PT90698B - Processo para a preparacao de derivados de acido butenoico ou propenoico - Google Patents

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Keiji Ishibashi
Yasuhiro Kabasawa
Toshiaki Ogawa
Takanori Kawamura
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Description

HOs derivados de ácido butenóicos e propenóico têm proprieda- I l; des farmacológicas interessantes no tratamento de perturba- ’ ções cardíacas isquémicas.
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados do ácido butenóico ou propenóico tendo fenilo ou |:um anel heterocíclico na sua posição omega. Esses derivados lisão úteis como medicamentos, em particular, têm um efeito vaijsodilatador das coronárias e de diminuição do ritmo cardíaco il
Ijexcelentes.
— Técnica anterior í
I ί ι j! Nos paises da Europa e da América, as doenças cardio-vascula-;
res encabeçam a lista das causas de morte. No japão, embora ι as doenças cerebro-vasculares, tais co;. o a apoplexia cerebral ' encabeçam de longe a lista das causas de morte, a doença isquémica cardíaca tem aumentado recentemente de forma proemi;'nente, à medida que o estilo de vida e os hábitos alimenta- ; ί ι i, res dos japonesas se aproximam dos americanos e europeus. i ί ?
Ά doença cardíaca esquémica refere-se geralmente a uma sé,rie de doenças cardíacas causadas quando o fornecimento de ! oxigénio ao músculo cardíaco não pode compensar o consumo de ; oxigénio do miocárdio. Exemplos representativos disso incluem.' •a esclerose coronária, o infarte cardíaco agudo e a angina de· i peito. Embora sejam agora usadas usualmente fármacos nitrados antagonistas do cálcio e p-bloqueadores para o tratamento desatas doenças, ainda não foi descoberta nenhuma droga decisiva,i !{mente eficaz para que se possa esperar com segurança desenvolver uma droga nova mais eficiente do que as da técnica ante;rior.
I' III ιί iI
I |
Sumário da invenção jj
Nestas circunstâncias, os inventores da presente invenção .tentaram desenvolver um novo tipo de remédio para a doença de jjesquemia cardíaca. Em particular, os inventores, estudaram
I longos anos, para descobrirem um composto que exiba efeitos jlvasodilatadores das coronárias e de diminuição do ritmo cardíaco, excelentes.I ;I
Λ presente invenção proporciona um derivado do ácido butenói-ί .,I co ou propenóico tendo a fórmula (II) e um seu sal farmacolo- — igicamente aceitável:
R11 R12
X
G - C = C - (CH2)m - C
M - (CH2)n - J (II)
R2 ft3 i' que é definido por cada (II) e (III), a saber:
uma das seguintes definições (I), (I) o composto de fórmula geral (II), em la (II) G ser Rl-fenilo, Rll e R12 serem im ser um e X ser oxigénio, tem a fórmula
II
-CH=CHCHq-C-N-A-N- (CHo) - J
II
R2 R3 virtude de na fórmucada um hidrogénio, geral (I) (I) (em que RI é um grupo hetero-arilo R2 e R3 são cada um hidroí (génio um grupo alquilo inferior, um grupo cicloalauilo ou um I /grupo alilo, ou R2 e R3 podem formar um anel heterocíclico i ii saturado de 5 a 7 membros juntamente com o átomo de azoto ao j (qual estão ligados, A é um grupo alquileno tendo 1 a 6 átomos! (de carbono, que pode ser substituído por um grupo alquilo in-j z í /ferior, alcoxi inferior ou hidroxi, J e um grupo piridilo ou | G I (um fenilo tendo os substituintes R4, R5 e R6:
r
Ο
i em que R4, R5 e Ro são cada um um átomo de hidrogénio, um áto-jImo de halogéneo, um alquilo inferior, um alcoxi inferior, hilldroxi, nitro, ciano, trifluormetilo, um alquilsulfoniloxi, |-?TR7R8, sendo R7 e R8 hidrogénio ou um alquilo inferior, ou i jum alcanoilamino, ou dois dos símbolos R4, R5 e Ro podem f or-ί imar um agrupamento alquilenodioxi juntamente com dois átomos ; de carbono adjacentes no fenilo, ou R4, R5 e R6 podem formar I um anel de 5 a 7 membros, juntamente com o radical -(CH2)- e
In é um número inteiro compreendido entre 1 e 6; | j ) !(II) 0 composto tem a fórmula geral (II) em que:
G é naftilo ou fenilo tendo os substituintes R15 e Rio:
. em que RI5 e R16 significa hidrogénio, um alquilo inferior, |j alcoxi inferior, um halogéneo, -NR7R8, sendo R7 e R8 hidrogé- |
Ί i mo ou um alquilo inferior, ciano, trifluormetilo, ou alcano-;
'(ilamino, trifluoralcoxi, um alquilsulfonilo, nitro, hidróxi- | jj lo, um alquiltio, um alquilsulfonilamino, um alquilcarbonila-j imino ou um carbamoilo, ou R15 e Rló podem formar um anel cíclico juntamente com oxigénio entre dois átomos de carbono i
adjacentes, Rll e R12 são cada um hidrogénio, ciano, um alquiί
lo inferior, juntamente com oxigénio
1, X é oxigénio ou enxofre, R2 um alquilo inferior, um alcoxi trifluoralquilo ou um alcenilo ou um halogéneo, ou podem e o carbono do ieni e R3 são inferior, inferior, ,mar um anel heterocíclico saturado de |l te com o átomo de azoto ao qual estão :mar um anel juntamente com R12, ou R3 |ldo um átomo de azoto juntamente com o (formar um anel heterocíclico saturado mente com A, R3 pode 5 a 7 membros com A, de carbono, que pode ser substituído Iferior, n é um número inteiro de !grupo fenilo tendo substituintes ar um anel cíclico cnilo, m é zero ou cada um hidrogénio, um cicloalquilo, um ou R2 e R3 podem for5 a 7 membros juntamenligados, ou R2 pode forpode formar um anel tengrupo -(CH2)m-, R2 pode: de 5 a 7 membros junta-| formar um anel heterocíclico saturado de ' A é um grupo alquileno tendo 1 a 6 átomos por um grupo alquilo in-| /* θ,
R5 a
R4, é piridilo ou um .-o:
(em que R4, R5 θ R6 são cada um :géneo, ur:i alquilo inferior, um tro, trifluormetilo, um alquilsulfoniloxi, -NR7R8, |!R8 hidrogénio ou um alquilo inferior, !l :'dois dos símbolos R4, (quilenodioxi juntamente (do grupo fenilo, ou J pode formar um anel cíclico tendo um átomo de azoto juntamente com 0 grupo -(CH2)n; e hidrogénio, alcoxi inferior, um átomo de halohidroxi, nisendo R7 e ou um alcanoilarailo, ou
R5 e R6 podem formar um agrupamento alcom dois átomos de carbono adjacentes
- — - < - - - - .
((III) o composto de fórmula (III) em virtude de na fórmula (II) Rll e R12 serem hidrogénio e X ser oxigénio, tem a fórmuula geral (III) :
(III) ;; em qu.e R31 é os grupo hetero-arilo, R2 e R3 são cada um hdirogénio, um alquilo inferior, um cicloalquilo ou alilo, ou R3 ' pode formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros ijuntamente com o átomo de azoto e o grupo -(CH2)n-, ou R3 pozde formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros tendo azoto ou azoto e oxigénio juntamente com A e o azoto, A é um radi- ! cal alcuileno com. 1 a 3 átomos de carbono que pode ser subs.jtituído por um grupo alquilo inferior, hidroxi ou um grupo al‘coxi inferior, W é oxigénio, enxofre, vinileno (~C=C-) ou azometina (-N=CH-), J é piridilo ou um fenilo tendo os substitu- ;intes R4, R5 e Ro que podem ser hidrogénio, um halogéneo, um 'alquilo inferior, um alcoxi inferior, hidroxi, nitro, ciano, trifluormetilo, um alquilsulfoniloxi, -'TR7R8, sendo R7 e R8 hidrogénio, ou um grupo alquilo inferior, ou um alcanoilamirno, ou dois dos símbolos R4, R5 e R6 podem formar um agrupaimento alquilenodioxi juntamente com dois átomos de carbono 'adjacentes do fenilo, um dos símbolos R4, R5 e R6 pode formar; um anel cíclico de 5 a 7 membros juntamente com o grupo -(CH2) -η-, n é um número inteiro de 1 a 6, e o grupo -(CH2)n-, pode~ ter um. alquilo inferior. .
jiQuando um dos símbolos R4, R5 e R6 forma um anel com o grupo :i
-(CH2)n-, preferem-se os seguintes:
I
I
Nas definições acima referidas, I, II e III, dois ou mais dos ;símbolos são definidos independentemente um do outro, quando são definidos ao mesmo tempo. Nomeadamente eles podem ter, [quer as mesmas definições um e outro, ou diferentes definii ções um do outro.
HO sal farmacologicamente aceitável, de acordo com a presente ||invenção, inclui sais de ácidos orgânicos, tais como cloridrato, sulfato, bromidrato e fosfato e sais de ácidos orgânicos, i Htais como formato, acetato, trifluorcetato, maleato, fumarato, Ijtartrato, metanossulfonato, benzenossulfonato e toluenossul- fonato.
H !
/.Embora o composto da presente invenção tenha um átomo de car!|bono assimétrico, dependendo da espécie de substituinte a es- | tar presente como isómeros ópticos, é facto que estes isómeros ilópticos se encontram dentro do âmbito da presente invenção.
'o composto da presente invenção inclui os três grupos das suas ^formas de realização, (I), (II), e (III):
ί (I) e a definição (I) e um seu sal farmacologicamente aceitá? vel;
I ((11) um derivado do ácido butenóico ou propenóico tendo a fór; mula (II) e a definição (II) e um seu sal farmacologicamente ij aceitável; ;
!' !
ί (III) um derivado do ácido 4-aril-3-butenóico tendo a fórmula j (III) e a definição (III) e um seu sal farmacologicamente acei ptável.
[0 composto da presente invenção será descrito abaixo em maior (pormenor, em relação com as formas de realização (I), (II) e ((III) ·
I loraas de realização (I)
Os inventores da presente invenção estudaram, durante longo (tempo, para descobrir um composto que satisfizesse o objectivo 'iacin-.a e descobriram que um derivado do ácido 4-fenil-3-bute- | inóico representado pela fórmula geral (I) pode atingir esse 'objectivo. !
omeadamente, a presente invenção refere-se a um derivado lácido 4-fenil-3-butenóico representado pela fórmula geral do ] se- I guinte ou um seu sal farmacologicamente aceitável:
(I) em que n repr dem ser iguais de hidrogénio, lo
ou un grupo de 5 a 7 membros senta um grupo hetero-arilo ou diferentes, representem, um grupo alquilo inferior, um grupo cicloalau
3 alilo, ou R e R formam um anel heterocíclic saturado de 5 a 7 membros juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, A representa um grupo alquileno tendo 1 a 5 átomos de carbono, com a condição de que um grupo alquilo inferior possa estar ligado a •J representa um grupo
qualquer carbono do grupo alquidiferentes, representam, cada um, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo , um grupo hidroxilo, um trifluormetilo, um grupo que podem cer iguais ou átomo de hidrogénio, um inferior, ou um grupo alcoxi inferior grupo nitro um grupo ciano, um grupo alquilsulfoniloxi, ^r7 *1 8 um grupo (em que R e R , cn \ώ2 um, um átomo de hidrogénio, ou um grupo alcanoilamino, e dois ι
idiferentes, representam, cada (um grupo alquilo inferior) ou i;dos símbolos r\ e podem formar um gruno alouileno-dio· h !!xi entre átomos de carbono adjacentes, ou R4, R5 ou Ro podem |ifornar um anel de 5 a 7 membros, juntamente com o grupo |j-(CH2)n-), ou um grupo piridilo e n é um número inteiro de 1 ’:a 6.
E preferido que RI seja imidazolilo, tal como 1-imidazolilo, ( jjou pirrolilo, tal como 1-pirrolilo e 3-pirrolilo e n seja um 'número inteiro de 1 a 3.
1(3 também preferido que J seja o grupo fenilo tendo os substiituintes tais como m, p-dimetoxifenilo, m-dimetoxifenilo, e m,m,-
jp-trimetoxi-fenilo, R4 seja um alcoxi inferior, R5 seja ura I i (alcoxi inferior e R6 seja hidrogénio. | i pE preferido que RI seja um irnidazolilo, R2 seja hidrogénio, '.R3 seja metilo, J seja fenilo tendo um ou mais substituintes |'e R4, R5 e Rô eejam cada um hidrogénio ou alcoxi inferior. :
|lu preferido que RI seja um irnidazolilo, R2 seja hidrogénio, 1 |R3 seja metilo e J seja m,p-dimetoxifenilo.ί !j (0 grupo alquilo inferior definido relativamente a R2, r\ r\ m 5 ô 7 Ô' (Η , R°, R' e R° na fórmula (I) refere-se a ura grupo alquilo ; de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono 'le exemplos do mesmo incluem grupos metilo, etilo, n-propilo, j :n-butilo, isopropilo, isobutilo, 1-metilpropilo, terc,-butilo; jn-pentilo, 1-etilpropilo, isoamilo e n-hexilo, de entre os I (quais os grupos metilo e etilo são os mais preferidos. !
'1 i ! 4-56' ,0 grupo alcoxi inferior definido relativamente a R , R e R j !!refere-se a um grupo alcoxi derivado de um grupo alquilo infe
:.rior acima definido.
|i
I 2 1
Ό grupo cicloalquilo definido relativamente a R e R referekse a um grupo cicloalquilo de 3 a 6 membros e os exemplos ciclohexilo.· ΐ i refere-se a(
I preferidos do mesmo incluem grupos ciclopentilo e ii 1 'C grupo hetero-arilo definido relativamente, a R ium grupo heterocíclico substituído ou não substituído, cujo '!anel heterocíclico pode conter um ou mais átomos de azoto, oxi!|génio ou enxofre. Exemplos do mesmo incluem grupos imidazoli- .'lo, tais como grupos 1-irnidazolilo e 2-imidazolilo; grupos piI ^ridilo, tais como grupos 3-piridilo e 4-piridilo; grupos pir- i (roliio, tais como grupos 1-pirrolilo e 3-pirrolilo; grupos he(tero-arilo azotados, tais como grupos pirazolilo, indolilo, ' ijindazolilo, isoauinolilo, quinolilo, quinoxalinilo, auhazoli!|nilo e imidazooiridilo e grupos hetero-arilo contendo não apei * I
—i. nas um átomo de azoto mas também um átomo de oxigénio, tais ' como grupos oxazolilo e isoxazolilo, de entre os quais o gru· !po 1-imidazolilo é o mais preferido.
Alternativamente, o grupo hetero-arilo pode ser substituído jipor um grupo alquilo inferior, tal como um grupo metilo.
:23 (Quando R e R formam um anel heterocíclico saturado de 5 a | 7 membros juntamente com o átomo de azoto ao qual estão liga-i 'dos, o gruno representado pela fórmula -N-A-M- é, cor exemi l2 I, ( R2 R3 !
grupo representado pela fórmula
I ι0 grupo .R° oode
5 alauilsulfoniloxi definido relativamente a R , R e ser um grupo derivado de um grupo alquilo inferior jacima descrito, enquanto que o grupo alcanoilamino pode ser ί Hum grupo derivado de um grupo alauilo inferior acima descrito.; :í I j ijA representa um grupo alquileno tendo 1 a 6 átomos de carbono, ild e grupo alquileno
Lmetilo ligado a !i
J representa uri preferência um grupo tendo cerca de 3 átomos de carbono. 0 pode ter um grupo alquilo, tal como um grupo qualquer um dos seus átomos de carbono.
grupo representado pela fórmula:
i
/ C 1 (em au.e R\ R3 e R° são cada um tal como se definiu acima) ou ! A Γ~ ,7 !
um grupo piridilo. Torna-se preferido que R , R·3 e R° sejam, ; cada um, um grupo alcoxi inferior tendo 1 a 3 átomos de car- !
bono, e ainda de preferência um grupo metoxi. 0 grupo piridilo inclui grupos 2-piridilo, 3-piridilo e 4-piridilo.
Os compostos prefriaos são:
(E)-N-/3-/l-' (2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-N '-metil) amino) propil7-4-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-3-butenamida
l/:
(E)-N-/3- ((N(2- (3,5-dimetoxifenil)-etil)-K’-metil) amino) propi 17-4- (4- (1H-imidazol-1-il)fenil)-3-butenamida
II
—! (E)-11-/3- (('-i’ -(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-1; '-metil)amino)bu: ti 17-4- (4- (IH-imidazol-l-il) fenil)-3-buter:amida
(E)-I;-/3- ((N'- (2- (3,4,5-trimetoxifenil)etil-E '-metil) amino)propil7-4- (4- (1H-imidazol-1-il) f enil)-3-butenamida
H-j
^E)-N-/3- ((N'- (2- (3,4-dimetoxifenil)etil)-N'-metil) amino) pro- ]
1,0117-4- (4- (3-piridil) fenil)-3-butenamida ,
CH3 ) (E)-N-/3-((N(2-(3,4—dimetoxifenil)etil)-N’-metil)amino)pro! pil7-4-(4-(4-piridil)fenil)-3-t>utenamida
och3 i \ / \ / |
Ϊ ch3
I (E)-N-/3-((N(2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-’J '-metil) amino) proΐ: pil7-4- (4- (lH-pirrol-l-il) fenil)-3-butenamida
— í (S) —17— /3- ((7’ -(2-(3,4-dimetoxifeni 1)-etil)-11 '-metil) amino) pro| pil7-4- (4- (1H-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-3-bntenamida
CH=CHCH2-C-N- ( CHn)
1'1-/3-((il'-(2-(3,4-dime t oxif eni 1) et il-'4 '-met il) amino) pro- j pil7-4-(4-(lH-pirazol-l-il)f‘enil)-3-butenamida
-ch=chch9-c-n- ( ch9 ) Z Η ά
ch3 lj (3)-17-/3-((N’-(2- (3,4-dimetoxifenil)etil)-N '-metil)amino) pro- i
ii
—; (8)-11-/3- (C-8 — (2—(3,4-dimetoxifenil)etil-18-metil) amino) pro’ pil7-4— (4-(4( lH)-piridon-l-il)fenil)-3-batenamida
Descrever-se-à era seguida, processos representativos da preparação dos compostos da presente invenção.
'processo de preparação il
(II) (III) (I)
acima.
1omeadamente, o composto objectivo (l) pode ser preparado fa-’ zendo-se reagir um ácido carboxílico representado pela fórmu-| la geral (II) ou um seu derivado reactivo com um composto de cara levar a cabo
P amina representado pela fórmula geral (III) |a amidação.
derivado reactivo do composto (II) inclui
I |acilo, tais como cloreto de acilo e brometo (de ácidos; ésteres reactivos dos mesmos com triazol ou N-hidroxissuccinimida; anidridos
P . . _ halogenetos de de acilo; azidas N-hidroxibenzode ácidos siméj tricôs e anidridos de ácidos mistos dos mesmos cor. ácido al'auil-carbónico ou ácido o-toluenossulfónico.
I * j
| Quando se usa um composto (II), como ácido livre, torna-se preferível levar a cabo a reacção acima, na presença de um (agente de condensação sob arrefecimento com gelo ou sob rei '1 fluxo oor aauecimento. Exemplos de agentes de condensação incluem diciclohexilcarbodiimida, 1,l’-carbonildiimidazol, i
jcloroformato de etilo, azodicarboxilato de dietilo e dissul:fureto de dipiridilo.
• A reacção pode ser levada a cabo em água ou num dissolvente j j|orgânico inerte usando um composto (II) ou um seu derivado .'reactivo e um composto (III) em quantidades molares que sejam; ij japroximadamente iguais entre si ou uma das quais seja ligeiilramente superior à outra. Exemplos de dissolventes orgânicos 'inertes incluem o metanol, etanol, piridina, tetrahidrofurano jdioxano, éter, benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metileno, i idicloretano, clorofórmio, dimetilformamida, acetato de etilo l|e acetonitrilo.
P [ ;'Depend.endo do tipo de derivado reactivo, torna-se vantajoso í I — jdo ponto de vista da suavidade da reacção usar uma base tal
“iicomo diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, picolina, j lutidina, /,X-dimetilanilina, 4-dimetilaminopiridina, carbo- | : nato de potássio ou hidróxido de sódio. <
jiA temperatura reaccional não é particularmente limitada, mas ! 'variando dependendo do tipo de derivado reactivo. Lm geral, a; ||reacção é levada a cabo a uma temperatura compreendida entre > '-2C2C e a temperatura de refluxo para se obter o composto deI sejado.
,C composto representado pela fórmula geral (II) a ser usado I * jcomo material de partida na presente invenção pode ser pre!parado, por exemplo, pelo processo seguinte:
(fase 1)
(IV) (V) (em que X é um átomo de halogéneo ou um grupo metanosi sulfoniloxi) I (VI) (fase 2)
Ph3-P-(CH2)2-C-OH (VI')
Ψ ο
(II) fenilo) (las fórmulas acima, é tal como se definiu acima e Ph iigrupo ! (Fase
Nesta fase, faz-se reagir um composto representado pela fór 'mula geral (V) com um composto representado pela fórmula geral (IV) na presença de um catalisador de cobre, tal como cobre em pó ou óxido de cobre sob aquecimento para levar a cabo uma reacção de Ullmann. Deste modo, obtém-se o composto da fórmula (VI). Esta reacção pode ser levada a cabo na ausência ,de qualquer dissolvente ou na presença de um dissolvente orgânico inerte tal como nitrobenzeno, dimetilformamida ou pijridina, ou água.
:i 'Alternativamente, pode preparar-se um composto representado :pela fórmula geral (VI) fazendo reagir um composto representado pela fórmula geral (V) com um sal de um composto representado pela fórmula geral (IV) com um metal tal como lítio, !|sódio ou potássio e submetendo o intermediário obtido a uma reacção de substituição ou semelhante.
Esta reacção pode ser levada a cabo na ausência de qualquer dissolvente ou na presença de um dissolvente orgânico inerte {tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de diI!
metilo, dioxano, éter ou tetrahidrofurano.
2’2~ ; Faz-se reagir um composto representado pela fórmula geral ί (VI) com um composto representado pela fórmula geral (VI’) naj !i presença de t-butóxido de potássio, potassa cáustica, soda ;
icáustica, metóxido de sódio, etóxido de sódio ou hidreto de j| sódio no seio de um dissolvente apropriado, a uma temperatu- | ί ra de -7õ°C à temperatura ambiente de acordo com um processo . · D “ i
(Fase 2) ji vulgar para se obter um composto (II). Exemplos de dissolven| tes incluem éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamiI : da, dimetilacetamida, e sulfóxido de dimetilo.
pAlém disso, pode também preparar-se um composto representado !pela fórmula geral (VI) através do processo seguinte:
II
OR
OR (em que Y representa um áto-imo de halogéneo e R representa um grupo alquilo in-i ferior ou um grupo alqui- j i
leno inferior) ι
OR (VIII) át 0210
(IX) que X representa halogéneo) (X) (VI) um ι (nas fórmulas acima, ρΛ é tal como se definiu, acima) .
i |
I llomeadamente, faz-se reagir um composto representado pela fórmula geral (VII) com magnésio metálico, sob aquecimento, ijno seio de um dissolvente tal como éter ou tetrahidrofurano, [j iSe necessário, na presença de um iodo como catalisador para μ se obter um reagente de Grignard (VIII). Faz-se reagir este ljreagente de Grignard com um halogeneto representado pela fórimula (IX) na presença de um catalisador de complexo metálico ,a uma temperatura ambiente ou a uma temperatura mais elevada jiou sob refluxo por aquecimento de acordo con um processo vul;'gar para se obter um composto representado pela fórmula geral !;(X). Exemplos do catalisador incluem cloreto de bis(l,3-di!fenilfosfinopropano)níquel (II) e tetraauis(trifenilfosfino)Jpaládio. 0 composto representado pela fórmula geral (X) é deisacetalisado com um ácido para se obter um composto (VI).
Ilo composto (III) a ser usado como o outro material de partida pode ser preparado por exemplo, pelos processos seguintes:
R3
J-(CH 2)n-N-H
Χ-Α-Υ
(xi) (XII) (em que X e Y são cada, um grupo bil tal como um átomo de halogéneo um grupo metanossulfoniloxi ou grupo p-toluenossulioniloxi ou grupo hidroxilo protegido tal lá ou um
um como um grupo tetrahidropiraniloxi, trimetilsiloxi, t-butildimetilsiloxi ou tritiloxi)
(XIII) (xiv) (em que Z representa um átomo de hidrogénio ou um metal alcalino)
I !
I (III)
Rc, RJ, η, A e J são cada um, tal como da fórmula (III) um átomo de hidrogé-
i(nas fórmulas ilse definiu).
il '(Fase 1) !' ;
''Nesta faae, faz-se reagir um composto representado pela fórjjmula (XI) com um composto representado pela fórmula (XII) de ^acordo com um nrocesso vulgar nara se obter um comoosto (XIII).
i| f ' —\Xais especificamente, a reacção acima é levada a cabo no seio;
se obter m benzeno, tolue· sulfóxido de dide um dissolvente apropriado na presença de base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina, ou diisopropiletilamina, sob aquecimento, para se obter um composto (XIII). Exemplos de dissolvente inclue no, xileno, dimetiliormamida, acetonitrilo, metilo, dioxano e tetrahidrofurano.
de halogéneo ou composto (XIII) como sal uma base para se um grupo (Quando Y é um grupo lábil, tal como um átomo ;um grupo metanossulfoniloxi, faz-se reagir o com um sal de metal alcalino de ftalimida (XIV), tal ‘ I (de potássio ou sal de sódio do mesmo, na presença de (tal como carbonato de ootássio ou carbonato de sódio
I
I (obter um composto (XV). Por outro lado, quando Y é i
(hidroxilo protegido, tal como tritiloxi ou um grupo t-butil(dimetilsiloxi, o composto (XIII) é livre do grupo protector, ’de acordo com um método vulgar e sujeito à reacção de 1'itsuno(|bu com ftalimida, trifenilfosfina ou azodicarboxilato de die'tilo para se obter um composto (XV). Neste caso, torna-se preferido usar um dissolvente inerte tal como sulfóxido de dime(tilo, dimetiliormamida, dimetilacetamida, acetonitrilo ou tetrahidrof urano.
az-se reagir um composto representado pela fórmula (XV) com de um dissolrefluxo, para composto de i’' ||por exemplo, monohidrato de hidrazina no seio (vente orgânico tal como metanol ou etanol sob (I (se obter um composto (III’) (correspondente a um χ 2 Z Λ órmula (III) em que R é um átomo de hidrogénio).
ι
?az-se reagir llt composto representado pela fórmula (III') (correspondente a un composto de fórmula (vil) em que R~ é j! um átomo de hidrogénio) com um aldeído ou cetona, na presença;
de um catalisador tal como paládio/carbono, óxido de platina j ou níquel de Raney numa atmosfera de hidrogénio para levar a i'cabo a aminação redutiva. Deste modo, obtém-se um composto . (representado pela fórmula (III).
!0 aldeído e a cetona a serem usados nesta fase incluem a acertona, ciclobutanona, ciclopentanona, e o benzaldeído. Pode ,ser usado nesta fase imos incluem metanol, um dissolvente em que exemplos dos mesetanol, benzeno, tolueno, xileno, dime |tilformamida, tetrahidrofurano, dioxano e acetato de etilo.
: Alternativamente, pode preparar-se um composto representado | pela fórmula (III) convertendo-se um composto representado ipela fórmula (III1) numa amida ou num seu carbamato, por exem?! pio um. derivado de N-formilo, I'T-acetilo, N-metoxicarbonilo, ou N-etoxicarbonilo de acordo com um. método comum e reduzin;do-se a amida ou o carbamato obtidos na presença de um comolexo de hidreto de metal, tal como alumínio-hidreto de lítio il '! ou borano.
;I i
Esta redução pode ser levada a cabo no seio de um dissolvente iià temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada ou sob i JI 'refluxo por aquecimento, em que exemplos desse dissolvente ! incluem o éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano iie dimetil-éter de dietileno-glicol.j '!
'Além disso, pode também preparar-se um composto (XV) por meio1 do processo seguinte:
R
(XVI) um átomo
Ipomeadamente, faz-se reagir um composto representado pela fór‘imula (XI) com um composto (XVI) na presença de uma base, tal ! como carbonato de potássio, carbonato de sódio, soda cáustica, i|trietilamina, ou diisopropiletlamina, à temperatura ambiente ‘ou a uma temperatura elevada ou sob refluxo por aquecimento, ; Jpara se obter um composto (XV) · lii
ITode ser usado um dissolvente apropriado, nesta fase, e exemÍiplos do mesmo incluem sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, idimetil acetamida e acetonitrilo.
3i i 1 ii
Processo de Preparação 2)
(Fase 1)
J-(CH 2)n-M (XI)
R1C^ /r11 (XVII)
R9
(em que R9, R10 _11 ~ e R sao ca-
da um, um átomo de hidrogénio
ou um grupo alcuilo inferior)
V (Fase 2) t
F L3 R9 H
j-(cH 2)n-i - C - C - CN | 1 (XVIII)
R10 R11
/ Pt02
R3
1 j-(CH2)n-a -A-NH2 (III’)
(correspondente a un. composto de fórmula (III) em que P. é um átomo de hidrogénio)
'(Fase 1) ’
Faz-se reagir um composto representado pela fór;::ula (XI) com um composto representado pela fórmula (XVII), na ausência de ' qualquer dissolvente ou na presença de um dissolvente tal como |diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, dimetilformamida, ιsulfóxido de dimetilo, éter, tetrahidrofurano, metanol ou etanol, sob aquecimento ou sob refluxo para se obter um com- : posto (XVIII).
(Fase 2)
Hidrogeniza-se um composto representado pela fórmula (XVIII) na presença de um catalisador, tal como paládio/carbono, óxido de platina ou níquel de Raney, para se obter u~ composto ;representado pela fórmula (III').
'A hidrogenização é levada a cabo no seio de um dissolvente tal como um metanol, etanol, dimetilformamida, ou acetato de letilo, sob uma pressão normal ou sob uma pressão elevada e a uma temperatura normal ou a uma temperatura elevada.
'(Processo de Preparação 3)
tal (em que X é um grupo lábil tal como um átomo de halogéneo ou um grupo metanossulfoniloxi ou um grupo p-toluenossulfoniloxi)
(III)
Ia. presente invenção proporciona ainda o uso farmacológico j dos compostos da presente invenção. Uma composição farmacêutica da invenção compreende uma quantidade farmacologicamente; jefectiva do derivado de ácido butenóico ou propenóico, tal ( 'como se define pela fórmula II e um agente veicular farmacoloijgicamente aceitável. Além disso, proporciona-se ainda um mé- ;todo para o tratamento, prevenção, remissão ou melhoramento das perturbações cardíacas isquémicas, pela administração do Hderivado do ácido butenóico ou propenóico, tendo a fórmula
Ί
II numa quantidade farmacologicamente efectiva, a um pacien- ί jjte. 0 composto da presente invenção proporciona, em particu;lar, um excelente efeito vasodilatador das coronárias e de diminuição do ritmo cardíaco. j | I íjDeste modo, o composto da presente invenção é eficaz para o tratamento, prevenção, remissão ou melhoramento das doenças i .'cardíacas isquémicas, tais como a esclerose das coronárias, a; jjangina de peito ou o enfarte cardíaco.
IjQuando o composto da presente invenção vai ser usado como fárimaco, pode ser administrado ou por via oral ou por via paren!térica. A dose varia dependendo do grau dos sintomas; a idade,; jjse:<o, peso e sensibilidade do paciente; o método, tempo, e — (intervalos de administração; as propriedades, método de prepa32
(ração e tipo de fármaco ou o tipo de ingrediente activo da | j; mesma pelo que não está particularmente limitada. Em geral, | ' a dose é de cerca de 1 a 1000 mg, de preferência cerca de 5 a 500 mg, ainda de maior preferência de cerca de 50 a 200 mg. i l:E em geral administrada de uma só vez ou em 2 a 4 porções. !
|| Uma droga sólida contendo o composto da presente invenção pa-! ra administração por via oral pode ser preparada misturando |um composto da presente invenção com uma carga e, se necessá-I !rio, um ligante, um desintegrante, um agente lubrificante, um agente colorante ou de correcção e de moldagem para se obter a mistura em comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós ou cápsulas.
IjExemplos de cargas incluem a lactose, amido de milho, sacaro:ise, glucose, sorbitol, celulose cristalina e dióxido de sili cio. Exemplos do agente ligante incluem álcool polivinílico, éter de polivinilo, etilcelulose, metilcelulose, acacia, tra-I igacanto, gelatina, goma-laca, hidroxipropilcelulose, hidroxi(propilmetilcelulose, citrato de cálcio, textrina e pectina.
Exemplos de agentes lubrificantes incluem estearato de magnésio, talco, polietileno-glicol, sílica e óleos vegetais endu:lrecidos. 0 agente colorante pode ser qualquer agente permitido para ser adicionado a um medicamento. 0 agente de correcção I IJinclui o pó de cacau, erva de menta, pó aromático, óleo de , !; i menta, borneol e canela. Naturalmente que o comprimido ou ο I Grânulo oode ser revestido com açúcar, gelatina ou semelhante, ip * rJma injecção contendo o composto da presente invenção pode ιser preparada misturando um composto da presente invenção ' ijcorno agente principal com um ajustador do pH, com um tampão, j ijagente de suspensão, agente solubilizante, estabilizador, um i agente de tonicidade, ou um preservante e tratando a mistura Obtida por meio de um processo ordinário, para se obter, uma .injecção intravenosa, subcutânea ou intramuscular. Se necesll i
ι I
sário, a injecção pode ser seca por congelação, por meio de um método ordinário., :i ίExemplos de agentes de suspensão incluem metilcelulose, Poli-!
; sorbato 80, hidroxietilcelulose, acácia, pó de tragacanto, ’ sódio-carboximetilcelulose e monolaurato de polioxetileno|j-sorbitano.I [Exemplos de agente solublizante, incluem óleo de rícino en- !
I durecido com polioxietileno, Polisorbato SO, nicotinamida, i;
: monolaurato de oolioximetileno-sorbitano, macrogol, e éter etílico de ácido gordo de óleo de rícino.
i
Exemplos de agentes estabilizantes incluem sulfito de sódio, metassulfito de sódio e éter, enquanto que os preservastes incluem p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de eti-l
I lo, ácido sórbico, fenol, cresol, e clorocresol. !
) .Faz-se reagir um composto representado pela fórmula (XIX) com ; um composto (XX) na presença de uma base tal como carbonato ( de potássio, carbonato de sódio, soda cáustica, trietilamina, | ou diisopropiletilamina a temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada ou sob refluxo para se obter um composto (III).
j Pode ser usado neste processo, um dissolvente apropriado e exemplos incluem sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, di(metilacetamida, e acetonitrilo.
?crl:a de realização (ii)
Ra forma de realização (II), torna-se preferido que G seja o fenilo tendo R-^, Rgg, sendo R15 e R16 cada um hidrogénio, l| um. halogéneo, ciano, um alcoxi inferior, -XR7R8, sendo R7 e f R8 cada um hidrogénio ou um alquilo inferior, um alquiltio jj ou um alcanoilamino, ou R15 e R16 podem formar um anel cíclico juntamente com oxigénio e os dois átomos de carbono adjajcentes, Rll e R12 são cada um hidrogénio, m é zero ou 1, X é ίoxigénio, R2 é hidrogénio ou pode formar um anel cíclico junhtamente com R12, A é um alquileno tendo 1 a 3 átomos de carbono, R3 é um alquilo inferior, n é um número inteiro de 1 a i 3, J é o fenilo tendo R4, R5 e R6, sendo R4, R5 e R6 cada um ^hidrogénio ou um alquilo inferior.
É também preferível que J seja m-dimetoxi-fenilo ou m,p-dii metoxi-fenilo.
jQuando R2 ou R3 formam um anel heterocíclico com A, são preIferíveis os dois seguintes:
'Também nas formas de realização (II), os grupos preferíveis jipara o alquilo inferior, o alcoxi inferior e o cicloalquilo ijsão definidos da mesma forma tal como se referiu para a forma de realização (I).
!lTorna-se mais preferível que R15 e R16 sejam um halogéneo I tal como flúor, ciano, um alcoxi inferior tal como metoxi e
/) 35 etoxi, um çono-alouilamino inferior ou dialcuilamino inferior, tal como dimetilamino, um alquiltio. tal como metiltio, um ! alcanoilamino tal como CH3CONIÍ- e metilenodioxi.
Torna-se preferível que Rll e R12 sejam hidrogénio ao mesmo tempo.
Os grupos preferíveis de -NR2-A-NR3- são definidos da mesma maneira tal como se referiu na forma de realização (I).
Os compostos mais preferidos são:
( (E)-N- (3- (Ν’- (2-(3,4-dimetoxifenil) etil)-N ’-metil)-amino) pro'! pil)-4- (4-fluorfenii)-3-hutenamida, (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-N'-metil)arnino)proi pil)-3-(4-fluorfenil)propenamida,;
i -ι |i (E)-N- (3- ((N’- (2- (3,4-dimetoxifenil)etil)-N ’-metil)amino)-pro:pil)-3-(4-cianofenil)propenamida),;
; (E)-N- (3- ((N '- (2- (3,4-dimetoxifenil)etil-N’-metil)arnino)pro(pil)-4-(3,4-(metilenodioxi)fenil)-3-butenamida, !
' (E)-N-(3- ((N'- (2-(3,4-dimetoxifenil) etil)-II ’-metil)arnino) propil)-4-(4-cianofenil)-3-butenamida,ί •I ι
I ((E)-N-(3-((N *-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-N’-metil)arnino)propil)-4-(3,4-dimetoxifenil)-3-butenamida,
I ί (E)-N-(3-( (N'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etiJ)-N'-metil)amino)pro- | ί pil)-4- (4-dimetilamino) fenil)-3-butenamida, | ι ;
π(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-N’-metil)arnino)pro;pil)-4-(4-(metiltio)fenil)-3-butenamida,
I ; (0) -II-( 3-((N'-(2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-N'-metil)arnino) prοι pil)-4- ( 4-clorofenil)-3-butenamida,
(Ε)-:ΐ- (3— C (17 * — (2— (3,4-dim.etoxifenil) etil)-?: '-motil) amino) pro- ! oil)-4- (4-metoxifenil)-3-butenaraida, f (E)-n-(3- ((II(2- (3,4-dimetoxifenil)etil)-:' '-metil)amino) pro- í pil)-4- (4- (acetamino) fenil)-3-butenamida,i
Ίi l!5 (E)-IT- (3- ((N(2- ( 3,4-dimetoxifenil) etil)-N '-metil)amino) pro- j jpil)-3-(4-fluorbenzilideno)-2-pirrolidinona e j(E)-N-(3-((N’-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-X'-metil)amino)pro1pil)-3-(4-cianobenzilideno)-2-pirrolidinona.
H
I Os compostos acima referidos são definidos pelas fórmulas seicuintes, respectivamente:
I
CH=CH- CH2- C Ο1ΊΗ- ( CHn)
ch=ch-conh-(ch2)
Explicam-se abaixo, métodos de preparação joostos de acordo com a presente invenção.
típicos para os com39
L'.étodo de
Preparação ____ Λ_____a.__
G—C=C-(CHO) -C-OH m
(2)
H_N-A-:T-(CH2)n-J
R3 R4 (3)
(I)
3 4 :em que R , R , R , R , X, m, n, G, A e J em cada uma das fóriimulas tem as mesmas significações tal como se descreveu acima, i;
'Quer dizer, o composto pretendido (I) pode ser obtido amidiHzando um ácido carboxílico ou um ácido tiocarboxílico repreI :
isentado pela fórmula geral (2) ou o seu derivado reactivo, !con um composto de amino representado pela fórmula geral (3).
Como derivado reactivo do composto (2) podem mencionar-se os j ésteres activos com halogeneto de ácido, tal como cloreto de ' 'ácido e brometo de ácido, azida de ácido, X-hidroxibenzotriazol ou imida do ácido n-hidroxissuccínico anidrido de ácido misto cor. anidrido de ácido simétrico ácido alquil-carbónico, 'ácido p-tolueno-sulfónico, ou éster do ácido fosfórico, etc.
I
Quando é usado ácido carboxílico livre como composto (2), torna-se preferido fazer reagir na presença de um agente de · condensação tal como diciclo-hexil-carbodiimida, l,l'-carbo- s nil-diimidazol cloroformato, azodicarboxilato de dietilo, dis-^· sulfureto de dipiridilo, etc., sob arrefecimento com gelo, ou! sob refluxo por meio de calor.
i A reacção é levada a cabo usando um composto (2) ou o seu :derivado reactivo e um composto (3) substancialmente numa proporção eauimolar ou numa proporção molar com um ligeiro excesso de um deles, no seio de um dissolvente, tal como água, ou um dissolvente orgânico inerte para a reacção, por exemplo metanol, etanol, piridina, tetrahidrofurano, dioxano, éter, benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metileno, dicloroetano, I
I clorofórmio, dimetilformamida, cloreto de metileno, acetato ide etilo e acetonitrilo.
JDependendo do tipo de derivado reactivo, pode ser por vezes |i vantajoso adicionar uma base' tal como diisopropil-etilamina, ,trietilamina, piridina, picolina, lutidina, 2,N-dimetilaniliI na, 4-dimetilaminopiridina, carbonato de potássio ou hidroxii
I do de sódio com reacção, com vista a tornar a reacção mais : s uave.
, A temperatura reaccional varia dependendo do tipo do derivado: Ireactivo não havendo qualquer restrição particular, sendo o i ι| i (composto pretendido usualmente obtido por reacção a uma temperatura compreendida entre -20^0 e a temperatura de refluxo j por calor.
i
I Além disso, o composto (II) pode ser também preparado pelo ijmétodo seguinte:
R1
R2
G-C
C-(CHO) -C-OH m
R3 (Primeira fase)
(IV) (2) (em que Y representa, um grupo de separação tal como um átomo de logéneo, metano-sulfoniloxi ou -tolueno-sulfoniloxi) v x
I
G-C = C-(CHO) -C-N-A-Y
R1
R2
2'm (V) hap(Segunda fase)
R1 R2
R3 (VI)
G-C = C-(CHO) -C-N-A-N-(CH0) -J m ι 2 n
2'm (II)
R3 R’ f órem que R2, R3, R^, X, m, n, G, A e J em mulas tem as mesmas significações, tal como ' (Primeira Fase) ΐ 'lesta fase, o composto (V) é formado por amidização de um á- . eido carboxílico ou um ácido tiocarboxílico representado pela í fórmula geral (2) ou o seu derivado reactivo pela reacção com um composto amino representado pela fórmula geral (IV).
í | h
Como derivado reactivo do composto (2) podem ser mencionados os ésteres activos com halogenetos de ácido tal como cloreto : : de ácido, brometo de ácido, azida de ácido, Π-hidroxibenzoI triazol ou n-hidroxissuccinimida, anidrido de ácido misto com1: : anidrido de ácido simétrico, ácido alquil-carbónico, ácido I ηp-tolueno-sulfónico ou éáer do ácido fosfórico, etc..
)[ Quando é usado ácido carboxílico livre como composto (2), i ttorna-se preferido fazer reagir na presença de um agente de !
’! condensação, tal como diciclohexil-carbodiimida, 1,1’carboí| nil-diimidazol, cloroformato, azodicarboxilato de dietilo, ; jdissulfureto de dipiridilo, etc., sob arrefecimento com gelo [ ;ou sob refluxo oor aquecimento.
|í *
I ' Λ reacçao foi levada a cabo usando um composto (2) ou o seu 'derivado reactivo e um composto (IV) substancialmente numa
Ij proporção equimolar ou numa proporção molar ligeiramente su- [ :!perior de um deles, no seio de um dissolvente tal como água ou um dissolvente orgânico inerte para a reacção. Por exem- ; pio, metanol, etanol, piridina, tetrahidrofurano, dioxano, [ j éter, benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metileno, dicloro- i etano, clorofórmio, dimetilformamida, cloreto de metileno, hacetato de etilo e acetonitrilo. \ [ i [Dependendo do tipo de derivado reactivo, pode ser por vezes
I 'vantajoso adicionar uma base tal como diisopropil-etilamina, : trietilamina, piridina, picolina, lutidina, Ν,ίϊ-dimetilani!lina, 4-dimetilaminopiridina, carbonato de potássio ou hidró—xido de sódio, sob reaccão com vista a tornar o processamento· ι' da reacção suave. !
I, i '
I A temperatura reaccional varia dependendo do tipo de derivado, 1 reactivo e não tem qualquer restrição em particular e o com- j ij posto desejado pode ser usualmente obtido por reacção a uma j temperatura compreendida entre -209C e a, temperatura de refluxo por calor.
(Segunda fase) ; Nesta fase o composto (li) desejado é formado por reacção de um composto representado pela fórmula geral (V) com um composI to representado pela fórmula geral (VI) por meio de um método ι normal.
ÍQuer dizer, o composto (II) é formado fazendo reagir um comjj posto representado pela fórmula (V) com um composto (VI) a ’uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, na presença de uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina e disopropiletilamina.
iiNeste caso, oode ser usado um dissolvente tal como benzeno,
Ιι ι !,tolueno, xileno, dimetil-sulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, e acetonitrilo.
j 0 composto (V) pode também ser formado pelo .nétodo seguin- ι ί te: '
Ζ-Α-Υ (VII) (em que Z, e Y representam cada um, um grupo de separação tal como um átomo de halogéneo, me- i tano-sulfoniloxi ou p-tolueno-
-sulfoniloxi)
c X
I (CH 2)m - C - N - A - Y (V) |em que r\ R2, r\ r\ X, m, n, G, A e J em cada uma das fóri
Emulas tem as mesmas significações tal como se descreveu aciima, com a condição de que não seja H.
,Quer dizer, o composto (V) pode ser formado fazendo reagir
Jum composto representado pela fórmula geral (VIII) e um composto representado pela fórmula geral (VII), por um método ' Ίnormal, a uma temperatura compreendida entre uma temperatura ί [[gelada e a temperatura de refluxo pelo calor usando um dissolπvente, por exemplo éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilliformamida, dimetilacetamida, e dimetilsulfóxido, na presença !
de terc.-butóxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de i
sódio acida, hidreto de sódio e hidreto de potássio.
De entre os compostos representados pela fórmula geral (2) usados como material de nartida na nresente invenção, os com-.
2 * J ' postos em que R = R = H, m = 1, X = 0, podem ser formados, i por exemplo, pelo método seguinte:
G - CHO (ix) (Primeira Fase)
Cl +
Ph3-P-(CH
II 2)2-c-oh (X)
G-CH=CHCH2-C-0H (II·) em que G tem as mesmas significações, tal como se descreveu acima e Ph representa um grupo fenilo em cada uma das fórmulas .
i ί (Primeira Fase) | composto (II1) pode ser formado fazendo reagir um composto
I representado pela fórmula geral (IX) e um composto represen- I ;tado pela fórmula geral (X) por um método corrente, a uma tem- peratura compreendida entre -782C e a temperatura ambiente, usando um dissolvente por exemplo, éter, tetrahidrofurano, i|dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, ou dimetilsufó- ; jxido, e na presença de t-butóxido de potássio, hidróxido de .i sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, ou hidreto de sóI dio, hidróxido de potássio. !
! ι
I ι
Ί ' i ι
Além disso, o composto (III) como material de partida, pode ser preparado, por exemplo, pelo método de preparação seguinte :
(Método de preparação__1)
R4
J-(CH2)n-M-H
.(Primeira r'ase)
I i
ii '(Segunda Fase) i
J-(CH2)n-N-A-NH2 (III') (composto da fórmula (III) en que R^ = H ).
(Terceira Fase)
Τ-(0Η2)η-ϋ-Α-ΝΗ
ί (III em que R3, r\ η, A e mas significações tal
J em cada uma das fórmulas tem as como se definiu acima.
mes'!(Primeira Fase) .1 lesta fase, o composto (XIII) é formado por reacção de um
I composto representado pela fórmula (XI) e um composto repreI sentado pela fórmula (XII), por meio de um método comum.
Especificamente, o composto (XIII) é formado fazendo reagir ambos os compostos a uma temperatura compreendida entre a ‘temperatura ambiente e a temperatura de refluxo pelo calor, usando um dissolvente, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, diraetilformamida, acetonitrilo, dimetil-sulfóxido, dioxano e | tetrahidrofurano e na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina e diisopropiletilamina. !
(Segunda Fase) '' 3 'Um composto (III1) em que R = H na fórmula (III) pode ser formado fazendo reagir um composto representado pela fórmula i[(XIIl), por exemplo, com um monohidrato de hidrazina, sob re— ifluxo por calor, na presença de um dissolvente orgânico tal como metanol ou etanol.
Um composto representado pela fórmula (III) pode ser formado ! conduzindo uma redução de amidização entre um composto repreΌ ' i sentado pela fórmula (III1), em que R = H na fórmula (III) e; ί um aldeído ou cetona usando um catalisador tal como paládio- | -carbono, óxido de platina, níquel de Raney, etc, numa atmos( fera de hidrogénio.
Reste caso, pode ser usado como aldeído ou cetona, acetona, ji ciclobutanona, ciclopentanona, ou benzaldeído. Como dissolvenli te reaccional pode ser usado o metanol, etanol, benzeno, toI * 1 lueno, xileno, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano e :
I i acetato de etilo.| li
I ii
Como método alternativo, um composto representado pela fór- i mula (III) pode ser formado convertendo um composto represen-ί tado pela fórmula (III1) numa amida de ácido ou carbamato, ijpor exemplo, U-formilo, h-acetilo, K-metoxicarbonilo, ou N-etoxicarbonilo, por meio de um método normal, que depois é reduzido com um composto de um complexo de hidrogénio metálico, por exemplo, alumínio-hidreto de lítio ou borano.
A reacção redutiva é conduzida a uma temperatura compreendida ||entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, por ί calor, usando um dissolvente tal como éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, dimetil-éter de dietileno-glicol, Ijetc.
(Petodo de Preparação__2)
J-(CH2)n·
V
R4
Hal-A-ON
J-(GH2)n-N-A-(
T PtO,
R* (XI) (xv) (m
’) em que RJ fórmula (III) (composto
II na i ι
em que R'T, η, A e J, em cada uma das fórmulas tem as mesmas significações tal corno se descreveu acima e Hal representa um átomo de lialogéneo.
(Primeira -ase)
C composto (XV) pode ser preparado fazendo reagir um composto representado pela fórmula (XI) con um composto representado pela fórmula (XIV), a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo pelo calor sem o uso de qualcuer dissolvente ou na presença de um dissol vente, tal como diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, diraetilf ormarnida, diraetil-sulfóxido, éter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, etc..
I
Neste caso, a reacção é conduzida sob uma pressão compreendida entre a pressão normal e uma pressão elevada e a uma temperatura compreendida entre a temperatura normal e uma temperatura elevada enquanto que se usa um dissolvente, por exemplo, metanol, etanol, dimetilformamida, e acetato de etilo.
(Nétodo de Preparação 3
J-(CH2)n-Y (XVI) (em que Y representa um grupo de separação tal como um átomo de halogéneo, metano-sulfoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi)
HN-A-MH I | (XVII)
! R4 R3
-A-NH (III)
R4 R3
— ι em cue R , Pa, η, A e -J, em cada uma das fórmulas tem as ir.es(mas significações tal como se descreveu acima. | (C composto (III) pode ser preparado fazendo reagir um compos-;
; to representado pela fórmula (XVI) com um composto (XVII) a J uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e ai temperatura de refluxo pelo calor, na presença de uma base
Ital como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietilamina e diisopropiletilamina.
i;i (Forno dissolvente reaccional usado neste caso, podem ser usa- ι dos por exemplo, os dissolventes tais como dimetil-sulfóxido,' dimetilformamida, dimetilacetamida ou acetonitrilo.I i!
!i :I
Forma de realização (III)i ι
Esta é definida com a fórmula (III) acima referida.i ι Torna-se preferível que VI seja azometina ou enxofre (-S-) e ' (R2 seja hidrogénio.;
I anel heterocíclico para R31 tem os mesmos grupos nreferidos ’ • i!
tal como se referiu para Rl. Em adição, está incluído um heiteroarilo com um ou mais azotos, tais como piridazinilo, pirazinilo, 1,2-dihidro-2-oxopiridilo, um isómero enantiomórfii:co do mesmo, 2,3-dihidro-3-oxopiridazinilo e um seu isóme ro 'enantiomórfico. Um anel heterocíclico tendo azoto e um enxo(fre inclui tiazolilo e isotiazolilo.
i
Um anel preferível formado de R3, N e -(CH2)n- inclui:
:0 alquilo inferior, o alcoxi inferior e o cicloalquilo são
1 definidos ;mostrou n : 0· anel fo ί ) 1 pelos seus grupos preferíveis da a forma de realização (I). rmado de R2, R3, X, A e u inclui: mesma forma que se
1. L A\
( W' _Γ
Gs grupos preferíveis para R4, R5 e R6 são definidos da mesma
forma que se referiu na forma de realização (I).
ίOs compostos mais preferíveis são:
(E)-R-(3-((Π(2-(3,4-dimetoxifenil)etil-d ’-metil)amino)proi pil)-4- (4- (2-pirazinil) fenil)-3-butenamida, (Ε)-Ι'- (3- ((.·'- (2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-‘[ ’-metil) amino) pro!pil)-4-(4-(1,3-tiazol-4-il)fenil)-3-butenamida, ι (m)-N- (3- ((-T(2- (3 ,4-dimetoxifenil) etil)-N ’-metil) amino) pro| pil)-4- (4- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) f enil)-3-butenamida, ι
; (E)-N- (3- (( iT '- (2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-N '-metil) amino) propil)-4- (3- (1H-imidazol-l-il)tiofeno-5-il)-3-butenaicida, i
h (E)-N- ( 3- ((-1'- (2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-N ’-metil) amino) pro (pil)-4-(2-(lH-imidazol-l-il) tiofeno-o-il)-3-butenam.ida, i
! (Ξ)-Ν- (N'- (2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-3-pirrolidinil)-4-(4j-(ΙΗ-imidazol-l-il)fenil)-3-butenamida, !
I (E)-'d- (2- (L?' - (2- ( 3 ,4-dimetoxifenil) etil)-2-pirrolidiniletil)-4- (4- (1H-imidazol-l-il)f eni 1)-3-but enamida,
I i
i ( (2— (ΖΓ’ — (2— (3,4-dimetoxifenil) etil)-2- oineridinoetil)-!J j-(4- (lií-imidazol-1-il) fenil)-3-but enamida, • (3)-4-(3-( (4 ’- (2- (3,5-dimetoxif eni 1) etil)-'; '-metil)amino)-2; -hidroxioropil)-4- (4- (1H-imidazol- 1-il) fenil)-3-butena.mida, e (3)-:·;- (1-(2-(3,4-dimetoxifenil) etil)-4- (piperidinil)-4- (4- 1H-imidazol- 1-il) fenil)-3-butenamida.
(iCs compostos acima referidos têm as seguintes fórmulas, resoectivamente:
.1 íi
-ch=ch-ch2conh- (cht 2 )
5Ί
I
Os métodos de preparação para as formas de realização III são descritos abaixo com referência aos exemplos em que V,’ é vinileno. Os métodos aplicam-se a outros grupos além do vini leno para V.r.
£-él£do_de_ Rrejiara^ão:
(II) (III)
H-X-A-N- (CH2)n-J
R2 R3
(CH2)n-J i -1 2 3 ,'
-em que H , R' , R , n e J era cada uma das fórmulas, tem as | jlmesaas significações tal como se definiu acima.| [i
C.uer dizer, o composto desejado (l) pode ser obtido oor arai- | ‘ι [jdização de ura ácido carboxílico representado pela fórmula ge!: _ 'ral (il) ou o seu derivado reactivo cora um composto de amina |lrepresentado pela fórmula geral (III).
; 1 j
Gogo derivado reactivo do composto (II) oodem mencionar-se ' I;
ji os ésteres activos com halogeneto de ácido, tais como cloreto) j:de ácido ou brometo de ácido, azida de ácido, f-hidroxibeniizotriazol, ou a amida do ácido n-hidroxissuccínico, anidrido . j|de ácidos mistos ccm anidrido de ácido simétrico, ácido alquil /carbónico, ácido p-tolueno-sulfónico ou éster dc ácido fosfójrico, etc.
i ||Quando é usado um ácido carboxílico livre como composto (II), ;torna-se preferido fazer reagir, na ?resença de um agente de i|condensa.?ão tal como diciclohexil-carbodiimida, 1,1 '-carbonilI i
Íj-diimidazol, cloroforraato, azodicarboxilato de dietilo, dissul /fureto de dipiridilo, etc., sob arrefecimento com gelo ou a ; '.refluxo pelo calor.
ij
A reacção é levada a cabo usando urn composto (II) ou o seu 'derivado reactivo e um composto (III) substâncialmente numa (proporção equimolar ou numa proporção molar com um ligeiro ι 'excesso de um deles, no seio de uma dissolvente tal como água /ou um dissolvente orgânico inerte para a reacção, por exemolo 1' imetanol, etanol, piridina, tetrahidrofurano, dioxano, éter, benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metileno, dicloroetano, I clorofórmio, diraetilformamida, cloreto de metileno, acetato )de etilo e acetonitrilo.
Ί (Rependendo do tipo de derivado’reactivo, pode ser por vezes vantajoso adicionar uma base, tal como diisopropil-etilamina, fI i
! trietilamma, piridma, picolina, lutidina, H,N-dimetilanili-| na, ‘-dimetilaninopiridina, carbonato de potássio ou hidróxi-j i: do de sódio sob reacção, com vista a tornar o processamento · !. da reacção suave.í ;! A temperatura reaccional varia dependendo do tipo de derivado! reactivo e não tem qualquer restrição em particular, e o composto desejado pode ser usualmente obtido por reacção a uma ; temperatura compreendida entre -2C'2C e a temperatura de refluI [: xo oelo calor.
C composto representado pela fórmula geral (II) usado corno material de partida na presente invenção pode ser preparado, por exemplo, pelo método seguinte.
R1 - H (IV)
+
(Segunda Fase h
|i i· (Primeira Fase)
(VI)
Cl” (em que X representa um átomo de halogéneo ou um. grupo metano-sulfoniloxi) +
Pha-P-(CH2)2-0-OH (VI')
V
I -^1 em que R , em ições tal como I nilo.
cada uma das fórmulas, tem as mesmas significa se descreveu acima e representa um grupo feI íPrimeira Fase) ί I 1 — . r. | i !
I
I (Festa fase, o composto (VI) é formado, submetendo um composto irepresentado pela fórmula geral (V) e um composto representado pela fórmula geral (IV) à reacção do tipo Ullmann, sob aquecimento, usando um catalisador de cobre tal como cobre em jpó ou oxido de cobre.
( (?ieste caso, a reacção pode ser levada a cabo sem qualquer dissolvente ou usando os dissolventes inertes orgânicos que não h lisão relevantes para a reacção, por exemolo, nitrobenzeno, di (metilformamida, piridina ou água.
[[domo outro método de formação do composto representado pela fórmula geral (VI), podem mencionar-se um método de reacção de um comp.:sto representado pela fórmula geral (V) com um composto representado pela fórmula geral (IV), depois de ser convertido num sal de metal, tal como iítio, sódio ou potássio e ;preparando então o composto (VI) por substituição da reacção, :(etc. .
í ã reação pode ser levada a cabo sem usar qualquer dissolvente
ou usando os dissolventes orgânicos
vantes para a reacção, por exemplo, dimetilformamida, dimetily acetamida, dimetil-sulfóxido, dioxano, éter e tetrahidrofu| (Segunda ?ase) i
l· jC composto (II) pode ser formado fazendo reagir um composto | representado pela fórmula geral (VI) e um composto represen- | tado pela fórmula geral (VI') por meio de um método comum, a uma temperatura compreendida entre -7S2C e a temperatura ambiente, usando um dissolvente, por exemplo, éter, tetrahidrofuirano, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, e dimetil-sulfóxido na presença de butóxido terciário de potássio, me:tóxido de sódio, etóxido de sódio, sódio amida, hidreto de sóIdio e hidreto de potássio.
I
U.m outro método de formação do comoosto representado pela fór1 (mula geral (VI) é o referido abaixo:
(VIT) (em que Y representa um
Mg átomo de halogéneo, R re-j presenta um grupo alquilo' inferior ou um grupo alquileno inferior)
(VIII)
I
(em que X representa um átomo de halogéneo)
(X) [|ma em caaa 'luer dizer, '•é aquecido (vi) ;
iiem que tem as mesmas significações tal como se definiu aciuma das fórmulas.
i o composto representado pela fórmula geral (VII) juntamente com magnésio metálico na presença de um.
.dissolvente, tal como éter ou tetrahidrofurano e com a adição |de iodo como catalisador, se for necessário, para se preparar lo reagente de Grignard (VIII). Então, faz—se reagir com um ha; i ||logeneto representado pela fórmula (IX) com a adição de um coo :
plexo metálico como catalisador, por exemplo, cloreto de bis(1,3-difenilfosfinopropano)níquel (II) ou tetraquistrifeniljfsfina-paládio, por meio de um método comum, a uma temperajjtura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura’ |jde refluxo para preparar um composto representado pela fórmula) t
geral (X). am seguida, o composto é desaceta.l izado cor. um
ácido, para se obter um composto representado pela fórmula
geral (VI) .
blém d isso, o composto (III) como material de partida pode
ser preparado, por exemplo, pelo método de preparação re :
(XI)
T— λ — V Λ— I (XI (em que X e Y representam cada um, um grupo de separação tal como um átomo de halogéneo, p-tolueno-sulfoniloxi, droxi protegido, raniloxi, tilsiloxi um grupo metano-sulfoniloxi, ou um grupo hital como tetrahidropitrimetiloxi, terc.-butildimeou tritiloxi)
(em
(XIV) que Z representa um átomo hidrogénio ou um metal alcalino) de
I
(W) (Composto da
R2 = H) fórmula (III) em que (m)
R2 ara q ue R fcas signi
I
J em como presta fase, o composto (XIII) é formado, fazendo reagir um —composto representado pela fórmula (XI) e um composto repre-
j sentado pela fórmula (Xll) por meio de um método normal.
ί
IEspecificamente, o composto (XIIi) é formado fazendo reagir j ambos os compostos a uma temperatura compreendida entre a tem-/ peratura ambiente e a temperatura de refluxo pelo calor usanjdo um dissolvente, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, dil metilformamida, acetonitrilo, dimetil-aulfóxido, dioxano e
I l tetrahidrofurano e,na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina e diisoIpropiletilamina. i (Segunda Fase) lio caso em que Y representa um grupo de separação, por exem- ! pio, um atomo de halogeneo ou metano-sulfoniloxi, faz-se reagir um composto representado pela fórmula (XIII) com um sal de metal alcalino de ftalimida representado pela fórmula (XIV) :jtal como ftalimida de potássio, ou ftalimida de sódio na pre|sença de uma base tal como carbonato de potássio ou carbonato ide sódio, para formar um composto representado pela fórmula i'(/CV). Quando Y é um hidroxi protegido, ror exemolo tritiloxi |lou terc.-butildimetilsiloxi remove-se 0 grupo de protecção , jipor meio de um método convencional e depois efectua-se uma ijreacção de Xitsunobu usando ftalimida, trimetilfosfina e dietilazodicarboxilato para preparar um composto da fórmula (PZ). deste caso, são usados como dissolventes, um dissolvente inerte, não relevante para a reacção, de preferência, dimetil-sulifóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, te;trahidrofurano etc.
! ίi |I ii (Terceira Fase)I
Um composto (III1) em que R3 = H na fórmula (III), pode ser formado fazendo reagir um composto representado pela fórmula ί exemplo, com um monohidrato de hidrazina sob a tende refluxo, na presença de um dissolvente orgânico, metanol ou etanol.
il —li (XV) por ’ peratura '' tal como il
I
'(Quarta ?ase)·
I' ;! Um composto representado pela fórmula (111) pode ser formado jjlevando a cabo uma redução de amidização entre um comoosto z 3 /i (representado pela fórmula (III'), em que Re - H na fórmula (III) e um aldeído ou cetona usando um catalisador, tal como paládio-carbono óxido de platina, níquel de Raney, etc., nuca: atmosfera de hidrogénio.
llXeste caso, pode ser usado como aldeído ou cetona, acetona, llciclobutanona, ciclopentanona ou benzaldeído. loco cissolvenjte reaccional, pode ser usado metanol, etanol, benzeno, tolue(no, xileno, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano e íjacetato de etilo. i
I :
'ipomo método alternativo, um composto representado pela fórmu- | ,1a (III) pode ser formado convertendo um composto representa- j |do pela fórmula (III1) numa amida de ácido ou num carbamato, I I f (por exemplo, I:-formilo, N-acetilo, II-metoxicarbonilo ou N-etoijxicarbonilo, por meio de um método comum, que depois é reduzi(da com um comoosto de complexo de hidrogénio, aor exemolo, alui '^nínio-hidreto de lítio ou borano.
À reacção redutiva e conduzida a uma temperatura compreendida 'entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo usando um dissolvente tal como eter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, dimetil-éter de dietileno-glicol, etc.
|i
I composto (XV) pode também ser obt?Ído pelo método seguinte:
(XI)
Í;.’,uer dizer, um composto da fórmula (XV) é formado fazendo reagir um composto representado pela fórmula (XI) com um composJto representado pela fórmula (XVI), na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróIxido de sódio, trietilamina e diisopropilisoetilaraina a uma .temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a tem-, ί exatura de refluxo.
í l
Leste caso, pode ser usado como dissolvente, os dissolventes ! tais como dim.etil-sulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetami-j l|da, e acetonitrilo.
'•1
I
I (em cada um, um grupo '(Segunda Fase)
-,3 pl°
ΡΐΟ2 η3
X k
J-(cx2)na-:ih2 (Primeira Fase)
(XI) que R9, R10, um áto..:o de alquilo inferior) p (Composto em que R (III)) (XVII)
-11 . η representam hidrogénio, ou (XVIII)
II na fórmula i
ΰ composto (XVIII) pode ser formado fazendo i to representado pela fórmula (XI) com um como do pela fórmula (XVII) a uma temperatura ambiente e a tempe- i ratura de refluxo pelo calor sem usar qualquer dissolvente ou na presença de um dissolvente tal como diclorometano, cloroι| iór: io, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, jjster, tetrahidrofurano, metanol, etanol, etc. i '(Segunda fase) composto representado pela fórmula (III1) pode ser formado (submetendo um composto representado pela fórmula (XVIII) a iuma reacção de hidrogenação, usando um catalisador tal como I paládio-carbono, óxido de platina ou níquel de Raney.
Ί (Neste caso, a reacção é conduzida sob uma pressão compreendi|da entre a pressão normal e uma pressão elevada e a uma tem'peratura compreendida entre a temperatura normal e uma tem(peratura elevada enquanto se usa um dissolvente, por exemplo, (metanol, etanol, dimetilformamida, e acetato de etilo.
li ' (Xs/odo_de_?reoara^ão_ 3)
J-(CH2)n-x (xix) (em que X representa um grupo de separação tal como um átomo de halogéneo, metano-sulfoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi)
HN-A-NH
I
(Hl) !0 comoosto (III) rode ser formado fazendo reagir um comoosto i representado pela fórmula (XIX) com um composto da fórmula ! | (XX) a uma temperatura compreendida entre a temperatura am- j ibiente e a temperatura de refluxo pelo calor, na presença de ! |,uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietilamina e diisopropiletilamina.
Como dissolvente reaccional usado neste caso, poder, ser usados por exemplo, os dissolventes tais como dimetil-sulfóxido, !j
ÍÍdimetilformamida, dimetilacetamida ou acetonitrilo.;
Ίi
Ί!
lií
Ϊ ii(l~nsaio farmacológico) !Cfectuaram-se ensaios farmacológicos relativamente aos composJtos da presente invenção incluindo as formas de realização I,
II e III, com vista (1) ao efeito sobre o músculo cardíaco extirpado do porquinho da índia, (2) à diminuição do ritmo caridíaco e ao aumento co fluxo sanguíneo das coronárias sobre i cães toracotomizados anestesiados e (3) relativamente à toxicidade .
!i ips compostos em ensaio A a ií de I, A a -J de II e A a E de I±I :lpão referidos abaixo.
Compostos A a L~. de i ii I!
I Composto A (composto do Exemplo (1)-1-/3- ((!'-(2- (3,4-dimetoxifenil)etil)-:· '-metil) amino) propil?- I- (4-(1H-imidazol- 1-il) fenil)-3-butenamidaj j'· Composto__3 (composto do Exemplo 2)j u
|i (1)-1-/3- ((1'-(2-(3,4-dimetoxifenil) etil)-:.T'-metil) amino) prox pil7-4- (4- (1H-imidazol-1-il) fenil)-3-botenamida 'i i I iCorr.Dosto C (comoosto do Exemplo 3)I
j. lj (1)-::-/3- ((1' - (2- (3 ,4-dimetoxifenil) etil)-ll '-metil) amino) ou- : it 117- 4- (4- (1H-imidazol-1-il) fenil)-3-butenamida!
, i1 1 i!
(Composto__D (composto do Exemplo 19) (1)-:1-/3- ((1'-(2-(3 ,4-dimetoxifenil) et il)-l '-meoil) amino) pro- ; pil7-4-(4-(3-piridil)fenil)-3~butenamidai
I ^Composto 3 (composto do Exemplo 23)ί (1)-1-/3-((!'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-o-lmetil)amino)pro- 'jpi 17-4- (4- (lE-pirrol- 1-il) fenil)-3-butenamida (
;| ipomposto ? (composto do Exemplo 26) •i I ((1)-1-/3- (( '(2- ( 3,4-dimetoxifenil) etil)-f-metil) amino) pro•PÍ17-4- (4- (IH-benzimidazol-1-il) fenil)-3-butenamida
jj (7)-17-/3- ((7(2-fsniletil)-:7 '-metil) amino) propi1/-4- (4- (1H- i i-imidazol-l-il) fenil)-3-butenair.ida j
I pJcmoosto ?i (comcosto do Exemolo 10) ;
---- - ,
I ' (1)-7-/3- ((:?’-(2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil)-?:'-metil) amino)- | í propil7~4~ (4- (lH-imidazol-l-il) f enil)-3-',outenamida
Composto I (composto do Exemplo 29);
i1' (E)-::-/3-( (il(2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-:: '-metil) amino) pro- [ ipil/-4- (4- (lH)-piridon-l-il)fenil)-3-butenamidaI iComposto J (composto do Exemplo 7) [ (2)-7-/3-( (N'-(2-(3-metoxifenil)etil)-::'-metil)amino) propil/- I j-4-(4-(lH-imidazol-l-il)fenil)-3-tutenamida
Composto K (composto do Exemplo 13)' !lj ij( 1)-1-/3- (1 7 '- (2- ( 3,4-metilenodioxifenil)-etil)-l '-metil) ami- | jno) propil/-4-(4-(1H-imidazol-l-il)feni L)-3-‘butenamida!
j 'Composto 1 (composto do Exemplo 18) i (1)-17-/3- ((1( 2- ( 3,4-dimetoxifenil) etil)-N ’-metil) amino) proJpil7-4- (4-(4-metil-lH-imidazol-1-il) fenil)-3-t>iitenamida
I (Composto__m (composto do Exemplo 25) ('(3)-7-/3- ((il' - (2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-1 '-metil) amino) proibil/- 4-(4-( 1H-1,2,4-triazol-l-il) f enil)-3- butenamida
Ii j
liI
I'
I
Compostos A a J de II i'
A:
Dicloridrato de (3)-N-(3-((Ν’-(2-(3,4-di.retoxif enil) etil)-3’~ -metil) amino) propil)-4-(4-fluorf enil)-3-butenamida : Dicloridrato de ( o)-N- (3- ( (N'-(2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-f-metil)amino)propil)-4-(3,4-metilnodioxi)fenil)-3-butenamida (E)-4- (3- ((4'- (2- (3,4-dimetoxifenil)etil)-4'-metil) amino)propil)-3-(4-fluorfenil)propenamida
D:
(E)-4- (3- ((H’ — (2— (3,4-dimetoxifenil)etil)-(-metil)amino) propil-3-(4-cianofenil)-propenamida (Ξ)-1Ι- (3— ((’—(2— (3,4-dimetoxifenil) etil)-i: ’-metil)amino) propil)-3-(4-fluorbenzilideno)-2-pirrolidinona
(.-.)-4-(3- ((N'- (2-(4-metoxifenil)etil)-'.T'-alil)amino)propil)-3-(4-fluorfenil)propenamida
G:
(E)-X-(3-((4'-(3-(3,4-dimetoxifenil)pirrolidino-l-il)propil)-3-(4-fluorfenil)propenamida i
) H· jf1,
.)(3)-N- (3- ((N'- (2-( 3,4-dimetoxifenil) etil)-:' '-metil) amino) proipil)-4- (4-metoxif enil)-3-butenàmida (-)-7- (3-((7'-(2-(3,4-dimetoxifen.il)etil)-::'-metil)amino) propil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-bute Π cuTl 1 d c.
( /)-’·- (3- ((N'- (2- (3,4-dimetoxifenil)etil)- '-metil)amino) oro-1 pil)-7-ciclopentil-4- (4-cianofenil)-3-butena-ida| |i Compostos A a Ξ de III (i ------Í|) i tl
H '-· ζ ίi (E)-7- ( 3- ((7 ’- ( 2- ( 3,4-dimetoxifenil)etil)-7 '-meti!) amino) pro- ;
pil)-4- (4- (1,3-tiazol-4-il) fenil)-3-butenamida i
ι !
· 1(E)-7-(7'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-3-pirrolidino)-4-(4:j- (1H-imidazol- 1-il) fenil)-3-butenamida ι
C:
i (E)-ZI- (2- (II ’- (2- (3,4-dimetoxifenil)etil)-2-pirrolidino) etil·),_4_(4_( 1H-imidazol-1-il) fenil)-3-butenamida
D:
;(E)-7-(3-(4'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)--'-metil)amino)proJpil)-4- (4- (lH-imidazol)-l-il) tiofeno-2-il)-3-butenamida | ~j · (E)-E-( 3- ((7(3-( 3,4-dimetoxifenil)-2-propil)-7 '-metil) amino) kpropil)-4- (4- (1H-imidazol-1-il) fenil)-3-butenamida.
_JfDescrever-se-ão agora Exemplos de Experiências Farmacológicas ί!ΐ ίί ! para ilustrar ο efeito do composto da presente invenção em j 'maior pormenor.' ;!
!1 Exemplo de Experiência Farmacológica!
i!;
(i i|i jEfeito sobre o músculo cardíaco extirpado da cobaia!
I ίi í Examinou-se o efeito do composto (composto em ensaio) da pre-! jsente invenção sobre o músculo cardíaco, usando uma cobaia j fêmea con uri peso de 300 a 500 g. domeadamente, extirpou-se i o átrio direito de ama cobaia macho e perfurou-se cor. uma so- | lução de Krebs-Henseleit para contar as suas contrações es- ; ;pontãneas com um cardiotacómetro. 0 cologaritmo da concentra'ção do composto do teste em que o ritmo cardíaco foi reduzido em 30 está referido na Tabela 1.
JTabela 1 (I) efeito sobre o músculo cardíaco extirpado da cobaia
Composto em ensaio -log C33o
Composto A 5,3
Composto B 5,9
Composto C 5,0
[ Composto D 5,8
Composto E o, 5
Composto E 5,1
Composto G 5,1
Composto H 5,5
Ίζ>
iTabela 1 (11)
1
Composto em ensaio -log
1 1 0S30
i Composto A 6,6
Composto 3 6,8
i Composto C 6,0
! j Composto D 6,1
Composto E 6,3
jExei nplo Experimental 2
I Efeitos cie aumento de diminuição sanguíneo das coronárias sobre o siado
Tabela 1 (III)
Comoosto em ensaio -log
— — j£j3C
Composto A 6,4
ΤΊ L) 6,5
c 5,2
5,7
do ritmo cardíaco e do fluxo
cão toracotomizado anesteAbriu-se o peito de um cão cruzado adulto sob anestesia com inalação de enflura.no. Determinou-se o fluxo sanguíneo da ar- I
I téria coronária colocando uma sonda de um medidor de caudal e do sangue electromagnético, no ramo circunfluxo esquerdo, enquanto que o ritmo cardíaco foi determinado registando a forjirna de onda da pressão no seu ventrículo esquerdo e contando-o !|com um tacómetro.
ÍA administração intravenosa do composto do teste (numa dose de |C,3 mg por peso do cão anestesiado) foi levada a cabo usando ;
um catéter inserto na artéria femoral.
efeito do aumento do fluxo sanguíneo artéria coronária esquerda ou o efeito de dis cardíaco foi avaliado com base na d
ίο ritmo erença entre o fluxo sanguíneo ou o ritmo cardíaco depois da administração e o de an-I tes da administração, de acordo cor. os critérios seguintes. Os resultados estão referidos na Tabela 2 por meio de um símcolo (+).
iabela 2 (I) afeitos da diminuição do ritmo mento do fluxo sanguíneo das cardíaco e de aucoronárias no cão >i
1
Composto do teste Ritmo cardíaco (rc) Fluxo sanguíneo das coronárias (FSC) ί
Composto A +++ + i 1
Composto 3 ++ u +++ 1
Composto C + +++
Composto I + +++
Composto J + +
Composto K ++ +
Composto 1 + +
Composto II + -r
Os símbolos
cardíaco uma como se refere na Tabela 3.
Tabela 2 (11)
Composto do teste Ritmo cardíaco (RC)
Composto A ++
Composto B +++
Composto D +++
Composto ? +++
Composto G ++
Composto H ++
Composto I +
Composto J +
Tabela 2 (III)
Composto do teste Ritmo cardíaco (RC) Fluxo sanguíneo das coronárias (FSC)
Composto A +++ +
Composto B + +
Composto D ++ +
abe la 3
Taxa d — e redução no RC Taxa d e redução no PSC
0 % + 0 /
+ 1-10 % + 1 - 100 %
++ 11 - 20 % ++ 101 - 200 3
í L------- 21 - 30 % L +++ 201 - joc _
Exemplo Experimental__3
Teste de toxicidade
Cs compostos representativos da presente invenção foram examiaados por meio de um teste ordinário de toxicidade aguda '(injecção intravenosa) usando um ratinho para se obterem os 'resultados referidos na Tabela 4.
Tabela 4
Composto do teste DL50 (mg/kg, iv)
Comoosto A 92
Composto B 81
1 Com oos to C 92
Comoosto I 77
Comoosto •J 77
L* O... \10 o t 0 L 92
C omposto 7 T 120
de os
I,
II e III.
astes encontram-se referidos preparativos ou de preparação
1-14 ou exemplos de
1-36
II
1-6
III
1-25
1-20 jaxemolo oreoarativo 1 ί- — — — -*.- — — .*. — — .—. — — — — — — — —— — ii ;Í4- (4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldeído
I
bus penderam-se 4,20 g de hidreto de sódio (uma suspensão a ;b0 f' do mesmo num óleo mineral) em 150 ml de dimetilformamida, para se obter uma suspensão. Adicionaram-se 8,52 g de 4-metillimidazol, à suspensão, à temperatura ambiente, sob agitação, p porções. Uma hora depois, adicionaram-se à mistura obtida , —;lL2,4 g de 4-fluorbenzaldeído. Agitou-se a mistura obtida duran-
I;
ilte 4 horas e vazou-se sobre água ge aiu-se a mistura [obtida ccm clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de I sódio aaid.ro e destilou-se sob pressão reduzida para remover c dissolvente. Purificou-se o resíduo obtido por cromatogra-ia em coluna de gel de sílica (dissolvente:
!nol (50 : 1) para se obter um produto sólido >(produto sólido com éter para se obterem 2,67 (título sob a forma de um oó amarelo
I clorofórmio/metaLavou-se este j g do composto do| (rendimento: 14 p)J pálido
p.f. (°C): S5,o a 85,5
Análise elementar: como CllH10 ;T20 calculada encontrada (>-')
70,95
71,17
5,41
5,51
15,05
15,13
RFL' (CDC13)
2,29 (3H, d
7,5 (2H,m), δ;
7,04 (lH,m), 7,3 H,m), 9,96 (lH,s) i
i jDe forma semelhante à composto (rendimento:
acima descrita,
%).
preparou-se o seguinte o 4-(4-(lH)-niridon-l-il)benzaldeído
J i
pf. (°C: 228 a 230
Análise elementar: como °12H9Ii02 ii
π τ τ ta n
calculada (/) 72,35 4,55 7,03
encontrada (/) 72,56 4,64 7,04
RNE (DNSO-dg) g ;
6,1 ~ 6,4 (2H,m), 7 ,6 ~ 7,9 (2H,m), 7,9
~ 3,2 (4H,m), 10,05 (lH,s)
ί,exemplo preparativo 2
3-(ΙΗ-imidazol-1-il)benzaldeído
Aqueceu-se, sob refluxo, uma mistura compreendendo 3,25 g de
3-bromobenzaldeído, 20,4 g de imidazol, 0,31 g de pó de cobre 'e 50 ml de água, numa atmosfera de azoto, durante 3 dias, seguido pela adição de amónia aquosa. Zxtraiu-se a mistura obtida com clorofórmio. Purificou-se o extracto por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente: cloreto de metileno/ de um cristal amarelo pálido (rendimento:
/) /metanol) para se obter 4,61 g do composto do título, sob f orma pf. (°C): 76,0 a 77,0
Análise elementar como ίΜθ
2° calculada (/) encontrada (%)
C
69,75
69,80
4, oô
4,83
333 (CDCip g;
7,20 (13,bs) , 7,31 (lH,m), 7,5 ~ 7,7 (2H,m),
7,7 ~ S,C (33,m), 10,02 (lH,s).
!:Exemplo de preparação 3 |!
Η 4- (4- oiridil) benzaldeído
; Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 6,93 g de 4-bromoibenzaldeído dimetil acetal em 40 ml le tetrahidrofurano, a uma mistura compreendendo 0,80 g de magnésio em pó, uma quan- i itidade catalítica de iodo e 10 ml de tetrahidrofurano, sob i jagitação, a uma temperatura compreendida entre 40 e 50°, numa ίatmosfera de azoto, para se preparar um reagente de C-rignard.
i
Liste reagente de Criçnard foi adicionado, gota a gota, a uma 'solução de 4,45 g de 4-bromopiridina e 0,4 de cloreto de bisL( 1,3-difenilfosfinopropano)níquel (II) em 100 ml de tetrahiHdrofurano, à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto.
! i ijlevou-se a refluxo a mistura obtida, durante 4 horas e deixou/ce arrefecer para a temperatura ambiente, seguido pela adição de água. Destilou-se a mistura obtida para remover o teitrahidrofurano. Adicionou-se acetato de etilo ao resíduo. Ex
-'traiu-se a mistura obtida com ácido clorídrico diluído, três íjvezes. Combinaram-se os extractos, deixaram-se repousar durante um curto período de tempo, alcalinizaram-se com amónia Íaauosa concentrada e extrairam-se com clorofórmio. Secou-se o il i|extracto sobre sulfato de magnésio anidro e destilou-se para i
remover o dissolvente. Purificou-se fia em coluna nol) para se de um li
I o resíduo por _ - de gel de sílica (dissolvente:clorofórmio/meta-ί obterem 3,28 g do composto do título sob a formaj cristal amarelo pálido (rendimento: 64
%).
! pf. (°C): 89,5 a 90
ι Análise elementar: para Ci2h9no
C H N
calculada (%) 78,67 4,95 7,65
encontrada (%) 78,77 5,12 7,57
1 rnk (cdci3) 6 ; 7,50 - 7,62 (2H,m) , 7,75 ~ 7,93 (2H,m),
(2H,m), 8,70 (2H,m), ~ 8,84
10,14 (lH,s) iDe forma semelhante à descrita no Exemplo (param-se os seguintes compostos:
Lo 4-(3-piridil)benzaldeído i í preparaiivo / \-CHO
54,5
Análise elementar:
para C^HqNO
I encontrada (/) calculada
73,57
7,6 ~ 8,2 (5H,m), 8,75 (lH,m), 8,94(lH,m), ο4-(2-piridil)benzaldeído
CHO pf. (°C: 48,0 a 48,5 análise elementar:
C12H9 calculada (/·)
78,67
4,95
-7 / r~ i,oy encontrada (%)
78,50
5,08
7,57
RNLI (CDCl^) 5 ;
7,22 (lH,m), 7,8 d,J=3,3Hz), 8,08 (2H, ~ 7,5 (2H,m), 7,90 (2H,d,J=8,3 Hz), 8,65 (lH,d,J=4,4Hz), 9,98 (lH,s) ip 4- (imidazo/1,2a7piridin-6-il) benzaldeído
I
pf. (°C: 138,5 a 139,5 análise elementar: para
C Η '1
li calculada (%) 75,67 4,51 12,61
i| 1 encontrada (%) 75,58 4,67 12 ,68
Rim,: (CDCip 6 ;
7,42 (lH,dd,.J=9,0Hz,25Hz), 7,55 ~
7,80 (5H,m), 7,84 ~ 8,C4 (2H,m), 8,15 (lH,m), 9,98 (lH,s) ifexeniplo presarativo 4
Lícido (Ξ)-4-/3-(1H-imidazol-1-il)fenil7-3-ba.tenóico
ch=chch2cooh !| I
Suspenderam-se em 70 ml de tetrahidrofurano, 5,45 g de 4-(1Η- I
II ' ij-imidazol-l-il)-benzaldeído e 12,93 g de cloreto de ^-carboxi-! ‘4 ii ί
ί
I
I
I
I ί
?etiltrifenilfosfónio. Arrefeceu-se a suspensão obtida para i.-5C°0 e agitou-se vigorosamente. Adicionou-se pradualmente , j
'.gota a gota, à suspensão resultante, 30 ml· de uma solução de i 5,7,83 g de t-butóxido ae potássio em. tetrahidrofurano. A temperatura da mistura obtida foi gradualmente aumentada para C°C. Uma hora depois, adicionou-se água gelada à mistura. Lavou-se 'a mistura obtida com éter. Ajustou-se o pH da camada aquosa /com ácido clorídrico concentrado para cerca de 4, para precipitar ura sólido. Este sólido foi recuperado por filtração e lavado com água e metanol para se obter 5,14 g do composto do título sob a forma de um pó amarelo pálido (rendimento: 75%).
pf. (°G): 212 a 213,5
análise elementar para
C H
calculada (%) 68,41 5,30 12,27
encontrada (/-) 68,51 5,42 12,0
RjR (DlISO-dg) 6;
3,21 (2H,d,J=5,7Hz), 6,33 (1H,dt,J=5,7Hz, 15,8Hz), 6,57(lH,d,J=15,8Hz), 7,1O(1H, s), 7,3 ~ 7,7 7,72(lH,s), 8,25 (!H,s).
ÍDe forma semelhante à acima descrita, preparam-se os seguintes /comoostos;
|o Ácido (a)-4-/3-(1H-imidazol-1-il)fenil7-3-butenóico i
!|
I
I
CH=CHCH2C00H
pf. (°0): 143,5 a 150,0
análise elementar para C í rj - r. ^13^12 ‘2^2 u
calculada (%) <7 68,41 Í1 5,3C *' 12,27
encontrada (%) 68,23 5,39 12,34
(DI'SC-dô)
3,22 (2H,dJ=5,4Hz) , 6,4 ~ 5,6(2H,m),
7,C7(lH,s), 7,3 ~ 7,5 (3H,m), 7,56 (1H, s), 7,73 (lH,s), 8,24(lH,s).
o Ácido ( _)-4-/7- (2-metil-lH-imidazol- 1-il) fenil7-3-butenóico
pi. (°C): 237 a 240 (desc.) análise elementar para
0 H N
calculada (%) 69,40 5,82 11,57
encontrada (%) 69,57 6,05 11,45
(Diisc-dg) 8;
2,30 (3H,d,J=O,9Hz), 3,22 (2H ,d,J=6 ,2 Hz),
6,37 (lli,dt,J=6,2Hz, 16,3Hz), 6,61 (lH,d,
1=16,3Hz), 6,92(lH,m), 7,25(lH,m), 7,3 ~ 7,4 (2H,m), 7,4 ~ 7,6 (2H,m).
η ~
C calculada (%)
69,40 5,62 11,57 encontrada (%)
69,64 5,87 11,54
Rin.: (Diiso-dg) 6;
2,17(3H,s), 3,21(2H,d,J=6,2Hz), 6,31 (lH,dt,J=5,2Hz,16,3Hz), 6,55(1H,d,J=
16,3Hz), 7,41(lH,d,J=Ó,9Hz), 7,52(4H,
s), S,13(lH,d,J=0,9Hz)
L
I |!o Acido (3)-4-/3-(1H-pirazol-1-il) fenil7-3~t>utenóico
pf. (°C): 140 a 142 análise elementar: para 013H12 ;;202 c
68,41 calculada (¢)
H
5,30
N
12,27
I
I encontrada (/)
63,30
r:e: (cdci3) S;
3,20 (2H,d,J=7Hz),
7,2 ~ 3,1 (6H,in) o/cido (3)-4-/7- (1,2,4-triazol-l-il) ienil7-3-butenóico
CH=CHCH2COOH pf. (°C): 217 a 218,5 calculada (/)
62,87
4,84
18,33 encontrada (%)
63,07
4,95
3,23(2H,d,J=5,7Hz),
Hz, ~ 7,7(2H,m), 7,7 ~ 7,9(2H,m), 8,21(1H, s), 9,28(lH,s), 12,35(lH,br).
6,36(lH,dt,J=5,7
15,8Hz), 6,60 (lH,d,J=15,8Hz), 7,5 o Ácido (3)-4-/7-(lH-pirrol-l~il)fenil7-3-butenóico
1+ i
Ί
CH=CHCH2COCH i
pf. (°C): 191,0 a 192,0
análise elementar:
para π
14H13
0 Η N
calculada (/) 73,99 5,77 6,16
encontrada (/) 74,30 5,93 6,10
rnh (cDcip 5;
3,17(2H,d,J=5,8Hz), 6,04 ~ 6,62(4H,m), 7,3O(2H,m), 7,44(4H,s).
ácido (E)-4-/3-(3-piridil)fenil7-3-'butenóico
CH=CHCH2C00H
Λ.Τ
pz. (°C): 205,5 a 206,0
análise elementar: para C15H132IO2
C H N
calculada (%) 75,30 5,48 5,85
encontrada (%) 75,42 5,42 5,80
RrTl: (DMSO-dg) £;
3,20(2H,d,J=5,4Hz), 6,40(111,dt, J=15,5 Hz, 5,4Hz), 6,50(lH,d,J=15,5Hz), 7,4 (lH,m), 7,50(2H,d,J=8,3Hz), 7,66(2H, d,J=8,3Hz), 8,13(lH,d,J=7,2Hz), 8,5 (lH,bs), 8,8(lH,bs).
pi. (°C): 155,0 a 156,0 análise elementar:
para
15H13?;°2 calculada (%) encontrada (%)
C H'1
75,30· 5,455,85
74,95 5,445,72
Riíl’,. (DL.SO— dg) ;
3,25(2H,d,J=5,7Hz), 6,45(1H,dt,J=15,8
Hz, 5,7Hz), 6,58(lH,d,J=15,8Hz), 7,30 ~ 7,50 (lH,m), 7,58(2H,d,J=8,4Hz)
7,80 ~ 8,00(2H,m), 8,08(2H,d,J=3,4Hz), 8,65(lH,m).
ijo Acido (E)-4-/Ã-^4-piiidil) fenil7-3-butenóico
ch=chch2cooh pf. (°C): 209,5 a 211,0 análise elementar:
para
C Η N calculada(%)
75,30 5,48 5,85 encontrada (/)
R-- (K.SO-d6) δ ;
3,25(2Η,d,J=6,1Hz), 6,48(lH,dt,J=15,5
Hz,6,1Hz), 6,6O(lH,d,J=15,5Hz), 7,4 ~ 8,0(6Η,m), 8,7(2Η,m) !o ácido
Ε)-4-/ί(lH-piridon-l-il)fenil7-3-butenóico [ί
pf. (°C): 275 (dec.)
análise elementar para O^H^RO^
C Η N
calculada (/) 70,58 5,13 5,49
encontrada (/) 70,55 5,25 5,46
Rdl-H (DESO-dz-) 6;
3,21(2H, d,-J=5, oHz) , 6,1 ~ 1, 3(2H,m),
5,3o(lH,dt, -J=5,6Hz , 16,3Hz), 6,60(1H,
d,J=16,3Hz), 7,3 ~ 7,7(4H,m), 7,8 ~
S,l(2H,m).
pf. (°C!) : 254 a 260,0 (dec.)
análise elementar para
C Η
calculada (;') 73,37 5,07 10,07
encontrada (;') 73,15 5,16 10,00
Fàl -H (DI,:SO-d<) 5;
3,23(21í,d, J=5,8Hz) , 6,47(lH,dt,J=15,5
Hz, 5,8Hz), 6,57(lH,d,J=15,5Hz), 7,4 ~ 7,S(7H,m), 7,99(lH,s), 8,9S(lH,s)
Exemplo preoarativo 5 '-metil-l '-(2(3,5-dimetoxifen.il) etil) amino ^propil7ftaI
I
C
Agitou-se a 80^0, durante 8 horas, una mistura compreendendo
9,30 g de N-m.etil-(2(3,5-dimetoxif er.il)etil)amina, 13,4 g de í d-(3-bromopropil) ftalimida, 7,2 g de carbonato de potássio e [100 ml de dimetilformamida. Depois de se completar a reacção, ;; filtrou-se a mistura reaccional cara remover a matéria inorI
I gânica. Destilou-se o filtrado para remover a dimetilform.ami,[ da. Adicionou-se acetato de etilo ao resíduo. Lavou-se a mis| tura obtida con água e extraiu-se com ácido clorídrico diluí! do, três vezes. Combinaram-se os extractos, neutralizaram-se li com amónia aquosa concentrada e extrairam-se com clorofórmio.
Secou-se o sxtracto sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Destilou-se o filtrado para remover o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia e:. coluna de gel de sílica (dissolvente:clorofórmio/metanol), para se obterem 12,4 g do composto do título sob a forma de um óleo amarelo pálido (rendimento: 64 %).
RNI.Í (CDC13) 8;
1,3 ~ 2,0(2H,m), 2,26(3H,s), 2,3 ~ 2,7 (6H,m), 3,5 ~ 3,3(2H,m), 3,75(6H,s),
6,20 ~ 6,36(3K,m), 7,50 - 7,90(4H,m).
Exemplo preparativo__6 d-metil-d-(2-(3,5-dimetoxifenil)etil)-l,3-propanodiamina
-Ν’- (2-(3,5-dimetoxifenil)etil)amino)propil7ftalimida preparada no r?xemplo preparativo 5 e 4 ml de monohidrato de hidrazina, para se obter uma solução. Aqueceu-se esta solução, sob refluxo, durante 2 heras, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e filtrou-se para remover os precipitados gerados. Oes· tilou-se o filtrado para remover o etanol. Adicionou-se clorofórmio ao resíduo. Lavou-se a mistura obtida com uma solução aquosa de soda cáustica, duas vezes, e com uma solução aquosa saturada de sal comum, uma vez, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e destilou-se para remover o dissolvente. Obtiveram-se 5,81 g do composto do título sob a forma de um óleo amarelo pálido (rendimento: 96 /)· Usou-se este óleo na íreacção seguinte sem qualquer purificação adicional.
Rum (CDCip 8 ;
1,4 ~ l,8(2H,m), l,22(2H,bs), 2,28(3H,
s), 2,3 - 2,8(8H,m), 3,75(6H,s), 6,2
I - 6,4 (3H,m).
Le forma semelhante à acima descrita, prepararam-se os seguintes compostos:
I o N-metil-N-/^(3,4-dietoxifenil)etil7-l,3-propanodiamina
Cieo amarelo
RN1' (cbci3)S;
l,21(2H,s), 1,3 ~ l,S(8H,m), 2,28(3H, s), 2,3 ~ 2,9(8H,m), 4,C4(2H,q,J=7,0 Hz), 4,C7(2H,q,J=7,OHz), 6,6 ~ 7,C(3H, m).
o N-met 11-II-/2- (3,4-etilenodioxifenil) etil7-l, 3-propanodiamina
óleo amarelo
RNm (CDCip 8 J
1,4 ~ 2,l(4H,m), 2,27(3H,s), 2,3 ~
2,9(8H,m), 4,22(4H,s), 6,4 ~ 6,8(3H,m) o-'N-me ti 1-l·:-/2- (4-piridil) etil7~l, 3-propanodiamina
CH3 õleo amerelo RLK (ODCip 6;
5,9 ~ 7,2(2H,m), 8,3 ~ .-,-(21,:-) ο N-metil-.—(6, 7-diiaetoxi-l, 2,3,4-tetrahidror-aftaleΏ.-2-il)ί 3-Propanodia-cina
nrj ^3 óleo amarelo
R.Ti.: (CDCip 8;
1,4 ~ 2,2(6H,m), 2,32(3H,s), 2,4 ~
2,9(9H,m), 3,83(6H,s), 6,5ó(2H,s) o X-me til-1- (2-feniletil)-!, 3-oropanodia.’.'.ina
<· óleo amarelo l| RTl (CDCip 6 ;
I 1,5 ~ l,8(4H,m), 2,24(3H,s), 2,3 ~ ; 2,9(8H,m), 6,9 ~ 7,3(5H,m).
qi
I I o 2-metil· :7-/2( 3 , /-metilenouioxifenil) eti 17-1,3-propanodiamina
óleo amarelo
R!i: (ODC1J 6 ;
1,4 ~ l,8(4H,m), 2,14(3H,s), 2,1 ~
2,8(8H,m), 5,90(2H,s), 5,4 ~ 6,7(3H,m)
1-/2-(3-metoxifenil)etil7-l,3-propanodiamina
I· li ί|
ch3 óleo amarelo rní: (cdoi3) 8;
l,3O(2H,s), 1,4 ~ l,8(2H,m), 2,14(3H,s),
2,2 ~ 2,9(8H,m), 3,84(3H,s), 6,5 ~ 5,8 (3H,m), 6,9 ~ 7,2(lH,m)
h2::-(oh2)3·
óleo amarelo (33,m), 3,10(23,d,J=73z), 3,74(33,s),
4,96 -5,30(23,m), 5,76 ~ 6,02(13,m),
N-ciclopentil-r! '-metil-N ’-/2-(3,4-dimetoxifenil) eÍÍ17-1,3-pro·oanodiamina
Dissolveram-se em 5 ml de etanol, 500 mg de l-metil-':-/2-(3,4-dimetoxifenil)etil7-l,3-propanodiamina e 0,21 ml de ciclopentanoaa, seguido da adição de 10 mg de óxido de platina, para levar a cabo a hidrogenação à temperatura ambiente, sob 1 atm,
durante 6 horas. Filtrou-se a mistura reaccional para remover o catalisador. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão reduzida para se obterem o5C mg do composto do título sob a forma de um óleo amarelo (rendimento 1C0 g) .
1-1· (CLCip Ô;
1,1 ~ 2,l(lCH,m), 2,2 ~ 2,9(12H,m),
2,9 ~ 3,2(lH,m), 3,84(31,s), 3,86(31,
s), 6,6 ~ 6,9(3H,m).
Exemplo presarativo__9 [ 1-/2-(3,4-dimetoxifenil)etil7homopiperazina
| Adicionaram-se a 500 ml de acetonitrilo, 32,27 g de homopipe1 razina, 13,2 g de cloreto de 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo e |i 71,3 g de carbonato de potássio. Aqueceu-se a mistura obtida, i sob refluxo, durante 20 horas, arrefeceu-se e filtrou-se. Con-
I centrou-se o filtrado sob uma pressão reduzida, para se obter)
II um resíduo. Extraiu-se este resíduo com éter, três vezes. Com li z
I binaram-se os extractos, secaram-se sobre sulfato de sódio
I ' anidro e filtraram-se. Concentrou-se o filtrado sob -ima pres1 são reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente:clorofór- ’
I mio/metanol/isopropilamina) (100:10:1) para se obterem 13,40 .! g do composto do título sob a forma de um óleo amarelo (ren) d.imento: 77 g) .
102
^xemolo preparativo 10
0,' '-d imet i 1-2-/3-(3,4-dimetoxifenil)etil/-1,3-propanodiarina
Dissolveram-se 3,0 g de ;'-metil-7-2-(3,4-dicetoxifenil)etil)|j-1,3-propanodiamina numa mistura compreendendo 1,8 ml de trir etilamina e 1CC ml de diclorometano, seguido de agitação sob !i arrefecimento com água gelada. Adicionou-se, gota a gota, 1,0 ml de clorofór:. io de etilo à solução obtida. Aritou-se a misi
I tura obtida durante vários minutos e destilou-se para rer.o; ver o diclorometano. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e ' destilou-se para remover o dissolvente. Beste modo, obtiveI ram-se 2,84 g de metilcarbamato. Dissolveu-se este metilcarI bamato em 1C0 ml de tetrahidrofurano para se obter una soluI ção. Adicionou-se esta solução, gota a gota, a uma. solução lj de 0,54 g de alunínio-hidreto de lítio em 100 ml de tetrahii drofurano. Aoueceu-se a mistura obtida sob refluxo, durante horas, e arrefeceu-se com gelo. Adicionaram-se à mistura resultante, sucessivamente, 0,5 ml de água, 0,5 ml de uma soíi i
103 minutos, seguido pela adiçao de sulfato c — S O s.
mistura obtida e destilou-se o filt dissolvente. Deste modo, obtiveram-se 2,30 título sob a forma de um óleo castanho cia (CDCl^ l,44(lHbs) )δ;
remover ο
1,5
2,39(3H,s)
-dimetoxifenil)etÍ17amina cl.
r O
O l,9(2H,m),
2,9(8H,m),
2,2o ( 3--, s) ,
3,85(3H,s)
Liei il-:i- (4- (terc .-butildimetilsiloxi)-buta
cioret o
Adicionaram-se, gradualmente, 2,39
-sulfonilo a 50' ml de uma solução de 3,55 g de 4dimetilsiloxi)butan-2-ol e 2,1 g de trietilamina arrefecimento com gelo. Depois de água à mistura obtida. Extraiu-se Secou-se o extracto sobre sulfato a istura obtida com éter.
e lestilou-se para remover o éter.
de sódio anidro, filtrou-s
Dissolveu-se o resíduo em
I
104
- ·;ο :-.1 de acetonitrilo, seguido pela adição de 5,74 g de iodi: douto de I-meti 1-/2- ( 3,4-disiet oxii enil) etil?amina e 7,7 g de ι carbonato de potássio. Aqueceu-se a mistura obtida sob refluxo durante 12 horas, arrefeceu-se e filtrou-se para remover os precipitados cristalinos gerados. Concentrou-se o filtrai do sob pressão reduzida e extraiu-se com éter, três vezes.
I Combinarar.'.-se as camadas de éter, lavaram-se cor. uma solução , acuosa de sal comum, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro ! e filtraram-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida | e purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica, | (dissolvente:clorofórmio/metanol (1CC.1)) para se obterem h 2,34 o do composto do título sob a forma de um óleo amarelo ! (rendimento: 35 f).
J 8111 (CDCljg;
| 0,05(68,s), 0,88(98,s), 0,94(38,d,J=6,1Hz),
I 1,26 ~ 1,95(28,m), 2,24(38,s) 2,36 ~ 3;03 (58,m), 3,58(211,t, J=5,8Hz) , 3,81(38,s)
I, 3,83(38,s) , 5,55 ~ 6,80(38,m).
li ι
li fxemplo preoarativo 12
:í i!
I dissolveu-se f-r.etil-f-(4-(t-butildimetilsiloxi)-butan-2-il—J -/2-(3,4-diretoxifenil)etil7amina em 12 ml de tetrahidrofura-
no para se obter uma solução. Adicionou-se, gradualm.ente, gota a rota, à solução acima, 12 ml dg uma solução (1 m;rol/ml) de fluoreto de tetra-n-butil-amónio em tetrahidrofurano, à π :temperatura ambiente. Agitou-se a mistura obtida à temperatuj ra ambiente, durante 3 horas e destilou-se para remover o Ίdissolvente. xtraiu-se o resíduo com éter, três vezes. Com .binaram-se os extractos, secaram-se sobre sul ato de sódio il
Janidro e concentraram-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o (resíduo em 12 ml de tetrahidrofurano, seguido da adição de
9C0 mg de ftalimida e 1,61 g de trifenilfosfina. Adicionou-se gradualmente, à mistura obtida, 1,07 g de azodicarboxilato de . dietilo, à temoeratura ambiente. Aritou-se a mistura obtida, i ! durante a noite, e destilou-se para remover o dissolvente.
Acidificou-se o resíduo com ácido clorídrico 0,5 7 e lavou-se com éter. Alcalinizou-se a camada acuosa com hidróxido de lí!tio e extraiu-se com acetato de sobre sulfato de sódio anidro e filtrado sob pressão reduzida e fia ge coluna de xel de sílica etilo. 5.ecoa-se o extracto filtrou-se. Concentrou-se o purificou-se .m cromatogra(dissolvente:clorofórmio-metanol (100 : 1) para se obterem 2,19 g do composto do título sob a forma de um óleo amarelo (rendimento: 90 ·') .
J
J
f
91(3H,s), 3,S5(3H,s), xemclo oreoarativo
3-/lr-metil-a- (2- (3,4-dimetoxifenil) etil) amino/batilamina
í Adicionaram-se 500 ml de etanol, 46,35 g de ?T-/3-(N’-metil-2I-(3,4-dimetoxifenil)etil)amino-3-metilpropil7ftalimida e 7,03 j g de monohidrato de hidrazina. Aqueceu-se a .mistura obtida ' sob refluxo durante 2 horas, arrefeceu-se e filtrou-s-e para ji remover os precipitados brancos gerados. Concentrou-se o filij trado sob pressão reduzida para se obter um resíduo. Adicio|jnou-se, ao resíduo, 200 ml de uma solução aquosa a IC g de •hidróxido de sódio, seguido pela extracção com clorofórmio,
I três vezes. Combinaram-se os extractos, lavaram-se com uma ! solução aquosa saturada de sal comum, secaram-se sobre sulfai| to de sódio anidro e concentraram-se sob pressão reduzida, í: para se obterem 21,35 g do composto do título sob a forma de
II um óleo amarelo (rendimento: 86 %) .
R1TL; (CDC13)S;
O,93(3H,d,J=6,3Hz), 0,93 ~ 1,82(43,m), 2,12(3H,s), 2,24 ~ 2,93(7H,m), 3,78(3H, | s), 3,83(3H,s), .6,54 ~ 6,84(331,m) !í Exemolo oreoarativo 14
I --------------------------,-----------------------,--L
I
I etil-N-/2- ( 3,4-dimetoxifenil) etil7-2-metil-l, 3-propanodiamina
Acu.eceu.-se a cerca de
70°C durante 2,5 horas, uma mistura
I compreendendo 6,5 g de iodidrato de l·,-metil-2-(3,4-dimetoxi* fenil)-etilamina, 1,6 g de metacrilonitrilo e 2,4 g de triietilamina e arrefeceu-se, seguido da adição de diclorometano. Lavou-se a mistura obtida com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e destilou-se cara remover o dissolvente.
' Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de ; sílica (dissolvente:diclorometano/etanol (100 : 1) rara se | obterem 2,1 g de 3-/TT-metil-N-(2-(3,4-dimetoxifenil) etil) ami!no7-2-metilpropionitrilo.
PèíT.I (CDC13)(5;
) 1,24(3H,d,J=7Hz), 2,3O(3H,s), 2,3 ~ 2,4 (7H,m), 3,8(6H,s), 6,5 ~ 6,8(3H,m) j Dissolveram-se 2,1 g do nitrilo acima e 0,2 ml de ácido cloI rídrico concentrado em 30 ml de etanol, seguido da adição de
0,2 g de óxido de platina, para levar a cabo a hidrogenação, j sob uma pressão de hidrogéneo de 2,1 kg/cm . Filtrou-se a mis tura reaccional para remover o catalisador. Destilou-se o fil trado sob pressão reduzida para remover o etanol. Alcalinizou ’ -se o resíduo com uma solução diluída de soda cáustica. Dx·) traiu-se a camada aquosa com diclorometano. Lavou-se o extrac to com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e destilou-se sob pressão reduzida para se obter 1,98 g do composto do tí-
tulo soo a forma de um óleo amarelo pálido (rendimento: 38%)
RIM (CDO13)5;
0,90(38,d, -J=7Hz) , 1,33(28,s), 1,50 ~
1,30(111,m) , 2,10(3H,s), 2,1 ~ 2,3(88,
m), 3,80(3-8,s), 3,84(3H,s), 6,6 ~ 6,8 (38,m)
Exemplo__1 (7)-8-/3- ((7'- (2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-N'-metil)amino) pro pil7-4-(4-(IH-imidazol-l-il)fenil)-3-butenamida
Adicionaram-se 62,1 g de ácido (E)-4-/Z-( lH-imidazol-l-il)-fenil7-3-butenóico e 36,8 g de ΓΓ-hidroxibenzotriazol a SOO ml de acetonitrilo contendo 50 / de água, seguido de agitação sob arrefecimento com água gelada. Adicionaram-se à mistura obtida, em porções, 55,2 g de N,D'-diciclohexilcarbadiimida. Agitou-se a mistura obtida durante 2 horas, seguido pela adição, gota a gota, de 65,4 g de _.-metil-7-/2-(3,4-dimetoxifenil)etil7-l,3-propanodiamina. Depois de se completar a adição acima, agitou-se a mistura obtida à temperatura ambiente, durante 3 dias e filtrou-se para remover os precipi-
tados gerados. Lavou-se suficien.terr.ente o filtrado com acetato de etilo e extraiu-se com ácido clorídrico diluído. Ajustou-se o o?' da camada aquosa cor., carbonato de potássio a 9. Extraiu-se a camada resultante com acetado de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente: clorofórmio/metanol,/amónia aquosa concentrada (1000 : 100 : 2)) para se obterem 61,7 g do composto do título sob a forma de um óleo amarelo pálido (rendimento : 52 %·) .
Rfi (CDOip 5 ;
1,5 ~ l,8(2H,m), 2,20(3H,s), 2,3 ~ 2,8 (6H,m), 3,C2(2H,d,J=6,5Hz), 3,2 ~ 3,5 (2IÍ,m), 3,84(3H,s), 3,86(3H,s), 6,20 (lH,dt ,J=6,lHz, 15,8Hz), 7,4o(lH,d,.J=
15,8Hz), 6,5 ~ 6,8(3H,m), 7,1 - 7,5(7H,
m), 7,77(lH,s)
Exemplo 2 (Ξ)—II—/3— ((N1 - (2- (3,5-dimetoxif enil) etil)-'!’-metil)amino) propil7- 4-(4-( lH-imidazol-l-il)fenil)- 3-butenamida
ch3
110
Adicionaram-se 60 g de ácido (E)-4-/a- (1H- imidazol- 1-il) fei z nil/-3-butenoico a 1000 ml de acetonitrilo contendo 50 ‘ de ásua. Agitou-se a mistura obtida sob arrefecimento com água gelada, sesuida da adi-ão de 57,0 g de 2’,a ’-diciclohexilcari bodiimida e 37,3 g de 1-hidroxiberizotriazol. Agitou-se a mistura obtida, durante cerca de 4 horas, para se obter uma solução. Adiciorou-se gota a gota à solução acima, uma solução de 66, 3 g de A-metil-l-( 2-(3,5-dinietoxif enil) etil)-l, 3-propanodiamina en cerca de 60 ml de acetonitrilo. Subiu-se a temperatura da mistura obtida até à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura resultante durante a noite, aqueceu-se para a temperatura compreendida entre 30 e 40°C e agitou-se durante cerca de 4 horas. Depois de a reacção estar completa, filtrou-se a mistura reaccional para remover os precipitados gerados. Destilou-se o filtrado para remover o acetonitrilo, seguido pela adição de acetato de etilo. Sxtraiu-se a mistura obtida com ácido clorídrico diluído, duas vezes. Combinaram-se os extractos, neutralizaram-se com amónia aquosa concentrada e extrairam-sc com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e destilou-se para remover o dissolvente, dando assim um óleo amarelo. Purificou-se este óleo amarelo por cromatografia em coluna de gel de sílica, (dissolvente:clorofórmio/metanol/amónia aquosa concentrada (ICO : 10 : 0,2)) para se obterem 74 g do composto do título sob a forma de um óleo amarelo pálido (rendimento: 62 % ).
(CDC13) 6 J
1,5 ~ l,8(2H,m), 2,17(3H,s), 2,3 - 2,5 (6H,m), 3,01(2H,d,J=5,4Hz), 3,1 - 3,5 (2H,m), 3,72(6H,s), 6,0 - 6,3(411,m) , 6,40(lH,d,J=15,5Hz), 7,1 ~ 7,5(7H,m),
111
dihidrocloreto dihidratado da butenamida acima produzido, foi preparado da seguinte forma:
Dissolveram-se 258,9 g do produto acima preparado em 7770 ml de acetona e adicionaram-se 518 ml de água, à solução. Arrefeceu-se a mistura com gelo. Adicionaram-se à mesma, gota a gota, 210 ml de uma solução em acetona de l.CC ml de ácido clorídrico concentrado e agitou-se a mistura durante uma noite. Recolheram-se os precipitados obtidos na mistura por filtração lavaram-se com 1 litro de acetona. Depois secaram-se a 55°O para se obterem 270 g do dicloridrato, dihidratado sob a forma de um pó amarelo claro, com um rendimento de produção de 90,1 ç. Descobriu-se que o produto revelava um pico de absorção de calor de cerca de 100°0> timamente a C27H34R4O3.2HCL.2H2O, os de acordo com D3C. nelaresultados da sua análise elementar foi a seguinte:
calculada C 56,74 H 7,05 1Ϊ 9,80
encontrada 56,72 6,93 9,86
E:<emolo 3 (E )-4-/3-((R’-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-R'-metil)amino)bu-
112
Dissolveram-se 51,2 g de ácido (1)-4-/4-(1H-imidazol-1-il)-fenil7-3-batenóico e 27,24 g de H-hidroxibenzotriezol, nica mistura compreendendo 500 ml de água e 500 ml de acetonitrilo, seguido pela adição de 41,5 g de l,H’-diciclohexilcarbodiiaida. Agitou-se a mistura obtida a 0-C, durante 30 minutos, seguido pela adição lenta, em porções, de uma solução de 3- (n-met il-1- ( 2- ( 3 ,4-dimetoxif enil) etil) amino) butilamina preparada no Ixemplo preparativo 13, em 1Ó0 ml de acetonitrilo. Agitou-se a mistura obtida à temperatura ambiente, durante a noite, aqueceu-se para 402C durante 2 horas, arrefeceu-se e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Ajustou-se 0 pH da camada aquosa a 3, seguida da adição de acetato de etilo. Agitou-se a mistura obtida para remover a camada orgânica. Alcalinizou-se a camada aquosa resultante com hidróxido de sódio e extraiu-se com acetato de etilo, três vezes. Combinaram-se as camadas de acetato de etilo, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sobre pressão reduzida, para se obter um resíduo. ?urificou-se este resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente: clorofórmio/metanol/amónia aquosa concentrada (1000 : 100 :2)) para se obterem 57,7 g do composto do título sob a forma de um óleo amarelo pálido (rendimento: 53 %).
R?TM (400MHz), (GDCl^) £ ;
0,92(3H,d,J=6,2Hz), 1,40 ~ l,65(2H,m), 2,13(3H,s), 2,50 ~ 2,70(4H,m), 2,75 ~ 2,90(lH,m), 3,02(2H,d,J=7,0Hz), 3,05 ~ 3,2O(lH,m), 3,50 - 3,6O(lH,m), 3,83(3H, s), 3,85(3H,s), ò,3O(lH,dt,J=7,OHz), 15,1Hz), 6,47(lH,d,J=16,1Hz), 5,62 ~ 6,71(2H,m), 6,76(lH,d,J=8,lHz), 7,15
(lH,os), 7,26(lH,m), 7,29(2H,d,,4Hz),
7,43(2H,d,J=8,4Hz), 7,83(1H,os)
Exemplos 4 a 36
Cs compostos descritos nos Exemplos 4a37 foram cada um preparados de forma semelhante à acima descrita no Exemplo 1.
Uomeadamente, os compostos foram, cada um, preparado pelo mes mo processo tal como o que se descreveu no Exemplo 1, com excepção do facto de o ácido (E)-4-/3-(1H-imidazol-1-il)fenil7-3-'outenóico ter sido substituído pelo correspondente ácido fenil-3-butenóico 4-substituído, e a 7-metil-II-/^-(3,4-dimeto.iifenil)etil7-l, 3-propanodiamina ser substituída pela correspondente alquilenodiamina substituída.
Exemplo 4 (E)-E-/3- ((1(2-(3,4-dimetoxifenil) etil)-E ’-metil) amino) propil7-’T-ciclopentil- 4-(4-( lH-imidazol-l-il) fenil)-3-butenamida
RN1I (ODCip 6;
1,2 ~ 2,C(10H,s), 2,3O(3H,s), 2,3 ~ 2,8
114
3,83( 3Η, s) , 6 ,24(lH,dt ,-J=7,2Hz, 16 ,ΟΗζ) ,
6,45(ΙΗ,d,J=lo,ΟΗζ), 6,5 ~ 6,8(3H,m),
7,1 ~ 7,5(ôH,m), 7,77(lH,s)
Exemplo ο (3)-1-/3-((-ί'- (2- (4-piridiletil)-N ’-metil) arnino) propil7-4- (4- (1H-imidazol- 1-il) fenil)-3-butenamida (CDC13) 6;
1,5 ~ l,8(2H,m), 2,22(33,s), 2,3 ~ 2,3 (6H,m), 3,O6(2H,d,J=5,7Hz), 3,1 ~ 3,5 (2H,m), 6,25(lH,dt,J=5,7Hz, 15,SHz), 6,51(lH,d,J=15,8Hz), 6,7 ~ 7,l(3H,m),
7,1 ~ 7,5(6H,m·, 7,78(lH,s), í,3 ~ 8,5 (2 λ , m)
11-5 (E)-l-motil-d-/7-((1(2-(3,4-diraetoxifenil)etil)-!’-ir.etil)ar.ino) propil7-4- (4- (11-imidazol-1-il) fenil)- 3-butenar.ida
CC?L j
Ϊ ίιΓ00 3 ch=chch2-c-|t- ( Cií2) 3- II- (CH2)
CH3 CH3
RjI (40011Hz, DMSO-dg, 150°0) 6 ;
1,65 - l,75(2H,m), 2,29(3H,s), 2,45(2H, m), 2,60 ~ 2,7(2H,m), 2,70 ~ 2,80(2H,m), 2,94(31,bs), 3,3O(2H,dd,J=6,6iíz, 1,5Hz), 3,33 ~ 3,37(2H,m), 3,75(3H,s), 3,77(31, s), 5,37(lH,dt,J=16,1Hz, 6,61z), 6,52 (III, dt,-J=16,1Hz, 1,5Hz), ô, 74( 1H, dd,-J= 8,llíz, 2,2Hz), 6,83(lH,d,J=2,2Hz), 6,84 (ll-l,d, J=8,lHz), 7,09(lH,bs), 7,46 ~ 7,55(41,m), 7,55 ~ 7,57(11,m), 8,05(11, bs) .
Exemplo 7 (Ξ)-1:-/3-((1'-(2- (3-metoxifenil)etil)-H ’-r.etil)amino)propil7-4-(4-(1H-imidazol-l-il)fenil)-3-butenamida
rnl: (cdci3) 8 ;
1,5 ~ 1,8(2x4,m), 2,20(3H,s), 2,40· ~ 2,81(6H,m), 3,08(2H,d,J=6,8Hz), 3,2 ~ 3,5(2H,m), 3,76(3M,s), ô,23(lH,dt,J= ô,8Hz, 16,2Hz), 6,48(11,d,J=16,2Hz), 3,64 ~ 6,80(4H,m), 7,00 ~ 7,48(71,m), 7,50(lH,br)
Exemplo 8 (3)-1-/3- ((!'- (2- (4-metoxifenil)etil)-L''-metil)amino) propil7-4-(4-( 1H-imidazol- l-il)fenil)-3-but e n am i d a
R:F.: (cncip 8 ;
1,44 - 1,80(21,m), 2,20(31,s), 2,30 117
3,40(21-1, m), 3,70(33,s), 6,20(13,dt,1=7,CHz, 15,C 3z), 6,40(13,d,J=16,0Hz) , 5,60 ~ 7,5<HH,m), 7,72 (13,s) nxemplo 9 (3)-3-/3- ((Π(2-feniletil)-I\T,-metil) amino) propil7~4- (4- (13-imidazol-1-il)fenil)-3-butenamida
ch3 h:-.: ( cdci3) S;
1,5 ~ 1,9(23,m), 2,19(33,s), 2,35 ~
2,90(63,m), 3,00(23,d,J=7,2Hz), 3,2 ~ 3,5(2H,m), 6,20(13,dt,J=7,2Hz,16,2Hz), 6,43(13,d,J=16,23z), 6,75 ~ 7,65(123,m), 7,75(13,br).
Exemplo 10 (E )-7-/3- ((3 (2- (3,4,5-trimetoxifeni 1) etil)-7'-metil)amino)pro pi1/-4-(4-(13-imidazol-1-il)feni1)-3-but enamida
118
Riu.·: (CIDCipS;
1,50 - l,84(2H,m), 2,20(3-1,s), 2,34 -
2,76(64,m), 3,O4(2H,d,J=6,0Hz), 3,15 ~
3,45(2.4,m), 3,74(94,s), 5,95 ~ 6,56(44,
m), 7,04 ~ 7,48(7H,m), 7,72(lH,s)
Exemplo 11 (£)-4-/3-((4'-(2-(3,4-dietoxifenil)etil)-N1-metil)amino)propil7- 4-(4-( 1H- imidazol-1-il) fen.il7-3-bu.tenair.ida
REI.'. (CDCip 8;
1,40(34,t,1=7,0Hz), 1,41(34,t,J=?,OHz),
119
1,0 ~ 1,8 (28,m), 2,21(38,s), 2,3 ~ 2,8 (58,m), 3,04(2H,d,J=7Hz), 3,2 ~ 3,5 (28,m), 3,99(2H,q,J=7,0Hz), 4,00(28,q, J=7,0Hz), 6,18(18,dt,-J=5,7Hz, 15,58z), 5,44(18,d,J=15,5Hz), 6,5 ~ 6,8(38,m), 7,0 ~ 7,5(78,m), 7,75(lH,bs).
Exemplo 12 (8)-8-/3-((8'-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil;-R'-metil)amino)pro pil7-4- (4- (IH-imidazol-l-il) fenir7~3~butenaL'.ida
RTl (cdci3) 8 ;
1,50 - l,80(2H,m), 2,20(3H,s), 2,40 ~ 2,80(6H,m), 3,04(2H,d,J=5,78z), 3,15 ~
3,44(28,m), 3,64(38,s), 3,68(38,s),
5,90 ~ 6,53(28,m), 6,52 ~ 6,80(38,m), 7,04 ~ 7,60(78,m), 7,72(18,s)
(Ο)-;;-/}- (((2- (3,4-metilenodioxifer.il) et i 1)-.: '-eq til) amino oro i.1.7—4— (4-(11-imidazol-l-il) fc::il)-3-butenamica
:1Ί d- (dCl^/j ;
1,45 ~ 1,80(2:1,m) , 2,16(311, s) , 2,30 ~
2,70(61-1,m), 3,O4(2H,d, J=5,41z) , 3,10 3,40(21,m), 5,80(2H,s), 6,0 ~ 6,72(51,
m), 7,04 ~ 7,60(71,m), 7,76(11,s).
Exemplo__14 (1)-11-/3- ((II(2- (3,4-et.i lenodioxifenil)-etil)-j '-metil) amino/
-pro pi 17- 4-(4-( 11-imidazol-l-il) f enil)-3-butenami da
1,5 ~ l,8(2H,m), 2,13(33,s), 2,3 ~ 2,7 (63,m), 3,O6(2H,d,J=6,2Hz), 3,2 ~ 3,5 (23,m), 4,18(424,s), 6,0 ~ 6,3(53,m), 7,0 ~ 7,5(7H,i?.), 7,73(13,s)
Exemplo 15 (0)-3-/3-((3'- (2- (3,4-dimetoxifenil)etil)-H'-metil)amino)propil7-4- (3- (1H- imidazol- 1-il) fenil7-3-butenamida
RHH (CDC13)£;
1,5 ~ l,8(2H,m), 2,21(324,s), 2,3 ~ 2,3 (63,m), 3,00(2H,d,J=6,lHz), 3,1 ~ 3,5 (2H,m), 3,73(3H,s), 3,80(311,s), 6,26 (1H,dt,J=16,6Hz, 6,1Hz), 6,3S( 121, d, J= 16,62Hz), 6,5 ~ 6,7(3H,m), 6,9 ~ 7,2(7H, m), 7,72(lH,bs)
(3)-1-/3- ( (1' - (2- ( 3,4-dimetoxifenil) eti 1)-1; ’-metil) amino)propi17-4-(4-(2-me til-1H-imidazo1-1-il)-fe ni1)-3-b ut enamida
OCH-,
CH3 (οΰϋΐ3)ζ5;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,23(3H,s), 2,33(3H, s), 2,3 ~ 2,8(oH,m), 3,O6(2H,d,J=5,7
Hz), 3,1 ~ 3,5(2H,m), 3,82(3H,s), 3,85 (3H,s), 6,30(H,dt,J=5,7Hz, 15,4Hz), ô,53(lH,d,J=15,4Hz), 6,5 - 6,8(3H,m), 6,95(lH,d,J=l,3Hz), 7,OO(lH,d,J=l,3Hz),
7,C ~ 7,2(2H,m), 7,2 ~ 7,5(3H,m)
Rxemolo 17 (Ξ)-Η-/3- ((R' - ( 2- ( 3,4-dimetoxifenil) et il)-H '-metil) amino) propil7~-'~clcl°Pen’t41-4- (4- (2-me til-ΙΗ-imidazol- 1-il) fenil)-3
-butenamida
r:r.i (cdci3)(5;
1,20 ~ 2,08(10'1,m), 2,31(3H,s), 2,34(3H,
s), 2,40 ~ 2,87(6H,m), 2,95 ~ 3,40(54,m), 3,61(3H,s), 3,84(3H,s), 6,20 ~ 6,5G(2H,m),
6,51 ~ 6,80(3H,m), 6,81 ~ 7,00(2H,m), 7,00 ~ 7,20(2E,m), 7,30 ~ 7,50(2H,m)
Exemplo__18 (E)-.-/3- ((LI-1- (2- (3,4-dimetoxifen.il) etil)-LI '-metil) amino) propil7-4-(4- (4-metil-lH-imidazol-1-il) fenil)-3-butenamida
124
15,81Iz), 6,96(lH,d,.J=O,9Hz), 7,1 ~ 7,5 (54,η), 7,ô7(lH,d,J=0,9Hz)
Exemplo 19 (4)-4-/3- ((7'- (2- (3,4-dimetoxifenil) eti^-ll-Lmetil) sulino) propil·?-4-(4-(3-piridil)fenil)-3-butenamida
r:.t (cdci3)
1,5 ~ 1,7(21-1,m), 2,18(3H,S), 2,3 ~ 2,8 (41,..:), 3,O4(2H,d,J=5,4Hz), 3,2 ~ 3,5 (2H,m), 3,78(3H,s), 3,80(38,s), 5,30 (l?I,dt,-J=15,8Hz,5,4Hz), 5,44(Γ.Ι,d,-J= 15,8Hz), 6,5 ~ 6,8(3H,m), 7,2 ~ 7,5(511, m) , 7,7-5(1H,dm, J=8,3Hz) , 8,50(1H,dd , J= 5,4Hz, 2,5Hz), 8,76(lH,d,J=2,5Hz).
' Χχθτ.Όΐο 20 (Β)-Η-/3- ((-·’-( 2- (3,4, 5-trimetoxifenil) etilj-01-metil) amino)-
Rin.: (CZ)C13) 6;
1,5 ~ l,8(2H,m), 2,2O(3H,s), 2,30 ~ 2,7O(6H,m), 3,C8(2H,d,J=5,4Hz), 3,1 ~
3,5(21-1,m), 3,78(9H,s), 6,3O(2H,s), 6,35 (1H,dt,J=5,4Hz, 15,8Hz), 6,46(1H,d,J=
15,3Hz), 7,1 ~ 7,ó(6H,m), 7,75(1H,d,1=
7,2Hz), 8,5(lH,bs), 8,75(lH,bs)
I
Exemplo 21 (E)-if-/3- ((-·'-( 2- (3,4-dimet oxif enil) e t il)-iT'-me til) amino )propil7-4-(4-(2-piridil)fenil)-3-butenamida
jh=c:ich2-c-n- ( ch2 ) 3-:i- ( ch2) 2
p.t: (cdci3)6;
1,5 ~ l,9(28,m), 2,12(38,s), 2,2 ~ 2,2 (68,m), 3,08(2H,d,J=6,5Hz), 3,2 ~ 3,6 (28,m), 3,82(6H,s), 6,34(18,dt,J=15,8
Hz, 6,5Hz), 6,5O(lH,d,J=15,8Hz), 6,6 ~
6,2(38,m), 7,1 ~ 7,4(28,m), 7,46(28,d,
J=S,3Hz), 7,7 ~ 7,8(28,m), 7,96(28,d,
J=8,3Hz), 8,70(lH,m)
Exemplo 22 (E)-H-/7- ((}!’-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-H’-metil)amino)propil7-4-(4-(4-piridil)fenil)-3-butenamida
V >·> xl
II
CH=C8CHO-C-M- ( CHq ) ) 2 H 2 3 | 2
C83
127
1,6 ~ 1,9(24,ir.) , 2,28(34,s), 2,4 ~ 2,8 (64,m), 3,14(24,d,J=6,14z), 3,3 ~ 3,5 (2H,m), 3,88(34,s), 3,90(34,s), 5,48 (14, di ,-J=16,64z ,6,1Hz), 6,60(14,d,J=
16,6Hz), 6,6 ~ 6,9(34,m), 7,3 ~ 7,7(74,
m), 8,71(24,m) xemplo 23 (E)-4-/3- (('1(2- (3,4-dimetoxif enil)etil)-LI ’-Eietil) amino)propil7-4- (4- (14-pirrol-l-il) f enil) - 3- b ut e naini da
prl: (ceci3)^;
1,46 ~ 1,92(24,m), 2,19(34,s), 2,35 ~ 2,80(64,m), 3,05(24,d,J=5,24z), 3,20 ~
3,60(24,m), 3,82(64,s), 6,0 ~ 6,5(44, m), 6,5 ~ 6,8(34,m), 6,9 ~ 7,1(24,m),
7,1 - 7,4(44,m)
128
r.xemolo 24 (3)-11-/3- ((-'-(2- (3,4-dimetoxifenil) e til )-11 ’-metil) amino)-pro pil7-4- (4-imidazol/I, 2-a7piridin-6-il) f enil)-3-bLitenamida
RITM (CjC13)<5;
1,6 ~ 1,9(211,m), 2,23(3H,s), 2,7 ~ 2,8 (6H,m), 3,O9(2H,d,J=6,lHz), 3,3 ~ 3,5 (2H,m), 3,82(3H,s), 3,85(3H,s), 6,36 (lH,dt,J=16,2Hz, 6,1Hz), 6,52(lH,d,J= lo,2Hz), 6,6 ~ 6,9(3H,m), 7,2 ~ 7,6(811, m), 8,4ô(lH,m)
Exemplo 25 (3)-.1-/3- ((6 ' -(2-(3,4-dimetoxifenil) eti 1)—lí’-metil)amino)propil7-4- (4- (1H-1,2,4- triazol-l-il) f enil)-3-'bu.tenamida
3,44(23,m), 3,72(33,s), 3,76(33,s),
?.,C ~ 6,44(23,m) , 5,47 ~ 5,76(33,m),
7,10 ~ 7,6(9H,m), £,0(lIí,s)
Exemplo 27 (E)-.:-/3-((1'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-7'-metil)amino)propil7-4- (4- (lH-pirazol-l-il) fenil)-3-butena.T;ida
rei.: (cdoi3)S;
1,4 - l,8(2H,m), 2,16(33,s), 2,3 ~ 2,7 (63,m), 3,0(2H,d,J=5,CHz), 3,15 ~ 3,40 (2H,m), 3,76(63,s), 5,96 6,76(63,m),
7,2 ~ 7,7(73,m), 7,8(13,d,J=33z)
(£)-1-/3- ((27 * — (2— (3,4-dimetoxifenil)etil)-d'-metil) arnino) propil7-4- (4-(1,3-o:<azol-5-il) fenil )-3-butenai;·. ida q
r:.i: (odci3)/5;
1,50 ~ l,8ó(2H,m), 2,18(3H,s), 2,30 2,76(63,m), 3,05(2H,d,J=6,2Hz), 3,20 3,54(2H,m), 3,82(3H,s), 3,84(33,s),
6,22(lH,dt,J=15,lHz,5,2Hz), 3,44(13,d,
J=15,l?:z), 6,56 ~ 6,76(33,m), 7,28(13,
s), 7,3 ~ 7,66(5H,m), 7,86(13,s)
Exemplo 29 (Ξ)-3-/3- ((N '- (2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-l ’-metil) amino)propil7-4- (4- (4- (lH)-piridon-l-il)fenil)-3-but e namida
OCH3
132
Rim (CJDCipô;
1,5 ~ 1,8(281,m), 2,23(38,s), 2,3 ~ 2,8 (68,m), 3,C5(2II,d,J=5,3Hz), 3,2 ~ 3,5 (28,m), 3,82(38,s), 3,34(38,s), 6,C ~
6,5(48,m), 6,5 ~ 6,8(38,m), 7,0 ~ 7,6 í
Exemplo 30 (3)-8-/3- ((8 ’ - (2- (4-metoxif en.il) etil)-8 ’-alil) amino) propi17-4-(4-(1Η-imidazol-1-il)fenil)-3-butenamida
OCH
RÍE.I (CLCipS;
1,50 - 1,8(211,m), 2,4 ~ 2,7(68,m), 3,04 (2II,d,J=5,OHZ) , 3,C3(2:-I,d,J=7,2Hz) , 3,15 ~ 3,44(2H,m), 3,7(3H,s), 4,96 ~ 5,24(28, m), 5,5 ~ 6,0(lH,m), 6,0 ~ 7,5(138,m),
7,76(18,s)
Exemplo 31
(3)-1-/3-((1'-(2-(3 ,4-dimetoxifenil)etil)amino)pro pi 17-4-(4
- (1'1-imidazol-1-il) fenil)-3-~butenamida
CCH
?:e: (cbci3) 8;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,32(lH,brs), 2,50 ~
3,OO(6H,m), 3,08(2H,d,J=7,0Hz), 3,2 ~
3,5(2H,m), 3,84(3H,s), 3,86(3H,s), 6,26 (1'1,dt, J=7,0H, 14,4Hz), 6,50( 1H, d, J=
14,4Hz), 6,58 ~ 6,80(3H,m), 7,0 ~ 7,55 (7H,m), 7,78(lH,s)
Exemplo 32 (3)-1-/3- ((X'- (2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-l·; ’-alil) amino) pro-
o..:- ç ) 7) ;
1,55 ~ 1,05(21,m), 2,30 ~ 2,74(51,1-),
2,10 ~ 3,25(4H,m), 3,2 ~ 3,5(21,m) , 3,74 (51,s), 4,93 ~ 5,13(21,m) , 5,24(14,di ,
J=5,4Hz,16,2Hz), 5,47(11,1,-J=16,24z),
5,52 ~ 7,45(101,m), 7,73(11,s)
-Ixer.plo__33
1-/2-(3,4-dimetoxifenil) etil)-l'-/!)-4- (4- (lH-iziidazol-l-il)-fenil)- 3-butenoil7homo pi peraz ina
l.ãl (CLCip
1,73 ~ 2,07(21,m), 2,41 ~ 3,13(81,m),
3,21 ~ 3,63(51,m), 3,83(31,s), 3,35(31,
s), 6,37 ~ 6,57(21,m), 6,51 ~ 6,89(31,m),
7,14 ~ 7,65(61,m), 7,83(11,s)
135
xemolc 34 (8)-3-/7- ((1'- ( 2- ( 3,4-dimetoxifenil) eti 1)-3 '-metil) amino)-2-sietil-oro Ό11/-4- (4- (1H-imidazol- 1-il)-fenil) - 3-bi;tenamida
ch3 ch3 r·::: (cdci3)($;
O,84(3H,d,J=7,OHz), 2,16(3H,S), 2,2 ~
2,3(7Ii,m), 3,O(2H,d,J=5,OHz), 3,4 ~
3,S(2H,m), 3,8(6H,s), 5,96 ~ 6,8(58,m),
7,0 ~ 7,5(6H,m), 7,76(1H,s), 7,3 ~ 8,1 (lH,m) xemplo 35 (8)-3-/7-((R'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-3,-metil)amino)butan-2-il7-4- (4- (1H-imidazol-1-il) fenil)-3-butenamida
(CDCip^;
1,16(3H,d,J=7,0Hz), 1,4
3,76(34,s), 3,9 ~ 4,2(lH,m), 5,0 ~ 5,8 (5H,m), 7,04 ~ 7,6(7H,m), 7,74(lH,s)
Exemplo 36 (8)-4-/4- ((N' - (2- (3,5-dimetoxifenil) etil)-IT ’-me til) amino )butan-2-il/-4- (4- (1H-imidazol-1-il)fenil)-3-butenamida
RKI (cdci3)<5;
l,18(3H,d,J=7,2Hz), 1,4 - 2,0(2H,m), 2,21(3H,s), 2,3 ~ 2,3(6H,m), 3,C1(2H, d,J=6Hz), 3,73(6H,s), 3,9 ~ 4,3(111,
m) , 5,24(3H,s), 6,27(1H,dt,J=ÓHz, 15,8 Hz), 6,44(lH,d,J=15,8Hz), 7,0 ~ 7,5(7H, m), 7,76 (III, s)
137
Dxemnlos do Comrcsto
Exemolo de preparação__1 ácido (D)-4-(4-fluorfenil)-3-butenóico
Suspenderam-se 74,4 g de 4-fluorbenzaldeído e 233,6 g de cloreto deβ-carboxietil-trifenil-fosfónio en 700 ml de tetrahidrofurano, incubaram-se em gelo e agitaram-se. Adicionou-se a esta solução lentamente, gota a gota uma solução em 500 ml de tetrahidrofurano de 141,4 g de terc.-butóxido de potássio. 30 minutos mais tarde, elevou-se a temperatura para a tempera-tura ambiente e deois agitou-se durante 10 horas. Depois de se adicionar à mesma água gelada e de se limpar com éter, a concentração de ião de hidrogénio na camada de água foi levada a uri pH 2 com ácido clorídrico não diluído. Dxtraiu-se depois com acetato de etilo. Depois de se secar com sulfato de magnésio e de se concentrar sob pressão reduzida, recristalizou-se o sólido obtido a partir de etanol hidratado, obtendo-
-se 53,98 ma de um g do composto des cristal em agulha ejado (rendimento: branco. 50 ;') sob a f
o ponto de fusão (°C): 114 a 115
o valor da análise elementar: para υ10χ 9 θ2
C H y
Valor teórico 66,64 5,04 10,55
,'alor observado 66,64 5,02 10,44
16,2Hz), 5,50(lH,d,J=lo,24z), 7,2 a 7,5 (4H,m), 9,36(1:1, br)
Ba mesma forma çue a referida acima, obteve-se o seguinte composto:
* ícião(n)-4~(2-fluorfenil)-3-butenóico
o Ponto o Valor
Valor teórico:
Valor otservado:
n:r
65,645,04
56,755,03
-;Π.; (6BC13)Ó;
3,3O(2H,d, J=6,5Hz), 6,17(1H,dt,-J=6,5
Hz, 16,6Hz), 6,68(1H,d,J=16,6Vz), 6,9 ~ 7,4(4H,m), ll,62(lH,br) * ícido (7)-4-(3-fluorfenil)-3~butenóico
ch=chch2co2h
o Vaior da análise elementar:
alor teórico: c 6 5,64 *_Γ 5,04 ~Λ 10,55
alor observado: - - < o o , o o 4,95 10,51
:o. (udci3)5;
, 28 í, 28, d, J=6,5Hz) , 6,24(18,dt,J=6 c; 9 >
Hz, 16,28z), 6,50(lH,d,J=16,28z), 7,7 ~ 8,4(48,m), 11,92(18,br) * ácido (?J-4- (4- (r;:-^1jltiofenil)-3-butenóico
o Ponto de fusão (°C): 131 a 132 o alor de análise elementar:
Valor teórico:
Valor observado
0 Τ-Γ 1 X S
63,43 5,81 15,40 (7)
53,78 5,78 15,34 (O
881 (Cj'J13)8;
2,47(38,s), 3,28(28,d,J=ÔHz), 6,15 (18,dt,J=7Hz,15Hz), 6,44(18,d,J=15Pz),
7,01 ~ 7,35(48,m)
fonto de fusão (°C): 111 a 113
Valor da análise elementar: para 0η-,
- r
L· Pl -.
Valor teórico: (%) 7C,5S 4,85 7,4S
Valor observado: (%) 70,61 4,96 7,41 d (CDC13)<5;
3,29(21,d,J=5,7Hz), 6,34(11,dt,J=5,7 lz,15,81z), 6,58(lH,d,J=15,81z), 7,3 ~ 7,7(41,m), 9,84(lH,br) * Acido (v)-4-(4-clorofonil)-3-butenóico
Ponto de fusão (°C): 118,5 a 110
Valor da análise elementar:
cara C1rln01^
9 ά
Valor teórico (%):
Valor observado (?'):
61,084,61
61,124,67
141
x /Ácido (E)-4-(2-iâetoxifenil)-3-butenóico
ÃHI (CDC1s)8;
3,31(2H,dd,J=l,OHz,7,OHz) , 3,36 (3H,S)
6,27(lH,dt,J=7,OHz), 16,3Hz), 6,7-7,5(5H,m)
1075(18,br) >: Ácido (E)-4-(3-metoxifenil)-3-butenóico
Ponto de fusão (°C): 96,5 a 97,5
Valor da análise elementar: para £]_]_ϊΐ2θ3
Valor teçrico (%):
Valor observado (%):
c
68,74
58,92
H
6,29
6,23
142 / ·β
RR' (ODCJ13)8 ; /
3,29(23,d,J=5,7Hz), 3,SO(3H,s), 6,28 (lH,dt,1=5,7Hz,15,8Hz), o,45(2H,d,J=
15,8Hz), 6,7 ~ 7,3(4H,m), 9,8(lH,bs) * cido (a)-4~(4-raetoxifenil)-3~butenóico
Ponto de fusão (°C): 102,5 a 104,5
Valor da análise elementar para Cirí12C3
Valor teórico
Valor observado (/)
68,73
6S, 84
H
6,30
6,20
KR (CDCipg;
3,26(2H,d,J=6,8Hz), 3,78(3H,s), 6,10 (lH,dt,J=6,8Hz, 16,6Hz), 6,45(lH,d,J=
16,6Hz), 6,83(2H,d,J=8,6Hz) , 7,30(211, d,J=8,6Hz), ll,26(lH,br * -ícido (E)-4- (4-metilf enil)-3-butenóico
Ponto de fusão (°C): 113 - 114
G
Valor teórico (%):
Valor observado (%):
74,97
6.87
5.87 r:ei (gdci3)S;
2,32(33,s), 3,27(2H,d,J=7,23z), 6,18 (13,dt,J=2Hz, 16,23z), o,49(13,d,J=
16,2Hz), 7,0 ~ 7,4(43,m), 11,0(13,br) * ácido (8)-4-(3,4-difluorfenil)-3-butenóico
C3=C3CH2GO?H
Ponto de fusão (°C): 95 - 96
Valor da análise elementar: rara GlnH-Fo0n
J-U O Z d
C H
alor teórico (%): 60,61 4,07
alor observado (%): 60,85 4,02
Η2ΠΗ (CDC13)^;
3,28(23,d,J=83z) ó,10(13,dt,J=8Hz,16Hz)
5,24(13,d,J=16Hz)
6,9 - 7,3 (33,m)
144
HXi (CDC13)8;
3,24(2H,d,J=6,5Hz), 3,82(38,s), 3,84 (38,s), 6,05(lH,dt, J=6,5Hz,16,28z), 6,40(18,d,J=16,2Hz), 6,8 ~ 7,0(=h,m), 8,40(lH,br) ácido (8)-4-(3,4-mctilenodioxifenil)-3-butenóico
0 Ponto -ue fusão (°C) : 114 - 115
0 Valor da análise ele: entar: pare 31110°4
0 H
Valor teórico (/): 64,07 4,89
Valor observado (,’): 64,28 4,95
Hl.: (JX13)
3,22(28,d,J=8Mz)
5,90(28,5)
6,0C( 18, dt,-J=8Hz, 16Hz), 6,36(lH,d,J=158z),
6,6 - 6,9(3H,m)
145
o Ponto de fusão (°C): 114 - 115 o Valor da análise elementar: para
C T T Γ1
Valor teórico (/): 65,44 5,49
Valor observado (/) : 65,56 5,61
PIV (CPG13)6; 3,20 (2H,d,J=8Hz)
4,18 (41,S)
6,00 (1H,dt,J=8Hz,16Pz)
6,32 (lH,d,J=151z)
6,6 - 6,9 (3H,m)
ácido (£)-4-(3,4-diclorofenil)-3-butenóico
o Ponto de fusão (°C): 77 - 78
Valor da análise elementar:
para 010Ηθ012
Valor teórico (/)
51,98 3,49
Cl
30,68
146 il
Valor observado (%) 52,21 3,47 30,57
(opci^) 6 ;
3,30(24,d,J=ó,54z), 6,25(14,dt,J=6,5
* ácido
Hz,15,8Hz), 7,1 ~ 7,5(34,m), 9,8(lH,br) (H)-4-(3,4,5-trirnetoxifenil)-3-butenóico
CH=CIICH2CO?H
Ponto de fusão (°C): 85 - 87
Valor da análise elementar: nara 0-,-,4-,.,0^
14 7
C H
Valor teórico ( %): 61,89 6,39
Valor observado (U): 61,90 6,33
(CjjCR) 6 ; 3,26 (24,d,J=84z)
3,80 (34,S), 3,84 (64, S
6,08 (14,dt,J=8Hz, 16Hz)
6,44 (14,d,J=16Hz)
6,56 (24,3)
* A rido (->)-4- (4-dimetilamino) fenil)-3-butenóico
o Ponto de fusão (°C): 203 - 204 o Valor da análise elementar: nara 01οΗΊ^0„1·Ι lp 2
C r r
Valor teórico (%): 70,22 7,37 6,82
Valor observado (%): 70,36 7,21 6,73
Fdím (CDUiy 5 í
2,94(6H,s), 3,25(2H,d,J=7Hz), 6,00 (lH,dt, J=7Hz,lôHz) , 6,40( lli, d, J=16Hz) ,
5,55 ~ 6,75(2H,m), 7,15 ~ 7,35(2H,m) * ácido (7)-4-(4-(acetilamino)fenil)-3-butenóico
o Ponto de fusão (°C): 216 - 217 o Valor da análise elementar: para
0 11 N
Valor teórico (%): 65,74 5,98 6,39
Valor observado (%): 65,89 5,93 6,24
(13, dt, J=oHz , 16Hz) , 6,40( 13, d, J=loíiz) ,
7,14 ~ 7,60(43,m) * 7-eido (£)-4-(4-(metoxicarbonil)fenil)-3-butenóico
o Ponto de fusão (°C): 113,5 - 121
o Valor da análise elementar: para C12H12C4
Valor teórico (%) ta 65,44 £-1 5,49
Valor observado (%) 65,65 5,42
RHH (CDC13)5;
3,3C(23,d,J=6,1Hz), 3,88(311,s), 6,33 (lH.dt,J=6,1Hz)15,5Hz), 6,56(13,d,J=
15,5Hz), 7,3 ~ 7,5(2H,m), 7,8 - 3,1(23,
m), 9,45(13,br)
Acido (p)-4-(4-carbamoil)fen.il)-3-butenóico
Valor teórico (¢):
Valor observado (¢):
c T_T ?.T
64,33 5,40 6,83
64,54 5,38 6,78
RO (Dt:so-ds) £ ;
3,20(28,d,J=5,8Hz), 6,34(18,dt,J=5,R
8z,15,88z), 6,66(18,d,J=15,8Hz), 7,1 ~ 7,6(38,m), 7,6 . 8,1(38,m)
Ácido (8)-4-( (2-isopropiloxi-4-metoxi-3-metil) feni^^-batenóico
o Ponto de fusão (°C): 116 - 11?
o Valor da análise elementar: para 'Valor teórico (¢)
Valor observado (¢)
68,16
68,22
15H20°4
7,63
7,58
RO.: (CLCl3)g;
1,26(68,d,J=78z), 2,12(38,s), 3,25 (28,dd,J=i:iz,6Hz), 3,80(38,s) , 4,10 (18,heptet, -J=7Hz), 6,05(18,dt,J=68z, limida
•J=17Hz), 7,22(1H,d, J=9?’z) , 3,4O(1H, br) rl
7'- (2- ( 3 ,4-dimetoxifenil·)etil)amino)etil·)fta-
g de npotássio e formamida e agitou-se a mistura a oC°J, ;ois de se e extraiu-se secar com sulfato licoc-s le magnésio, anidro, filtrou-se e destilou-se o dissolvente, o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente: clorofórmio:metanol
100 : 1): g do composto desejado (rendimento: 95 '7 oleosa amarelada.
tendo-se obtido 9,44 uma matéria
9H,m)
3,75(3.1, i
Lis solvera.”-se em 50 ml de metanol, 9,44 g de 1-(4-(8'-metil-I'-(3,4-dimetoxifenil)etil)amino)butil)ftalimida tal como se obteve no exemplo de preparação 2 e 1,27 ml de monohidrato de hidrazina e levou-se a refluxo a solução com calor, durante 2 horas. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, filtrou-se o depósito e destilou-se o metanol. A esta adicionou-se uma fracção aquosa de soda cáustica e extraiu-se com clorofórmio; em seguida, secou-se com carbonato de potássio anidro. Destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (dis solvente:clorofórmio:metanol:amónia aquosa não diluída. 100: :10:1) tendo-se obtido 5,21 g do composto desejado (rendimento: S2 f) , sob a forma de uma matéria oleosa amarelada.
Rlh (cdci^)^;
1,3 ~ l,8(4K,m), 2,2 ~ 2,9(118,m),
3,26(28,bs), 3,84(3H,s),
3,87(38,s), 6,5 ~ ô,9(3H,m) composto abaixo referido foi obtido da mesma forma que o referido acima.
152
7-1'.··;ti 1-.7- (2-(3,4-dimetoxifenil) etil) (óleo acareio)
y.— o
(3-aminopropil)-3- (3,4-dimetoxifenil) pirrolidina, (óleo a:..areio) , e
’.’-isoorooil-?;- (2-f eniletil)-l, 3- cropanodia:..ina, (óleo amarele).
Têm as fórmulas seguintes respectivamente. Os análise de 7-7T são resoetivamente referidas:
resultados da
153
7'1 (CDJlyCD^OO) ($;
1,5 ~ 3,5(151,1
3,83(31,s), 3,86(31,s)
6,73(31,3)
77.: (CDCip 5;
C,95(31,d,J=7Hz)
1,04(31,d,J=7Hz)
1,5 - 1,8(21,m)
2,1 - 3,4(HH,m)
5,9 - 7,4(5H,m)
Exemplo de preparação 4
7-37 ti 1-7- (2-(3,4-dimetoxifenil) etil)-l '-isopropil-l, 3-oropanodiamina
154
g de
Dissolveram-se em 50 r.l de etanol, 3,
- (3,4-dimetoxifenil)etil)-l,3-propanodiamina tona. .0 isto, adicionou-se 0,1 g de óxido então a hidrogenação à temperatura ambiente e soo uma preso p de 3 kg/cm. Ao fim de 3 horas concentrou-se o catalisador (2acede e i e zfoi tn depois de se filtrar, tendo-se obtido 4,52 g do composto desejado, sob a forma de uma matéria oleosa amarela (rendimento: 10C .
Rbli (CDCipg; 1,05 ( 34,d, J=7Hz)
1,5 - 1,9 (2Ii,m)
2,2 - 2,9 (13H,m)
3,83 (3H,5) 3,86 (34,s)
6,6, - 6,9 (3H,m)
Exemnlo de preoaração 5 (R)-- ( 3-clorop.ropil)-3- (4-f luorbenzilideno-2-pirrolidinona
.. isturarara-se 0,96 g de hidróxido de sódio a 60 /, 2,58 ml de 1-cloro- 3-iodopropano e 20 ml de N, Ι'-dimetilf om.ar.ida e agitou-se a mistura à temperatura ambiente. A esta mistura adicionaram-se, gota a gota, 3,82 g de (Ξ)-3-(4-fluorbenzilideno)-2-pirrolidinona dissolvidos em 20 ml de 4,4-dimetilformar.ida e agitou-se durante 3 horas. Depois de se completar a
155
reacção, colocou-se o produto em água gelada e extraiu-se con acetato de etilo. Depois de se lavar com água, secou-se cor sulfato de magnésio anidro e destilou-sc o dissolvente, furif icou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente:n-hexano:acetato de etilo =3:2) tendo-se obtido 3,55 g do composto desejado (rendimento 6ó%), sob a forma de uma matéria sólida branca.
Rf.: (odci3)5;
1, 9 ~ 2,3(2H,m), 2,9 ~ 3,2(2H,m) 3,4 ~
3,7(6?l,m), 6,9 ~ 7,6(5H,m).
feio mesmo método acima, obteve-se o seguinte composto:
E)-l -(3-cloroorooil)-3-(3 4-(metilenodioxi)benzilideno-2
-pirrolidinona
Matéria amarelada sólida
Rf.i (CDC13)S;
1,9 ~ 2,3(2H,m), 2,9 ~ 3,2(2H,m), 3,4 ~ 3,7(611,m), 5,99(2H,s), 5,7 - 7,1 (3H,m), 7,1 ~ 7,3(lH,m)
15-5
(3-cloropropil-3-(4-cianob e azilide:
R-‘ (cdci3)£;
1,9 ~ 2,3(2H,m),
ÍZ2 y-CH=CH-C01TH- (CH2) 3~C1
Levou-se a refluxo com calor, durante 3 horas, uma mistura de 4,15 g de ácido 3-(4-fluorfenil)propilénico, 2,37 ml de cloreto de tionilo e 20 ml de benzeno. Depois de se concentrar sob pressão reduzida, obteve-se ura. cloreto de ácido gros seiro. Dissolveu-se então em 20 ml de diclorometano e adicionou-se o produto gota a gota sob incubação era gelo, a uma mistura de 4,23 g de cloridrato de 3-cloropropilamina, 10,47 ml de II, a-diisopropiletilamina e 50 ml de diclorometano. Ao fim de uma hora, concentrou-se sob oressão reduzida. Depois de se diluir com água, efectuou-se a extracção com acetato de
157 o ae ócio anidro te:n-hexano:acetato de etilo em coí se cou ácido clorí
cone
Ο uu.r.l· _ sí lie oranco.
>1JÓ;
7,2 ~ 7,7(3H,m) (E3- ( d ’- (2- (2,3-dimetoxifenil) etil-d '-metil) amino) prooil)-4-(J enil)-3-butenamida
nevou
fluxo com calor, durante 2 horas, uma mistura de 30,0 ácido (E)-4-(4-fluorfeail)-3-batenóico, 14,6 ml de cloreto de tionilo e 350 ml de benzeno. A concentração sob pressão reduzida deu um cloreto de ácido grosseiro. Dissolveu-se em 200 ml de diclorometano e adicionou-se o produto a uma ...i st ura dissolvido, gota a gota, sob incubação em gelo, de 47,1 g de h-metil-l- (2- (3,4-dimetoxifenil) etil-1,3-propanodiamina, 26,3 g de carbonato de potássio hidratado e 400 ml de dicloromete.no. Depois de 30 minutos baixou-se a temperatura
158 /7
para a temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Recois de a reacção estar completa, adicionou-se água, extraiu-se com clorofórmio e secou-se com sulfato de sódio anidro, ãestilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (dis solvente:clorofórmio:metanol =25 : 1), tendo-se obtido 55,3 g do composto desejado (rendimento: 79 f) sob a forma de uma matéria oleosa amarela.
Rm.- (CRC13)Ó;
1,5 ~ 1,8(28,m), 2,18(38,s), 2,3 ~ 2,8 (68,m), 3,04(28,d,J=88s), 3,2 ~ 3,5 (28,m), 3,84(3H,s), 3,86(38,s) , 5,12 (18,dt,J=ô,8Hz, 15,2Hz), 6,48(18,d,1=
15,28z), 7,6 ~ 7,8(3H,m), 7,8 ~ 8,l(2H,m),
8,1 ~ S,4(38,m)
Exemplo de realização 2
Ricloridrato de (E)-,'- ( 3- ( (8'- ( 2- ( 3,4-dimetoxifenil) etil)-metil)amino)pro pil))-4-(4-fluorfenil)-3-butenamida
Rissolveu-se em 100 ml de metanol, 55,3 g de (d)-R-(3-((N'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-M*-metil)amino)oropil))-4-(4-fluorfenil)-3-butenamida tal como se obteve no exemplo de
realização 1, ao qual se adicionou cloridrato de metanol. Adi· cionou-se mais éter ao mesmo para cristalizar, tendo-se obtido 56,1 g do composto desejado (rendimento 86 ) sob a forma de um pó ligeiramente amarelo.
o Ponto de fusão (°C): 101 o Valor da análise elementar: para
c H 1Ί F
Valor teórico 59,13 6,82 5,75 3,89(%)
Valor observado 59,13 6,83 5,60 3,91 (
..xemclo de realização 3-69
Cs compostos seguintes foram preparados pelo mesmo método cue o do exemplo de realização 1 acima.
.xemplo de realização 3 (8)-3-((3-((-^-(2-(3,4-dimetoxifeni1)etil)mctil)amino) orooil))-3-fenilpropanamida
matéria oleosa amarela
PdE: (clci3)6;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,31(3H,S). 2,4 ~ 2,8
3,34(3H,s),
6,6
6,18(111,d, J=lóHz) , ~ 6,8(31,m), 7,0 ~
6,6 ~ 6,8
7,6(71,m)
Exemplo de realização 4 (l)-l- ((( 3- ((6 ( 2- ( 3,4-dimetoxifenil) etil)-.' '-metil) amino)propil))-3-(3,4-dimetoxifenil)propenamida
01,0
Cl30 matéria oleosa amarela e:e: (cd,od) 6;
1,6 ~ 2,C(2H,m), 2,29(31,s), 2,3 ~ 2,3 (61,m), 3,2 ~ 3,5(21,m) , 3,76(31,s),
3,78(31,s), 3,81(ÔH,s), 3,44(11,d,J=16
Hz), 6,7 ~ 7,2(6H,m), 7,5C(11,d,J=161z)
Exemplo de realização 5 (£)-1-((3-(1^(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-!'-meti!) amino)aroai!) )-3-(2,6-diclorofenil)propenamida
151
(51,-), 3,3 ~ 3,ô(2H,m), 3,£0(31,s),
3, 4(31, s), 6,4O(1H,d,J=18Hz), 5,6 ~ 6,5 (31,m), 6,9 ~ 7,8(51,a)
Exemplo de realização 6 (1)-1- (((3-((-4-(2-(3,4-dimetoxifenil) etil)-l '-metil) amino)oropil)))-3-(2,5-dimetoxifenil)orooenamida
matéria oleosa amarela
111 (141,) S;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,30(31,s), 2,4 ~ 2,3 (51,m), 3,2 ~ 3,5(21,m), 3,72(31,s),
,r.)
í (18,d,J=18Hz)
Exemplo de realização 7 (E)-E-((3-( (N ( 2- ( 3,4-dimetoxifenil) etil)-3'-metil)amino)pronil)~3-(4-fluorfenil)propenamida
matéria oleosa amarelada clara rítm (cdoi3) S;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,28(3H,s), 2,3 ~ 2,8 (68,m), 3,3 ~ 3,6(2H,m), 3,72(38,s),
3,80(38,s), 6,12(lH,d,J=18Hz), 6,72 (38,s), 6,8 ~ 7,6(68,m)
Exemplo de realização 8 (E)-3-(((3-((8’-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-8'-metil)amino)prooil)))-3-(3-fluorfenil)propenamida
163
matéria oleosa amarela i:::.· (CDOip g;
1,6 ~ l,9(2H,m), 2,34(38,s), 2,1 - 2,9 (68,m) , 3,3 ~ 3,6(28,m), 3,72(38,s),
3,81(38,s), 6,O9(lH,d,J=14Hz), 6,6 ~
6,8 (38,m), 6,8 ~ 7,6(6H,m)
Exemplo de realização 9 (E)-8-( (3-( (E'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-8'-metil)amino)nropil) )-3-(4-cianofenil)propenamida
matéria oleosa amarelada clara
881: (CDCip 6 ;
1,6 ~ 2,0(28,m), 2,30(38,s), 2,4 ~ 3,0 (68,m), 3,3 ~ 3,6(28,m), 3,72(38,s),
3,84(38,s), 6,14(ri,d,J=18Hz) , 6,72 (38,s), 7,2 ~ 7,9(68,m)
Exemplo de realização 10 (8)-8-(((3-((Ν'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-E'-metil)amino)orooil)))-3-(3-cianofenil)propenamida
matéria oleosa amarela
RNi; (CDOip (5;
1,6 ~ 1,9(211,m), 2,3O(3H,s), 2,4 ~ 2,3 (63,m), 3,3 ~ 3,6(23,m), 3,69(33,s),
3,31(33, s), 6,2O(lH,d,J=15'iz), 6,68 (33,s), 7,1 ~ 7,7(6H,m)
Exemolo de realização 11 (3)-3-((3-((3’-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-3'-metil) amino)oropil) )-4-(3-cianofenil)-3-'butenamida
matéria oleosa castanha
λ.έ,: (cEGip 8;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,14(3H,s), 2,4 ~ 2,3 (63,m), 3,02(2H,d,J=8Hz), 32, ~ 3,5 (23,m), 3,84(3H,s), 3,86(33,s), 6,1 ~
5,9(53,m), 7,1 ~ 7,7(53,m)
prooil)) )-4- (2-cian.ofenil) 3-bLj-tenamiàa
xi2ooxi-(ch2)3-i;-('3h2)
GH3
I. ateria oleosa amarela i
ij X (CjCIJ 6;
1,5 ~ 1,9(211,m), 2,13(3H,s), (3H,m), 3,06(2H,d,J=5,8Hz),
I
I (28,m), 3,82(38,s), 3,86(38,s), 6,48 (111, õ t, J=6,88z , 16,2Hz) , 6,7 ~ 5,9(48,m),
7,1 ~ 7,7(5H,m)
'd.0 ύβ 2?(? H.1Í Z HOHO (8)-4-((( 3- ((1'- (2- (3 ,4-dimetoxifenil) etil)-l~ '-metil) amino)oropil) )-3-( 2-trifluormetil) fenil) oro oenamida
matéria oleosa amarela
11.: (CUC13) 5 ;
1,5 - l,9(2?:,r.i) , 2,30(34 (54,m), 3,3 ~ 3,3(24,m),
3,71(34, s) ,
3,79(34,s),
6,8(34,m), 7,2 ~ 7,8(64,m)
Exemplo de realização 14 (4)-4-( ((3-((4'- (2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-4 '-metil)amino)oropil) ))-3-( 3-trifluormetil) fer.il) prooenamida
matéria oleosa amarela
R4m (CDC13) β;
1,6 - 2,C(24,m), 2,32(34,s), 2,4 - 2,9 (54,m), 3,2 - 3,7(24,m), 3,74(34,s),
3,84(34,s), 6,16(14,d,J=18Hz), 6,76 (34,s), 7,20(14,br), 7,4 ~ 7,8(6H,m)
j Or0Όϋ) )-3-( 2-naftil)-propenamida
matéria oleosa amarela
RiO (CSCl3)g ;
1,7 ~ 2,0(2H,m), 2,42(38,s), 2,5 ~ 2,9 (68,m), 3,4 ~ 3,9(28,m), 3,71(38,s),
3,75(38,s), 6,3O(lH,d,J=16Mz), 6,75 (38,s), 7,2(lH,br), 7,4 ~ 8,0(88,m)
Exemplo de realização 16 (Ε)-.!- (((3-((8(2-(3,4-dimetoxifenil) etil)-a '-metil) arr.ino)propil)))-3-(4-clorofenil)propenamida
matéria oleosa amarela (3DC13) <3 ;
1,6 ~ l,9(2H,m), 2,34(321,s), 2,4 ~ 2,9 (63,m), 1,3 ~ 3,5(23,m), 3,75(33,s),
3,84(33,s), 5,10(13,d,J=15Hz), 6,7 ~ 5,9 (33,m), 7,2(12-1,br), 7,3 ~ 7,5(53,m)
Exemplo de realização 17 (3)-3-(((3-((3(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-3’-metil)arnino)oro pil)))-3-(4-metanossulfonilfenil)oro aenamida
matéria oleosa amarela
R1X (CDC13)(5;
1,6 ~ 2,0(23,m), 2,36(33,s), 2,4 ~ 2,9 (63,m), 3,08(33,s), 3,3 ~ 3,6(23,m),
3,76(33,s), 3,87(3H,s), 6,22(13,d,J=16
3z), 6,7 ~ 6,8(33,m), 7,36(13,br), 7,4 ~ 7,7(3H,m), 7,8 ~ 8,0(23,m)
(-)-- ((( 3-( Q~' — (2— ( 3,4-dimetoxifenil)etil)-R '-metil)amino)propil)))-3-(4-nitrofenil)propenamida
3,82(3-1,s), o,10(lH,d,J=loHz), (39,e), 7,2 ~ 7,6(4H,m),
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,3O(3H,s), propil)))-3-(3,4-diclorofenil)oro
09 <
7 f ο
5,02(11
7,1 ~ 7,6(51,m)
Exer.nlo de realização 20 (1)-_.'-(((3-( (1'-(2-(3,4-dime toxifenil) et 11)-171-metil) amino )propil)) )-4- ( 3,4-diclorofenil)-3-butenamida
matésia oleosa amarela
-~v(onjl^) β ;
1.5 ~ l,8(2H,m), 2,20(31,s), 2,4 ~ 2,8 (61,m), 2,99(21,d,J=7Hz), 3,2 ~ 3,5 (21,m), 3,32(3H,s), 3,84(31,s) 6,18 (11, dt,-J=7Hz, 16Hz) , 6,38(11, d, J=161z) ,
5.5 ~ 6,9(31,m), 7,0 ~ 7,4(41,m)
Exemolo de realização 21 (E)-l-(((3-((1(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-1'-metil)amino)oropil)))-3-(4(mctiltio)fenil)propenamida
Cristal branco
1,5 ~ 1,9(23,m), 2,32(33,s), 2,4 ~ 2,9 (93,m), 3,2 ~ 3,6(23,m), 3,75(33,s),
3,82(33,s), 6,08(lH,d,J=lôHz), 6,6 ~ 6,8 (33,m), 7,0 ~ 7,7(63,m)
Exemplo de realização 22
XE)-;:-(((3- ((3(2- (3,4-dimetoxifenil)etil)-8 '-metil) amino)propil)))-3-(3-4-metilenodioxifenil)propenanida
matéria oleosa amarela ?··-· (CDd3)£;
1,5 ~ 2,0(23,m), 2,32(33,s), 2,4 ~ 2,8 (63,m), 3,2 ~ 3,6(23,m), 3,76(33,s),
3,34(33,s), 5,94(23,s), 5,95(13,d,J=16
Hz), 6,5 ~ 7,2(5K,m), 7,40(13,d,J=16Hz)
Exemplo de realização 23 (~)-ií-( ((3-( (3 (2- (3,4-dimet oxif enil) etil)-H '-me til) amino)propil)))-3-(4-metoxifenil)propenamida
matéria oleosa amarela
RiK (CDC13) g;
1,6 - l,9(2H,m), 2,36(33,s), 2,3 ~ 2,5 (53,m), 3,3 - 3,6(2H,m), 3,75(33,s),
3,80(33,s), 3,82(33,s), 6,06(13,d,J=16 Hz), 6,6 - 6,9(53,m), 7,02(13,br) , 7,2 - 7,6(33,m)
Exemplo de realização 24 (E)-N-( ((3-( (N'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-7'-metil)amino)propil)))-3-(3-clorofenil)propenamida
Matéria oleosa amarela
RZ31 (CDC13) 5 ;
1,5 ~ 2,C(2H,m), 2,32(3H,s), 2,4 ~ 2,8 (6:1,m), 3,2 ~ 3,6(2H,m), 3,72(3H,s),
3,82(3H,s), 6,CS(lH,d,J=16Hz), 6,6 ~ 6,8 (3H,m), 7,1 ~ 7,5(6H,m)
Exemplo de realização 25
()-.'-(((3-( (X1-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-X'-metil)amino)propil)))-3(4-metilfenil)propenamida
matéria oleosa ligeiramente amarelada rei,: (cdci3)£;
1.5 ~ l,9(2H,m), 2,30(3H,s), 2,32(3H,s),
2,4 ~ 2,8(6H,m), 3,3 ~ 3,6(2H,m), 3,74 (3H,s), 3,82(3H,s), 6,16(lH,d,J=17Hz),
6.6 - 6,8(3H,m), 7,0 - 7,4(5H,m), 7,50 (lH,d,J=17Hz)
Exemplo de realização 26 (S)-X- ((( 3- ((N '- (2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-ϊ.Γ '-metil) amino )propil)))-3-(3-flúor-4-metoxifenil)propenamida
matéria ligeiramente amarelada
Rin.: (cdci3) g ;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,32(3H,s), 2,4 ~ 2,8 (5H,m), 3,3 ~ 3,6(2H,m), 3,73(3H,s), 3,8ô(3H,s), 3,92(3H,s), 6,00(14,d,J=17 Hz), 6,7 ~ 7,4(7H,m), 7,46(lH,d,J=17Hz)
Exemplo de realização 27 (E)-V-( ((3-( (N^(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-R'-metil)amino)propil)))-4-fenil)-3-butenamida
CH=CH-CHoC0NH- ( CHO) ,-N- ( CHO) o
2 3 | 2 2 ch3
matéria oleosa amarela
RiE' (CDC13) 8;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,3O(3H,s), 2,4 ~ 2,7 (6H,m), 3,10(2H,d,J=8Hz), 3,2 ~ 3,5
(21,m), 3,86(61,s), 6,0 ~ 6,5(21, m) ,
6,5 ~ 6,9(31,m), 7,0 ~ 7,5(61,m)
Exemplo de realização 28 (5)-11-( ((3-( (14-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-r4-metil)amino)propil)))-3~(3,5-dimetoxifenil)propenamida
matéria gileiramente amarelada
Rx: (crci3)8;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,20(31,m), 2,2 ~ 2,7 (51,m), 3,2 ~ 3,5(2x1, m), 3,66(91, s),
3,72(31,s), 6,16(lH,d,J=18Hz), 6,2 ~ 6,7 (6H,m), 7,24(H,br), 7,36(ll,d,J=18Hz)
Exemolo de realização 29 (E)-l-(((3- ((14-(2-(3,4-dimetoxifen.il) etil)-l-4-aetil) amino )pronil)))-4-((2-isoproOiloxi—4^-metoxi-3-metil)í’enil)-3-bαtenamida
matéria oleosa amarela
R2TLI (cdci3) δ;
l,28(6H,d,J=7Hz), 1,5 ~ l,8(2H,m), 2,10 (33,s), 2,2O(3H,s), 2,3 ~ 2,9(63,m), 3,O6(2H,d,J=61z), 3,2 ~ 3,5(23,m), 3,76 (33,s), 3,82(3H,s), 3,84(33,s), 3,9 ~ 4,3(lH,m), 6,04(H,dt,J=63z,163z), 6,4 ~ 6,9(53,m), 7,04(13,br), 8,23(13,d,J= 9Hz)
Exemplo de realização 30 (E)-i~- (((3-((3' - (2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-3'-metil) amino)pronil)))-4-(2,4-difluorfenil)3-butenamida
matéria oleosa ligeiramente amarelada
RIÍM (cdci3) δ;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,24(3H,s), 2,4 ~ 2,8 (6H,m), 3,O4(2H,d,J=6Hz), 3,1 ~ 3,5 (2H,m), 3,9O(6H,s), 6,0 ~ 6,5(211,m),
6,5 ~ 7,O(5H,m), 7,1 ~ 7,4(2H,m)
Exemplo de realização 31 (E)—li—( ((3-( (N,-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-Nl-metil)amino)propil)))-N-metil-3-(3,4-dimetoxifenil)propenamida
matéria oleosa ligeiramente amarelada
RN11 (CDCipô;
1,7 ~ 2,0(2H,m), 2,2 ~ 2,9(9H,m), 3,04 3,16(total 3H,br,s), 3,84(6H,s), 3,90 (6H,s), 6,6 ~ 7,2(7H,m), 7,66(lH,d,J=
Hz)
Exemplo de realização 32 (E)-N-( ((3-( (N'~ (2-(3,4-dimetoxifenil) etil)-N’-ιιΐθϋΙ) amino)propil)) )-N-etil-3-(4-diciano.fenil) propenamida
och3 och3
matéria ligeiramente amarelada (cdci3) ô ;
1,0 - l,4(38,m), 1,6 ~ 2,0(28,m), 2,30 2,34(total 38,s), 2,4 ~ 2,8(68,m), 3,2 ~ 3,6(48,m), 3,84(68,s), 6,6 ~ 6,9(38,m), 7,10(lH,d,J=18Hz), 7,5 ~ 7,8(58,m)
Exemplo de realização 33 (3)-8- (((3- ((8'-(2-( 3,4-dimetoxifenil)etil)-8 '-me til) amino)propil)))-8-etil-3-(4-clorofenil)propenamida
matéria oleosa ligeiramente amarelada rnií (clci3)
1,0 ~ l,3(3H,m), 1,6 ~ 2,0(28,m), 2,3 (38,br), 2,3 ~ 2,8(68,m), 3,2 ~ 3,6(48,m), 3,80(68,s), 6,6 ~ 6,8(38,m), 6,90(18,d, J=168z), 7,2 ~ 7,6(48,m), 7,62(18,d,J= 16Hz).
Exemplo de realização 34 (8)-3-( ((3-( (M*-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-2Tl-metil)amino)propil)))-3-metil-3-(4-fluorfenil)propenamida
matéria oleosa amarela
Rin.: (CDCip 5;
1,6 ~ 2,0(28,m), 2,2 ~ 2,8(9H,m), 3,00, 3,10(total 3H,s), 3,3 ~ 3,6(28,m), 3,80 (6H,s), 6,6 ~ 6,8(3H,m), 6,8 ~ 7,4(68,m),
Exemplo de realização 35 (E)-2.-( ((3-((2^-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-8'-metil)amino)propil)) )-8-metil-4-(4-fluorfenil)-3-'butenamida
ch=ch-ch2con-(ch2)3ch3
H3
OCH3 matéria oleosa castanha
RN12 (CDC13) 6 ;
1,5 ~ 2,0(2H,m), 2,28,2,30(total 322,s),
2,3 ~ 2,8(6H,m), 2,9ο(28,d,J=88z), 3,1 ~ 3,5(5H,m), 3,84(68,s), 5,0 ~ 5,6(28,m),
6,6 ~ 7,4(7H,m)
Exemplo de realização 36 (5)-8-(((3-((N(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-8'-metil)amino)oropil)) )-R-metil-3- (3-fluorfenil) propenamida
matéria oleosa amarela
RMI,- (CDC13) 6;
1,5 ~ 2,0(2H,m), 2,4 ~ 2,9(98,m), 3,00, 3,12(total 3H,s), 3,3 ~ 3,5(28,m), 3,80 (5H,s), 5,5 ~ 6,8(3H,m), 6,8 ~ 7,4(5H,m), 7,46(lH,d,J=14Hz)
Exemplo de realização 37 (E)-R-(((3-((!’-(2-(3,4-dimetoxifenil)-etil)-8’-metil)amino)propil)))-8-etil-3-(4-fluorfenil)propenamida
matéria oleosa amarela
RNM (CDC13) 6;
1,17, l,24(total 3H,t,J=6Hz), 1,5 ~ 2,0 (2H,m), 2,2 ~ 2,8(9H,m), 3,2 ~ 3,6(2H,m),
3,80(6iI,s), 6,7 ~ 6,8(4H,m), 6,8 ~ 7,1 (2H,m), 7,2 ~ 7,7(3H,m)
Exemplo de realização 38 (((3-( (iT,-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-'I,-metil)amino) propil)) )-M-etil-4-(4-fluorfenil)-3-batenamida
matéria oleosa amarela
RNM (CDC13)5;
1,0,l,16(total 3H,t,J=6Hz), 1,5 ~ 1,9 (2H,m), 2,1 ~ 2,8(9H,m), 3,1 ~ 3,6(6H,m), 3,82(bH,s), 6,2 ~ 6,4(2H,m), 6,6 ~ 7,4 (7H,m)
182
Exemplo de realização 39 ί (E)-rT- (((3- ((Ν' - (2-(3 ,4-dimetoxifenil) et il)-N ’-metil) amino)propil)))-N-ciclopentil-4-(4-cianofenil)-3-butenamida
matéria oleosa amarela rni: (cbci3) 6;
1,3 ~ 2,0(10H,m), 2,2 ~ 2,8(9H,m), 2,9 ~ 3,4(4H,m), 3,8O(3H,s), 3,82(33,s),
3,9 ~ 4,7(lH,br,m), 6,2 ~ 6,9(5H,m),
7,2 ~ 7,6(4H,m)
Exemplo de realização 40 (Ε)-?!- (((3- ((Ν’- (2-(3,4-dimetoxifenil) etil)-N’-metil) amino)propil)) )-N-cilopentil-4-(4-nietilfenil)-3-butenamida
matéria oleosa amarela
RNIC (cdci3)<5;
1,3 ~ 2,0(10H,m), 2,2 ~ 2,9(9H,m), 3,0 ~ 3,4(4H,m), 3,80(3H,s), 3,32(3H,s),
3,9 ~ 4,8(lH,br, m), 6,20(1H,dt,J=6Hz,
16Hz), 6,40(lH,d,J=lôHz), 6,5 ~ 6,9 (3H,m), 6,9 ~ 7,3(4H,m)
Exemplo de realização 41
(E)—N—( ((3-( (N’-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-metil)amino)propil)) )-N-ciclopentil-4-fenil-3-t>utenamida
matéria oleosa amarela
RNl ( CDO13) <5;
1,2 ~ 2,0(10H,m), 2,2 ~ 2,9(9H,m), 3,0 ~ 3,4(4H,m), 3,79(3H,s), 3,81(3H,s),
3,9 ~ 4,7(lH,br m), 6,20(1H,dt,J=6Hz, 16Hz), 6,44(lH,d,J=16Hz), 6,6 ~ 6,8 (33,m), 7,1 - 7,5(5H,m)
Exemclo de realização 42 (E)-II- (((3- ((N(2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-:· '-metil) arnino )propil)))-n-ciclopentil-4-(4-metoxifenil)-3-butenamida
matéria oleosa amarela
ΡΙΓΕ (cdci3)5;
1,4 ~ 2,0(10H,m), 2,1 ~ 2,9(9H,m), 3,1 ~ 3,4(4H,m), 3,76(3H,s), 3,84(3H,s),
3,8b(3H,s), 4,0 ~ 4,8(lH,br m), 6,16 (lH,dt,J=6Hz,lóHz), ô,41(lH,d,J=16Hz),
6,6 ~ 7,0(5H,m), 7,2 ~ 7,4(2H,m)
Exemplo de realização 43 (£)-1-( ((3-( (ll-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-El-metil)a-rino)propil)))-!-ciclopentilmetil-4-(3>4-(metilenodioxi)fenil)3I-butenamida
I ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
RNY (CDC13) δ ;
1,0 ~ 1,9(118,m), 2,0 ~ 2,8(98,m), 3,1 ~ 3,5(68,m), 3,80(38,s), 3,82(38,s), 5,87(2H,s), ô,08(lH,dt,J=o8z,16Hz),
6,32(111,d, J=16Hz), 5,5 ~ 6,9(68,m),
Exemplo de realização 44 (E)-R- (((3- ((8'- (2- (3,4-dimetoxifenil)etil)-8’-metil)amino)ί Pr°pil)) )-N-aril-4-(3>4-(metilenodioxi)fenil)-3-'butenamida
CH2CH=CH2
Matéria oleosa amarela
RNM (CEC13)5;
1,5 ~ 2,0(2H,m), 2,2 ~ 2,9(9H,m), 3,1 ~
3,5(48,m), 3,8 - 4,l(8H,m), 5,0 - 5,4 (28,m), 5,5 ~ 5,9(lH,m), 5,97(28,s),
6,1 ~ 6,6(2H,m), 6,6 ~ 7,0(6H,m),
Exemplo de realização 45 (E)-4-C((3—((4’-(2- (3 ,4-dimetoxifenil)etil)-H'-metil)amino)propil)))-4-propil-4-(3,4-metilenodioxi) fenil)-3-bu.tenamida
matéria oleosa amarela
R44 (CECl^g;
0,86, 0,90(total 3H,t,J=7Hz), 1,3 ~ 1,9 (44,m), 2,1 ~ 2,8(9H,m), 2,9 - 3,5(64,m),
3,80(34,s), 3,82(3H,s), 5,86(24,s),
6,08(14,dt,J=6Hz,16Hz), 6,33(lH,d,J=16
Hz), 6,5 ~c$(6H,m)
Exemplo de realização 46 (E)-4-(((3-((4'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-4’-metil)amino)propil)) )-4-(2-metilpropil)-4-(3,4-met ilenodicxi) fenil)-3-bu.~ tenamida
CH2CH(CH3)2 matéria oleosa amarela
r:e.: (cdci3)
1,04(38,d,J=7Hz), 1,10(3H,d,J=7Hz),
1,5 ~ 2,1(38,m), 2,2 ~ 2,8(98,m), 2,9 ~
3,5(68,m), 3,78(3H,s), 3,80(38,s), 5,94 (2H,s), 5,08(lH,dt,J=68z,168z), 6,31 (28,d,J=16Hz), 6,5 ~ 6,9(68,m)
Exemplo de realização 47 (3)-8-(((3-((8'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-8’-metil)amino)propil)))-E-(l-metilpropil)-4-(3,4-(metilenodioxi)-fenil-3-butenamida
matéria oleosa amarela
R81I (CDCip 5;
1,06, l,08(total 3H,d,J=78z), 1,08,1,20 (total 38,d,J=7Hz), 1,3 ~ 2,0(48,m),
2,3 ~ 2,9(9H,m), 3,0 ~ 3,4(48,m), 3,84 (38,s), 3,86(38,s), 5,98(28,s), 6,28 (18,dt,J=68z,16Hz), 6,40(18,d,J=168z)
Exemplo de realização 45 (E)-II-(((3- ((Ν' -(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-II’-metil)amino)propil)))-u-ciclohexil-4-(3,4-(metilenodioxi)fenil)-3-butenamida
Matéria oleosa amarela rnl: (cdci3) δ ;
0,9 ~ 2,l(12H,m), 2,2 ~ 2,9(9H,m), 3,1 ~ 3,4(4rI,m), 3,84(3H,s), 3,86(3H,s),
3,9 ~ 4,4(lH,br), 5,92(2H,s), 6,1 ~ 6,5 (2H,m),6,6- 7,0(6H,m)
Exemplo de realização 49 (E)-N-( ((3- ((N' - (2- (3,4-dimetoxifenil)etil)-rT’-metil) amino)propil)))-N-terc.-butil-4-(3,4-(metilenodioxi)fenil)3-butenamida
Matéria oleosa amarela
(cdci3) $ ;
1,44(93,s), 1,5 ~ l,9(23,m), 2,2 ~ 2,9 (93,m), 3,1 ~ 3,4(43,m), 3,81(33,s),
3,83(33,s), 5,87(23,s), 6,08(1H,dt,J=6
Ηζ,ΙόΗζ), 6,32(1H,d,J=lôHz), 6,5 ~ 6,9 (6H,m)
Exemnlo de realização 50 (E)—2T— (((3- ((3 (2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-3 '-metil)amino)propil)) )-L~-isopropil-4-(3,4-(Metilenodioxi)fenil)-3-~butanamida
Matéria oleosa amarela
RIM (CDCl^ ) <3 ;
1,1 ~ 2,0(10H,m), 2,2 ~ 2,8(93,m), 3,1 ~ 3,4(4H,m), 3,86(33,s), 3,88(3H,s),
3,9 ~ 4,8(lH,br m), 5,92(23,s), 6,16 (13,dt,J=6Hz,16Hz), 6,41(13,d,J=16Hz),
6,8 ~ 7,0(63,m)
Exemplo de realização 51 (E)-l:- (((3- ((N'- (2- (4-metoxifenil) et 11)-17'-metil) amino)propil)) )-?7-ciclopentil-4-(3,4-(roetilenodioxi)fenil-3-'batenamida
Matéria oleosa amarela
RNM (CDCl-j) g ;
1,3 ~ 2,0(103,m), 2,3(3H,s), 2,3- 2,84 (63,m), 3,0 ~ 3,32(4H,m), 3,72(33,s),
3,9 ~ 4,5(lH,m), 5,86(23,s), 6,1(13, dt,J=6Hz,16Hz), 6,3(lH,d,J=16Hz),
6,6 ~ 7,16(7H,m).
Exemplo de realização 52 (E)-R- (((3- ((N'-(2- (3-metoxifenil) etil)-N '-metil)amino)propil)))-!,- ciclopentil-4- (3,4-(metilenodioxi) f enil)-3-butenamida
,0
LIatéria oleosa amarela l!
ί|
RNfí (CBC13)<5;
1,3 ~ 2,0(10H,m), 2,26(3H,s), 7,3 ~ 2,9(63,m), 3,6 ~ 3,5(43,m), 3,72(33,
s), 3,92 ~ 4,56(13,m), 5,86(23,s),
6,08( 13,d-t, J=6Hz,16Hz), 6,32(13, d,-J=16Hz), 6,5 - 7,24(73,m).
Exemplo de realização 53 (E)-3-(((3-(Π1-(2-(4-dimetoxifenil)etil)-3'-metil)amino)propil) ) )-2-ciano-3-(3,4-(limetoxifenil)propenamida
JJatéria oleosa amarela
R2JI.: (CDCl^# ;
1,6 ~ l,9(2H,m), 2,36(33,s), 2,5 ~ 2,9 (63,m), 3,3 - 3,6(23,m), 3,76(33,s), 3,82(3H,s), 3,9O(6H,s), 6,38(33,s),
6,82(13,d,J=8Hz), 7,40(13,dd,J=23z,8Hz),
7,64(13,d,J=3Hz), 8,12(lH,s), 8,76(13,
Exemplo de realização 54 (E)-8-( ((3-( (bT|-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-M'-metil)amino)propil)))-3-metil-3-(3,4-(dimetoxifenil)propenamida
Matéria olsosa amarela
RNM (CDC13) θ;
1,6 ~ 2,0(28,m), 2,02(38,d,J=2Hz), 2,36 (38,s), 2,4 ~ 2,9(68,m), 3,3 ~ 3,6(28,m),
3,78(38,s), 3,80(3H,s), 3,82(38,s),
3,86(38,s), 6,5 ~ 6,8(38,m), 6,8 ~ 7,0 (38,m), 7,08(lH,d,J=28z), 7,60(18,br)
Exemplo de realização 55 (E)-K-(((3-((N(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-K'-metil)amino)propil)))-2-flúor-3-fenil)propenamida
193
llatéria oleosa amarela
R71' (CDC13)
1, 6 ~ 2,0(2H,m), 2,32(3H,s), 2,4 ~ 2,9 (6H,m), 3,3 ~ 3,7(2H,m), 3,78(3H,s), 3,82(3H,s), 6,6 ~ 6,8(3H,m), 7,0 ~ 7,7 (6H,m), 8,3(lH,br)
Exemplo de realização 56 (((3-((N2-(3,4-dimetoxifenil)etil)Ν'-metil)amino) propil)))-2-metil-3-(4-fluorfenil)propenamida çh3
1'atéria oleosa amarela
RRK (CDCip § ;
1,6 ~ l,9(2H,m), l,96(3H,d,J=3Hz), 2,32 (3H,s), 2,4 ~ 2,8(6H,m), 3,3 ~ 3,ó(2H,m), 3,88(3H,s), 3,91(3H,s), 6,5 ~ 6,8(3H,m),
6,8 ~ 7,4(5H,m), 7,70(lH,br)
I
propil)))-2-ciano-3-fenilpropenamida
CN
Matéria oleosa amarela
RNM (CDC13 )ó;
1,6 - l,9(2H,m),
2,9(9H,m), 3,3 3,5(2H,m), 3,78(3H,s),
3,84(3H,s), 6,74 (3H,s), 7,4 ~ 7,6(2H,m), 7,8 ~ 8,0(3H,m),
8,28(lH,s), 8,90(lH,br)
Exemplo de realização 58 (E)-IT-( ((3-( (N'-(2-(4-metoxifenil)etil)-N'-aril) amino)propil)))-4-(4-fluorfenil)-3-butenamida
/ \y CH=CH-CH2C0NH-(CH2)3~N-(CH2)
CH2CH=<
Matéria oleosa amarela
RNM (CDC13) β ;
1,4 ~ l,8(2H,m), 2,5 ~ 2,7(6H,m), 2,9 ~
3,2(4Η,π), 3,2 ~ 3,5(21,m), 3,75(31,s),
5,0 ~ 5,3(21,m), 5,5 ~ 6,6(31,m), 5,7 ~ 7,4(91,m)
Exemplo de realização 59 (E)-X-(((3-( (14-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-r4-isopropil)amino)-propil)) )-3- (4-fluorfen.il)propenamida
CH(C13)
CO1TH-(CH2)3-N-(CH2)
Matéria olsosa amarela
RNLI (CDC13) 6;
1,01(61,d,J=7Hz), 1,5 ~ l,9(2H,m), 2,3
- 2,9(6H,m), 2,9 - 3,3(11,m), 3,3 - 3,6 (21,m), 3,75(3H,s), 3,85(31,s), 6,04 (lH,d, J=15Hz), 6,5 ~ 6,8(3H,ni), 6,8 ~ 7,7 (61,m)
Exemplo de realização 60 (E)-l-( ((3-( (14-(2-feniletil)-Nl-metil)amino)propil)) )-3-(4-fluorfenil)-propenamida
0ΌΝΗ- (CH2 ) 3- N- (ClÇ2
I ch3
196
Cristal 'branco
Rl-ILT (CDCipó ;
1,5 ~ 1,9(2x1,m), 2,30(31,s), 2,4 ~ 2,9 (61,m), 3,3 ~ 3,6(21,m), 5,99(11,d,J=
16Hz), 6,8 ~ 7,6(llH,m)
Exemplo de realização 61
I (E)-x-( ((3-( (iI’-(2-feniletil)-Nf-isopropil)amino)propil)))-3-(4-fluorfenil)propenamida
CH=CH-C ONH-(CH2)y1-(Cl2) ch(ch3)2
Iilatéria oleosa amarela
Rlilí (CDC13)<5;
0,99(61,d,J=7Hz), 1,5 ~ l,9(2H,m), 2,5 ~ 2,8(6H,m), 2,9 ~ 3,3(lH,m), 3,3 ~ 3,6 (2H,m), 5,99(lH,d,J=16Hz), 6,9 ~ 7,6 (llH,m)
Exemplo de realização 62 (£)-1-(((3-((^-(2-( 3-metoxifenil) etil)-! *-isopropil) amino)propil)))-3-(4-fluorfenil)propenamida
CHCH-CONH- (CH2) y N- (CH2) ch(ch3)2 ogh3
197
Rd (clgi3) δ;
1,02(51,d,J=7Hz), 1,5 - l,9(2H,m), 2,5 ~ 2,9(61,m), 2,9 ~ 3,3(11,m) , 3,3 ~ 3,6 (21,m), 3,75(3H,s), 6,00(11,d,J=161z),
6,6 ~ 7,7(10H,m)
Exemplo de realização 63 (3)-1-( ((3-((1*- (2-(2,5-dimetoxifeni 1)etil)-!’-metil)amino)prooil) ) )-4-(4--fluorfenil)-3-butenamida
Matéria oleosa amarela
Rd (CDC13) δ;
1,5 ~ l,8(2H,m), 2,16(31,s), 2,3 - 2,8 (61,m), 3,00(21,d,J=8Hz), 3,2 ~ 3,5 (21,m), 3,74(6H,s), 5,9 ~ 6,6(21,m),
6,0 ~ 7,6(8H,m)
Exemplo de realização 64 (3)-1-(((3-((Nl-(2-(3,4-etilenodioxi)fenil)etil)-Nl-metil)amino)-pronil)) )-4- (4-fluorfenil)-3-'bu'tenamida
Matéria oleosa ligeiramente amarelada
RNM (CDOipó;
1,5 ~ l,8(2H,m), 2,10(3H,s), 2,3 ~ 2,6 (ÔH,m), 2,96(2H,d,J=6Hz), 3,1 ~ 3,4 (2H,m), 4,14(4H,s), 5,8 ~ 7,4(10H,m)
Exemplo de realização 65
(((3-(4-(3,4-dimetoxifenil)piperidino-l-il)propil)))-4- (4-fluorf enil)-3-bu.tenamida
Sólido amarelo claro
RNM (CDC13)5;
1,5 ~ 2,ó(llH,m), 2,9 ~ 3,2(2H,m), 3,2
- 3,5(2H,m), 3,81(5H,s), 6,15(1H,dt,J=
7Hz,16Hz), 6,44(lH,d,J=loHz), 6,6 ~ 7,4
I xemplo de realização 66
(E)-N-(((3-((N'-(2-(4-piridil)etil)-E’-metil)amino)propil)))-4-(4-11 u o rfenil) - 3- b ui e nami d a
H=CH-CH2CONH-(CH2)3-
LIatéria oleosa amarela
RNM (CDC13)<$;
1,4 ~ l,8(2H,m), 2,15(3H,s), 2,3 ~ 2,7 (6H,m), 3,OO(2H,d,J=7Hz), 3,1 ~ 3,5 (2H,m), 6,O4(lH,dt,J=7Hz,16Hz), 6,36 (lH,d,J=16Hz), 6,7 ~ 7,3(7H,m), 8,3 ~ 8,5 (2H,m)
Exemplo de realização 67 (E)-iI- (1- (2- (3,4-dimetoxifenil)etil)piperidino-4-il)-3-(flúor
Sólido branco
RW (CDC13)6;
1,3 ~ l,8(2H,m), 1,9 ~ 2,4(6H,m), 2,4 200
3,l(7H,m), 3,86(38,s), 3,88(38,s), 5,68 (1H,d,J=8Hz), 6,32(1H,d,J=16Hz), 6,6 ~
6,9(38,m), 6,9 ~ 7,2(28,m), 7,3 ~ 7,7 (3H,m)
Exemplo de realização 68 (E)-N-( ( (4-( (N,-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-R’-metil)amino)pioeridino-l-il)-3-(4-fluorfenil)-3-propenamida
líatéria olsosa amarela clara
Ri-TT·.: (CDcip 6 ;
1,2 ~ 2,l(4H,m), 2,36(38,s), 2,5 ~ 3,2 (78,m), 3,87(3H,s), 3,89(38,s), 6,5 ~
6,8(38,m), 6,9 ~ 7,3(48,m), 7,4 - 7,8 (38,m)
Exemplo de realização 69 (E)-R-(((2P-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-8'-metil)amino)etil
-4-(4-fluorfenil)-3-butenamida
201 (ch2)2-
Matéria oleosa amarela
Ríii: (cdci3)5;
2,28(38,s), 2,4 ~ 2,8(6H,m), 3,00(28, d,J=7Hz), 3,1 ~ 3,4(28,m), 3,83(68,s),
6,12(18,br), 6,14(lH,dt,J=7Hz,16Hz),
6,48(18,d,J=16Hz), 6,6 ~ 6,8(38,m), 6,8 ~ 7,1(28,m), 7,2 ~ 7,4(28,m)
6,35(18,br), 6,49(18,d,J=168z), 6,6 6,8(38,m), 6,8 ~ 7,l(2H,m), 7,2 ~ 7,4 (28,m)
Exemplo de realização 70 (E)-lT-( ((3-( (2^-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil-Hl-metil)amino)propil)))-4-(4-cianofenil)-3-butenamida
CH=CH-CH2C0NH-(CH2) 3-
202
II
Agitou-se a 70°C, durante 30 minutos, uma mistura de ácido (E)-4-(4-cianofenil)-3-butenóico, 1,07 g -3- ( 2- ( 3,4-dimetoxifenil) etil)-l, 3-propanodiamina, de 0,72 g de 3-metil0,8? g de ΐΊ,Ν'-diciclohexilcarbodiimida, 0,57 g de 3-hidroxibenzotriazol e 13 ml de acetonitrilo.
Incubou-se então para reduzir a temperatura. Filtrou-se o depósito e concentrou-se. A esta mistura adicionou-se uma solução em água de carbonato de potássio e levou-se a cabo a extracção com clorofórmio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente:diclorometano:metanol = 20 : 1) tendo-se obtido
1,52 g do composto desejado (rendimento 93 %), sob a forma de uma matéria oleosa amarela.
RI2.I (CDCl^) § ;
1,5 ~ l,8(2H,m), 2,14(33,s), 2,4 ~ 2,8 (63,m), 3,01(2H,d,J=7Hz), 3,2 ~ 3,5 (23,m), 3,84(3H,s), 3,86(33,s), 5,1 ~
6,5(23,m), 6,6_~ 6,8(33,m), 7,1 ~ 7,0
Exemd1os_de_realizarão 71 a 95
Os compostos seguintes foram preparados da mesma forma que o composto acima.
203
(3)-8- (((3- ((Ν’-(2- (3,4-dimetoxifenil) et il-'Ί’-metil)amino)propil)))-4~(2-f luorfenil)-3-butenaniida
Matéria oleosa amarela rjhj (CDCl^) g ;
1,5 - l,8(2H,m), 2,17(3H,s), 2,3 ~ 2,7 (6H,m), 3,O6(2H,d,J=7Hz), 3,2 ~ 3,5 (2H,m), 3,82(3H,s), 3,84(3H,s), 6,32 (lH,dt,J=7Hz,16Hz), 6,5 ~ 6,8(4H,m),
6,9 ~ 7,2(3H,m), 7,2 ~ 7,5(2H,m)
Exemplo de realização 72 (E)-8-(((3-((Nl-(2-(3>4-dimetoxifenil)etil)-Nt-metil)amino)~ oropil)))-4-(3-fluorfenil)-3-butenamida
Uatéria oleosa amarela (64,m), 3,02(24,d,J=7Hz), 3,2 ~ 3,5 (24,m), 3,’2(3H,s), 3,84(34,s), 6,20 (14,dt,J=74z,164z), 6,43(14,d,J=16Hz),
6,6 ~ 7,4(84,m)
Exemplo de realização
amino
Eatéria oleosa amarela
RNLÍ (CDCip g ;
1,4 ~ 1,8(24,m), 2,16(3H,s), 2,2 ~ 2,8 (64,m), 2,93(6H,s), 3,03(24,d,J=74z),
3,1 ~ 3,5(24,m), 3,84(34,s), 3,85(34,s), 5,98(14,dt,J=7Hz,16Hz), 6,32(14,d,J=16
Hz), 6,4 ~ 6,8(5H,m), 7,0 ~ 7,3(34,m)
mxernplo de realização 74
3- ((21'- (2-(3,4-dimetoxifenil) et il)-2·! '-metil)-amino )Ipropil)))-4-(3,4-trimetoxifenil)-3-butenamida
Matéria oleosa amarela
RiTM (CDC13)6 ;
1,6 ~ l,9(2H,m), 2,28(38,s), 2,4 ~ 2,8 (68,m), 3,O4(2H,d,J=6Hz), 3,2 ~ 3,5 (2H,m), 3,80(9H,s), 3,82(38,s), 3,84 (3H,s), 6,10(1H,dt,J=6Hz,16Hz), 6,44 (18,d,J=16Hz), 6,5 ~ 6,8(6H,m)
Exemnlo de realização
3-((N'-(24-di etil)-H
-metil) amino)propil)) )-4- (4-metoxifenil)-3-butenamida
matéria oleosa amarela
REm (CDCip 5;
1,5 ~ 1,8(28,m), 2,18(38,s), 2,3 ~ 2,7 (58,m), 3,O3(2H,d,J=7Hz), 3,2 ~ 3,5 (28,m), 3,75(3H,s), 3,82(38,s), 3,86 (3H,s), 6,O6(lH,dt,J=7Hz,168z), 6,42 (18,d,J=16Hz), 6,6 ~ 6,9(58,m), 7,2 ~
7,4(38,m)
Exemplo de realização 76 (E)-E-(((3-((81-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-8'-metil)amino)pronil)) )-4-(3-metoxifenil)-3-'butenamida
Matéria oleosa amarela
881: (CDC13) Q;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,20(38,s), 2,3 ~ 2,8 (68,m), 3,04(2H,d,J=6,2Hz), 3,1 ~ 3,5 (28,m), 3,75(3H,s), 3,83(38,s), 3,85 (38,s), 6,25(lH,dt,J=2Hz,15,8Hz),
6,40(18,d,J=15,8Hz), 6,5 ~ 7,4(88,m)
Mxemnlo de realização__77 (1)-M- (((3- ((11'- (2- (3 ,4-dimetoxifenil) etil)-l; '-metil)amino)nrooil)) )-4-(2-metoxifenil)-3-'batenamida
Matéria oleosa amarela
RIM (CDC13) ô;
1.5 - l,8(2H,m), 2,2O(3H,s)
2,2-2,7(01-1,111), 3,O9(2H,dd,J=(l,O md,7,0Hz),
3,2 - 3,5(2H,m), 3,76(33,s)
3,84(63,s), 5,25(lH,dt,J=7,0 mol 15,OHz),
6.5 - 7,0(63,m)
7,1 - 7,5(3H,m) axemolo de realização 78 (5)-3-( ((3-( (1^-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-Ml-metil)amino)propil)))-3-(4-(acetilamino)fenil)propenamida
Matéria oleosa amarela
RNM (CDC13) β ;
1.5 ~ l,9(2H,m), 2,16(3H,s), 2,32(3H,s),
2,4 ~ 2,9(6H,m), 3,3 - 3,6(2H,m), 3,74 (3H,s), 3,82(3H,s), 6,1O(1H,d, J=16;Iz),
6.6 ~ 6,8(3H,m), 7,1 ~ 7,8(7H,m)
Exemplo de realização
-3-butenamida orooi
-4ace o
Ll)amino)-
Matéria oleosa amarela r:::.: (cdci3) g ;
1,6 ~ l,9(2H,m), 2,14(3H,s), 2,18(3H,s)
2,3 ~ 2,8(6H,m), 2,96(2H,d,J=7Hz), 3,1 ~ 3,4(2H,m), 3,81(3H,s), 3,84(3H,s), 6,Ol(lH,dt,J=7Hz,15Hz), 6,33(1H,d,J=15 Hz), 6,4 ~ o,8(3H,m), 6,9 ~ 7,6(7H,m), 8,82(lH,s)
Exemolo de realização 80 (S)-8- (((3-((8' - (2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-8'-metil)amino)oropil)))-4-(4-clorofenil)-3-butenamida
Matéria oleosa amarela
RLJM (CDC13) ¢5 ;
1.5 ~ l,8(2H,m), 2,18(38,s), 2,4 ~ 2,8 (68,m), 3,02(2H,d,J=7Hz), 3,2 ~ 3,5 (28,m), 3,82(38,s), 3,86(38,s), 5,16 (18,dt,J=78z,16Hz), 6,43(18,d,J=16Hz),
6.6 ~ 6,9(38,m), 7,1 ~ 7,4(58,m)
Exemplo de realização 81 (S)-E-(((3-((N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-8'-metil)amino)propil)))-4-(4-(metanossulfonil)fenil)-3-butenamida
CH=CH-CH2C0NH-
matéria oleosa amarela r:tl: (cdci3)6 ;
1,4 ~ 1,9(23,m), 2,22(33,s), 2,3 ~ 2,3 (63,m), 3,00(33,s), 3,02(23,d,J=43z),
3,1 ~ 3,5(23,m), 3,81(33,s), 3,84(33,s),
6.3 ~ 6,9(5H,m), 7,0 ~ 7,9(53,m)
Exemplo de realização 82 (E)-II-( ((3-((31 (2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-r;'-meti 1)arnino)oropil) ) )-4- (4- (metiltio)-3-'bhtenamida
CH=CH-CH CH3 ^0CH3
Matéria oleosa amarela rni: (cdci3) 5;
1.4 ~ l,8(2H,m), 2,17(33,s), 2,3 ~ 2,8 (9H,m), 3,03(2H,d,J=7Hz), 3,1 ~ 3,4 (2H,m), 3,84(3H,s), 3,85(33,s), 6,9 ~ 6,S(5H,m), 6,9 ~ 7,4(5H,m)
Exemplo de realizaçzão 83 (E)-3-( ((3- ((:í *-(2- (3,4-dimetoxifenil) et 11)-3 ’-met il) arnino )propil) ))-4-(4-(metil) fenil)-3-bu.tenamida
2C0NH-(CH2)
Matéria oleosa amarela
R1TM (CDC13)<5;
1,5 ~ 1,8(23,m), 2,17(33,s), 2,31(33,s),
2,4 ~ 2,8(6H,m), 3,O3(2H,d,J=7Hz), 3,2 ~ 3,5(23,m), 3,83(33,s)
Exemplo de realização 84 (E)-N-(((3-((3>-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-Nl-metil)amino)prooil)) )-4-(4-(metoxicarbonil)fenil)-3-'butenamida
Matéria oleosa amarela
REM (CDC13
1,5 - 1,9(23,m), 2,18(33,s),
2,3 - 2,7(63,m), 3,02(23,d,J=ÔHz),
3,2, - 3,5(2H,m), 3,82(33,s), 3,84(33,s),
3,88(33,s), 6,26(lH,dt,.J=16Hs),
6,46(lH,d,J=16Hz), 6,5 - 6,8(33,m),
7,1 - 7,5(33,m), 7,8 - 8,0(23,m)
Exemplo de realização 85
()-3-( ((3-( (Nl-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-'.Í'-metil)amino)orooil)))-4-(3,4-(etilenodioxi)fenil)3-butenamida
Matéria oleosa ligeiramente amarelada mn/. (CDC13) 8 ;
1,5 ~ l,8(2H,m), 2,16(3H,s), 2,4 ~ 2,7 (ÔH,m), 3,O2(2H,d,J=6Hz), 3,2 ~ 3,5 (2H,m), 3,92(3H,s), 3,94(3H,s), 4,18 (4H,s), 5,8 ~ 6,5(2H,m), 6,6 - 6,9(6H?m), 7,15(lH,br)
Exemplo de realização 86 (E)-N-(((3-((N* - (2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-N'-metil)amino)propil)) )-4-(3,4-(difluoro)fenil)-3-'butenamida
F
213
Matéria oleosa ligeiramente amarelada
Rfl 1,5 ~ l,8(2H,m), 2,22(314,s), 2,3 ~ 2,8 (CDC13)Ó; 3,OO(2H,d,J=oHz), 3,1 ~ 3,3 (2H,m), 3,84(34,s), 3,88(34,s), 6,10 (lH,dt,J=6Hz,16Hz), 6,2ó(lH,d,J=16Hz),
6,3 ~ ô,8(2H,m), 6,8 ~ 7,3(4H,m)
Exemplo de realização 87 (E)-4-( ((3-( (rTl-(2-(3,4-(metilenodioxi) fenil)etil)-4 ^metil) amino)nrooil)) )-4- (4- (f‘luorfenil)-3-t>utenamida
Matéria oleosa ligeiramente amarelada
RNM (CDC13)£;
1,5 ~ l,8(2H,m), 2,12(3H,s), 2,1 ~ 2,6 (6H,m), 2,96(2H,d,J=8Hz), 3,1 ~ 3,4 (2H,m), 5,84(2H,s), 5,9 ~ 7,4(10H,m)
Exemplo de realização 88 (4)-4-(((3-((Ml-(2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil)-4l-metil)ami- no)nronil)))-4-(4-fluorfenil)-3-butenamida
Matéria oleosa castanho amarelado il.”.’ (CDC13) 5 ;
.1,5 ~ l,8(2H,m), 2,18(33,s), 2,3 ~ 2,7 (6H,m), 3,O4(2H,d,J=8Hz), 3,2 ~ 3,5 (23,m), 3,92(93,s), 5,9 ~ 6,5(43,m),
6,8 ~ 7,4(53,m)
Bxemplo de realização 89 (Ξ)-;Ι- (((3- ((N' - (2- (4- (metoxifenil)etil)-3 '-metil)amino) propil) ))-4-( 4-f luorfenil)-3-~butenamida
Matéria oleosa ligeiramente amarelada
W (CDOipg;
1,4 ~ l,8(23,m), 2,12(33,s), 2,2 ~ 2,7 (63,m), 2,96(2H,d,J=8Hz), 3,1 ~ 3,5 (23,m), 3,70(33,s), 5,8 ~ 6,5(23,m/,
6,6 ~ 7,4(9H,m)
Exemplo de realização 90 (8)-8-(((3-((^-(2-(3,4-metilenodioxi)fenil)etil)-8- 'metil)amino)propil)))-4-(3,4-metilenodioxi)fenil)-3-butenamida
ch3
Matéria oleosa ligeiramente amarelada
RiTM (CDC1J 6;
1,4 ~ l,8(2H,m),. 2,16(3H,s), 2,4 ~ 2,6 (68,m), 3,00(2H,d,J=8Hz), 3,2 ~ 3,5 (28,m) , 5,9O(2H,s), 5,92(28,s), 6,0 ~
7,0(88,m), 7,15(lH,br)
Exemplo de realização 91 (Z)—ZT— (((3-((ií'-(2-(4-fluorfenil)etil)-N,-metil)amino)propil) ) )-4- (3,4-metilenodioxi) fenil)-3-'butenamida
Matéria oleosa ligeiraraente amarelada
R8M (CDC13) ó;
1, 5 ~ l,8(2H,m), 2,16(3H,s), 2,3 ~ 2,7 (6H,m), 3,02(2H,d,J=8Hz), 3,2 ~ 3,5 (2H,m), 5,90(2H,s), 6,0 ~ 6,6(2H,m),
6,6 ~ 7,3(8H,m)
Exemplo de realização 92 (E)-H- (((3- ((Ν'- (2-(4-metoxifenil)etil)-N'-metil)amino)propil) ))-4-(3,4-metilenodioxi) fenil )-3-butenaEiida
Matéria oleosa ligeiramente amarelada
RN1Í (CECip^;
1,5 ~ l,8(2H,m), 2,18(3H,s), 2,3 ~ 2,8 (6H,m), 3,00(2H,d,J=8Hz), 3,2 ~ 3,5 (2H,m), 3,76(3H,s), 5,90(211,s), 5,8 ~
6,5(2H,m), 6,8 ~ 7,3(8H,m)
Exemplo de realização 93 (E)-N-(((3-((N'-(2-(4-metoxifenil)etil)-R*-aril)amino)propil)) )-4-(3,4-metilenodioxi)f eni^^-butenamida
CH2CH=CH2 matéria oleosa ligeiramente acastanhada
Riu: (cdci3) ó ;
1,4 ~ 1,8(24,m), 2,4 ~ 2,7(64,m), 2,9 ~
3,2(44,m), 3,1 ~ 3,5(24,m), 3,76(34,s),
5,0 ~ 5,3(24,m), 5,5 ~ 6,5(54,m), 6,6 ~
7,1(84,m)
Exemolo de realização 94
3- ((Ν'-(2-(3-4'-metil)amino)orooil)))-4-(3,4-metilenodioxi)fenil)-3-butenamida
matéria oleosa ligeiramente acastanhada RR' (CDCip^;
1.4 ~ l,8(2H,m), 2,14(34,s), 2,3 ~ 2,7 (64,m), 2,94(2H,d,J=84z), 3,1 ~ 3,5 (24,m), 3,72(3H,s), 5,7 ~ 6,4(4H,m),
6.5 ~ 7,2(8H,m)
Exeiaplo de realização 95
4-(((2-(3,4-dimetoxifen il)etil)-N'-(((E)-4-(3,4-(metilenodio- xi) fenil)-3-butenoil) ) )homopi~perazina
ICatéria oleosa amarela (cdci3) 6;
1,73 ~ 2,08(2H,m), 2,49 ~ 3,05(8H,m),
3,2o(21,d,J=7Hz), 3,35 ~ 3,78(4H,m), 3,85(31,s), 3,87(31,s), 5,93(21,F),
6,16(lH,dt,J=15Hz,7Hz),
1,42(11,d,J=15Hz)
6,57 ~ 6,90(6H,m)
Exemplo de realização (E)-l-(((3-((M,-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-Nt-metil)amino)propil)) )-4-( 3,4-metilenodioxi)fenll)-3-butenamida
Incubou-se em gelo e agitou-se, uma mistura de 37,45 g de áci do (E)-4-(3,4-(metilenodioxi)fenil)-3-t)utenóico, 23 g de 1-hidroxisuccinimida e 800 ml de diclorometano. A isto adicionou-se, gota a gota durante uma hora, 41,3 g de '-diciclohexilcarbodiimida dissolvida em 200 ml de diclorometano. Depois de 1,5 horas, adicionaram-se-lhe, gota a gota, durante
219
minutos, 50 g de 8-metil-8- (2- (3,4-dimetoxifenil) et il)-1,3-propanodiamina. Depois de 5 horas, filtrou-se o depósito e lavou-se então a camada orgânica cor. ácido clorídrico aquoso 0,5 8. 8m seguida, efectuou-se a lavagem novamente com água e carbonato de sódio aquoso seguida de secagem com sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente:clorofórmio:metanol = 50 : 1-3) para se obterem 70,36 g (rendimento 88 %) do composto desejado.
RNLI (CDC13) 5 ;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,28(3H,s), 2,4 ~ 2,8 (6H,m), 3,04(28,d,J=7Hz), 3,2 ~ 3,5 (28,m), 3,84(3H,s), 3,86(38,s), 5,90 (28,s), 6,00(18,dt,J=7Hz,18Hz), 6,40 (lH,d,J=18Hz), 6,6 ~ 7,0(68,m), 7,2(18, br)
Exemolo de realização 97 (8)-8-(((3-((Hl-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-8l-metil)amino)-propil)))-4-(3,4-metilenodioxi)fenil)-3-butenamida
. 2801
Em 150 ml de metanol foram dissolvidos 72 g da (8)-8-(((3-((8'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-8'-metil)amino)propil)))-4220
- (3,4- (metilenodioxi) fenil)-3-butena_mida tal como se obteve no exemplo de realização 96 acima. A isto adicionou-se acetato de etilo-cloreto de hidrogénio e em seguida acetato de eti lo. Incubou-se esta mistura em gelo e cristalizou-se. Filtraram-se os cristais e em seguida recristalizaram-se com etanol -acetato de etilo para se obterem 44 g do composto desejado (rendimento: 52 /·) sob a forma de cristais amarelo claros.
o valor da análise elementar para ^25^34^2^2^2
C τ r n 3T
Valor teçrico (/) 58,48 6,67 5,46
Valor observado (/) 58,27 6,51 5,37
Exemplo de realização 98 (l)-N-(((3-((N'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-N'-metil)amino)prooil)))-3-(4-dimetilamino)fenil)propenamida
Numa mistura composta por 765 mg de ácido (E)-3-(((4-(dimetil· amino)fenil)-propilénico, 0,67 ml de trietilamina e 20 ml de tetrahidrofurano, adicionour-se 0,64 ml de clorofosfato de dietilo sob incubação em gelo e agitou-se durante 1 hora. A esta mistura adicionou-se 1,0 g de N-metil-8- (((2- ( 3,4-dimetoxifenil) etil)))-l,3-propanodiamina sob incubação em gelo e agitou-se durante 2horas. Adicionou-se água ao líquido reactivo, levou-se a cabo a extracção com diclorometano e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente e puri ficou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente:diclorometano:etanol =9:1) para se obter SOO mg (rendimento 47 %) do composto desejado, sob a forma de uma matéria oleosa amarela.
(cdci3) $;
1,56 ~ l,9(2H,m), 2,74(3H,s), 2,3 ~ 2,9 (6H,m), 3,OO(6H,s), 3,3 ~ 3,7(2H,m),
3,84(3H,s), 3,88(3H,s), 5,06(lH,d,J=16 Hz), 6,5 ~ 7,O(6H,m), 7,2 ~ 7,7(4H,m)
Exemplo de realização 99 (E)-H-( ((3-( (Nt-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-Ml-metil)amino)propil)))-3-(4-hidroxifenil)propenamida
Arrefeceu-se para -10°C e depois agitou-se, uma mistura composta por 0,82 g de ácido (E)-3-(4-hidroxifenil)propilénico, 1,68 ml de trietilamina e 5 ml de acetonitrilo. A esta mistura adicionou-se gota a gota, 0,92 ml de cloroformato de etilo e agitou-se durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se, gota a gota, 3 ml de uma solução, em acetonitrilo de 3,02 g de íl-metil-'.í- (2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-l, 3~propanodiamina e fez-se reagir esta mistura à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se-lhe água, levou-se a cabo a extracção com clorofórmio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por meio de cro222
| matografia en coluna de gel de sílica (dissolvente:clorofórimio metanol = 10 : 1) para se obterem 0,59 g (rendimento: 30 | f') do composto desejado, sob a forma de uma matéria amorfa
I amarela.
i
I
?.X de H4 (DKSO-dg) £ ;
1,4 ~ 1,8(21,m), 2,20(31,s), 2,3 ~ 2,8 (oH,m), 3,0 - 3,3(21,m), 3,86(31,s),
3,88(3H,s), 6,30(11,d,J=16Hz), 6,6 ~
6,8(51,m), 7,1 - 7,5(3H,m), 7,85(11,br)
Exemplo de realização 100
E)-l-(((3-((N'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-l'-metil)amino)propil) ))-3-(3,4-(metilnodioxi)benzilideno-2-pirrolidinona
Agitou-se a 90°C, durante 5 horas, uma mistura composto por 1,17 g de (E)-N-(3-cloropropil)-3-(3,4-(2ietilenodioxi)benzilideno)-2-pirrolidinona, 1,55 g de ácido K-metil-(2-(3,4-dimetoxifenil) etil) amina)-iodídrico , 1,33 g de carbonato de potássio anidro e 8 ml de Ν,Ν’-dimetilformamida. Arrefeceu-se esta mistura e adicionou-se-lhe água, extraiu-se com clorofórmio e em seguida secou-se com sulfato de sódio anidro. Destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente:clorofórmio ‘.metanol = 30 : 1) para se obterem 1,69 g (rendimento: 93 /) do composto desejado, sob a forma de uma matéria oleosa amarela.
223 (CDCip
1,5 - 2,0(23,m), 2,2 ~ 2,8(93,m), 2,8 ~
3,1(23,m), 3,2 ~ 3,6(43,m), 3,83(33,s),
3,85(33,s), 5,94(23,s), 6,6 ~ 7,1(63,m),
7,1 ~ 7,4(13,m)
Exemplos de realização 101 - 107
Os composto seguintes foram obtidos se referiu no Exemplo de realização pelo mesmo método tal como 100.
Exemplo de realização 101
n)-N-(((3-((M(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-E'-metil)amino)propil)))-3-(4-fluorbenzilideno)-2-pirrolidinona
Matéria oleosa ligeiramente amarelada
RNM (CDCl^) 5;
1,7 ~ 2,l(2H,m), 2,40(3H,s), 2,4 ~ 3,0 (63,m), 3,0 ~ 3,2(2H,m), 3,4 ~ 3,7(43,m),
3,90(33,s), 3,94(33,s), 6,7 ~ 7,0(33,m),
7,0 ~ 7,6(5H,m)
Exemplo de realização 102 (—) — II— (((3— ((M1 — (2— (3,4-dimetoxifenil) etil)-Xl-metil)amino)oronil)) )-3-(4-fluor'benzilideno)-2-piperidona
Matéria oleosa ligeiramente amarelada
RNM (CDC13)
1,6 ~ 2,0(4H,m), 2,32(3H,s), 2,3 ~ 2,8 (8H,m), 3,2 ~ 3,ô(4H,m), 3,82(3H,s), 3,84(3H,s), 6,6 ~ 6,8(3H,m), 6,9 ~ 7,4 (4H,m), 7,7(lH,s)
Exemplo de realização 103
-(4-flaorbenzilideno)-2-pirrolidinona
matéria sólida branca
Rd (CDC13) β;
1,7 ~ 2,0(21,m), 2,5 ~ 3,2(71,m), 3,1 ~
3,4(41,m), 3,84(31,s), 3,86(31,s), 6,6 ~ 6,9(31,m), 6,9 ~ 7,6(51,m)
Exemplo de realização 104
E)-l-(((3-((!’-(6,7-dimetoxi-l.2.3.4-)-tetrahidronaftaleno— 2— il)—N'-metil) amino)oropil)) )-3- (4-fluorbenzilideno)-2--oirrolidinona
matéria sólida ligeiramente acastanhada
Rd (CDC13)
1,5 ~ 2,2(41,m), 2,34(31,s), 2,4 ~ 3,2 (101,m), 3,3 - 3,7(4H,m), 3,83(61,s),
6,56(21,s), 6,9 ~ 7,6(51,m)
Exemplo de realização 105 (E)-N-( ((3-( (1'-(indano—2-11)—X'-metil)amino)oropil)) )-3-(-4-fluorbenzilideno)-2-pirrolidinona
Matéria sólida ligeiramente castanha
RNM (CDC13)<5;
1,6 ~ 2,0(2H,m), 2,27(38,s), 2,3 ~ 2,6 (2H,m), 2,6 ~ 3,7(118,m), 6,8 - 7,6 (9H,m)
Exemplo de realização 106
amino oronil) ) )-3- (4-cianobenzilideno)-2-pirrolidinona
Matéria oleosa ligeiramente acastanhada r:im (cdci3
1,6 ~ 2,0(2H,m), 2,2 ~ 2,9(9H,m), 2,9 ~ 3,3(28,m), 3,3 ~ 3,7(48,m), 3,84(38,s),
3,85(38,s), 6,6 ~ 6,9(3H,m), 7,2 ~ 7,8 (58,m) xemplo de realização 107
(E)-ll- (((3-( (N'-(2- (4-Piridil)etil)-N'-metil)amino)propil)))-3-(3,4—(rstilenodioxi)benzilideno)—2—pirrolidinona
Matéria oleosa amarela
RrTT.I (CDC13) g;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,2 ~ 3,2(llH,m), 3,3 ~ 3,6(4H,m), 5,95(2H,s), 6,7 ~ 7,3(6H,m),
8,4 ~ S,6(2H,m)
Exemplo de realização 108 (3)-11-( ((3-( (NT|-(2-(4-metoxifenil)etil)-N'-metil)amino)-oropil)))-3-(4-fluorfenil)propenamida
ch3
Agitou-se a 8C°C, durante 7 horas, uma mistura composta por 0,6 g de (E)--T-(3-cloropropil)-3-(4-fluorfenil)propenamida, 0,75 g de ácido clorídrico de N-metil-N-(2-(4-r.etoxifenil)etil)amina, 0,91 £ de carbonato de potássio anidro, tetraiodo-n-butilamónio (volume em catalisador) e 5 ml de N,N'-dimetilformamida. Arrefeceu-se esta mistura, adicionou-se água, e efectuou-se a extracção com clorofórmio. Depois de se secar
228
com sulfato de sódio anidro, destilou-se o dissolvente. Purijficou-se então o resíduo por meio de cromatografia em coluna jde gel de sílica (dissolvente:clorofórmio:metanol = 50 : 1) para se obter 0,38 g (rendimento: 41 a) do composto desejado sob a forma se uma matéria sólida amarela.
r:;:.: (CDCip
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,34(38,s), 2,4 ~ 2,9 (68,m), 3,3 ~ 3,6(28,m),
3,72(3H,s), o,11(18,d,J=16Hz), 6,7
7,7(108,m)
Os compostos seguintes referido no Exemplo de foram obtidos realização 108 acima:
pelo mesmo método que o xemolo de reali z ao ã o
-3-( 4-fluorfenil)nropenamida
Matéria oleosa amarela
REM (CDC13) S ;
1,5 ~ 1,9(28,m), 2,5 ~ 2,8(5H,m), 3,10
Exemplo de realização 110
( 2-dimetoxifeni propil)) )-3-(4-iluorf‘enil)propenamida
Matéria oleosa amarela
Λ12Ι (CDCl^;
1.5 ~ l,9(2H,m), 2,5 ~ 2,9(611,m), 3,14 (2H,d, J=7Hz), 3,3 ~ 3,6(211,m), 3,75 (3H,s), 3,84(3H,s), 5,0 ~ 5,4(2H,m),
5.6 ~ 6,0(lH,m), 6,10(111,d, J=16Hz), 6,73(3H,s), 6,9 ~ 7,6(6H,m)
Exemplo de realização 111 (3)-8-(((3-((-^-(2-( 3-metoxif en.il) et il)-M,-metil) amino) propil)))-3-(4-fluorfenil)propenamida
230 .'atéria oleosa amarela
RNM (CDC13) 5 ;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,29(33,s), 2,4 ~ 2,8 (63,m), 3,3 ~ 3,5(23,m), 3,72(33,s),
5,98(13,d,J=16Hz), 6,6 ~ 7,6(103,m),
Exemplo de realização 112 (E)-N-(((3-((Nl-(2-(3,4-metilenodioxi)fenil)etil)-3'-metil)amino)nropil)))-3-(4-fluorfenil)propenamida
C H- C ONH- ( CHO ) 7- N- ( CHO )
Matéria oleosa amarela
RIIM (CDC13) g;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,28(33,s), 2,4 ~ 2,8 (63,m), 3,3 ~ 3,6(23,m), 5,81(23,s), 6,12(lH,d,J=16Hz), 6,69(33,s), 6,9 ~
7,7(63,m)
Exemplo de realização 113 (E)-M-(((3-((N,-(2-(3,4-(etilenodioxi)fenil)etil)-3l-metil)Matéria oleosa ligeiramente amarelada
1,5 ~ 1,3(23,m), 2,28(33,s), 2,4 ~ 2,8 (63,m), 3,1 - 3,5(23,m), 4,10(43,s),
5,00(13,d,J=17Hz), 6,4 ~ 7,6(93,m)
..xemplo de realização 114 (3)-3-(((3-((-^-(4-(3.4-dimetoxifenil) ·ρίρ6Γίάϊηο-1-ϊ1)-ΏΓθpil)))-3-(4-fluorfenil)propenamida
RNM (CDC13)3 ;
1,6 ~ 2,7(HH,m), 3,0 ~ 3,3(23,m), 3,3 ~ 3,6(23,m), 3,8O(3H,s), 3,84(33,s),
6,28(13,d,J=16Hz), 6,69(33,s), 6,8 ~
7,1(23,m), 7,1 ~ 7,5(33,m), 7,6(lH,br)
Exemplo de realização 115 (3)-3- (((3- (7,8-dimetoxi-l,2,4,5- tetrahidro-3-benzadipin-3-il)propil-3-(4-fluorfenil)propenamida
232
Matéria branca amorfa rm.· (cdci3) ó ;
1,6 ~ 2,0(2H,m), 2,5 ~ 3,0(103,m), 3,3 ~ 3,6(23,m), 3,83(63,s), 6,25(lH,d,J= lôHz), 6,59(2H,s), 6,8 ~ 7,7(63,m)
Exemplo de realização 116 (Ξ)-1Ι- (((3-((3-(3,4-dimetoxifenil) oirrolidino-l-il) oropil))) -3-(4-fluorfenil)propenamida
Matéria oleosa amarela claro rlil: (cdci3)
1.7 ~ 2,6(3H,m), 2,7 ~ 3,7(103,m), 3,80 (33,s), 3,86(33,s), 6,40(13,d,J=16Hz),
6.7 ~ 7,2(53,m), 7,3 ~ 7,6(33,m), 7,64 (lH,br)
Exemplo de realização 117 (E)-M- (((3- (3, <-dimietoxifenil)pioeridino-l-il) orooil-3- (4-fluorfeni1)propenamida
Matéria amorfa, ligeiramente amarela
RNM (CDCl^)
1,2 ~ 2,2(7H,m), 2,5 ~ 2,7(2H,m), 2,9 ~ 3,2(2H,m), 3,3 ~ 3,6(2H,m), 3,79(6H,s),
6,27(1H,d,J=16Hz), 6,6 ~ 6,8(3H,m), 6,8 ~ 7,6(6H,m)
Exemplo de realização 118 (5)-11-( ((3-( (2-(2-piridil)etil)-Nt-metil)amino)prooil)-3-(4-fluorfenil)nronenamida
Matéria oleosa amarela
RMM (CDC13)5;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,24(3H,s), 2,3 ~ 3,1
1 1 | 1 (64,m), 3,2 - 3,5(24,m), 6,24(14,d,J= 174z), 6,9 ~ 7,8(94,m), 8,4 ~ 8,6(14,m)
Exemplo de realização 119 (E)-4-(((3-(4,-(2-(3-piridil)etil)-4,-metil)amino)propil)))-3- (4-iluorfenil) prooenamida
OI'TH-(CH2)3-
Hatéria oleosa amarela
RR' (CDC13) 6 ;
1,5 ~ l,'9(2H,m), 2,32(34,s), 2,4 ~ 2,9 (64,m), 3,3 ~ 3,6(24,m), 6,07(14,d,J= 174z), 6,7(lH,br), 6,9~7,4(3H,m), 7,4 ~ 7,7(44,m), 8,4 ~ 8,6(24,m)
Exemolo d
-3- (4-flaorfenil) oropenamida
C4=C4-CONH- ( CH2) N- ( C
ch3
R-Π.- (CDC13) 5;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,32(38,s), 2,4 ~ 2,9 (6H,m), 3,3 ~ 3,6(28,m), 6,09(18,d,-J=
17Hz), 6,65(18,br), 6,9 ~ 7,2(48,m),
7,3 ~ 7,7(3H,m), 8,4 ~ 8,6(28,m)
Exemplos do composto III xemplo_de_preoaração__1
4- (1,2-di-nidro-2-oxo-l-piridil)benzaldeído
Suspenderam-se 4,4 g de hidreto de sódio a 60 j eo 150 ml de 'ϊ,Ν-dimetilformamida, aos quais se adicionaram 10,78 g de 2hidroxi-piridina, pouco a pouco, à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, adicionaram-se 12,4 g de 4-fluorbenzaldeí do e agitou-se a 120°C, durante 3 horas. Concentrou-se a solução reaccional sob pressão reduzida e adicionou-se água gelada e extraiu-se com clorofórmio. Depois de se secar com sul fato de magnésio anidro, destilou-se o dissolvente. Lavaram-se os cristais resultantes com acetato de etilo para se obte rem 10,3 g do composto acima sob a forma de um pó cinzento fi no (rendimento 52 %).
236
Ponto de fusão (°C): 130 - 131
Valor da análise ele: mentar para: C^9 H 40 -¾¾
C H N
Valor teórico (/): 72,35 4,55 7,03
Valor medido (/): 72,51 4,66 7,12
RXI (CDC13) S ;
6,20(lH,dt,J=l,2Hz e 7,2Hz), 6,47(1H, dd,J=l,2Hz e 7,2Hz), 7,1 ~ 7,o(4H,m),
7,8 ~ 8,0(2H,m), 10,04(lH,s)
Exemplo de preparação 2
4- (3-metoxi-6-piridazinil)benzaldeído ch3
CHO
Sob una corrente de gás de azoto, gotejou-se uma solução em 20 ml de tetrahidrofurano de 12,31 g de dimetil-acetal-4-bromobenzaldeído, sob agitação, para dentro de uma mistura de
1,14 g de magnésio, iodo (quantidade catalítica) e 30 ml de tetrahidrofurano, a fim de se preparar um reagente de C-rignaiti. Gotejou-se o reagente de Grignard assim preparado, à temperatura ambiente, para dentro de uma mistura de 7,00 g de 3-cloro-6-metoxipiridazina, 1,0 g de cloreto de bis(l,3-difenilfosfinopropano)-nícuel (II) e 50 ml de tetrahidrofurano. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante 20 horas, adicionaram-se água gelada e depois 20 ml de ácido clorídrico a 10 / e agitou-se durante 30 minutos. Destilou-se o tetrahidrofu237
ra.no sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo cora acetato de etilo. Depois de se secar com sulfato de sódio anidro, destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatorrafia era coluna de gel de sílica (dissolvente:n-hexano - acetato de etilo para se obterem 4,193 g (rendimento: 48 ') co composto acima referido, sob a forma de um sólido laranja pálido.
Ponto de fusão (°C): 139 - 141
Valor da análise elementa r para: p -_t - p 12a10-'2 5
C TT 11 V
Valor teórico (%) 67,28 4,71 13,08
Valor medido (%) 67,32 4,74 13,24
RRIJ (CDCipg;
5,18(3H,s), 7,02(lH,d,J=4Hz), 7,77 (lH,d,J=9,4Hz), 7,8 ~ 8,0(2H,m), 8,0 ~
8,2(2H,m), 10,07(lH,s)
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos mesmos processos que o referido no Exemplo de preparação 2 com excepção de se usar 2-cloropiridazina, 5-cloro-l-metil-l, 2-dihidro-2-oxopiridina, 3-cloro-6-terc.-butilpiridazina, 5-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)metil)piridina, respectivamente, em vez de 3-cloro-6-metoxi-piridazina
4-(2-piradinil)benzaldeído
238
Ponto de fusão (°C): 85,0 - 86,0
Valor da análise elementar para: Ο^ΗθΗρΟ
C li X
Valor teórico (%) 71,73 4,38 15,21
Valor medido (%) 71,83 4,48 15,17
RXLi (0ϋ013)θ;
7,9 ~ 8,2(4H,m), 8,4 ~ 8,7(2H,m), 9,00 (lH,m), 10,00(lH,s)
4- (1-metil-l, 2-dihidro-2-oxo-5-PÍridil) benzaldeído
RNlí (CDC13)£;
3,61(3H,s), 6,5 ~ 6,6(211, m), 7,5 ~ 7,7 (4H,m), 7,8 - 7,9(2H,m), 9,92(lH,s)
4-(2,3-dihidro-3-oxo-6-piridazinil)benzaldeído
CHO
Ponto de fusão (°C): 291 - 292
* Valor da análise elei sentar para: 0 , Hc '7 r\ V‘2^2
C 8
Valor teórico (%) 65,99 4,03 14,00
Valor medido (Y) 66,21 4,15 14,02
RNi: (CDC13) 6 ;
7,04(18,d,J=10,18z), 7,8 ~ 8,2(58,m), 10,06(lH,s), 13,38(18,br)
4-(1,2-dihidro-2-oxo-5-Piridil)benzaldeído
Ponto de fusão (°C): 265 - 266,5
Valor da análise elementar para:
C 8 N
Valor teórico (%) 72,35 4,55 7,03
Valor medido (%) 72,47 4, 70 7,02
RHl! (DESO-dg) 6;
6,4 ~ 6,6(lH,m), 7,8 ~ 8,1(68,m),
10,04(lH,s), 12,0(lH,br).
240
Exemplo de preparação__3
4- (2-metil-l, 3-1 iazol-4-il)bsnzaldeído
Dissolveram-se 2,95 g de 4-(2-metii-l, 3-tiazol-4-il)benzonitrilo em 1C0 ml de benzeno e adicionaram-se-lhe gota a gota, uma. solução em tolueno (1,5 U) de hidreto de diisobutilalumínio, à temperatura ambiente. Agitou-se durante 1 hora. Adicionou-se à mistura uma quantidade em excesso de sulfato de sódio desidratado e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente. Concentrou-se o filtrado líquido da mesma e purificou-se por meio de cromatografia em coluna usando gel de sílica e diclorometano para se obter 1,95 g do composto desejado cora um rendimento de 68 /.
RH1: (CDCl^) 6;
2,77(3x1, s),
7,47(1H,s)
7,8-8,l(4H,m)
1C,00(1H,s)
Exemplo de preparação 4 (4-(1,3-tiazol-4-il)benzaldeído (sólido amarelo claro)
CHO
A preparação foi feita tal como se descreveu no Exemplo de preparação 3.
(cdoi3) 6 ;
7,70 (lH,d,J=2Hz)
7,3-8,2(4H,m)
8,8S(ln,d,J=2Hz)
10,02(11,s)
Exemplo de preparação 5
Acido (E)-4- (4- (1,2-dihidro-2-oxo-l-piridil) fenil)-3-butenóico
Suspenderam-se em 30 ml de tetrahidrofurano, 3,00 g de 4-(1,2 -dihidro-2-oxo-1-piridil)benzaldeído e 0,15 g de cloro de p -carboxietiltrifenil-fosfónio, arrefeceu-se para -5C2C e agitou-se. Gotejaram-se 20 ml de uma solução em tetrahidrofurano de 3,72 g de terc,-butóxido de potássio e aumentou-se gradualmente a temperatura para O^C. Depois de 10 horas, adicionou-se água gelada e lavou-se a camada aquosa com éter. Ajustou-se a camada aquosa para um pl de cerca de 3 com ácido cio rídrico concentrado e recuperaram-se os cristais depositados por filtração para se obterem 2,96 g do composto acima referi do sob a forma de um pó amarelo acastanhado pálido (rendimento 77
242
Ponto de fusão (°C): 213,5 - 221,5
Valor da análise elementar oara.: Ο-,-Η-,-,ΝΟ-,
13 3
c H N
Valor teórico (%) 70,58 5,13 5,49
Valor medido 70,55 5,23 5,42
RiíM (BMSO-dg) ó ;
3,22(2H,d,J=5,7Hz), 6,1 ~ 6,4(43,m),
7,1 ~ 7,6(6H,m)
Os compostos seguintes foram obtidos pelos mesmos processos.
Acido (3)-4-(4-(3-metoxi-6-piridazinil)fenil)-3-butenóico
02h
Ponto de fusão (°C): 181 - 183
Valor da análise elementar para:
C H N
Valor teórico : 66,65 5,22 10,37
Valor medido (/í) : 66,70 5,08 10,33
RNII (DMSO-dg) $ ί
3,18(23,d,J=5,7Hz), 4,04(33,s) , 6,28
(1H,dt,J=5,7Hz e 15,8Hz), 6,52(13, d,j=15,8Hz), 7,18(lH,d,J=9,7Hz), 7,3
- 7,6(23,m), 7,8 ~ 8,2(33,m)
243 ácido (s)-4-(4-(2-oiradinil)fenil)-3-butenóico
Por.to de fusão (°C) 20,7,0 - 208,5
Valor da análise elementar para:
c K 8
Valor teórico (7=) 69,99 5,03 11,66
Valor medido (£) 69,77 5,09 11,07
RNM (DMSO-dg)^ i
3,25(28,d,J=6,0Hz), 6,43(lH,dt,J=6,0 Hz e 15,5Hz), 6,5ó(lH,d,J=15,5Hz), 7,60(28,d,1=8,0Hz), 8,10(28,d,J=8,0 Hz), 8,59(lH,d,J=3,0Hz), 8,70(lH,dd, J=l,0Hz e 3,00Hz), 9,25(18,d,1=10 Hz), 12,4(lH,br s)
Acido (3)-4-(4-((1-metil-l,2-dihidro-2-oxo-5-miridil)fenil)
-3-butenóico
244
Ponto de fusão (°C) 217,5 - 219,0 (decomp.)
Valor da análise elementar para:
Valor teórico (?')
Valor medido (%)
c H M
71,36 5,61 5,20
71,45 5,65 5,08
r:ii: (dnso-^)ó;
3,21(23,d,J=5,OHz), 3,51(33,s), 6,32 (13,dt,J=5,OHz e 16,OHz), 6,47(13, d,J=9,03z), 6,47(lH,d,J=16,OHz), 7,4 ~ 7,6(43,m), 7,82(lH,dd,T=3,OHz) e
9,OHz), 8,14(lH,d,J=3,OHz)
Acido (7)-4-(4-( 2-metil-l, 3-tiazol-4-il) fenil)-3-t>utenóico
H=CH-CH2CO2H
Ponto de fusão (°C) 170 - 171
Valor da análise elementar para C^yyTOy
C H M (s)
Ualc. 64,84 5,05 5,40 12,35
Encont. 64,86 5,13 5,42 12,33
RNM (C3C13 + PMSO-dg) £ ;
2,73(38,s)
3,19(28,d,J=68z), 6,C-6,6(28,m)
7,2 - S,0(5H,m)
Ácido (5)-4-(4-1,3-tiazol~4-il) f enil)-3-butenóico
Ponto de fusão (°C) : 190 - 191
Valor da análise elementar: °13Hn :to2s
C H (s)
Cale. 63,65 4,52 5,71 13,07
Encont 63,45 4,75 5,61 13,20
REI.I (CDC13 + DESO-dg) £ ;
3,20(28,d,J=6Hz)
6,1-6,7(28,m)
7,42(28,dt,J=lHz,8Hz)
7,67(18,d,J=2Hz)
7,89(28,dt,J=18z,88z)
8,91(lH,d,-J=2Hz)
Ácido (5)-4-( 2- (lH-imidazol-l-il) tiofen-5-il)-3-butenóico
Ponto de fusão (°C) 155,0 - 155,0
Valor da análise elementar para: C^í i10?r2°2S
C H N
Valor teórico (?-) 56,39 4,30 11,96
Valor medido (%) 56,52 4,22 11,70
RNM (DMSO-dg) <5;
3,16(211,d, J=7,2(Hz) , 5,96(1H,dt,J=7,2 Hz e 15,8Hz), 6,50(lH,d,J=15,8Hz), 6,88(11-1,d,J=3,6Hz) , 7,O4(lH,s), 7,10 (lH,d,J=3,6Hz), 7,54(lH,m), 8,04(lH,s)
Ácido ( 0-4-(4-(1^imidazol-l-il)tiofen-2-il)-3-butenóico
Ponto de fusão (°C) 177,5 - 179,0
Valor da análise elementar para chhiq--202S
C H N
Valor teórico (/) 56,39 4,30 11,96
Valor medido (/) 56,32 4,30 11,70
rx: (DESO-dg) 5 ;
3,18(28,d,J=7,6Hz), 6,13(18,dt,J=7,5 Hz e 15,8Hz), 6,56(18,d,J=15,88z),
5,97(18,s), 7,43(18,s), 7,49(18,s),
7,51(18,s), 8,12(18,s)
Exemolo de preparação 6
Acido ( E)-4-(2,3-dihidro-3-oxo-6-piridazinil) fenil)-3-butenóico
Arrefeceu-se para -5O9C e agitou-se, uma mistura de 3,00 g de 4-(2,3-dihidro-3-oxo-6-pirid?.zinil)benzaldeído, 6,12 g de cloreto de^S -et oxietiltrifenil-fosfónio e 50 ml de H,H-dimetilformamida. Gotejou-se uma solução em 20 ml de 8,7-dimetilformamida de 5,55 g de terc.-butóxido de potássio e aumentou-se gradualmente a temperatura para 09C. Depois de 2 horas, aumentou-se a temperatura para a temperatura ambiente e agitou-se mais 10 horas. Adicionou-se água gelada e lavou-se a camada aquosa com clorofórmio. Ajustou-se o pE da camada aquosa a cerca de 3 com ácido clorídrico e recolheram-se os sólidos depositados por filtração. Recristalizaram.-se a partir de 8,E-dimetilformamida contendo hidrogénio a 50 /- para se obterem 1,51 g do composto acima sob a forma de um pó laranja pálido (rendimento 39 $).
Ponto de fusão (°C) 251 - 254
Valor da análise elei nentar para r·. 74 ^14 12 Ρ2θ2
C H
Valor teórico (/) 65,61 4,72 10,
Valor medido (/) 65,76 4,70 10,
RXÍ (DMSO-dg) <5 ;
3,23(21,d,J=5,7Hz), 6,37(11,dt,J=5,7Hz e 15,8Hz), o,59(lH,d,J=15,8Hz), 6,98 (11,d,J=10,lHz), 7,51(21,d,J=8,4Hz),
7,83(2H,d,J=8,4Hz), 3,03(1H,d,J=10,1Hz),
13,15(11,br)
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos mesmos processos.
Acido (E)-4-(4-(1,2-dihidro-2-oxo-5-piridil)fenil)-3-butenóico
Ponto de fusão (0C!) 250 (decomp.)
Valor da análise elementar C. r-H,-,.'10-,
13 3
C 1
Oalc. (%) 70,58 5,13 5, 49
Encont. (%) 70,67 5,21 5, 29
R2TM (DLíSO-dg) (5 ;
3,20(2H,d,J=6Hz), 6,1-δ , 6 (3H,m)
7,2-7,6(4H,m), 7,6 - 7,9(21,m), l,20(lH,br)
Exemplo de preparação 7
1— (3,4-dimetoxifenilacetil)piperidino-2-carboxilato de metilo
Dissolveram-se 5,00 g de ácido piperidino-2-carboxílico numa solução aquosa de 80 ml de hidrogeno-carbonato de sódio saturado e agitou-se à temperatura ambiente. Gotejou-se uma solução em 20 ml de acetonitrilo de 9,2 g de cloreto de 3,4-dimetoxifenil-acetilo. e agitou-se durante 30 minutos. Depois de se lavar a camada aquosa com acetato de etilo, ajustou-se o pH da camada aquosa cerca de 2 com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com clorofórmio. Destilou-se o clorofórmio e levou-se a refluxo o resíduo resultante durante 6 horas com a adição de 150 ml de metanol e 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. Depois de se destilar o metanol, adicionou-se uma solução diluída aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Depois de se secar com sulfato de magnésio anidro, destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia en coluna de gel de sílica (aissolvente:n-hexano:acetato de etilo =1:1) para se obter 3,94 g do composto acima referido sob a forma de um óleo amarelo (rendimento 32 %).
250 (CDC1J 6 ;
d,J=143z),
3,73(13,d,J=14Hz), 3,82(33,a), 3,84(33,s),
4,4 ~ 4,7(lH?m), 5,40(13,m), 7,76(33,s)
Bxemolo de preparação 8
3- (2-( 3,4-dimetoxifenil)etil) niperidino-2-metanol
Suspenderam-se 2,33 g de alumínio-hidreto de lítio em 50 ml de tetrahidrofurano e agitou-ee. Dissolveram-se 3,94 g de 3-(3,4-dimetoxifenilacetil)piperidino-2-carboxilato de metilo em 20 ml de tetrahidrofurano o qual foi adicionado, gota a gota, e em seguida, levou-se a frefluxo, durante 30 minutos. Depois de se arrefecer com gelo e se decompor o reagente em excesso com acetato de etilo, adicionaram-se, sucessivamente,
2,3 ml de água, 2,3 ml de uma solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio e 7 ml de água e ainda sulfato de magnésio anidro, e agitou-se. Filtraram-se as matérias insolúveis e lavou-se o filtrado completamente com tetrahidrofurano. Concencentrou-se o filtrado e purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente;diclorometano:metanol: •.amónio aquoso concentrado = 1000 : 200 : 2) para se obterem 2,77 g do composto acima referido, sob a forma de um sólido branco (rendimento: 81 %) .
RiIM (CDCip 8 ;
1,1 ~ l,8(6H,m),
(lH,dd,J=5Hz e 12Hz), 3,68(1H,dd,J=
4Hz e 12Hz), 3,81(3H,s), 3,84(33,s) ,
6,5 ~ 6,8(3H,m)
Exemplo de nrenaracão 9
3-(2-(3,4-dimetoxifenil) etil) piperidino- 1-acetor.itrilo
Dissolveram-se 2,77 g de N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)piperidino- 2-metanol em 30 ml de clorofórmio e arrefeceu-sc com gelo. Adicionou-se, gota a gota, 0,87 ml de cloreto de tionilo e agitou-se à temperatura ambiente durante 48 horas. Adicionou-se uma solução de hidrogeno-catbonato de sódio saturado e extraiu-se com clorofórmio. Depois de se secar com sulfato de sódio anidro, destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente:diclorometano:metanol = 10C : 1) para se obterem 2,77 g de um óleo amarelo pálido. Adicionaram-se 1,21 g de cianato de potássio, diciclohexil-18-coroa-6 (quantidade catalítica) e 20 ml de acetonitrilo e levou-se a refluxo durante 24 horas. Depois de se deixar arrefecer, adicionou-se uma solução aquosa de carbonato de potássio e extraiu-se com acetato de etilo. Depois de se lavar com água e se secar com sulfato de sódio anidro, destilou-se o dissolvente. Purificou-se o resíι|
duo por cromatografia en coluna de gel de sílica (dissolvente : n-hexano : acetato de etilo =2:1) para se obterem 920 mg do composto acima referido sob a forma de um óleo amarelo (rendimento: 34 %).
Η1Π.Τ (CDC13) £ ;
1,3 ~ l,8(6H,m), 2,3 ~ 2,9(98,m), 3,84 (38,s), 3,86(3H,s), 5,8 ~ 6,9(38,m)
Exemplo de preparação 10 (8)-2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-2-(2-aminoetil)piperidlna
CH^O (CH2)2UH2
C-ote.jou-se, à temperatura ambiente, uma solução em 10 ml de tetrahidrofurano, de 920 mg de 8-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)piperidino-2-acetonitrilo para dentro de uma mistura de 360 mg de alumínio-hidreto de lítio e 10 ml de tetrahidrofurano. Depois de se agitar durante 18 horas, arrefeceu-se com gelo e adicionou-se-lhe sulfato de sódio deca-hidratado, pouco a pouco, e agitou-se vigorosamente durante 30 minutos. Diltraram-se as matérias insolúveis e lavou-se o filtrado completamente com tetrahidrofurano. Concentrou-se o filtrado e purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente: diclorometano metanol: amónio aquoso concentrado = 200 : : 20 : 1) para se obterem 650 mg de composto acima referido scb a forma de um óleo amarelo pálido (rendimento 70 %).
(I
5,6 - 6,9(3H,m)
Exemplo de preparação 11 (3)-1-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)oirrolidino-2-metanol
Adicionaram-se 50 ml de acetonitrilo a 1,0 g de S-(-t-)-prolinol 1,9 g de cloreto de (2-(3,4-dimetoxifenil)etilo e 1,64 g de carbonato de potássio anidro e levou.-se a refluxo sob aque· cimento durante um dia. Depois de se destilar o dissolvente sob pressão reduzida, adicionaram-se cerca de 50 ml de cloreto de metileno e filtraram-se os sais inorgânicos depositados Depois de se destilar o cloreto de metileno sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, para se obterem 0,83 g do composto acima referido (rendimento: 32 /).
RNL·1'. (CDC13) g ;
1,7 ~ 2,C(4H,m), 2,3 ~ 3,4(7H,m), 3,47 (lH,dâ,J=4,0Hz e 11,0Hz), 3,S6(lH,dd, •J=4,CHz e 11,0Hz), 3,88(3H,s), 3,91 (3H,s), 4,38(lH,br s), 5,7 ~ 5,9(3H,m)
^xemolo de oreoaração__12 (3)-7-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)pirrolidino-2-acetonitrilo
CH-,0
composto acima referido foi obtido pelo mesmo processo que o referido no Exemplo de preparação 9, com excepção de se usar (3)-7-(2-3,4-dimetoxifenil)etil)pirrolidino-2-metanol como material de partida.
PIEI (CEC13) (5 ;
1,5 ~ 3,1(123,m), 3,1 - 3,3(13,m), 3,31 (33,s), 3,84(33,s), 6,ô ~ 5,8(33,m)
Exemolo de preparação 13 (S)-7-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-2-(2-aminoetil)pirrolidina
composto acima referido foi obtido pelo mesmo processo que o referido no Exemplo de preparação 10, com excepção de se usar (3)-7-(2-3,4-dimetoxifenil)etil)pirrolidino-2-acetonitrilo como material de partida.
255
RR. (cdci3) 5;
1,1 - 3,3(lóH,m), 3,5 ~ 3,8(lH,m), 3,82 (3H,s), 3-,84(3H,s), 5,6 - 3,9(3H,m)
Exemplo de preparação 14 j-Eetil-L- (2- (3,4-dimetoxifenil)propil)-!, 3-Propanodiamina
Levou-se a refluxo, sob aquecimento, durante 6 horas, uma mis· tura de 1,55 g de E-metil-N-(2,(3,4-dimetoxifenil)propil)amina, 1,98 g de li- (3-bromopropil)ftalimida, 1,0 g de carbonato de potássio anidro e 10 ml de acetonitrilo. Deixou-se arrefecer e depois concentrou-se depois de se filtrarem as matérias insolúveis. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente: clorofórmio‘.metanol = 100:1) para se obterem 2,71 g de N-(3-(N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)propil)- ji'-metil) amino) propil) ftalimida sob a forma de um óleo amarelo. Dissolveu-se o produto em 20 ml de etanol e adicionou-se-lhe 0,4 ml de monohidrato de hidrazina e levou-se a refluxo durante 2 horas. Filtraram-se as matérias depositadas e adicionou-se uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio, que se extraiu com clorofórmio. Depois de se secar com sulfato de sódio anidro, destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente:clorofórmio:metanol:amónia aquosa concentrada : : 100 : 10 : 1) para se obter 1,54 g do composto acima referido sob a forma de um óleo amarelo (rendimento 78 %).
256
RIX (CDC13)S;
1,23(38,d,J=6,6Hz),
2,20(3H,s), 2,2 ~ 2,5(48,m), 2,5 ~ 3,1 (38,m), 3,84(38,s), 3,87(38,s), 5,5 ~
6,8(3H,m)
Exemplo de preparação 15
N-metil-8- (3- (3,4-dimetoxifenil) propan-2-il)-l, 3-oropanoàiamina
H och3 composto acima referido foi obtido da mesma forma que pelo processo de preparação do Exemplo 13 asando 8-metil-iI-(3-(3,4--dimetoxifenil)propan-2-il)amina em vez de 8-metil--(2-(3,4-oimetoxifenil)propil)amina.
óleo amarelo.
RX (CDC13) 6;
0,92(38,d,J=5,6Hz), 1,3 ~ l,8(4H,m),
2,1 ~ 3,l(10H,m), 3,84(38,s), 3,85(38, s) , 6,6
6,9(3H,m)
257
ml de clorometano, a que se adicionaram. 12,4 g de 7-etoxicarbonilftalimida e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 horas. Destilou-se o dissolvente, adicionou-se éter dietílico e filtraram-se as matérias insolúveis. Ooncentrou-se o fil trado e purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica para se obterem 12,70 g do composto acima referido (rendimento 73 %).
R-7 (cdoi3) ô ;
2,1 ~ 2,3(21,m), 2,6 ~ 3,1(41,m), 3,86 (21,s), 4,7 ~ 5,1(11,m), 7,1 ~ 7,3(51,m),
7,6 ~ 7,8(41,m)
Rxemplo de preparação 17 .1- (1-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil) pirrolidino- 3-il) ftalimida
Dissolveram-se 12,70 g de lI-(l-benzilpirrolidino-3-il)ftalimi·
da em 100 ml de etanol e depois submeteram-se a decomposição por hidrogenação oom a adição de 1,0 g de paládio-carbono a 10 % e 5,2 ml de ácido clorídrico concentrado a 60°C, sob 1 atmosfera. Depois de 12 horas, filtrou-se o catalisador e destilou-se o dissolvente para se obterem 11,03 g de cloridrato de (3-pirrolidil)ftalimida. Suspenderam—se 6,03 g do cloridrato em 100 ml de acetonitrilo, a que se adicionaram 4,79 g de cloreto de 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 8,24 g de carbonato de potássio anidro e iodeto de n-tetrabutil-amónio (quantidade catalítica), e levou-se a refluxo sob aquecimento durante 20 horas. Depois de se deixar arrefecer, filtraram-se os sais inorgânicos e destilou-se o dissolvente. Depois de se adicionar acetato de etilo e de se lavar com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. Concentrou-se o dissolvente e purificou-se por cromatografia de gel de sílica para se obter 1,03 g do composto acima referido (rendimento total 6,5 %).
RNM (CDCip Q ;
2,1 ~ 2,5(2H,m), 2,6 ~ 3,2(811,m), 3,87 (3H,s), 3,9O(3H,s), 4,95(lH,m), 6,80 (3H,bs), 7,6 ~ 7,9(4H,m)
Exemplo de preparação 18
3-amino-1-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)pirrolidina
Dissolveu-se 1,03 g de 1Ί-(1-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)pirrolidin-3-ϋ)ftalimida em 50 ml de etanol, a que se adicionaram 2 ml de monohidrato de hidrazina e levou-se a refluxo sob aquc
cimento durante 14 horas. Destilou-se o dissolvente e adicionou-se uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio ao resíduo e extraiu-se com clorofórmio. Depois de se secar com sulfato de magnésio anidro, destilou-se o dissolvente, para se obter 0,63 g do composto acima referido (rendimento 100%).
RITA (CDC13) <5;
1,4 ~ l,7(3H,m), 2,1 - 2,9(9H,m), 3,4 ~ 3,6(lH,m), 3,86(3H,s), 3,83(3H,s),
6,7 ~ 6,9(3H,m) ^xemplo de preparação 19
-í- (3- ((N' - (2- (3,5-dimetoxifenil)etil)-M'-metil)amino)-2-hidroxioropil)ftalimida
Dissolveram-se 1,25 g de 3-(2,3-epoxipropil)ftalimida e 1,0 g de 3-metil-(2-(3,5-dimetoxifenil)etil)amina em 50 ml de etanol e agitou-se a 40°C, durante 12 horas. Depois de se destilar o dissolvente, purificou-se o resíduo sobre cromatografia em coluna de gel de sílica, para se obter 1,90 g do composto acima referido sob a forma de um óleo amarelo (rendimento: 93 %).
rpm (CDC13) δ;
2,32(38,s), 2,45(2íí,d, J=6,CHz), 2,6-2,8(48,m)
3,4(18,brs), 3,8-4,1(98,m), 6,2-6,4(38,m) . , j— 7,9 k 48, m)
Exemplo de preparação 20
8-metil-E- (2-(3.5-dimetoxifenil) etil)-2-hidroxi-l, 3-orooano- diamina
Usando 8-(3-((8'-(2-(3,5-dimetoxifenil)etil)-U'-metil)amino)-2-hidroxipropil)ftaiimida como material de partida, obteve-se um produto bruto pelo mesmo processo que o referido no Exemplo de preparação 18. A purificação foi efectuada por cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente:diclorometano:metanol:amónia aquosa concentrada) para se obter o composto acima referido.
RELI (CDCip g;
2,15(3H,br s,permutável com D20),
2,3 ~ 2,5(5H,m), 2,5 ~ 3,C(5H,m), 3,4 ~
3,7(18,m), 3,76(6H,s), 3,32(38,br s)
251
lixe mo lo 1 (Ε)--'- (3- ((/ ' - (2- ( 3 ,4-dimetoxifenil) etil)-N'-metil) amino) propil)-4-(4-(oiradinil)fenil)-3-butenamida
Agitaram-se a 60°C; durante 30 minutos, 1,03 g de áoido ¢)-4- (4- (2-piradinil) fenil)-3-buténico , 0,90 g de /, '.2-diciclohexilcarbodiimida, 0,59 g de N-hidroxibenzotriazol, 1,16 g de /-2-((3,4-dimetoxifenil)etil)-M-metil-l,3-propanodiamina e uma mistura de 10 ml de acetonitrilo e 10 ml de água. Filtraram-se os cristais depositados e concentrou-se a solução sob pressão reduzida. Ffectuou-se a purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica para se obterem 1,03 g do composto acima referido, sob a forma de um cristal amarelo pálido.
_onto de fusão (°C) S4,5 ~ 85,0
Valor da análfse elementar oara OnoH-,.N.O,
2o 34 4 3
c u xA N
alor teórico (¢) 70,86 7,22 11,81
alor medido (%) 70,84 7,24 11,83
RNI1 (CDC13)£;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,20(3H,s), 2,2 ~ 2,7 (5H,m), 3,04(2H,d,J=6,0Hz), 3,2 ~ 3,5 (2H,m), 3,80(oH,s), 6,28(1H,dt,J=6,OHz, i
e 17,0Hz), 5,40(14,d,-J=17,0Hz), 6,5 ~ 6,7(34,m), 7,13(14,br s), 7,3 ~ 7,4 (24,m), 7,8 ~ 7,9(24,m) , 8,3 ~ 8,5(211,m),
8,88(lH,br s)
Exemplos 2-18
Os compostos seguintes foram sintetizados pelos mesmos processos que os referidos no Exemplo 1.
Exemplo 2
Acido (E)-R-(3-((N1-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-R1-metil)amir.o) propil)-4- (4- (3-metoxi~6-piridazinil)fenil)-3-butenóico
Ponto de fusão (°C) 116 - 118
Valor da análise elementar para
C H X.T
Valor teórico (%) 59,02 7,19 11,10
Valor medido (%) 59,06 7,17 11,04
RNi: (CDCip £ ;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,3 ~ 2,8(64,m), 3,08 (2H,d,J=6,2Hz), 3,2 ~ 3,5(24,m), 3,82 (63,s), 4,18(33,s), 6,22(13,dt,J=6,23z e lp,13z), 6,52(13,d,J=15,1Hz), 6,6 ~ 6,8(3-3,m), 7,02(13,d,J=9,2Hz) , 7,27 (13,br), 7,44(13,d,J=S,43z), 7,73(13,d,
J=9,23z), 7,93(lH,d,J=S,43z)
Exemplo 3 (E)-3- (3- ((3' -(2- (3,4-dimetoxifenil) et il)-3 '-me til) amino) propil)-!- (4-(1,2-dihidro-2-oxo-l-piridil) fenil)-3-~butenamida
Ponto de fusão (°C) 114 - 116
Valor da análise elementar para C29H35N3°4-1/4
320
Valor teórico (/)
7,24
8,50
Valor medido (9)
70,20
7,07
8,42
RNM (CDCip 6 ;
1,5 ~ 1,9(23,m), 2,16(33,s), 2,4 ~ 2,9 (63,m), 3,O6(2H,d,J=6,2Hz), 3,1 - 3,5 (23,ei), 3,80(33,s), 3,82(33,s), 5,9 ~
6,8(73,m), 6,9 ~ 7,5(73,m)
254
Exemplo 4 (Σ)-3- (3-( (3 ' - (2- (3 ,4-dimetoxifenil) et'-metil·) arnino) orooil)-4- (4- ((1-metil-l, 2-dihidro- 2-oxo- 5- piridil) fenil)-3-butenamida (óleo amarelo)
RNE (CDCip 5;
1,5 - l,9(2H,m), 2,23(33,s), 2,4-2,7(63,m)
3,05(23,d,J=6Hz), 3,2-3,5(2H,m), 3,60(33,s)
3,82(33,s), 3,83(33,s), 6,26(13,dt,J=6Hz e 153z),
6,43(13,d,J=16Hz), 6,5- 5,8(43,m), 7,2-7,4 (53,m), 7,46(lH,d,J=3Hz), 7,58(13,dd,J=3Hz, 9Hz)
Exemplo 5 (Σ)-Σ-(3- ((31- (2- (3,4-dimetoxifenil)etil)-?''-metil)arnino)prooil)-4-(4-(1,2-dihidro-2-oxo-5-riridil)fenil-3-butenamida (Só lido amarelo)
- (CDC13) β ;
1,5 - 1,8 (23,η), 2,20(311,s), 2,4 - 2,8 (63,m), 3,04(2H,d,J=7Hz), 3,2- 3,5(23,m),
3,78(33,s), 3,80(33,s) 6,1- 6,5(23,m), 6,5-6,8(4H,m), 7,2 - 7,8(7H,m)
Exemplo 6 (8)-3-(3-((3'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-8'-metil)amino)prcpil)-4- (4- (2,3-dihidro-3-oxo-é-oiridazinil) fenil)-3-~bÍitenamida
131
Ponto de fusão (°C) 129 Valor da análise elementar para . 1/4 H2°
N
Valor
Valor teórico (%) medido (%)
7,02
6,97
11,32
11,35
Rin.: (cdci3) 8;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,21(33,s), 2,3 ~ 2,8 (63,m), 3,07(2H,d,J=5,7Hz), 3,2 ~ 3,5 (23,m), 3,82(3H,s), 3,83(33,s), 6,0 ~ 62(5H,m), 7,O3(lH,d,J=9,7Hz), 7,2 ~ 7,5 (3H,m), 7,5 - 7,8(3H,m)
R1TL1 (CDCip § ;
1,4 - l,9(2H,m), 2,15(3H,s), 2,3 - 2,9 (93,m), 3,05(23,d,J=6Hz), 3,1- 3,5 (23,m), 3,81(6H,s), 5,1- 6,3(53,m),
7,1 - 8,0(63,m)
Exemplo 9 (E)-3- (3- ((3' - (2- (3,4~diuietoxifen.il) etil)-3'-metil)amino) prooí1)-4- (4- (13-imidazol-1-il) tiofen-2-il)-3-butenamida
óleo amarelo (CDC13) £ ;
1,5 ~ l,9(2H,m), 2,24(33,s), 2,4 - 2,3 (6H,m), 2,97(2H,d,J=6,5Hz), 3,1 ~ 3,5 (23,m), 3,78(3H,s), 3,81(33,s), 6,08 (13,dt,J=6,5Hz e 15,5Hz), 6,45(13,d, 1=15,53z), 6,6 ~ 6,8(3H,m), 6,91(23,s), 7,0 ~ 7,2(23,m), 5,30(13,br), 7,58(13,s)
3xerr:olo 10
I ( --)--- (3-(( -I'- (2- (3,4-di::’.etoxíf anil) etil)- 5 '-metil) amino) orooil)-4- (2- (18-imidazol-1-il) tiofen-5-il)-3-butenamida
Oleo amarelo ritl: (ceci3) δ;
1,5 ~ l,9(28,m), 2,13(38,s), 2,4 ~ 2,3 (6H,m), 2,96(18,d,J=5Hz), 3,2 ~ 3,5 (28,m), 3,30(38,s), 3,82(38,s), 5,97 (18,dt,J=58z e 15,88z), 6,42(18,d, •j=15,88z), 6,6 ~ 6,9(58,m), 7,08(28,s), 7,28(18,br), 7,64(18,s) colo 11
-λ-(Η1— (2—(3 T4-dimetoxifenil)etil)-3-Oirrolídino)-4— (48-imidazol-1-il)fenil)-3-butenamida
óleo amarelo
RIK (ODC13) 5;
1,5 ~ 1,9(18,m), 2,1 ~ 3,0(98,m), 3,12 (28,d,J=5,5Hz), 3,78(38,s), 3,£0(38,s), Ô,34(18,dt,J=6,5Hz e 17,08z), 6,44 (18,d,J=17,0Hz), 6,6 ~ 5,8(48,m), 7,11 (18,br s), 7,2 ~ 7,5(58,m), 7,77(18,br s)
.-.xemplo 12 (£)-1- (3- (3,4-dimetoxifenil)-l-oirrolidino) orooil-4- (4- (1H- imidazol- 1-il) fer.il) -3- butenamida
OCH^ óleo amarelo rir: (cdci3 - CD3OD) £ ;
1,7 ~ 2,0(2H,m), 2,0 ~ 2,4(lH,m), 2,5 ~
3,5(12,m), 3,83(3H,s), 3,8o(3H,s),
5,40( lH,dt, J=5Hz e 15,2Hz), 6,48 (1H,d,J=16,2Hz), 6,7 ~ 6,9(3H,m), 7,2 ~
7,5(6H,m), 7,81(lH,m)
Exemplo 13 (3)-7-(2-( Ν'-(2-(3,4-dimetoxiienil)etil)-2-pirrolidino)etil)-4-(4-( lH-imidazol-l-il) fenil)-3-butenamida
óleo amarelo
R7L- (CDC13)
1,5 ~ 3,5(173,m), 3,80(33,s), 3,82(33, s), 6,28(13,dt,J=53z e 16,0Hz), 6,40(lH,d,J=16,0Hz), 6,5 - 6,8(33,m),
7,1 - 7,4(73,m), 7,75(13,br s).
272
Exemplo 14 (7)-4- (2- (.i'- ( 2-(3,4-dimetoxifenil) etil)-2-pioeridino) etil)-4-(4-( 14- imidazol-1-il) feni 1)-3-1 utenamid a
óleo amarelo r:e.: (cdci3) β ;
1,2 ~ 2,0(8H,m), 2,3 ~ 3,6(10H,m), 3,41 (3H,s), 3,84(3H,s), 3,9 ~ 4,5(14,m),
6,24(lH,dt,J=6Hz e 16Hz), 6,45(14,d, J=16Hz), 6,5 ~ 6,8(34,m), 7,0 ~ 7,5(74,m), 7,80(lH,s)
273
xerr olo lp (3-(-^-(2-(3,4-dimetoxifenil)prooil)-8'-metil) amino)pronil)-4- (4- (18-imidazol-l-il) fenil)-3-butenamida
óleo amarelo
RLE' (CDCip S ;
1,20(38,d,J=6,8Hz), 1,4 ~ l,8(2H,m), 2,13(38,s), 2,3 ~ 2,ó(4H,m), 2,6 ~ 3,0 (3H,m), 3,1 ~ 3,4(28,m), 3,79(38,s), 3,84(38,s), ô,13(lH,dt,J=5,88z e 15,1 Hz), 6,37(lH,d,J=15,lHz), 6,5 ~ 6,8(38, m), 6,9O(lH,br), 7,1 ~ 7,5(6H,m), 7,76 (18,s)
Exemolo 16 (3)-1- ( 3- ((V' - ( 3- ( 3,4-dimetoxifeni 1)-2-pro oil)-l! ’-metilprooil)-4- (4- (11-imidazol-l-il) fenil)-3-butenamida
óleo amarelo
R17 (CDCip ô ;
0,92(3H,d,J=6,5Hz), 1,5 ~ l,9(2H,ra), 2,23(31,s), 2,3 ~ 3,1(51,m), 3,3 ~ 3,5 (21,m), 3,82(3H,s), 3,84(31,s), 6,25 (11,dt,J=6,2Hz e 15,8Hz), 5,50(11,d, J=15,8Hz), 6,6 ~ 6,9(31,m), 7,1 ~ 7,5 (71,m), 7,83(11,s).
275 'Exemplo 17
(Ε)-?!- (3- (. (i4-( 2-(3,4-dimetoxifenil) et il)-14-metil )amino )-2
-hidroxioro oil)-4- (4- (lH-imidazol-l-il) fenil)-3- outenamiòa (líauiào viscoso amarelo claro)
OH
Q \ CH=CH-CH2COHH- CH2CHCH2·
Rx: (ODC13) (S ;
2,32(3H,s), 2,4(2H,d,J=7Hz),
2,5 ~ 2,8(4H,m), 2,9 ~ 3,5(4H,m),
3,16(2H,d,J=7Hz), 3,8(3H,s), 3,84 (3H,s), 6,0 ~ 6,5(2H,m), 5,5 ~ 6,8(3H,m), 7,1 ~ 7,5(7H,m), 7,8 (1H, rxe:.:plo 18 (E)-H-( 3- ((H'- (2- (3,5-dimetoxifenil) etil)-14-metil)amino)-2-hidroxiprooil)-4-(4-(lH-imidazol-l-il) fenil)-3-~butenamida (óleo incolor)
276
2,39(24,d,J=7,ΟΗζ)
2,5 - 2,8(44,m)
3,0 _ 3,8(124,m)
6.1 - 6,4 (4H,m)
6,50(14,d,J=16,04z)
7.1 - 7,5(64,m)
7,83(14,br s)
I Exemplo 19 (2)-4-(3-(1-(2-(3,4-diinei:oxifenil)etil)-3-K!orfolino)metil)-4- (4-(lH-imidazol-l-il)fenil)-3-buter.amida
riu: (cdci3) β ;
1,8 - 2,2(24,m) 2,2 - 3,0(64,m)
3,0 - 3,4(3x4,m) 3,4 - 4,1(104,m)
6,16(14,br s) 6,32(14,di,J=6,1Hz, 15,54z) 5,48(lH,d,J=15,5Hz)
6,7-6,8(34,m), 7,14(14,br s)
7,2-7,5(54,m) 7,80(14,br s)
277
Sxemclo 20 ( 2)-22- (1- (2- (3,4-dimetoxifenil)etil)-4-pioeridino)-4- (4- (18-imidazol- 1-il) fenil )-3-butena:.:ida
161-161,5
70,86
7,22
Encontrado
70,98
7,33
11, SO (CDC13)6 ;
1,1 - l,7(2H,m), 1,8 - 2,3(48,m)
2,4 - 3,0(68,m), 3,14(2H,d,J=6,5Mz)
3,75(lH,m), 3,86(38,s),
3,88(38,s), 5,64(18,br d,J=7Hz),
6,29(lH,dt,J=6,5Hz, 15,1Hz)
6,53 (lH,d,J=15,l Hz)
6,6 - 6,8(38,m), 7,1- 7,6(68,m)
7,81(18,s).
278 í
i i
IX nóico te ac que (D,
Processo para a preparação de derivados de ácido buteou ácido propenóico ou de um seu sal farmacologicamen(II) (cxm é definida por meio (II) c· (III) a sab (I) mula nio, geral
X - A - X - (CH2)nJ (ID
R2
R3 cada uma das seguintes definições o composto de fórmula (II) G ser R^-fenilo, m ser um e geral
R11 e
X ser oxigénio, (il), em virtude
R12 tem a fórmula geral (I) de na fórserem cada um hidrogé-
II
CHCH, - C (CH2)n- J e um grupo heteroarilo, R um grupo alquilo inferior, ou FX e RJ juntamente com os átomos de azoto a que estão ligados podem formar ura anel heterocíclico saturado de 5 a 7 menbros, A é um grupo alquileno com 1 a 6 átomos de carbono que pode ser substituído por um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxi, J é um grupo piridilo ou fenilo que tem os substituintes R4, R^ e R° de fórmula:
na qual R4 ' drogénio, 2 e R3 podem
A é um grupo alquileno com 1 a
R3 são cada um um hie cicloalquilo ou alilo,
I
i era que Rr, R e R° são cada um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, hidro7 8 xi, nitro, ciano, trifluormetilo, alçuilsulfoniloxi PR R (em que Rz o R“' são hidrogénio ou ura radical alGuilo inferior) ou alcanoilamino, ou dois dos símbolos rC, R e P/ juntamente coe dois átomos de carbono adjacentes do fenilo podera formar um agrupamento alquilenodioxi ou R , Pb e R° j.mtamente cora o radical -(CH9)- podem formam ui anel de 5 a 7 membros e n é um número inteiro de 1 a o;
(II) o composto ou fenilo tendo tem a fórmula geral (II) na qual G é naftilo os substituintes R1^ e p1^ :
c J_o em que R e R ° significam hidrogénio, ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior, um átomo de halogénio ou ura grupo -NR R°- (era que R e R significam hidrogénio cu um grupo alquilo inferior, ciano, trifluormetilo), alcanoilamino, trifluoralcoxi, alquilsulfonilo, nitro, hidroxilo, alquiltio, alauilsulfonilamino, alauilcarbonilamino ou carbamoílo, ou ρΛ^ e ρΛ° juntamente com um átomo de oxigénio entre dois átomos fe carbono adjacentes podem formar um anel cíclico; e
280
ou enxoire;
rapo lalogéneo .eoaem i
R são, cada um, um átomo de hidrogénio um radical alquilo inferior, ou um átomo de juntamente com oxigénio e o carbono de fenilo um anel cíclico, m é zero ou 1, X é o R e R são cada um, um átomo de hidr quilo inferior, alcoxi inferior, cicl
7 lo ou alcenilo inferior, ou R“ e R j de azoto ao qual estão ligados, cíclic /· saturado de 5 a 7 membros ou
3 juntamente com R , ou R juntamente pode formar um anel que tem um átomo com A pode formar um anel heterocíclico saturado de 5 a membros, R3 co saturado átomos de juntamente com A, de 5 a 7 membros, carbono, que pode . X Z podem forrar um anel heteroe
IR pode formar um anel com o grupo -(CH„) de azoto, R juntamente pode formar um anel heterocícli A é um grupo alquileno com 1 a ser substituído por um número inteiro de 1 a ô;
A e
um grupo
J é piridiR5 e
r T-O r.
de ou um átomo de hidrogénio halogéneo, ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, 7-8 hidroxi, nitro, trifluormetilo, alcuilsulfoniloxi, -rlR 1 7 8 (em que R e R significam hidrogénio ou um grupo alcuilo inferior ou um grupo alcanoilamino, ou dois dos símbolos z 5 6
Rr, R e R juntamente com dois átomos de carbono adjacentes do grupo fenilo, podem formar um radical alquilenodioxi ou J juntamente com o grupo pode formar um anel cíclico tendo um átomo de azoto; e
(1±Ι) o composto de fórmula (I·), ora virtude de na fórmula 11 12 (II) R ~ e R serem hidrogénio e X ser oxigénio, tem a fórjmula gorai (III)
(III) , 2 3 na qual R é um grupo heteroarilo; R e R são, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, cicloalquilo ou alilo, ou R , juntamente com o átomo de azoto e o grupo -(CH9) - pode formar um anel heterocíclico saturado de s n 3 a 7 memoros ou R juntamente com A e o azoto pode formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros tendo azoto ou azoto ! e oxigénio; A é um radical alquileno com 1 a 3 átomos de carbono cue pode ser substituído por um grupo alquilo inferior, hidroxi, ou alcoxi inferior; W é oxigénio, enxofre, vinile.no (-0=0-) ou azometina (-.1=08-) ; J é um grupo piridilo ou feni4- 5 5 lo tendo os substituintes R , R e R , que pooem ser hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hibro' 7 8 xi, nitro, ciano, trifluormetilo, alcuilsulfoniloxi, -RR R
8 * (em que R e R significam hidrogénio ou um grupo alquilo inferior) ou alcanoilamino, ou dois dos símbolos r\ R7 * 9 e R^, juntamente com o grupo -(ch2) n~ pode formar um anel cíclico cs 5 a 7 membros; n é um número inteiro de 1 a o; e o agrupamento - CHp) - pode ser substituído por um radical inferior, caracterizado pelo facto de:
281
(2) derivado de amina de
COE om (ch2)
a) se amidar um ácido fórmula geral (2) ou um seu derivado reactivo mula geral (3)
f ór(3)
R3 um composto
R1 R2 (I) • .1 nas quais R. ,
R4, X, m, em proporções aproximadamente equimon, G, têm as significa-
b) numa primeira fase, se fazer reagir um ácido de fórmula geral (2) ou um seu derivado reactivo com um composto de amina de fórmula geral (IV)
HN - A
R3 de maneira a obter-se um composto de fórmula geral (V)
mencionadas e Y significa um grupo numa segunda fase, se fazer reagir cora u... composto aminado de fórmula facilmente o composto geral (VI) eliminável e de fórmula (V)
HN - (0¾)^ - J
d4 na qual R'T, e n e J possuem as significações acima citadas, de maneira a obter-se um composto de fórmula geral (II), ou
c) se fazer reagir um composto de fórmula (VIII)
I 1
RJ co::. um composto de fórmula (VII)
Z - A - Y
3 nas quais os símbolos R , R , R , X,A,G, m e Y têm as signifiI cações acima referidas e Z representa um grupo facilmente eli minável, de maneira a obter-se o composto da fórmula (V) que . depois se faz reagir com o composto de fórmula geral (VI)
233

Claims (4)

  1. )[
  2. 23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado i (pelo facto de se obter um derivado de ácido 4-fenil-3-butei nóico de fórmula (I) que corresponde à definição (I) ou um
    I seu sal farmacologicamente aceitável.
    I 3-· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado ! pelo facto de se obter um derivado de ácido butenóico ou de ácido propenóico de fórmula geral (II) correspondendo à definição (II) ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
    H
    43. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de ácido 4-aril-3-butenóico de fórmula geral (III) correspondendo à definição (III) ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
    5â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, pelo facto de R^ ser um grupo heteroarilo tendo azoto.
    caracterizado um átomo de
    6â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de r3 ser um grupo 1-imidazolilo ou 2-imidazolilo.
    7â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de ser um grupo imidazolilo.
    8-. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de Rx ser um grupo piridilo.
    I i
    284
    Η ι
    ! 9-. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado ! pelo facto de pA ser um grupo 1-imidazolilo.
    i'
    102. - Processo de acordo cca a reivindicação 2, caracteriza1 do Delo facto de E ser um gruoo pirrolilo.
    ιί llg. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de ser um grupo 1-pirrolilo ou 3-pirrolilo.
    i
    12â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de n ser um número inteiro compreendido entre 1 e 3.
    I
    13§. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de J ser um grupo fenilo tendo um ou mais sbustituintes, ser alcoxi inferior, Fr ser um alcoxi inferior e R° ser hidrogénio.
    14ã. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de J ser m,p-dimetoxifenilo, m-dimetoxifenilo ou 0, m, p, trimetoxifenilo.
    152. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteriza1 2 pelo facto de R ser um grupo imidazolilo, R ser um átomo de hidrogénio, ser um radical metilo, J ser um grupo fenilo
    4 5 6 tendo um substituinte e R , R e R serem, cada um hidrogénio ou um alcoxi inferior.
    1β§. - rrocesso de acordo com a reivindicação 2, caracteriza1 ó do oelo facto de R ser um gruoo irnidazolilo, R ser um átomo ( * , 3
    I de hidrogénio, R ser um radical metilo e J ser o grupo m,p-dimetoxifenilo.
    (17-. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o derivado do ácido 4-fenil-3-butenóico obtido ser (E)--;-(3-((2r,-(2-(3,5-dimetoxifenil)etil)-!'-metil)amino)propil)-4- (4- (lH-imidazol-l-il) fenil-3-butenamida.
    18ê. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o derivado de ácido 4-fenil-3-butenóico obtido, ser seleccionado do grupo que consiste em:
    (E )-11-/7-((N'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-!1-metil)amino)propil7-4- (4- (ΙΗ-imidazol-l-il) fenil)-3-butenamida, (£)-!-/7-((1'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-!’-met il) amino )butil7-4- (4- (lH-imdazol-l-il)fenil)-3-butenamida, (E)-!-/3-((II' - (2- (3,4,5-trimetoxifenil)etil)-! ’-metil)amino)propil7-4-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-3-butenamida, (E)-lI-/3- ((1 '-2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-! ’-metil)amino)-propil7-4-(4-(3-piridil)fenil)-3-butenamida, (E)-II-/3-((II'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-!’-metil)amino)propil7-4-(4-(4-piridil)fenil)-3-butenamida, (E )-11-/3- ((!' - (2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-! ’-metil) amino) propil7-4-(4- (lH-pirrol-l-il)fenil)-3-butenamida, (Ε)-4-/3-((X'-(2-(3 ,4-dimetoxifenil)etil)- ”'-metil)amino)pro! pil7-4- (4- (1H-1,2,4-triazol-1-il) fenil)-3-butenamida, i (1)-7-/3-((!'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-X'-metil)amino)propil7-4- (4- (lH-pirazol-l-il) fenil)-3-butenamida, (E)--/3-((4'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-”'-metil)amino)propil7-4- (4- (1,3-oxazol-5-il)feáil)-3-butenamida, (E)-1-/3-((n’-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-X'-metil)amino)propil7-4- (4- (4(lH)-piridon-l-il) f enil)-3-but enamida.
    19s. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizase obter um derivado
  3. 3-aril-2-oropenóico 1^ substituintes R e um átomo de hidrogénio ou de 7 8 alcoxi inferior, -NR'R , sendo ou ura grupo alquilo P15 _ adjacentes podem formar um, hidrogénio;
    ou, juntamente co um radical
    R15 e R1q, am. grupo de ácido 4-aril-buteem cue G é
    -lo .
    n , sendo halogéneo,
  4. 7 8 iR e ?.u cada um um átoinferior, alquiltio ou juntamente com oxigénio e os dois cíclico;
    X é oxigéformar um ,c.r um m é zero 12 um grupo alquileno tendo 1 n
    do pelo facto de nóico ou de ácido fenilo que tem os cada um, ciano, mo de hidrogénio, alcanoilaraino, ou átomos de carbono -11 -12 ~
    R e n sao, cada nio; R é hidrogénio anel cíclico; A é carbono; é um radical alquilo inferior; teiro de 1 a 3; e J é R^, e P/, sendo R^ cal alquilo inferior.
    r»· anel ou 1 pode a 3 átomos de e um grupo fenilo tendo os , 3.5 e cada um hidrogénio ou um número insubstituintes um radi20-' - Lrocesso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de J ser m-dimetoxi-fenilo ou m,p-dimetoxi-fenilo.
    j 21-. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizaI do pelo facto de o derivado de ácido 4-aril-3-butenoico ou de ί ácido 3-aril-propenóico ser seleccionado do grupo que consisI te em:
    (8)-4-(3- ('1f-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-4’-metil)amino)pro!pil)-4-(4-fluorfenil)-3-butenamida;
    i (’)-3- ( 3- ((N ’ - (2- (3,4-dimetoxifenil) etil)-4 ’-metil)amino)proI pil)-3-(4-fluorfenil)propenóico;
    i !
    | (4)-4-(3-((4'-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-4’-metil)amino)proj pil)-3-(4-cianofenil)propenamida;
    (8)-4- (3- (4 ' - (2- (3,4-dimetoxifenil)etil)-4 ’-metil) amino)propil)-4- (3,4-(metilenodioxi)fenil)-3-butenamida;
    (8)-4-(3-((4' - (2- (3,4-dimetoxifenil)etil)-4’-metil)amino)propil)-!- (4-cianofenil)-3-butenamida;
    (8)-4- (3- ((4 ' - (2- ( 3,4-dimetoxifenil)etil)-4-lmetil) amino) propil )-4- (3,4-dimetoxifenil)-3-butenamida;
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