다.
이 혼합물에 20ml의 N,N-디메틸포름아미드중에 녹인(E)-3-(4-플루오로벤질리덴)-2-피롤리디논 3.82g의 용액을 적가하여 3시간동안 교반하였다.
반응이 완료된후 생성물을 빙수에 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다.
세척한후 황산 마그네슘 무수물로 건조시키고 용매를 증류제거하였다.
잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매 : n-헥산 : 에틸아세테이트=3 : 2)로 정제하여 3.55g의 목적화합물을 백색 고체물로 얻었다(수율 : 66%)
NMR(CDCl3)∂; 1.9∼2.3(2H,m), 2.9∼3.2(2H,m), 3.4∼3.7(6H,m), 6.9∼7.6(5H,m)
상기와 동일한 방법에 의하여, 다음의 화합물을 얻었다.
(E)-N-(3-클로로프로필)-3-(3,4-(메틸렌디옥시)벤질리덴)-2-피롤리디논
Figure kpo00249
황색고체물질
NMR(CDCl3)∂; 1.9∼2.3(2H,m), 2.9∼3.2(2H,m), 3.4∼3.7(5H,m), 5.99(2H,s), 6.7∼7.1(3H,m), 7.1∼7.3(1H,m)
(E)-N-(3-클로로프로필)-3-(4-시아노벤질라덴)-2-피롤리디논
Figure kpo00250
NMR(CDCl3)∂; 1.9∼2.3(2H,m), 2.9∼3.2(2H,m), 3.4∼3.8(6H,m), 7.2∼7.4(1H,m), 7.4∼7.8(4H,m)
[제조예 6]
(E)-N-(3-클로롤프로필)-3-(4-(플루오로페닐)프로펜아미드
Figure kpo00251
4.15g의 3-(4-플루오로페닐)프로필렌산, 2.37ml의 염화티오닐 및 20ml의 벤젠의 혼합물을 3시간동안 가열하면서 환류시켰다.
감압하에 농축한후, 조야한 산 염화물을 얻었다.
그런다음 그것을 20ml의 디클로르메탄에 녹이고 그 녹인 것을 4.23g의 3-클로로프로필아민 염산, 10.47ml의 N,N-디이소프로필 에틸아민 및 50ml의 디클로로메탄의 혼합물에 얼음상에서 인큐베이션하면서 적가하였다.
1시간후, 이것을 감압하에 농축하였다.
물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다.
그것을 희석한 염산으로 및 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척한 다음 마그네슘 무수물로 건조시켰다.
용매를 증류제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매;n-헥산 : 에틸아세테이트=3 : 2)로 정제하여 5.73g의 목적 화합물을 백색 고체로 얻었다(수율 : 95%).
NMR(CDCl3)∂; 1.9∼2.3(2H,m), 3.3∼3.7(4H,m), 6.20(1H,br), 6.32(1H,d,J=15.8Hz), 6.8∼7.1(2H,m), 7.2∼7.7(3H,m)
[실시예 1]
(E)-N-(3-N'-(2-(2,3-디메톡시페닐)에틸-N'-메틸)아미노)프로필)-4-(4-플루오로페닐)-3-부텐아미드
Figure kpo00252
30.0g의 (E)-4-(4-플루오로페닐)-3-부텐산, 14.6ml의 염화티오닐 및 350ml의 벤젠의 혼합물을 가열하면서 2시간동안 환류시켰다.
감압하에 농축하여 조야한 산 염화물을 얻었다.
그것을 200ml의 디클로로메탄에 녹인후 47.1g의 N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸-1,3-프로판디아민, 26.3g의 탄산 칼륨 무수물 및 400ml의 디클로로메탄의 혼합물에 얼음상에서 인큐베이션 하면서 적가하였다.
30분후, 온도를 실온으로 저하시켜서 30분동안 교반하였다.
반응이 완료된후 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한후 나트륨의 황산 무수물로 건조시켰다.
용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매;클로로포름 : 메놓아싸올=25 : 1)로 정제하여 55.3g의 목적 화합물을 황색오일물질로 얻었다(수율 : 79%).
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.18(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.04(2H,d,J=6.8Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 6.12(1H,dt,J=6.8Hz,15.2Hz), 6.48(1H,d,J=15.2Hz), 7.6∼7.8(3H,m), 7.8∼8.1(2H,m), 8.1∼8.4(3H,m)
[실시예 2]
(E)-N-(3-((N'-(2(3,4-디메톡시페닐 에틸)-N'-메틸)아미노)프로필))-4-(4-플루오로페닐)-3-부텐아미드-디히드로클로라이드
Figure kpo00253
실시예 1에서 얻어진 55.3g을 100ml의 메탄올에 녹인후 메탄올히드로겐 클로라이드를 첨가하였다.
거기에 추가의 에테르를 첨가하여 결정화하여 56.1g의 목적 화합물을 약간 황색이 있는 분말로서 얻었다(수율 : 86%).
융점(℃) : 101
원소분석치 : C24H33FCl2N2O3
이론치(%) : C;59.13, H;6.82, N;5.75, F;3.89(%)
실측치(%) : C;59.13, H;6.83, N;5.60, F;3.91(%)
[실시예 3-69]
다음의 화합물들을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
[실시예 3]
(E)-N-((3-(N'-(2(3,4-디메톡시페닐)에틸)아미노)프로필))-3-페닐프로판아미드
Figure kpo00254
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.31(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.5∼3.6(2H,m), 3.76(3H,s), 3.84(3H,s), 6.18(1H,d,J=16Hz), 6.6∼6.8(3H,m), 7.0∼7.6(7H,m)
[실시예 4]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸-N'-메틸)아미노)프로필)))-3-(3,4-디메톡시페닐)프로펜아미드
Figure kpo00255
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼2.0(2H,m), 2.29(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.2∼3.5(2H,m), 3.76(3H,s), 3.78(3H,s), 3.81(6H,s), 6.44(1H,d,J=16Hz), 6.7∼7.2(6H,m), 7.50(1H,d,J=16Hz)
[실시예 5]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸-N'-메틸)아미노)프로필)))-3-(2,6-디클로로페닐)프로펜아미드
Figure kpo00256
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼2.0(2H,m), 2.42(3H,s), 2.6∼2.9(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 6.40(1H,d,J=18Hz), 6.6∼6.8(3H,m), 6.9∼7.8(5H,m)
[실시예 6]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸-N'-메틸)아미노)프로필)))-3-(2,5-디메톡시페닐)프로펜아미드
Figure kpo00257
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.30(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.2∼3.5(2H,m0, 3.72(3H,s), 3.76(3H,s), 3.78(3H,s), 3.80(3H,s), 6.30(1H,d,J=18Hz), 6.6∼7.3(8H,m), 7.7(1H,d,J=18Hz)
[실시예 7]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸-N'-메틸)아미노)프로필)))-3-(3,4-플루오로페닐)프로펜아미드
Figure kpo00258
밝은 황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.28(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.72(3H,s), 3.80(3H,s), 6.12(1H,d,J=18Hz), 6.72(3H,s), 6.8∼7.6(6H,m)
[실시예 8]
(E)-N-(((3-(N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)))-3-(3,4-플루오로페닐)프로펜아미드
Figure kpo00259
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼1.9(2H,m), 2.34(3H,s), 2.4∼2.9(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.72(3H,s), 3.81(3H,s), 6.09(1H,d,J=14Hz), 6.6∼6.8(3H,m), 6.8∼7.6(6H,m)
[실시예 9]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸-N'-메틸)아미노)프로필))-3-(4-시아노페닐)프로펜아미드
Figure kpo00260
밝은 황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼2.0(2H,m), 2.30(3H,s), 2.4∼3.0(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.72(3H,s), 3.84(3H,s), 6.14(1H,d,J=18Hz), 6.72(3H,s), 7.2∼7.9(6H,m)
[실시예 10]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)))-3-(3,4-시아노페닐)프로펜아미드
Figure kpo00261
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼1.9(2H,m), 2.30(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.69(3H,s), 3.81(3H,s), 6.20(1H,d,J=15Hz), 6.68(3H,s), 7.1∼7.7(6H,m)
[실시예 11]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)))-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-부텐아미드
Figure kpo00262
갈색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.14(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.02(2H,d,J=6.8Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.84(3H,s), 6.1∼6.9(5H,m), 7.1∼7.7(5H,m)
[실시예 12]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)))-4-(2-시아노페닐)-3-부텐아미드
Figure kpo00263
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.13(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.06(2H,d,J=6.8Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.82(3H,s), 3.86(3H,s), 6.48(1H,d,J=6.8Hz,16.2Hz), 6.7∼6.9(4H,m), 7.1∼7.7(5H,m)
[실시예 13]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)))-3-(3-트리플루오로메틸)페닐)프로펜아미드
Figure kpo00264
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼1.9; (2H,m), 2.30(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.3∼3.8(2H,m), 3.71(3H,s), 3.79(3H,s), 6.10(1H,d,J=16Hz), 6.6∼6.8(3H,m), 7.2∼7.8(6H,m)
[실시예 14]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)))-3-(3-트리플루오로메틸)페닐)프로펜아미드
Figure kpo00265
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼2.0(2H,m), 2.32(3H,s), 2.4∼2.9(6H,m), 3.2∼3.7(2H,m), 3.74(3H,s), 3.84(3H,s0, 6.16(1H,d,J=18Hz), 6.76(3H,s), 7.20(1H,br), 7.4∼7.8(6H,m)
[실시예 15]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)))-3-(2-나프틸)-프로펜아미드
Figure kpo00266
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.7∼2.0(2H,m), 2.42(3H,s), 2.5∼2.9(6H,m), 3.4∼3.9(2H,m), 3.71(3H,s), 3.76(3H,s), 6.30(1H,d,J=16Hz), 6.76(3H,s), 7.2(1H,br), 7.4∼8.0(8H,m)
[실시예 16]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)))-3-(4-클로로페닐)-프로펜아미드
Figure kpo00267
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼1.9(2H,m), 2.34(3H,s), 2.4∼2.9(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.76(3H,s), 3.84(3H,s), 6.10(1H,d,J=16Hz), 6.7∼6.9(3H,m), 7.2(1H,br), 7.3∼7.6(5H,m)
[실시예 17]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)))-3-(4-메탄술포닐페닐)프로펜아미드
Figure kpo00268
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼2.0(2H,m), 2.36(3H,s), 2.4∼2.9(6H,m), 3.08(3H,s), 3.3∼3.6(2H,m), 3.76(3H,s), 3.87(3H,s), 6.22(1H,d,J=16Hz), 6.7∼6.8(3H,m), 7.36(1H,br), 7.4∼7.7(3H,m), 7.8∼8.0(2H,m)
[실시예 18]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)))-3-(4-니트로페닐)프로펜아미드
Figure kpo00269
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼2.0(2H,m), 2.32(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.71(3H,s), 3.82(3H,s), 6.10(1H,d,J=16Hz), 6.6∼6.8(3H,m), 7.2∼7.6(4H,m), 8.0∼8.2(2H,m)
[실시예 19]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)))-3-(3,4-디클로로페닐)프로펜아미드
Figure kpo00270
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼1.9(2H,m), 2.30(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.72(3H,s), 3.82(3H,s), 6.02(1H,d,J=18Hz), 6.70(3H,s), 7.1∼7.6(5H,m)
[실시예 20]
Figure kpo00271
Figure kpo00272
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.20(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 2.99(2H,d,J=7Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.82(3H,s), 3.84(3H,s), 6.18(1H,dt,J=7Hz,16Hz), 6.38(1H,d,J=16Hz), 6.5∼6.9(3H,m), 7.0∼7.4(4H,m)
[실시예 21]
Figure kpo00273
Figure kpo00274
백색결정
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.32(3H,s), 2.4∼2.9(9H,m), 3.2∼3.6(2H,m), 3.75(3H,s), 3.82(3H,s), 6.08(1H,d,J=16Hz), 6.6∼6.8(3H,m), 7.0∼7.7(6H,m)
[실시예 22]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)))-3-(3넷가지 -메틸렌디옥시페닐)프로펜아미드
Figure kpo00275
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼2.0(2H,m), 2.32(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.2∼3.6(2H,m), 3.76(3H,s), 3.84(3H,s), 5.94(2H,s), 5.96(1H,d,J=16Hz), 6.6∼7.2(8H,m), 7.40(1H,d,J=16Hz)
[실시예 23]
Figure kpo00276
Figure kpo00277
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼1.9(2H,m), 2.36(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.76(3H,s), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 6.06(1H,d,J=16Hz), 6.6∼6.9(5H,m), 7.02(1H,br), 7.2∼7.6(3H,m)
(실시예 24)
Figure kpo00278
Figure kpo00279
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼2.0(2H,m), 2.32(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.2∼3.6(2H,m), 3.72(3H,s), 3.82(3H,s), 6.08(1H,d,J=16Hz), 6.6∼6.8(3H,m), 7.1∼7.5(6H,m)
[실시예 25]
Figure kpo00280
Figure kpo00281
약간 황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.30(3H,s), 2.32(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.74(3H,s), 3.82(3H,s), 6.16(1H,d,J=17Hz), 6.6∼6.8(3H,m), 7.0∼7.4(5H,m), 7.50(1H,d,J=17Hz)
[실시예 26]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐 에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)))-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로펜아미드
Figure kpo00282
약간 황색물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.32(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.78(3H,s), 3.86(3H,s), 3.92(3H,s), 6.0(1H,d,J=17Hz), 6.7∼7.4(7H,m), 7.46(1H,d,J=17Hz)
[실시예 27]
Figure kpo00283
Figure kpo00284
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.30(3H,s), 2.4∼2.7(6H,m), 3.10(2H,d,J=8Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.86(6H,s), 6.0∼6.5(2H,m), 6.5∼6.9(3H,m), 7.0∼7.5(6H,m)
[실시예 28]
Figure kpo00285
Figure kpo00286
약간 황색물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.20(3H,m), 2,2∼2.7(6H,m), 3.2∼3.5(2H,m), 3.66(9H,s), 3.72(3H,s), 6.16(1H,d,J=18Hz), 6.2∼6.7(6H,m), 7.24(1H,br), 7.36(1H,d,J=18Hz)
[실시예 29]
Figure kpo00287
Figure kpo00288
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.28(6H,d,J=7Hz), 1.5∼1.9(2H,m), 2.10(3H,s), 2.20(3H,s), 2.3∼2.9(6H,m), 3.06(2H,d,J=6Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.76(3H,s), 3.82(3H,s), 3.84(3H,s), 3.9∼4.3(1H,m), 6.04(,dt,J=6Hz,16Hz), 6.4∼6.9(5H,m), 7.04(1H,br), 8.23(1H,dt,J=9Hz)
[실시예 30]
Figure kpo00289
Figure kpo00290
약간 황색을 띈 오일 물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.24(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.04(2H,d,J=6Hz), 3.1∼3.5(2H,m), 3.90(6H,s), 6.0∼6.5(2H,m), 6.5∼7.0(5H,m), 7.1∼7.4(2H,m)
[실시예 31]
Figure kpo00291
Figure kpo00292
약간 황색을 띈 오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.7∼2.0(2H,m), 2.2∼2.9(9H,m), 3.04, 3.16(total 3H,br s), 3.84(6H,s), 3.90(6H,s), 6.6∼7.2(7H,m), 7.66(1H,dt,J=16Hz)
[실시예 32]
Figure kpo00293
Figure kpo00294
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.0∼1.4(3H,m), 1.6∼2.0(2H,m), 2.30, 2.34(total 3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.2∼3.6(4H,m), 3.84(6H,s), 6.6∼6.9(3H,m), 7.10(1H,d,J=18Hz), 7.5∼7.8(5H,m)
[실시예 33]
Figure kpo00295
Figure kpo00296
약간 황색을 띈 오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.0∼1.3(3H,m), 1.6∼2.0(2H,m), 2.3(3H,br), 2.3∼2.8(6H,m), 3.2∼3.6(4H,m), 3.80(6H,s), 6.6∼6.8(3H,m), 6.90(1H,d,J=16Hz), 7.2∼7.6(4H,m), 7.62(1H,d,j=16Hz)
[실시예 34]
Figure kpo00297
Figure kpo00298
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼2.0(2H,m), 2.2∼2.8(9H,m), 3.00, 3.10(total 3H,s), 3.3∼3.6(2H,m), 3.80(6H,s), 6.6∼6.8(3H,m), 6.8∼7.4(6H,m)
[실시예 35]
Figure kpo00299
Figure kpo00300
갈색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼2.0(2H,m), 2.28, 2.30(total 3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 2.96(2H,d,J=8Hz), 3.1∼3.6(5H,m), 6.0∼6.6(2H,m), 6.6∼7.4(7H,m)
[실시예 36]
Figure kpo00301
Figure kpo00302
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼2.0(2H,m), 2.4∼2.9(9H,m), 3.00, 3.12(total 3H,s), 3.3∼3.6(2H,m), 3.80(6H,s), 6.5∼6.8(3H,m), 6.8∼7.4(5H,m), 7.46(1H,d,J=14Hz)
[실시예 37]
Figure kpo00303
Figure kpo00304
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.17, 1.24(total 3H,t,J=6Hz), 1.6∼2.0(2H,m), 2.2∼2.8(9H,m), 3.2∼3.6(2H,m), 3.80(6H,s), 6.7∼6.8(4H,m), 6.8∼7.1(2H,m), 7.2∼7.7(3H,m)
[실시예 38]
Figure kpo00305
Figure kpo00306
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.10, 1.16(total 3H,t,J=6Hz), 1.5∼1.9(2H,m), 2.1∼2.8(9H,m), 3.1∼3.6(6H,m), 3.82(6H,s), 6.2∼6.4(2H,m), 6.6∼7.4(7H,m)
[실시예 39]
Figure kpo00307
Figure kpo00308
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.3∼2.0(10H,m), 2.2∼2.8(9H,m), 2.9∼3.4(4H,m), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 3.9∼4.7(1H,br m), 6.2∼6.9(5H,m), 7.2∼7.6(4H,m)
[실시예 40]
Figure kpo00309
Figure kpo00310
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.3∼2.0(10H,m), 2.2∼2.9(9H,m), 3.0∼3.4(4H,m), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 3.9∼4.8(1H,br m), 6.20(1H,dt,J=6Hz,16Hz), 6.40(1H,d,J=16Hz), 6.5∼6.9(3H,m), 6.9∼7.3(4H,m)
[실시예 41]
Figure kpo00311
Figure kpo00312
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.2∼2.0(10H,m), 2.2∼2.9(9H,m), 3.0∼3.4(4H,m), 3.79(3H,s), 3.81(3H,s), 3.9∼4.7(1H,br m), 6.20(1H,dt,J=6Hz,16Hz), 6.44(1H,d,J=16Hz), 6.6∼6.8(3H,m), 7.1∼7.5(5H,m)
[실시예 42]
Figure kpo00313
Figure kpo00314
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.4∼2.0(10H,m), 2.1∼2.9(9H,m), 3.1∼3.4(4H,m), 3.76(3H,s), 3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 4.0∼4.8(1H,br m), 6.16(1H,dt,J=6Hz,16Hz), 6.41(1H,d,J=16Hz), 6.6∼7.0(5H,m), 7.2∼7.4(2H,m)
[실시예 43]
Figure kpo00315
Figure kpo00316
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.0∼1.9(11H,m), 2.0∼2.8(9H,m), 3.1∼3.5(6H,m), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 5.87(2H,s), 6.08(1H,dt,J=6Hz,16Hz), 6.32(1H,d,J=16Hz), 6.5∼6.9(6H,m)
[실시예 44]
Figure kpo00317
Figure kpo00318
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼2.0(2H,m), 2.0∼2.9(9H,m), 3.1∼3.5(4H,m), 3.8∼4.1(8H,m), 5.0∼5.4(2H,m), 5.5∼5.9(1H,m), 5.97(2H,s), 6.1∼6.6(2H,m), 6.6∼7.0(6H,m)
[실시예 45]
Figure kpo00319
Figure kpo00320
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 0.86, 0.90(total 3H,t,J=7Hz), 1.3∼1.9(4H,m), 2.1∼2.8(9H,m), 2.9∼3.5(6H,m), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 5.86(2H,s), 6.08(1H,dt,J=6Hz,16Hz), 6.33(1H,d,J=16Hz), 6.5∼6.9(6H,m)
[실시예 46]
Figure kpo00321
Figure kpo00322
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.04(3H,d,J=7Hz), 1.10(3H,d,J=7Hz), 1.5∼2.1(3H,m), 2.2∼2.8(9H,m), 2.9∼3.5(6H,m), 3.78(3H,s), 3.80(3H,s), 5.94(2H,s), 6.08(1H,dt,J=6Hz,16Hz), 6.31(2H,d,J=16Hz), 6.5∼6.9(6H,m)
[실시예 47]
Figure kpo00323
Figure kpo00324
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.06,1.08(total 3H,d,J=7Hz), 1.08,1.20(total 3H,d,J=7Hz), 1.3∼2.0(4H,m), 2.3∼2.9(9H,m), 3.0∼3.4(4H,m), 3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 5.98(2H,s), 6.28(1H,dt,J=6Hz,16Hz), 6.40(1H,d,J=16Hz)
[실시예 48]
Figure kpo00325
Figure kpo00326
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 0.9∼2.1(12H,m), 2.2∼2.9(9H,m), 3.1∼3.4(4H,m), 3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 3.9∼4.4(1H,br), 5.92(2H,s), 6.1∼6.5(2H,m), 6.6∼7.0(6H,m)
[실시예 49]
Figure kpo00327
Figure kpo00328
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.44(9H,s), 1.5∼1.9(2H,m), 2.2∼2.9(9H,m), 3.1∼3.5(4H,m), 3.81(3H,s), 3.83(3H,s), 5.87(2H,s), 6,08(1H,dt,J=6Hz,16Hz), 6.32(1H,d,J=16Hz), 6.5∼6.9(6H,m)
[실시예 50]
Figure kpo00329
Figure kpo00330
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.1∼2.0(10H,m), 2.2∼2.8(9H,m), 3.1∼3.4(4H,m), 3.86(3H,s), 3.88(3H,s), 3.9∼4.8(1H,br m), 5.92(2H,s), 6.16(1H,dt,J=16Hz,16Hz), 6.41(1H,d,J=16Hz), 6.8∼7.0(6H,m)
[실시예 51]
Figure kpo00331
Figure kpo00332
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.3∼2.0(10H,m), 2.3(3H,s), 2.3∼2.84(6H,m), 3.0∼3.32(4H,m), 3.72(3H,s), 3.9∼4.5(1H,m), 5.86(2H,s), 6.1(1H,dt,J=6Hz,16Hz), 6.3(1H,d,J=16Hz), 6.6∼7.16(7H,m)
[실시예 52]
Figure kpo00333
Figure kpo00334
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.3∼2.0(10H,m), 2.26(3H,s), 2.3∼2.9(6H,m), 3.6∼3.5(4H,m), 3.72(3H,s), 3.92∼4.56(1H,m), 5.86(2H,s), 6.08(1H,dt,J=6Hz,16Hz), 6.32(1H,d,J=16Hz), 6.5∼7.24(7H,m)
[실시예 53]
Figure kpo00335
Figure kpo00336
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼1.9(2H,m), 2.36(3H,s), 2.5∼2.9(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.76(3H,s), 3.82(3H,s), 3.90(6H,s), 6.68(3H,s), 6.82(1H,d,J=8Hz), 7.40(1H,dd,J=3Hz,8Hz), 7.64(1H,d,J=3Hz), 8.12(1H,s), 8.76(1H,
[실시예 54]
Figure kpo00337
Figure kpo00338
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼2.0(2H,m), 2.02(3H,d,J=2Hz), 2.36(3H,s), 2.4∼2.9(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.78(3H,s), 3.82(3H,s), 3,86(3H,s), 6.5∼6.8(3H,m), 6.8∼7.0(3H,m), 7.08(1H,d,J=2Hz), 7.60(1H,br)
[실시예 55]
Figure kpo00339
Figure kpo00340
황색오일물질
NRM(CDCl3)∂; 1.6∼2.0(2H,m), 2.32(3H,s), 2.4∼2.9(6H,m), 3.3∼3.7(2H,m), 3.78(3H,s), 3.82(3H,s), 6.6∼6.8(3H,m), 7.0∼7.7(6H,m), 8.3(1H,br)
(실시예 56)
Figure kpo00341
Figure kpo00342
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼1.9(2H,m), 1.96(3H,d,J=3Hz), 2.32(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.88(3H,s), 3.91(3H,s), 6.5∼6.8(3H,m), 6.8∼7.4(5H,m), 7.70(1H,br)
[실시예 57]
Figure kpo00343
Figure kpo00344
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼1.9(2H,m), 2.3∼2.9(9H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.78(3H,s), 3.84(3H,s), 6.74(3H,s), 7.4∼7.6(2H,m), 8.28(1H,s), 8.90(1H,br)
[실시예 58]
Figure kpo00345
Figure kpo00346
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.4∼1.8(2H,m), 2.5∼2.7(6H,m), 2.9∼3.2(4H,m), 3.2∼3.5(2H,m), 3.76(3H,s), 5.0∼5.3(2H,m), 5.5∼6.6(3H,m), 6.7∼7.4(9H,m)
[실시예 59]
Figure kpo00347
Figure kpo00348
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.01(6H,d,J=7Hz), 1.5∼1.9(2H,m), 2.3∼2.9(6H,m), 2.9∼3.3(1H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.75(3H,s), 3.85(3H,s), 6.04(1H,d,J=16Hz), 6.5∼6.8(3H,m), 6.8∼7.7(6H,m)
[실시예 60]
Figure kpo00349
Figure kpo00350
백색결정
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.30(3H,s), 2.4∼2.9(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 5.99(1H,d,J=16Hz), 6.8∼7.6(11H,m)
[실시예 61]
Figure kpo00351
Figure kpo00352
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 0.99(6H,d,J=7Hz), 1.5∼1.9(2H,m), 2.5∼2.8(6H,m), 2.9∼3.3(1H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 5.99(1H,d,J=16Hz), 6.9∼7.6(11H,m)
[실시예 62]
Figure kpo00353
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.02(6H,d,J=7Hz), 1.5∼1.9(2H,m), 2.5∼2.9(6H,m), 2.9∼3.3(1H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.75(3H,s), 6.00(1H,d,J=16Hz), 6.6∼7.7(10H,m)
[실시예 63]
Figure kpo00354
Figure kpo00355
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.16(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.00(2H,d,J=8Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.74(6H,s), 5.9∼6.6(2H,m), 6.0∼7.6(8H,m)
[실시예 64]
Figure kpo00356
Figure kpo00357
약간 황색을 띈 오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.10(3H,s), 2.3∼2.6(6H,m), 2.96(2H,d,J=6Hz), 3.1∼3.4(2H,m), 4.14(4H,s), 5.8∼7.4(10H,m)
[실시예 65]
Figure kpo00358
Figure kpo00359
밝은 황색물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼2.6(11H,m), 2.9∼3.2(2H,m), 3.2∼3.5(2H,m), 3.81(6H,s), 6.15(1H,dt,J=7Hz,16Hz), 6.44(1H,d,J=16Hz), 6.6∼7.4
[실시예 66]
Figure kpo00360
Figure kpo00361
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.4∼1.8(2H,m), 2.15(3H,s), 2.3∼2.7(6H,m), 3.00(2H,d,J=7Hz), 3.1∼3.5(2H,m), 6.04(1H,dt,J=7Hz,16Hz), 6.36(1H,d,J=16Hz), 6.7∼7.3(7H,m), 8.3∼8.5(2H,m)
[실시예 67]
(E)-N-(1-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)피페리딘-4-일)-3-(플루오로페닐)프로펜아미드
Figure kpo00362
백색고체
NMR(CDCl3)∂; 1.3∼1.8(2H,m), 1.9∼2.4(6H,m), 2.4∼3.1(7H,m), 3.86(3H,s), 3.88(3H,s), 5.68(1H,d,J=8Hz), 6.32(1H,d,J=16Hz), 6.6∼6.9(3H,m), 6.9∼7.2(2H,m), 7.3∼7.7(3H,m)
[실시예 68]
Figure kpo00363
Figure kpo00364
밝은 황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.2∼2.1(4H,m), 2.36(3H,s), 2.5∼3.2(7H,m), 3.87(3H,s), 3.89(3H,s), 6.6∼6.8(3H,m), 6.9∼7.3(4H,m), 7.4∼7.8(3H,m)
[실시예 69]
Figure kpo00365
Figure kpo00366
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 2.28(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.00(2H,d,J=7Hz), 3.1∼3.4(2H,m), 3.83(6H,s), 6.12(1H,br), 6.14(1H,dt,J=7Hz,16Hz), 6.48(1H,d,J=16Hz), 6.6∼6.8(3H,m), 6.8∼7.1(2H,m), 7.2∼7.4(2H,m0, 6.35(1H,br), 6.49(1H,d,J=16Hz), 6.6∼6.8(3H,m), 6.8∼7.1(2H,m), 7.2∼7.4(2H,m)
[실시예 70]
Figure kpo00367
Figure kpo00368
0.72g의 (E)-4-(4-시아노페닐)-3-부텐산, 1.07g의 N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-1,3-프로판디아민, 0.87g의 N,N'-디시클로헥실카르보디아미드, 0.57g의 N-히드록시 벤조트리아졸 및 13ml의 아세트니트릴의 혼합물을 70℃에서 30분 교반하였다.
그런다음, 인큐베이션으로 온도를 낮추었다.
침전물을 여과하고 농축하였다.
이것에 탄산칼륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출한 후 황산나트륨 무수물을 건조시켰다.
용매를 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매; 디클로로메탄 : 메탄올=20 : 1)로 정제하여 1.52g(수율 : 93%)의 목적 화합물을 황색 오일물질로서 얻었다.
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.14(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.01(2H,d,J=7Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 6.1∼6.5(2H,m), 6.6∼6.8(3H,m), 7.1∼7.0
[실시예 71-95]
다음의 화합물들을 상기와 동일한 방법으로 제조하였다.
[실시예 71]
Figure kpo00369
Figure kpo00370
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.17(3H,s), 2.3∼2.7(6H,m), 3.06(2H,d,J=7Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.82(3H,s), 3.84(3H,s), 6.32(1H,dt,J=7Hz,16Hz), 6.5∼6.8(4H,m), 6.9∼7.2(3H,m), 7.2∼7.5(2H,m)
[실시예 72]
Figure kpo00371
Figure kpo00372
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.18(3H,s), 2.3∼2.7(6H,m), 3.02(2H,d,J=7Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.82(3H,s), 3.84(3H,s), 6.20(1H,dt,J=7Hz,16Hz), 6.43(1H,d,J=16Hz), 6.6∼7.4(8H,m)
[실시예 73]
Figure kpo00373
Figure kpo00374
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.4∼1.8(2H,m), 2.16(3H,s), 2.2∼2.8(6H,m), 2.93(6H,s), 3.03(2H,d,J=7Hz), 3.1∼3.5(2H,m), 3.84(3H,s), 3.85(3H,s), 5.98(1H,dt,J=7Hz,16Hz), 6.32(1H,d,J=16Hz), 6.4∼6.8(5H,m), 7.0∼7.3(3H,m)
[실시예 74]
Figure kpo00375
Figure kpo00376
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼1.9(2H,m), 2.28(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.04(2H,d,J=6Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.80(9H,s), 3.82(3H,s), 6.10(1H,dt,J=6Hz,16Hz), 6.44(1H,d,J=16Hz), 6.5∼6.8(6H,m)
[실시예 75]
Figure kpo00377
Figure kpo00378
황색오일물질
NM(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.18(3H,s), 2.3∼2.7(6H,m), 3.03(2H,d,J=7Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.76(3H,s), 3,82(3H,s), 3.86(3H,s), 6.06(1H,dt,J=7Hz,16Hz), 6.42(1H,d,J=16Hz), 6.6∼6.9(5H,m), 7.2∼7.4(3H,m)
[실시예 76]
Figure kpo00379
Figure kpo00380
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.20(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.04(2H,d,J=6.2Hz), 3.1∼3.5(2H,m), 3.75(3H,s), 3.83(3H,s), 3.85(3H,s), 6.25(1H,dt,J=6.2Hz,15.8Hz), 6.40(1H,d,J=15.8Hz), 6.5∼7.4(8H,m)
[실시예 77]
Figure kpo00381
Figure kpo00382
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.20(3H,s), 2.2∼2.7(6H,m), 3.09(3H,dd,J=＜1.0∼d,7.0Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.76(3H,s), 3.84(6H,s), 6.25(1H,dt,J=7.0mol,16.0Hz), 6.5∼7.0(6H,m), 7.1∼7.5(3H,m)
[실시예 78]
Figure kpo00383
Figure kpo00384
황색비결정물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.16(3H,s), 2.32(3H,s), 2.4∼2.9(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.74(3H,s), 3.82(3H,s), 6.10(1H,d,J=16Hz), 6.6∼6.8(3H,m), 7.1∼7.8(7H,m)
[실시예 79]
Figure kpo00385
Figure kpo00386
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼1.9(2H,m), 2.14(3H,s), 2.18(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 2.96(2H,d,J=7Hz), 3.1∼3.4(2H,m), 3.81(3H,s), 3.84(3H,s), 6.10(1H,dt,J=7Hz,15Hz), 6.33(1H,d,J=15Hz), 6.4∼6.8(3H,m), 6.9∼7.6(7H,m), 8.82(1H,s)
[실시예 80]
Figure kpo00387
Figure kpo00388
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.18(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.02(2H,d,J=7Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.82(3H,s), 3.86(3H,s), 6.16(1H,dt,J=7Hz,16Hz), 6.43(1H,d,J=16Hz), 6.6∼6.9(3H,m), 7.1∼7.4(5H,m)
[실시예 81]
Figure kpo00389
Figure kpo00390
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.4∼1.9(2H,m), 2.22(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.00(3H,s), 3.02(2H,d,J=4Hz), 3.1∼3.5(2H,m), 3.81(3H,s), 3.84(3H,s), 6.3∼6.9(5H,m), 7.0∼7.9(5H,m)
[실시예 82]
Figure kpo00391
Figure kpo00392
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.4∼1.8(2H,m), 2.17(3H,s), 2.3∼2.8(9H,m), 3.03(2H,d,J=7Hz), 3.1∼3.4(2H,m), 3.84(3H,s), 5.9∼6.8(5H,m), 6.9∼7.4(5H,m)
[실시예 83]
Figure kpo00393
Figure kpo00394
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.17(3H,s), 2.31(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.03(2H,d,J=7Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.83(3H,s)
[실시예 84]
Figure kpo00395
Figure kpo00396
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.18(3H,s), 2.3∼2.7(6H,m), 3.02(2H,d,J=6Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.82(3H,s), 3.84(3H,s), 3.88(3H,s), 6.26(1H,dt,J=6Hz,16Hz), 6.46(1H,d,J=16Hz), 6.5∼6.8(3H,m), 7.1∼7.5(3H,m), 7.8∼8.0(2H,m)
(실시예 85)
Figure kpo00397
Figure kpo00398
약간 황색을 띈 오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.16(3H,s), 2.4∼2.7(6H,m), 3.02(2H,d,J=6Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.92(3H,s), 3.94(3H,s), 4.18(4H,s), 5.8∼6.5(2H,m), 6.6∼6.9(6H,m), 7.15(1H,br)
[실시예 86]
Figure kpo00399
Figure kpo00400
약간 황색을 띈 오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.22(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.00(2H,d,J=6Hz), 3.1∼3.3(2H,m), 3.84(3H,s), 3.88(3H,s), 6.10(1H,dt,J=6Hz,16Hz), 6.26(1H,d,J=16Hz), 6.3∼6.8(2H,m), 6.8∼7.3(4H,m)
[실시예 87]
Figure kpo00401
Figure kpo00402
약간 황색을 띈 오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.12(3H,s), 2.1∼2.6(6H,m), 2.96(2H,d,J=8Hz), 3.1∼3.4(2H,m), 5.84(2H,s), 5.9∼7.4(10H,m)
[실시예 88]
Figure kpo00403
Figure kpo00404
황갈색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.18(3H,s), 2.3∼2.7(6H,m), 3.04(2H,d,J=8Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.92(9H,s), 5.9∼6.5(4H,m), 6.8∼7.4(5H,m)
[실시예 89]
Figure kpo00405
Figure kpo00406
약간 황색을 띈 오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.4∼1.8(2H,m), 2.12(3H,s), 2.2∼2.7(6H,m), 2.96(2H,d,J=8Hz), 3.1∼3.5(2H,m), 3.70(3H,s), 5.8∼6.5(2H,m), 6.6∼7.4(9H,m)
[실시예 90]
Figure kpo00407
Figure kpo00408
약간 황색을 띈 고체물질
NMR(CDCl3)∂; 1.4∼1.8(2H,m), 2.16(3H,s), 2.4∼2.6(6H,m), 3.00(2H,d,J=8Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 5.90(2H,s), 5.92(2H,s), 6.0∼7.0(8H,m), 7.15(1H,br)
[실시예 91]
Figure kpo00409
Figure kpo00410
약간 황색을 띈 고체물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.16(3H,s), 2.3∼2.7(6H,m), 3.02(2H,d,J=8Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 5.90(2H,s), 6.0∼6.6(2H,m), 6.6∼7.3(8H,m)
[실시예 92]
Figure kpo00411
Figure kpo00412
약간 황색을 띈 고체물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.18(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.00(2H,d,J=8Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.76(3H,s), 5.90(2H,s), 5.8∼6.5(2H,m), 6.8∼7.3(8H,m)
[실시예 93]
Figure kpo00413
Figure kpo00414
약간 갈색을 띈 오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.4∼1.8(2H,m), 2.4∼2.7(6H,m), 2.9∼3.2(4H,m), 3.1∼3.5(2H,m), 3.76(3H,s), 5.0∼5.3(2H,m), 5.6∼6.5(5H,m), 6.6∼7.1(8H,m)
[실시예 94]
Figure kpo00415
Figure kpo00416
약간 갈색을 띈 오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.4∼1.8(2H,m), 2.14(3H,s), 2.3∼2.7(6H,m), 2.94(2H,d,J=8Hz), 3.1∼3.5(2H,m), 3.72(3H,s), 5.7∼6.4(4H,m), 6.5∼7.2(8H,m)
[실시예 95]
Figure kpo00417
Figure kpo00418
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.73∼2.08(2H,m), 2.49∼3.05(8H,m), 3.26(2H,d,J=7Hz), 3.35∼3.78(4H,m), 3.85(3H,s), 3.87(3H,s), 5.93(2H,s), 6.16(1H,dt; J=15Hz,7Hz), 1.42(1H,d,J=15Hz), 6.57∼6.90(6H,m)
(실시예 96)
Figure kpo00419
Figure kpo00420
37.45g의 (E)-(3,4-메틸렌디옥시)페닐)-3-부텐산, 23g의 N-히드록시숙신이미드 및 800ml의 디클로로메탄으로 이루어진 혼합물을 얼음위에서 인큐베이션하면서 교반하였다.
이것에 200ml의 디클로로메탄에 녹인 41.3g의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 1시간 동안 적가하였다.
1.5시간뒤에 50g의 N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-1,3-프로판디아민을 30분 동안에 적가하였다.
5시간 후 침전물을 여과한 뒤 유기층을 0.5N 수성염산으로 세척하였다.
그런다음 다시한번 물과 수성 탄산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다.
용매를 증류 제거하고 그 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매; 클로로포름 : 메탄올=50 : 1-3)에 의해 정제하여 70.36g(수율 : 88%)의 목적 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.28(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.04(2H,d,J=7Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 5.90(2H,s), 6.00(1H,dt,J=7Hz,18Hz), 6.40(1H,d,J=18Hz), 6.6∼7.0(6H,m), 7.2(1H,br)
[실시예 97]
(E)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)
Figure kpo00421
150ml의 메탄올에 상기 실시예 93에서 얻어진 녹였다.
이 용액에 에틸 아세테이트-염화수소를 첨가한 후 에틸 아세테이트를 첨가하였다.
이들을 얼음상에서 인큐베이션하여 결정화하였다.
결정을 여과한 후 에탄올-에틸 아세테이트로 재결정하여 44g의 목적화합물을 밝은 황색 결정상태로 얻었다(수율 : 52%).
원소분석치 : C25H34Cl2N2O2
이론치(%) : C;58.48, H;6.67, N;5.46
실측치(%) : C;58.27, H;6.51, N;5.37
[실시예 98]
Figure kpo00422
Figure kpo00423
765㎎의 (E)-3-(((4-디메틸아미노)페닐))프로필렌산, 0.67ml의 트리에틸아민 및 20ml의 테트라히드로푸란으로 이루어진 혼합물에 0.64ml의 디에틸클로로포스페이트를 얼음상에서 인큐베이션하면서 첨가하고 1시간동안 교반하였다.
이것에 1.0g의 N-메틸-N-(((2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)))-1,3-프로판디아민을 얼음상에서 인큐베이션하면서 첨가하고 2시간동안 교반하였다.
물을 반응성 액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출한 뒤 황산마그네슘 무수물을 건조시켰다.
용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매; 디클로로메탄 : 에탄올=9 : 1)에 의하여 정제하여 800㎎(수율 : 47%)의 목적화합물을 황색 오일물질로서 얻었다.
NMR(CDCl3)∂; 1.56∼1.9(2H,m), 2.74(3H,s), 2.3∼.29(6H,m), 3.00(6H,s), 3.3∼3.7(2H,m), 3.84(3H,s), 3.88(3H,s), 6.06(1H,d,J=16Hz), 6.5∼7.0(6H,m), 7.2∼7.7(4H,m)
[실시예 99]
Figure kpo00424
Figure kpo00425
0.82g의 (E)-3-(4-히드록시페닐)-프로필렌산, 1.68ml의 트리에틸아민 및 5ml의 아세트니트릴로 이루어진 혼합물을 -10℃까지 냉각한 후 교반하였다.
이것에 0.92ml의 에틸클로로포름산염을 적가하고 30분 동안 교반하였다.
그런다음, 3.02g의 N-메틸-N-(2-3,4-디메톡시페닐)에틸)-1,3-프로판디아민의 아세트니트릴 용액 3ml을 적가하고 이것을 실온에서 1시간동안 반응시켰다.
거기에 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다.
용매를 증류제거하고 그 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매; 클로로포름 : 메탄올=10 : 1)에 의해 정제하여 0.59g(수율 : 30%)의 목적화합물을 황색 비결정 물질로서 얻었다.
NMR(DMSO-d6)∂; 1.4∼1.8(2H,m), 2.20(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.0∼3.3(2H,m), 3.86(3H,s), 3.88(3H,s), 6.30(1H,d,J=16Hz), 6.6∼6.8(5H,m), 7.1∼7.5(3H,m), 7.85(1H,br)
[실시예 100]
Figure kpo00426
Figure kpo00427
1.17g의 (E)-N-(3-클로로프로필)-3-(3,4-(메틸렌디옥시)벤질리덴)-2-피롤리디논, 1.55g의 N-메틸-(3,4-디메톡시페닐)에틸)아민 요오드화수소산, 1.33g의 탄산칼륨 무수물 및 8nl의 N,N'-디메틸포름아미드로 이루어진 혼합물을 90℃에서 5시간동안 교반하였다.
이것들을 냉각시킨다음, 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출한 다음 황산나트륨 무수물로 건조시켰다.
용매를 증류제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매; 클로로포름 : 메탄올=30 : 1)로 정제하여 1.69g(수율 : 93%)의 목적 화합물을 황색오일물질로서 얻었다.
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼2.0(2H,m), 2.2∼2.8(9H,m), 2.8∼3.1(2H,m), 3.2∼3.6(4H,m), 3.83(3H,s), 3.85(3H,s), 5.94(2H,s), 6.6∼7.1(6H,m), 7.1∼7.4(1H,m)
[실시예 101-107]
다음의 화합물들을 실시예 100에서와 동일한 방법에 의하여 얻었다.
[실시예 101]
Figure kpo00428
Figure kpo00429
약간 황색을 띈 오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.7∼2.1(2H,m), 2.40(3H,s), 2.4∼3.0(6H,m), 3.0∼3.2(2H,m), 3.4∼3.7(4H,m), 3.90(3H,s), 3.94(3H,s), 6.7∼7.0(3H,m), 7.0∼7.6(5H,m)
(실시예 102)
Figure kpo00430
Figure kpo00431
약간 황색을 띈 오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼2.0(4H,m), 2.32(3H,s), 2.3∼2.8(8H,m), 3.2∼3.6(4H,m), 3.82(3H,s), 3.84(3H,s), 6.6∼6.8(3H,m), 6.9∼7.4(4 H,m), 7.7(1H,s)
[실시예 103]
Figure kpo00432
Figure kpo00433
백색고체물
NMR(CDCl3)∂; 1.7∼2.0(2H,m), 2.5∼3.2(7H,m), 3.1∼3.4(4H,m), 3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 6.6∼6.9(3H,m), 6.9∼7.6(5H,m)
(실시예 104)
Figure kpo00434
Figure kpo00435
약간 갈색을 띈 고체물
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼2.2(4H,m), 2.34(3H,s), 2.4∼3.2(10H,m), 3.3∼3.7(4H,m), 3.83(6H,s), 6.56(2H,s), 6.9∼7.6(5H,m)
[실시예 105]
Figure kpo00436
Figure kpo00437
약간 갈색을 띈 고체물
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼2.0(2H,m), 2.27(3H,s), 2.3∼2.6(2H,m), 2.6∼3.7(11H,m), 6.8∼7.6(9H,m)
[실시예 106]
Figure kpo00438
Figure kpo00439
약간 갈색을 띈 오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼2.0(2H,m), 2.2∼2.9(9H,m), 2.9∼3.3(2H,m), 3.3∼3.7(4H,m), 3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 6.6∼6.9(3H,m), 7.2∼7.8(5H,m)
[실시예 107]
Figure kpo00440
Figure kpo00441
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.2∼3.2(11H,m), 3.3∼3.6(4H,m), 5.95(2H,s), 6.7∼7.3(6H,m), 8.4∼8.6(2H,m)
[실시예 108]
Figure kpo00442
Figure kpo00443
0.6g의 (E)-N-(3-클로로프로필)-3-(4-플루오로페닐)프로펜아미드, 0.75g의 N-메틸-N-(2-(4-메톡시페닐)에틸)아민 염산, 0.91g의 탄산 칼륨 무수물, 테트라요오드-n-부틸암모늄(촉매량의 부피) 및 5ml의 N,N'-디메틸포름아미드로 이루어진 혼합물을 80℃에서 7시간동안 교반하였다.
이것을 냉각시켜 물을 첨가한 후 클로로포름으로 추출하였다.
황산 나트륨 무수물로 건조시킨 후 용매를 증류제거하였다.
그런 다음 그 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매; 클로로포름 : 메탄올=50 : 1)에 의해 정제하여 0.38g(수율 : 41%)의 목적 화합물을 황색 고체물질로서 얻었다.
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.34(3H,s), 2.4∼2.9(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.72(3H,s), 6.11(1H,d,J=16Hz), 6.7∼7.7(10H,m)
[실시예 109-120]
다음의 화합물들을, 실시예 108에서와 동일한 방법에 의하여 얻었다.
[실시예 109]
Figure kpo00444
Figure kpo00445
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.5∼2.8(6H,m), 3.10(2H,d,J=7Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.62(3H,s), 5.0∼5.3(2H,m), 5.5∼6.1(2H,m), 6.6∼7.6(10H,m)
[실시예 110]
Figure kpo00446
Figure kpo00447
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.5∼2.9(6H,m), 3.14(2H,d,J=7Hz), 3.3∼3.6(2H,m), 3.76(3H,s),3.84(3H,s), 5.0∼5.4(2H,m), 5.6∼6.0(1H,m), 6.10(1H,d,J=16Hz), 6.73(3H,s), 6.9∼7.6(6H,m)
[실시예 111]
Figure kpo00448
Figure kpo00449
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.29(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.3∼3.5(2H,m), 3.72(3H,s), 5.98(1H,d,J=16Hz), 6.6∼7.6(10H,m)
(실시예 112)
Figure kpo00450
Figure kpo00451
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.28(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 5.81(2H,s), 6.12(1H,d,J=16Hz), 6.69(3H,s), 6.9∼7.7(6H,m)
[실시예 113]
Figure kpo00452
Figure kpo00453
약간 황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.8(2H,m), 2.28(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 3.1∼3.5(2H,m), 4.10(4H,s), 6.00(1H,d,J=17Hz), 6.4∼7.6(9H,m)
[실시예 114]
Figure kpo00454
Figure kpo00455
밝은 황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼2.7(11H,m), 3.0∼3.3(2H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 6.28(1H,d,J=16Hz), 6.69(3H,s), 6.8∼7.1(2H,m), 7.1∼7.5(3H,m), 7.6(1H,br)
[실시예 115]
Figure kpo00456
Figure kpo00457
백색 비결정물
NMR(CDCl3)∂; 1.6∼2.0(2H,m), 2.5∼3.0(10H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.83(6H,s), 6.25(1H,d,J=16Hz), 6.59(2H,s), 6.8∼7.7(6H,m)
[실시예 116]
Figure kpo00458
Figure kpo00459
밝은 황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.7∼2.6(3H,m), 2.7∼3.7(10H,m), 3.80(3H,s), 3.86(3H,s), 6.40(1H,d,J=16Hz), 6.7∼7.2(5H,m), 7.3∼7.6(3H,m), 7.64(1H,br)
[실시예 117]
(E)-N-(((3-(3,4-디메톡시페닐)피페리딘-1-일)프로필-3-(4-플루오로페닐)프로펜아미드
Figure kpo00460
밝은 황색비결정물
NMR(CDCl3)∂; 1.2∼2.2(7H,m), 2.5∼2.7(2H,m), 2.9∼3.2(2H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 3.79(6H,s), 6.27(1H,d,J=16Hz), 6.6∼6.8(3H,m), 6.8∼7.6(6H,m)
[실시예 118]
Figure kpo00461
Figure kpo00462
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.24(2H,s), 2.3∼3.1(6H,m), 3.2∼3.5(2H,m), 6.24(1H,d,J=17Hz), 6.9∼7.8(9H,m), 8.4∼8.6(1H,m)
[실시예 119]
Figure kpo00463
Figure kpo00464
황색오일물질
NMR(CDCl3)∂; 1.5∼1.9(2H,m), 2.32(3H,s), 2.4∼2.9(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 6.07(1H,d,J=17Hz), 6.7(1H,br), 6.9∼7.4(3H,m), 7.4∼7.7(4H,m), 8.4∼8.6(2H,m)
[실시예 120]
Figure kpo00465
Figure kpo00466
[황색오일물질]
NMR(CDC13)δ; 1.5∼1.9(2H,m), 2.32(3H,s), 2.4∼2.9(6H,m), 3.3∼3.6(2H,m), 6.09(1H,d,J=17Hz), 6.65(1H,br), 6.9∼7.2(4H,m), 7.3∼7.7(3H,m), 8.4∼8.6(2H,m)
[화합물 Ⅲ의 실례]
[제조예 1]
4-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)벤즈알데히드
Figure kpo00467
4.4g의 60% 수소화 나트륨을 150ml의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고, 그것에 10.78g의 2-히드록시피리딘을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 30분후, 12.4g의 4-플루오로벤즈알데히드를 첨가하고 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에 농축시킨 후 빙수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 그 결과 형성되는 결정을 에틸아세테이트로 세척하여 10.3g의 상기-표제 화합물을 미세한 회색 분말상태로서 얻었다(수율 : 52%).
융점(℃) : 130-131
원소분석치 : C12H9NO2
이론치(%) : C; 72.35, H; 4.55, N; 7.03
실측치(%) : C; 72.51, H; 4.66, N; 7.12
NMR(CDCI3)δ; 6.20(1H,dt,J=1.2Hz and 7.2Hz), 6.47(1H,dd,J=1.2Hz and 7.2Hz), 7.1∼7.6(4H,m), 7.8∼8.0(2H,m), 10.04(1H,s)
[제조예 2]
4-(3-메톡시-6-피리다지닐)벤즈알데히드
Figure kpo00468
질소기류하에, 4-브로모벤즈알데히드 디메틸 아세탈 12.31g의 테트라히드로푸란 용액 20ml를 1.14g의 마그네슘, 요오드(촉매량) 및 30ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 교반하면서 적가하여 그리그나드시약을 제조하였다. 이렇게 제조한 그리그나드시약을 실온에서 7.00g의 3-클로로-6-메톡시피리다진, 1.0g의 비스(1,3-디페닐포스피노프로판) 염화 니켈(Ⅱ) 및 50ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 적가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 빙수와 그리고 20ml의 10% 염산을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압하에 증류 제거하고 그 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하고 그 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매 : n-핵산-에틸아세테이트)에 의해 정제하여 4193g(수율 : 48%)의 상기 목적화합물을 담오렌지색 고체상태로 얻었다.
융점(℃) : 139-141
원소분석치 : C12H10N2O5
이론치(%) : C; 67.28, H; 4.71, N; 13.08
실측치(%) : C; 67.32, H; 4.74, N; 13.24
NMR(CDC13)δ; 5.18(3H,s), 7.02(1H,d,J=9.4Hz), 7.77(1H,d,J=9.4Hz), 7.8∼8.0(2H,m), 8.0∼8.2(2H,m), 10.07(1H,s)
다음의 화합물들을 제조예 2에서와 동일한 방법으로 합성하였다. 단, 3-클로로-6-메톡시피리다진 대신 각각 2-클로로피리다진, 5-클로로-1-메틸-1,2-디히드로-2-옥소피리딘, 3-클로로-6-tert-부틸피리다진, 5-클로로-2-(3,4-디메톡시페닐)메틸)피리딘을 사용하였다.
4-(2-피라디닐)벤즈알데히드
Figure kpo00469
융점(℃) : 85.0-86.0
원소분석치 : C11H8N2O
이론치(%) : C; 71.73, H; 4.38, N; 15.21
실측치(%) : C; 71.83, H; 4.48, N; 15.17
NMR(CDCI3)δ; 7.9∼8.2(4H,m), 8.4∼8.7(2H,m), 9.00(1H,m), 10.00(1H,s)
4-(1-메틸-1,2-디히드로-2-옥소-5-피리딜)벤즈알데히드
Figure kpo00470
NMR(CDCI3)δ; 3.61(3H,s), 6.5∼6.6(2H,m), 7.5∼7.7(4H,m), 7.8∼7.9(2H,m), 9.92(1H,s)
4-(2,3-디히드로-3-옥소-6-피리다지닐)벤즈알데히드
Figure kpo00471
융점(℃) : 291-292
원소분석치 : C11H8N2O2
이론치(%) : C; 65.99, H; 4.03, N; 14.00
실측치(%) : C; 66.21, H; 4.15, N; 14.02
NMR(CDCI3)δ; 7.04(H,d,J=10.1Hz), 7.8∼8.2(5H,m), 10.06(1H,s), 13.38(1H,br)
4-(1,2-디히드로-2-옥소-5-피리딜)벤즈알데히드
Figure kpo00472
융점(℃) : 265-266.5
원소분석치 : C12H9NO2
이론치(%) : C; 72.35, H; 4.55, N; 7.03
실측치(%) : C; 72.47, H; 4.70, N; 7.02
NMR(CDCI3)δ; 6.4∼6.6(1H,m), 7.8∼8.1(6H,m), 10.04(1H,s), 12.0(1H,br)
[제조예 3]
4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)벤즈알데히드
Figure kpo00473
2.95g의 4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)벤즈니트릴을 100ml의 벤젠에 녹이고 거기에 톨루엔중의 수소화 디이소부틸알미늄용액(1.5M)을 실온에서 적가하였다. 그것을 1시간 동안 교반하였다.
그 혼합물에 과잉량의 황산나트륨 2수화물을 첨가하고 그 결과액을 실온에서 교반하였다. 그의 여과액을 농축하고 실리카겔과 디클로로메탄을 사용하여 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 1.95g의 목적화합물을 얻었다(수율 : 68%).
NMR(CDCI3)δ; 2.77(3H,s), 7.47(1H,s), 7.8-8.1(4H,m), 10.00(1H,s)
[제조예 4]
4-(1,3-티아졸-4-일)벤즈알데히드(밝은 황색고체)
Figure kpo00474
제조예 3에서 설명한 것과 동일하게 제조하였다.
NMR(CDCI3)δ; 7.70(1H,d,J=2Hz), 7.8-8.2(4H,m), 8.88(1H,d,J=2Hz), 10.02(1H,s)
[제조예 5]
(E)-4-(4-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)페닐)-3-부텐산
Figure kpo00475
3.00g의 4-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)벤즈알데히드와 6.15g의 β-카르복시에틸트리페닐 포스포늄 클로라이드를 30ml의 테트라히드로푸란에 현탁시킨 후 -50℃로 냉각하여 교반하였다.
20ml의 테트라히드로푸란중의 tert-부톡시화 칼륨 3.72g 용액을 적가하고 온도룰 점차로 0℃로 올렸다. 10시간 후, 빙수를 첨가하고 수성층을 에테르로 세착하였다. 수성층의 pH를 농축염산으로 약 3으로 조정하고, 침전된 결정을 여과로 수집하여 2.96g의 상기 목적화합물을 담갈황색 분말상태로 얻었다(수율 : 77%).
융점(℃) : 218.5-221.5
원소분석치 : C18H13NO2
이론치(%) : C; 70.58, H; 5.13, N; 5.49
실측치(%) : C; 70.55, H; 5.23, N; 5.42
NMR(DMSO-d6)δ; 3.22(2H,d,J=5.7Hz), 6.1∼6.4(4H,m), 7.1∼7.6(6H,m)
다음의 화합물들을 동일한 방법으로 제조하였다.
(E)-4-(4-(3-메톡시-6-피리다지닐)페닐)-3-부텐산
Figure kpo00476
융점(℃) : 181-183
원소분석치 : C15H14N2O3
이론치(%) : C; 66.65, H; 5.22, N; 10.37
실측치(%) : C; 66.70, H; 5.08, N; 10.38
NMR(DMSO-d6)δ; 3.18(2H,d,J=5.7Hz), 4.04(3H,s), 6.28(1H,dt,J=5.7Hz and 15.8Hz), 6.52(1H,d,J=15.8Hz), 7.18(1H,d,J=9.7Hz), 7.3∼7.6(2H,m), 7.8∼8.2(3H,m)
(E)-4-(4-(2-피라디닐)페닐-3-부텐산
Figure kpo00477
융점(℃) : 207.0-208.5
원소분석치 : C14H12NO2
이론치(%) : C; 69.99, H; 5.03, N; 11.66
실측치(%) : C; 69.77, H; 5.09, N; 11.07
NMR(DMSO-d6)δ; 3.25(2H,d,J=6.0Hz), 6.43(1H,dt,J=6.0Hz and 15.5Hz), 6.56(1H,d,J=15.5Hz), 7.60(2H,d,J=8.0Hz), 8.10(2H,d,J=8.0Hz), 8.59(1H,d,J=3.0Hz), 8.70(1H,dd,J=1.0Hz and 3.0Hz), 9.25(1H,d,J=1.0Hz), 12.4(1H,br s)
(E)-4-(4-((1-메틸)-1,2-디히드로-2-옥소-5-피디딜)페닐)-3-부텐산
Figure kpo00478
융점(℃) : 217.5-219.0(decomp.)
원소분석치 : C16H15NO3
이론치(%) : C; 71.36, H; 5.61, N; 5.20
실측치(%) : C; 71.46, H; 5.65, N; 5.08
NMR(DMSO-d6)δ; 3.21(2H,d,J=5.0Hz), 3.51(3H,s), 6.32(1H,dt,J=5.0Hz and 16.0Hz), 6.47(1H,d,J=9.0Hz), 6.47(1H,d,J=16.0Hz), 7.4∼7.6(4H,m), 7.82(1H,dd,J=3.0Hz and 9.0Hz), 8.14(1H,d,J=3.0Hz)
(E)-4-(4-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페닐)-3-부텐산
Figure kpo00479
융점(℃) : 170-171
원소분석치 : C14H13NO2S
이론치(%) : C; 64.84, H; 5.05, N; 5.40, (S); 12.36
실측치(%) : C; 64.86, H; 5.13, N; 5.42, (S); 12.33
NMR(CDCI3+DMSO-d6)δ; 2.73(3H,s), 3.19(2H,d,J=6Hz), 6.0-6.6(2H,m), 7.2-8.0(5H,m)
(E)-4-(4-1,3-티아졸-4-일)페닐)-3-부텐산
Figure kpo00480
융점(℃) : 190-191
원소분석치 : C13H11NO2S
이론치(%) : C; 63.65, H; 4.52, N; 5.71, (S); 13.07
실측치(%) : C; 63.45, H; 4.75, N; 5.61, (S); 13.20
NMR(CDCI3+DMSO-d6)δ; 3.20(2H,d,J=6Hz), 6.1-6.7(2H,m), 7.42(2H,dt,J=1Hz, 8Hz), 7.67(1H,d,J=2Hz), 7.89(2H,dt,J=1Hz, 8Hz), 8.91(1H,d,J=2Hz)
(E)-4-(2-(1H-이미다졸-1-일)티오펜-5-일)-3-부텐산
Figure kpo00481
융점(℃) : 155.0-156.0
원소분석치 : C11H10N2O2S
이론치(%) : C; 56.39, H; 4.30, N; 11.96
실측치(%) : C; 56.52, H; 4.22, N; 11.70
NMR(DMSO-d6)δ; 3.16(2H,d,J=7.2Hz), 5.96(1H,dt,J=7.2Hz and 15.8Hz), 6.50(1H,d,J=15.8Hz), 6.88(1H,d,J=3.6Hz), 7.04(1H,s), 7.10(1H,d,J=3.6Hz), 7.54(1H,m), 8.04(1H,s)
(E)-4-(4-(1H-이미다졸-1-일)티오펜-2-일)-3-부텐산
Figure kpo00482
융점(℃) : 177.5-179.0
원소분석치 : C11H10N2O2S
이론치(%) : C; 56.39, H; 4.30, N; 11.96
실측치(%) : C; 56.32, H; 4.30, N; 11.70
NMR(DMSO-d6)δ; 3.18(2H,d,J=7.6Hz), 6.13(1H,dt,J=7.6Hz and 15.8Hz), 6.56(1H,d,J=15.8Hz), 6.97(1H,s), 7.43(1H,s), 7.49(1H,s), 7.61(1H,s), 8.12(1H,s)
[제조예 6]
(E)-4-(4-(2,3-디히드로-3-옥소-6-피리다지닐)페닐)-3-부텐산
Figure kpo00483
3.00g의 4-(2,3-디히드로-3-옥소-6-피리다지닐)벤즈알데히드, 6.12g의 β-에톡시에틸트리페닐 포스포늄 클로라이드 및 50ml의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 -50℃로 냉각시켜 교반하였다. 20ml의 N,N-디메틸포름아미드중의 tert-부톡시화 칼륨 5.55g 용액을 적가하고 온도를 서서히 0℃로 올렸다.
2시간 후, 온도를 실온으로 올려서 다시 10시간 동안 교반을 계속하였다. 빙수를 첨가하고 수성층을 콜로로포름으로 세척하였다. 수성층의 pH를 염산으로 약 3으로 조정한 후 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 그것을 50% 함수 N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 1.51g의 상기 목적화합물을 담오렌지색 분말상태로 얻었다(수율 : 39%).
융점(℃) : 251-254
원소분석치 : C14H12N2O2
이론치(%) : C; 65.61, H; 4.72, N; 10.93
실측치(%) : C; 65.76, H; 4.70, N; 10.91
NMR(DMSO-d6)δ; 3.23(2H,d,J=5.7Hz), 6.37(1H,dt,J=5.7Hz and 15.8Hz), 6.59(1H,d,J=15.8Hz), 6.98(1H,d,J=10.1Hz), 7.51(2H,d,J=8.4Hz), 7.83(2H,d,J=8.4Hz), 8.03(1H,d,J=10.1Hz), 13.15(1H,br)
다음 화합물을 동일한 과정으로 합성하였다.
(E)-4-(4-(1,2-디히드로-2-옥소-5-피리딜)페닐)-3-부텐산
Figure kpo00484
융점(℃) : 250(분해)
원소분석치 : C15H13NO3
이론치(%) : C; 70.58, H; 5.13, N; 5.49
실측치(%) : C; 70.67, H; 5.21, N; 5.29
NMR(DMSO-d6)δ; 3.20(2H,d,J=6Hz), 6.1-6.6(3H,m), 7.2-7.6(4H,m), 7.6-7.9(2H,m), 12.0(1H,br)
[제조예 7]
메틸 N-(3,4-디메톡시페닐아세틸)피페리딘-2-카르복실레이트
Figure kpo00485
5.00g의 피페리딘-2-카르복실산을 포화 탄산수소나트륨의 수용액 80ml에 녹여서 실온에서 교반하엿다. 거기에 20ml의 아세토니트릴중의 3,4-디메톡시페닐아세틸 클로라이드 9.2g 용액을 적가하여 30분동안 교반하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 세척한 후, 수성층의 pH를 농축 염산으로 약 2로 조정하고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름을 증류제거하고 그 잔류물에 150ml의 메탄올과 0.5ml의 농축황산을 첨가하여 6시간동안 환류시켰다. 메탄올을 증류제거한후, 탄산수소나트륨의 희석수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : n-헥산 : 에틸 아세테이트=1 : 1)로 정제하여 3.94g의 상기 목적화합물을 황색오일로서 얻었다(수율 : 32%).
NMR(CDCI3)δ; 1.1∼1.9(5H,m), 2.0∼2.2(1H,m), 2.9∼3.3(1H,m), 3.56(1H,d,J=14Hz), 3.68(3H,s), 3.78(1H,d,J=14Hz), 3.82(3H,s), 3.84(3H,s), 4.4∼4.7(1H,m), 5.40(1H,m), 7.76(3H,s).
[제조예 8]
N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)피페리딘-2-메탄올
Figure kpo00486
2.33g의 수소화 리튬 알루미늄을 50ml의 테트라히드로푸란에 현탁시켜 교반하였다. 3.94g의 메틸 N-(3,4-디메톡시페닐아세틸)피페리딘-2-카르복실레이트를 20ml의 테트라히드로푸란에 녹이고 그것을 적가한 후 30분동안 환류시켰다. 얼음으로 냉각시킨 후 에틸아세테이트로 과잉시약을 분해시킨 후 2.3ml의 물, 2.3ml의 15% 수산화나트륨 수용액 및 7ml의 물을 차례로 첨가하고, 또 무수황산 마그네슘을 첨가하여 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고 그 여과액을 테트라히드로푸란으로 충분히 세척하였다. 여과액을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 디클로로메탄 : 메탄올 : 농축수성암모늄=1000 : 100 : 2)로 정제하여 2.77g의 상기 목적화합물을 백색고체로서 얻었다(수율 : 81%).
NMR(CDCI3)δ; 1.1∼1.8(6H,m), 2.2∼3.2(8H,m), 3.44(1H,dD,J=5Hz and 12Hz), 3.68(1H,dd,J=4Hz and 12Hz), 3.81(3H,s), 3.84(3H,s), 6.5∼6.8(3H,m)
[제조예 9]
N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)피페리딘-1-아세토니트릴
Figure kpo00487
2.77g의 N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)피페리딘-2-메탄올을 30ml의 클로로포름에 녹이고 얼음으로 냉각시켰다. 0.87ml의 염화티오닐을 적가하고 실온에서 48시간동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 디클로로메탄 : 메탄올=100 : 1)로 정제하여 2.77g의 담황색 오일을 얻었다. 거기에 1.21g의 시안산칼륨, 촉매량의 디시클로핵실-18-크라운-6 및 20ml의 아세토니트릴을 첨가하고 24시간동안 환류시켰다. 냉각되도록 방치한 후 탄산칼륨의 수용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : n-핵산 : 에틸 아세테이트=2 : 1)상에서 정제하여 920mg의 상기 목적화합물을 황색오일로서 얻었다(수율 : 34%).
NMR(CDCI3)δ; 1.3∼1.8(6H,m), 2.3∼2.9(9H,m), 3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 6.8∼6.9(3H,m)
[제조예 10]
N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-2-(2-아미노에틸)피페리딘
Figure kpo00488
920mg의 N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)피페리딘-2-아세토니트릴의 테트라히드로푸란 용액 10ml을 360mg의 수소화 리튬 알루미늄과 10ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 18시간동안 교반한 후 얼음으로 냉각하고, 그것에 황산나트륨-10 수화물을 조금씩 첨가하여 30분동안 격렬하게 교반하였다. 불용물을 여과제거하고 그 여과액을 테트라히드로푸란으로 충분하게 세척하였다. 여과액을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 디클로로메탄 : 메탄올 : 농축 수성암모늄=200 : 20 : 1)로 정제하여 650mg의 상기 목적화합물을 담황색 오일로서 얻었다(수율 : 70%).
NMR(CDCI3)δ; 1.1∼2.0(8H,m), 2.0∼3.1(10H,m), 3.5∼3.7(1H,m), 3.84(3H,s), 3.87(3H,s), 6.6∼6.9(3H,m).
[제조예 11]
(S)-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-메탄올
Figure kpo00489
50ml의 아세토니트릴을 1.0g의 S-(+)-프롤리놀, 1.9g의 (2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)클로라이드 및 1.64g의 무수 탄산칼륨에 첨가하여 가열하에 1일동안 환류시켰다. 감압하에 용매를 증류제거한 후 약 50ml의 염화메틸렌을 첨가하고 침전된 무기염을 여과제거하였다. 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거한 후 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.83g의 상기 목적화합물을 얻었다(수율 : 32%).
NMR(CDCI3)δ; 1.7∼2.0(4H,m), 2.3∼3.4(7H,m), 3.47(1H,dd,J=4.0Hz and 11.0Hz), 3.66(1H,dd,J=4.0Hz and 11.0Hz), 3.88(3H,s), 3.91(3H,s), 4.38(1H,brs), 6.7∼6.9(3H,m).
[제조예 12]
(S)-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-아세토니트릴
Figure kpo00490
제조예 9에서와 동일한 과정에 의해 상기 목적 화합물을 얻었다. 단, 출발물질로서 (S)-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-메탄올을 사용하였다.
NMR(CDCI3)δ; 1.5∼3.1(12H,m), 3.1∼3.3(1H,m), 3.81(3H,s), 3.84(3H,s), 6.6∼6.8(3H,m).
[제조예 13]
(S)-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-2-(2-아미노에틸)피롤리딘
Figure kpo00491
제조예 10에서와 동일한 과정에 의해 상기 목적화합물을 얻었다. 단, 출발물질로서 (S)-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-이세토니트릴을 사용하였다.
NMR(CDCI3)δ; 1.1∼3.3(16H,m), 3.5∼3.8(1H,m), 3.82(3H,s), 3.84(3H,s), 6.6∼6.9(3H,m).
[제조예 14]
N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)프로필)-1,3-프로판디아민
Figure kpo00492
1.55g의 N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)프로필)아민, 1.98g의 N-(3-브로모프로필)프탈이미드, 1.0g의 무수 탄산칼슘 및 10ml의 아세토니트릴의 혼합물을 가열하에 6시간동안 환류시켰다. 냉각되도록 방치한 후 농축하고 여과하여 불용물을 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름 : 메탄올=100 : 1)로 정제하여 2.71g의 N-(3-N′-(2-(3,4-디메톡시페닐)프로필-N′-메틸)아미노)프로필)프탈이미드를 황색오일로서 얻었다. 이 생성물을 20ml의 에탄올에 녹이고, 거기에 0.4ml의 히드라진 단일수화물을 첨가한 후 가열하에 2시간동안 환류시켰다. 침전된 물질을 여과제거하고 수산화나트륨의 희석수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름 : 메탄올 : 농축 수성암모니아 : 100 : 10 : 1)로 정제하여 1.54g의 상기 목적 화합물을 황색오일로서 얻었다(수율 : 78%).
NMR(CDCI3)δ; 1.23(3H,d,J=6.6Hz), 1.3∼1.7(2H,m), 2.20(3H,s), 2.2∼2.5(4H,m), 2.5∼3.1(3H,m), 3.84(3H,s), 3.87(3H,s), 6.5∼6.8(3H,m)
[제조예 15]
N-메틸-N-(3-(3,4-디메톡시페닐)프로판-2-일)-1,3-프로판디아민.
Figure kpo00493
N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)프로필)아민 대신에 N-메틸-N-(3-(3,4-디메톡시페닐)프로판-2-일)아민을 사용하여 제조예 13에서와 동일한 과정으로 상기 목적화합물을 얻었다.
[황색오일]
NMR(CDCI3)δ; 0.92(3H,d,J=6.6Hz), 1.3∼1.8(4H,m), 2.1∼3.1(10H,m), 3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 6.6∼6.9(3H,m).
[제조예 16]
N-(1-벤질피롤리딘-3-일)프탈이미드
Figure kpo00494
10.0g의 3-아미노-1-벤질피롤리딘을 10ml의 클로로메탄에 녹이고, 거기에 12.4g의 N-에톡시카르보닐프탈이미드를 첨가하여 실온에서 10시간동안 교반하였다. 용매를 증류제거하고 디에틸에테르를 첨가한 후 불용물질을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 12.70g의 상기 목적화합물을 얻었다(수율 : 73%).
NMR(CDCI3)δ; 2.1∼2.3(2H,m), 2.6∼3.1(4H,m), 3.86(2H,s), 4.7∼5.1(1H,m), 7.1∼7.3(5H,m), 7.6∼7.8(4H,m).
[제조예 17]
N-(1-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)피롤리딘-3-일)프탈이미드
Figure kpo00495
12.70g의 N-(1-벤질피롤리딘-3-일)프탈이미드를 100ml의 에탄올에 녹인 후 1.0g의 10% 팔라듐-틴소와 5.2ml의 농축염산을 1기압하 60℃에서 첨가하여 수소화 분해를 시행하였다. 12시간후, 촉매를 여과제거하고 용매를 증류제거하여 11.03g의 N-(3-피롤리딜)프탈이미드 염산염을 얻었다.
6.03g의 염산염을 100ml의 아세토니트릴에 현탁시키고, 거기에 4.79g의 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸 클로라이드, 8.24g의 무수 탄산칼륨 및 요오드화 n-테트라부틸암모늄(촉매량)을 첨가하여 가열하에 20시간동안 환류시켰다. 냉각되도록 방치한 후, 무기염을 여과제거하고 용매를 증류제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후 물로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1.03g의 상기 목적화합물을 얻었다(총수율 : 6.5%).
NMR(CDCI3)δ; 2.1∼2.5(2H,m), 2.6∼3.2(8H,m), 3.87(3H,s), 3.90(3H,s), 4.95(1H,m), 6.80(3H,bs), 7.6∼7.9(4H,m).
[제조예 18]
3-아미노-1-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)피롤리딘
Figure kpo00496
1.03g의 N-(1-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)피롤리딘-3-일)프탈이미드를 50ml의 에탄올에 녹이고, 거기에 2ml의 히드라진 단일수화물을 첨가하여 가열하에 14시간동안 환류시켰다. 용매를 증류 제거하고 그 잔류물에 수산화나트륨의 희석 수용액을 첨가한 후 클로로포름으로 추출하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증류제거하여 0.68g의 상기 목적화합물을 얻었다(수율 : 100%).
NMR(CDCI3)δ; 1.4∼1.7(3H,m), 2.1∼2.9(9H,m), 3.4∼3.6(1H,m), 3.86(3H,s), 3.88(3H,s), 6.7∼6.9(3H,m).
[제조예 19]
Figure kpo00497
1.25g의 N-(2,3-에폭시프로필)프탈이미드와 1.0g의 N-메틸(2-(3,5-디메톡시페닐)에틸)아민을 50ml의 에탄올에 녹이고 40℃에서 12시간동안 교반하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1.90g의 상기 목적화합물을 황색오일로서 얻었다(수율 : 93%).
NMR(CDCI3)δ; 2.32(3H,s), 2.46(2H,d,J=6.0Hz), 2.6-2.8(4H,m), 3.4(1H,brs), 3.8-4.1(9H,m), 6.2-6.4(3H,m), 7.6-7.9(4H,m).
[제조예 20]
N-메틸-N-(2-(3,5-디메톡시페닐)에틸)-2-히드록시-1,3-프로판디아민
Figure kpo00498
출발물질로서 N-(3((N'-(3,5-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)-2-히드록시프로필)프탈 이미드를 사용하여 제조예 18에서와 동일한 과정으로 미정제 생성물을 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 디클로로메탄 : 메탄올 : 농축수성 암모니아)로 정제하여 상기 목적화합물을 얻었다.
NMR(CDCI3)δ; 2.15(3H,br s. exchangeble with D2O), 2.3∼2.5(5H,m), 2.5∼3.0(6H,m), 3.4∼3.7(1H,m), 3.76(6H,s), 6.32(3H,br s)
[실시예 1]
Figure kpo00499
Figure kpo00500
1.03g의 (E)-4-(4-(2-피라디닐)페닐)-3-부텐산, 0.90g의 N,N′-디시클로헥실카르보디이미드, 0.59g의 N-히드록시벤조트리아졸, 1.16g의 N-(2-((3,4-디메톡시페닐)에틸)-N-메틸-1,3-프로판 디아민 및 10ml의 아세토니트릴과 10ml의 물의 혼합물을 60℃에서 30분동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과제거하고 용액을 감압하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 1.03g의 상기목적화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점(℃) : 84.5-86.0
원소분석치 : C28H34N4O3
이론치(%) : C; 70.86, H; 7.22, N; 11.81
실측치(%) : C; 70.84, H; 7.24, N; 11.83
NMR(CDCI3)δ; 1.5∼1.9(2H,m), 2.20(3H,s), 2.2∼2.7(6H,m), 3.04(2H,d,J=6.0Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.80(6H,s), 6.28(1H,dt,J=6.0Hz, and 17.0Hz), 6.40(1H,d,J=17.0Hz), 6.5∼6.7(3H,m), 7.18(1H,br s), 7.3∼7.4(2H,m), 7.8∼7.9(2H,m), 8.3∼8.5(2H,m), 8.88(1H,br s).
[실시예 2-18]
다음의 화합물들을 실시예1에서와 동일한 과정으로 합성하였다.
[실시예 2]
Figure kpo00501
Figure kpo00502
융점(℃) : 116-118
원소분석치 : C29H36N4O4
이론치(%) : C; 69.02, H; 7.19, N; 11.10
실측치(%) : C; 69.06, H; 7.17, N; 11.04
NMR(CDCI3)δ; 1.5∼1.9(2H,m), 2.3∼2.8(6H,m), 3.08(2H,d,J=6.2Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.82(6H,s), 4.18(3H,s), 6.22(1H,dt,J=6.2Hz and 15.1Hz), 6.52(1H,d,J=15.1Hz), 6.6∼6.8(3H,m), 7.02(1H,d,J=9.2Hz), 7.27(1H,br), 7.44(1H,d,J=8.4Hz), 7.73(1H,d,J=9.2Hz), 7.93(1H,d,J=8.4Hz).
[실시예 3]
Figure kpo00503
Figure kpo00504
융점(℃) : 114-116
원소분석치 : C29H35N3O4.1/4H2O
이론치(%) : C; 70.49, H; 7.24, N; 8.50
실측치(%) : C; 70.20, H; 7.07, N; 8.42
NMR(CDCI3)δ; 1.5∼1.9(2H,m), 2.16(3H,s), 2.4∼2.9(6H,m), 3.06(2H,d,J=6.2Hz), 3.1∼3.5(2H,m), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 5.9∼6.8(7H,m), 6.9∼7.5(7H,m).
[실시예 4]
Figure kpo00505
Figure kpo00506
NMR(CDCI3)δ; 1.5-1.9(2H,m), 2.23(3H,s), 2.4-2.7(6H,m), 3.06(2H,d,J=6Hz), 3.2-3.5(2H,m), 3.60(3H,s), 3.82(3H,s), 3.83(3H,s), 6.26(1H,dt,J=6Hz과 16Hz), 6.43(1H,d,J=16Hz), 6.5-6.8(4H,m), 7.2-7.4(5H,m), 7.46(1H,d,J=3Hz), 7.58(1H,dd,J=3Hz, 9Hz).
[실시예 5]
Figure kpo00507
Figure kpo00508
NMR(CDCI3)δ; 1.5-1.8(2H,m), 2.20(3H,s), 2.4-2.8(6H,m), 3.04(2H,d,J=7Hz), 3.2-3.5(2H,m), 3.78(3H,s), 3.80(3H,s), 6.1-6.5(2H,m), 6.5-6.8(4H,m), 7.2-7.8(7H,m).
[실시예 6]
Figure kpo00509
Figure kpo00510
융점(℃) : 129-131
원소분석치 : C28H34N4O4.1/4H2O
이론치(%) : C; 67.92, H; 7.02, N; 11.32
실측치(%) : C; 67.86, H; 6.97, N; 11.35
NMR(CDCI3)δ; 1.5∼1.9(2H,m), 2.21(3H,s), 2.3∼2.8(6H,m), 3.07(2H,d,J=5.7Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.82(3H,s), 3.83(3H,s), 6.0∼6.9(5H,m), 7.03(1H,d,J=9.7Hz), 7.2∼7.5(3H,m), 7.5∼7.8(3H,m).
[실시예 7]
Figure kpo00511
Figure kpo00512
NMR(CDCI3)δ; 1.4-1.9Z(2H,m), 2.14(3H,s), 2.3-2.7(6H,m), 3.04(2H,d,J=6Hz), 3.1-3.5(2H,m), 3.78(6H,s), 5.9-6.8(5H,m), 7.40(1H, brs), 7.44(1H,d,J=2Hz), 7.5-8.0(4H,m), 8.77(1H,d,J=2Hz).
[실시예 8]
Figure kpo00513
Figure kpo00514
NMR(CDCI3)δ; 1.4-1.9(2H,m), 2.15(3H,s), 2.3-2.9(9H,m), 3.05(2H,d,J=6Hz), 3.1-3.5(2H,m), 3.81(6H,s), 6.1-6.8(5H,m), 7.1-8.0(6H,m)
[실시예 9]
Figure kpo00515
Figure kpo00516
[황색오일]
NMR(CDCI3)δ; 1.5∼1.9(2H,m), 2.24(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 2.97(2H,d,J=6.5Hz), 3.1∼3.5(2H,m), 3.78(3H,s), 3.81(3H,s), 6.08(1H,dt,J=6.5Hz and 15.5Hz), 6.46(1H,d,J=15.5Hz), 6.6∼6.8(3H,m), 6.91(2H,s), 7.0∼7.2(2H,m), 7.30(1H,br), 7.68(1H,s).
[실시예 10]
Figure kpo00517
Figure kpo00518
[황색오일]
NMR(CDCI3)δ; 1.5∼1.9(2H,m), 2.13(3H,s), 2.4∼2.8(6H,m), 2.96(1H,d,J=6.5Hz), 3.2∼3.5(2H,m), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 5.97(1H,dt,J=6.5Hz and 15.8Hz), 6.42(1H,d,J=15.8Hz), 6.6∼6.9(5H,m), 7.08(2H,s), 7.28(1H,br), 7.64(1H,s).
[실시예 11]
Figure kpo00519
Figure kpo00520
[황색오일]
NMR(CDCI3)δ; 1.5∼1.9(1H,m), 2.1∼3.0(9H,m), 3.12(2H,d,J=6.5Hz), 3.78(3H,s), 3.80(3H,s), 6.34(1H,dt,J=6.5Hz and 17.0Hz), 6.44(1H,d,J=17.0Hz), 6.6∼6.8(4H,m), 7.11(1H,br s), 7.2∼7.5(5H,m), 7.77(1H,br s).
[실시예 12]
Figure kpo00521
Figure kpo00522
[황색오일]
NMR(CDCI3-CD3OD)δ; 1.7∼2.0(2H,m), 2.0∼2.4(12H,m), 2.5∼3.5(1H,m), 3.83(3H,s), 3.86(3H,s), 6.40(1H,dt,J=6.5Hz and 16.2Hz), 6.48(1H,d,J=16.2Hz), 6.7∼6.9(3H,m), 7.2∼7.5(6H,m), 7.81(1H,m).
[실시예 13]
Figure kpo00523
Figure kpo00524
[황색오일]
NMR(CDCI3)δ; 1.5∼3.5(17H,m), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 6.28(1H,dt,J=6.5Hz and 16.0Hz), 6.40(1H,d,J=16.0Hz), 6.5∼6.8(3H,m), 7.1∼7.4(7H,m), 7.75(1H, br s).
[실시예 14]
Figure kpo00525
Figure kpo00526
[황색오일]
NMR(CDCI3)δ; 1.2∼2.0(8H,m), 2.3∼3.6(10H,m), 3.81(3H,s), 3.84(3H,s), 3.9∼4.5(1H,m), 6.24(1H,dt,J=6Hz and 16Hz), 6.45(1H,d,J=16Hz), 6.5∼6.8(3H,m), 7.0∼7.5(7H,m), 7.80(1H,s).
[실시예 15]
Figure kpo00527
Figure kpo00528
[황색오일]
NMR(CDCI3)δ; 1.20(3H,d,J=6.8Hz), 1.4∼1.8(2H,m), 2.13(3H,s), 2.3∼2.6(4H,m), 2.6∼3.0(3H,m), 3.1∼3.4(2H,m), 3.79(3H,s), 3.84(3H,s), 6.13(1H,dt,J=5.8Hz and 15.1Hz), 6.37(1H,d,J=15.1Hz), 6.5∼6.8(3H,m), 6.90(1H,br), 7.1∼7.5(6H,m), 7.76(1H,s).
[실시예 16]
Figure kpo00529
Figure kpo00530
[황색오일]
NMR(CDCI3)δ; 0.92(3H,d,J=6.5Hz), 1.5∼1.9(2H,m), 2.23(3H,s), 2.3∼3.1(5H,m), 3.3∼3.5(2H,m), 3.82(3H,s), 3.84(3H,s), 6.25(1H,dt,J=6.2Hz and 15.8Hz), 6.50(1H,d,J=15.8Hz), 6.6∼6.9(3H,m), 7.1∼7.6(7H,m), 7.83(1H,s).
[실시예 17]
Figure kpo00531
Figure kpo00532
NMR(CDCI3)δ; 2.32(3H,s), 2.4(2H,d,J=7Hz), 2.5-2.8(4H,m), 2.9-3.5(4H,m), 3.16(2H,d,J=7Hz), 3.8(3H,s), 3.84(3H,s), 6.0-6.5(2H,m), 6.5-6.8(3H,m), 7.1-7.5(7H,m), 7.8(1H,s).
[실시예 18]
Figure kpo00533
Figure kpo00534
NMR(CDCI3)δ; 2.32(3H,s), 2.39(2H,d,J=7.0Hz), 2.5-2.8(4H,m), 3.0-3.8(12H,m), 6.1-6.4(4H,m), 6.50(1H,d,J=16.0Hz), 7.1-7.5(6H,m), 7.83(1H,brs)
[실시예 19]
Figure kpo00535
Figure kpo00536
NMR(CDCI3)δ; 1.8-2.2(2H,m), 2.2-3.0(6H,m), 3.0-3.4(3H,m), 3.4-4.1(10H,m), 6.16(1H,brs), 6.32(1H,dt,J=6.1Hz, 15.5Hz), 6.48(1H,d,J=15.5Hz), 6.7-6.8(3H,m), 7.14(1H,brs), 7.2-7.5(5H,m), 7.80(1H,brs).
[실시예 20]
Figure kpo00537
Figure kpo00538
융점(℃) : 161-161.5℃
원소분석치 : C28H34N4O3
이론치(%) : C; 70.86, H; 7.22, N; 11.81
실측치(%) : C; 70.98, H; 7.33, N; 11.80
NHR(CDCI3)δ; 1.1-1.7(2H,m), 1.8-2.3(4H,m), 2.4-3.0(6H,m), 3.14(2H,d,J=6.5Hz), 3.75(1H,m), 3.86(3H,s), 3.88(3H,s), 5.64(1H,brd,J=7Hz), 6.29(1H,dt,J=6.5Hz, 15.1Hz), 6.53(1H,d,J=15.1Hz), 6.6-6.8(3H,m), 7.1-7.6(6H,m), 7.81(1H,s).

Claims (40)

  1. 다음식(Ⅱ)를 가지는 부텐 또는 프로펜 산 유도체 및 그의 약리학적 허용가능한 염 :
    Figure kpo00539
    [상기식은 다음의 정의 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 각각에 의해 정의된다 : (Ⅰ)은 식(Ⅱ)에서 G가 R1-페닐이고, R11과 R12각각의 수소이며 m이 1이고 X가 산소인 다음식(Ⅰ)로 정의한다.
    Figure kpo00540
    [상기식에서 R1은 헤테로아릴기이고, R2와 R3은 각각 수소, 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 알릴기이며, 또는 R2와 R3은 그들이 결합하는 질소원자와 함께 5- 내지 7-원 포화 헤테로 환식 고리를 형성하기도 하고, A는 1 내지 6 탄소원자의 알킬렌기로, 이 알킬렌기는 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 히드록시기를 가질 수 있으며, J는 피리딜기 또는 치환기 R4, R5및 R6을 가지는 페닐기 :
    Figure kpo00541
    {상기식에서 R4, R5및 R6은 각각 수소, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 알킬술포닐옥시기, -NR7R8(식중 R7과 R8은 수소 또는 저급알킬기이다), 또는 알카노일아미노기이고 또는 R4, R5, R6중 2은 페닐상의 2개의 인접한 탄소원자와 함께 알킬렌디옥시를 형성할 수 있으며, 또는 R4, R5및 R6은 -(CH2)-와 함께 5- 내지 7-원환을 형성할 수 있다)이고 n은 1 내지 6의 정수이다}. (Ⅱ)는 G가 나프틸기 또는 치환기 R15와 R16을 가지는 페닐기인 다음식(Ⅱ)로 정의한다.
    Figure kpo00542
    {상기식에서 R15와 R16은 수소, 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐, -NR7R8(식중 R7과 R8은 수소 또는 저급 알킬기이다), 시아노기, 트리플루오로메틸기, 알카노일 아미노기, 트리플루오로알콕시기, 알킬술포닐기, 니트로기, 히드록실기, 알킬티오기, 알킬술포닐아미노기, 알킬카르보닐 아미노 또는 카바모일기이고, 또는 R15와 R16은 두 개의 인접한 탄소원자사이의 산소와 함께 환식 고리를 형성하기도 하며, R11과 R12는 각각 수소, 시아노기, 저급알킬기, 또는 할로겐이고, 또는 함께 페닐상의 산소 및 탄소와 함께 환식 고리를 형성할 수 있으며, m은 0또는 1이고, X는 산소 또는 황이며, R2와 R3은 각각 수소, 저급알킬기, 저급알콕시기, 시클로알킬기, 트리플루오로알킬기 또는 저급알케닐기이며, 또는 R2와 R3은 그들이 결합하는 질소원자와 함께 5- 내지 7-원 포화 헤테로환식 고리를 형성하기도 하며, 또는 R2는 R12와 고리를 형성할 수도 있고, R3은 -(CH2)n-과 함께 질소원자 함유 고리를 형성할 수도 있으며, R2은 A와 함께 5- 내지 7-원 포화 헤테로환식 고리를 형성하기도 하고, R3은 A와 함께 5-내지*7원 포화 헤테로환식 고리를 형성하기도 하며 A는 1 내지 6탄소 원자의 알킬렌 기로, 이 알킬렌기는 저급알킬기를 가질 수 있으며, n은 1 내지 6의 정수이고, J는 피리딜 또는 치환기 R4, R5및 R6을 가지는 페닐기 :
    Figure kpo00543
    (상기식에서 R4, R5및 R6은 각각 수소, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 알킬술포닐옥시기, -NR7R8(식중 R7과 R8은 수소 또는 저급알킬기이다), 또는 알카노일아밀기이거나, 또는 R4, R5및 R6중의 2은 페닐상의 2개의 인접한 탄소원자와 함께 알킬렌디옥시를 형성하기도 하며, 또는 J는 기-(CH2)n-과 함께 질소 함유 고리를 형성할 수도 있다; 그리고 (Ⅲ)은 식(Ⅱ)중 R11과 R12가 수소이고 X가 산소인 다음식(Ⅲ)으로 정의된다 :
    Figure kpo00544
    {상기식에서 R31은 헤테로아릴기이고, R2와 R3은 각각 수소, 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 알릴기이며, R3은 질소 및 -(CH2)n-과 함께 5- 내지 7-원 포화 헤테로환식 고리를 형성하기도 하고, 또는 R3은 A 및 질소와 함께 질소 또는 질소 및 산소함유 5- 내지 7-원환 헤테로환식고리를 형성하기도 하며, A는 저급알킬, 히드록시 또는 저급알콕시기를 가질 수 있는 1 내지 3 탄소원자의 알킬렌기이고, W는 산소, 황, 비닐렌(-C=C-) 또는 아조메틴(-N=CH-)이며, J는 피리딜기 또는 치환기 R4, R5및 R6(이들은 수소, 할로겐, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 알킬술포닐옥시기, -NR7R8(R7과 R8은 수소 또는 저급알킬기이다), 또는 알카노일아미노기이며, R4, R5및 R6중 2개는 페닐상의 2개의 인접한 탄소원자와 함께 알킬렌디옥시를 형성할 수 있고, R4, R5및 R6중 하나는 기-(CH2)n-과 함께 5- 내지 7-원 환고리를 형성하기도 한다)을 가지는 페닐기이고, n은 1 내지 6의 정수이며, -(CH2)n-은 저급알킬일 수 있다.}
  2. 제1항에 있어서, 식(Ⅰ)과 정의(Ⅰ)로 표시되는 것을 특징으로 하는 4-페닐-3-부텐산 유도체 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 식(Ⅱ)과 정의(Ⅱ)로 표시되는 것을 특징으로 하는 부텐 또는 프로피온산 유도체 및 그이 약리학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 식(Ⅲ)과 정의(Ⅲ)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 4-아릴-3-부텐산 유도체 및 그이 약리학적으로 허용가능한 염.
  5. 제2항에 있어서, R1이 질소함유 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 4-페닐-3-부텐산 유도체.
  6. 제2항에 있어서, R1이 1-이미다졸릴 또는 2-이미다졸릴기인 것을 특징으로 하는 4-페닐-3-부텐산 유도체.
  7. 제2항에 있어서, R1이 이미다졸릴기인 것을 특징으로 하는 4-페닐-3-부텐산 유도체.
  8. 제2항에 있어서, R1이 피리딜기인 것을 특징으로 하는 4-페닐-3-부텐산 유도체.
  9. 제2항에 있어서, R1이 1-이미다졸릴인 것을 특징으로 하는 4-페닐-3-부텐산 유도체.
  10. 제2항에 있어서, R1이 피롤릴인 것을 특징으로 하는 4-페닐-3-부텐산 유도체.
  11. 제2항에 있어서, R1이 1-피롤릴 또는 3-피롤린인 것을 특징으로 하는 4-페닐-3-부텐산 유도체.
  12. 제2항에 있어서, n이 1 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는 4-페닐-3-부텐산 유도체.
  13. 제2항에 있어서, J가 치환기(들)을 가지는 페닐기이고, R4는 지급 알콕시기이며, R5는 저급알콕시기이고 R6은 수소인 것을 특징으로 하는 4-페닐-3-부텐산 유도체.
  14. 제2항에 있어서, J가 m,p-디메톡시페닐, m-디메톡시페닐 또는 m,m,p-트리메톡시페닐기인 것을 특징으로 하는 4-페닐-3-부텐산 유도체.
  15. 제2항에 있어서, R1이 이미다졸릴이고, R2가 수소이며, R3은 메틸기이고, J는 치환기(들)을 가지는 페닐기이며 R4, R5및 R6은 각각 수소 또는 저급 알콕시기인 것을 특징으로 하는 4-페닐-3-부텐산 유도체.
  16. 제2항에 있어서, R1이 이미다졸릴이고, R2는 수소이며, R3은 메틸기이고, J는 m,p-디메톡시페닐기인 것을 특징으로 하는 4-페닐-3-부텐산 유도체.
  17. 제2항에 있어서, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,5-디메톡시페닐)-에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-4-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-부텐아미드인것을 특징으로 하는 4-페닐-3-부텐산 유도체.
  18. 제2항에 있어서, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-4-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-부텐아미드, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-4-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-부텐아미드, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4,5-트리톡시페닐)-에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-4-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-부텐아미드 및 (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-4-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-부텐아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제3항에 있어서, G가 R15와 R16을 가지는 페닐기이고, R15와 R16은 각각 수소, 할로겐, 시아노기, 저급알콕시기, -NR7R8(식중 R7과 R8은 각각 수소 또는 저급알킬기이다), 알킬티오기 또는 알카노일아미노기이며, 또는 R15와 R16은 산소 및 2개의 인접한 탄소원자와 함께 환식고리를 형성할 수 있고, R11와 R12는 각각 수소이며, m은 0 또는 1이고, X는 산소이며, R2는 수소 또는 R12와 환식고리를 형성할 수 있고, A는 1 내지 3탄소원자의 알킬렌기이며, R3은 저급 알킬기이고, n은 1 내지 3의 정수이며, J는 R4, R5및 R6을 가지는 페닐기이고 R4, R5및 R6은 각각 수소 또는 저급 알킬기인 것을 특징으로 하는 4-아릴-3-부텐 또는 3-아릴-2-프로피온산 유도체.
  20. 제19항에 있어서, J가 m-디메톡시-페닐 또는 m,p-디메톡시-페닐기인 것을 특징으로 하는 4-아릴-3-부텐 또는 3-아릴-2-프로피온 산 유도체.
  21. 제3항에 있어서, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-4-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-부텐아미드, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-3-(4-플루오로페닐)프로펜아미도) 및 (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-4-(4-클로로페닐)-3-부텐아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제4항에 있어서, W가 아조메틴인 것을 특징으로 하는 4-아릴-3-부텐산 유도체.
  23. 제4항에 있어서, W가 황(-S-)인 것을 특징으로 하는 4-아릴-3-부텐산 유도체.
  24. 제4항에 있어서, A가 탄소원자수 1 내지 3의 저급알킬기인 것을 특징으로 하는 4-아릴-3-부텐산 유도체.
  25. 제4항에 있어서, R2가 수소인 것을 특징으로 하는 4-아릴-3-부텐산 유도체.
  26. 제4항에 있어서, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-4-(4-(2-피라지닐)페닐)-3-부텐아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 약리학적 유효량의 제1항에 규정된 부텐 또는 프로펜산 유도체 및 약리학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 약리학적 조성물.
  28. 제2항에 있어서, (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필]-4-(4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)-3-부텐아미드 또는 (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-4-(4-(4(1H)피리돈-1-일)-페닐)-3-부텐아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제2항에 있어서, (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필]-4-(4-(3-피리딜)페닐)-3-부텐아미드 또는 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필]-4-(4-(4-피리딜)페닐)-3-부텐아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제2항에 있어서, (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필]-4-(4-(1H-피롤-1-일)페닐)-3-부텐아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제2항에 있어서, (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필]-4-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-3-부텐아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제3항에 있어서, (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필]-3-(4-시아노페닐)프로펜아미도,(E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필]-4-(4-(디메틸아미노)페닐)-3-부텐아미드 및 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필]-4-(4(아세틸아미노)페닐)-3-부텐아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제3항에 있어서, (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필]-4-(3,4-(메틸렌디옥시)페닐)-3-부텐아미드, (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필]-4-(3,4-디메톡시페닐)-3-부텐아미드 및 (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필]-4-(4-메톡시페닐)-3-부텐아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제3항에 있어서, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-4-(4-메틸티오)페닐)-3-부텐아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제3항에 있어서, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-4-(4-플루올벤질리덴)-2-피롤리디논 또는 (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-3-(4-시아노벤질리덴)-2-피롤리디논인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제4항에 있어서, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-4-(4-(1,3-티아졸-4-일)페닐)-3-부텐아미드 또는 (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-4-(4-(2-메틸-1.3-티아졸-4-일)페닐)-3-부텐아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제4항에 있어서, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-4-(3-(1H-이미다졸-1-일)티오펜-5-일)-3-부텐아미드 또는 (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)프로필)-4-(2-(1H-이미다졸-1-일)티오펜-5-일)-3-부텐아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제4항에 있어서, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-3-피롤리디닐)-4-(3-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-부텐아미드 또는 (E)-N-(2-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-2-피롤리디닐에틸)-4-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-부텐아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제4항에 있어서, (E)-N-(2-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-2-피페리디노에틸)-4-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-부텐아미드 또는 (E)-N-(1-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-4-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-부텐아미드것을 특징으로 하는화합물.
  40. 제4항에 있어서, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-N'-메틸)아미노)-2-히도록시프로필)-4-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-부텐아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
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