PL191027B1 - Pochodna α,α-dipodstawionej aryloalkiloaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie α,α-dipodstawionej aryloalkiloaminy - Google Patents

Pochodna α,α-dipodstawionej aryloalkiloaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie α,α-dipodstawionej aryloalkiloaminy

Info

Publication number
PL191027B1
PL191027B1 PL329314A PL32931497A PL191027B1 PL 191027 B1 PL191027 B1 PL 191027B1 PL 329314 A PL329314 A PL 329314A PL 32931497 A PL32931497 A PL 32931497A PL 191027 B1 PL191027 B1 PL 191027B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
group
compound
dimethyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
PL329314A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329314A1 (en
Inventor
Wagenen Bradford C. Van
Mar Eric G. Del
Derek Sheehan
Robert M. Barmore
Richard M. Keenan
Nikesh R. Kotecha
Mervyn Thompson
James F. Callahan
Original Assignee
Nps Pharma Inc
Smithkline Beecham
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nps Pharma Inc, Smithkline Beecham, Smithkline Beecham Plc filed Critical Nps Pharma Inc
Publication of PL329314A1 publication Critical patent/PL329314A1/xx
Publication of PL191027B1 publication Critical patent/PL191027B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Pochodna a,a-dipodstawionej aryloalkiloaminy o wzorze (I) w którym R 1 oznacza grupe wybrana z grupy obejmujacej grupe C 1-C 12-alkilowa, grupe o wzorze -CH 2CH 2OH, -CH 2CH 2CH 2NO 2, -CH 2C 6H 5, -(CH 2) 4C 6H 5, -(CH 2) 6C 6H 5, CH 2=CHCH 2-, CH 2=CH(CH 2) 4-, CH 2=CH(CH 2) 5-, CH 2=CH(CH 2) 4CH-, cykloheksyl, cykloheksyl podstawiony grupa -CN, cykloheksylometyl, adamantyl, grupe adamantylo-CH 2-, HO(CH 2) 6-, fenyl, 2-CN-benzotienyl, 2-karbazol, benzodioksyl, 2-kar- boksyamidoindolil lub naftyl ewentualnie podstawiony metoksylem lub Cl; fenyl ewentualnie podstawiony 1-2 takimi samymi lub róznymi podstawnikami wybranymi z grupy ......... 11. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca farmaceutycznie dopuszczalny nosnik i/lub substancje pomocnicza oraz substancje czynna, znamienna tym, ze zawiera jako substancje czynna terapeutycznie skuteczna ilosc pochodnej a,a-dipodstawionej aryloalkiloaminy o wzorze (I) zdefiniowanej w zastrz. 1. 21. Zastosowanie pochodnej a,a-dipodstawionej aryloalkiloaminy o wzorze (I) zdefiniowanej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzenia wybranego z grupy obejmujacej niedoczynnosc przy- tarczyc, kostniakomiesak, choroby ozebnej, leczenia zlaman, zapalenia kosci i stawów, reumatoidalnego zapa- lenia stawów, choroby Paget'a, humoralnej hiperkalcemii zlosliwej i osteoporozy. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna a,a-dipodstawionej aryloalkiloaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie a,a-dipodstawionej aryloalkiloaminy. Nowe związki są zdolne do hamowania aktywności receptora wapniowego, przez co znajdują zastosowanie jako substancje czynne w kompozycjach farmaceutycznych w celu uzyskania terapeutycznego efektu.
Pewne komórki w organizmie, odpowiadają nie tylko na chemiczne sygnały, lecz również na jony, takie jak pozakomórkowe jony wapnia (Ca2+). Pozakomórkowy Ca2+ jest pod ścisłą homeostatyczną kontrolą i reguluje różne procesy takie jak, krzepnięcie krwi, pobudliwość nerwów i mięśni, oraz właściwe formowanie kości.
Białka receptorów wapniowych posiadają pewne komórki wyspecjalizowane w odpowiedzi na zmiany w stężeniu pozakomórkowego Ca2+. Na przykład, pozakomórkowy Ca2+ hamuje wydzielanie przytarczycowego hormonu (PTH) z komórek przytarczycowych, hamuje resorpcję kości przez osteoklasty oraz stymuluje wydzielanie kalcytoniny z komórek C.
PTH jest podstawowym wewnątrzwydzielniczym czynnikiem regulującym homeostazę Ca2+ w krwi i w płynach pozakomórkowych. PTH, przez działanie na komórki kości i nerek, zwiększa poziom Ca2+ we krwi. Takie zwiększenie pozakomórkowego Ca2+ działa następnie jako ujemny sygnał sprzężenia zwrotnego, zmniejszając wydzielanie PTH. Wzajemne oddziaływanie pomiędzy pozakomórkowym Ca2+ i wydzielaniem PTH tworzy ważny mechanizm utrzymujący homeostazę Ca2+ w organizmie.
Pozakomórkowy Ca2+ działa bezpośrednio na komórki przytarczyc, regulując wydzielanie PTH. Potwierdzono występowanie na powierzchni komórek przytarczy, białek które wykrywają zmiany pozakomórkowego Ca2+. (Brown i jego współpracownicy, Nature 366, 574, 1993). W przytarczycowych komórkach, białka takie, receptory wapniowe, działają jako receptory pozakomórkowego Ca2+, wykrywają zmiany stężenia jonów pozakomórkowego Ca2+ i inicjują funkcjonalną odpowiedź komórkową, wydzielanie PTH.
Pozakomórkowy Ca2+ może wykazywać działanie na różne funkcje komórki, co zestawił Nemeth i jego współpracownicy, Cell Calcium 11,319, 1990. Rolę pozakomórkowego Ca2+ w przypęcherzykowych (komórki C) i przytarczycowych komórkach omówił Nemeth, w Cell Calcium 11,323, 1990. Takie komórki posiadają receptory podobne do receptorów wapniowych. (Patrz Brown i jego współpracownicy, Nature 366, 574, 1993; Mithal i jego współpracownicy, J.Bone Miner.Res. 9, suplement 1, s282, 1994; Rogers i jego współpracownicy, J.Bone Miner.Res. 9, suplement s409, 1994; Garrett i jego współpracownicy, Endocrinology 136, 5202-5211,1995). Wpływ pozakomórkowego Ca2+ na osteoklasty kości omówił Zaidi, Bioscience Reports, 10, 493, 1990.
Zdolność różnych cząsteczek do naśladowania pozakomórkowego Ca2+ in vitro, przedstawiono w poniższych odnośnikach literaturowych: Nemeth i jego współpracownicy, „Calcium-Binding Proteins in Health and Disease”, 1987, Academic Press, Inc., strony 33-35; Brown i jego współpracownicy, Endocrinology 128, 3047, 1991; Chen i jego współpracownicy, J.Bone Miner.Res., 5, 581,1990; oraz Zaidi i jego współpracownicy, Biochem.Biophys.Res.Commun., 167, 807, 1990.
Nemeth i jego współpracownicy w PCT/US92/07175, w międzynarodowej publikacji numer WO 93/04373, Nemeth i jego współpracownicy, PCT/US93/01642, w międzynarodowej publikacji numer WO 94/18959, oraz Nemeth i jego współpracownicy, PCT/US94/12117, w międzynarodowej publikacji numer WO 95/11211, ujawnili cząsteczki aktywne wobec receptorów wapnia i określili jako wapniolityki, związki zdolne do hamowania aktywności receptorów wapniowych. Na przykład, w WO 94/18959 na stronie 8, wiersze 2-13 stwierdzono:
Stosowany środek jest również pierwszym do opisania metod, w których cząsteczki aktywne wobec takich receptorów wapniowych można identyfikować i stosować jako cząsteczki prowadzące cząsteczki w odkrywaniu, rozwoju, opisywaniu, modyfikowaniu i/lub budowaniu użytecznych wapniomimetyków lub wapniolityków, które są aktywne wobec receptorów Ca2+. Takie wapniomimetyki lub wapniolityki są użyteczne w leczeniu różnych stanów chorobowych, charakteryzujących się nienormalnymi poziomami jednego lub większej ilości związków, na przykład, polipeptydów takich jak, hormony, enzymy, czynniki wzrostu, wyciskanie i/lub wydzielanie, których jest regulowane lub przeprowadzane w wyniku działania jednego lub większej ilości receptorów Ca2+.
Odnośniki przedstawione w części obejmującej tło wynalazku nie zamieszcza się jako stanu wiedzy w odniesieniu do niniejszych zastrzeżeń.
PL 191 027 B1
Przedmiotem wynalazku są wapniolityczne związki. Określenie „wapniolityczne związki” oznacza związki zdolne do hamowania aktywności receptorów wapniowych. Zdolność związku do „hamowania aktywności receptorów wapniowych” oznacza, że związek powoduje zmniejszenie aktywności jednego lub wielu receptorów wapniowych wywołanej przez pozakomórkowe Ca2+.
Zastosowanie wapniolitycznych związków do hamowania aktywności receptorów wapniowych i/lub uzyskanie korzystnego działania u pacjenta opisano poniżej. Poniżej opisano również techniki jakimi można uzyskać dodatkowe wapniolityczne związki.
Wynalazek dotyczy pochodnej a,a-dipodstawionej aryloalkiloaminy o wzorze (I)
w którym Ri oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupę C-i-C-^-alkilową, grupę o wzorze CH2CH2OH, -CH2CH2CH2NO2, -CH2C6H5, -(CI-hbCeHs, -(CI-yeCeHs, CH2=CHCH2-, CH2=CH(CH2)4-, CH2=CH(CH2)5-, CH2=CH(CH2)4CH-, cykloheksyl, cykloheksyl podstawiony grupą -CN, cykloheksylometyl, adamantyl, grupę adamantylo-CH2-, HO(CH2)6-, fenyl, 2-CN-benzotienyl, 2-karbazol, benzodioksyl, 2-karboksyamidoindolil lub naftyl ewentualnie podstawiony metoksylem lub Cl; fenyl ewentualnie podstawiony 1-2 takimi samymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, heksyl, metoksyl, etoksyl, Cl, F, trifluorometyl, trifluorometoksyl, -CN, -NO2 lub -COOCH3;
R2 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, metyl lub metoksyl;
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają metyl lub etyl;
R5 oznacza niepodstawioną grupę naftylową; niepodstawioną grupę fenylową; albo podstawioną grupę fenylową mającą od jednego do czterech podstawników, przy czym co najmniej jeden podstawnik znajduje się w pozycji meta lub para i jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, izopropyl, metoksyl, Cl, F i trifluorometoksyl;
R6, jeśli jest obecny, to oznacza atom wodoru lub metyl;
Y2 oznacza wiązanie kowalencyjne, grupę Ci-C4-alkilenową;
Y2 oznacza grupę metylenową;
Y3 oznacza grupę Ci-C4-alkilenową;
Z oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej: wiązanie kowalencyjne, atom tlenu lub siarki, grupę Ci-C4-alkilenową;
pod warunkiem, że jeśli Z oznacza atom tlenu lub siarki, to Y- ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem wiązania kowalencyjnego;
pod dalszym warunkiem, że Y- i Z łącznie mogą tworzyć wiązanie kowalencyjne;
pod dalszym warunkiem, że jeśli R5 oznacza grupę 3,4-dimetoksyfenylową, to Ri ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy 2-Cl-fenylowej, 2-CN-fenylowej;
pod dalszym warunkiem, że jeśli R5 oznacza grupę 4-metoksyfenylową, to Ri ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy 2-CH3-fenylowej; 3-CH3-fenylowej;
pod dalszym warunkiem, że jeśli R5 oznacza grupę 4-Cl-fenylową, to Ri ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy 2-CH3-fenylowej; 5-izopropylo-fenylowej; 2-CH3-fenylowej; 4-CH3-fenylowej; fenylowej; 2-Cl-fenylowej; 4-Cl-fenylowej; 2-metoksy-, 4-CH3CHCH-fenylowej; 3, 4 CH3-fenylowej; 2, 4 CH3-fenylowej; 2, 3 CH3-fenylowej; 2-izopropylo-, 5-CH3-fenylowej; oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole i kompleksy.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (I), w którym
Yi oznacza grupę metylenową; i
Y3 oznacza grupę metylenową.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym
PL 191 027 B1
Ri oznacza grupę 2-CN-fenylową, 2,3-dichlorofenylową, 2-nitrofenylową, lub 2-cyjano-3-chlorofenylową.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza
2-karbazol.
Dalszym, korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę C1-C12-alkilową, grupę o wzorze CH2=CHCH2-, CH2=CH(CH2)4-, CH2=CH(CH2)5-, CH2=CH(CH2)4CH-, grupę cykloheksylową podstawioną grupą -CN lub grupę cykloheksylometylową.
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym
R2 oznacza -OH lub grupę metoksylową,
R2 oznacza atom wodoru,
R6 i R4 niezależnie od siebie oznaczają metyl lub etyl; i
Z oznacza O, S lub niepodstawioną grupę C1-C4-alkilenową.
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza -OH, a Z oznacza O.
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, którym jest N-[2-hydroksy-3-(3-chloro-2-cyjano-fenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól albo kompleks.
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym
R2 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru.
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają metyl lub etyl; i
Z oznacza O lub grupę metylenową.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej a,a-dipodstawionej aryloalkiloaminy o wzorze (I), w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2, Y3 i Z mają wyżej podane znaczenie.
Wynalazek dotyczy także zastosowania pochodnej a,a-dipodstawionej aryloalkiloaminy o wzorze (I), w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2, Y3 i Z mają wyżej podane znaczenie do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzenia wybranego z grupy obejmującej niedoczynność przytarczyc, kostniakomięsak, choroby ozębnej, leczenia złamań, zapalenia kości i stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby Paget'a, humoralnej hiperkalcemii złośliwej i osteoporozy.
Korzystnie, zastosowanie odnosi się do wytwarzania leku do leczenia osteoporozy.
Związki według wynalazku można poddawać skryningowemu badaniu wapniolitycznemu in vitro, który obejmuje etap pomiaru zdolności pochodnej a,a-dipodstawionej aryloalkiloaminy o wzorze (I), w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2, Y3 i Z mają wyżej podane znaczenie, do hamowania jednego lub wielu działań receptora wapniowego w próbie hamowania receptora wapniowego i wyszukuje się związki, które wykazują wartość IC50 < 10 mM.
Sposób korzystnie charakteryzuje się tym, że badanie prowadzi się w warunkach, w których hamowany jest wpływ pozakomórkowego Ca2+.
Korzystne wapniolityczne związki wykazują wartość IC50 < 50 mM, bardziej korzystne IC50 < 10 mM, a jeszcze bardziej korzystne IC50 < 1 mM, co stwierdzono w „Próbie inhibitora receptora wapniowego” opisanej poniżej, w przykładzie 1.
Tak więc, związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia pacjentów za pomocą podawania im terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I, będącego pochodną a,a-dipodstawionej aryloalkiloaminy. Leczenie może prowadzić do, na przykład, zatrzymania choroby u cierpiącego na nią pacjenta lub do profilaktycznego zatrzymania lub zapobiegania pojawieniu się choroby.
Terapeutycznie skuteczną ilością jest taka ilość związku, która pozwala na terapeutyczny skutek przez zatrzymanie choroby u cierpiącego pacjenta lub profilaktyczne zatrzymywanie lub zapobieganie pojawieniu się choroby. Korzystnie, jest to ilość, która w pewnym stopniu łagodzi u pacjenta jeden lub większą ilość objawów choroby lub zaburzeń; przywraca do stanu normalnego, częściowo lub całkowicie jeden lub wiele fizjologicznych lub biochemicznych parametrów związanych z chorobą lub zaburzeniem lub je wywołujących; i/lub zmniejsza prawdopobieństwo wystąpienia choroby lub zaburzenia.
PL 191 027 B1
Określenie „pacjent” oznacza ssaka, w którego organizmie związki wykazują zdolność do hamowania aktywności receptorów wapniowych, w warunkach in vivo i in vitro, dając zadowalające skutki. Korzystnie, pacjentem jest człowiek.
Pacjenta korzystającego z podawania terapeutycznej ilości wapniolitycznego związku można zidentyfikować za pomocą standardowych metod znanych specjalistom w dziedzinie medycyny. Choroby i zaburzenia, które można leczyć za pomocą hamowania jednej lub większej ilości aktywności receptora wapniowego obejmują jeden lub wiele poniższych typów: (1) charakteryzuje je nienormalna kostna i mineralna homeostaza; (2) charakteryzuje je nienormalna ilość pozakomórkowych lub wewnątrzkomórkowych nośników, których wytwarzanie może wpływać na aktywność jednego lub większej ilości receptorów wapniowych; 3) charakteryzuje je nienormalny efekt (na przykład różnym efektem w rodzaju lub wielkości) pozakomórkowych lub wewnątrzkomórkowych nośników, które mogą być poprawione przez jedną lub więcej aktywności receptorów wapniowych; oraz 4) inne choroby lub zaburzenia, w których hamowanie jednego lub więcej receptorów wapniowych wywiera korzystny wpływ, na przykład, w chorobach lub zaburzeniach, w których wytwarzanie pozakomórkowych lub wewnątrzkomórkowych nośników pobudzana przez aktywność receptora wyrównuje nienormalną ilość różnych nośników. Przykłady pozakomórkowych nośników, których wydzielanie i/lub wpływ może działać przez hamowanie aktywności receptorów wapniowych obejmują jony nieorganiczne, hormony, przekaźniki nerwowe, czynniki wzrostu i chemokiny. Przykłady wewnątrzkomórkowych nośników obejmują cAMP, cGMP, IP3, wapń, magnez i diacyloglicerynę.
Korzystnie, pacjent jest człowiekiem cierpiącym na chorobę lub zaburzenie charakteryzowaną przez jedną lub więcej następujących cech: 1) nienormalna kość lub homeostaza mineralna; 2) nienormalna ilość pozakomórkowych lub wewnątrzkomórkowych nośników, która jest poprawiana przez związki zdolne do wpływu na aktywność jednego lub więcej receptorów wapniowych; i 3) nienormalny wpływ pozakomórkowych lub wewnątrzkomórkowych nośników, który jest poprawiany przez związek zdolny do wpływu na jedną lub więcej aktywności receptorów wapniowych.
Korzystnie, choroba lub zaburzenie charakteryzowana jest przez nienormalne ukostnienie i homeostazę mineralną, bardziej korzystnie homeostazę wapniową. Nienormalna homeostaza wapniowa jest charakteryzowana przez jedną lub wiele następujących aktywności: (1) nienormalny wzrost lub spadek wapnia w surowicy; (2) nienormalny wzrost lub spadek wydalania wapnia z moczem; (3) nienormalny wzrost lub spadek poziomów wapnia w kościach, na przykład, oceniane pomiarami gęstości mineralnej kości; (4) nienormalne pobieranie wapnia z dietą; (5) nienormalny wzrost lub spadek w wytwarzaniu i/lub uwalnianiu nośników, co wywiera wpływ na poziomy wapnia w surowicy, takich jak PTH i kalcytonina; i (6) nienormalna zmiana w odpowiedzi udzielanej przez nośniki, która wywiera wpływ na poziomy wapnia w surowicy. Nienormalny wzrost lub spadek w tych różnych aspektach homeostazy wapniowej odpowiada temu, który występuje u ogółu populacji i jest ogólnie związany z chorobami lub zaburzeniami.
Korzystnie, związki wapniolityczne stosuje się do leczenia chorób lub zaburzeń wybranych z grupy, na którą składają się: niedoczynność przytarczyc, kostniakomięsak, choroby ozębnej, leczenie złamań, zapalenie kości i stawów, zapalenie stawów reumatoidalne, choroba Paget'a, humoralna hiperkalcemia złośliwa i osteoporoza.
Sposób leczenia pacjenta, obejmuje etap podawania pacjentowi takiej ilości związku wapniolitycznego, która jest odpowiednia do spowodowania wzrostu poziomu PTH w surowicy. Korzystnie, sposób obejmuje podawanie ilości związku skutecznie powodującej wzrost w czasie i/lub ilości, poziomu PTH w surowicy odpowiedniego do wywołania efektu leczniczego.
Podnoszenie poziomu PTH w surowicy może być stosowane do osiągnięcia efektu leczniczego przez zatrzymanie rozwoju choroby u chorego pacjenta lub profilaktyczne zatrzymanie lub zapobieganie rozpoczęciu choroby. Leczenie profilaktyczne może być przeprowadzone, na przykład, u osoby z nienormalnie niskim poziomem PTH w surowicy; lub u osoby bez nienormalnego niskiego poziomu PTH w surowicy, ale u której wzrost PTH wywiera korzystny wpływ. Nienormalny niski poziom PTH w surowicy jest to poziom PTH niższy niż ten występujący u ogółu populacji i jest prawdopodobnie związany z chorobą lub początkiem choroby.
Podnoszenie poziomów PTH w surowicy może być stosowane do leczenia różnych typów chorób włączając choroby związane z kośćmi i składnikami mineralnymi.
W różnych wykonaniach, związek jest podawany pacjentowi w celu wywołania wzrostu poziomu PTH w surowicy w czasie powyżej jednej godziny, około jednej do około dwudziestu czterech godzin, około jednej do około dwunastu godzin, około jednej do około sześciu godzin, około jednej do około
PL 191 027 B1 pięciu godzin, około jednej do około czterech godzin, około dwóch do około pięciu godzin, około dwóch do około czterech godzin, około trzech do około sześciu godzin.
W dodatkowych różnych wykonaniach, związek podawano pacjentowi w celu wywołania wzrostu poziomu PTH w surowicy powyżej 0,5-krotnie, 0,5 do 5-krotnie, 5 do 10 krotnie i przynajmniej 10-krotnie większego niż pik PTH w surowicy pacjenta. Pik poziomu w surowicy mierzono w odniesieniu do pacjenta, którego nie poddano leczeniu.
Inny aspekt niniejszego wynalazku stanowi kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub środek pomocniczy i przedstawiony w niniejszym opisie związek wapniolityczny. Kompozycja farmaceutyczna zawiera związek wapniolityczny w formie odpowiedniej do podawania ssakom, korzystnie, ludziom. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera ilość związku wapniolitycznego we właściwej, farmaceutycznej formie dawkowania, odpowiedniej do wywarcia leczniczego wpływu na ludzi. Jednakże, dawki wielokrotne kompozycji farmaceutycznych mogą być stosowane do leczenia pacjenta.
Względy i czynniki odnośnie form dawek odpowiednich do podawania znane są w tej dziedzinie i obejmują potencjalne skutki toksykologiczne, rozpuszczalność, sposób podawania i utrzymującą się aktywność. Na przykład, farmaceutyczna kompozycja iniekcyjnie podawana do krwioobiegu powinna być rozpuszczalna.
Inny aspekt niniejszego wynalazku cechuje sposób badania a,a-dipodstawionych pochodnych arylalkiloaminy o wzorze I, w którym R1f R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2, Y3 i Z mają wyżej podane znaczenie, zdolnych do hamowania aktywności receptorów wapniowych. Sposób obejmuje etapy kontaktowania komórki posiadającej receptor wapniowy z a,a-dipodstawioną pochodną aryloalkiloaminy o wzorze I i pomiaru zdolności związku do hamowania aktywności receptora wapniowego.
Testowanie przeprowadzano w warunkach in vivo lub in vitro i jest szczególnie odpowiednie do identyfikacji pochodnych a,a-dipodstawionej arylalkiloaminy o wzorze I najbardziej odpowiednich jako związki wapniolityczne. Oznaczenia w warunkach in vivo obejmowały pomiar parametrów fizjologicznych związanych z aktywnością receptora wapniowego, takich jak poziom hormonów w surowicy lub stężenie jonów wapniowych w surowicy. Oznaczenia w warunkach in vitro obejmowały pomiar zdolności związku wapniolitycznego do wywierania wpływu na stężenie wewnątrzkomórkowe wapnia, lub wydzielania hormonu komórkowego. Przykłady poziomów hormonów, które mogły wywierać wpływ na związki wapniolityczne obejmują PTH i kalcytoninę.
Opisane powyżej związki wapniolityczne można stosować w warunkach in vivo lub in vitro. Korzystnie, związki stosuje się w badaniach in vivo by osiągnąć pożądany wpływ u pacjenta. Przykłady stosowania in vitro i innych stosowań in vivo, obejmują metody do identyfikacji innych wapniolitycznych związków i stosowanie jako narzędzia do badania aktywności receptora wapniowego lub fizjologicznych skutków hamowania działania receptora wapniowego w różnych organizmach.
Inne wykonania i zalety wynalazku będą wynikały z poniższego szczegółowego opisu wynalazku, przykładów i zastrzeżeń.
Niniejsze zgłoszenie opisuje zdolność związków wapniolitycznych do wywierania fizjologicznie powiązanego wpływu na komórkę przez przedstawienie zdolności takich związków do zwiększania wydzielania PTH i także identyfikuje miejsce docelowe związków wapniolitycznych. Niniejsze zgłoszenie jest pierwszym, które wykazuje, że związki wapniolityczne mogą zwiększać wydzielanie PTH.
Receptory wapniowe obecne są w różnych typach komórek i mogą regulować różne odpowiedzi w różnych typach komórek. Chociaż związki wapniolityczne opisane powyżej działają na receptor wapniowy przez miejsce modulujące aktywność receptora wapniowego, chyba, że inaczej wyraźnie określono w zastrzeżeniach, że związek wywiera wpływ przez oddziaływanie na receptor wapniowy przez takie miejsce, nie było zamierzeniem ograniczanie sposobów zastrzeżonych lub związków do wymagania hamowania aktywności receptora wapniowego lub każdego szczególnego sposobu działania. Raczej, niniejsze zgłoszenie pokazuje, że związki zdolne do hamowania aktywności receptora wapniowego, których działanie wapniolityczne może być mierzone w warunkach in vivo lub in vitro wywiera znaczący wpływ fizjologiczny. Przykładowo, niniejsze zgłoszenie pokazuje zdolność różnych związków wapniolitycznych do zapobiegania hamowania PTH przez Ca2+ oraz w wyniku czego zwiększania się uwalniania PTH.
Związki związane na miejscu zmieniającym aktywność receptora wapniowego mogą być identyfikowane z zastosowaniem znaczonych związków związanych z miejscem w próbie kompetytywnego wiązania.
PL 191 027 B1
Korzystne związki wapniolityczne opisane powyżej są pochodnymi a,a-dipodstawionej arylalkiloaminy o wzorze I zdolnymi do hamowania działania receptora wapniowego. Inne aspekty niniejszego wynalazku obejmują oznaczenia, które mogą być stosowane do identyfikacji tych pochodnych a,a-dipodstawionej arylalkiloaminy o wzorze I, jako będących skutecznymi w hamowaniu działania receptora wapniowego i/lub wywierania wpływu leczniczego u pacjenta; korzystne pochodne a,a-dipodstawionej arylalkiloamin o wzorze I; oraz stosowanie związków opisanych powyżej w leczeniu różnych chorób i zaburzeń.
I. Aktywność receptora wapniowego
Receptory wapniowe odpowiadają za zmiany pozakomórkowego poziomu wapnia. Dokładne zmiany będące wynikiem działalności receptora wapniowego zależą od poszczególnego receptora i komórki zawierającej receptor. Na przykład, wpływ w warunkach in vitro wapnia na receptor wapniowy w komórce przytarczycznej obejmuje, co następuje:
1. Zwiększenie wewnętrznego wapnia [Ca2+]j. Zwiększenie spowodowane jest dopływem wapnia pozakomórkowego i/lub uruchomieniem wapnia wewnętrznego. Cechy wzrostu wapnia wewnętrznego obejmują, co następuje:
(a) Szybki (czas do piku < 5 sekund) i nieti-waay wznos wapnia jCa2*] który j ess oporni na hamowanie przez 1 μΜ La3+ lub 1 μΜ Gd3+ i jest zniesiony przez obróbkę wstępną z jonomycyną (przy braku pozakomórkowego Ca2+);
(b) Wzrost nie jest hamowany przez dihydropirydyny;
(c) Meer-waty wznos zniesiony jess ppzez wssępną obróbkę w czasie jO minut z jO mM fluorkiem sodu;
(d) Νίβ^/θΐγ wzrosS jesS zmnieeszony pr^^^^ wsSępną obróbkę z aktowa to rem białka kinaza C (PKC), takim jak, miiystyniano-octan forbolu (PMA), mezereinę lub (-)-indolaktam V. Ogólny wpływ aktywatora białka kinaza C polega na przesunięciu krzywej stężenia-odpowiedzi wapnia dokładnie bez wywierania wpływu na maksymalną odpowiedź; oraz (e) Obróbka wstępna z toksyną kokkuszową (100 ng/ml w czasie > 4 godzin) nie powoduje wzrostu.
2. Szzbkk f< 30 sekund) wznos w fworzesiusię i nooitolo--,4,5--rifosforanui/lubdiaccloollceeyny. Obróbka wstępna z toksyną kokluszową (100 ng/ml w czasie > 4 godzin) nie wywołuje tego wzrostu;
3. Hamowanie nia sśę cykHcznego AMP ssymulowanego dopaminą i i zop-orerenolem.
Wpływ ten blokowany jest obróbką wstępną z toksyną kokluszową (100 ng/ml w czasie > 4 godzin); oraz;
4. Hamowanie wydzżelania PTH. Obróbka wssępna z toksyną kokkuszową (100 ng/ml w czasśe > 4 godzin) nie wywołuje hamowania wydzielania PTH.
Działanie wapniolityczne związków może być określane za pomocą stosowania technik, takich jak, opisane w przykładach poniżej i opisane w publikacjach, takich jak, Nemeth i współpracownicy, PCT/UZ92/07175, publikacja międzynarodowa nr WO 93/04373, Nemeth i współpracownicy,
PCT/UZ93/01642, publikacja międzynarodowa nr WO 94/18959, Nemeth i współpracownicy,
PCT/UZ94/12117, publikacja międzynarodowa nr WO 95/11211 (każde z nich jest niniejszym włączone jako odnośnik literaturowy).
Działanie wapniolityczne zmienia się w zależności od typu komórki, w której to działanie jest mierzone. Na przykład, związki wapniolityczne posiadają jedną lub wiele, a prawdopodobnie wszystkie z następujących cech w czasie badania na komórkach przytarczycznych w warunkach in vitro:
1. Związek blokuje, częściowo albo całkowicie. zdolność zi^i^l^^^^rn^ st:ężenia wego Ca2+ do:
(a) wzrostu [Ca2+]j, (b) uruchomienia wewnątrzkomórkowego Ca2+, (c) wzrostu tworzenia inozitolo-1,4,5-trifosforanu, (d) zmniejszenia t^or^^ni^ cykHcznego AMP stymutowanego dopaminą lub izoproterenolem, oraz (e) hamowania wydzielania PTH;
2. Związek blokuie w obiegu Cl w oocytach Xenopus ηθε^ζγ^νθηγοό poll (A)'-mRNA pochodzącymi z bydlęcych lub ludzkich komórek przytarczycznych wyzwalanych przez pozakomórkowy Ca2+, ale nie oocytów Xenopus nastrzykiwanych wodą; oraz
3. Podobnie, związek ΠοΚυίβ odpowiedź w oocytach Xenopus nastrzykiwanych klonowanym kwasem nukleinowym ekspresującym receptor wapniowy, wyzwalanym przez pozakomórkowy Ca2+
PL 191 027 B1 lub związek wapniomimetyczny (to znaczy, związek zdolny do naśladowania wpływu pozakomórkowego Ca2+, włączając związki potęgujące wpływ pozakomórkowego Ca2+).
Receptory wapniowe obecne są w różnych komórkach. Wpływ farmakologiczny następujących komórek w odpowiedzi na pozakomórkowy Ca2+, jest zgodny z obecnością receptora wapniowego: komórki przytarczycznej, osteoklasta kości, okołokłębkowej komórki nerkowej, ksobnej cewkowej komórki nerkowej, dystalnej cewkowej komórki nerkowej, komórki centralnego układu nerwowego, komórki obwodowego układu nerwowego, komórki grubej, wstępującej części pętli Hencle'a i/lub kanaliku zbiorczego, keratynocytu naskórka, przypęcherzykowej komórki w tarczycy (C-komórki), komórki jelitowej, trofoblastu w łożysku, płytki krwi, naczyniowej komórki mięśnia gładkiego, sercowej komórki przedsionkowej, komórki wydzielającej gastrynę, komórki wydzielającej glukagon, nerkowej komórki mezangialnej, komórki sutkowej, komórki wewnątrzwydzielniczej i zewnątrzwydzielniczej w trzustce, komórki tłuszczowej, komórki immunologicznej, komórki przewodu żołądkowo-jelitowego, komórki skóry, komórki przysadki mózgowej, komórki podwzgórza i komórki z ang. subfornical organ.
Obecność receptora wapniowego w następujących komórkach potwierdza się stosując dane fizyczne, takie jak hybrydyzacja z kwasem nukleinowym, kodującym receptor wapniowy: komórki przytarczycznej, komórki centralnego układu nerwowego, komórki obwodowego układu nerwowego, komórki grubej wstępującej części pętli Hencle'a i/lub kanaliku zbiorczego w nerce, przypęcherzykowej komórki w tarczycy (C-komórki), komórki jelitowej, komórki przewodu żołądkowo-jelitowego, komórki przysadki mózgowej, komórki podwzgórza, komórki z ang. subfornical organ, komórek wewnątrzwydzielniczych i zewnątrz-wydzielniczych w trzustce.
Aktywność różnych związków wapniolitycznych mierzono w opisanej poniżej próbie receptorów wapniowych. Przykłady związków o IC50 < 50 mM obejmują związki 1, 9, 17, 25, 29, 42, 56, 79, 90, 101 i 164; przykłady korzystnych związków o IC50 < 10 mM obejmują związki 2, 3, 7, 8, 26, 27, 32, 33, 35, 37, 39, 41,45, 48, 49, 59, 61,66, 68, 71,75, 93, 98, 103, 110, 111,114, 123, 124, 125, 128, 132, 144, 147, 152, 155, 158, 161,162, 169 i 170; i przykłady korzystnych związków o IC50 < 1 mM obejmują związki 5, 6, 19, 20, 21, 28, 38, 40, 43, 44, 46, 47, 50, 51,63, 64, 65, 67, 69, 72, 74, 96, 105, 106,
109, 112, 113, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121,122, 126, 127, 129, 130, 131,133, 134, 135, 136,
137, 138, 139, 140, 141,142, 143, 145, 146, 148, 149, 150, 151,153, 154, 156, 157, 159, 160, 163,
166, 167 i 168.
Stereochemia grupy R2
Różne wapniolityczne związki przedstawione w niniejszym opisie mogą wykazywać różną stereochemię w odniesieniu do różnych grup. Zgodnie z wcieleniem niniejszego wynalazku związki o wzorze I posiadają poniżej przedstawioną bezwzględną konfigurację w odniesieniu do R2:
Farmaceutyczna kompozycja
Wapniolityczne związki przedstawione w niniejszym opisie patentowym można formować w postaci farmaceutycznych kompozycji w celu podawania ich pacjentowi. Korzystne preparaty zawierają nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji i wapniolityczny związek, jaki opisano powyżej w sekcji II, obejmując różne wcielenia.
Przykłady odpowiednich nośników przedstawiono poniżej i obejmują one węglan wapniowy, fosforan wapniowy, laktozę, glukozę, sacharozę, żelatynę, roślinne oleje, glikole polietylenowe i roztwory fizjologiczne.
Związki hamujące działanie wapniowego receptora można stosować w celu uzyskania korzystnych efektów u pacjentów cierpiących na różne choroby lub zaburzenia. Choroby i zaburzenia, które można leczyć za pomocą wapniolitycznych związków znane są w medycynie i można je identyfikować wykorzystując niniejszy opis jako przewodnik. Na przykład, choroby i zaburzenia można identyfikować na podstawie funkcjonalnej odpowiedzi komórek regulowanych za pomocą aktywności receptora wapniowego.
PL 191 027 B1
Choroby i zaburzenia, które można leczyć przy użyciu wapniolitycznych związków przedstawionych w niniejszym opisie, obejmują powodowane różnymi uszkodzeniami komórek, wpływającymi na aktywność receptora wapniowego w różnych komórkach, takie jak, uszkodzenie receptora wapniowego lub nienormalna ilość receptorów wapniowych, uszkodzenie wewnątrzkomórkowego białka wpływającego na receptor wapniowy lub uszkodzenie białka lub nienormalna ilość białek wpływających na receptor wapniowy.
Odpowiedzi funkcjonalne komórek regulowanych przez receptor wapniowy znane są nauce, obejmują wydzielanie PTH przez komórki przytarczyczne, wydzialanie kalcytochiny przez komórki-C, resorpcja kości przez osteoklasty oraz wydzielanie Ca2+ przez komórki nerki. Takie odpowiedzi funkcjonalne związane są z różnymi chorobami lub zaburzeniami.
Na przykład, izolowane osteoklasty odpowiadające za wzrost stężenia pozakomórkowego Ca2+ z odpowiadającym mu wzrostem [Ca2+]j wynikającym z uruchomienia wewnątrzkomórkowego Ca2+. Wzrost [Ca2+]i w osteoklastach związany jest hamowaniem resorpcji kości.
Wydzielanie reniny w komórkach okołokłebuszkowych w nerce jest wymuszane przez wzrastające stężenia pozakomórkowego Ca2+. Pozakomórkowy Ca2+ powoduje uruchomienie wewnątrzkomórkowego Ca2+ w tych komórkach. Inne komórki nerkowe odpowiadają na pozakomórkowy Ca2+ jak następuje: podniesiony Ca2+ hamuje tworzenie 1,25 (OH)2-witaminy D przez dystalne komórki cewkowe, stymuluje wytwarzanie białka wapnio-wiążącego w dystalnych komórkach cewkowych oraz hamuje cewkową reabsorpcję Ca2+ i Mg2+ w grubej wstępującej części pętli Hencle'a (MTAL) oraz zmniejsza działanie wazopresyny w korowym kanaliku zbiorczym.
Inne przykłady odpowiedzi funkcjonalnych wywierających wpływ na pozakomórkowy Ca2+ obejmują promowanie różnicowania jelitowych komórek kubkowych, komórek sutkowych i komórek skórnych; hamowanie wydzielania z przedsionka serca przedsionkowego peptydu powodującego wydalanie sodu z moczem; zmniejszanie gromadzenia cAMP w płytkach krwi; zmienianie wydzielania gastryny i glukagonu; oddziaływanie na nerwy okołonaczyniowe modyfikując komórkowe wydzielanie czynników wazoaktywnych oraz wywieranie wpływu na komórki centralnego układu nerwowego i obwodowego układu nerwowego.
Choroby i zaburzenia, które mogą być leczone lub którym można zapobiegać, w oparciu o poddane działaniu komórki, obejmują choroby lub zaburzenia związane z kośćmi i składnikami mineralnymi; niedoczynność przytarczyc; takie choroby centralnego układu nerwowego jak napady, apopleksja, uraz głowy, uszkodzenie rdzenia kręgowego, niedotlenienie wywołane uszkodzeniem komórek nerwowych, takie jakie występują przy zatrzymaniu serca lub ciężkich stanach noworodków, epilepsja, choroby neurozwyrodnieniowe, takie jak choroba Alzheimera, choroba Huntington'a i choroba Parkinsona, otępienie, naprężenia mięśni, depresja, lęki, zaburzenie paniczne, zaburzenie natręctwa myślowe i czynności przymusowe, zaburzenie napięciowe pourazowe, schizofrenia, zespół neuroleptyczny złośliwy i zespół Tourette'a; choroby pociągające za sobą nadmiar reabsorpcji wody przez nerki, takie jak zespół nadmiernego wydzialania ADH (SIADH), marskość wątroby, zastoinowa niewydolność serca i marskość nerki; nadciśnienie; zapobiegawcza i/lub zmniejszająca się toksyczność nerkowa od antybiotyków kationowych (na przykład, antybiotyki aminoglikozydowe); zaburzenia ruchliwości jelit, takie jak biegunka i skurcze okrężnicy; żołądkowo-jelitowe choroby owrzodzeniowe; żołądkowo-jelitowe choroby z nadmierną absorpcją wapnia, takie jak sarkoidoza; choroby autoimmunologiczne i odrzucenie narządów transplantowanych; rak komórek łuskowych i zapalenie trzustki.
Podczas gdy związki wapniolityczne według niniejszego wynalazku będą typowo stosowane do leczenia ludzi, mogą one być także stosowane do leczenia podobnych lub takich samych chorób lub zaburzeń u innych gatunków zmienno-cieplnych zwierząt, takich jak inne gatunki naczelnych, zwierzęta hodowlane takie jak świnie, bydło i drób; oraz zwierzęta sportowe i zwierzęta domowe takie jak konie, psy i koty.
Korzystnie, związki wapniolityczne stosuje się w leczeniu chorób lub zaburzeń związanych z kośćmi i składnikami mineralnymi. Choroby lub zaburzenia związane z kośćmi i składnikami mineralnymi obejmują klasę różnorodnych zaburzeń mający bliski wpływ na wszystkie główne układy w ciele. Przykłady chorób lub zaburzeń związanych z kośćmi i składnikami mineralnymi obejmują kostniako-mięsak, choroby ozębnej, leczenie złamań, zapalenie kości i stawów, zapalenie stawów reumatoidalne, choroba Paget'a, humoralna hiperkalcemia złośliwa i osteoporoza. Bardziej korzystnie, związki wapniolityczne stosowane są do leczenia osteoporozy, choroby charakteryzujące się zmniejszeniem się gęstości kości i wzrostem podatności na złamania. Osteoporoza związana jest ze starzeniem się, zwłaszcza u kobiet.
PL 191 027 B1
Jedną z dróg leczenia osteoporozy jest zmiana wydzielania PTH. PTH może wywierać wpływ kataboliczny lub anaboliczny na kość. Wydaje się, że to czy PTH wywoła efekt kataboliczny czy też anaboliczny zależy od sposobu zmiany poziomu PTH w plazmie. Kiedy poziom PTH w plazmie jest stale podnoszony, jak przy stanach nadczynności przytarczyc, występuje siatkowa utrata kości. Przeciwnie, przerywane wzrosty poziomów PTH w plazmie, jak obserwuje się po podaniu egzogennego hormonu, powodują tworzenie się nowych kości. Anaboliczne działanie PTH na kości opisali, na przykład, Dempster i jego współpracownicy, Endocrin.Rev. 14:690-709, 1993.
Jak przedstawiono w przykładach przytoczonych poniżej, związki wapniolityczne stymulują wydzielanie PTH. Takie związki wapniolityczne mogą być stosowane do zwiększania tworzenia kości u pacjenta, na przykład, przez dawkowanie przerywane, w ten sposób osiągając przerywane wzrosty w krążących poziomach PTH.
Wapniolityczne związki.według niniejszego wynalazku można formować w celu podawania różnymi drogami, obejmującymi podawanie ogólnoustrojowe i miejscowe lub zlokalizowane. Sposoby i postacie leku ogólnie przedstawiono w „Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie 18, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990 (co włącza się do niniejszego opisu jako odnośnik literaturowy).
Wybór odpowiedniej postaci leku, w części zależy od zastosowania lub drogi podawania, na przykład, doustnie, transdermalnie, poprzez błony śluzowe, lub iniekcyjnie (pozajelitowo). Takie postacie dawkowania pozwalają na dotarcie związku do docelowej komórki niezależnie, czy komórka jest obecna w organizmie wielokomórkowego żywiciela, czy w hodowli. Na przykład, farmakologiczne związki lub kompozycje podane iniekcyjnie do strumienia krwi muszą być rozpuszczalne. Inne czynniki zapewniające działanie są znane w tej dziedzinie i obejmują wymagania, takie jak, toksyczność i postać leku, która zawiera związek lub kompozycję.
Można również formować związki w postaci ich soli lub kompleksów dopuszczonych do stosowania w farmacji. Sole dopuszczone do stosowania w farmacji są nietoksycznymi solami w ilościach i stężeniach odpowiednich do podawania. Wytwarzanie takich soli może ułatwić farmakologiczne zastosowanie przez zmianę fizycznych właściwości związku bez wpływu na jego fizjologiczne działanie. Użyteczne zmiany właściwości fizycznych obejmują obniżenie temperatury mające na celu ułatwienie podawania przez błony śluzowe oraz zwiększenie rozpuszczalności w celu ułatwienia podawania leku w wyższych stężeniach.
Sól różnych związków dopuszczona do stosowania w farmacji może być obecna w postaci kompleksu. Przykłady kompleksów obejmują kompleks 8-chloroteofiliny (analogiczny do, na przykład, difenhydraminy 8-chloroteofiliny (1:1), Dramine) i różne kompleksy z cyklodekstryną.
Sole dopuszczone do stosowania w farmacji obejmują sole addycyjne z kwasami takie jak: siarczan, chlorowodorek, fumaran, maleinian, fosforan, sulfaminian, octan, cytrynian, winian, mleczan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzosulfonian, p-toluenosulfonian, cykloheksylosulfaminian i chinian. Sole dopuszczone do stosowania w farmacji można otrzymać z kwasów takich jak: chlorowodór, kwas maleinowy, siarkowy, fosforowy, sulfamowy, octowy, cytrynowy, mlekowy, winowy, malonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksylosulfamowy, fumarowy i chinowy.
Sole dopuszczone do stosowania w farmacji obejmują również sole addycyjne z zasadami, takimi jak, zawierające benzatynę, chloroprokainę, cholinę, dietanoloaminę, etylenodiaminę, N-metyloglukaminę, prokainę, glin, wapń, lit, magnez, potas, sód, kation amoniowy, alkiloaminę i cynk, wówczas, gdy występuje kwasowa grupa funkcyjna, taka jak karboksylowa lub fenolowa. Na przykład, patrz „Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie 18, Mack Publishing Co., Easton, PA, strona 1445, 1990. Takie sole można wytwarzać przy użyciu odpowiednich zasad.
Sole dopuszczone do stosowania w farmacji można wytwarzać znanymi sposobami. Na przykład, związek w postaci wolnej zasady rozpuszczono w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak woda lub uwodniony alkohol w roztworze zawierającym odpowiedni kwas i następnie izolowano za pomocą oddestylowania rozpuszczalnika. Zgodnie z innym przykładem, sól wytwarzano za pomocą reakcji wolnej zasady i kwasu w rozpuszczalniku organicznym. (Patrz na przykład, PCT/US92/03736, który włączono do niniejszego opisu jako odnośnik literaturowy).
W celu ułatwienia podawania związku można stosować nośniki lub dodatki. Przykłady nośników obejmują: węglan wapniowy, fosforan wapniowy, różne cukry takie jak, laktoza, glukoza, sacharoza, rodzaje skrobi, pochodne celulozy, żelatyna, oleje roślinne, glikole polietylenowane i rozpuszczalniki dopuszczone do fizjologicznego stosowania. Przykłady rozpuszczalników dopuszczone do fizjologicznego stosowania obejmują wyjałowione roztwory w wodzie do iniekcji, roztwory solanki i dekstrozy.
PL 191 027 B1
Wapniolityczne związki można podawać różnymi drogami obejmującymi podawanie dożylne, dootrzewnowe, podskórne, domięśniowe, doustne, miejscowe (transdermalne) lub przez błony śluzowe. Dla ogólnego podawania, na przykład, związki można formować konwencjonalnymi sposobami w postaci dawek doustnych, takich jak, kapsułki, tabletki, oraz ciekłe preparaty, takie jak, syropy, roztwory alkoholowe i stężone krople.
Alternatywnie, można podawać w postaci iniekcji (podawanie pozajelitowe) na przykład, domięśniowo, dożylnie, dootrzewnowo i podskórnie. W celu podawania iniekcyjnie związki według wynalazku można formować w postaci ciekłych roztworów korzystnie w buforach lub roztworach dopuszczonych do fizjologicznego stosowania, takich jak, roztwory soli, roztwór Hank'a lub roztwór Ringer'a. Ponadto związki można formować w stałe postacie i ponownie rozpuszczać lub zawieszać bezpośrednio przed zastosowaniem. Można wytwarzać postacie liofilizowane.
Ogólne podawanie może również obejmować podawanie przez błony śluzowe lub transdermalnie. W celu podawania przez błony śluzowe lub transdermalnie w postaci leku stosuje się odpowiednie środki ułatwiające przenikanie przez odpowiednie bariery. Takie środki ułatwiające przenikanie przez bariery są ogólnie znane w tej dziedzinie i obejmują, na przykład, dla podawania przez błony śluzowe sole kwasów żółciowych i pochodne kwasu z ang. fusidic. Ponadto, w celu ułatwienia przenikania można stosować detergenty. Podawanie przez błony śluzowe może obejmować rozpylacze donosowe, czopki doodbytnicze i czopki dopochwowe.
W celu stosowania miejscowo, związki według niniejszego wynalazku można formować w postaci maści, balsamów, żeli lub kremów, sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie.
Podawanie ilości różnych wapniolitycznych związków można określać standardowymi metodami, biorąc pod uwagę, takie czynniki jak, IC50, EC50, biologiczny okres połowicznego zaniku związku, wiek, wagę i wielkość pacjenta, oraz chorobę lub zaburzenie, na jakie cierpi pacjent. Ważność tych i innych czynników, które należy rozważyć znane jest specjalistom w tej dziedzinie. Zwykle są to ilości pomiędzy około 0,1 i 50 mg/kg, korzystnie 0,01 i 20 mg/kg leczonego zwierzęcia.
Przykłady
Przykłady przedstawione poniżej, tak jak i inne przykłady zamieszczone w niniejszym opisie, nie przedstawiono w celu ograniczenia zastrzeżonego wynalazku, lecz raczej w celu zilustrowania różnych aspektów i wcieleń niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 1: Próba Inhibitora Receptora Wapniowego
Przykład ten opisuje stosowanie Próby Inhibitora Receptora Wapniowego. Aktywność wapniolityczną mierzono przez wyznaczanie IC50 badanego związku dla blokowania wzrostów wewnątrzkomórkowego Ca2+ wywołany przez pozakomórkowy Ca2+ w komórkach HEK 293 4,0-7 trwale wystawionych na działanie ludzkiego receptora wapniowego. Komórki HEK 293 4,0-7 przygotowano sposobem opisanym przez Rogers'a i jego współpracowników, J.Bone Miner.Res. 10 Suppl.1:S483, 1995 (włączony do niniejszego opisu jako odnośnik). Wzrosty wewnątrzkomórkowego Ca2+ były wywołane przez wzrosty pozakomórkowego Ca2+ od 1 do 1,75 mM. Wewnątrzkomórkowy Ca2+ mierzono stosując fluo-3, fluorescencyjny wskaźnik wapniowy.
Stosowano następujące postępowanie:
1. Komórki utrzymywano w kolbach T-150 w podłożu selektywnym (DMEM uzupełnionym 10% bydlęcej surowicy płodowej i 200 mg/ml higromycyny B), w warunkach atmosfery modyfikowanej zawierającej 5% CO2: 95% powietrza w temperaturze 37°C i poddawano wzrostowi do 90%.
2. Podłoże dekantowano i komórkową jednolitą warstwę przemywano dwukrotnie buforowaną solanką fosforanową (PBS) przetrzymując w temperaturze 37°C. Po drugim przemyciu, dodawano 6 ml roztworu 0,02% EDTA w PBS i inkubowano w czasie 4 minut w temperaturze 37°C. Po inkubacji, komórki zawieszano przez dokładne wymieszanie.
3. Komórki z 2 lub 3 kolbzbierano i tt^t^l^ti^(^\w^rK) (100xg). Tabletkę komórekponownie zawieszano w 10-15 ml SPF-PCB+ i ponownie tabletkowano przez odwirowanie. To przemywanie wykonywano dwukrotnie.
Bufor komórek przytarczycznych wolny od siarczynów i fosforanów (SPF-PCB) zawierał 20 mM Na-Hepes, pH 7,4, 126 mM NaCl, 5 mM KCl i 1 mM MgCl2. SPF-PCB sporządzano i przechowywano w temperaturze 4°C. W dniu stosowania, SPF-PCB uzupełniano 1 mg/ml D-glukozy i 1 mM CaCl2 i następnie rozdzielano na dwie frakcje. Do jednej frakcji dodawano bydlęcą albuminę serum (BSA; frakcja V, ICN) na 5 mg/ml (SPF-PCB+). Ten bufor stosowano do przemywania, obciążania i przechowywania komórek. Frakcję wolną od BSA stosowano do rozcieńczania komórek w kiuwecie do pomiaru fluorescencji.
PL 191 027 B1
4. Tabletkę ponownie zawieszano w 10 ml SPF-PCB+ zawierającego 2,2 μΜ fluo-3 (Molecular Probes) i inkubowano w temperaturze pokojowej w czasie 35 minut.
5. Po okresie inkubacji, komórki tabletkowano przez odwirowanie. Otrzymaną tabletkę przemywano SPF-PCB+. Po tym przemywaniu, komórki ponownie zawieszano w SPF-PCB+ przy gęstości 1-2 x WS komórek/mL
6. W celu zarejestrowania sygnałów fluorescencyjnych, 300 ml zawiesiny komórek rozcieńczano w 1,2 ml buforu SPF zawierającego 1 mM CaCl2 i 1 mg/ml D-glukozy. Pomiary fluorescencji przeprowadzano w temperaturze 37°C ze stałym mieszaniem stosując spektrofluorymetr. Długości fal wzbudzenia i emisji mierzono odpowiednio przy 485 i 535 nm. W celu kalibracji sygnałów fluorescencyjnych, dodawano digitoninę (5 mg/ml w etanolu) otrzymując Fmax i pozorne Fmh określano przez dodawanie Tris-EGTA (2,5 M Tris-Base, 0,3 M EGTA). Stężenie wewnątrzkomórkowego wapnia obliczano stosując następujące równanie:
Wapń wewnątrzkomórkowy = (F-Fmin/Fmax) x Kd; gdzie Kd = 400 nM.
7. W celu określenia potencjalnej aktywności wapniolitycznej badanych związków, komórki inkubowano ze związkiem badanym (lub nośnikiem jako kontrolą) w czasie 90 sekund przed wzrostem stężenia pozakomórkowego Ca2+ od 1 do 2 mM. Związki wapniolityczne określano ich zdolnością do blokowania, w zależności od stężenia, wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego Ca2+ wywołanego przez pozakomórkowy Ca2+.
Ogólnie, związki posiadające niższe wartości IC50 w Próbach Inhibitora Receptora Wapniowego są bardziej korzystnymi związkami. Związki posiadające IC50 większe niż 50 mM uznano za nieaktywne. Korzystnymi związkami są te posiadające IC50 10-50 mM, bardziej korzystnymi związkami są posiadające IC50 1-10 mM i najbardziej korzystnymi są związki posiadające IC50 poniżej 1 mM.
Przykłady związków posiadających IC50 większe niż 50 mM obejmują związki 22, 24, 34, 36, 52, 53, 54, 55, 58, 60, 62, 70, 84, 92, 99 i 102.
P r z y k ł a d 2: Aktywność Receptora Adrenergicznego
Pochodne a,a-podstawionej arylalkiloaminy o wzorze I obejmują związki, które posiadają działanie zarówno wapniolityczne jak i działanie na receptor b-adrenergiczny. Jeśli jest to pożądane, aktywność b-adrenergiczna może być zmniejszana przez zastosowanie odpowiednich grup funkcyjnych i zmian strukturalnych. Zmiany, które można wykorzystać do zmniejszenia działania receptora b-adrenergicznego obejmują stosowanie alternatywnie grup R2 i stosowanie izomerów o absolutnej stereochemii przeciwnej do tej jaka występuje w aktywnych antagonistach receptora b-adrenergicznego, które powoduje powstanie związków odpowiadających R enancjomerowi, gdzie R2 jest OH. Aktywność receptora b-adrenergicznego może być mierzona z zastosowaniem standardowych technik. Na przykład, patrz Riva i współpracownicy, Mol.Pharmacol. 36:201-210, 1989.
W jednym wcieleniu niniejszego wynalazku związki wapniolityczne posiadają IC50 > 1,0 nM, przy pomiarze aktywności receptora b-adrenergicznego z zastosowaniem „Próba Wiązania Receptora b-Adrenergicznego” opisanej poniżej. W innych wcieleniach, stosując Próbę Receptora b-Adrenergicznego związki wapniolityczne posiadały IC50 > 1,0 mM i IC50 > 10,0 mM.
„Próbę Wiązania Receptora b-Adrenergicznego” przeprowadzano sposobem następującym; inkubację przeprowadzano w polipropylenowych probówkach reakcyjnych w łaźni wodnej o temperaturze 37°C. Do każdej probówki dodano 300 ml buforu (50 mM Tris-HCl, pH 7,5) i 50 ml roztworu 20 nM [3H]-dihydroalprenololu, a następnie 50 ml badanej próbki. Reakcję wiązania zainicjowano przez dodatek 100 ml roztworu 3,75 mg/ml umytych w buforze w rowkach, szczurzych błon korowych i pozostawiono do inkubacji w temperaturze 37°C w czasie 30 minut. Niespecyficzne wiązanie określano w obecności 10 mM alprenololu. Końcowe stężenie reaktantów było: 2 nM [3H]-dihydroalprenololu i roztwór 75 mg/ml szczurzych błon korowych w objętości reakcyjnej 0,5 ml.
Reakcję wiązania zakańczano przez szybką filtrację lodowatym buforem na filtrach GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD), które moczono w czasie 15 minut w buforze. Mieszaninę reakcyjną w pierwszej kolejności rozcieńczano 3 ml oziębionego buforu (4°C), następnie zasysano na filtr po przemyciu 3x3 ml. Dyski filtru umieszczano w polipropylenowych scyntylacyjnych fiolkach o objętości 7 ml z 5 ml 50% roztworu ScintiSafe (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) i liczono w czasie nocy.
P r z y k ł a d 3: Stymulowanie Wytwarzania PTH
Przykład ten przedstawia zdolność różnych związków wapniolitycznych do wywierania biologicznego wpływu na wydzielanie PTH. Wydzielanie PTH określano stosując oddzielone bydlęce komórki przytarczyczne jak opisano poniżej dla Związku 32, 33 i 38. Wszystkie związki 32, 33 i 38 stymulowały wydzielanie PTH przy EC50 mniejszym niż 10 mM.
PL 191 027 B1
Stymulowanie wydzielania PTH oznaczano następująco:
Przygotowanie Oddzielonych Bydlęcych Komórek Przytarczycznych
Bufor przytarczycznych komórek (PCB) zawierał (mM): NaCl,126; KCl, 4; MgSO4, 1; K2HPO4/KH2PO4, 0,7; Na-Hepes, pH 7,45 i różne ilości CaCl2 jak podano (czystość odczynnikowa). PCB typowo uzupełniano bydlęcą albuminę surowiczą (BSA frakcja V; ICN Biomedicals, Inc., Costa Mesa, CA; numer katalogowy 81-003) i 1 mg/ml D-glukozy (czystość odczynnikowa) jak zaznaczono. Oczyszczanie buforu Percoll przeprowadzano bezpośrednio przed stosowaniem, przez zmieszanie 8 ml Percoll (Pharmacia LKB, Alameda, CA; numer katalogowy 17-0891-01) i 7 ml podwójnie stężonego roztworu PCB bez fosforanu i zawierającego 2 mM CaCl2.
Gruczoły przytarczyczne otrzymano z cielaków w czasie minut uboju w rzeźni i przetrzymywano przez noc wystawione na lód w PCB zawierającym 1,25 mM CaCl2. Gruczoły przycinano i siekano w oziębionym w lodzie PCB zawierającym 1,25 mM CaCl2, 1 mg/ml D-glukozy i 2% roztwór BSA. Oddzielone komórki otrzymano przez kolagenowe roztwarzanie przez gwałtowne wstrząsanie posiekanej tkanki w temperaturze 37°C w PCB zawierającym 0,5 do 1,0% Collagenase P (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN; numer katalogowy 1249 002), 2 do 5 jednostek dezoksyrybonukleazy (Sigma, St. Louis, MO; numer katalogowy D-0876), 1 mg/ml D-glukozy i 1,25 mM CaCl2 (czystość odczynnikowa). Zawiesinę komórek rozcierano na proszek w 30 minutowych przedziałach czasu stosując pipety objętości 25 i 10 ml do czasu kiedy posiekana tkanka odestrahuje i komórki rozproszą się.
Komórki zbierano w 1 godzinnych przedziałach czasu przez filtrowanie zawiesiny komórek przez ekran 250 mm Nitex do polistyrenowych probówek wirówkowych o objętości 15 ml i wirowano przy prędkości 100 x g w czasie 5 minut w temperaturze 22°C. Zebrane płytki komórek ponownie zawieszano w buforze oczyszczającym Percoll i oczyszczano przez odwirowanie przy prędkości 14,500 x g w czasie 20 minut w temperaturze 4°C. Oddzielone komórki przytarczyczne równoważono w roztworze o gęstości utrzymującej się pomiędzy 1,048-1,062 powyżej gęstego prążka czerwonych krwinek i poniżej rozproszonego prążka, który zawiera adipocyty, sploty kolagenu i uszkodzone komórki.
Oddzielone komórki przytarczyczne usuwano za pomocą sterylnej pipety i przemywano 3 do 4 razy w warunkach sterylnych w mieszaninie 1:1 podłoża Ham'a F-12 i modyfikowanego przez Dulbecco'a podłoża Eagle'a (F-12/DMEM, Sgma, St. Louis, MO; numer katalogowy D 8900) uzupełnionego 0,5% roztworem BSA, 100 U/ml penicyliny, 100 mg/ml streptomycyny (Gibco BRL, Grand Island, NY; numer katalogowy 15140-031) i 20 mg/ml gentamycyny (Sigma, St. Louis, MO; numer katalogowy G 1397).
Komórki były na koniec ponownie zawieszane w F-12/DMEM uzupełnionym niższymi stężeniami antybiotyków (10 U/ml penicyliny, 10 mg/ml streptomycyny i 4 mg/ml gentamycyny). To drugie podłoże nie zawierało surowicy i zawierało ITS+ (insulina, transferyna, kwas selenowy, BSA i kwas linoleinowy; Calloborative Biomedical Products, Bedford, MA; numer katalogowy 40352).
Komórki inkubowano w kolbach T-75 w temperaturze 37°C w ziemskiej atmosferze 5% CO2 w powietrzu. Komórki przytarczyczne zbierano w celu stosowania przez dekantowanie z kolby po 18 do 24 godzinach w kulturze podstawowej. Stężenia gentamycyny i streptomycyny stosowane powyżej znacznie poniżej EC50 dla uruchomienia wewnątrzkomórkowego wapnia (150 i 600 mM, odpowiednio).
Pomiar Wydzielania Hormonu Przytarczycznego (PTH)
Wolny od siarczanów i fosforanów bufor przytarczycznych komórek (SPF-PCB) zawierał (mM): NaCl,126; KCl, 5; MgCl2, 1; Na-Hepes, pH 7,45 i różne ilości CaCl2 jak podano (jakość odczynnikowa). SPF-PCB był typowo uzupełniany w bydlęcą albuminę surowiczą (BSA frakcja V; ICN Biomedicals, Inc., Costa Mesa, CA, numer katalogowy 81-003) i 1 mg/ml D-glukozy (jakość odczynnikowa) jak zaznaczono.
Inkubacje przeprowadzano trzykrotnie w 12 x 75 mm polipropylenowych lub polistyrenowych probówkach do każdej dodając 2,5 ml badanego związku. Probówki trzymano w lodzie aż dodawanie leku będzie zakończone, następnie przenoszono je do łaźni wodnej o temperaturze 37°C i inicjowano reakcję przez dodatek 0,2 ml zawiesiny oddzielonych komórek przy gęstości 1 do 2 milionów komórek/ml w SPF-PCB zawierającego 0,5 mM Ca2+, 1 mg/ml D-glukozy i 0,1% roztwór BSA. Inkubowano w czasie 30 minut i reakcję zatrzymywano przez umieszczenie probówek w lodzie. Komórki tabletkowano przez ostrożne odwirowanie (500 x g w czasie 10 minut w temperaturze 4°C), usuwano 0,1 ml supernatantu i przechowywano w temperaturze -20°C.
Amino-terminalny bydlęcy PTH mierzono przez oznaczenie radioimmunologiczne (RIA) stosując kozią surowicę odpornościową anty-hPTH H2, oczyszczoną HPLC I-hPTH (1-34) i standard bydlęcej
PL 191 027 B1
PTH (1-84). Wykonano szeregowe rozcieńczenia standardu bPTH (1,000 mg/25 μΙ do 3,8 mg/25 ml) w 50 mM Tris, pH 7,4, zawierającym 0,5 mM azydku sodu i 2% roztworu bydlęcej albuminy surowiczej (rozcieńczalnik). Standardy i próbki inkubowano w czasie 2-3 dni w temperaturze 4°C w obecności surowicy odpornościowej, po których dodano 1,500 - 2,000 cpm znacznika/probówkę. Po dodatkowej inkubacji w czasie 1-2 dni w temperaturze 4°C, dodano pokryty dekstranem węgiel aktywowany w celu oddzielenia związanego od wolnego znacznika. Zawartość każdej probówki mieszano i węgiel oddzielano w postaci pastylki w czasie wirowania. Ciecz z nad osadu zlewano do polistyrenowych probówek o wymiarach 12 x 75 mm i poddawano pomiarom w gamma liczniku typu Packard Cobra.
P r z y k ł a d 4. Ogólny sposób postępowania w czasie wytwarzania wapniolitycznych związków
Wapniolityczne związki przedstawione w niniejszym wynalazku można wytwarzać standardowymi metodami. Na przykład, ogólną strategię wytwarzania korzystnych związków według niniejszego opisu przedstawiono w niniejszej sekcji. Poniższe przykłady ilustrują syntezy poszczególnych związków. Stosując przepisy przedstawione w niniejszym jako modelowe, specjaliści w tej dziedzinie łatwo mogą uzyskać inne związki o wzorze I.
Wszystkie reagenty i rozpuszczalniki uzyskano z handlowych źródeł. Wyjściowe substancje (na przykład, aminy i epoksydy) syntezowano standardowymi metodami i sposobami, GC/EI MS (Chromatografia gazowa/spektrometria masowa ze wzbudzeniem elektronowym), analizy przeprowadzano za pomocą gazowego chromatografu HP-5890 serii II, wyposażonego w kolumny HP-Ultra-2 lub HP-5M5 (30 mm x 0,25 mm ID) i selektywne detektory spektroskopii masowej (MSD) typu HP-5971 lub HP-5972. Rozdział prowadzono za pomocą MPLC (średniociśnieniowej chromatografii cieczowej) na żelu krzemionkowym (400 mesh) przy użyciu FMI pompy, detektora ISCO UV-6 (254 nm) oraz kolektora frakcji FOXY 200. HPLC (wysokorozdzielczą chromatografię cieczową) przeprowadzano przy użyciu pomp RAININ HP-XL i detektorów Dynamix UV-1 (254 mm).
Przykłady szczególnych warunków rozdzielania i szczegółów przeprowadzenia procesu zamieszczono w indywidualnych przepisach doświadczalnych w poniższych przykładach. Rozdział za pomocą chiralnego HPLC prowadzono przy użyciu HPLC Beckman System Gold z detektorem UV (254 nm) na kolumnach Diacel® ChiralCel OD (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA 19341).
Widma NMR (magnetyczny rezonans jądrowy) wykonywano przy użyciu spektrometru Varian Gemini 300. Widma protonowe i węglowe wykonywano odpowiednio przy 300 MHz i 75 MHz. Sygnały NMR wyrażono w ppm w odniesieniu do tetrametylosilanu (TMS), przy użyciu następujących oznaczeń dla obserwowanych multipletów: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kwartet), dd (dublet dubletów) oraz m (multiplet). Stałe wiązania Jab podano w Hz. Przeprowadzono analizę elementarną i dane FT-IR rejestrowano przez Oneida Research Services, Inc., Whitesboro, NY 13492.
Stosowano następujący ogólny sposób syntezy wielu związków: roztwór eteru glicydylowego (na przykład, 1,2-epoksy-3-fenoksypropanu, 1 milimol) i nadmiar aminy (zwykle, 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina, 1,5 milimoli) w absolutnym etanolu (2 ml) mieszano w czasie nocy w temperaturze 50-60°C. Produkt oczyszczano jedną z trzech metod: (1) za pomocą przekształcenia w chlorowodorek i następnie poddania wysokorozdzielczej chromatografii cieczowej na odwróconych fazach (RP-HPLC, eluując 0,1% HCl w acetonitrylu); (2) za pomocą przekształcenia w chlorowodorek i następnie ponownej krystalizacji z mieszaniny wody z metanolem lub acetonitrylem; oraz (3) za pomocą oczyszczania przy użyciu chromatografii na normalnych fazach (chromatografia kolumnowa lub preparatywna chromatografia cienkowarstwowa (TLC)). Chlorowodorki uzyskiwano również za pomocą działania 1 molowym roztworem chlorowodoru w eterze dietylowym na odpowiednią wolną zasadę w eterze dietylowym.
P r z y k ł a d 5: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(1-naftoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-fluorofenylo)etyloaminy.
PL 191 027 B1
Do mieszanej zawiesiny wodorku sodowego (4,0 g 60% NaH w oleju mineralnym, 100 milimoli) w dimetyloformamidzie (DMF, 100 ml) dodano 1-naftol (14,42 g, 100 milimoli). Całość mieszano w czasie 1 godziny w temperaturze otoczenia (temperatura pokojowa), do mieszaniny reakcyjnej dodano epichlorohydrynę (10,18 g, 110 milimoli) i mieszano w czasie 1 godziny w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, przeprowadzono do rozdzielacza przy pomocy eteru dietylowego (500 ml). Organiczną warstwę przemyto 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (3 razy po 200 ml), suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączono i oddestylowano rozpuszczalnik. Po destylacji Kugelrohr'a (~100 mikronów) uzyskano eter 1-naftylo-glicydylowy w postaci klarownego, bezbarwnego oleju: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 200 (M+, 61), 184(1), 169(5), 157(12), 144(79), 129(16), 115(100), 101(3), 89 (16).
W czasie mieszania roztwór eteru 1-naftylo-glicydylowego (400 mg, 2 milimole) i 1,1-dimetylo-2-(4-fluorofenylo)etyloaminę (334 mg, 2 milimoli) w absolutnym etanolu (2 ml) ogrzewano w temperaturze 50-60°C w czasie 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym (5 x 30 cm) stosując gradientową mieszaninę od chloroformu do 5% metanolu w chloroformie i uzyskiwano wolną zasadę tytułowego związku: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 368 (M+1, 1), 352(2), 258(100), 183(5), 157(4), 127(5), 115(18), 109(23), 71(30).
Wolną zasadę w eterze dietylowym poddano działaniu nadmiaru 1 molowego roztworu chlorowodoru (eter dietylowy). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z gorącego acetonitrylu i uzyskano 300 mg tytułowego w postaci krystalicznego ciała stałego: 1H-NMR (DMF-D7) d 9,9 (1H, szerokie s), 9,5(1H, szerokie s), 8,33 (1H, d, J=9), 7,91(1H, d, J=9), 7,57-7,50(3H, m), 7,48-7,41(3H, m), 7,19 (2H, t, J=10), 7,03(1H, d, J=7), 6,37(1H, szerokie d, J=5), 4,67(1H, szerokie s), 4,31(2H, szerokie t, J=6), 3,61 (1H, szerokie t), 3,42(1H, szerokie t), 3^1(2^ s), 1,47(3^ s), 1,46(3H, s); 13C-NMR (DMF-D7) d 161,5, 158,2, 152,2, 132,5, 130,8, 130,7, 129,7, 125,4, 124,4, 124,1, 124,5, 120,0, 118,3, 113,1, 112,8, 103,1,68,1,64,2, 57,9, 43,5, 40,3, 20,2.
P r z y k ł a d 6: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy.
Związek 3
Do oziębionego (-78°C) roztworu diizopropyloaminy (65 g, 642 milimoli) w tetrahydrofuranie (THF, 800 ml) dodano 244 ml 2,5 molowego roztworu n-butylolitu (610 milimoli) w heksanie. Całość mieszano w czasie 30 minut w temperaturze pokojowej, oziębiono do temperatury -78°C i wkroplono kwas izomasłowy (26,8 g, 305 milimoli) i heksametyloamid kwasu fosforowego (HMPA, 54,7 g, 305 milimoli). Całość mieszano w czasie 30 minut w temperaturze pokojowej i poddano działaniu chlorku 4-metoksybenzylu (43,4 g, 277 milimoli). Całość mieszano w czasie 48 godzin w temperaturze pokojowej i poddano działaniu 10% kwasu solnego (200 ml). Z mieszaniny oddestylowano rozpuszczalnik do uzyskania pozostałości 300 ml i rozcieńczono wodą do uzyskania objętości 600 ml. Otrzymany roztwór ekstrahowano eterem dietylowym (2 razy po 300 ml), ekstrakty eterowe połączono i przemywano 10% kwasem solnym (2 razy po 200 ml). Następnie eterowe ekstrakty ekstrahowano 1 normalnym roztworem wodorotlenku sodowego (3 razy po 200 ml). Połączone ekstrakty 1 normalnym roztworem wodorotlenku sodowego zakwaszano (pH 1) za pomocą stężonego kwasu solnego i otrzymany roztwór ekstrahowano eterem dietylowym (3 razy po 300 ml). Połączone ekstrakty eterowe suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączono i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskiwano 32,6 g kwasu 2,2-dimetylo-3-(4-metoksyfenylo)propionowego w postaci oleju: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 208 (M+, 7), 121(100), 91(5), 77(6).
Trietyloaminę (16,8 g, 166 milimoli) i kwas 2,2-dimetylo-3-(4-metoksyfenylo)propionowy (32,6 g, 157 milimoli) rozpuszczono w 30 ml wody i takiej ilości acetonu, aby uzyskać roztwór w temperaturze 0°C. Następnie wkraplano roztwór chloromrówczanu etylu (20,1 g, 185 milimoli) w acetonie (100 ml).
PL 191 027 B1
Do całości wkraplano wodny roztwór (95 ml) azydku sodowego (12,9 g, 198 milimoli), po czym mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 45 minut. Pośredni azydek acylowy ekstrahowano do toluenu (200 ml). Organiczny ekstrakt przemywano wodą, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, ogrzewano w temperaturze 100°C aż do zakończenia wydzielania azotu (około 45 minut). Toluen oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i zastąpiono alkoholem benzylowym. Następnie roztwór ogrzewano w temperaturze 100°C w czasie 16 godzin. Nadmiar alkoholu benzylowego usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany karbaminian benzylu rozpuszczono w absolutnym alkoholu (200 ml) i redukowano w obecności wodorotlenku palladu (2 g) pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 90 psi, w czasie 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączono i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskano olej o barwie żółtej. Przeprowadzono destylację pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 13,0 g 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy w postaci klarownego, bezbarwnego oleju, GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 180 (M+1, 1), 164(5), 121(25), 91(5), 78(19), 58(100).
1,2-epoksy-3-fenoksypropan (150 mg, 1 milimol) oraz 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (269 mg, 1,5 milimoli) stosowano do wytwarzania wolnej zasady tytułowego związku, metodą opisaną powyżej, w przykładzie 5. Chlorowodorek wytwarzano za pomocą rozcieńczenia mieszaniny reakcyjnej chlorowodorem (3 milimole) w wodzie. Przeprowadzono wysokorozdzielczą chromatografię cieczową na odwróconych fazach (RP-HPLC, 0,1% chlorowodoru w acetonitrylu) i z uzyskanego roztworu otrzymano 35 mg tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 314 (M-15, 1), 209(19), 208(100), 163(6), 120(19), 114(7), 106(6), 77(12), 70(9), 69(15), 58(6).
P r z y k ł a d 7: Rozdzielanie enancjomerów chlorowodorku (R) lub (S)-N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy.
Związek 32 i 33
Enancjomery chlorowodorku (R) i (S)-N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy (związki 32 i 33) uzyskano za pomocą chiralnej HPLC z trzech zasad, przepuszczając przez ChiralCel OD (20 x 2,5 cm), stosując kombinację heksanu i izopropanolu zawierającą 0,1% dietyloaminy (10 ml/minutę) z pomiarem gęstości optycznej przy 260 nm. GC/EI-MS, dla każdego enancjomeru, m/z (wewnętrzny wzorzec) 330 (M+1, 1), 314(2), 208(100), 183(4), 163(5), 121(16), 77(10), 70(11). Chlorowodorek każdego z enancjomerów wytwarzano za pomocą działania na wolną zasadę w eterze dietylowym, nadmiarem 1 molowego roztworu chlorowodoru (eter dietylowy). Po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskano chlorowodorek w postaci stałej.
P r z y k ł a d 8: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(4-chlorofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenyloetyloaminy
PL 191 027 B1
Związek 5
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, eter 4-chlorofenylo-glicydylowy (185 mg, 1 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (269 mg, 1,5 milimoli) stosowano do wytwarzania 272 mg tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 348 (M-15, 1), 244(35), 243(15), 242(100), 163(9), 121(24), 114(7), 71(24), 70(26), 58(15), 42(7).
P r z y k ł a d 9: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(4-IIIrz.butylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy.
Związek 6
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 5, eter 4-Illrz.butylofenylo-glicydylowy (206 mg, 1 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (269 mg, 1,5 milimoli) stosowano do wytwarzania wolnej zasady tytułowego związku. Chlorowodorek wytwarzano za pomocą rozpuszczenia mieszaniny reakcyjnej w wodnym roztworze chlorowodoru (3 milimole), co powodowało wytrącanie produktu. Mieszaninę ogrzewano do rozpuszczenia i powoli oziębiano w celu umożliwienia krystalizacji produktu. Krystaliczny produkt sączono, przemywano wodą z metanolem, suszono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 106 mg tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 370 (M-15, 0,1), 265(19), 264(100), 163(8), 121(20), 114(9), 91(7), 71(20), 70(21), 58(10), 57(12).
P r z y k ł a d 10: Rozdzielanie enancjomerów chlorowodorku (R) i (S)-N-[2-hydroksy-3-(4-IIIrz.butylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy.
Związki 20 i 21
PL 191 027 B1
Enancjomery chlorowodorku (R) i (S)-N-(2-hydroksy-3-(4-Illrz.butylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy uzyskano metodą opisaną powyżej w przykładzie 7. GC/EI-MS, dla każdego enancjomeru, m/z (wewnętrzny wzorzec) 386 (M+1, 1), 370(2), 264(100), 163(10), 135(4), 121(36), 91(8), 70(11). Chlorowodorek każdego z enancjomerów wytwarzano za pomocą działania na wolną zasadę w eterze dietylowym, nadmiarem 1 molowego roztworu chlorowodoru (eter dietylowy). Po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskano odpowiedni chlorowodorek w postaci stałej.
P r z y k ł a d 11: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 7
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 8, eter 4-metoksyfenylo-glicydylowy (180 mg, 1 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (269 mg, 1,5 milimoli) stosowano do wytwarzania 231 mg tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 344 (M-15, 0,1), 239(17), 238(100), 163(9), 123(7), 120(17), 114(6), 77(5), 70(13), 70(11), 58(6).
P r z y k ł a d 12: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(2-metylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 9, eter 2-metylofenylo-glicydylowy (164 mg, 1 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (269 mg, 1,5 milimoli) stosowano do wytwarzania 257 mg tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 328 (M-15, 0,1), 223(17), 222(100), 163(8), 121(23), 114(11), 91(13), 77(6), 71(19), 70(21), 58(11).
P r z y k ł a d 13: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(4-(2-karboksamido)indoliloksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)-etyloaminy.
Związek 9
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 4-glicydyloksy-2-indolilokarboksamid (232 mg, 1 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (269 mg, 1,5 milimoli) stosowano do wytwarzania 222 mg tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 396 (M-15, 0,1), 291(17), 290(100), 207(10), 158(7), 130(7), 121(28), 114(19), 71(18), 70(15).
PL 191 027 B1
P r z y k ł a d 14: Wytwarzanie chlorowodorku N-(3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy.
W czasie mieszania, do zawiesiny 50% KF-Celite (0,35 g, 3 milimole) w bezwodnym acetonitrylu (10 ml) dodano 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (0,27 mg, 1,5 milimoli) i bromek 3-fenoksypropylu (0,484 g, 2,25 milimoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu w czasie 6 godzin i następnie mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 62 godzin. Następnie sączono i z przesączu oddestylowano rozpuszczalnik. Chlorowodorek otrzymywano za pomocą rozpuszczenia pozostałości w metanolowym roztworze chlorowodoru. Z otrzymanego roztworu oddestylowano rozpuszczalnik i pozostałość suszono w urządzeniu do liofilizacji. Pozostałość rozpuszczono w bezwodnym metanolu i rozcieńczono eterem dietylowym, co spowodowało krystalizację 210 mg tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 298 (M-15, 2), 193(15), 192(100), 120(13), 107(5), 98(9), 77(8), 72(7), 71(8), 70(6), 41(4).
P r z y k ł a d 15; Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(1-naftoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy.
Związek 19
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 5, eter 1-naftyloglicydylowy (1,0 g, 5 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (1,0 mg, 5,6 milimoli) stosowano do wytwarzania wolnej zasady związku tytułowego. Po przeprowadzeniu chromatografii mieszaniny reakcyjnej na żelu krzemionkowym przy użyciu 5% metanolu w chloroformie uzyskano 1,66 g (88%) oczyszczonego produktu: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 364 (M-15, 0,1), 258(100), 183(3), 163(4), 144(4), 121(23), 115(18), 71(19); 1H-NMR (CeD6) d 8,50 (1H, d, J=8,0), 7,65 (1H, d, J=7,2), 7,36-7,31 (3H, m), 7,21 (1H, t, J=7,9), 6,98 (2H, d, J=8,6), 6,71 (2H, d, J=8,6), 6,62 (1H, d, J=7,7), 4,08 (2H, m), 3,93 (1H, m), 3,32 (3H, s), 2,80 (1H, dd, J=11,6 i 3,7), 2,71(1H, dd, J=11,4 i 6,4), 2,47 (2H, dd, J=13,3 i 6,2), 0,94(3H, s), 0,92 (3H s); 13C-NMR (CDCl3) d 158A 154,3, 134,4, 131,2(2 węgle), 129,9, 127,4, 126,3, 125,8, 125,2, 121,8, 120,5, 113,3(2 węgle), 104,8, 70,4, 68,5, 55,0, 53,2, 46,4, 44,5, 26,9, 26,8. Porcje wolnej zasady w eterze dietylowym poddawano działaniu nadmiaru 1 molowego roztworu chlorowodoru w eterze dietylowym. Otrzymane ciało stałe krystalizowano z acetonitrylu i uzyskiwano tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie białej.
Pr z y k ł a d 16: Wytwarzanie N-(2-hydroksy-3-IIIrz.butoksy-propylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 25
PL 191 027 B1
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 15, eter Illrz.butylo-glicydylowy (142 mg, 1,0 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (197 mg, 1,1 milimoli) stosowano do wytwarzania 106 mg związku tytułowego, w postaci klarownego, bezbarwnego oleju: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 310 (M+1 0,3), 294(0,5), 222(^8), 188(67^ 163(14^), 132(100^ 121(19,1); 1H-NMR (CDCla) d 7,09 (2H, d, J=8,6), 6,82 (2H, d, J=8,6), 3,78 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,37 (2H, m), 2,27 (1H, dd, J=11,5 i 4,2), 2,63 (3H m), 1,19 (9H s), 1,05 (3H s), 1,03 (3H s); 13C-NMR (CDCl3) d 156,0, 131,3, 130,3, 113,3, 72,9, 69,7, 64,5, 55,1,52,9, 46,6, 44,7, 27,4, 26,9, 26,8.
P r z y k ł a d 17: Wytwarzanie N-(2-hydroksy-3-butoksy-propylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 26
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 15, eter n-butylo-glicydylowy (143 ml, 5 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (197 mg, 1,1 milimoli) stosowano do wytwarzania 81 mg związku tytułowego w postaci klarownego, bezbarwnego oleju: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 310 (M+1 0,01), 174(100) 163(19), 132(18) 121(31^ 70(20); 1H-NMR (CDCl3) d 7,03 (2H d, J=8,6), 6,87 (2H, d, J=8,6), 3,74 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,40 (4H, m), 2,73 (3H, m), 2,59 (3H, m), 1,50 (2H, m), 1,30 (2H m) 1,01 (3H s), 0,99 (3H s), 0,87 (3H t, J=7,4); 13C-NMR (CDCl3) d 157^ 131^ 129,9, 113,2, 73,5, 69,0, 54,9, 53,1,46,2, 44,5, 31,5, 26,6, 26,4, 19,1, 13,8.
P r z y k ł a d 18: Wytwarzanie N-(2-hydroksy-3-izopropoksy-propylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 27
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 15, eter izo-propylo-glicydylowy (126 μ1,1,0 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (197 mg, 1,1 milimoli) stosowano do wytwarzania 53 mg związku tytułowego w postaci klarownego, bezbarwnego oleju: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 296 (M+1 0,2), 280(^4), 222(^5), 174(100) 132(12) 121(24); 1H-NMR (CDCl3)d 7,03 (2H d, J=8,4), 6,77 (2H, d, J=8,4), 3,72 (3H, s), 3,70 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,38 (2H, m), 2,80 (1H, szerokie s) 2,73(2H, m) 2,58 (4H m) 1,09 (6H m) 1,01 (3H s), 0,99 (3H s); 13C-NMR (CDCl3) d 157^ 131,2, 129,9, 113,2, 73,4, 71,2, 69,0, 54,9, 53,1,46,2, 44,5, 31,5, 26,6, 26,4, 19,1,13,8.
P r z y k ł a d 19: Wytwarzanie N-[2-hydroksy-3-(2-etylo)heksanoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 28
PL 191 027 B1
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 15, eter 2-etyloheksylo-glicydylowy (209 μΙ,Ι,Ο milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (197 mg, 1,1 milimoli) stosowano do wytwarzania 55 mg związku tytułowego w postaci klarownego, bezbarwnego oleju: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 366 (M+1 0,2), 350(1,1), 244(100), 222(2,5), 163(8,7), 121(15); 1H-NMR (CDCl3)d 7,06 (2H, d, J=8,5), 6,80 (2H, d, J=8,6), 3,75 (3H, s), 3,4 (2H, d, J=5,3), 3,31 (2H, d, J=6,0), 2,88 (1H, szerokie), 2,78 (1H, dd, J=11,6 i 4,0), 2,62 (2H, m), 1,46 (1H, q, J=5,7), 1,24 (6H, m), 1,03 (4H, m), 0,84 (4H, s); 13C-NMR (CDCl3) d 158A 131^ 130,0, 113^ 74,4, 73,7, 69,0, 55^ 53,3, 46,3, 44,6, 39,5, 30,5, 29,0, 26,6, 26,4, 23,8, 23,0, 14,0, 11,0;
analiza elementarna: dla wzoru C22H39NO3:
obliczono C 72,3, H 10,8, N 3,8, znaleziono C 72,2 , H 9,9 , N 3,6
P r z y k ł a d 20: Rozdział enancjomerów chlorowodorku (R) i (S)-N-[2-hydroksy-3-(2-etylo)heksanoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związki 63 i 64
Enancjomery chlorowodorku (R) i (S)-N-[2-hydroksy-3-(2-etylo)heksanoksypropylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy wytwarzano sposobem opisanym powyżej w przykładzie 7, GC/EIMS, każdego enancjomeru: m/z (wewnętrzny wzorzec) 366 (M+1, 1), 350(2), 244(100), 222(3), 163(12), 133(9), 121(21), 115(11), 100(4), 71(21). Chlorowodorek każdego z enancjomerów wytwarzano za pomocą działania na wolną aminę w eterze dietylowym, nadmiarem 1 molowego roztworu chlorowodoru w eterze dietylowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskiwano chlorowodorek produktu w postaci ciała stałego.
P r z y k ł a d 21: Wytwarzanie N-[2-hydroksy-3-alliloksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 29
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 15, eter allilo-glicydylowy (119 ml,1,0 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (197 mg, 1,1 milimoli) stosowano do wytwarzania 79 mg związku tytułowego w postaci klarownego, bezbarwnego oleju: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 294 (M+1 0,1), 278(0,9), 222(^5), 172(100ξ 163(11% 121(20); 1H-NMR (CDCl3)d 7,04 (2H d, J=8,6),
PL 191 027 B1
6,79 (2H, d, J=8,6), 5,85 (1H, ddd, J=22,2, 10,5 i 5,7), 5,23 (1H, dd, J=17,3 i 1,5), 5,14 (1H, dd,
J= 10,3 i 1,5), 3,96 (2H, d, J=5,7), 3,74 (4H, m), 3,43 (2H, d, J=5,7), 2,83 (1H, szerokie s), 2,77 (1H, dd, J=11,7 i 4,1), 2,62 (5H m), 1,02 (3H, s), 1,01 (3H, s); 13C-NMR (CDCl3) d 158A 134,5, 131^
129,9, 117,0, 113,3, 72,8, 72,2, 69,0, 55,0, 53,3, 46,3, 44,5, 26,6, 26,4.
P r z y k ł a d 22: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(2-naftoksy)propylo]-1,1-di-metylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 35
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 4, eter 2-naftylo-glicydylowy (400 mg, 2 milimole) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (358 mg, 2 milimole) stosowano do wytwarzania wolnej zasady związku tytułowego: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 364 (M-15, 1), 258(100), 183(2), 163(3), 144(4), 127(10), 121(22), 115(20), 71(11). Wolną zasadę w eterze dietylowym poddano działaniu nadmiaru 1 molowego roztworu chlorowodoru w eterze dietylowym. Otrzymane ciało stałe krystalizowano z gorącego acetonitrylu i uzyskiwano 496 mg produktu w postaci chlorowodorku, jako ciało stałe o barwie białej.
P r z y k ł a d 23: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenylopropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 2,3-epoksy-propylobenzen (1 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (1,25 milimole) stosowano do wytwarzania 179 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 298 (M-15, 1), 193(16), 192(100), 163(7), 121(18), 117(12), 91(32), 77(5), 76(5), 70(16), 58 (9).
P r z y k ł a d 24: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3 (3-metoksyfenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 38
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, eter 3-metoksyfenylo-glicydylowy (1,5 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (1,9 milimoli) stosowano do wytwarzania 403 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 344 (M-15, 1), 239(21), 238(100), 163(10), 121(16), 114(9), 106(3), 77(5), 71(7), 70(10), 58(4).
P r z y k ł a d 25: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(3-fluorofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
PL 191 027 B1
Związek 39
Roztwór 3-fluorofenolu (1,8 g, 16,1 milimoli) w acetonie (100 ml) poddano działaniu węglanu potasowego (6,65 g, 48,2 milimoli) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu w czasie 15 minut. Za pomocą strzykawki dodano epibromohydrynę (4,4 g, 32,1 milimoli) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 3 godzin. Mieszaninę oziębiano, sączono i z przesączu całkowicie oddestylowano rozpuszczałnik. Pozostałość mieszano z eterem i wodą po czym warstwy rozdzielano. Eterową warstwę przemywano nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszono nad siarczanem sodowym i oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostały olej destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 1,2 g eteru 3-fluorofenylo-glicydylowego.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, eter 3-fluorofenylo-glicydylowy (1,5 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (1,9 milimoli) stosowano do wytwarzania 398 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 332 (M-15, 1), 227(22), 226(100), 163(7), 151(6), 120(22), 114(6), 94(7), 71(11), 70(16), 57(8).
P r z y k ł a d 26: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(2-chlorofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 40
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 25, eter 2-chlorofenylo-glicydylowy (1,0 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (1,25 milimoli) stosowano do wytwarzania 279 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 348 (M-15, 5), 245(21), 244(100), 242(100), 163(29), 121(82), 114(24), 77(21), 71(44), 70(56), 58(24).
P r z y k ł a d 27: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(2-fluorofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 25, eter 2-fluorofenylo-glicydylowy (1,5 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (1,9 milimoli) stosowano do wytwarzania 385 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 332 (M-15, 2), 227(20), 226(100), 163(4), 125(3), 121(15), 78(4), 77(4), 71(7), 70(9), 58(3).
P r z y k ł a d 28: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(3-chlorofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
PL 191 027 B1
Związek 43
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 25, eter 3-chlorofenylo-glicydylowy (1,0 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (1,25 milimoli) stosowano do wytwarzania 168 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 348 (M-15, 0,9), 245(7), 244(35), 243(25), 242(100), 163(7), 121(22), 71(11), 70(16).
P r z y k ł a d 29: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(4-fluorofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 44
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 25, eter 4-fluorofenyloglicydylowy (1,5 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (1,9 milimoli) stosowano do wytwarzania 398 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 332 (M-15, 1), 227(20), 226(100), 163(5), 125(4), 121(15), 114(3), 95(4), 71(8), 70(10), 58(5).
P r z y k ł a d 30: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-( 3-chlorofenoksy) propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 45
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 25, eter 3-metylofenyloglicydylowy (2,0 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (2,5 milimoli) stosowano do wytwarzania 400 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 328 (M-15, 1), 223(16), 222(100), 163(5), 147(5), 121(18), 114(6), 91(8), 76(4), 71(6), 70(11).
P r z y k ł a d 31: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(3-trifluorometylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 46
PL 191 027 B1
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 25, eter 3-trifluorometylofenylo-glicydylowy (2,0 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (2,5 milimoli) stosowano do wytwarzania 600 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 382 (M-15, 1), 277(16), 276(100), 163(7), 126(4), 121(18), 114(5), 96(6),
71(8), 70(15), 57(4)
P r z y k ł a d 32: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(2-trifluorometylofenoksy) propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 47
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 25, eter 2-trifluorometylofenylo-glicydylowy (2,0 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (2,5 milimoli) stosowano do wytwarzania 690 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 382 (M-15, 1), 277(16), 276(100), 163(10), 121(22), 114(8), 96(11), 71(17), 70(33), 58(9), 42(6).
P r z y k ł a d 33: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(2-IIIrz.butylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 48
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 25, eter 2-Illrz.butylofenylo/glicydylowy (2,0 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (2,5 milimoli) stosowano do wytwarzania 540 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 370 (M-15, 1), 265(19), 264(100), 163(5), 121(17), 114(6), 91(8), 77(3), 71(9), 70(8), 58(3).
P r z y k ł a d 34: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 49
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 25, eter 2-metoksyfenyloglicydylowy (2,0 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (2,5 milimoli) stosowano do wytwarzania 60 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 344 (M-15, 0,1), 239(15), 238(100), 163(9), 122(7), 121(20), 114(13), 77(10), 71(19), 70(21), 58(7).
PL 191 027 B1
P r z y k ł a d 35: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(3-Illrz.butylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 50
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 25, eter 3-Illrz.butylofenyloglicydylowy (2,0 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamine (2,5 milimoli) stosowano do wytwarzania 400 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 370 (M-15, 1), 265(19), 264(100), 163(5), 121(15), 114(5), 110(3), 91(4), 71(6), 70(9), 57(3).
P r z y k ł a d 36: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(4-trifluorometylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 51
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 25, eter 4-trifluorometylofenyloglicydylowy (1,43 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (1,8 milimoli) stosowano do wytwarzania 270 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 382 (M-15, 3), 277(35), 276(100), 175(8), 163(8), 145(16), 121(34), 78(9), 71(15), 70(19), 58(8).
P r z y k ł a d 37: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 56
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 5, 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (600 mg, 4 milimole) i 1,1-dimetylo-2-fenylo-etyloaminę (596 mg, 4 milimole) stosowano do wytwarzania związku tytułowego: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 284 (M+1, 1), 208(100), 162(1), 133(7), 91(27), 77(15), 70(22). Wolną zasadę w eterze dietylowym poddawano działaniu nadmiaru 1 molowego roztworu chlorowodoru w eterze dietylowym. Otrzymane ciało stałe krystalizowano z gorącego acetonitrylu i uzyskano 596 mg produktu w postaci chlorowodorku, jako ciało stałe o barwie białej.
P r z y k ł a d 38: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-metoksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 59
PL 191 027 B1
Eter allilofenylowy (1,34 g, 10 milimoli) i N-bromoimid kwasu bursztynowego (1,78 g, 10 milimoli) rozpuszczono w 50 ml metanolu i mieszano w temperaturze pokojowej w czasie dwóch dni. Produkt będący mieszaniną 2-bromo-1-metoksy-3-fenoksypropanu i 1-bromo-2-metoksy-3-fenoksypropanu izolowano za pomocą oddestylowania metanolu i rozpuszczenia pozostałości w mieszaninie heptanu, eteru i wody. Organiczną warstwę przemywano wodą, następnie solanką, suszono nad siarczanem sodowym i całkowicie oddestylowano rozpuszczalnik. Surową mieszaninę (1,47 g, 6 milimoli) rozpuszczano w 6 ml acetonitrylu, dodawano 50% KF-Celite (0,7 g, 12 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (0,54 g, 3 milimoli). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu w czasie 48 godzin, po czym oziębiano i sączono. Z przesączu całkowicie oddestylowano rozpuszczalnik i pozostałość umieszczano w mieszaninie wody i eteru. Eterową warstwę suszono nad siarczanem sodowym i całkowicie oddestylowano z niej rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczano w 10 ml eteru dietylowego i wytrącano osad chlorowodorku za pomocą dodania 10 ml 1 molowego roztworu chlorowodoru (eter dietylowy). Oddzielano ciało stałe, oczyszczano za pomocą RP-HPLC i uzyskano 330 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 328(M-15, 5), 223(43), 222(100), 163(9), 133(13), 121(42), 107(13), 78(11), 77(23), 71(12), 70(32).
P r z y k ł a d 39: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-oktanoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 65
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 5, eter 1-oktyloglicydylowy (187 mg, 1,0 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (197 mg, 1,1 milimoli) stosowano do wytwarzania 105 mg związku tytułowego w postaci klarownego, bezbarwnego oleju: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 366 (M+1 0^8) 350(0^8) 244(100) 222(5,8), 163(12^ 121(18); 1H-NMR (CDCl3) d 7,08 (2H d, J=8,6), 6,82 (2H, d, J=8,6), 3,79 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,45 (4H, m), 2,92 (1H, szerokie s), 2,79 (1H, dd, J=11,6 i 4,1), 2,65 (2H, m), 2,55 (2H, m), 1,27 (8H, m), 1,06 (3H, s), 1,04 (3H, s), 0,88 (3H, t, J=6,7); 13C-NMR (CDCl3) d 158,0, 131,2, 129,9, 113,2, 73,4, 71,6, 68,9, 55,0, 53,3, 46,2, 44,6, 31,7, 29^ 2^,^, 29,1,26,5, 26,4, 26,0, 22,5, 14,0; FT-IFR ((ilm) cm'1 3409 (szerokie), 1611, 1552, 1245, 1120.
P r z y k ł a d 40: Wytwarzanie N-(2-metoksy-3-heksanoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 66
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 5, eter 1-heksyloglicydylowy (175 mg, 1,0 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (197 mg, 1,1 milimoli) stosowano do wytwarzania 95 mg związku tytułowego w postaci klarownego, bezbarwnego oleju: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 216 (M-121), 163(11) 121(22) 114(14); 1H-NMR (CDCl3) d 7,05 (2H, d, J=8,7) 6,79 (2H, d, J=8,7) 3,77 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,41 (4H, m), 2,97 (2H, szerokie), 2,79 (1H, dd, J=11,7 i 4,1), 2,64 (3H, m), 1,52 (2H m) 1,26 (6H, m), 1,04 (3H, s) 1,03 (3H, s) 0,85 (3H, t, J=6,7); 13C-NMR (CDCl3) d 158,1, 131,3, 129,9, 113,4, 73,4, 71,7, 68,9, 55,1, 53,6, 46,3, 44,6, 31,6, 29,5, 26,5, 26,4, 25,7, 22,6, 14,0; FT-IR cm-1 3405 ^erokie), 1611,1512, 1245, 1126, 824.
PL 191 027 B1
P r z y k ł a d 41: Wytwarzanie N-(2-hydroksy-3-dekanoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 67
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 5, eter 1-heksylo-glicydylowy (175 mg, 1,0 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (197 mg, 1,1 milimoli) stosowano do wytwarzania 95 mg związku tytułowego w postaci klarownego, bezbarwnego oleju: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 216 (M-121) 163(11), 121(22), 114(14); 1H-NMR (CDCl3) d 7,05 (2H, d, J=8,7), 6,79 (2H, d, J=8,7), 3,77 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,41 (4H, m), 2,97 (2H, szerokie), 2,79 (1H, dd, J=11,7 i 4,1), 2,64 (3H, m), 1,52 (2H m), 1,26 (6H m), 1,04 (3H s), 1,03 (3H s), 0,85 (3H t, J=6,7); 13C-NMR (CDCl3) d 158,1,131,3, 129,9, 113,4, 73,4, 71,7, 68,9, 55,1,53,6, 46,3, 44,6, 31,6, 29,5, 26,5, 26,4, 25,7, 22,6, 14,0; FT-IR cm-1 3405 (szerokie), 1611^5^ 1245, 1126, 824.
P r z y k ł a d 42: Wytwarzanie N-(2-hydroksy-3-tiofenylopropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 68
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 25, siarczek fenyloglicydylowy (3,9 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (4,9 milimoli) stosowano do wytwarzania 194 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 330 (M-15, 4), 226(21), 225(58), 224(100), 163(25), 149(25), 123(100), 121(75), 77(18), 71(22), 70(26).
P r z y k ł a d 43: Wytwarzanie N-(2-hydroksydekanylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 69
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 5, 1,2-epoksydekan (204 mg, 1,0 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (197 mg, 1,1 milimoli) stosowano do wytwarzania 73 mg związku tytułowego w postaci klarownego, bezbarwnego oleju: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 214 (M-121,100), 196(27,8), 163(10) 121(2,2); 1H-NMR (CDCl3) d 7,08 (2H d, J=8,6), 6,83 (2H d, J=8,6), 3,79 (3H, s), 3,53 (1H, m), 2,79 (1H, dd, J=11,7 i 2,9), 2,67 (2H, s), 2,42 (1H, dd, J=12,6 i 9,6), 1,26 (18H m), 1,08 (3H s), 0,88 (3H t, J=6,7); 13C-NMR (CDCl3) d 158^ 131^ 129,8, 113^ 77,2, 69,8, 55^ 53A 47^ 46,4, 35^ 31^ 29,8, 29,7, 29,6, 29,3, 26,6, 26,4, 25,7, 22,7, 14,1; FT-IR (film) cm-1 3399 (szerokie s), 1612, 1512, 1246, 1039, 823.
PL 191 027 B1
P r z y k ł a d 44: Wytwarzanie N-(2-hydroksydodekanylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 70
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 5, 1,2-epoksydodekan (240 ml,1,0 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (197 mg, 1,1 milimoli) stosowano do wytwarzania 68 mg związku tytułowego w postaci klarownego, bezbarwnego oleju: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 363 (M+1 0,2) 348(2) 242(100) 224(8) 163(7) 121(20); 1H-NMR (CDCl3) d 7,08 (2H, d, J=8,4), 6,83 (2H, d, J=8,4), 3,79 (3H, s), 3,50 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J=11,8 i 3,1), 2,66 (2H, s), 2,41 (1H, dd, J=11,5 i 9,3) 1,26 (18H m) 1,07 (6H s), 0,88 (3H t, J=6,5); 13C-NMR (CDC)) d 158^ 131,4, 129,9, 113,4, 76,9, 70,0, 55,2, 53,6, 47,8, 46,6, 35,1, 31,9, 29,7, 29,6, 29,3, 26,7, 26,5, 25,7, 22,7, 14,1; FT-IR (film) cm-1 3386, 16^ 1512, 1246, 1039, 824.
P r z y k ł a d 45: Wytwarzanie N-(2-hydroksydek-9-enylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 71
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 5, 1,2-epoksy-9-deken (202 mg, 1,0 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (197 mg, 1,1 milimoli) stosowano do wytwarzania 80 mg związku tytułowego w postaci klarownego, bezbarwnego oleju: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 334 (M+1 0,02) 318(0,7) 212(100) 194(13) 163(11) 121(23); 1H-NMR (CDCl3) d 7,06 (2H d, J=8,6), 6,80 (2H, d, J=8,6), 5,79 (1H, dddd, J=23,1,10,2, 6,6 i 6,6), 4,95(2H, m), 3,77 (3H, s), 3,52 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J=11,7 i 3,0), 2,64 (1H, s), 2,39 (1H, dd, J=11,6 i 9,4), 2,03 (2H, m), 1,33 (10H, m) 1,05 (6H s); 13C-NMR (CDCl3) d 158^ 139^ 131^ 129,8, 114,1, 113^ 69,8, 55,2, 53,7, 47,8, 46^ 35,1, 33,^, 29,6, 29,0, 28,8, 26,6, 26,4, 25,7; FT-IR (fiim) cm' 3387 (szerokie, s), 1612, 1512, 1246, 1038, 910, 760.
P r z y k ł a d 46: Wytwarzanie N-(3-dodekanoksy-2-hydroksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 72
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 5, eter dodecyloglicydylowy (242 mg, 1,0 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (197 mg, 1,1 milimoli) stosowano do wytwarzania 121 mg związku tytułowego w postaci klarownego, bezbarwnego oleju: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 422 (M+1 1), 406(4) 300(100) 222(11)163(23) 121(34); 1H-NMR (CDCl3) d 7,09 (2H d, J=8,6), 6,83 (2H, d, J=8,6), 3,79 (3H, s), 3,76 (1H, m), 3,45 (4H, m), 2,81 (1H, dd, J=7,6 i 4,0), 2,65 (4H m) 1,53 (2H m) 1,26 (20Κ m) 1,06 (3H, s) 1,05 (3H, s) 0,88 (3H, t, J=6,4); 13C-NMR (CDCl3)
PL 191 027 B1 δ 158,1,131,3, 130,0, 113,4, 73,5, 71,7, 69,0, 55,1,53,4, 46,4, 44,6, 31,9, 29,6, 29,4, 29,3, 26,7, 26,6,
26,1,22,7, 14,1; FT-IR (film) cm-1 3415 (szerokie, s), 16^ 1512, 1246, 1121, 825.
P r z y k ł a d 47: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(1-adamantylometoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 74
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 9, 1,2-epoksy-3-(1-adamantylometoksy)propan (410 mg, 1,8 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (403 mg, 2,25 milimoli) stosowano do wytwarzania 625 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 386 (M-15, 5), 281(97), 280(100), 163(26), 149(77), 135(23), 121(63), 107(18), 93(29), 79(20), 71(26).
P r z y k ł a d 48: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-cykloheksylometoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 75
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 1,2-epoksy-3-cykloheksylometoksypropan (212 mg, 1,2 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (279 mg, 1,6 milimoli) stosowano do wytwarzania 200 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 334 (M-15, 0,1), 229(15), 228(100), 163(9), 132(5), 121(16), 114(9), 97(7), 71(8), 70(9), 55(16).
P r z y k ł a d 49: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-4-fenylobutylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 79
Roztwór kwasu m-chloronadbenzoesowego (43,5 g, 151 milimoli) w chloroformie (250 ml) poddano działaniu 4-fenylo-1-butenu (20 g, 151 milimoli). Całość mieszano w czasie 1 godziny w temperaturze pokojowej, przemywano wodorowęglanem sodowym, siarczynem sodowym i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Roztwór suszono nad siarczanem sodowym, całkowicie oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano 3,4-epoksybutylobenzen (100%).
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 3,4-epoksybutylobenzen (1,4 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (1,7 milimoli) stosowano do wytwarzania 235 mg związku
PL 191 027 B1 tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 312 (M-15,
0,1), 207(16), 206(100), 163(7), 131(28), 121(19), 91(28), 77(7), 71(7), 70(10), 58(10).
P r z y k ł a d 50: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenoksyksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 90
4-metoksycynamonitryl poddawano wodorolizie w etanolu w obecności wodorotlenku palladu osadzonego na węglu aktywowanym i uzyskano 3-(4-metoksyfenylo)propionitryl. Mieszaninę bezwodnego chlorku ceru (III) (1,99 g, 8,1 milimoli) w bezwodnym THF (12 ml) mieszano w czasie 3 godzin w temperaturze pokojowej, oziębiono do -78°C i poddano działaniu MeLi (5,8 ml, 8,1 milimoli). Całość mieszano w czasie 1 godziny w temperaturze -78°C i poddano działaniu 3-(4-metoksyfenylo)propionitrylu (0,45 g, 2,8 milimoli). Całość mieszano w czasie 5 godzin w temperaturze -78°C i następnie reakcję przerywano za pomocą wodorotlenku amonowego. Mieszaninę ogrzewano do temperatury pokojowej, sączono, przesącz rozcieńczano wodą i ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę eterową suszono nad siarczanem sodowym i oddestylowano rozpuszczalnik. Surowy olej oczyszczano za pomocą chromatografii na normalnych fazach, uzyskując 150 mg 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy w postaci oleju o barwie jasnożółtej.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (0,62 milimola) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (0,78 milimola) stosowano do wytwarzania 105 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 343 (M+, 4), 209(14), 208(99), 161(13), 122(9), 121(100), 77(17), 72(25), 71(12), 70(18), 58(13).
P r z y k ł a d 51: Wytwarzanie N-[2-hydroksy-3-(1-adamantanoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 16, eter 1-adamantylo-glicydylowy (350 mg, 1,0 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (197 mg, 1,1 milimoli) stosowano do wytwarzania 207 mg związku tytułowego w postaci klarownego, bezbarwnego oleju: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 338 (M+1 0,1), 372(0,3), 266(65) 163(1), 135(100) 121(16); 1H-NMR (CDC)) d 7,02 (2H d, J=8,3), 6,74 (2H, d, J=8,6), 3,70(3H, s), 3,64 (1H, m), 3,38 (4H, m), 2,71 (1H, dd, J=11,5 i 4,0), 2,57 (3H, m), 2,06(3H, szerokie s), 1,64 (6H, szerokie s), 1,53 (6H, m), 1,13 (4H, pozorne t, J=6,9), 0,98 (3H s) 0,97 (3H s); 13C-NMR (CDCh) d 157Λ 131^ 130Λ 113Λ77Λ 70Λ 69A 54A 52Λ 46Λ 44,6, 32,0, 26,,7, 26,6, 25,6, 22,,0.
P r z y k ł a d 52: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metylofenylo)etyloaminy
Związek 98
PL 191 027 B1
Roztwór tetrafluoroboranu 2,4,6-trifenylopirydyniowego (2,97 g, 7,5 milimoli) w etanolu (15 ml) poddano działaniu 4-metylobenzyloaminy (1 g, 8,25 milimoli). Całość mieszano w czasie nocy w temperaturze pokojowej i rozcieńczano eterem dietylowym w celu wytrącenia produktu. Produkt krystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru dietylowego, uzyskując 3,15 g tetrafluoroboranu N-(4-metylobenzylo)-2,4,6-trifenylopirydyniowego w postaci osadu o barwie brunatnej.
Wodorek sodowy (0,92 g, 60% zawiesiny w oleju, 22,9 milimoli) dodano do metanolu (10 ml) w temperaturze 0°C i następnie dodano 2-nitropropan (2,04 g, 22,9 milimoli). Całość mieszano w czasie 30 minut w temperaturze pokojowej i metanol oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztwór tetrafluoroboranu N-(4-metylobenzylo)-2,4,6-trifenylopirydyniowego (3,15 g, 7,6 milimoli) w DMSO (25 ml) dodano do bezwodnej soli sodowej w 2-nitropropanie. Całość mieszano w temperaturze 60°C w czasie nocy w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczano wodą i produkt ekstrahowano do eteru dietylowego. Eterową warstwę przemywano nasyconym chlorkiem sodowym i suszono nad siarczanem sodowym. Eterowy roztwór poddawano działaniu żywicy jonowymiennej Amberlyst 15 w celu przeprowadzenia absorpcji 2,4,6-trifenylopirydyny. Żywicę odsączono, z przesączu oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano 1,3 g czystego 1-(4-metylofenylo)-2-metylo-2-nitropropanu.
1-(4-metylofenylo)-2-metylo-2-nitropropan (1,3 g) poddawano wodorowaniu w czasie 5 godzin, pod ciśnieniem wodoru 65 psi, w etanolu (30 ml), przy użyciu 1,4 g niklu Raneya, jako katalizatora. Katalizator usuwano za pomocą sączenia, oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano 1,15 g 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy w postaci klarownego oleju.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (1,3 milimola) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksy-fenylo)etyloaminę (0,6 milimola) stosowano do wytwarzania 85 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 298 (M-15, 7), 209(47), 208(100), 114(14), 107(13), 105(46), 79(12), 77(28), 71(18), 70(31), 58(13).
P r z y k ł a d 53: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(3-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 99
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (200 mg, 1,3 milimola) i 1,1-dimetylo-2-(3-metoksyfenylo)etyloaminę (263 mg, 1,5 milimola) stosowano do wytwarzania 340 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 209(14), 208(100), 206(6), 121(11), 114(5), 107(5), 91(6), 77(12), 71(8), 70(16).
P r z y k ł a d 54: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-2-metylo-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 101
Do roztworu kwasu 3-chloronadbenzoesowego (70% czystości, 4,2 g, 17 milimoli) w 40 ml chloroformu dodano eter metallilofenylowy (2,5 g, 16,87 milimoli). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 5 godzin i następnie wylewano do eteru i wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę przemywano wodorosiarczynem sodowym, wodorowęglanem sodowym, chlorkiem sodowym, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowano rozpuszczalnik uzyskując 2,3 g 1,2-epoksy-2-metylo-3-fenoksypropanu.
PL 191 027 B1
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 1,2-epoksy-2-metylo-3-fenoksypropan (0,092 g,
0,56 milimola) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (0,10 g, 0,56 milimola) stosowano do wytwarzania 120 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 328 (M-15, 1), 223(15), 222(100), 163(13), 147(13), 121(21), 107(11), 91(9),
77(13), 71(12), 70(49).
P r z y k ł a d 55: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 103
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (950 mg, 6,3 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-chlorofenylo)etyloaminę (1,45 g, 7,9 milimoli) stosowano do wytwarzania 150 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 318 (M-15, 7), 209(47), 208(100), 127(11), 125(33), 114(13), 107(12), 77(23), 71(16), 70(29), 58(13).
P r z y k ł a d 56: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(3-chlorofenylo)etyloaminy
Związek 104
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (1,3 g, 8,8 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-chlorofenylo)etyloaminę (2,0 g, 11 milimoli) stosowano do wytwarzania 338 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 318 (M-15, 1), 209(14), 208(100), 133(4), 125(12), 114(6), 107(6), 77(10), 71(8), 70(15), 58(5).
Pr z y k ł a d 57: Rozdział enancjomerów chlorowodorku (R) i (S)-N-[2-hydroksy-3-(1-naftoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związki 105 i 106
Związek 105
Związek 106
PL 191 027 B1
Wolną zasadę (1,5 g) związku 19 poddawano chromatografii za pomocą ChiralCel OD (20 x 2,5 cm) przy użyciu mieszaniny etanolu i heksanu (1:4, z 0,1% dietyloaminy) z szybkością wycieku 10 ml/minutę (270 nm).
Chromatografia każdego enancjomeru za pomocą Vydac C-18 (5 x 25 cm) przy użyciu gradientowej mieszaniny 0,1% HCl do acetonitrylu (50 ml/minutę, 264 nm) pozwalało uzyskać chlorowodorek - związek 105 (464 mg) [0,]2% = 15,3° (c = 0,928 chc|3), tempieratora topnienia 113-115°C oraz zwią zek 106 (463 mg) [a]2®D = -13,8° (c = 0,926, CHCl3).
P r z y k ł a d 58: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(4-metoksy-(1-naftoksy))propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 107
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 5, 1,2-epoksy-3-[4-metoksy-(1-naftoksy)]propan (462 mg, 2 milimole) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (120 mg, 0,67 milimola) stosowano do wytwarzania 116 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej, po przeprowadzeniu preparatywnej TLC i RP-HPLC: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 394 (M-15, 2), 288(100), 731(11), 121(15), 71(22).
P r z y k ł a d 59: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(4-chloro-(1-naftoksy))propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 108
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 5, 1,2-epoksy-3-[4-chloro-(1-naftoksy)]propan (469 mg, 2 milimole) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (120 mg, 0,67 milimola) stosowano do wytwarzania 131 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej, po przeprowadzeniu preparatywnej TLC i RP-HPLC: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 414 (M+, 0,5), 398(1), 292(100), 121(33), 71(43).
P r z y k ł a d 60: Wytwarzanie chlorowodorku (R)-N-[2-hydroksy-3-(3-chloro-2-cyjanofenoksy))propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 109
Do roztworu 18-crown-6 (3,96 g, 15 milimoli) w 30 ml acetonitrylu dodano bezwodny octan potasowy (1,47 g, 15 milimoli) i 2-chloro-6-fluorobenzonitryl (1,56 g, 10 milimoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia, w atmosferze azotu w czasie 25 godzin, następnie oziębiano do
PL 191 027 B1 temperatury pokojowej. Dodano wodorotlenek sodowy (2 ml 10 molowego roztworu, 20 milimoli) i wodę (5 ml), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie dwóch godzin. Za pomocą wyparki obrotowej oddestylowano acetonitryl i pozostałość mieszano z eterem i wodą. Zasadową wodną warstwę trzykrotnie przemywano eterem. Wodną warstwę zakwaszano kwasem solnym i produkt ekstrahowano do eteru. Eterową warstwę suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączono i oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymane ciało stałe krystalizowano z mieszaniny wody i metanolu i uzyskano 1,11 g 3-chloro-2-cyjanofenolu.
3-chloro-2-cyjanofenol (0,55 g, 3,58 milimoli} rozpuszczono w 10 ml dimetyloformamidu, roztwór oziębiono do temperatury 0°C. Wodorek sodowy (0,158 g, 3,94 milimoli, 60% w oleju) przemywano heksanem i dimetyloformamidem i dodano do oziębionego roztworu w czasie jednej minuty. Całość mieszano w czasie 10 minut w temperaturze pokojowej, dodano (2R)-(-)-glicydylo-3-nitrobenzenosulfonian i mieszano w czasie 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewano na mieszaninę eteru i rozcieńczonego wodorotlenku sodowego. Oddzielano warstwę eterową i wodną jeden raz ekstrahowano eterem. Połączone ekstrakty eterowe przemywano wodą i nasyconą solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączono i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskano 0,7 g eteru (R)-3-chloro-2-cyjanofenylo-glicydylowego.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, eter (R)-3-chloro-2-cyjanofenyloglicydylowy (0,7 g, 3,34 milimole) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (0,72 g, 4,0 milimole) stosowano do wytwarzania 570 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: 1H-NMR (CDC)) d 9,65 (1H, szerokie s), 8,2 (1H, szerokie s), 7,4 (1H, t), 7,15 (2H, d), 7,03 (1H, d), 6,95 (1H, d), 6,8 (2H, d), 4,8 (1H, m), 4,3 (2H, d), 3,75 (3H, s), 3,4 (2H, m), 3,13 (2H, dd), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s); 13C-NMR 161^ 159A 138^ 135,1, 132,4, 126,8, 122,8, 114^ 114^ 111,6, 104,0, 71,8, 66,0, 61,9, 55,8, 45,4, 43,9, 23,5, 23,3.
P r z y k ł a d 61: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-etylofenylo)etyloaminy
Związek 110
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 52, 4-etylobenzyloaminę (4,0 g, 29,6 milimoli) stosowano do wytwarzania 3,6 g 1,1-dimetylo-2-(4-etylofenylo)etyloaminy. Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (0,43 g, 2,9 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-etylofenylo)etyloaminę (0,5 g, 2,8 milimoli) stosowano do wytwarzania 600 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 313 (M-15, 0,1), 209(23), 208(100), 133(5), 119(12), 114(6), 107(5), 104(7), 91(6), 77(10), 71(8), 70(12).
P r z y k ł a d 62: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-trifluorometoksyfenylo)etyloaminy
Związek 111
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 52, 4-trifluorometoksybenzyloaminę (2,0 g, 10,5 milimoli) stosowano do wytwarzania 2,2 g 1,1-dimetylo-2-(4-trifluorometoksyfenylo)etyloaminy.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (0,12 g, 0,8 milimola) i 1,1-dimetylo-2-(4-trifluorometoksyfenylo)etyloaminę (0,175 g, 0,8 milimola) stosowano do
PL 191 027 B1 wytwarzania 15 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 368 (M-15, 2), 209(39), 208(100), 175(20), 133(5), 114(5), 107(6), 77(11), 71(7),
70(12), 58(5).
P r z y k ł a d 63: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-izopropylofenylo)etyloaminy
Związek 112
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 52, 4-izopropylobenzyloaminę (4,89 g, 32,8 milimoli) stosowano do wytwarzania 4,1 g 1,1-dimetylo-2-(4-izopropylofenylo)etyloaminy sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (0,173 g, 1,15 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-izopropylofenylo)etyloaminę (0,275 g, 1,44 milimoli) stosowano do wytwarzania 89 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 326 (M-15, 1), 209(14), 208(100), 133(9), 117(5), 114(5), 105(5), 91(6), 77(8), 71(8), 70(13), 58(5).
P r z y k ł a d 64: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1-etylo-1-metylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 113
Alkohol 4-hydroksybenzylowy (0,35 g, 2,82 milimoli) i fluorek tetrabutyloamoniowy (0,147 g, 0,56 milimoli) rozpuszczono w 3 ml 2-nitrobutanu i ogrzewano do temperatury 130-145°C w atmosferze azotu w czasie 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i mieszano z wodą i eterem. Eterową warstwę oddzielono, przemyto nasyconą solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowano rozpuszczalnik. Surową substancję oczyszczano za pomocą preparatywnej TLC, przy użyciu mieszaniny octanu etylu i heksanu jako eluentu. Uzyskano 0,21 grama 1-etylo-1-metylo-2-(4-hydroksyfenylo)nitroetanu.
Do zawiesiny 40% (wagowych) fluorku potasowego na tlenku glinu (0,73 g, 5 milimoli) w 3 ml acetonitrylu dodano 1-etylo-1-metylo-2-(4-hydroksyfenylo)nitroetan (0,21 g, 1,0 milimol) i jodometan (0,21 g, 1,5 milimoli). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 4 dni i następnie sączono i przemywano acetonitrylem. Acetonitryl oddestylowano za pomocą wyparki obrotowej i pozostałość mieszano z wodą i eterem. Eterową warstwę oddzielano, przemywano wodorosiarczynem sodowym, węglanem sodowym i nasyconą solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymano 0,183 g 1-etylo-1-metylo-2-(4-metoksyfenylo)nitroyetanu.
Monowodzian chlorku niklu (0,107 g, 0,404 milimoli) rozpuszczono w 5 ml metanolu i dodano borowodorek sodowy (0,05 g, 1,2 milimoli). Całość mieszano w czasie 5 minut, dodano 1-etylo-1-metylo-2-(4-metoksyfenylo)nitroetan (0,18 g, 0,807 milimoli) w 3 ml metanolu i mieszano w czasie 5 minut. W porcjach w czasie 5 minut dodano borowodorek sodowy (0,11 g, 2,83 milimoli). Całość mieszano w czasie nocy w atmosferze wodoru z balonu. Mieszaninę reakcyjną sączono i metanol oddestylowano za pomocą wyparki obrotowej. Pozostałość umieszczono w mieszaninie eteru i rozcieńczonego wodorotlenku sodowego. Oddzielono eterową warstwę, przemyto nasyconą solanką,
PL 191 027 B1 suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowano rozpuszczalnik. Uzyskano 0,127 grama
1-etylo-1-metylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (0,086 g, 0,57 milimoli) i 1-etylo-1-metylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (0,11 g, 0,57 milimoli) stosowano do wytwarzania 90 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 314 (M-29, 2), 223(15), 222(100), 128(6), 121(20), 107(5), 84(10), 78(5), 77(12), 72(5), 56(7).
P r z y k ł a d 65: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dietylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 114
Bezwodny chlorek ceru (III) (13,6 g, 55,2 milimoli) zawieszono w 80 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i w atmosferze azotu mieszano w czasie 16 godzin. Zawiesinę oziębiono w łaźni z lodem i w czasie 5 minut dodano chlorek etylomagnezowy (27,6 ml, 55,18 milimoli, 2 molowy roztwór w tetrahydrofuranie). Całość mieszano w czasie 1 godziny, do zawiesiny dodano 4-metoksyfenylooctanu metylu (3,98 g, 22,07 milimoli) i mieszano w czasie dalszych 2 godzin. Do mieszaniny dodano następnie eter i nasycony chlorek amonowy. Oddzielono warstwę eterową, przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, wodą i nasyconą solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymano 4,65 g 1,1-dietylo-2-(4-metoksyfenylo)etanolu.
Sproszkowany cyjanek sodowy (1,18 g, 24 milimoli) umieszczono w kolbie i pokryto 5,5 ml okwasu octowego. Mieszaninę kwasu siarkowego (3 ml) i kwasu octowego (2,75 ml) oziębiono do temperatury 0°C i następnie dodawano do zawiesiny cyjanku w czasie 3 minut. Całość mieszano w czasie 30 minut w temperaturze pokojowej i dodano 1,1-dietylo-2-(4-metoksyfenylo)etanol (4,6 g, 22 milimoli). Całość mieszano w czasie nocy, następnie wylewano na mieszaninę lodu i wodorotlenku sodowego. Produkt ekstrahowano eterem, eterową warstwę suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość zawieszono w 20% wodorotlenku sodowym i atmosferze azotu ogrzewano w czasie nocy w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną oziębiano, rozcieńczano wodą i ekstrahowano eterem. Eterową warstwę oddzielano, przemywano nasyconą solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano za pomocą HPLC o odwróconych fazach (C-18 przy użyciu 0,1% HCl/acetonitrylu jako eluentu) uzyskując 1,91 g 1,1-dietylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (0,15 g, 1,0 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (0,15 g, 1,0 milimol) stosowano do wytwarzania 244 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 328 (M-29, 6), 237(17), 236(100), 121(22), 106(5), 98(7), 78(5), 77(11), 70(7), 56(5).
P r z y k ł a d 66: Wytwarzanie chlorowodorku (R)-N-[2-hydroksy-3-(2,3-dichlorofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 115
2,3-dichlorofenol (0,69 g, 4,24 milimoli) rozpuszczono w 15 ml acetonu i dodano sproszkowany węglan potasowy (1,6 g, 11,57 milimoli). Całość mieszano w czasie 2 godzin, dodano 3-nitrobenzeno38
PL 191 027 B1 sulfonian (2R)-(-)-glicydylu i mieszano w czasie nocy. Mieszaninę wylano do mieszaniny wody i eteru.
Oddzielono eterową warstwę, przemyto nasyconą solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowano rozpuszczalnik. Uzyskano 0,837 g eteru (R)-2,3-dichlorofenyloglicydylowego.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, eter (R)-2,3-dichlorofenyloglicydylowy (0,837 g, 3,82 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (0,75 g, 4,18 milimoli) stosowano do wytwarzania 860 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 382 (M-15, 1), 280(11), 278(64), 277(16), 276(100), 163(10), 121(35), 77(10), 71(24), 70(27), 58(12).
P r z y k ł a d 67: Wytwarzanie chlorowodorku (S)-N-[2-hydroksy-3-(2,3-dichlorofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 116
2,3-dichlorofenol (0,69 g, 4,24 milimoli) rozpuszczono w 15 ml acetonu i dodano sproszkowany węglan potasowy (1,6 g, 11,57 milimoli). Całość mieszano w czasie 2 godzin, dodano 3-nitrobenzenosulfonian (2S)-(+)-glicydylu i mieszano w czasie nocy. Mieszaninę wylano do mieszaniny wody i eteru. Oddzielono eterową warstwę, przemyto nasyconą solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowano rozpuszczalnik. Uzyskano 0,84 g eteru (S)-2,3-dichlorofenylo-glicydylowego.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, eter (S)-2,3-dichlorofenyloglicydylowy (0,84 g, 3,82 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (0,75 g, 4,18 milimoli) stosowano do wytwarzania 860 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 382 (M-15, 1), 280(10), 279(9), 278(63), 276(100), 163(11), 121(28), 77(7), 71(21), 70(23), 58(10).
P r z y k ł a d 68: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksy-3-metylofenylo)etyloaminy
Związek 117
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 64, alkohol 4-hydroksy-3-metylobenzylowy (1,0 g, 7,25 milimoli), 2-nitropropan (5 ml) i fluorek tetrabutyloamoniowy (0,38 g, 0,145 milimoli) stosowano do uzyskania 0,8 g 1,1-dimetylo-2-(4-metoksy-3-metylofenylo)etyloaminy.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (0,151 g, 1,0 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (0,2 g, 1,0 milimol) stosowano do wytwarzania 130 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 328 (M-15, 0,1), 209(14), 208(100), 177(5), 135(14), 114(5), 91(6), 76(9), 71(8), 70(13), 58(5).
P r z y k ł a d 69: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(2-cyjano-3-metoksyfenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 118
PL 191 027 B1
Sproszkowany cyjanek sodowy (9,0 g, 184 milimoli) i 2,6-dimetoksybenzonitrylu dodano do 50 ml dimetylosulfotlenku i ogrzewano w temperaturze 145°C w czasie 110 minut w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną oziębiano i wylewano do mieszaniny eteru i rozcieńczonego kwasu solnego. Eterową warstwę oddzielano, dwukrotnie przemywano rozcieńczonym kwasem solnym, raz nasyconą solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowano rozpuszczalnik. Uzyskano 8,1 g 2-cyjano-3-metoksyfenolu.
2-cyjano-3-metoksyfenol (1 g, 6,7 milimoli) i sproszkowany węglan potasowy (2,78 g, 20,1 milimoli) mieszano w 15 ml acetonu w czasie 5 minut, dodano epibromohydrynę (1,38 g, 10,1 milimoli). Całość mieszano w czasie 72 godzin i wylewano do mieszaniny wody i eteru. Eterową warstwę oddzielano, przemywano węglanem sodowym i nasyconą solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymane surowe ciało stałe ucierano z eterem i heksanem i sączono. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 0,44 g eteru 2-cyjano-3-metoksyfenyloglicydylowego.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, eter 2-cyjano-3-metoksyfenylo-glicydylowy (0,205 g, 1,0 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (0,215 g, 1,2 milimoli) stosowano do wytwarzania 265 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: 1H-NMR (CDC)) d 9,6 (1H, szerokie s), 8,2 (1H, szerokie s), 7,4 (1H, t), 7,15(2H, d), 6,8(2H, d), 6,6(1 H, d), 6,53(1H, d), 4,75(1H, m), 4,25(2H, m), 3,87(3H, s), 3,77(3H, s), 3,43(2H, m), 3,12(2H, dd), 1,45(3H, s), 1,41(3H, s). 13C-NMR d 162,9, 162, 159,3, 135,5, 132,4, 127, 114,7, 114,4, 105,6, 104,6, 92,2, 71,4, 66,1, 61,9, 56,8, 55,8, 45,4, 43,8, 23,5, 23,3.
P r z y k ł a d 70: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(3-chloro-2-cyjanofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 119
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 69, 3-chloro-2-cyjanofenol (uzyskany sposobem opisanym powyżej w przykładzie 60) (0,48 g, 3,13 milimoli), węglan potasowy (1,3 g, 9,38 milimoli) i epibromohydrynę (0,86 g, 6,25 milimoli) stosowano do wytwarzania 93 mg eteru 3-chloro-2-cyjanofenyloglicydylowego.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, eter 3-chloro-2-cyjanofenyloglicydylowy (0,093 g, 0,44 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (0,095 g, 0,53 mili-mol) stosowano do wytwarzania 134 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: 1H-NMR (CDCl3) d 9,68 (1H, szerokie s), 8,2 (1H, szerokie s), 7,4 (1H, t), 7,15 (2H, d), 7,03 (1H, d), 6,95 (1H, d), 6,8 (2H, d), 5,7 (1H, szerokie s), 4,8 (1H, m), 4,3 (2H, d), 3,75 (3H, s), 3,4 (2H, m), 3,13 (2H, dd), 1,44 (3H, s), 1,40(3H, s).
P r z y k ł a d 71: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(2-naftylo)etyloaminy
Związek 120
PL 191 027 B1
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 52, 2-aminometylonaftalen (2,51 g, 16 milimoli) stosowano do uzyskania 1,9 g 1,1-dimetylo-2-(2-naftylo)etyloaminy.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (0,163 g, 1,1 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(2-naftylo)etyloaminę. (0,26 g, 1,3 milimol) stosowano do wytwarzania 243 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 334 (M-15, 0,1), 209(14), 208(100), 141(16), 115(7), 76(5), 70(7).
P r z y k ł a d 72: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenoksy)propylo-1,1-dimetylo-2-(3,4-dimetylofenylo)etyloaminy
Związek 121
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 52, 3,4-dimetylobenzyloaminę (5 g, 37 milimoli) stosowano do uzyskania 2,29 g 1,1-dimetylo-2-(3,4-dimetylofenylo)etyloaminy.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (0,165 g, 1,1 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(3,4-dimetylofenylo)etyloaminę (0,22 g, 1,2 milimol) stosowano do wytwarzania 268 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 312 (M-15, 1), 209(14), 208(100), 133(5), 119(13), 114(5), 107(5), 91(5), 76(10), 71(8), 70(14), 58(6).
P r z y k ł a d 73: Wytwarzanie chlorowodorku (R)-N-[2-hydroksy-3-(2-cyjanofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 122
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 60, 2-cyjanofenol (0,54 g, 4,5 milimoli), wodorek sodowy (0,188 g, 4,7 milimoli) i 3-nitrobenzenosulfonian (2R)-(-)-glicydylu (1,06 g, 4,1 milimoli) stosowano do uzyskania 350 mg eteru (R)-2-cyjanofenyloglicydylowego.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, eter (R)-2-cyjanofenyloglicydylowy (0,35 g, 2,0 milimole) i 1,1-dimetylo-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (0,35 g, 1,96 milimol) stosowano do wytwarzania 600 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: 1H-NMR (CDCh) d 9,7 (1H, szerokie s), 8,2 (1H, szerokie s), 7,5 (2H, m), 7,15 (2H, d), 7,0(2H, m), 6,8 (2H, d), 4,8 (1H, szerokie m), 4,25 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,45 (2H, m), 3,12 (2H, dd), 1,45 (3H, s), 1,41 (3H, s).
P r z y k ł a d 74: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2,10-dihydroksydecylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 123
PL 191 027 B1
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 9, 1,2-epoksy-10-hydroksydekan (172 mg, 1 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (230 mg, 1,5 milimoli) stosowano do wytwarzania chlorowodorku związku tytułowego. MPLC wolnej zasady (żel krzemionkowy, 1% MeOH/CHCh), następnie poddanie działaniu nadmiaru 1 molowego chlorowodoru w eterze, pozwalało uzyskać 130 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 336 (M-15, 0,1), 231(14), 230(100), 212(9), 163(10), 122(5), 121(42), 91(8), 78(6), 77(5), 71(13), 70(11), 58(8), 55(8), 41(6).
P r z y k ł a d 75: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 124
Tlenek safrolu wytwarzano za pomocą mieszania roztworu safrolu (1,48 ml,10 milimoli) i kwasu m-chloronadbenzoesowego (2,70 g, 11 milimoli) w chlorku metylenu (25 ml) w czasie nocy. Reakcję przerywano za pomocą wylania do wody (50 ml). Wodną warstwę ekstrahowano eterem (3 razy po 25 ml). Organiczne warstwy połączono i przemywano 10% wodnym roztworem siarczanu sodowego (2 razy po 25 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (3 razy po 25 ml) i solanką (25 ml). Organiczną warstwę suszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej o barwie żółtej stosowano bez dalszego oczyszczania.
Do roztworu tlenku safrolu (196 mg, 1,1 milimoli) w acetonitrylu (1,0 ml) dodano nadchloran litowy (107 mg). Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia do całkowitego rozpuszczenia stałego nadchloranu litowego. Do tego roztworu dodano 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (180 mg, 1,0 milimol) i całość mieszano w temperaturze 50°C w czasie nocy. Do oziębionej mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (5 ml) i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 razy po 1 ml). Połączone warstwy organiczne przemywano wodą (1 ml), solanką (1 ml) i suszono nad siarczanem magnezowym. Surowy olej o barwie pomarańczowej oczyszczano (MPLC, żel krzemionkowy, 1% MeOH/CHCh) i rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml). Chlorowodorek uzyskano za pomocą dodania nadmiaru 1 molowego chlorowodoru w eterze. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 139 mg gęstego oleju: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 342 (+, 0,1), 237(15), 236(100), 163(5), 136(6), 135(61), 121(23), 78(7), 77(13), 70(15), 58(7).
P r z y k ł a d 76: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(3,4-metylenodioksyfenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 125
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 9, 1,2-epoksy-3-(3,4-metylenodioksyfenoksy)propan (194 mg, 1 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (180 mg, 1 milimol) stosowano do wytwarzania chlorowodorku związku tytułowego. MPLC wolnej aminy (żel krzemionkowy, 1% MeOH/CHCh) i następnie poddanie działaniu 1 molowego roztworu chlorowodoru w eterze,
PL 191 027 B1 pozwalało uzyskać 88 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 374 (M+, 0,0), 253(15), 252(100), 137(8), 121(16), 114(8), 71(12), 70(8).
P r z y k ł a d 77: Wytwarzanie N-[2-hydroksy-3-(6-fenyloheksanoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 126
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 9, eter 6-fenyloheksyloglicydylowy (337 mg, 1,44 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (180 mg, 1 milimol) stosowano do wytwarzania związku tytułowego. Preparatywną TLC (20 cm x 20 cm x 2 mm, żel krzemionkowy, eluowanie 1% MeOH/CHCh) stosowano do oczyszczania substancji i uzyskano 275 mg wolnej zasady: GC/EIMS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 398 (M+ -15, 0,1), 293(21), 292(100), 163(10), 121(19), 114(9), 91(5), 90(45), 71(13), 70(14), 58(9).
P r z y k ł a d 78: Wytwarzanie N-[2-hydroksy-3-(4-fenylobutanoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 127
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 9, eter 4-fenylobutyloglicydylowy (348 mg, 1,5 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (268 mg, 1,5 milimoli) stosowano do wytwarzania związku tytułowego. Preparatywną TLC (20 cm x 20 cm x 2 mm, żel krzemionkowy, 5% MeOH/CHCh) stosowano do oczyszczania substancji i uzyskano 275 mg wolnej zasady: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 370 (M+, -15, 0,1), 265(19), 264(100), 163(11), 121(19), 114(9), 90(43), 71(10), 70(12), 58(7).
P r z y k ł a d 79: Wytwarzanie N-[2-hydroksy-3-fenoksypropylo]-1,1-dimetylo-2-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 128
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 9, eteru fenyloglicydylowego (150 mg, 1,1 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)etyloaminę (197 mg, 1 milimol) stosowano do wytwarzania związku tytułowego. Tytułowy związek krystalizowano po pozostawieniu i uzyskano 169 mg produktu w postaci niewielkich kryształów: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 332 (M+, -15, 0,1), 209(16), 208(100), 139(13), 133(5), 114(7), 107(6), 77(11), 71(12), 70(20), 58(9).
PL 191 027 B1
P r z y k ł a d 80: Wytwarzanie chlorowodorku N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 129
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, eter fenyloglicydylowy (150 g, 1,1 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)etyloaminę (197 mg, 1 milimol) stosowano do wytwarzania związku tytułowego. Preparatywną HPLC (C-18, odwrócona faza, eluowano 1% MeOH/CH3CN w gradiencie) stosowano do oczyszczania produktu i uzyskano 301 mg związku tytułowego w postaci proszku o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 332 (M+, 1), 209(15), 208(100), 139(14), 114(5), 107(5), 77(6), 71(7), 70(13), 58(5).
P r z y k ł a d 81: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(5-metoksy-1-naftoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 130
Węglan potasowy (13 milimoli) dodano do roztworu 1,5-dihydroskynaftalenu (6,2 milimoli) w acetonie i zatopionej tubie. Tubę ogrzewano w temperaturze 70°C w czasie 30 minut. Dodano jodometan (9,4 milimoli) i tubę ogrzewano w temperaturze 70°C w czasie nocy.
Mieszaninę reakcyjną mieszano z eterem i 10% kwasem solnym. Eterową warstwę oddzielono i ekstrahowano 0,5 molowym roztworem wodorotlenku potasowego. Wodną warstwę oddzielono, zakwaszono 10% kwasem solnym i ekstrahowano eterem. Warstwę eterową oddzielano, suszono nad siarczanem magnezowym i oddestylowano rozpuszczalnik. Staty produkt oczyszczano przy pomocy HPLC na odwróconych fazach przy użyciu acetonitrylu/0,1% HCl, gradientowo, uzyskując 179 mg 1-hydroksy-5-metoksynaftalenu.
Wodorek sodowy (60% zawiesina w oleju mineralnym, 1 milimol) dodano do roztworu 1-hydroksy-5-metoksynaftalenu (1 milimol) i mieszano w czasie 10 minut. Dodano epichlorohydrynę (1 milimol) i całość mieszano w temperaturze 70°C w czasie 72 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1 litrem nasyconego roztworu chlorku sodowego i ekstrahowano eterem. Eterową warstwę przemywano wodą, oddzielano, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano eter 5-metoksynaftalenoglicydylowy.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, eter 5-metoksynaftalenoglicydylowy (1 milimol) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (1 milimol) stosowano do wytwarzania 161 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 360 (M+, 1), 289(18), 288(100), 173(8), 121(20), 71(18), 70(12).
PL 191 027 B1
P r z y k ł a d 82: Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-hydroksy-3-(2-cyjanocykloheksyloksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy
Związek 131
Wodorek sodowy (60% zawiesina w oleju mineralnym, 60 mg, 1,59 milimoli) dodano do roztworu trans-2-cyjanocykloheksanolu w N,N-dimetyloformamidzie (2,0 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 10 minut. Następnie dodano epibromohydrynę (0,22 g, 1,59 milimoli) i całość mieszano w czasie dalszych 3 godzin. Roztwór dodano do eteru dietylowego i wody, po czym oddzielano warstwy. Eterową warstwę przemywano wodą (3 x 100 ml) i suszono nad siarczanem magnezowym, po czym oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano 0,17 g eteru 2-cyjanocykloheksyloglicydylowego.
Sposobem opisanym powyżej w przykładzie 6, eter 2-cyjanocykloheksyloglicydylowy (0,94 milimoli) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (1,17 milimoli) stosowano do wytwarzania 55 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej: GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 360 (M+, 1), 239(100), 121(22), 240(14), 70(11), 163(8), 71(8), 81(7).
P r z y k ł a d 83: Wytwarzanie (R/S)-1-[[2,2-dimetylo-(4'-metoksy)fenetylo]]amino-2-hydroksy-4-(1'-naftylo)butanu
Związek 162
Roztwór 1-chlorometylonaftalen (750 ml, 5 milimoli, Aldrich) w bezwodnym eterze (10 ml) wkraplano do 25 ml bromku allilomagnezowego (1 molowy roztwór w eterze) w czasie 30 minut. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 14 godzin. Po oziębieniu do temperatyury pokojowej reakcję przerywano za pomocą dodania 25 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego. Rozdzielono warstwy, organiczną przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodowym, sączono, oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano 1 g 1-but-3-enylonaftalen, który bez oczyszczania stosowano w dalszych etapach.
1-Bute-3-enylonaftalen (1 g) uzyskany sposobem opisanym powyżej, dodano do roztworu 50% kwasu m-chloronadbenzoesowego (2,1 g) w chlorku metylenu (50 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 48 godzin. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu, ekstrahowano wodnym roztworem siarczynu sodowego i wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym, sączono i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskano 1-[(2-oksoarylo)etylo]naftalen (1 g), który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Roztwór 1-[(2-oksoarylo)etylo]naftalenu (1 g) i 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminę (985 mg, 5,5 milimoli) w etanolu (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 12 mm godzin. Z mieszaniny reakcyjnej oddestylowano rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszczono w 4 normalnym chlorowodorze w dioksanie. Utworzone po dodaniu eteru kryształy oddzielono, suszono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 1,4 g (R/S)-1-[2,2-dimetylo-(4'-metoksy)fenetylo]amino-2-hydroksy-4-(1'-naftylo)butanu. ESMS [(M+H]+ = 378, 1H-NMR (CDCl3, 360 MHz) 300°K d 8,06 (1H, dd) 7,83 (1H, dd), 7,78-7,61 (2H, m), 7,49-7,35 (3H, m), 7,09-7,02 (2H, m), 6,84-6,79 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,61
PL 191 027 B1 (1H, m), 3,33-3,09 (2H, m), 2,77-2,72 (1H, dd), 2,62 (2H, s), 2,47-2,42 (1H, m), 1,85-1,82 (2H, m),
1,04 (6H, s).
P r z y k ł a d 84: Synteza (R/S)-1-[2,2-dimetylo-(4'-metoksy)fenetylo]amino-2-hydroksy-4-[1'-2,3-dichlorofenylo)]-butanu
Związek 163
Wychodząc z chlorku 2,3-dichlorobenzylu (1 g, 5 milimoli) i powtarzając trzy etapy syntezy opisane w przykładzie 83, zsyntetyzowano i wyizolowano 660 mg (R/S)-1-[[2,2-dimetylo-(4'-metoksy)fenetylo]]-amino-2-hydroksy-4-(1'-(2,3-dichlorofenylo)butanu w postaci krystalicznego produktu o barwie białej. ESMS [(M+H]+ = 396, 1H-NMR (CDCb 360MHz) 300°K d 7,3 (1H, dd) 7,18(1^ dd) 7,10-7,03 (3H, m), 6,82-6,80(2H, m), 3,78 (3H, s), 3,47 (1H, m), 2,97-2,83 (2H, m), 2,74 (1H, m), 2,60(2H, s), 2,43-2,37 (1H, m), 1,71 (2H, m), 1,04 (6H, s).
P r z y k ła d 85: Synteza (R/S)-1-nitro-5-hydroksy-6-[1,1-dimetylo-2-hydroksy-(4-metoksyfenylo)]heksanu
Związek 164
Wychodząc z 6-nitro-1-heksenu (1 g, 7,75 milimoli) i powtarzając dwa ostatnie etapy syntezy opisane w przykładzie 83, zsyntetyzowano i wyizolowano 1 g (R/S)-1-nitro-5-hydroksy-6-[1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)]heksanu w postaci krystalicznego produktu o barwie brunatnej. ESMS [M+H]+ = 325.
1H-NMR (CDCb 360MHZ) 300°K8 7,00(4H, dd) 4,37 (2H t) 3,77(3H, s) 3^9(1^ m) 2,74(1H, dd), 2,61 (2H, s), 2,35(1H, m), 2,03(2H, m), 1,60-1,43 (4H, m), 1,08(6H, s).
P r z y k ł a d 86: Dodatkowe związki syntezowano sposobami opisanymi powyżej.
Przykłady takich związków obejmują następujące:
Związek 1: N-[2-hydroksy-3-(2-hydroksybenzimidazol-4-oksylo)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina.
Związek 14: (R)-N-[2-hydroksy-3-(1-naftoksy)propylo]-1-metylo-3-metoksybenzyloamina.
Związek 22: N-(3-fenylopropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina.
Związek 24: N-(4-fenylobutylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina.
Związek 34: N-(benzylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina.
Związek 36: N-(4-fenoksybutylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina.
Związek 42: N-(3-(1-naftoksy)propylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo).
Związek 52: N-[2-hydroksy-3-(2-acetamidofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina.
Związek 53: N-(2-fenoksyetylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyf enylo)etyloamina.
PL 191 027 B1
Związek 54: N-2-hydroksy-3-(4-IIIrz.butylofenoksy)-propylo]-1,1-dimetylo-2-fenyloetyloamina.
Związek 55: N-[2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-fenyloetyloamina.
Związek 58: N-[2-hydroksy-3-(4-acetamidofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina.
Związek 60: N-[2-hydroksy-3-(2-fenylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina.
Związek 61: N-[2-hydroksy-3-(3-fenylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina.
Związek 62: N-[2-hydroksy-3-(4-fenylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina.
Związek 84: N-(2-fenyloetylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina.
Związek 92: N-[2-hydroksy-3-fenoksypropylo]-1,1-dimetylo-2-(1-naftylo)etyloamina.
Związek 93: N-(2-hydroksy-3-cykloheksyloksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina.
Związek 102: N-(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)-1,1-dimetylo-2-(4-etoksyfenylo)etyloamina.
Związek 132: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(3,4-dimetoksyfenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 390 (M+, 0), 269 (17), 268(100), 163(6), 153(5), 121(21), 114(17), 77(5), 71(19), 70(17), 58(7).
Związek 133: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(3,5-dimetoksyfenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 390 (M+, 0), 269 (16), 268(100), 193(9), 163(8), 154(7), 121(24), 114(46), 76(6), 71(11), 70(18).
Związek 134: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(2-karbometoksyfenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)-etyloaminy; 1H-NMR (CDCls) d 1,42(s, 3H), 1,44(s, 3H), 3,2 (dd, 2H), 3,3-3,6 (szerokie, 2H), 3,7(s, 3H), 3,8(s, 3H), 4,1-4,4 (m, 3H), 4,7(m, 1H), 6,8(d, 2H), 7,0(m, 2H), 7,2(d, 2H), 7,5(t, 1H), 7,8(d, 1H), 8,8(m, 1H), 9,3(m, 1H).
Związek 135: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(4-metylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 328 (M-15, 0,1), 223(15), 222(100), 163(6), 147(6), 121(23), 114(9).
Związek 136: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(2,3-dichlorofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 382 (M-15, 0,1), 280(10), 279(9), 278(62), 276(100), 163(11), 121(28).
Związek 137: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(3,5-dichlorofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 382 (M-15, 1), 280(11), 279(9), 278(65), 277(16), 276(100), 163(8), 146(5), 144(5).
Związek 138: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(2,4-dichlorofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 382 (M-15, 1), 280(11), 279(9), 278(65), 277(5), 276(100), 163(10), 161(6), 132(5).
Związek 139: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(3,4-dichlorofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 382 (M-15, 0,1), 279(10), 279(9), 278(63), 276(100), 163(9), 146(5), 121(29).
Związek 140: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(2,5-dichlorofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 382 (M-15, 0,1), 280(11), 279(9), 278(64), 276(100), 163(9), 161(5), 121(29), 113 (8).
Związek 141: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(4-etylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 342 (M-15, 0,1), 237(15), 236(100), 163(5), 121(19), 114(7).
Związek 142: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(2-cyjanofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 339 (M-15, 1), 234(15), 233(100), 163(5), 121(14).
Związek 143: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(3-nitrofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 359 (M-15, 0,1), 254(15), 253(100), 163(5), 121(15).
Związek 144: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(4-etoksyfenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 358 (M-15, 0,1), 253(17), 252(100), 163(6), 121(21), 114(8), 108(8).
Związek 145: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(4-izopropylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 356 (M-15, 0,1), 251(18), 250(100), 163(7), 121(23), 117(7), 114(8).
PL 191 027 B1
Związek 146: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(3-izopropylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 356 (M-15, 0,1), 251(18), 250(100),
163(6), 121(21), 117(5), 114(10), 91(9).
Związek 147: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(3-etoksyfenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 358 (M-15, 1), 253(16), 252(100), 163(5), 121(20), 114(12), 77(5).
Związek 148: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(2-n-propylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 356 (M-15, 1), 251(17), 250(100), 163(6), 121(34), 114(9), 107(6), 90(17), 78(9), 77(10), 71(17).
Związek 149: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(4-n-propylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 356 (M-15, 0,8), 251(18), 250(100), 163(5), 121(19), 114(7), 110(5), 107(7), 91(6).
Związek 150: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(3-etylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 342 (M-15, 0,6), 237(16), 236(100), 163(6), 121(21), 114(6), 105(5), 90(6).
Związek 151: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(2-etylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 342 (M-15, 0,6), 237(16), 236(100), 163(5), 121(17), 114(7), 91(6), 77(7).
Związek 152: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(4-trifluorometoksyfenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 398 (M-15, 2), 293(15), 292(100), 121(20), 77(5).
Związek 153: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(2-izopropylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 356 (M-15, 1), 251(19), 250(100), 163(5), 122(5), 121(53), 114(8), 104(6), 103(6), 91(24), 77(14).
Związek 154: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(3-trifluorometoksyfenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 398 (M-15, 0,1), 293(15), 292(100), 163(7), 121(18).
Związek 155: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(2,6-dichlorofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 382 (M-15, 1), 279(11), 279(9), 277(64), 275(100), 163(11), 163(5), 161(6), 121 (33), 114(12).
Związek 156: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(3,5-bis-trifluorometylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 450 (M-15, 0,1), 345(16), 344(100), 213(5), 163(8), 121(20).
Związek 157: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(3-chloro-5-metoksyfenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 378 (M-15, 0,1), 275(5), 274(34), 273(16), 272(100), 163(5), 121(17), 114(8).
Związek 158: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(4-nitrofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 359 (M-15, 1), 254(14), 253(100), 121(12).
Związek 159: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(2-nitrofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 359 (M-15, 0,1), 254(15), 253(100), 163(6), 121(17), 114(10), 96(5), 78(5).
Związek 160: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(3-cyjanofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 339 (M-15, 0,1), 234(15), 233(100), 121(21), 102(7), 90(6).
Związek 161: chlorowodorek N-[2-hydroksy-3-(4-cyjanofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy; GC/EI-MS, m/z (wewnętrzny wzorzec) 339 (M-15, 1), 234(16), 233(100), 163(5), 121(15), 102(5).
Związek 166: N-[2R-hydroksy-3-[(2-cyjanobenzotien-3-yloksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(3,4-dichlorofenylo)etyloamina; MS (ES) m/e 449 [M+H]+.
Związek 167: R-1-[1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamino-3-(2'-karbazoloksy)propan-2-ol. Uzyskany w piostad tofluorooctonu. MS (ES) m/e 419,2 [M+H]+.
Związek 168: N-[2R-hydroksy-3-[(2-bromopirydyn-3-yloksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina. Uzyskana jako chlorowodorek. MS (ES) m/e 411,409 [M+H]+.
PL 191 027 B1
Związek 169: N-[2-hydroksy-3-(3-N,N-dimetyloaminofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina; GC/MS 251(100), 176(9), 163(5), 138(11), 137(6), (8), 125(10), 121(23),
114(46), 108(6), 77(6), 76(7), (10), 70(14), 42(8).
Związek 170: N-[2-hydroksy-3-(3-fenylofenoksy)propylo]-1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina; GC/MS, (mt, 0,1), 284(100), 121(28), 285(27), 152(13), 70(13), 71(11), 153(10).
Inne wcielenia zamieszczono w poniższych zastrzeżeniach. Tak więc, jakkolwiek wiele wcieleń przedstawiono i opisano, to różne modyfikacje można dokonać bez wychodzenia poza ducha i zakres niniejszego wynalazku.

Claims (36)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Poohoonaa.a-didpostswioneja iarloolklloominyywzzrzz( I ( w którym R1 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupę C1-C12-alkilową, grupę o wzorze -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2NO2, -CH2C6H5, -(CH2)4C6H5, -(CH2)6C6H5, ch2=chch2-, ch2=ch(CH2)4-, CH2=CH(CH2)5-, CH2=CH(CH2)4CH-, cykloheksyl, cykloheksyl podstawiony grupą -CN, cykloheksylometyl, adamantyl, grupę adamantylo-CH2-, HO(CH2>-, fenyl, 2-CN-benzotienyl, 2-karbazol, benzodioksyl, 2-karboksyamidoindolil lub naftyl ewentualnie podstawiony metoksylem lub Cl; fenyl ewentualnie podstawiony 1-2 takimi samymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, heksyl, metoksyl, etoksyl, Cl, F, trifluorometyl, trifluorometoksyl, -CN, -NO2 lub -COOCH3;
    R2 oznacza grupą wybraną z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, metyl lub metoksyl;
    R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają metyl lub etyl;
    R5 oznacza niepodstawioną grupę naftylową; niepodstawioną grupę fenylową; albo podstawioną grupę fenylową mającą od jednego do czterech podstawników, przy czym co najmniej jeden podstawnik znajduje się w pozycji meta lub para i jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, izopropyl, metoksyl, Cl, F i trifluorometoksyl;
    R6 oznacza atom wodoru;
    Y1 oznacza wiązanie kowalencyjne, grupę C1-C4-alkilenową;
    Y2 oznacza grupę metylenową;
    Y3 oznacza grupę C1-C14-alkilenową;
    Z oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej: wiązanie kowalencyjne, atom tlenu lub siarki, grupę C1-C4-alkilenową;
    pod warunkiem, że jeśli Z oznacza atom tlenu lub siarki, to Y1 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem wiązania kowalencyjnego;
    pod dalszym warunkiem, że Y1 i Z łącznie mogą tworzyć wiązanie kowalencyjne;
    pod dalszym warunkiem, że jeśli R5 oznacza grupę 3,4-dimetoksyfenylową, to R1 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy 2-Cl-fenylowej, 2-CN-fenylowej;
    pod dalszym warunkiem, że jeśli R5 oznacza grupę 4-metoksyfenylową, to R1 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy 2-CH3-fenylowej; 3-CH3-fenylowej;
    pod dalszym warunkiem, że jeśli R5 oznacza grupę 4-Cl-fenylową, to R1 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy 2-CH3-fenylowej; 5-izopropylofenylowej; 2-CH3-fenylowej; 4-CH3-fenylowej; fenylowej; 2-Cl-fenylowej; 4-Cl-fenylowej; 2-metoksy-, 4-CH3CHCH-fenylowej; 3,4 CH3-fenylowej; 2,4 CH3-fenylowej; 2,3 CH3-fenylowej; 2-izopropylo-, 5-CH3-fenylowej; oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole i kompleksy.
    PL 191 027 B1
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Y-ι oznacza grupę metylenową; i
    Y3 oznacza grupę metylenową.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym
    Ri oznacza grupę 2-CN-fenylową, 2,3-dichlorofenylową, 2-nitrofenylową, lub 2-cyjano-3-chlorofenylową.
  4. 4. Związek według zastrz. 2, w którym Ri oznacza 2-karbazol.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym Ri oznacza grupę Ci-Ci2-alkilową, grupę o wzorze CH2=CHCH2-, CH2=CH(CH2)4-, CH2=CH(CH2)5-, CH2=CH(CH2)4CH-, grupę cykloheksylową podstawioną grupą -CN lub grupę cykloheksylometylową.
  6. 6. Związek według zastrz. i, w którym
    R2 oznacza -OH lub grupę metoksylową,
    R6 oznacza atom wodoru,
    R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają metyl lub etyl; i
    Z oznacza O, S lub niepodstawioną grupę Ci-C4-alkilenową.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, w którym Ri oznacza -OH, a Z oznacza O.
  8. 8. Związek według zatrz. 6, którym jest N-[2-hydroksy-3-(3-chloro-2-cyjanofenoksy)propylo]-i,i-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól albo kompleks.
  9. 9. Związek według zastrz. i, w którym
    R2 oznacza atom wodoru,
    R6 oznacza atom wodoru.
  10. 10. Związek według zastrz. i, w którym
    R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają metyl lub etyl; i Z oznacza O lub grupę metylenową.
  11. 11. Komppozcja farmaacutyycna zzwierającc farmaacutyycnie ddouszzczlny nośnik i/iub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej w,w-dipodstawionej aryloalkiloaminy o wzorze (I) zdefiniowanej w zastrz. i.
  12. 12. KomapozyjaweełubzzsUrz. 1i, z znmieenn tym, żż zzwierazwiączU o wzzozz(i( zZeriniowany w zastrz. 2.
  13. 13. KomapozyjawzełubzzsUrz. 1i, z znmieenn tym, żż zzwierazwiączU o wzzśzz(i( zZeriniowany w zastrz. 3.
  14. 14. Komapozyjawzełub zzsUrz.1i, z znmieenn tym, żż zzwierazwiączU o wzzśzz(i( zZeriniowany w zastrz. 4.
  15. 15. KomapozyjawzełubzzsUrz. 1 ii z znmieenn tym, żż zzwierazwiączU o wzzśzz(i( zZeriniowany w zastrz. 5.
  16. 16. KomapozyjawzełubzzsUrz. 1 ii z znmieenn tym, żż zzwierazwiączUo wzzśzz( i( zZeriniowany w zastrz. 6.
  17. 17. KomapozyjawzełubzzsUrz. 1 ii z znmieenn tym, żż zzwierazwiączU o wzzśzz(i( zZeriniowany w zastrz. 7.
  18. 18. KomapozyjawzełubzzsUrz. 1 ii z znmieenn tym, żż zzwierazwiączU o wzzśzz(i( zZeriniowany w zastrz. 8.
  19. 19. KomapozyjawzełubzzsUrz. 1 ii z znmieenn tym, żż zzwierazwiączU o wzzśzz(i( zZeriniowany w zastrz. 9.
  20. 20. KomapozyjawzełubzzsUrz. 1 ii z znmieenn tym, żż zzwierazwiączU o wzzśzz(i( zZeriniowany w zastrz. i0.
  21. 21. ZasUośzwznie ppohoOnar oaoj-dippOsUawiośar ar'aloolkiloomina o wzzśaz (I) zZdUniowznar w zastrz. i do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzenia wybranego z grupy obejmującej niedoczynność przytarczyc, kostniakomięsak, choroby ozębnej, leczenia złamań, zapalenia kości i stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby Paget'a, humoralnej hiperkalcemii złośliwej i osteoporozy.
  22. 22. Zastosowanie według zastrz. 2i do wytwarzania leku do leczenia osteoporozy.
  23. 23. Pochodna w,w-dipodstawionej aryloalkiloaminy o wzorze (I)
    PL 191 027 B1 w którym R1 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupę C1-C12-alkilową, grupę o wzorze -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2NO2, -CH2C6H5, -(CH2)4CeH5, -(CH2)6CeH5, CH2=CHCH2-, CH2=CH(CH2)4-, CH2=CH(CH2)5-, CH2=CH(CH2)4CH-, cykloheksyl, cykloheksyl podstawiony grupą -CN, cykloheksylometyl, adamantyl, grupę adamantylo-CH2-, HO(CH2)6-, fenyl, 2-CN-benzotienyl, 2-karbazol, benzodioksyl, 2-karboksyamidoindolil lub naftyl ewentualnie podstawiony metoksylem lub Cl; fenyl ewentualnie podstawiony 1-2 takimi samymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, heksyl, metoksyl, etoksyl, Cl, F, trifluorometyl, trifluorometoksyl, -CN, -NO2 lub -COOCH3;
    R2 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, metyl lub metoksyl;
    R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają metyl lub etyl;
    R5 oznacza niepodstawioną grupę naftylową; niepodstawioną grupę fenylową; albo podstawioną grupę fenylową mającą od jednego do czterech podstawników, przy czym co najmniej jeden podstawnik znajduje się w pozycji meta lub para i jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, izopropyl, metoksyl, Cl, F i trifluorometoksyl;
    R6 oznacza metyl;
    Y1 oznacza wiązanie kowalencyjne, grupę CrC4-alkilenową;
    Y2 oznacza grupę metylenową;
    Y3 oznacza grupę CrC4-alkilenową;
    Z oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej: wiązanie kowalencyjne, atom tlenu lub siarki, grupę CrC4-alkilenową;
    pod warunkiem, że jeśli Z oznacza atom tlenu lub siarki, to Y1 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem wiązania kowalencyjnego;
    pod dalszym warunkiem, że Y1 i Z łącznie mogą tworzyć wiązanie kowalencyjne;
    pod dalszym warunkiem, że jeśli R5 oznacza grupę 3,4-dimetoksyfenylową, to R1 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy 2-Cl-fenylowej, 2-CN-fenylowej;
    pod dalszym warunkiem, że jeśli R5 oznacza grupę 4-metoksyfenylową, to R1 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy 2-CH3-fenylowej; 3-CH3-fenylowej;
    pod dalszym warunkiem, że jeśli R5 oznacza grupę 4-Cl-fenylową, to R1 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy 2-CH3-fenylowej; 5-izopropylo-fenylowej; 2-CH3-fenylowej; 4-CH3-fenylowej; fenylowej; 2-Cl-fenylowej; 4-Cl-fenylowej; 2-metoksy-, 4-CH3CHCH-fenylowej; 3,4 CH3-fenylowej; 2,4 CH3-fenylowej; 2,3 CH3-fenylowej; 2-izopropylo-, 5-CH3-fenylowej; oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole i kompleksy.
  24. 24. Związek według zastrz. 23, w którym
    Y1 oznacza grupę metylenową; i
    Y3 oznacza grupę metylenową.
  25. 25. Związek według zastrz. 23, w którym
    R1 oznacza grupę 2-CN-fenylową, 2,3-dichloro-fenylową, 2-nitrofenylową, lub 2-cyjano-3-chlorofenylową.
  26. 26. Związek według zastrz. 24, w którym R1 oznacza 2-karbazol.
  27. 27. Związzk weeług zzstrz. 22, w którym R·, oonaacz grupp Ci-Ci2-alkilową, grupp o wzzrzz CH2=CHCH2-, 0^=0^0^)4-, CH2=CH(CH2)5-, CH^CH^HACH-, grupę cykloheksylową podstawioną grupą -CN lub grupę cykloheksylometylową.
  28. 28. Związek według zastrz. 23, w którym
    R5 i R4 niezależnie od siebie oznaczają metyl lub etyl; i
    Z oznacza O lub grupę metylenową.
    PL 191 027 B1
  29. 29. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej a,a-dipodstawionej aryloalkiloaminy o wzorze (I) zdefiniowanej w zastrz. 23.
  30. 30. Komppozyja weeług zzstrz. 22, zznmieenn tym, że zzwiera:związzk o wzzrzz (I) zzdfiniowany w zastrz. 24.
  31. 31. Komppozyja wzeług zzstrz. 22, zznmieenn tym, że (zwiera związzk z wworcz (I) zzdfiniowany w zastrz. 25.
  32. 32. Komppozcja wzeług zzstrz. Z2, z znmieenn tym, Ze zzwiera związzk z wworcz Z) zZdriniowany w zastrz. 26.
  33. 33. Komppozcja wzeług zzstrz. Z2, z znmieenn tym, Ze zzwiera związzk z wworcz Z) zZdriniowany w zastrz. 27.
  34. 34. Komppozcja wzeług zzstrz. Z2, z znmieenn tym, Ze zzwiera związzk z wzoozz Z) zZdriniowany w zastrz. 28.
  35. 35. Zastosowanie ροοήοόη^ ιs.ιs-dipodstawionej aryloalkiioaminy o wzorce Z) zdefiniowanej w zastrz. 23 do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzenia wybranego z grupy obejmującej niedoczynność przytarczyc, kostniako-mięsak, choroby ozębnej, leczenia złamań, zapalenia kości i stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby Paget'a, humoralnej hiperkalcemii złośliwej i osteoporozy.
  36. 36. Zastosowanie według zastrz. 35 do wytwarzania leku do leczenia osteoporozy.
PL329314A 1996-04-09 1997-04-04 Pochodna α,α-dipodstawionej aryloalkiloaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie α,α-dipodstawionej aryloalkiloaminy PL191027B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62960896A 1996-04-09 1996-04-09
US3226396P 1996-12-03 1996-12-03
PCT/US1997/005558 WO1997037967A1 (en) 1996-04-09 1997-04-04 Calcilytic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329314A1 PL329314A1 (en) 1999-03-15
PL191027B1 true PL191027B1 (pl) 2006-03-31

Family

ID=26708193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL329314A PL191027B1 (pl) 1996-04-09 1997-04-04 Pochodna α,α-dipodstawionej aryloalkiloaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie α,α-dipodstawionej aryloalkiloaminy

Country Status (18)

Country Link
US (2) US6022894A (pl)
EP (1) EP0901459B1 (pl)
JP (1) JP2001501584A (pl)
CN (1) CN1254465C (pl)
AR (1) AR008586A1 (pl)
AT (1) ATE298739T1 (pl)
AU (1) AU726659B2 (pl)
BR (1) BR9708632A (pl)
CA (1) CA2251331C (pl)
CO (1) CO4820431A1 (pl)
DE (1) DE69733649T2 (pl)
EA (1) EA002984B1 (pl)
IL (1) IL126458A (pl)
NZ (1) NZ332068A (pl)
PL (1) PL191027B1 (pl)
SA (1) SA97180135B1 (pl)
SG (1) SG99290A1 (pl)
WO (1) WO1997037967A1 (pl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
US7202261B2 (en) * 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
UY24949A1 (es) 1997-04-08 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcilíticos
US6296833B1 (en) 1998-01-30 2001-10-02 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Human calcium-sensing receptor in the detection and treatment of cancer
US7262280B1 (en) 1998-04-03 2007-08-28 Nps Pharmaceuticals, Inc. G-protein fusion receptors and constructs encoding same
AR018177A1 (es) 1998-04-08 2001-10-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento.
CA2245903A1 (en) 1998-09-28 2000-03-28 Mcgill University Use of pex in the treatment of metabolic bone diseases
PE20001456A1 (es) * 1999-02-02 2001-01-28 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
CO5180628A1 (es) * 1999-07-31 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
US20030018203A1 (en) 2002-07-17 2003-01-23 Largo Maria Amparo Calcilytic compounds
AR030684A1 (es) * 2000-01-24 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos, uso de dichos compuestos en la manufactura de medicamentos, e intermediarios utiles en la preparacion de dichos compuestos
DE60131781T2 (de) * 2000-07-21 2008-12-24 Smithkline Beecham Corp. Kalzilytische verbindungen
FR2812875B1 (fr) 2000-08-08 2003-12-12 Centre Nat Rech Scient Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation
DE60136187D1 (de) 2000-08-11 2008-11-27 Japan Tobacco Inc Calciumrezeptor-antagonisten
AU2002230579A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-06 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
WO2003087134A2 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Schering Corporation G-protein coupled receptor ligands and methods
US6908935B2 (en) 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7176322B2 (en) 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
FR2847250B1 (fr) * 2002-11-15 2006-09-22 Oreal Composition, notamment cosmetique, comprenant une amine secondaire ou tertiaire
TWI316511B (en) 2002-11-26 2009-11-01 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
WO2004069793A2 (en) 2003-01-28 2004-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Novel 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
US7205322B2 (en) 2003-02-12 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators
ATE452121T1 (de) * 2003-04-23 2010-01-15 Japan Tobacco Inc Casr-antagonist
US7265145B2 (en) 2003-05-28 2007-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
WO2004106280A1 (ja) 2003-05-28 2004-12-09 Japan Tobacco Inc. ＣａＳＲアンタゴニスト
WO2005065050A2 (ja) 2003-12-25 2005-07-21 Asahi Kasei Pharma Corporation ２環化合物
EP1713767A4 (en) * 2004-02-06 2008-01-16 Smithkline Beecham Corp CALCILYTIC COMPOUNDS
US7531518B2 (en) 2004-05-14 2009-05-12 Unigene Laboratories Inc. Method for fostering bone formation and preservation
US7648965B2 (en) * 2004-05-14 2010-01-19 Unigene Laboratories Inc. Method for fostering bone formation and preservation
ES2561111T3 (es) 2004-05-28 2016-02-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Arilalquilaminas y procedimiento para la producción de las mismas
US20080069814A1 (en) * 2005-01-05 2008-03-20 Novacea, Inc. Prevention of Thrombotic Disorders with Active Vitamin D Compounds or Mimics Thereof
JP2008538580A (ja) * 2005-04-22 2008-10-30 ノバセア インコーポレイティッド 活性ビタミンｄ化合物またはその模倣体による、化学療法または放射線療法と関連する肺疾患の治療、予防、および改善
FR2885129B1 (fr) * 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
US20060293667A1 (en) * 2005-05-19 2006-12-28 Agnes Vignery Bone implant device and methods of using same
WO2007027548A2 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Amgen Inc. Methods of modulating intestinal fluid balance
AU2006316705B2 (en) 2005-11-25 2011-09-29 Galapagos Sas Urea derivatives useful as calcium receptor modulators
WO2009055631A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
DK2292592T3 (da) 2008-06-05 2012-10-08 Asahi Kasei Pharma Corp Sulfonamidforbindelse og anvendelse deraf
EP2196461A1 (de) 2008-12-15 2010-06-16 Bayer CropScience AG 4-Amino-1,2,3-benzoxathiazin-Derivate als Pestizide
WO2010103429A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Pfizer Inc. 1,1-(Dimethyl-Ethylamino)-2-Hydroxy-Propoxy]-Ethyl}-3-Methyl-Biphenyl-4- Carboxylic Acid Derivatives As Calcium Receptor Antagonists
GB201217330D0 (en) 2012-09-28 2012-11-14 Univ Cardiff Therapeutic for treating inflammatory lung disorders
CN103601645B (zh) * 2013-11-07 2016-05-25 上海适济生物科技有限公司 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法
WO2019153216A1 (zh) * 2018-02-09 2019-08-15 北京梅尔森医药技术开发有限公司 取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途
CN114746395A (zh) * 2019-12-05 2022-07-12 先正达农作物保护股份公司 用于制备苯基乙胺衍生物的一步方法
CN116199605A (zh) * 2023-02-27 2023-06-02 上海睿腾医药科技有限公司 一种5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺的合成方法

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE298506C (pl) *
GB1058822A (en) * 1963-07-30 1967-02-15 Ici Ltd 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives
GB1129072A (en) * 1966-02-01 1968-10-02 Ici Ltd Benzofuran and indole derivatives
GB1199037A (en) * 1967-09-27 1970-07-15 Ici Ltd Alkanolamine Derivatives
ES410417A1 (es) * 1973-01-08 1976-01-01 Andreu Sa Dr Procedimiento para la obtencion de aminoalcoholes derivadosdel p-acetamidofenol.
SE388849B (sv) * 1974-02-14 1976-10-18 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya aminer med beta-receptorstimulerande verkan
DE2530613A1 (de) * 1974-11-01 1976-05-06 Haessle Ab Aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4067904A (en) * 1975-12-19 1978-01-10 Mead Johnson & Company Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives
JPS5936617B2 (ja) * 1976-03-05 1984-09-05 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
CH619453A5 (pl) * 1976-03-17 1980-09-30 Otsuka Pharma Co Ltd
DE2830211A1 (de) * 1977-07-21 1979-02-01 Sandoz Ag Substituierte indol-derivate, ihre herstellung und verwendung
US4235919A (en) * 1977-07-21 1980-11-25 Sandoz Ltd. 1-(Indol-4-yloxy)-3-(2-substituted amino)-2-propanols and pharmaceutical use thereof
EP0002792A1 (en) * 1978-01-03 1979-07-11 Sandoz Ag 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK267779A (da) * 1978-06-27 1979-12-28 Merck & Co Inc Fr&mgangsmaade til fremstilling af n-aralkylamino-propoxycyanopyridiner
CH636856A5 (en) * 1978-07-17 1983-06-30 Sandoz Ag 4-(3-Aminopropoxy)indole derivatives, their preparation and medicines containing them
DE2914166A1 (de) * 1979-04-07 1980-10-23 Beiersdorf Ag Arylsubstituierte furane und verfahren zu ihrer herstellung
ES480066A1 (es) * 1979-04-28 1980-04-01 Especialid Latin Medicam Unive Procedimiento de obtencion de 1-4-cloro-&,&-dimetil-benceno-etanamino-2-oxi-3 ariloxi propanos.
DE2943406A1 (de) * 1979-10-26 1981-05-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminoderivate des 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazols
DE2944222A1 (de) * 1979-11-02 1981-05-14 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue aminoderivate des 1,2-benzisothiazols
JPS568319A (en) * 1980-03-26 1981-01-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Antihistamine
US4332787A (en) * 1980-06-23 1982-06-01 The Massachusetts General Hospital Assay for beta-adrenergic antagonists and antibody therefor
JPS5780321A (en) * 1980-11-05 1982-05-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Cardiotonic agent
US4376125A (en) * 1980-11-05 1983-03-08 University Of Virginia Alumni Patents Foundation Aminobenzlpropranolol and pharmaceutical preparation thereof
EP0095454A3 (de) * 1982-05-13 1985-04-03 Gerot-Pharmazeutika Gesellschaft m.b.H. Neue kernsubstituierte Pyrogallol-Derivate
DE3301198A1 (de) * 1983-01-15 1984-07-19 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-arylalkylamin-3-propoxypyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US4517188A (en) * 1983-05-09 1985-05-14 Mead Johnson & Company 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols
EP0188361B1 (en) * 1985-01-15 1991-03-06 Glaxo Group Limited Amine derivatives
GB2192394A (en) * 1986-07-11 1988-01-13 Glaxo Group Ltd Amine derivatives
ES2070151T3 (es) * 1988-08-10 1995-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd Agentes cardiotonicos.
DE4040186A1 (de) * 1989-12-20 1991-06-27 Hoechst Ag Hypoglykaemisch aktive propandiolaminderivate mit insulin-aehnlicher wirkung und deren verwendung, neue propandiolaminderivate, diese substanzen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten
DE4017019A1 (de) * 1990-05-26 1991-11-28 Hoechst Ag Verwendung von substituierten ss-hydroxyethylaminen als potente hemmstoffe der exoenzyme von pilzen
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DK0724561T3 (da) * 1991-08-23 2004-06-28 Nps Pharma Inc Calciumreceptoraktive arylalkylaminer
ES2256370T3 (es) * 1991-08-23 2006-07-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Moleculas activas para el receptor de calcio.
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
DE69333527T2 (de) * 1993-02-23 2005-06-16 Brigham & Women's Hospital, Inc., Boston Calciumrezeptoraktive moleküle
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.

Also Published As

Publication number Publication date
PL329314A1 (en) 1999-03-15
ATE298739T1 (de) 2005-07-15
EA002984B1 (ru) 2002-12-26
NZ332068A (en) 2001-03-30
AU2607097A (en) 1997-10-29
EA199800913A1 (ru) 1999-06-24
EP0901459B1 (en) 2005-06-29
CN1221401A (zh) 1999-06-30
CA2251331C (en) 2009-06-09
SA97180135B1 (ar) 2006-06-12
HK1018899A1 (en) 2000-01-07
SG99290A1 (en) 2003-10-27
EP0901459A1 (en) 1999-03-17
CO4820431A1 (es) 1999-07-28
WO1997037967A1 (en) 1997-10-16
AR008586A1 (es) 2000-02-09
AU726659B2 (en) 2000-11-16
CN1254465C (zh) 2006-05-03
IL126458A (en) 2004-06-20
DE69733649D1 (de) 2005-08-04
DE69733649T2 (de) 2006-05-18
CA2251331A1 (en) 1997-10-16
IL126458A0 (en) 1999-08-17
US6521667B1 (en) 2003-02-18
JP2001501584A (ja) 2001-02-06
BR9708632A (pt) 2000-01-18
US6022894A (en) 2000-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191027B1 (pl) Pochodna α,α-dipodstawionej aryloalkiloaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie α,α-dipodstawionej aryloalkiloaminy
JP4431609B2 (ja) 無機イオン活性化合物
US6001884A (en) Calcium receptor-active molecules
JP2882882B2 (ja) カルシウム受容体活性化合物
EP1466888A1 (en) Calcium receptor-active arylalkyl amines
US6432656B1 (en) Calcilytic compounds
US6335338B1 (en) Calcilytic compounds
EP0998283A1 (en) Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) Calcilytic compounds
US6291459B1 (en) Calcilytic compounds
US6818660B2 (en) Calcilytic compounds
US20080234370A1 (en) Calcilytic Compounds
US20070249702A1 (en) Calcilytic compounds
WO2005030746A1 (en) Calcilytic compounds
HK1018899B (en) Calcilytic compounds
HK1102806B (en) Inorganic ion receptor-active compounds
HK1070351A (en) Calcium receptor-active arylalkyl amines
HK1012620B (en) Calcium receptor-active arylalkyl amines
HK1077807A (en) Calcium receptor-active compounds