EA002984B1 - Кальцилитические соединения, фармацевтические композиции и способ скрининга кальцилитических соединений - Google Patents

Кальцилитические соединения, фармацевтические композиции и способ скрининга кальцилитических соединений Download PDF

Info

Publication number
EA002984B1
EA002984B1 EA199800913A EA199800913A EA002984B1 EA 002984 B1 EA002984 B1 EA 002984B1 EA 199800913 A EA199800913 A EA 199800913A EA 199800913 A EA199800913 A EA 199800913A EA 002984 B1 EA002984 B1 EA 002984B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
substituted
compound
Prior art date
Application number
EA199800913A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800913A1 (ru
Inventor
Брэдфорд К. Ван Вагенен
Эрик Дж. Дел Мар
Дерек Шихэн
Роберт М. Бэрмор
Ричард М. Кинэн
Никеш Р. Котека
Мервин Томпсон
Джеймс Ф. Кэллэхэн
Original Assignee
Эн Пи Эс Фармасьютикалз, Инк.
Смитклайн Бичам Плс
Смитклайн Бичам
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эн Пи Эс Фармасьютикалз, Инк., Смитклайн Бичам Плс, Смитклайн Бичам filed Critical Эн Пи Эс Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA199800913A1 publication Critical patent/EA199800913A1/ru
Publication of EA002984B1 publication Critical patent/EA002984B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Abstract

Настоящее изобретение описывает кальцилитические соединения. "Кальцилитические соединения" относятся к соединениям, способным подавлять активность рецептора кальция. Описано также применение кальцилитических соединений для подавления активности рецептора кальция и/или достижения благоприятного для пациента эффекта и методики, которые могут быть применены для получения других кальцилитических соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, способным ингибировать активность рецептора кальция, и к применению таких соединений. Предпочтительно описанные здесь соединения назначают пациентам для достижения терапевтического эффекта.
Обоснование изобретения
Некоторые клетки организма реагируют не только на химические сигналы, но также на ионы, такие как внеклеточные ионы (Са2+). Внеклеточный Са2+ находится под строгим гомеостатическим контролем и регулирует различные процессы, такие как свертывание крови, нервная и мышечная возбудимость и правильное образование костей.
Протеины, являющиеся рецепторами кальция, дают определенные специализированные клетки для отклика на изменение концентрации внеклеточного Са2+. Например, внеклеточный Са2+ подавляет секрецию паратироидного гормона (ПТГ) из паратироидных клеток (клеток паращитовидной железы), тормозит всасывание кости остеокластами и стимулирует секрецию кальцитонина из С-клеток.
ПТГ является главным эндокринным фактором регуляции гомеостазиса Са2+ в крови и внеклеточных жидкостях. ПТГ, действуя на клетки кости и почек, увеличивает уровень Са2+ в крови. Это увеличение внеклеточного Са2+ затем действует как сигнал отрицательной обратной связи, подавляя секрецию ПТГ. Обратная зависимость между внеклеточным Са2+ и секрецией ПТГ образует важный механизм, поддерживающий гомеостаз Са2+ в организме.
Внеклеточный Са2+ действует непосредственно на клетки паращитовидной железы для регуляции секреции ПТГ. Было подтверждено существование поверхностного протеина паратироидных клеток, который обнаруживает изменение внеклеточного Са2+ (Вго^п е! а1., Иа!иге, 366:574, 1993). В паратироидных клетках этот протеин - рецептор кальция действует как рецептор для внеклеточного Са2+, обнаруживает изменение концентрации ионов внеклеточного Са2+ и инициирует функциональный клеточный отклик - секрецию ПТГ.
Внеклеточный Са2+ может оказывать влияние на различные клеточные функции, обзор которых дан в \ечпеЧ11 е! а1., Се11 Са1сшш 11:319, 1990. Роль внеклеточного Са2+ в парафолликулярных и паратироидных клетках обсуждена \ечпеЧ11 е! а1.. Се11 Са1сшш 11:323, 1990. Показано, что эти клетки ведут себя подобно рецепторам кальция (см. Вго\еп е! а1., №!иге, 366:574, 1993; М1!йа1 е! а1., РВопе Мшег. Ке§.9, 8ирр1.1, §282, 1994; Кодег§ е! а1., РВопе Мшег. Ке§.9, 8ирр1. 1, §409, 1994; Оагге!! е! а1., Епбосгшо1оду 136: 5211, 1995). Роль внеклеточного Са2+ в рассасывании костей обсуждена 2аМ1, Вюзшепсе Керог!§ 10:493, 1990.
Способность различных молекул имитировать внеклеточный Са2+ ш У1!го обсуждена в та ких работах, как \ете1Ь е! а1., Са1сшш-Втбш§ Рго!еш§ ш Неа1!й апб Э18еа8е, 1987, Лсабешю Рг姧, 1пс., рр. 33-35; Вго^п е! а1., Епбосгшо1оду 128:3047, 1991; СЬеп е! а1., РВопе Мшег. Ке§. 5:581, 1990; и ΖηκΙί е! а1., Вюсйеш. Вюрйу§. Ке§. Соштип. 167:807, 1990.
\еп1е111 е! а1., РСТ/и8 92/07175, международная публикация \\'О 93/04373, \ечнеЧ11 е! а1., РСТ/и8 93/01642, международная публикация \\'О 94/18959 и ЫешеЛ е! а1., РСТ/и8 94/12117, международная публикация \\'О 95/11211 характеризует молекулы, активные в качестве рецепторов кальция, и относит к кальцилитикам соединения, способные подавлять активность рецептора кальция. Например, в \ О 94/18959 на с. 8, строках 2-13, утверждается:
Заявитель также первым описал способы, которыми молекулы, активные на этих рецепторах Са2+, могут быть идентифицированы и использованы как лидирующие молекулы при исследованиях, разработке, проектировании, модификации и/или конструировании полезных кальцимиметиков или кальцилитиков, которые активны на рецепторах Са2+. Такие кальцимиметики или кальцилитики являются полезными для лечения различных болезненных состояний, характеризуемых ненормальным уровнем одного или нескольких компонентов, например, полипептидов, таких как гормоны, ферменты или факторы роста, проявление и/или выделение которых регулируется активностью на одном или нескольких рецепторов Са2+ или находится под ее влиянием.
Приведенные выше ссылки не следует считать уровнем техники, относящимся к предложенной формуле изобретения.
Настоящее изобретение характеризует кальцилитические соединения. Термин кальцилитические соединения относится к соединениям, способным подавлять активность рецептора кальция. Способность соединения подавлять активность рецептора кальция означает, что соединение вызывает понижение активности одного или нескольких рецепторов кальция, возбуждаемой внеклеточным Са2+.
Использование кальцилитических соединений для подавления активности рецепторов кальция и/или достижения благоприятного эффекта у пациента описано ниже. Ниже также описаны способы, которые могут быть применены для получения дополнительных кальцилитических соединений.
Примером описываемых кальцилитических соединений является структура I производных α,α-дизамещенного арилалкиламина, имеющих химическую формулу
Структура I
где Я! выбирают из группы, включающей арил, алк с длинной цепью и циклоалк;
выбирают из группы, включающей низший алк, циклоалк, алкокси, Н, ОН, =0, С(0)ОН, С(0)0-низший алк, С(0)ИН-низший алк, С(0)Ы(низший алк)2, 8Н, 8-низший алк, ΝΗ2, ИН-низший алк и Ы(низший алк)2;
Я3 и Я4, каждый независимо, представляет низший алк или вместе образуют циклопропил;
Я5 представляет арил;
Я6, если присутствует, представляет или водород, низший алкил, или низший алкенил, причем Я6 отсутствует, если Я2 представляет =0;
Υι представляет или ковалентную связь, алкилен, или алкенилен;
Υ2 представляет алкилен;
Υ3 представляет алкилен; и
Ζ выбирают из группы, включающей ковалентную связь, О, 8, ΝΗ, Ν-низший алк, алкилен, алкенилен и алкинилен, при условии, что, если Ζ или О, 8, ΝΗ или Ν-низший алк, то Υ1 не является ковалентной связью, и при дополнительном условии, что Υ1 и Ζ могут вместе быть ковалентной связью; и его фармацевтически приемлемые соли и комплексы.
Термины арил, алк с длинной цепью, низший алк, циклоалк, алкокси, алкилен, алкенилен и алкинилен вместе с возможными заместителями определены в разделе II ниже. Раздел II ниже также дает определения для других химических групп, описанных в настоящем описании.
Предпочтительные кальцилитические соединения имеют Κ'.'50 <50 мкМ, более предпочтительно Κ'.'50 <10 мкМ и еще более предпочтительно Ю50 <1 мкМ, измеренную с использованием Испытания ингибитора рецептора кальция, описанного в примере 1 ниже.
Таким образом, первый аспект настоящего изобретения описывает способ лечения пациента путем приема пациентом терапевтически эффективного количества производного α,αдизамещенного арилалкиламина структуры I. Лечение может проводиться, например, для того, чтобы замедлить развитие заболевания у пациента, имеющего заболевание, или для того, чтобы профилактически замедлить или предотвратить наступление заболевания.
Терапевтически эффективным количеством является количество соединения, которым достигается терапевтический эффект замедления развития заболевания у пациента, имеющего заболевание, или профилактического замедления или предотвращения наступления болезни. Предпочтительно это то количество, которое до некоторой степени снимает один или более из симптомов заболевания или расстройства у пациента, возвращает к нормальному или частично, или полностью один или несколько физиологических или биохимических параметров, связанных с заболеванием или расстройством или вызванных ими; и/или уменьшает вероятность наступления заболевания или расстройства.
Термин пациент относится к млекопитающему, у которого соединения, характеризуемые их способностью подавлять активность рецептора кальция ίη νίνο или ίη νίίτο, будут иметь благоприятный эффект. Предпочтительно, пациентом является человек.
Пациенты, которым благоприятен прием терапевтического количества кальцилитического соединения, могут быть выявлены при использовании стандартных методик, известных медикам. Заболевания или расстройства, которые могут лечиться путем ингибирования активности одного или нескольких рецепторов кальция, включают один или несколько из следующих типов: (1) те, которые характеризуются аномальным костным и минеральным гомеостазом; (2) те, которые характеризуются аномальным количеством внеклеточного или внутриклеточного мессенджера, на продуцирование которого может влиять активность одного или нескольких рецепторов кальция; (3) те, которые характеризуются аномальным эффектом (например, эффектом, отличающимся по виду или величине) внеклеточного или внутриклеточного мессенджера, который сам может быть усилен активностью одного или нескольких рецепторов кальция; и (4) другие заболевания или расстройства, где подавление активности одного или нескольких рецепторов кальция усиливает благоприятный эффект, например, при заболеваниях или расстройствах, где продуцирование внутриклеточного или внеклеточного мессенджера, стимулированное активностью рецептора, компенсирует аномальное количество другого мессенджера. Считается, что примеры внеклеточных мессенджеров, на чью секрецию и/или эффект может влиять подавление активности рецептора кальция, включают неорганические ионы, гормоны, нейромедиаторы, факторы роста и хемокины. Примеры внутриклеточных мессенджеров включают сАМР, сСМР. [Р3. кальций, магний и диацилглицерин.
Предпочтительно пациентом является человек, имеющий заболевание или расстройство, характеризуемое одним или несколькими следующими признаками: (1) аномальный костный или минеральный гомеостаз; (2) аномальное количество внеклеточного или внутриклеточного мессенджера, которое уменьшается посредством соединения, способного влиять на активность одного или нескольких рецепторов кальция; (3) аномальный эффект внеклеточного или внутриклеточного мессенджера, который уменьшается посредством соединения, способного влиять на активность одного или нескольких рецепторов кальция.
Предпочтительно болезнь или расстройство характеризуется аномальным костным и минеральным гомеостазом, более предпочтительно кальциевым гомеостазом. Аномальный кальциевый гомеостаз характеризуется одной или более из следующих активностей: (1) аномальное увеличение или уменьшение кальция в сыворотке; (2) аномальное увеличение или уменьшение выделения кальция с мочей; (3) аномальное увеличение или уменьшение уровня костного кальция, что проявляется, например, при измерении минеральной плотности кости; (4) аномальное поглощение вводимого с пищей кальция; (5) аномальное увеличение или уменьшение продуцирования и/или выпуска мессенджеров, которые влияют на уровень кальция в сыворотке, таких как ПТГ и кальцитонин; и (6) аномальное изменение отклика, вызываемого мессенджерами, который влияет на уровень кальция в сыворотке. Аномальное увеличение или уменьшение в этих различных аспектах кальциевого гомеостаза является относительным по сравнению с тем, которое проявляется у популяции в целом и обычно связывается с заболеванием или расстройством.
Предпочтительно кальцилитические соединения используются для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей заболевание паращитовидной железы, саркому кости, околозубную болезнь, излечение переломов, остеоартриты, ревматоидные артриты, болезнь Педжета, гуморальное злокачественное повышенное содержание кальция в крови и остеопороз.
Другой аспект настоящего изобретения описывает способ лечения пациента, включающий стадию введения пациенту количества кальцилитического соединения, достаточного для увеличения уровня ПТГ в сыворотке. Предпочтительно способ осуществляется путем введения такого количества соединения, которое способно вызвать увеличение продолжительности и/или количества ПТГ сыворотки, достаточного для оказания терапевтического эффекта.
Увеличение ПТГ сыворотки может быть использовано для того, чтобы достичь терапевтического эффекта замедления заболевания у пациента, имеющего болезнь, или профилактически задержать или предотвратить наступление заболевания. Профилактическое лечение может быть проведено, например, лицу с аномально низким уровнем ПТГ сыворотки, или лицу, не имеющему низкий уровень ПТГ сыворотки, но для которого увеличение ПТГ даст благоприятный эффект. Аномально низким ПТГ сыворотки является уровень ПТГ сыворотки ниже того, который встречается у популяции в среднем, и является предпочтительно тем количеством, которое связывается с болезнью или наступлением болезни.
Повышенные уровни ПТГ сыворотки могут быть применены для лечения различных типов заболеваний, включающих костные и минеральные заболевания.
В различных осуществлениях соединение вводится пациенту для того, чтобы вызвать увеличение ПТГ сыворотки продолжительностью до 1 ч, примерно от 1 до 24 ч, примерно от 1 до 12 ч, примерно от 1 до 6 ч, примерно от 1 до 5 ч, примерно от 2 до 5 ч, примерно от 2 до 4 ч или примерно от 3 до 6 ч.
В других дополнительных примерах осуществления изобретения соединение вводят пациенту для того, чтобы вызвать увеличение ПТГ сыворотки в 0,5 раз, 0,5-5 раз, 5-10 раз и, по меньшей мере, в 10 раз выше пикового значения ПТГ сыворотки пациента. Пиковый уровень сыворотки измеряется по отношению к пациенту, не подвергавшемуся лечению.
Другой аспект настоящего изобретения характеризует кальцилитические соединения структуры I.
Другой аспект настоящего изобретения характеризует фармацевтические композиции, включающие фармацевтически приемлемый носитель и описанное здесь кальцилитическое соединение. Фармацевтическая композиция содержит кальцилитическое соединение в форме, подходящей для введения млекопитающим, предпочтительно человеку. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит количество кальцилитического соединения в соответствующей фармацевтической форме дозировки, достаточное для того, чтобы оказать терапевтический эффект на человека. Однако для лечения пациента могут быть применены многократные дозы фармацевтических композиций.
Соображения и факторы относительно дозированных форм, подходящих для введения, известны из практики и включают возможные токсические эффекты, растворимость, путь введения и поддержание активности. Например, фармацевтические композиции, вводимые инъекцией в кровепоток, должны быть растворимыми.
Другой аспект настоящего изобретения характеризует метод скрининга для структуры I производных α,α-дизамещенного арилалкиламина, способных подавлять активность рецептора кальция. Метод включает стадии контактирования клетки, имеющей рецептор кальция со структурой I производного α,α-дизамещенного арилалкиламина и измерения способности соединения подавлять активность рецептора кальция.
Метод скрининга может быть осуществлен ίη νίνο или ίη νίίτο и особенно полезен для идентификации тех производных α,α-дизамещенного арилалкиламина структуры I, которые наиболее способны действовать как кальцилитические соединения. Анализ ίη νίνο включает измерение физиологического параметра, связанного с активностью рецептора кальция, такого как уровни гормона сыворотки или концентрация иона кальция сыворотки. Анализ ίη νίίτο вклю чает измерение способности кальцилитических соединений влиять на концентрацию внутриклеточного кальция или на клеточную секрецию гормона. Примеры гормонов, на уровень которых могут влиять кальцилитические соединения, включают ПТГ и кальцитонин.
Описанные здесь кальцилитические соединения могут быть использованы как часть способов ίη νινο или ίη νίΐτο. Предпочтительно соединения используются ίη νινο, чтобы достичь благоприятного эффекта для пациента. Примеры использований ίη νινο и другие использования ίη νινο включают использование в способе идентификации других кальцилитических соединений и использование в качестве инструмента для исследования активности рецептора кальция или физиологических эффектов подавления активности рецептора кальция в различных организмах.
Другие характерные особенности и преимущества изобретения будут ясны из подробного описания, примеров и формулы изобретения.
Настоящее описание показывает способность кальцилитических соединений оказывать физиологически релевантное влияние на клетки, иллюстрируя способность таких соединений увеличивать секрецию ПТГ, и также выявляет положение мишени для кальцилитических соединений. Можно считать, что настоящее изобретение является первым, демонстрирующим, что кальцилитические соединения могут увеличивать секрецию ПТГ.
Рецепторы кальция присутствуют в клетках различного типа и могут регулировать различные отклики у клеток различного типа. Хотя считается, что описанные здесь кальцилитические соединения действуют на рецептор кальция через сайт, модулирующий активность рецептора кальция, если другое не оговорено ясно в формуле, что соединение оказывает эффект, воздействуя на рецептор кальция через такой сайт, здесь нет намерения свести заявленные способы или соединение к требованию подавления активности рецептора кальция или к любому конкретному способу действия. Скорее настоящее описание демонстрирует, что соединения, способные подавлять (ингибировать) активность рецептора кальция, чья кальцилитическая активность может быть измерена ίη νινο или ίη νίΐτο, вызывает значительные физио логические эффекты. Например, настоящее описание демонстрирует способность различных кальцилитических соединений предотвращать ингибирование ПТГ Са2+ и тем самым приводить к увеличению высвобождения ПТГ.
Соединения, связанные с сайтом, модулирующим активность рецептора кальция, могут быть идентифицированы при использовании соединения-метки, связанного с сайтом, в формате опыта по конкурентному связыванию.
Описанные здесь предпочтительные кальцилитические соединения представляют собой производные структуры I α,α-дизамещенного арилалкиламина, способные подавлять активность рецептора кальция. Другие аспекты настоящего изобретения включают анализы, которые могут быть использованы для идентификации тех производных структуры I α.αдизамещенного арилалкиламина, которые, как ожидается, должны быть эффективными при подавлении активности рецептора кальция, и/или при проявлении терапевтического эффекта у пациента; предпочтительные группы производных структуры I α,α-дизамещенного арилалкиламина; и использование описанных здесь соединений для лечения различных заболеваний или расстройств.
I. Активность рецептора кальция
Рецептор кальция откликается на изменения концентраций внеклеточного кальция. Точные изменения, являющиеся результатом активности рецептора кальция, зависят от конкретных рецептора и клетки, содержащей рецептор. Например, эффект ίη νίΐτο кальция на рецептор кальция в клетке паращитовидной железы включает следующее.
1. Увеличение внутреннего кальция [Са2+]1.
Увеличение вызвано притоком внешнего кальция и/или мобилизацией внутреннего кальция. Характеристики увеличения внутреннего кальция включают следующее:
(a) быстрое (время до пика <5 с) и скоротечное увеличение [Са2+]1, которое является невосприимчивостью к ингибированию 1 мкМ Ьа3+ или 1 мкМ Сй3' и снимается предварительной обработкой иономицином (в отсутствии внеклеточного Са2');
(b) увеличение не ингибируется дигидропиридинами;
(c) скоротечное увеличение снимается предварительной обработкой в течение 10 мин 10 мМ фтористым натрием;
(й) скоротечное увеличение уменьшается предварительной обработкой активатором протеина киназы С(ПКС), таким как форболмиристатацетат (ФМА), мезерин или (-)-индолактам V. Общий эффект активатора протеина киназы С заключается в том, чтобы сдвинуть кривую концентрация-отклик кальция вправо, не меняя максимальный отклик; и (е) предварительная обработка токсином рстП.15Й5 (100 нг/мл в течение >4 ч) не влияет на увеличение.
2. Быстрое (менее 30 с) увеличение образования инозитол-1,4,5-трифосфата и/или диацилглицерина.
Предварительная обработка токсином регП15Й5 (100 нг/мл в течение >4 ч) не влияет на это увеличение.
3. Ингибирование образования циклической АМР, стимулированного допамином и изопротенеролом. Этот эффект блокируется предварительной обработкой токсином рег!и8818 (100 нг/мл в течение более 4 ч).
4. Ингибирование секреции ПТГ. Предварительная обработка токсином рег1о8818 (100 нг/мл в течение >4 ч) не влияет на ингибирование секреции ПТГ.
Кальцилитическая активность соединения может быть определена с использованием таких методик, как те, что описаны в примерах ниже, и те, что описаны в публикациях, таких как Хешей е! а1., РСТ/И8 92/07175, международная публикация АО 93/04373, Хешей е! а1., РСТ/И8 93/01642, международная публикация АО 94/18959 и Ыешей е! а1., РСТ/И8 94/12117, международная публикация АО 95/11211 (каждый из которых вводится сюда в качестве ссылки).
Кальцилитическая активность варьируется в зависимости от типа клетки, в которой измеряется активность, например, кальцилитическое соединение обладает одним или несколькими и предпочтительно всеми из следующих характеристик, если испытываются ш νΐίΓΟ клетки паращитовидной железы.
1. Соединение блокирует частично или полностью способность увеличенных концентраций внеклеточного Са2+:
(a) увеличивать [Са2+];, (b) мобилизовать внутриклеточный Са2+, (c) увеличивать образование инозитол1,4,5-трифосфата, (б) уменьшать образование циклической АМР, стимулированное допамином и изопротенеролом, и (е) подавлять секрецию ПТГ.
2. Соединение блокирует увеличение потока СГ в овоцитах Хепори8, введенных инъекций с поли (А) -шКХА из бычьих или человеческих паратироидных клеток, вызванные внеклеточным Са2+, но не в овоцитах Хепори8, введенных инъекцией с водой.
3. Подобным образом соединение блокирует отклик у овоцитов Хепори8, введенных инъекцией с клонированной нуклеиновой кислотой, экспрессирующей рецепторы кальция, вызванный внеклеточным Са2+ или кальцимиметическим соединением (т.е. соединением, способным имитировать эффект внеклеточного Са2+, включая соединения, усиливающие эффект внеклеточного Са2+).
Рецепторы кальция присутствуют в различных клетках. Фармакологические реакции в ответ на внеклеточный Са2+ совместимы с наличием рецептора кальция в нижеперечисленных клетках; паратироидные клетки (клетки паращитовидной железы), остеокласты кости, околопочечноклубочные клетки, клетки, расположенные у внутреннего конца почечных трубочек, периферические клетки почечных трубочек, клетки центральной нервной системы, клетки периферической нервной системы, клетки толстой восходящей части петли Хенле и/или сбор ного протока, кератиноциты эпидермиса, парафолликулярные клетки щитовидной железы (Склетки), клетки кишечника, тробопласты плаценты, тромбоциты, сосудистые клетки гладких мышц, клетки предсердия, клетки, выделяющие гастрин, клетки, выделяющие глюкагон, мезангиальные почечные клетки, околососковые клетки, эндокринные и экзокринные клетки поджелудочной железы, жировые/сальные клетки, иммунные клетки, клетки желудочнокишечного тракта, клетки кожи, клетки надпочечника, клетки гипофиза, клетки гипоталамуса и клетки органа, лежащего под сводом головного мозга.
Наличие рецептора кальция было подтверждено с использованием физических данных, таких как гибридизация с нуклеиновой кислотой, кодирующей рецептор кальция, для следующих клеток: паратироидные клетки (клетки паращитовидной железы), клетки центральной нервной системы, клетки периферической нервной системы, клетки толстой восходящей части петли Хенле и/или сборного протока почек, парафолликулярные клетки щитовидной железы (С-клетки), клетки кишечника, клетки желудочно-кишечного тракта, клетки гипофиза, клетки гипоталамуса и клетки органа, лежащего под сводом головного мозга, и эндокринные и экзокринные клетки поджелудочной железы.
II. Производные α,α-дизамещенного арилалкиламина
Структура I производных α,α-дизамещенного арилалкиламина имеет следующую химическую формулу:
Структура I
где Кд выбирается из группы, включающей арил, алк с длинной цепью и циклоалк. Предпочтительно К1 представляет любой из следующих: необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный бензотиопиранил, необязательно замещенный карбазол, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный тетрагидронафтил, необязательно замещенный алкил с длинной цепью, необязательно замещенный алкенил с длинной цепью или необязательно замещенный циклоалк.
Более предпочтительно Κι представляет любой из следующих: необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный бензотиопиранил, необязательно замещенный карбазол, необязательно замещенный алкил с длинной цепью, необязательно замещенный алкенил с длинной цепью или монозамещенный длинноцепной алкил или алкенил, где заместитель представляет или необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный циклоалкил, при условии, что необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный циклоалкил может иметь от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из алкокси, низший галоалкил, 8-незамещенный алкил, низший галоалкокси, незамещенный алкил, незамещенный алкенил, галоген, 8Н, ΟΝ, ΝΟ2, ΝΗ2 и ОН;
В2 выбирается из группы, состоящей из низшего алк, циклоалк, алкокси, Н, ОН, =Ο, С(О)ОН, С(О)О-низший алк, С(О^Н-низший алк, С(О)Мнизший алк)2, 8Н, 8-низший алк, ΝΗ2, ΝΗ-низший алк и ^низший алк)2. Более предпочтительно В2 представляет ОН или алкокси и еще более предпочтительно В2 представляет ОН или метокси;
В3 и В4, каждый независимо, представляет низший алк или вместе циклопропил. Предпочтительно В3 и В4, каждый независимо, представляет низший алкил, более предпочтительно В3 и В4, каждый независимо, представляет метил или этил;
В5 представляет арил. Предпочтительно В5 представляет или необязательно замещенный нафтил, или необязательно замещенный фенил. Более предпочтительно В5 представляет замещенный фенил, имеющий заместитель в метаили пара-положении и необязательно содержащий дополнительные заместители;
В6, если он присутствует, представляет или водород, низший алкил, или низший алкенил, причем В6 не присутствует, если В2 представляет =О. Предпочтительно В6 представляет или водород, или низший алкил, более предпочтительно В6 представляет водород;
Υι представляет ковалентную связь, алкилен или алкенилен. Предпочтительно Υ£ представляет или ковалентную связь, или низший алкилен. Более предпочтительно Υι представляет метилен;
Υ2 представляет алкилен. Предпочтительно Υ2 представляет низший алкилен. Более предпочтительно Υ2 представляет метилен;
Υ3 представляет алкилен. Предпочтительно Υ3 представляет низший алкилен. Более предпочтительно Υ3 представляет метилен;
Ζ выбирается из группы, включающей ковалентную связь, О, 8, ΝΗ, Ν-низший алк, алкилен, алкенилен и алкинилен, при условии, что если Ζ представляет любой из О, 8, ΝΗ или Νнизший алк, то Υι не является ковалентной связью, и при дополнительном условии, что Υι и Ζ могут вместе быть ковалентной связью. Предпочтительно Ζ выбирается из группы, включающей ковалентную связь, О, 8, ΝΗ, Ν-низший алк и алкилен. Более предпочтительно Ζ представляет любой из О, 8, низшего алкилена, и еще более предпочтительно Ζ представляет О;
и его фармацевтически приемлемые соли и комплексы.
Алк относится к алкилу, алкенилу или алкинилу. Низший алк относится к низшему алкилу, низшему алкенилу или низшему алкинилу, предпочтительно к низшему алкилу.
Алкенил относится к необязательно замещенной углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь углеродуглерод между атомами углерода и содержащую 2-15 соединенных вместе атомов углерода. Алкенильная углеводородная группа может иметь прямую цепь или включать одну или более боковых ветвей. Разветвленный или прямоцепной алкенил предпочтительно имеет от 2 до 7 атомов углерода, каждый из которых может быть необязательно замещен. Заместители алкенила, каждый независимо, выбирается из группы, включающей низший алкил, низший алкенил, галоген, алкокси, низший галоалкил, низший галоалкокси, метилендиокси, незамещенный арил, незамещенный циклоалкил, ОН, 8Н, ΟΝ, \О;. ΝΗ2, СН \\11С(О)\11;.
ΟΗ=ΝΝΗΟ(8)ΝΗ2, СН2О-низший алкил, С(О)низший алкил, С(О)ИН2, С(О)ИН-низший алкил, С(О)^низший алкил)2, С(О)ОН, С(О)Онизший алкил, ЫН-низший алкил, ^низший алкил)2, ННС(О)незамещенный арил,
ННС(О)низший алкил, ^^незамещенный арил, NΗС(Ο)NΗ2, ^низший алкил)С(О) низший алкил, ННС(8)низший алкил, ^низший алкил)С(8)низший алкил, НН8(О)низший алкил, ^низший алкил)8(О)низший алкил, ОС(О) низший алкил, ОСН2С(О)ОН, ОС(8)низший алкил, 8(О)низший алкил, 8С(О)низший алкил, 8-низший алкил, 8-низший галоалкил, 8О2низший алкил, 8О2-низший галоалкил, 8(О)2НН2, 8(О)2НН-низший алкил и 8^)^^^ший алкил)2. Предпочтительно присутствует не более трех заместителей. Еще более предпочтительно алкенил представляет низший алкенил, который является незамещенным алкенилом с разветвленной или прямой цепью, имеющим от 2 до 4 атомов углерода.
Алкил относится к необязательно замещенной углеводородной группе, присоединенной одинарными связями углерод-углерод и имеющей 1-15 соединенных вместе атомов углерода. Алкильная углеводородная группа может иметь прямую цепь или содержать одну или несколько боковых ветвей. Алкил с разветвленной или прямой цепью предпочтительно имеет от 1 до 7 атомов углерода, каждый из которых может быть необязательно замещен. Заместители алкила, каждый независимо, выбирается из заместителей, описанных выше для алкенила. Предпочтительно присутствует не более трех заместителей. Более предпочтительно алкил представляет собой низший алкил, который является незамещенным алкилом с разветвленной или прямой цепью длиной от 1 до 4 атомов углерода.
Алкинил относится к необязательно замещенной углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь углеродуглерод между атомами углерода и включающую 2-15 соединенных вместе атомов углерода. Алкинильная углеводородная группа может иметь прямую цепь или одну или несколько боковых цепей. Алкинил с прямой или разветвленной цепью преимущественно имеет от 2 до 7 атомов углерода, каждый из которых может быть необязательно замещен. Заместители алкинила каждый независимо выбирается из заместителей, описанных выше для алкенила. Предпочтительно присутствует не более трех заместителей. Более предпочтительно алкинил представляет собой низший алкинил, который является незамещенным алкинилом с разветвленной или прямой цепью, имеющей от 2 до 4 атомов углерода.
Алкенилен относится к необязательно замещенной углеводородной цепи, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь углеродуглерод между атомами углерода. Алкениленовая цепь имеет от 2 до 6 атомов углерода и присоединена по двум положениям к другим функциональным группам структурных фрагментов. Заместители алкенилена, каждый независимо, выбирается из заместителей, описанных выше для алкенила. Предпочтительно присутствует не более трех заместителей. Более предпочтительно алкенилен представляет собой низший алкенилен, который является незамещенным алкениленом с разветвленной или прямой цепью, имеющей от 2 до 3 атомов углерода.
Алкокси относится к кислороду, присоединенному к незамещенному алкилу длиной от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. Более предпочтительно алкокси представляет метокси.
Алкилен относится к необязательно замещенной углеводородной цепи, содержащей только одинарные связи углерод-углерод между атомами углерода. Алкиленовая цепь имеет от 1 до 6 атомов углерода и присоединена по двум положениям к другим функциональным группам структурных фрагментов. Заместители алкилена каждый независимо выбирается из заместителей, описанных выше для алкенила. Предпочтительно присутствует не более трех заместителей. Более предпочтительно алкилен представляет собой низший алкилен, который является незамещенным алкиленом с разветвленной или прямой цепью, имеющей от 1 до 3 атомов углерода.
Алкинилен относится к необязательно замещенной углеводородной цепи, включающей, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод между атомами углерода. Алкиниленовая цепь имеет от 2 до 6 атомов углерода и присоединена по двум положениям к другим функциональным группам структурных фрагментов. Заместители алкинилена каждый неза висимо выбирается из заместителей, описанных выше для алкенила. Более предпочтительно алкинилен представляет собой низший алкинилен, который является незамещенным алкиниленом с разветвленной или прямой цепью, имеющей от 2 до 3 атомов углерода.
Арил относится к необязательно замещенной ароматической группе, по меньшей мере, с одним кольцом, имеющим систему сопряженных пи-электронов, включающей до двух систем из сопряженных или конденсированных колец. Арил включает карбоциклический арил, гетероциклический арил и биарильные группы, все из которых могут быть необязательно замещены. Предпочтительно арил представляет необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный бензотиопиранил, необязательно замещенный карбазол, необязательно замещенный нафтил, или необязательно замещенный тетрагидронафтил.
Для арила К1 левой стороны структуры I и для арила К5 правой стороны структуры I предпочтительны разные заместители. Предпочтительно арил имеет не более пяти независимо выбранных заместителей.
Предпочтительно, когда К1 представляет арил, этот арил является необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным пиридилом, необязательно замещенным бензотиопиранилом, необязательно замещенным карбазолом, необязательно замещенным нафтилом или необязательно замещенным тетрагидронафтилом. Предпочтительно заместители К· каждый независимо, выбирается из группы, включающей незамещенный алкил, незамещенный алкенил, галоген, алкокси, низший галоалкил, низший галоалкокси, диоксиметилен, незамещенный арил, незамещенный циклоалкил, ОН, ЗН, СИ, N0, ΝΟ2, ΝΗ2, диоксиметилен, СН=ИИНС(0)ИН2, СН=ИИНС(8)ИН2, СН2Онезамещенный алкил, С(0)незамещенный алкил, С(0)ИН2, С(0)ИН-незамещенный алкил, С(0)И(незамещенный алкил)2, С(0)0Н, С(0)0незамещенный алкил, ИН-незамещенный алкил, И(незамещенный алкил)2, ИНС(0)незамещенный арил, ИНС(0)незамещенный алкил, Ν=Νнезамещенный арил, NΗС(Ο)NΗ2· Мнезамещенный алкил)С(0)незамещенный алкил, NΗС(8)незамещенный алкил, Мнезамещенный алкил)С(З)незамещенный алкил, NΗ§(Ο)незамещенный алкил, Ν( незамещенный алкил) З(0)незамещенный алкил, ^(О)2арил,
ОС(0)незамещенный алкил, ОСН2С(0)ОН, ОС(З)незамещенный алкил, З(0)незамещенный алкил, ЗС(0)незамещенный алкил, З-незамещенный алкил, З-незамещенный галоалкил, ЗО2-незамещенный алкил, ЗО2-незамещенный галоалкил, ЗЮ^Н., 8(О^Н-незамещенный алкил и 3(0)2Ν(незамещенный алкил)2.
Предпочтительно каждый из заместителей арила К1 независимо выбирается из группы, включающей алкокси, диоксиметилен, Ν(ΟΗ3)2, С(О)ОСН3, фенил, низший галоалкил, 8незамещенный алкил, низший галоалкокси, незамещенный алкил, незамещенный алкенил, галоген, 8Н, ΟΝ, ΝΟ2, ΝΗ2 и ОН. Более предпочтительно каждый из заместителей арила В! независимо выбирается из группы, включающей незамещенный алкил С1-С7, С|-С-алкокси. низший галоалкокси, СР3, Р, С1, Вг, СN и ΝΟ2.
В другом предпочтительном осуществлении В1 представляет 2-цианфенил, 2,3-дихлорфенил, 2-нитрофенил, или 2-циан-3-хлорфенил.
Каждый из заместителей арила В5 правой стороны независимо выбирается из заместителей, описанных выше для алкенила. В предпочтительном осуществлении каждый из заместителей арила В5 независимо выбирается из группы, включающей метокси, низший галоалкокси, СРН2, СНР2, СР3, ОСН2СР3, Р, С1, Вг, I, ОН, 8Н, ΟΝ, ΝΟ2, №Н2, диоксиметилен, ИН-низший алкил, ^низший алкил)2, С(О)низший алкил, 8низший алкил, 8(О)низший алкил, 8(О2)низший алкил, ОС(О)низший алкил, 8С(О)низший алкил, ОС(8)низший алкил, №НС(О)низший алкил, ^низший алкил)С(О)низший алкил, №НС(8)низший алкил, ^низший алкил)С(8)низший алкил, №Н8(О)низший алкил, ^низший алкил)8(О)низший алкил, С(О)ОН, С(О)О-низший алкил, С(О)ЯН2, С(О)ЯНнизший алкил, С(О)Мнизший алкил)2, 8(О)2№Н2, 8(О)2№Н-низший алкил и 8(О)2Ы(низший алкил)2.
В другом предпочтительном осуществлении каждый из заместителей арила В5 независимо выбирается из группы, включающей диоксиметилен, метокси, низший галоалкил, 8низший алкил, низший галоалкокси, низший алкил, галоген, 8Н, ΟΝ, ОН, С1, Р и Вг. Предпочтительными галогенами являются С1, Р и Вг.
Карбоциклический арил относится к ароматическому кольцу или системе колец, имеющему все атомы углерода. Атомы углерода необязательно замещены.
Циклоалк относится к необязательно замещенному циклическому алкилу или необязательно замещенному неароматическому циклическому алкенилу и включает моноциклические и полициклические структуры, такие как бициклические и трициклические. Циклоалк имеет от 3 до 15 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 12 атомов углерода. Необязательные заместители для циклоалк независимо выбираются из группы, описанной выше для алкенила. Предпочтительно присутствует не более трех заместителей. Более предпочтительно циклоалк является незамещенным и еще более предпочтительно он представляет незамещенный циклический алкил. Предпочтительные циклоалкильные группы включают циклогексил и адамантил.
Галоалк относится к замещенному алкилу или замещенному алкенилу, имеющему не более 4 атомов углерода, где заместители явля ются галогенами и присутствует, по меньшей мере, один галоген. Предпочтительно галоалк представляет алкил с длиной от 1 до 3 атомов углерода, и галогены независимо представляют собой или С1, или Р, более предпочтительно алкил имеет 2 атома углерода, более предпочтительно галоалкил представляет низший галоалкил, который имеет 1 атом углерода.
Гетероциклический арил относится к арилу, имеющему от 1 до 3 гетероатомов в качестве атомов кольца в ароматическом кольце, а остальные атомы кольца являются атомами углерода. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. Примеры гетероциклического арила включают индолил, пиридил, хинолинил и изохинолинил.
Длинноцепной алк относится к длинноцепному алкилу, длинноцепному алкенилу или к длинноцепному алкинилу; предпочтительно к длинноцепному алкилу или длинноцепному алкенилу. Более предпочтительно длинноцепной алк имеет от 4 до 20 атомов углерода.
Длинноцепной алкенил относится к необязательно замещенной углеводородной группе, включающей, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод между атомами углерода, которая содержит 2-20 соединенных вместе атомов углерода. Длинноцепной алкенил имеет от 4 до 20 атомов углерода. Углеводородная группа длинноцепного алкенила может иметь прямую цепь или включать одну или несколько боковых цепей. Заместители длинноцепного алкенила независимо выбираются из списка заместителей алкенила, перечисленных выше. Предпочтительно длинноцепной алкенил может быть или незамещенным или иметь один циклоалк или фенильный заместитель. Более предпочтительно заместитель циклоалк, если он присутствует, является незамещенным, и более предпочтительно заместитель циклоалк, если он присутствует, представляет или циклогексил, или адамантил.
Длинноцепной алкил относится к необязательно замещенной углеводородной группе, соединенной одинарными связями углеродуглерод, которая содержит 1-20 соединенных вместе атомов углерода. Предпочтительно длинноцепной алкил имеет от 4 до 20 атомов углерода. Углеводородная группа длинноцепного алкила может иметь прямую цепь или включать одну или несколько боковых цепей. Заместители длинноцепного алкила независимо выбираются из списка заместителей алкенила, приведенного выше. Предпочтительно длинноцепной алкил является или незамещенным или имеет один циклоалк или фенильный заместитель. Более предпочтительно заместитель циклоалк, если он присутствует, является незамещенным, и более предпочтительно заместитель циклоалк, если он присутствует, является или циклогексилом или адамантилом.
Длинноцепной алкинил относится к необязательно замещенной углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод между атомами углерода, которая содержит 2-20 соединенных вместе атомов углерода. Предпочтительно длинноцепной алкинил имеет от 4 до 20 атомов углерода. Углеводородная группа длинноцепного алкинила может иметь прямую цепь или включать одну или несколько боковых цепей. Заместители длинноцепного алкинила независимо выбираются из списка заместителей алкенила, приведенного выше. Предпочтительно длинноцепной алкинил является или незамещенным или имеет один циклоалк или фенильный заместитель. Более предпочтительно заместитель циклоалк, если он присутствует, является незамещенным, и более предпочтительно заместитель циклоалк, если он присутствует, является или циклогексилом или адамантилом.
Галоалкокси относится к кислороду, соединенному с галоалк. Предпочтительно галоалкокси является низшим галоалкокси, который представляет кислород, соединенный с низшим галоалкилом.
А. Производные α,α-дизамещенного β-фенетиламина
Более предпочтительными кальцилитическими соединениями являются производные структуры I, где Κι, К2, К3, К4, Кб, Ζ, Υ1 и Υ2 являются такими, как описаны выше для производных α,α-дизамещенного арилалкиламина, включая предпочтительные группы (см. раздел II, выше); и
К5 является фенилом, замещенным однимчетырьмя независимо выбранными заместителями, или необязательно замещенным нафтилом, имеющим до четырех независимо выбранных заместителей. Заместители К5 представлены в разделе II, выше, включая предпочтительные осуществления. Более предпочтительно К5 представляет собой или замещенный фенил, содержащий заместитель в мета- или параположении, где более предпочтительно заместитель, присутствующий в мета- или параположении, представляет метил, этил, изопропил, метокси, С1, Б, Вг или галоалкокси.
Активность различных кальцилитических соединений измеряли, используя описанный ниже тест на рецептор кальция. Примеры соединений, имеющих ΚΧ0 <50 мкМ, включают соединения 1, 9, 17, 25, 29, 42, 56, 79, 90, 101 и 164; примеры предпочтительных соединений, имеющих Ю,·, <10 мкМ, включают соединения 2, 3, 7, 8, 26, 27, 32, 33, 35, 37, 39, 41, 45, 48, 49, 59, 61, 66, 68, 71, 75, 93, 98, 103, 104, 110, 111, 114, 123, 124, 125, 128, 132, 144, 147, 152, 155, 158, 161, 162, 169 и 170; и примеры более предпочтительных соединений, имеющих ΚΧ0 <1 мкм, включают соединения 5, 6, 19, 20, 21, 28, 38, 40, 43, 44, 46, 47, 50, 51, 63, 64, 65, 67, 69,
72, 74, 96, 105, 106, 109, 112, 113, 115, 116,117,
118, 119, 120, 121, 122, 126, 127, 129, 130,131,
133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141,142,
143, 145, 146, 148, 149, 150, 151, 153, 154,156,
157, 159, 160, 163, 166, 167 и 168.
В. Соединения структуры II
Соединения структуры II имеют следующую структуру:
В одном осуществлении К1, К2, К3 и Кд являются такими, как описаны выше для производных α,α-дизамещенного арилалкиламина структуры I, включая предпочтительные группы (см. раздел II, выше); и
К5 представляет или необязательно замещенный нафтил, имеющий от одной до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, метокси, С1, Б, Вг или низшего галоалкокси, где предпочтительно нафтил является незамещенным; или замещенный фенил, имеющий от одного до четырех заместителей, где, по меньшей мере, один заместитель находится в мета- или пара-положении, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, метокси, С1, Б, Вг и низшего галоалкокси, более предпочтительно метокси в пара- или мета-положении; еще более предпочтительно остальные заместители в К5 независимо выбраны из группы, состоящей из метокси, низшего галоалкила, 8-низшего алкила, низшего галоалкокси, низшего алкила, галогена, 8Н, СЫ, ОН, С1, Б и Вг;
при условии, что К1 не является 6-СЫ-2пиридилом; и при дополнительном условии, что если К5 представляет 3,4-диметоксифенил, то К1 не представляет собой СН3(СН2)5О-фенил; 2циклопентилфенил; 2-С1-фенил; 2-СЫ-фенил; 2(3-фуранил)фенил; или 4-(1,2-бензизотиазол); предпочтительно К5 не является 3,4диметоксифенилом;
при дополнительном условии, что если К5 представляет 4-метоксифенил, то К1 не представляет собой 2-циклопентилфенил; 2-СН3фенил; 2-бензилфенил; 3-СН3, 4-СН38О2-фенил; или 4-(1,2-бензизотиазол);
при дополнительном условии, что если К5 представляет 4-С1-фенил, то К1 не представляет собой 2-СН3-фенил, 5-изопропилфенил; 2-СН3фенил; 4-СН3-фенил; фенил; 2-С1-фенил; 4-С1фенил; 2-метокси; 4-СН3СНСН-фенил; 3,4-СН3фенил; 2,4-СН3-фенил; 2,3-СН3-фенил; 2изопропил-5-СН3-фенил; пиридил; или 1имидазол; или 4-(1,2-бензизотиазол); предпочтительно Кд или не является 4-С1, или Кд представляет 3,4-дихлорфенил; и при дополнительном условии, что если К5 представляет 3,5-диметил-4-метоксифенил, то Κ1 не представляет собой 4-ΟΗ3-6-ΟΝ-2пиридил или тиофенекарбоксамид; предпочтительно К5 не является 3,5-диметил-4-метоксифенил.
В другом осуществлении Κ2, Κ3 и Κ4 являются такими, как описаны выше для производных α,α-дизамещенного арилалкиламина структуры I, включая предпочтительные группы (см. раздел II, выше);
К5 представляет или необязательно замещенный нафтил, имеющий от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, метокси, С1, Г, Вг и низшего галоалкокси, где предпочтительно нафтил является незамещенным; или замещенный фенил, имеющий от одного до четырех заместителей, где, по меньшей мере, один заместитель находится в метаили пара-положении, выбранных из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, метокси, С1, Г, Вг и низшего галоалкокси, более предпочтительно метокси в пара- или метаположении; еще более предпочтительно остальные заместители в К5 независимо выбраны из группы, состоящей из метокси, низшего галоалкила, 8-низшего алкила, низшего галоалкокси, низшего алкила, галогена, 8Н, СN, ОН, С1, Г и Вг; и
Κ1 представляет или 2-цианфенил, 2,3дихлорфенил, 2-нитрофенил, 2-циан-3-хлорфенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный бензотиопиранил, или необязательно замещенный карбазол, где необязательно присутствующие заместители для пиридила, бензотиопиранила и карбазола таковы, как описаны в разделе II выше для заместителей арила Κι, включая предпочтительные заместители, и еще более предпочтительно независимо выбираемые из группы, состоящей из метокси, низшего галоалкила, 8-низшего алкила, низшего галоалкокси, низшего алкила, галогена, 8Н, СN, ОН, С1, Г и Вг.
С. Стереохимия группы К2
Описанные здесь различные кальцилитические соединения могут иметь различную стереохимию вокруг различных групп. В осуществлении настоящего изобретения соединения структуры I имеют следующую абсолютную конфигурационную структуру относительно К2
III. Фармацевтические композиции
Описанные здесь кальцилитические соединения могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций, чтобы обеспечить введение соединения пациенту. Предпочтительные рецептуры включают фармацевтически приемлемый носитель и кальцилитическое соединение, как оно описано в разделе II, выше, включая различные осуществления.
Примеры подходящих носителей приведены ниже в разделе V Введение лекарства и включают карбонат кальция, фосфат кальция, лактозу, глюкозу, сахарозу, желатин, растительные масла, полиэтиленгликоли и физиологически совместимые растворители.
IV. Лечение заболеваний или расстройств
Соединения, подавляющие активность рецептора кальция, могут быть использованы для того, чтобы вызвать благоприятный эффект у пациента, страдающего от различных заболеваний и расстройств. Заболевания или расстройства, которые могут лечиться с использованием кальцилитического соединения, известны из практики и могут быть определены, используя в качестве руководства настоящее описание. Например, заболевания или расстройства могут быть определены, исходя из функциональных реакций клеток, регулируемых активностью рецептора кальция.
Заболевания или расстройства, которые могут лечиться с использованием описанных здесь кальцилитических соединений, включают те, которые обусловлены различными клеточными дефектами, связанными с активностью рецептора кальция в различных клетках, такими как дефектный рецептор кальция или аномальное число рецепторов кальция, дефектный внутриклеточный протеин, вводимый в действие рецептором кальция, или дефектный протеин или аномальное количество протеинов, действующих на рецептор кальция.
Функциональные реакции клеток, регулируемые рецептором кальция, известны из опыта, включая секрецию ПТГ клетками паращитовидной железы, секрецию кальцитонина Склетками, рассасывание кости остеокластами, и секрецию Са2+ клетками почек. Такие функциональные реакции связываются с различными заболеваниями или расстройствами.
Например, изолированный остеокласт реагирует на увеличение концентрации внеклеточного Са2+ соответствующим увеличением [Са2+], частично обусловленным мобилизацией внутриклеточного Са2+. Увеличение [Са2+] в остеокластах сопряжено с замедлением рассасывания кости.
Выделение ренина околопочечноклубочными клетками подавляется увеличением концентраций внеклеточного Са2+. Внеклеточный Са2+ вызывает мобилизацию внутриклеточного Са2+ в этих клетках. Другие почечные клетки реагируют на внеклеточный Са2+ следующим образом: повышенный [Са2+] ингибирует образование 1,25(ОН)2-витамина Ό клетками, расположенными у внутреннего конца почечных трубочек, стимулирует образование связанного с кальцием протеина в периферических клетках почечных трубочек, и ингибирует обратное всасывание Са2+ и Мд2+ в почечных канальцах толстой восходящей части петли Хенле, и понижает действие вазопрессина в кортикальной сборной протоке.
Другие примеры функциональных реакций, вызванных внеклеточным Са2+, включают промотирование дифференциации бокаловидных клеток кишечника, околососковых клеток и клеток кожи; ингибирование секреции атриального натримочегонного пептида в предсердии; снижение аккумуляции сАМР в тромбоцитах; изменение секреции гастрина и глюкагона; воздействие на расположенные вокруг сосуда нервы для модификации клеточной секреции сосудоактивных факторов; и возбуждение клеток центральной нервной системы и периферической нервной системы.
Заболевания и расстройства, которые можно лечить или предотвратить, основываясь на возбуждении клеток, включают костные и связанные с минеральным обменом заболевания или расстройства; недостаточность паращитовидных желез; заболевания центральной нервной системы, такие как припадки, удар, травма головы, повреждение спинного мозга, поражение нервных клеток, вызванное гипоксией, такое как встречающееся при остановке сердца или болезни новорожденных, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона, слабоумие, напряженность мышц, депрессия, беспокойство, паническое расстройство, навязчивое состояние, посттравматический стресс, шизофрения, синдром злокачественной нервной формы проказы и синдром Туретта; заболевания, связанные с избыточным выделением воды почками, такие как синдром нарушенной секреции АДГ (антидиуретический гормон), цирроз, застойная сердечная недостаточность и нефроз; гипертонию; предупреждение и/или уменьшение отравления почек катионными антибиотиками (например, аминогликозидными антибиотиками); нарушения перистальтики кишечника, такие как диарея и судороги толстой кишки; язвенные болезни желудочно-кишечного тракта; заболевания желудочно-кишечного тракта с избыточным поглощением кальция, такие как саркоидоз; заболевания аутоиммунной системы и отторжение трансплантированных органов; чешуйчатая клеточная карцинома; и панкреатит.
Хотя кальцилитические соединения по настоящему изобретению будут, как правило, использоваться для лечения человека, они могут быть также использованы для лечения других видов теплокровных животных, таких как другие приматы, сельскохозяйственные животные, такие как свиньи, крупный рогатый скот и домашняя птица; и спортивных животных, таких как лошади, собаки и кошки.
Предпочтительно кальцилитические соединения используются для лечения костных и связанных с минеральным обменом заболеваний или расстройств. Костные и связанные с минеральным обменом заболевания или расстройства составляют отдельный класс расстройств, поражающих почти каждую главную систему органов в организме. Примеры костных и связанных с минеральным обменом заболеваний или расстройств включают саркому кости, околозубную болезнь, заживающие переломы, остеоартрит, ревматоидный артрит, деформирующий остит, гуморальное злокачественное повышенное содержание кальция в крови и пористость кости (остеопороз). Более предпочтительно кальцилитические соединения используются для лечения остеопороза, болезни, характеризуемой пониженной плотностью костей и увеличенной восприимчивостью к переломам. Остеопороз сопряжен со старением, особенно у женщин.
Одним из путей лечения остеопороза является изменение секреции ПТГ. ПТГ может оказывать катаболический или анаболический эффект на кости. Вызывает ли ПТГ катаболический или анаболический эффект зависит от того, как изменен уровень ПТГ в плазме. Если концентрация ПТГ в плазме хронически завышена, как при гиперпаращитовидных состояниях, имеет место конечная потеря кости. Напротив, прерывистые повышения уровней ПТГ в плазме, как это достигается при введении экзогенного гормона, приводят к образованию новой костной ткани. Анаболическое действие ПТГ на костную ткань описано, например, Эстр51сг с1 а1., Епбоспп. Веу. 14:690-709, 1993.
Как показано в приведенных ниже примерах, кальцилитические соединения стимулируют секрецию ПТГ. Такие кальцилитические соединения могут быть использованы для увеличения образования кости у пациента, например, путем введения с перерывами, чем достигаются прерывистые повышения циркулирующих количеств ПТГ.
V. Введение соединения
Кальцилитические соединения, описанные настоящим изобретением, могут быть использованы в формах для различных способов введения, включая системное и топическое или локализованное введение. Методики и рецептуры в общем можно найти в К.етшд1оп'8 Рйаттасеийса1 8с1епсе8, 181й еб., Маск РиЫщЫпд Со., Еайоп, РА, 1990, введенном сюда в качестве ссылки.
Подходящие формы дозировки, в частности, зависят от использования или пути введения, например, орально, подкожно, через слизистую оболочку, или инъекцией (парентерально). Такие формы дозировки должны позволить соединению достичь клетки-мишени независимо от того, присутствует ли клетка-мишень в многоклеточном хозяине или в культуре. Например, фармакологические соединения или композиции, вводимые инъекцией в кровепоток, должны быть растворимыми. Другие факторы известны из практики и включают рассмотрение таких факторов как токсичность и дозировочные формы, которые мешают соединению или композиции проявить свое действие.
Соединения могут быть также приготовлены в виде их фармацевтически приемлемых солей или комплексов. Фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными солями в количествах и концентрациях, при которых они могут вводиться пациенту. Приготовление таких солей может обеспечить их фармакологическое использование путем такого изменения физических характеристик соединения, которое не мешает ему проявить свой физиологический эффект. Полезные изменения физических свойств включают снижение точки плавления, чтобы обеспечить введение через слизистую оболочку, и увеличение растворимости для того, чтобы обеспечить введение более высоких концентраций лекарства.
Фармацевтически приемлемые соли различных соединений могут быть представлены в виде комплексов. Примеры комплексов включают комплекс 8-хлоротеофиллина (аналогичный, например, комплексу дименгидринат: дифенгидрамин 8-хлортеофиллин (1:1); Эгаташте) и различные комплексы включения циклодекстрина.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот, такие как содержащие сульфат, гидрохлорид, фумарат, малеат, фосфат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат и хинат. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из кислот, таких как соляная кислота, малеиновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфаминовая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, циклогексилсульфаминовая кислота, фумаровая кислота и хинная кислота.
Фармацевтически приемлемые соли включают также соли присоединения оснований, такие как содержащие бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, аммоний, алкиламин и цинк, если присутствуют кислотные функциональные группы, такие как карбоновая кислота или фенол (см., например, Κет^ηдίοη'5 Рйагшасеибса1 Заемек, 18111 ей., Маск РнЬНкШид Со.. БазЮ^ РА, 1990, р. 1445). Такие соли могут быть получены при использовании подходящих соответствующих оснований.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены стандартными способами. Например, соединение в форме свободного основания растворяют в подходящем растворителе, таком как водный или водно-спиртовый в растворе, содержащем подходящую кислоту, и затем выделяют выпариванием раствора. В другом примере соль получают реакцией свободного основания и кислоты в органическом растворителе (см., например, патент РСТ/И8 92/03736, введенный сюда в качестве ссылки).
Для облегчения введения соединения могут быть также использованы носители или среды. Примеры носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, или типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла, полиэтиленгликоли и физиологически совместимые растворители. Примеры физиологически совместимых растворителей включают стерильные растворы воды для инъекций, солевой раствор и декстрозу.
Кальцилитические соединения могут быть введены различными путями, включая внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное, внутримышечное, пероральное, топическое (через кожу) введение или введение через слизистую оболочку. Для системного применения предпочтительно введение перорально. Для перорального введения, например, соединения могут быть приготовлены в обычных для перорального введения дозировочных формах, таких как капсулы, таблетки и жидкие препараты, такие как сиропы, эликсиры и концентрированные капли.
Альтернативно могут использоваться инъекции (парентеральное введение), например, внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно и подкожно. Для инъекций соединения по изобретению готовятся в жидких растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах или растворах, таких как солевой раствор, раствор Ханка или раствор Рингера. Кроме того, соединения могут быть приготовлены в твердой форме и растворены или суспендированы непосредственно перед использованием. Могут быть также приготовлены лиофилизированные формы.
Системное введение может быть также осуществлено трансмукозально (через слизистую оболочку) или трансдермально (через кожу). Для трансмукозального или трансдермального введения в рецептуре используют пенетранты, подходящие для проникновения через барьер. Такие пенетранты, в общем, известны из практики и для, например, трансмукозального введения включают соли желчных кислот и производные фузидовой кислоты. Кроме того, для улучшения проницаемости могут быть использованы детергенты. Трансмукозальное введение, например, может осуществляться спреями для носа, ректальными или вагинальными свечами.
Для топического применения соединения по изобретению могут быть введены в формы мазей, бальзамов, гелей или кремов, как это, в общем, известно из практики.
Количества различных кальцилитических соединений, которые должны быть введены, может быть определено по стандартным методикам, принимая в расчет такие факторы как Κ’50 и ЕС50 соединения, период биологического полураспада соединения, возраст, размер и вес пациента и характер болезни или расстройства пациента. Важность этих и других факторов, которые должны рассматриваться, известна рядовым специалистам. Обычно это количество между примерно 0,1 и 50 мг/кг, предпочтительно между 0,01 и 20 мг/кг веса обрабатываемого животного.
VI. Примеры
Примеры, приведенные ниже, а также другие приведенные здесь примеры, предназначены не для того, чтобы ограничить заявленное изобретение, а для иллюстрации различных аспектов и примеров осуществления настоящего изобретения.
Пример 1. Тест на ингибитор рецептора кальция.
Этот пример показывает использование анализа ингибитора рецептора кальция. Кальцилитическую активность измеряли путем определения Κ.'50 испытуемого соединения при блокировании увеличения внутриклеточного Са2+, вызванного внеклеточным Са2+ в клетках НЕК 293 4.0-7, устойчиво экспрессированных рецептором кальция человека. Клетки НЕК 293 4.0-7 готовили, как описано Яодетк с1 а1., ЕВопе Мшег Яек. 10 8ирр1. 1:8483, 1995 (включенном сюда в качестве ссылки). Возрастание внутриклеточного Са2+ было вызвано увеличением внеклеточного Са2+ от 1 до 1,75 мМ. Внутриклеточный Са2+ измеряли, используя флюоресцентный индикатор кальция Дцо-3.
Процедура была следующей.
1. Клетки содержали в колбах Е-150 в селекционной среде (ЭМЕМ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и 200 мкг/мл гидромицина В) под 5% С02:95% воздуха при 37°С и выращивали до 90% слияния.
2. Среду декантировали и клеточный монослой дважды промывали физиологическим раствором с фосфатным буфером (ФРФБ), поддерживаемым при 37°С. После второй промывки добавляли 6 мл 0,2% ЭДТК в ФРФБ и инкубировали в течение 4 мин при 37°С. После инкубации клетки диспергировали осторожным перемешиванием.
3. Клетки из 2 или 3 колбы собирали и осаждали (100хг). Клеточный осадок ресуспендировали в 10-15 мл 8РБ-РСВ+ и снова осаждали центрифугированием. Эту промывку делали дважды.
Свободный от сульфата и фосфата паратироидный клеточный буфер (8РБ-РСВ) содержит 20 мМ \а-11ерес рН 7,4, 126 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1 и 1 мМ МдС12. 8РБ-РСВ готовили и хранили при 4°С. В день использования 8РБ-РСВ дополняли 1 мг/мл Ό-глюкозы и 1 мМ СаС12 и затем делили на две части. К одной части добавляли альбумин бычьей сыворотки (В8А; фракция V, Κ’Ν) до 5 мг/мл (8РБ-РСВ+). Этот буфер использовали для промывки, суспендирования и поддержания клеток. Часть, свободную от В8А, использовали для разведения клеток в кювете при измерениях флюоресценции.
4. Осадок ресуспендировали в 10 мл 8РБРСВ+, содержащем 2,2 мкМ Б1ио-3 (Мо1еси1аг РтоЬек) и инкубировали при комнатной температуре в течение 35 мин.
5. После инкубационного периода клетки осаждали центрифугированием. Полученный осадок промывали 8РБ-РСВ+. После этой промывки клетки ресуспендировали в 8РБ-РСВ+ при плотности 1-2х106 клеток/мл.
6. Для регистрации сигналов флюоресцен- ции 300 мкл клеточной суспензии разводили в 1,2 мл 8РБ буфера, содержащего 1 мМ СаС12 и 1 мг/мл Ό-глюкозы. Измерения флюоресценции проводили при 37°С с постоянным перемешиванием, используя спектрофлюориметр. Длины волн возбуждения и эмиссии измеряли при 485 и 535 нм соответственно. Для калибровки сигналов флюоресценции добавляли дигитонин (5 мг/мл в этаноле), чтобы получить Бтах, и кажущийся Бтт определяли, добавляя ТгЕ-ЕСТА (этиленгликольтетрауксусная кислота) (2,5М
Ттк-основания, 0,3М ЕСТА). Концентрацию внутриклеточного кальция рассчитывали, используя следующее уравнение:
Внутриклеточный кальций = (Б-Бтш/Бтах) х Ка; где К,| = 400 нм.
7. Для определения потенциальной кальцилитической активности испытуемых соединений клетки инкубировали с испытуемым соединением (или вектором в качестве контроля) в течение 90 с перед увеличением концентрации внеклеточного Са2+ с 1 до 2 мМ. Кальцилитические соединения определяли по их способности блокировать зависящим от концентрации образом возрастания концентрации внутриклеточного Са2+, вызванные внеклеточным Са2+.
В общем, те соединения, которые имеют в тесте на ингибитор рецептора кальция более низкие значения ТС50, являются более предпочтительными соединениями. Соединения, имеющие ^50 выше, чем 50 мкМ рассматривались как неактивные. Предпочтительными соединениями являются соединения, имеющие Κ.'50 1050 мкМ, более предпочтительные соединения имеют ГС50 1-10 мкМ и наиболее предпочтительные соединения имеют Κ.'50 меньше 1 мкМ.
Примеры соединений, имеющих Κ.'50 больше 50 мкМ, включают соединения 22, 24,
34, 36, 52, 53, 54, 55, 58, 60, 62, 70, 84, 92, 99 и
102.
Пример 2. Активность адренергического рецептора.
Производные α,α-дизамещенного арилалкиламина структуры I включают соединения, которые имеют как кальцилитическую активность, так и активность β-адренергического рецептора. Если необходимо, β-адренергическая активность может быть снижена путем использования соответствующих функциональных групп и структурных модификаций.
Модификации, которые могут быть использованы для понижения активности βадренергического рецептора, включают использование альтернативных групп Я2 и использование полной стереохимии, обратной той, которая встречается у активных антагонистов βадренергического рецептора, что обеспечивается соединениями, соответствующими Яэнантиомеру, когда Я2 представляет ОН. Активность β-адренергического рецептора и связывание β-адренергического рецептора могут быть измерены с использованием стандартных методов (см., например, Яка еΐ а1., Μοί. РИатта^. 36:201-210, 1989).
В одном осуществлении настоящего изобретения кальцилитические соединения имеют К^о >1 нМ при значениях β-адренергического рецептора, измеренных с использованием Теста на связывание β-адренергического рецептора, описанного ниже. В других осуществлениях использования Теста на связывание βадренергического рецептора кальцилитические соединения имеют Κ.'50 >1 мкМ и Κ.'50 >10 мкМ.
Тест на связывание β-адренергического рецептора проводили следующим образом: инкубацию вели в полипропиленовых реакционных пробирках в водяной бане при 37°С. В каждую пробирку добавляли 50 мкл испытуемого образца и после этого 300 мкл тест-буфера (50 мМ ТП8-НС1, рН 7,5) и 50 мкл 20 нМ [3Н]дигидроалпренолола. Реакцию связывания инициировали добавлением 100 мкл 3,75 мг/мл хорошо промытых крысиных кортикальных мембран в тест-буфере и инкубацией при 37°С в течение 30 мин. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкл алпренолола. Конечная концентрация реагентов: 2 нМ [3Н]дигидроалпренолола и 75 мг/мл крысиной кортикальной мембраны в реакционном объеме 0,5 мл.
Реакцию связывания завершали быстрой фильтрацией с охлажденным на льду тестбуфером на фильтрах СЕ/С (ВгаайеЕ СайНегкЬигд, ΜΌ), которые вымачивались в течение 15 мин в тест-буфере. Реакционную смесь вначале разбавляли 3 мл холодного тест-буфера (4°С) и затем выливали на фильтр с последующими промывками 3x3 мл. Фильтровальные диски помещали в 7 мл полипропиленовые сцинтиля ционные сосуды с 5 мл 8стй8аГе 50% (Екйег 8с1сп11Пс, РШкЬшдк ΡΑ) и подсчитывали в течение ночи.
Пример 3. Стимуляция секреции ПТГ.
Этот пример показывает способность различных кальцилитических соединений оказывать биологический эффект на секрецию ПТГ. Секрецию ПТГ определяли, используя диссоциированные бычьи паратироидные клетки, как описано ниже для соединений 32, 33 и 38. Все из соединений 32, 33 и 38 стимулировали секрецию ПТГ при ЕС50 ниже, чем 10 мкМ.
Стимуляцию секреции ПТГ определяли следующим образом.
Приготовление разложенных бычьих паратироидных клеток
Паратироидный клеточный буфер (РСВ) содержит (мМ): ЫаС1 - 126; КС1 - 4; Мд8О4 - 1; К2НРО4/КН2РО4 - 0,7; Ыа-Нерек, рН 7,45 и варьирующиеся в зависимости от требований количества СаС12 (реактивная квалификация). РСВ обычно дополняется альбумином бычьей сыворотки Β8Α ΓπκΙίοη V; Κ,’Ν Вютейюа1к, Шс., Сю^а Мека, СА; каталог #81-003) и 1 мг/мл Όглюкозы (реактивная квалификация), если указано. Буфер очистки РеготИ готовили непосредственно перед использованием смешением 8 мл Ρе^сο11 (РНагтааа ЬКВ, А1атейа, С А, каталог #17-0891-01) и 7 мл раствора РСВ, который имеет в два раза более высокую концентрацию, не содержит фосфат и содержит 2 мМ СаС12.
Паратироидные железы получали от скота через минуты после забоя на скотобойне и перевозили ночным экспрессом на льду в РСВ, содержащем 1,25 мМ СаС12. Железы нарезали и измельчали в охлажденном на льду РСВ, содержавшем 1,25 мМ СаС12, 1 мг/мл Ό-глюкозы и 2% В 8А. Диссоциированные клетки получали разложением коллагеназой при интенсивном встряхивании измельченной ткани при 37°С в РСВ, содержащем от 0,5 до 1,0% коллагеназы Р (Βοейπηде^ МатНет, Iηй^аηарο1^к. ΓΝ; каталог #1249 002), от 2 до 5 единиц деоксирибонуклеазы (81дта, 8ΐ Εοιιίκ, МО; каталог #Ό-0876), 1 мг/мл Ό-глюкозы и 1,25 мМ СаС12 (реактивная квалификация). Клеточную суспензию растирали через 30-минутные интервалы, используя 25и 10-мл пипетки, по мере того, как размельченная ткань переваривалась, и клетки диспергировались.
Клетки собирали через 1-часовые интервалы фильтрацией клеточной суспензии через 250 мкм сита Ыйех в 15 мл полистирольные пробирки для центрифугирования и вращали при 100хд в течение 5 мин при 22°С. Собранный осадок клеток ресуспендировали в буфере очистки Регто11 и очищали центрифугированием при 14.500хд в течение 20 мин при 4°С. Диссоциированные паратироидные клетки уравновешивали при плотности плавучести 1,048-1,062 выше плотной полосы красных кровяных телец и ниже размытой полосы, содержащей адипоциты, нити коллагена и поврежденные клетки.
Диссоциированные паратироидные клетки удаляли стерильной пипеткой и промывали 3-4 раза в стерильных условиях смесью 1:1 среды Нат'к Р-12 и модифицированной по способу Дульбекко среды Игла (Р-12/ОМЕМ; 81дта, δΐ. Ьошк, МО; каталог #8900), дополненной 0,5% В8Л, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (О1Ько ВВЕ, Огапб 1к1апб, ΝΥ; каталог #15140-031) и 20 мкг/мл гентамицина (Зщта. ЗБЬошк, МО; каталог #1397).
Клетки, наконец, ресуспендировали в Р12/ОМЕМ, дополненной антибиотиками при более низких концентрациях (10 ед./мл пенициллина, 10 мкг/мл стрептомицина и 4 мкг/мл гентамицина). Эта последняя среда не содержит сыворотку и содержит ΙΤδ+ (инсулин, трансферрин, селеновая кислота, ВЗА и линолиевая кислота; СоИаЬогабус Вютебюа1 Ргобис1к, ВебГогб, МА; каталог #40352).
Клетки инкубировали в колбах Т-75 при 37°С во влажной атмосфере, при содержании 5% СО2 в воздухе. Паратироидные клетки отбирали для использования путем декантации колб спустя 18-24 ч в первичной культуре. Использованные при этом концентрации гентамицина и стрептомицина значительно ниже величины ЕС50 для мобилизации внутриклеточного кальция (150 и 600 мкМ соответственно).
Измерение секреции паратироидного гормона (ПТГ)
Свободный от сульфата и фосфата паратироидный клеточный буфер (8РР-РСВ) содержит (мМ): ΝηΟ - 126; КС1 - 5; МдС12 - 1; №-Нерек, рН 7,45 и меняющееся в зависимости от требований количество СаС12 (реактивная квалификация). 8РР-РСВ обычно дополняется альбумином бычьей сыворотки В8А Ггасбоп V; Ιί.’Ν Вютеб1са1к, 1пс., Сок1а Мека, СА; каталог #81-003) и 1 мг/мл Ό-глюкозы (реактивная квалификация), если указано.
Инкубации проводили в трех сериях в 12x75 мм полипропиленовых или полистирольных пробирках, в которые добавляли 2,5 мкл испытуемого соединения. Пробирки выдерживали на льду до полного добавления лекарства, затем переносили в водяную баню с температурой 37°С и инициировали реакцию добавлением 0,2 мл суспензии диссоциированных клеток с плотностью от 1 до 2 миллионов клеток на мл в 8РР-РСВ, содержащем 0,5 мМ Са2+, 1 мг/мл Όглюкозы и 0,1% В8А. Инкубацию вели в течение 30 мин и реакцию завершали, помещая пробирки на лед. Клетки осаждали осторожным центрифугированием (500 х д в течение 10 мин при 4°С), и 0,1 мл супернатанта удаляли и хранили при -20°С.
Бычьий ПТГ с аминовым окончанием определяли радиоиммуноанализом (РИА), используя в качестве стандартов козью анти-ЬПТГ антисывороку Н2, очищенную ЖХВР 1251-йПТГ (1
34) и бычьий ПТГ (1-84). Серийные разведения ЬПТГ стандартов (от 1000 пкг/25 мкл до 3,8 пкг/25 мкл) проводили в 50 мМ Тпк, рН 7,4, содержащем 0,5 мМ азида №1 и 2% альбумина бычьей сыворотки (разбавитель). Стандарты и образцы инкубировали в течение 2-3 суток при 4°С в присутствии антисыворотки, после чего добавляли 1500-2000 импульсов в минуту метки на пробирку. После дополнительной инкубации в течение 1-2 суток при 4°С добавляли древесный уголь, покрытый декстраном, чтобы разделить связанную и свободную метку. Содержимое каждой пробирки перемешивали и древесный уголь осаждали центрифугированием. Супернатанты декантировали в 12x75 мм полистирольные пробирки и подсчитывали импульсы в Раскагб СоЬга гамма-счетчике.
Пример 4. Общая методика получения кальцилитических соединений.
Описанные в настоящем изобретении кальцилитические соединения могут быть получены при использовании стандартных методик. Например, общая стратегия получения описанных здесь предпочтительных соединений может быть осуществлена так, как это описано в этом разделе. Примеры будут ниже иллюстрировать синтезы конкретных соединений. Используя описанную здесь последовательность в качестве образца, любой рядовой специалист может легко получить другие соединения структуры Ι.
Все реактивы и растворители были получены от промышленных поставщиков. Исходные материалы (например, амины и эпоксиды) были синтезированы по стандартным способам и методикам. Анализы методом газовой хроматографии с масс-спектроскопическим детектором захвата электронов (ГХ/МС-ЭЗ) проводили на газовых хроматографах НР-5890 Серия ΙΙ, оборудованных колонками НР-и11га-2 или НР5М8 (30 х 0,25 мм внутр. диаметр), и использовали селективные масс-спектрометрические детекторы (МЗЭ) НР-5971 или НР-5972. Разделения жидкостной хроматографией среднего давления (ЖХСД) проводили на силикагеле (400 меш), используя насос РМ1, детектор 18СО υν-6 (254 нм) и коллектор фракций ΡΟΧΥ 200. Жидкостную хроматографию высокого разрешения (ЖХВР) проводили, используя насосы ΚΛΙΝΙΝ НР-ХЬ и детекторы Оупапйх υν-1 (254 нм).
Примеры конкретных условий разделения и детали приведены в описаниях отдельных экспериментов, приводимых в нижеследующих примерах. Хиральные разделения ЖХВР проводили с использованием Весктап 8ук1ет Оо1б ЖХВР и УФ-детектора (254 нм) на колонках И1асе1® СЫгаСе1 ΟΌ (СЫга1 Тесйпо1од1ек, 1пс., Ех1оп, РА 19341).
ЯМР (ядерно-магнитный резонанс)спектроскопию проводили на спектрометре Vа^^аη Оет1ш 300. Протонные и углеродные спектры снимали при 300 и 75 мГц соответственно. ЯМР-резонансы приведены в ррм по отношению к тетраметилсилану (ТМС) со следующими дескрипторами для наблюдаемых множественностей: 8 (синглет), б (дуплет), ΐ (триплет), ς (квартет), бб (дуплет дуплетов или двойной дуплет), т (мультиплет). Константы спаривания 1АВ приведены в Гц. Проводили элементный анализ и данные РТ-РК были приобретены у Опе1ба Ке8еагсИ 8ег\гсе8, 1пс., АЬпе8Ього_ ΝΥ 13492.
Общую процедуру, использованную для синтеза многих соединений, проводили следующим образом: раствор глицидилового эфира (например, 1,2-эпокси-3-феноксипропан, 1 ммоль) и избыток амина (обычно 1,1-диметил-2(4-метоксифенил)этиламин, 1,5 ммоль) в абсолютном этаноле (2 мл) перемешивали в течение ночи при 5-60°С. Продукт очищали одним из трех общих методов: (1) превращение в хлористо-водородную соль с последующей жидкостной хроматографией высокого разрешения с обращенной фазой (ЖХВР-ОФ, 0,1% НС1/ацетонитрил); (2) превращение в хлористоводородную соль с последующей перекристаллизацией из смеси вода-метанол или из ацетонитрила; и (3) очистка хроматографией с нормальной фазой (колоночная хроматография или препаративная тонкослойная хроматография (ТСХ). Хлористо-водородные соли получали также путем реакции соответствующего свободного основания в диэтиловом эфире с 1М НС1 (в диэтиловом эфире).
Пример 5. Получение Ν-| 2-гидрокси-3-(1нафтокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-фторфенил) этиламин гидрохлорида. Соединение 2.
Суспензию гидрида натрия (4,0 г 60% N111 в минеральном масле, 100 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ, 100 мл) при перемешивании обрабатывали 1-нафтолом (14,42 г, 100 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при температуре окружающей среды (комнатная температура) реакционную смесь обрабатывали эпихлоргидрином (10,18 г, 110 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при 100°С. Реакционную смесь разбавляли водой и переносили в делительную воронку, используя диэтиловый эфир (500 мл). Органическую фазу промывали 10% водным NаНСО3 (3x200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали перегонкой на Ки§е1гоНг (~100 микрон), получая 1-нафтилглицидиловый эфир в виде прозрачного бесцветного масла; ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн. инт.) 200 (М+, 61), 184 (1), 169 (5), 157 (12), 144 (79), 129 (16), 115 (100), 101 (3), 89 (16).
Раствор 1-нафтилглицидилового эфира (400 мг, 2 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-фтор фенил)этиламина (334 мг, 2 ммоль) в абсолютном этаноле (2 мл) при перемешивании нагревали при 50-60°С в течение 16 ч. Хроматографией полученной реакционной смеси на окиси кремния (5 х 30 см) с использованием градиента от хлороформа до 5% метанола в хлороформе получали свободное основание названного в заголовке соединения: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн. инт.) 368 (М+, 1), 352 (2), 258 (100), 183 (5), 157 (4), 127 (5), 115 (18), 109 (23), 71 (30).
Свободное основание в диэтиловом эфире обрабатывали избытком 1М НС1 (диэтиловый эфир). Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из горячего ацетонитрила, получая 300 мг названного в заголовке соединения в виде твердого кристаллического вещества: 1Н-ЯМР (ДМФ-Όγ) δ 9.9 (1Н, шир.с), 9.5 (1Н, шир.с), 8.33 (1Н, д, 1=9), 7.91 (1Н, д, 1=9), 7.57-7.50 (3Н, м), 7.48-7.41 (3Н, м), 7.19 (2Н, 1=10), 7.03 (1Н, д, 1=7), 6.37 (1Н, шир. д, 1=5), 4.67 (1Н, шир.с), 4.31 (2Н, шир.т, 1=6), 3.61 (1Н, шир.т), 3.42 (1Н, шир.т), 3.31 (2Н, с), 1.47 (3Н, с), 1.46 (3Н, с);
13С-ЯМР (ДМФ-Όγ) δ 161.5, 158.2, 152.2,
132.5, 130.8, 130.7, 129.7, 125.4, 124.4, 124.1,
124.5, 120.0, 118.3, 113.1, 112.8, 103.1, 68.1, 64.2,
57.9, 43.5, 40.3, 20.2.
Пример 6. Получение <(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 3.
К холодному (-78°С) раствору диизопропиламина (65 г, 642 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ, 800 мл) добавляли 244 мл 2,5М нбутиллития (610 ммоль) в гексане. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, охлаждали до -78°С и добавляли по каплям изомасляную кислоту (26,8 г, 305 ммоль) и гексаметилфосфорамид (ГМФА, 54,7 г, 305 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и добавляли 4-метоксибензилхлорид (43,4 г, 277 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре и обрабатывали 10% НС1 (200 мл). Реакционную смесь концентрировали до 300 мл и разбавляли до 600 мл водой. Полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (2x300 мл) и объединенные эфирные экстракты промывали 10% НС1 (2x200 мл). Эфирный экстракт затем экстрагировали 1Ν \аО11 (3x200 мл). Объединенные 1Ν NаОН промывки подкисляли (рН 1) добавлением концентрированной НС1, и полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3x300 мл). Объединенные эфирные экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 32,6 г 2,2-диметил-3-(4-метоксифенил) пропионовой кислоты в виде масла: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн. инт.) 208 (М+, 7), 121 (100), 91 (5), 77 (6).
Триэтиламин (16,8 г, 166 ммоль) и 2,2диметил-3-(4-метоксифенил)пропионовую кислоту (32,6 г, 157 ммоль) растворяли в 30 мл воды и достаточном количестве ацетона, чтобы сохранить растворимость при 0°С. Затем по каплям добавляли раствор этилхлороформата (20,1 г, 185 ммоль) в ацетоне (100 мл). После этого по каплям добавляли водный раствор (95 мл) азида натрия (12,9 г, 198 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Затем промежуточный ацилазид экстрагировали толуолом (200 мл). Органический экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и нагревали при 100°С до тех пор, пока не прекращалось выделение азота (~45 мин). Толуол удаляли под вакуумом и заменяли бензиловым спиртом. После этого раствор нагревали при 100°С в течение 16 ч. Избыток бензилового спирта удаляли под вакуумом. Полученный бензилкарбамат растворяли в абсолютном этаноле (200 мл) и восстанавливали в присутствии гидроокиси палладия (2 г) под давлением водорода 6,3 атм в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали до желтого масла. Перегонка под вакуумом дала 13,0 г 1,1диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина в виде прозрачного бесцветного масла: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 180 (М+1,1), 164 (5), 121 (25), 91 (5), 78 (19), 58 (100).
1,2-Эпокси-3-феноксипропан (150 мг, 1 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (269 мг, 1,5 ммоль) применяли для получения свободного основания названного в заголовке соединения. По способу примера 5, выше, хлористо-водородную соль получали разбавлением реакционной смеси НС1 (3 ммоль) и водой. Жидкостная хроматография высокого разрешения с обращенной фазой (ЖХВР-ОФ, 0,1% НС1 в ацетонитриле) полученного раствора дает 35 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 314 (М15, 1), 209 (19), 208 (100), 163 (6), 120 (19), 114 (7), 106 (6), 77 (12), 70 (9), 69 (15), 58 (6).
Пример 7. Разделение энантиомеров (Κ)или (8)-№(2-гидрокси-3-феноксипропил)-1,1диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединения 32 и 33.
Соединение 32
• НС1
Соединение 33 Энантиомеры (Κ)- и (8)А'-(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида (соединения 32 и 33) получали хиральной ЖХВР свободного основания на СЫга1Се1 ОО (20 X 2,5 см), применяя комбинацию гексан-изопропанол, содержащую 0,1% диэтиламина (10 мл/мин) и измерение оптической плотности при 260 нм. ГХ/МС-ЭЗ каждого энантиомера дает т/ζ (отн.инт.) 330 (М+1, 1), 314 (2), 208 (100), 183 (4), 163 (5), 121 (16), 77 (10), 70(11). Гидрохлорид каждого энантиомера получали взаимодействием свободного основания в диэтиловом эфире с избытком 1М НС1 (диэтиловый эфир). Выпаривание растворителя давало хлористо-водородный продукт в виде твердого вещества.
Пример 8. Получение Ν-| 2-гидрокси-3-(4хлорфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 5.
По способу примера 6, выше, 4-хлорфенил глицидиловый эфир (185 мг, 1 ммоль) и 1,1диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (269 мг, 1,5 ммоль) использовали для получения 272 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 348 (М-15, 1), 244 (35), 243 (15), 242 (100), 163 (9), 121 (24), 114 (7), 71 (24), 70 (26), 58 (15), 42 (7).
Пример 9. Получение Ν-| 2-гидрокси-3-(4трет-бутилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соеди нение 6.
По способу примера 5, выше, 4-третбутилфенилглицидиловый эфир (206 мг, 1 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (269 мг, 1,5 ммоль) использовали для получения свободного основания титульного соединения. Гидрохлорид получали разбавлением реакционной смеси НС1 (3 ммоль) и водой, что приводило к выпадению продукта в осадок. Смесь нагревали до растворения и давали ей медленно остывать для кристаллизации продукта. Кристаллы выделяли фильтрацией, промывали водой/МеОН, и сушили под вакуумом, получая 106 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 370 (М-15, 0,1), 265 (19), 264 (100), 163 (8), 121 (20), 114 (9), 91 (7), 71 (20), 70 (21), 58 (10), 57 (12).
Пример 10. Разделение энантиомеров (К)и (8)-Ы-[2-гидрокси-3-(4-трет-бутилфенокси) пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединения 20 и 21.
Энантиомеры (К)- и (8)-Ы-[2-гидрокси-3(4-трет-бутилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида (соединения 20 и 21) получали по способу примера 7, выше. ГХ/МС-ЭЗ каждого энантиомера дает т/ζ (отн.инт.) 386 (М+, 1), 370 (2), 264 (100), 163 (10), 135 (4), 121 (36), 91 (8), 70 (11). Гидрохлорид каждого энантиомера получали взаимодействием свободного основания в диэтиловом эфире с избытком 1М НС1 (диэтиловый эфир). Выпаривание растворителя давало хлористо-водородный продукт в виде твердого вещества.
Пример 11. Получение Ы-[2-гидрокси-3-(4метоксифенокси)пропил]-1,1 -диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 7.
выше, 4(180 мг, 1
По способу примера 8, метоксифенилглицидиловый эфир ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил) этиламин (269 мг, 1,5 ммоль) использовали для получения 231 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 344 (М-15, 0,1), 239 (17), 238 (100), 163 (9), 123 (7), 120 (17), 114 (6), 77 (5), 70 (13), 70 (11), 58 (6).
Пример 12. Получение Ы-[2-гидрокси-3-(2метилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 8.
ОМе • НС1
°~Г~Й Ме ОН
По способу примера 9, выше, 2метилфенилглицидиловый эфир (164 мг, 1 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (269 мг, 1,5 ммоль) использовали для получения 257 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 328 (М-15, 0,1), 223 (17), 222 (100), 163 (8), 121 (23), 114 (11), 91 (13), 77 (6), 71 (19), 70 (21), 58 (11).
Пример 13. Получение Ы-[2-гидрокси-3-(4(2-карбоксамидо)индолокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида.
Соединение 9.
ΝΗϊ
По способу примера 6, выше, 4глицидилокси-2-индолкарбоксамид (232 мг, 1 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (269 мг, 1,5 ммоль) использовали для получения 222 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 396 (М-15, 0,1), 291 (17), 290 (100), 207 (10), 158 (7), 130 (7), 121 (28), 114 (19), 71 (18), 70 (15).
Пример 14. Получение Ы-(3-феноксипропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 17.
• НС1
К суспензии 50% КР-СеШе (0,35 г, 3 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) при перемешивании добавляли 1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин (0,27 г, 1,5 ммоль) и 3феноксипропилбромид (0,484 г, 2,25 ммоль).
Реакционную смесь кипятили с обратным холо дильником под азотом в течение 6 ч, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 62 ч. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Гидрохлорид получали растворением остатка в НС1/метанол. Полученный раствор концентрировали и сушили в лиофилизаторе. Остаток перерастворяли в сухом метаноле и разбавляли диэтиловым эфиром, что приводило к получению в осадке 210 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 298 (М-15, 2), 193 (15), 192 (100), 120 (13), 107 (5), 98 (9), 77 (8), 72 (7), 71 (8), 70 (6), 41 (4).
Пример 15. Получение Ы-[2-гидрокси-3-(1нафтокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 19.
По способу примера 5, выше, 1нафтилглицидиловый эфир (1,0 г, 5 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (1,0 мг, 5,6 ммоль) использовали для получения свободного основания титульного соединения. Хроматография реакционной смеси на силикагеле при использовании 5% метанола в хлороформе дает 1,66 г (88%) очищенного продукта: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 364 (М-15, 1), 258 (100), 183 (3), 163 (4), 144 (4), 121 (23), 115 (18), 71 (19):
1Н-ЯМР (С6Э6) δ 8.50 (1Н, д, 1=8.0), 7.65 (1Н, д, 1=7.2), 7.36-7.31 (3Н, м), 7.21 (1Н, т, 1=7.9), 6.98 (2Н, д, 1=8.6), 6.71 (2Н, д, 1=8.6), 6.62 (1Н, д, 1=7.7), 4.08 (2Н, м), 3.93 (1Н, м), 3.32 (3Н, с), 2.80 (1Н, дд, 1=11,6 и 3.7), 2.71 (1Н, дд, 1=11.4 и 6.4), 2.47 (2Н, дд, 1=13.3 и 6.2), 0,94 (3Н, с), 0,92 (3Н, с);
13С-ЯМР (СОС13) δ 158.0, 154.3, 134.4,
131.2 (2 углерода), 129.9, 127.4, 126.3, 125.8,
125.2, 121.8, 120.5, 113.3 (2 углерода), 104.8,
70.4, 68.5, 55.0, 53.2, 46.4, 44.5, 26.9, 26.8.
Часть свободного основания в диэтиловом эфире обрабатывали избытком 1М НС1 (диэтиловый эфир). Образующееся твердое вещество перекристаллизовывали из горячего ацетонитрила, получая титульное соединение в виде белого твердого вещества.
Пример 16. Получение №(2-гидрокси-3трет-бутоксипропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина. Соединение 25.
По способу примера 15, выше, третбутилглицидиловый эфир (142 мг, 1,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (197 мг, 1,1 ммоль) использовали для получения 106 мг титульного соединения в виде прозрачного бесцветного масла: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 310 (М+1, 0,3), 294 (0,5), 222 (1,8), 188 (67, 9), 163 (14,6), 132 (100), 121 (19,1);
1Н-ЯМР (СОС13) δ 7.09 (2Н, д, 1=8.6), 6.82 (2Н, д, 1=8.6), 3.78 (3Н, с), 3.68 (1Н, м), 3.37 (2Н, м), 2.27 (1Н, дд, 1=11.5 и 4.2), 2.63 (3Н, м), 1.19 (9Н, с), 1.05 (3Н, с), 1.03 (3Н, с);
13С-ЯМР (СОС13) δ 156.0, 131.3, 130.3,
113.3, 72.9, 69.7, 64.5, 55.1, 52.9, 46.6, 44.7, 27.4,
26.9, 26.8.
Пример 17. Получение №(2-гидрокси-3бутоксипропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина. Соединение 26.
По способу примера 15, выше, нбутилглицидиловый эфир (143 мкл, 1,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (197 мг, 1,1 ммоль) использовали для получения 81 мг титульного соединения в виде прозрачного бесцветного масла: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 310 (М+1, 0,01), 174 (100), 163 (19), 132 (18), 121 (31), 70 (20);
1Н-ЯМР (СОС13) δ 7.03 (2Н, д, 1=8.6), 6.87 (2Н, д, 1=8.6), 3.74 (1Н, м), 3.72 (3Н, с), 3.40 (4Н, м), 2.73 (3Н, м), 2.59 (3Н, м), 1.50 (2Н, м), 1.30 (2Н, м), 1.01 (3Н, с), 0.99 (3Н, с), 0.87 (3Н, т, 1=7.4);
13С-ЯМР (СОС13) δ 157.9, 131.2, 129.9,
113.2, 73.5, 71.2, 69.0, 54.9, 53.1, 46.2, 44.5, 31.5, 26.6, 26.4, 19.1, 13.8.
Пример 18. Получение №(2-гидрокси-3изопропоксипропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина. Соединение 27.
По способу примера 15, выше, изопропилглицидиловый эфир (126 мкл, 1,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (197 мг, 1,1 ммоль) использовали для получения 53 мг титульного соединения в виде прозрачного бесцветного масла: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 296 (М+1, 0.2), 280 (1.4), 222 (1.5), 174 (100), 132 (12), 121 (24);
1Н-ЯМР (СОС13) δ 7.03 (2Н, д, 1=8.4), 6.77 (2Н, д, 1=8.4), 3.72 (3Н, с), 3.70 (1Н, м), 3.53 (1Н, м), 3.38 (2Н, м), 2,80 (1Н, широкий с), 2.73 (2Н, м), 2.58 (4Н, м), 1.09 (6Н, м), 1.01 (3Н, с), 0.99 (3Н, с);
13С-ЯМР (СОС13) δ 157.9, 131.2, 129.9,
113.2, 73.4, 71.2, 69.0, 54.9, 53.1, 46.2, 44.5, 31.5, 26.6, 26.4, 19.1, 13.8.
Пример 19. Получение №[2-гидрокси-3-(2этил)гексаноксипропил]-1,1 -диметил-2-(4метоксифенил)этиламина. Соединение 28.
По способу примера 15, выше, 2этилгексилглицидиловый эфир (209 мкл, 1,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (197 мг, 1,1 ммоль) использовали для получения 55 мг титульного соединения в виде прозрачного бесцветного масла: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 366 (М+1, 0.2), 350 (1.1), 244 (100), 222 (2.5), 163 (8.7), 121 (15);
1Н-ЯМР (СОС13) δ 7.06 (2Н, д, 1=8.5), 6.80 (2Н, д, 1=8.6), 3.75 (3Н, с), 3.4 (2Н, д, 1=5.3), 3,31 (2Н, д, 1=6.0), 2.88 (1Н, широкий), 2.78 (1Н, дд, 1=11.6 и 4.0), 2.62 (2Н, м), 1.46 (1Н, кв, 1=5.7),
1.24 (6Н, м), 1.03 (4Н, м), 0.84 (4Н, м);
13С-ЯМР (СОС13) δ 158.0, 131.3, 130.0,
113.3, 74.4, 73.7, 69.0, 55.1, 53.3, 46.3, 44.6, 39.5,
30.5, 29.0, 26.6, 26.4, 23.8, 23.0, 14.0, 11.0;
Элементный анализ:
Рассчитано для С22Н39НО3: С, 72,3, Н, 10.8, Ν, 3.8.
Найдено: С, 72.2, Н, 9.9, Ν, 3.6.
Пример 20. Разделение энантиомеров (В)и (8)-Х-[2-гидрокси-3-(2-этил)гексаноксипропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединения 63 и 64.
Энантиомеры (В)- и (8)-Х-[2-гидрокси-3(2-этил)гексаноксипропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорида получали по способу примера 7, выше. ГХ/МС-ЭЗ каждого энантиомера дает т/ζ (отн.инт.) 366 (М+1, 1), 350 (2), 244 (100), 222 (3), 163 (12), 133 (9), 121 (21), 115 (11), 100 (4), 71 (21). Хлористо-водородную соль каждого энантиомера получали реакцией свободного амина в диэтиловом эфире с избытком 1М НС1 (диэтиловый эфир). Выпаривание растворителя дает хлористо-водородный продукт в виде твердого веще ства.
Пример 21. Получение Х-(2-гидрокси-3аллилоксипропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина. Соединение 29.
По способу примера 15, выше, аллилглицидиловый эфир (119 мкл, 1,0 ммоль) и 1,1диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (197 мг, 1,1 ммоль) использовали для получения 79 мг титульного соединения в виде прозрачного бесцветного масла: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 294 (М+1, 0.1), 278 (0.9), 222 (1.5), 172 (100), 163 (11), 121 (20);
Ή-ЯМР (СОС13) δ 7.04 (2Н, д, 1=8.6), 6.79 (2Н, д, 1=8.6), 5.85 (1Н, ддд, 1=22.2, 10.5 и 5.7),
5.23 (1Н, дд, 1=17.3 и 1.5), 5.14 (1Н, дд, 1=10.3 и 1.5), 3.96 (2Н, д, 1=5.7), 3.74 (4Н, м), 3.43 (2Н, д, 1=5.7), 2.83 (1Н, широкий с), 2.77 (1Н, дд, 1=11.7 и 4.1), 2.62 (5Н, м), 1.02 (3Н, с), 1.01 (3Н, с);
13С-ЯМР (СЭС13) δ 158.0, 134.5, 131.3,
129.9, 117.0, 113.3, 72.8, 72.2, 69.0, 55.0, 53.3,
46.3, 44.5, 26.6, 26.4.
Пример 22. Получение Х-[2-гидрокси-3-(2нафтокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 35.
По способу примера 4, выше, 2нафтилглицидиловый эфир (400 мг, 2 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (358 мг, 2 ммоль) использовали для получения свободного основания титульного соединения: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 364 (М-15, 1), 258 (100), 183 (2), 163 (3), 144 (4), 127 (10), 121 (22), 115 (20), 71 (11). Свободное основание в диэтиловом эфире обрабатывали избытком 1М НС1 (диэтиловый эфир). Образующееся твердое ве щество перекристаллизовывали из горячего ацетонитрила, получая 496 мг хлористоводородного продукта в виде белого твердого вещества.
Пример 23. Получение Х-(2-гидрокси-3фенилпропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил) этиламин гидрохлорида. Соединение 37.
По способу примера 6, выше, из 2,3эпоксипропилбензола (1 ммоль) и 1,1-диметил2-(4-метоксифенил)этиламина (1,25 ммоль) получали 179 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 298 (М-15, 1), 193 (16), 192 (100), 163 (7), 121 (18), 117 (12), 91 (32), 77 (5), 76 (5), 70 (16), 58 (9).
Пример 24. Получение Х-[2-гидрокси-3-(3метоксифенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соеди нение 38.
По способу примера 6, выше, из 3метоксифенилглицидилового эфира (1,5 ммоль) и 1,1 -диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина (1,9 ммоль) получали 403 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 344 (М-15, 1), 239 (21), 238 (100), 163 (10), 121 (16), 114 (9), 106 (3), 77 (5), 71 (7), 70 (10), 58 (4).
Пример 25. Получение Х-[2-гидрокси-3-(3фторфенокси)пропил] -1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение
39.
Раствор 3-фторфенола (1,8 г, 16,1 ммоль) в ацетоне (100 мл) обрабатывали карбонатом калия (6,65 г, 48,2 ммоль) и кипятили с обратным холодильником под азотом в течение 15 мин.
Затем шприцом вводили эпибромгидрин (4,4 г,
32,1 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали и фильтровали и фильтрат выпаривали до сухого остатка. Остаток распределяли в смеси эфир/вода и слои разделяли. Эфирный слой промывали насыщенным ХаС1, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Полученное масло перегоняли под вакуумом, получая 1,2 г 3-фторфенилглицидилового эфира.
По способу примера 6, выше, из 3фторфенилглицидилового эфира (1,5 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина (1,9 ммоль) получали 398 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 332 (М-15, 1), 227 (22), 226 (100), 163 (7), 151 (6), 120 (22), 114 (6), 94 (7), 71 (11), 70 (16), 57 (8).
Пример 26. Получение Х-[2-гидрокси-3-(2хлорфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение
40.
По способу примера 25, выше, из 2хлорфенилглицидилового эфира (1,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина (1,25 ммоль) получали 279 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 348 (М-15, 5) 245 (21), 244 (100),
242 (100), 163 (29), 121 (82), 114 (24), 77 (21), 71 (44), 70 (56), 58 (24).
Пример 27. Получение Ы-[2-гидрокси-3-(2фторфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение
41.
По способу примера 25, выше, из 2фторфенилглицидилового эфира (1,5 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина (1,9 ммоль) получали 385 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 332 (М-15, 2), 227 (20), 226 (100), 163 (4), 125 (3), 121 (15), 78 (4), 77 (4), 71 (7), 70 (9), 58 (3).
Пример 28. Получение Ы-[2-гидрокси-3-(3хлорфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 43.
По способу примера 25, выше, из 3хлорфенилглицидилового эфира (1,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина (1,25 ммоль) получали 168 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 348 (М-15, 0.9), 245 (7), 244 (35), 243 (25), 242 (100), 163 (7), 121 (22), 71 (11), 70 (16).
Пример 29. Получение Ы-[2-гидрокси-3-(4фторфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 44.
По способу примера 25, выше, из 4фторфенилглицидилового эфира (1,5 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина (1,9 ммоль) получали 398 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 332 (М-15, 1), 227 (20), 226 (100), 163 (5), 125 (4), 121 (15), 114 (3), 95 (4), 71 (8), 70 (10), 58 (5).
Пример 30. Получение Ы-[2-гидрокси-3-(3метилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 45.
По способу примера 25, выше, из 3метилфенилглицидилового эфира (2,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина (2,5 ммоль) получали 400 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 328 (М-15, 1), 223 (16), 222 (100), 163 (5), 147 (5), 121 (18), 114 (6), 91 (8), 76 (4), 71 (6), 70 (11).
Пример 31. Получение Ы-[2-гидрокси-3-(3трифторметилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 46.
· он н
По способу примера 25, выше, из 3трифторметилфенилглицидилового эфира (2,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина (2,5 ммоль) получали 600 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 382 (М-15, 1), 277 (16), 276 (100), 163 (7), 126 (4), 121 (18), 114 (5), 96 (6), 71 (8), 70 (15), 57 (4).
Пример 32. Получение Ы-[2-гидрокси-3-(2трифторметилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 47.
СБ он н
По способу примера 25, выше, из 2трифторметилфенилглицидилового эфира (2,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил) этиламина (2,5 ммоль) получали 690 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 382 (М-15, 1), 277 (16), 276 (100), 163 (10), 121 (22), 114 (8), 96 (11), 71 (17), 70 (33), 58 (9), 42 (6).
Пример 33. Получение Ы-[2-гидрокси-3-(2трет-бутилфенокси) пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 48.
По способу примера 25, выше, из 2-третбутилфенилглицидилового эфира (2,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина (2,5 ммоль) получали 540 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 370 (М-15, 1), 265 (19), 264 (100), 163 (5), 121 (17), 114 (6), 91 (8), 77 (3), 71 (9), 70 (8), 58 (3).
Пример 34. Получение Ы-[2-гидрокси-3-(2метоксифенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 49.
По способу примера 25, выше, из 2метоксифенилглицидилового эфира (2,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина (2,5 ммоль) получали 60 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МСЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 344 (М-15, 0,1), 239 (15), 238 (100), 163 (9), 122 (7), 121 (20), 114 (13), 77 (10), 71 (19), 70 (21), 58 (7).
Пример 35. Получение №|2-гидрокси-3-(3трет-бутилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 50.
По способу примера 25, выше, из 2-третбутилфенилглицидилового эфира (2,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина (2,5 ммоль) получали 400 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 370 (М-15, 1), 265 (19), 264 (100), 163 (5), 121 (15), 114 (5), 110 (3), 91 (4), 71 (6), 70 (9), 57 (3).
Пример 36. Получение Х-[2-гидрокси-3-(4трифторметилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 51.
По способу примера 25, выше, из 4трифторметилфенилглицидилового эфира (1,43 ммоль) и 1,1 -диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина (1,8 ммоль) получали 270 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 382 (М-15, 3), 277 (35), 276 (100), 175 (8), 163 (8), 145 (16), 121 (34), 78 (9), 71 (15), 70 (19), 58 (8).
Пример 37. Получение \-(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1-диметил-2-фенилэтиламингидрохлорида. Соединение 56.
По способу примера 5, выше, из 1,2эпокси-3-феноксипропана (600 мг, 4 ммоль) и 1,1-диметил-2-фенилэтиламина (596 мг, 4 ммоль) получали титульное соединение: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 284 (М+1, 1), 208 (100), 162 (1), 133 (7), 91 (27), 77 (15), 70 (22). Свободное основание в диэтиловом эфире обрабатывали избытком 1М НС1 (диэтиловый эфир). Образующееся твердое вещество перекристал лизовывали из горячего ацетонитрила, получая 596 мг хлористо-водородного продукта в виде белого твердого вещества.
Пример 38. Получение Х-(2-метокси-3феноксипропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 59.
Аллилфениловый эфир (1,34 г, 10 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (1,78 г, 10 ммоль) растворяли в 50 мл метанола и перемешивали при комнатной температуре в течение двух суток. Продукт, смесь 1:1 2-бром-1-метокси-3-феноксипропана и 1-бром-2-метокси-3-феноксипропана вы деляли испарением метанола и растворением остатка в смеси гептан/эфир/вода. Органический слой промывали сначала водой, затем рассолом, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого остатка. Сырую смесь (1,47 г, 6 ммоль) растворяли в 6 мл ацетонитрила, к которому добавляли 50% КГ-Се1йе (0,7 г, 12 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (0,54 г, 3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником под азотом в течение 48 ч, после чего охлаждали и отфильтровывали. Фильтрат упаривали до сухого остатка, и остаток переносили в воду/эфир. Эфирный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали до сухого остатка. Остаток растворяли в 10 мл диэтилового эфира и высаживали в виде НС1 соли добавлением 10 мл 1М НС1 (диэтиловый эфир). Отобранное твердое вещество очищали ЖХВР-ОФ, получая 330 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 328 (М-15, 5), 223 (43), 222 (100), 163 (9), 133 (13), 121 (42), 107 (13), 78 (11), 77 (23), 71 (12), 70 (32).
Пример 39. Получение №(2-гидрокси-3октаноксипропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин. Соединение 65.
По способу примера 5, выше, 1октилглицидиловый эфир (187 мг, 1,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (197 мг, 1,1 ммоль) использовали для получения 105 мг титульного соединения в виде прозрачного бесцветного масла: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 366 (М+1, 0,08), 350 (0,08), 244 (100), 222 (5.8), 163 (12), 121 (18);
'Н-ЯМР (СОС13) δ 7.08 (2Н, д, 1=8.6), 6.82 (2Н, д, 1=8.6), 3.79 (1Н, м), 3.77 (3Н, с), 3.45 (4Н, м), 2.92 (1Н, широкий с), 2.79 (1Н, дд, 1=11.6 и 4.1), 2.65 (2Н, м), 2.55 (2Н, м), 1.27 (8Н, м), 1.06 (3Н, с), 1.04 (3Н, с), 0.88 (3Н, т, 1=6.7);
13С-ЯМР (СОС13) δ 158.0, 131.2, 129.9,
113.2, 73.4, 71.6, 68.9, 55.0, 53.3, 46.2, 44.6, 31.7,
29.5, 29.3, 29.1, 26.5, 26.4, 26.0, 22.5, 14.0;
ΓΤ-ΙΚ. (пленка) см-1 3409 (широкий), 1611, 1512, 1245, 1120.
Пример 40. Получение №(2-гидрокси-3гексаноксипропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина. Соединение 66.
По способу примера 5, выше, 1гексилглицидиловый эфир (175 мг, 1,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (197 мг, 1,1 ммоль) использовали для получения 95 мг титульного соединения в виде прозрачного бесцветного масла: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 216 (М-121), 163 (11), 121 (22), 114 (14);
3Н-ЯМР (СОС13) δ 7.05 (2Н, д, 1=8.7), 6.79 (2Н, д, 1=8.7), 3.77 (1Н, м), 3.75 (3Н, с), 3.41 (4Н,
м), 2.97 (2Н, широкий), 2.79 (1Н, дд, 1=11.7 и 4.1), 2.64 (3Н, м), 1.52 (2Н, м), 1.26 (6Н, м), 1.04 (3Н, с), 1.03 (3Н, с), 0,85 (3Н, т, 1=6.7).
13С-ЯМР (СОС13) δ 158.1, 131.3, 129.9,
113.4, 73.4, 71.7, 68.9, 55.1, 53.6, 46.3, 44.6, 31.6,
29.5, 26,5, 26.4, 25.7, 22.6, 14.0;
ГТ-1В см-1 3405 (широкий), 1611, 1512, 1245, 1116, 824.
Пример 41. Получение Х-(2-гидрокси-3деканоксипропил)-1,1 -диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина. Соединение 67.
По способу примера 5, выше, 1децилглицидиловый эфир (235 мг, 1,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (197 мг, 1,1 ммоль) использовали для получения 175 мг титульного соединения в виде прозрачного бесцветного масла: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 394 (М+1, 1), 378 (6), 273 (97), 272 (100), 222 (9), 163 (37), 121 (61);
'Н-ЯМР (СОС13) δ 7.49 (2Н, д, 1=8.5), 6.82 (2Н, д, 1=8.5 Гц), 3.78 (3Н, с), 3.75 (1Н, м), 3.45 (4Н, м), 2.80 (1Н, дд, 1=11.7 и 4.0), 2.77 (1Н, широкий с), 2.64 (4Н, м), 1.56 (2Н, м), 1.26 (16Н, м), 1.06 (3Н, с), 1.05 (3Н, с), 0.88 (3Н, т, 1=6.1);
13С-ЯМР (СОС13) δ 158.1, 131.3, 130.0,
113.4, 73.5, 71.7, 69.1, 55.1, 53.3, 46.4, 44.6, 31.8,
29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 26.7, 26.6, 26.1, 22.6, 14.1;
ΓΤ-ΙΚ. (пленка) см-1 3115 (широкий с), 1612, 1512, 1245, 1121, 824.
Пример 42. Получение ^^-гидрокси^тиофенилпропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина. Соединение 68.
По способу примера 25, выше, из фенилглицидилсульфида (3,9 ммоль) и 1,1-диметил-2(4-метоксифенил)этиламина (4,9 ммоль) получали 194 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 330 (М-15, 4), 226 (21), 225 (58), 224 (100), 163 (25), 149 (25), 123 (100), 121 (75), 77 (18), 71 (22), 70 (26).
Пример 43. Получение ^^-гидроксидеканил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 69.
По способу примера 5, выше, 1,2эпоксидекан (204 мг, 1,0 ммоль) и 1,1-диметил2-(4-метоксифенил)этиламин (197 мг, 1,1 ммоль) использовали для получения 73 мг титульного соединения в виде прозрачного бесцветного масла: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 214 (М-121, 100), 196 (27.8), 163 (10), 121 (2.2);
'Н-ЯМР (СОС13) δ 7.08 (2Н, д, 1=8.6), 6.83 (2Н, д, 1=8.6), 3.79 (3Н, с), 3.53 (1Н, м), 2.79 (1Н, дд, 1=11.7 и 2.9), 2.67 (2Н, с), 2.42 (1Н, дд, 1=12.6 и 9.6), 1.26 (18Н, м), 1.08 (3Н, с), 0.88 (3Н, т, 1=6.6);
13С-ЯМР (СОС13) δ 158.2, 131.4, 129.8, 113.5; 77.2, 69.8, 55.2, 53.8, 47.8, 46.5, 35.1, 31.9,
29.8, 29.7, 29.6, 29.3, 26.6, 26.4, 25.7, 22.7, 14.1;
ГТ-1В (пленка) см-1 3399 (широкий с), 1612, 1512, 1246, 1039, 823.
Пример 44. Получение N-(2-гидроксидодеканил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина. Соединение 70.
По способу примера 5, выше, 1,2эпоксидодекан (240 мкл, 1,0 ммоль) и 1,1диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (197 мг,
1,1 ммоль) использовали для получения 68 мг титульного соединения в виде прозрачного бесцветного масла: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 363 (М+1, 0.2), 348 (2), 242 (100), 224 (8), 163 (7), 121 (20);
'Н-ЯМР (СОС13) δ 7.08 (2Н, д, 1=8.4), 6.83 (2Н, д, 1=8.4), 3.79 (3Н, с), 3.50 (1Н, м), 2.78 (1Н, дд, 1=11.8 и 3.1), 2.66 (2Н, с), 2.41 (1Н, дд, 1=11.5 и 9.3), 1.26 (18Н, м), 1.07 (6Н, с), 0.88 (3Н, т, 1=6.5);
13С-ЯМР (СОС13) δ 158.2, 131.4, 129.9,
113.4, 76.9, 70.0, 55.2, 53.6, 47.8, 46.6, 35.1, 31.9,
29.7, 29.6, 29.3, 26.7, 26.5, 25.7, 22.7, 14.1;
ГТ-1В (пленка) см-1 3386, 1612, 1512, 1246, 1039, 824.
Пример 45. Получение ^^-гидроксидек9-енил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина. Соединение 71.
По способу примера 5, выше, 1,2-эпокси-9децен (202 мг, 1,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин (197 мг, 1,1 ммоль) использовали для получения 80 мг титульного соединения в виде прозрачного бесцветного масла: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 334 (М+1, 0.02), 318 (0.7), 212 (100), 194 (13), 163 (11), 121 (23);
'Н-ЯМР (СОС13) δ 7.06 (2Н, д, 1=8.6), 6.80 (2Н, д, 1=8.6), 5.79 (1Н, дддд, 1=23.1, 10.2, 6.6 и 6.6), 4.95 (2Н, м), 3.77 (3Н, с), 3.52 (1Н, м), 2.76 (1Н, дд, 1=11.7 и 3.0), 2.64 (1Н, с), 2.39 (1Н, дд, 1=11.6 и 9.4), 2.03 (2Н, м), 1.33 (10Н, м), 1.05 (6Н, с);
13С-ЯМР (СОС13) δ 158.1, 139.1, 131.4,
129.8, 114.1, 113.4, 69.8, 55.2, 53.7, 47.8, 46.5,
35.1, 33.8, 29.6, 29.0, 28.8, 26.6, 26.4, 25.7;
ГТ-1В (пленка) см-1 3387 (широкий, с), 1612, 1512, 1246, 1038, 910, 760.
Пример 46. Получение Ν-р-додеканокси2-гидроксипропил)-1,1 -диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина. Соединение 72.
По способу примера 5, выше, додецилглицидиловый эфир (242 мг, 1,0 ммоль) и 1,1диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (197 мг,
1,1 ммоль) использовали для получения 121 мг титульного соединения в виде прозрачного бесцветного масла: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 422 (М+1), 406 (4), 300 (100), 222 (11), 163 (23), 121 (34);
'Н-ЯМР (СПС13) δ 7.09 (2Н, д, 1=8.6), 6.83 (2Н, д, 1=8.6), 3.79 (3Н, с), 3.76 (1Н, м), 3.45 (4Н, м), 2.81 (1Н, дд, 1=7.6 и 4.0), 2.65 (4Н, м), 1.53 (2Н, м), 1.26 (20Н, м), 1.06 (3Н, с), 1.05 (3Н, с), 0.88 (3Н, т, 1=6.4);
13С-ЯМР (СПС13) δ 158.1, 131.3, 130.0,
113.4, 73.5, 71.7, 69.0, 55.1, 53.4, 46.4, 44.6, 31.9,
29.6, 29.4, 29.3, 26.7, 26.6, 26.1, 22.7, 14.1;
ГТ-1К (пленка) см-1 3415 (широкий, с), 1612, 1512, 1246, 1121, 825.
Пример 47. Получение №[2-гидрокси-3-(1адамантилметокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 74.
По способу примера 9, выше, 1,2-эпокси-3(1-адамантилметокси)пропан (410 мг, 1,8 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил) этиламин (403 мг, 2,25 ммоль) использовали для получения 625 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 386 (М-15, 5), 281 (97), 280 (100), 163 (26), 149 (77), 135 (23), 121 (63), 107 (18), 93 (29), 79 (20), 71 (26).
Пример 48. Получение №(2-гидрокси-3циклогексилметоксипропил)-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 75.
По способу примера 6, выше, 1,2-эпокси-3циклогексилметоксипропан (212 мг, 1,2 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (279 мг, 1,6 ммоль) использовали для получения 200 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 334 (М15, 1), 229 (15), 228 (100), 163 (9), 132 (5), 121 (16), 114 (9), 97 (7), 71 (8), 70 (9), 55 (16).
Пример 49. Получение №(2-гидрокси-4фенилбутил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил) этиламин гидрохлорида. Соединение 79.
Раствор м-хлорпербензойной кислоты (43,5 г, 151 ммоль) в хлороформе (250 мл) вводили в реакцию с 4-фенил-1-бутеном (20 г, 151 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и промывали бикарбонатом натрия, сульфитом натрия и насыщенным хлористым натрием. Раствор сушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухого остатка, получая 3,4-эпоксибутилбензол (100%).
По способу примера 6, выше, 3,4эпоксибутилбензол (1,4 ммоль) и 1,1-диметил-2(4-метоксифенил)этиламин (1,7 ммоль) использовали для получения 235 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 312 (М-15, 0.1), 207 (16), 206 (100), 163 (7), 131 (28), 121 (19), 91 (28), 77 (7), 71 (7), 70 (10), 58 (10).
Пример 50. Получение №(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1-диметил-3-(4-метоксифенил)пропиламин гидрохлорида. Соединение 90.
4-Метоксициннамонитрил гидрировали в этаноле с гидроокисью палладия на угле, получая 3-(4-метоксифенил)пропионитрил. Смесь безводного хлорида церия (III) (1,99 г, 8,1 ммоль) с сухим ТГФ (12 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, охлаждали до -78°С и обрабатывали МеЬ1 (5,8 мл, 8,1 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при -78°С реакционную смесь вводили в реакцию с 3-(4-метоксифенил)пропионитрилом (0,45 г, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при -78°С и затем реакцию гасили гидроокисью аммония. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, фильтрат разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Слой диэтилового эфира сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Сырое масло очищали хроматографией с нормальной фазой, получая 150 мг 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина в виде светло-желтого масла.
По способу примера 6, выше, 1,2-эпокси-3феноксипропан (0,62 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин (0,78 ммоль) использовали для получения 105 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 343 (М+, 4), 209 (14), 208 (99), 161 (13), 122 (9), 121 (100), 77 (17), 72 (25), 71 (12), 70 (18), 58 (13).
Пример 51. Получение №[2-гидрокси-3-(1адамантанокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин. Соединение 96.
По способу примера 16, выше, 1-адамантилглицидиловый эфир (350 мг, 1,0 ммоль) и
1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (197 мг, 1,0 ммоль) использовали для получения 207 мг титульного соединения в виде прозрачного бесцветного масла: ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 338 (М+1, 0,1), 372 (0,3), 266 (65), 163 (1), 135 (100), 121 (16);
1Н-ЯМР (СЭС1э) δ 7.02 (2Н, д, 1=8.3), 6.74 (2Н, д, 1=8.6), 3.70 (3Н, с), 3.64 (1Н, м), 3.38 (4Н, м), 2.71 (1Н, дд, 1=11.5 и 4.0), 2.57 (3Н, м), 2.06 (3Н, широкий с), 1.64 (6Н, широкий с), 1.53 (6Н, м), 1.13 (4Н, явный т, 1=6.9), 0.98 (3Н, с), 0.97 (3Н, с);
13С-ЯМР (СОС13) δ 157.8, 131.2, 130.0,
113.1, 77.8, 70.5, 69.4, 54.9, 52.8, 46.3, 44.6, 32.0,
26.7, 26.6, 25.6, 23.9.
Пример 52. Получение М-(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1-диметил-2-(4-метилфенил) этиламин гидрохлорида. Соединение 98.
Раствор 2,4,6-трифенилпиридинийтетрафторбората (2,97 г, 7,5 ммоль) в этаноле (15 мл) смешивали с 4-метилбензиламином (1 г, 8,25 ммоль). Реакционную смесь оставляли при перемешивании на ночь при комнатной температуре и разбавляли диэтиловым эфиром для осаждения продукта. Продукт перекристаллизовывали из смеси этанол/диэтиловый эфир, получая 3,15 г М-(4-метилбензил)-2,4,6-трифенилпиридинийтетрафторбората в виде коричневого твердого вещества.
Гидрид натрия (0,92 г, 60% масляная суспензия, 22,9 ммоль) добавляли в метанол (10 мл) при 0°С, после чего добавляли 2-нитропропан (2,04 г, 22,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и метанол выпаривали под пониженным давлением. Затем к сухой натриевой соли 2-нитропропана добавляли раствор N-(4метилбензил)-2,4,6-трифенилпиридинийтетрафторбората (3,15 г, 7,6 ммоль) в ДМСО (25 мл). Смесь оставляли на ночь при перемешивании при 60°С под азотом. Реакционную смесь разбавляли водой и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирный слой промывали насыщенным №С1 и сушили над сульфатом натрия. Эфирный раствор обрабатывали ионообменной смолой АшЬег1уз1 15, чтобы абсорбировать 2,4,6-трифенилпиридин. Смолу отфильтровывали и фильтрат выпаривали, получая 1,3 г чистого 1-(4-метилфенил)-2-метил-2-нитропропана.
1-(4-Метилфенил)-2-метил-2-нитропропан (1,3 г) в этаноле (30 мл) гидрировали в течение 5 ч при давлении водорода 4,6 атм, используя никель Ренея в качестве катализатора. После удаления катализатора фильтрацией и выпаривания растворителя получали 1,15 г 1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламина в виде прозрачного масла.
По способу примера 6, выше, 1,2-эпокси-3феноксипропан (1,3 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин (0,6 ммоль) использовали для получения 85 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МСЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 298 (М-15, 7), 209 (47), 208 (100), 114 (14), 107 (13), 105 (46), 79 (12), 77 (28), 71 (18), 70 (31), 58 (13).
Пример 53. Получение №(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1-диметил-2-(3-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 99.
По способу примера 6, выше, 1,2-эпокси-3феноксипропан (200 мг, 1,3 ммоль) и 1,1диметил-1-(3-метоксифенил)этиламин (263 мг, 1,5 ммоль) использовали для получения 340 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.), 209 (14), 208 (100), 206 (6), 121 (11), 114 (5), 107 (5), 91 (6), 77 (12), 71 (8), 70 (16).
Пример 54. Получение №(2-гидрокси-2метил-3 -феноксипропил)-1,1 -диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 101.
Оо-ЬКХУ . нс:
ОН н
К раствору 3-хлорпероксибензойной кислоты (70% чистоты, 4,2 г, 17 ммоль) в 40 мл хлороформа добавляли металлилфениловый эфир (2,5 г, 16,87 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем обрабатывали, вливая в эфир и бикарбонат натрия. Органическую фазу промывали бисульфитом натрия, бикарбонатом натрия и хлористым натрием, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали, получая 2,3 г 1,2эпокси-2-метил-3-феноксипропана.
По способу примера 6, выше, 1,2-эпокси-2метил-3-феноксипропан (0,092 г, 0,56 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (0,10 г, 0,56 ммоль) использовали для получения 120 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС- ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 328 (М15, 1), 223 (15), 222 (100), 163 (13), 147 (13), 121 (21), 107 (11), 91 (9), 77 (13), 71 (12), 70 (49).
Пример 55. Получение №(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1-диметил-2-(4-хлорфенил) этиламин гидрохлорида. Соединение 103.
По способу примера 6, выше, 1,2-эпокси-3феноксипропан (950 мг, 6,3 ммоль) и 1,1диметил-2-(4-хлорфенил)этиламин (1,45 г, 7,9 ммоль) использовали для получения 150 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 318 (М-15,
7), 209 (47), 208 (100), 127 (11), 125 (33), 114 (13), 107 (12), 77 (23), 71 (16), 70 (29), 58 (13).
Пример 56. Получение У-(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1 - диметил-2-(3 -хлорфенил) этиламин гидрохлорида. Соединение 104.
По способу примера 6, выше, 1,2-эпокси-3феноксипропан (1,3 г, 8,8 ммоль) и 1,1-диметил2-(4-хлорфенил)этиламин (2,0 г, 11 ммоль) использовали для получения 338 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 318 (М-15, 1), 209 (14), 208 (100), 133 (4), 125 (12), 114 (6), 107 (6), 77 (10), 71 (8), 70 (15), 58 (5).
Пример 57. Разделение энантиомеров (В)и (8)-У-[2-гидрокси-3-(1-нафтокси)пропил]-1,1диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединения 105 и 106.
Свободное основание (1,5 г) соединения 19 хроматографировали через СЫгаСе1 Ο О (20x2,5 см), используя этанол-гексан (1:4, плюс 0,1% диэтиламина) при 10 мл/мин (270 нм). Хроматография каждого энантиомера через Уубас С-18 (5x25 см) при использовании градиента от 0,1% НС1 до ацетонитрила (50 мл/мин, 264 нм) дает хлористо-водородную соль соединения 105 (464 мг) [α]26ο=15,3° (с=0,928, СНС13), т.пл. 113115°С и соединения 106 (463 мг) [а]26о=-13,8°С (с=0,926, СНС13).
Пример 58. Получение У-[2-гидрокси-3-(4метокси-(1-нафтокси))пропил]-1,1-диметил-2(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 107.
При использовании способа примера 5, выше, 1,2-эпокси-3-[4-метокси-(1-нафтокси)] пропан (462 мг, 2 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин (120 мг, 0,67 ммоль) дают после препаративной ТСХ и ЖХВР-ОФ 116 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.)
394 (М-15, 2), 288 (100), 731 (11), 121 (15), 71 (22).
Пример 59. Получение У-[2-гидрокси-3-(4хлор-(1-нафтокси))пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 108.
При использовании способа примера 5, выше, 1,2-эпокси-3-[4-хлор-(1-нафтокси)]пропан (469 мг, 2 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин (120 мг, 0,67 ммоль) дают после препаративной ТСХ и ЖХВР-ОФ 131 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 414 (М+, 0,5), 398 (1), 292 (100), 121 (33), 71 (43).
Пример 60. Получение (К)-У-[2-гидрокси3-(3-хлор-2-цианофенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 109.
К раствору 18-краун-6 (3,96 г, 15 ммоль) в 30 мл ацетонитрила добавляли сухой ацетат калия (1,47 г, 15 ммоль) и 2-хлор-6-фторбензонитрил (1,56 г, 10 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником под азотом в течение 25 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли гидроокись натрия (2 мл 10М раствора, 20 ммоль) и воду (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Ацето нитрил удаляли в роторном испарителе и остаток принимали на эфир и воду. Щелочной водный слой трижды промывали эфиром. Водный слой затем подкисляли НС1, и продукт экстрагировали эфиром. Эфирный слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество кристаллизовали из смеси метанол/вода, получая 1,11 г 3-хлор-2-цианофенола.
3-Хлор-2-цианофенол (0,55 г, 3,58 ммоль) растворяли в 10 мл диметилформамида и раствор охлаждали до 0°С. Гидрид натрия (0,158 г, 3,94 ммоль 60% в масле), промытый гексаном и диметилформамидом, за одну минуту добавляли к охлажденному раствору. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли (2К)-(-)-глицидил-3-нитробензолсульфонат и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали на эфир и разбавленную гидроокись натрия. Эфирный слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 0,7 г (К)-3-хлор-2-цианофенилглицидилового эфира.
По способу примера 6, выше, (К)-3-хлор-2цианофенилглицидиловый эфир (0,7 г, 3,34 ммоль) и 1,1-диметил-(4-метоксифенил)этиламин (0,72 г, 4,0 ммоль) использовали для получения 570 мг титульного соединения в виде бе лого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ΟϋΟ13) 9.65 (1Н, шир.с), 8.2 (1Н, шир.с), 7.4 (1Н, т), 7.15 (2Н, д), 7.03 (1Н, д), 6.95 (1Н, д), 6.8 (2Н, д), 4.8 (1Н, м), 4.3 (2Н, д), 3.75 (3Н, с), 3.4 (2Н, м), 3.13 (2Н, дд), 1.44 (3Н, с),
1.40 (3Н, с);
13С-ЯМР 161.9, 159.4, 138.2, 135.1, 132.4,
126.8, 122.8, 114.4, 114.2, 111.6, 104.0, 71.8, 66.0,
61.9, 55.8, 45.4, 43.9, 23.5, 23.3.
Пример 61. Получение \-(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1-диметил-2-(4-этилфенил) этиламин гидрохлорида. Соединение 110.
По способу примера 52, выше, 4этилбензиламин (4,0 г, 29,6 ммоль) использовали для получения 3,6 г 1,1-диметил-2-(4этилфенил)этиламина. По способу примера 6, выше, 1,2-эпокси-3-феноксипропан (0,43 г, 2,9 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-этилфенил)этиламин (0,5 г, 2,8 ммоль) использовали для получения 600 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 313 (М-15, 1), 209 (23), 208 (100), 133 (5), 119 (12), 114 (6), 107 (5), 104 (7), 91 (6), 77 (10), 71 (8), 70 (12).
Пример 62. Получение \-(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1-диметил-2-(4-трифторметоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 111.
По способу примера 52, выше, 4трифторметоксибензиламин (2,0 г, 10,5 ммоль) использовали для получения 2,2 г 1,1-диметил2-(4-трифторметоксифенил)этиламина. По способу примера 6, выше, 1,2-эпокси-3феноксипропан (0,12 г, 0,8 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-трифторметоксифенил)этиламин (0,175 г, 0,8 ммоль) использовали для получения 15 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 368 (М-15,2), 209 (39), 208 (100), 175 (20), 133 (5), 114 (5), 107 (6), 77 (11), 71 (7), 70 (12), 58 (5).
Пример 63. Получение \-(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1-диметил-2-(4-изопропилфенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 112.
он
По способу примера 52, изопропилбензиламин (4,89 г, 32,8
НС1 выше, 4ммоль) использовали для получения 4,1 г 1,1-диметил-2(4-изопропилфенил)этиламина. По способу примера 6, выше, 1,2-эпокси-3-феноксипропан (0,173 г, 1,15 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4изопропилфенил)этиламин (0,275 г, 1,44 ммоль) использовали для получения 89 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 326 (М-15,1), 209 (14), 208 (100), 133 (9), 117 (5), 114 (5), 105 (5), 91 (6), 77 (8), 71 (8), 70 (13), 58 (5).
Пример 64. Получение \-(2-гидрокси-3феноксипропил)-1-этил-1-метил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 113.
ОН
4-Гидроксибензиловый спирт (0,35 г, 2,82 ммоль) и фторид тетрабутиламмония (0,147 г, 0,56 ммоль) растворяли в 3 мл 2-нитробутана и грели при 130-145°С под азотом в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между водой и эфиром.
Эфирный слой отделяли, промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной ТСХ, используя этилацетат/гексан в качестве элюента. Выход 1-этил-1-метил-2-(4-гидроксифенил)нитроэтана составил 0,21 г.
К суспензии 40 вес.% фтористого калия на окиси алюминия (0,73 г, 5 ммоль) в 3 мл ацетонитрила добавляли 1-этил-1-метил-2-(4-гидроксифенил)нитроэтан (0,21 г, 1,0 ммоль) и йодометан (0,21 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток, затем фильтровали и промывали ацетонитрилом. Ацетонитрил удаляли в роторном испарителе и остаток распределяли между эфиром и водой. Эфирный слой отделяли, промывали бисульфитом натрия, карбонатом натрия и насыщенным рассолом, затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Выход 1-этил-1-метил-2-(4-метоксифенил)нитроэтана составил 0,183 г.
Моногидрат хлористого никеля (0,107 г, 0,404 ммоль) растворяли в 5 мл метанола, после чего добавляли борогидрид натрия (0,05 г, 1,2 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляли 1-этил-1-метил-2-(4-метоксифенил) нитроэтан (0,18 г, 0,807 ммоль) в 3 мл метанола и перемешивали в течение 5 мин. Затем в течение 5 мин добавляли порциями борогидрид натрия (0,11 г, 2,83 ммоль). После этого реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь, подсоединенной к баллону с водородом. Реакционную смесь фильтровали и метанол удаляли в роторном испарителе. Остаток принимали в эфир и разбавленную гидроокись натрия. Эфирный слой отделяли, промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Выход 1-этил-155 метил-2-(4-метоксифенил)этиламина составил
0,127 г.
По способу примера 6, выше, 1,2-эпокси-3феноксипропан (0,086 г, 0,57 ммоль) и 1-этил-1метил-2-(4-метоксифенил)этиламин (0,11 г, 0,57 ммоль) использовали для получения 90 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 314 (М29,2), 223 (15), 222 (100), 128 (6), 121 (20), 107 (5), 84 (10), 78 (5), 77 (12), 72 (5), 56 (7).
Пример 65. Получение №(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1-диэтил-2-(4-метоксифенил) этиламин гидрохлорида. Соединение 114.
Безводный хлорид церия (III) (13,6 г, 55,2 ммоль) суспендировали в 80 мл сухого тетрагидрофурана и перемешивали под азотом в течение 16 ч. Эту суспензию охлаждали в ледяной бане, и добавляли этилмагнийхлорид (27,6 мл, 55,18 ммоль 2М раствор в ТГФ) за 5 мин. После перемешивания в течение 1 ч к суспензии добавляли 4-метоксифенилацетат (3,98 г, 22,07 ммоль) и перемешивали еще в течение 2 ч. После этого реакционную смесь распределяли между эфиром и насыщенным хлористым аммонием. Эфирный слой отделяли, промывали разбавленной НС1, водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Выход 1,1 -диэтил-2-(4-метоксифенил)этанола составил 4,65 г.
Порошок цианистого натрия (1,18 г, 24 ммоль) помещали в колбу и покрывали 5,5 мл уксусной кислоты. Смесь серной кислоты (3 мл) и уксусной кислоты (2,75 мл) охлаждали до 0°С и затем за 3 мин добавляли к суспензии цианида. Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего добавляли 1,1-диэтил-2-(4-метоксифенил)этанола (4,6 г, 22 ммоль). Смесь оставляли при перемешивании на ночь, затем выливали в смесь льда и гидроокиси натрия. Продукт экстрагировали эфиром, эфирный слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток суспендировали в 20% гидроокиси натрия и кипятили с обратным холодильником под азотом в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали эфиром. Эфирный слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали ЖХВР с обращенной фазой (С-18 с использованием 0,1% НС1/ацетонитрил в качестве элюента), получая 1,91 г 1,1-диэтил-2-(4-метоксифенил)этиламина.
По способу примера 6, выше, 1,2-эпокси-3феноксипропан (0,15 г, 1,0 ммоль) и 1,1-диэтил2-(4-метоксифенил)этиламин (0,249 г, 1,2 ммоль) использовали для получения 244 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 328 (М-29,
6), 237 (17), 236 (100), 121 (22), 106 (5), 98 (7), 78 (5), 77 (11), 70 (7), 56 (5).
Пример 66. Получение (К)-№[2-гидрокси3-(2,3-дихлорфенокси)пропил]-1,1-диметил-2(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 115.
2,3-Дихлорфенол (0,69 г, 4,24 ммоль) растворяли в 15 мл ацетона, после чего добавляли порошковый карбонат калия (1,6 г, 11,57 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего добавляли (2К)-(-)-глицидил-3нитробензолсульфонат и оставляли при перемешивании на ночь. Реакционную смесь обрабатывали, вливая в смесь вода-эфир. Эфирный слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Выход (К)-2,3-дихлорфенилглицидилового эфира составил 0,837 г.
По способу примера 6, выше, (Κ)-2,3дихлорфенилглицидиловый эфир (0,837 г, 3,82 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил) этиламин (0,75 г, 4,18 ммоль) использовали для получения 860 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 382 (М-15, 1), 280 (11), 278 (64), 277 (16), 276 (100), 163 (10), 121 (35), 77 (10), 71 (24), 70 (27), 58 (12).
Пример 67. Получение (8)-№[2-гидрокси3-(2,3-дихлорфенокси)пропил]-1,1-диметил-2(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 116.
2,3-Дихлорфенол (0,69 г, 4,24 ммоль) растворяли в 15 мл ацетона, после чего добавляли порошковый карбонат калия (1,6 г, 11,57 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего добавляли (28)-(+)-глицидил-3нитробензолсульфонат и оставляли при перемешивании на ночь. Реакционную смесь обрабатывали, вливая в смесь вода-эфир. Эфирный слой отделяли, промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Выход (8)-2,3-дихлорфенилглицидилового эфира составил 0,84 г.
По способу примера 6, выше, (8)-2,3дихлорфенилглицидиловый эфир (0,84 г, 3,82 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил) этиламин (0,75 г, 4,18 ммоль) использовали для получения 860 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 382 (М-15, 1), 280 (10), 279 (9), 278 (63), 276 (100), 163 (11), 121 (28), 77 (7), 71 (21), 70 (23), 58 (10).
Пример 68. Получение №(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1-диметил-2-(4-метокси-357 метилфенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 117.
НС1
По способу примера 64, выше, 4-гидрокси3-метилбензиловый спирт (1,0 г, 7,25 ммоль), 2нитропропан (5 мл) и тетрабутиламмонийфторид (0,38 г, 0,145 ммоль) использовали для получения 0,8 г 1,1-диметил-2-(4-метокси-3метилфенил)этиламина.
По способу примера 6, выше, 1,2-эпокси-3феноксипропан (0,151 г, 1,0 ммоль) и 1,1диметил-2-(4-метокси-3-метилфенил)этиламин (0,2 г, 1,0 ммоль) использовали для получения 130 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 328 (М-15, 1), 209 (14), 208 (100), 177 (5), 135 (14), 114 (5), 91 (6), 76 (0), 71 (8), 70 (13), 58 (5).
Пример 69. Получение К-[2-гидрокси-3-(2циано-3-метоксифенокси)пропил]-1,1-диметил2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида.
Соединение 118.
ОМе • НС1 οΎ4* ΟΝ ОН Н
Порошковый цианистый натрий (9,0 г, 184 ммоль) и 2,6-диметоксибензонитрил добавляли к 50 мл диметилсульфоксида и нагревали до 145°С под азотом в течение 110 мин. Реакционную смесь охлаждали и выливали на эфир и разбавленную НС1. Эфирный слой отделяли, дважды промывали разбавленной кислотой и один раз насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Выход 2-циано-3-метоксифенола составил
8.1 г.
2-Циано-3-метоксифенол (1 г, 6,7 ммоль) и порошковый карбонат калия (2,78 г, 20,1 ммоль) перемешивали в 15 мл ацетона в течение 5 мин, после чего добавляли эпибромогидрин (1,38 г,
10.1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 72 ч, после чего выливали на эфир/воду. Эфирный слой отделяли, промывали карбонатом натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученное сырое твердое вещество растирали со смесью эфир/гексан, фильтровали и сушили под вакуумом, получая 0,44 г 2-циано-3-метоксифенилглицидилового эфира.
По способу примера 6, выше, 2-циано-3метоксифенилглицидиловый эфир (0,205 г, 1,0 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метокси-3-метилфенил)этиламин (0,215 г, 1,2 ммоль) использовали для получения 265 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества:
1Н-ЯМР (СПС13) δ 9.6 (1Н, шир.с), 8.2 (1Н, шир.с), 7.4 (1Н, т), 7.15 (2Н, д), 6.8 (2Н, д) , 6.6 (1Н, д), 6.53 (1Н, д), 4.75 (1Н, м), 4.25 (2Н, м),
3.87 (3Н, с), 3.77 (3Н, с), 3.43 (2Н, м), 3.12 (2Н, дд), 1.45 (3Н, с), 1.41 (3Н, с).
13С-ЯМР δ 162.9, 162, 159.3, 135.5, 132.4, 127, 114.7, 114.4, 105.6, 104.6, 92.2, 71.4, 66.1,
61.9, 56.8, 55.8, 45.4, 43.8, 23.5, 23.3.
Пример 70. Получение К-[2-гидрокси-3-(3хлор-2-цианофенокси)пропил]-1,1-диметил-2(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 119.
НС1
По способу примера 69, выше, 3-хлор-2цианофенол (приготовленный с использованием способа примера 60, выше) (0,48 г, 3,13 ммоль), карбонат калия (1,3 г, 9,38 ммоль) и эпибромогидрин (0,86 г, 6,25 ммоль) были использованы для получения 93 мг 3-хлор-2-цианофенилглицидилового эфира.
По способу примера 6, выше, 3-хлор-2цианофенилглицидиловый эфир (0,093 г, 0,44 ммоль) и 1,1-диметил-(4-метоксифенил)этиламин (0,095 г, 0,53 ммоль) использовали для получения 134 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества:
1Н-ЯМР (СПС13) δ 9.68 (1Н, шир.с), 8.2 (1Н, шир.с), 7.4 (1Н, т), 7.15 (2Н, д), 7.03 (1Н, д),
6.95 (1Н, д), 6.8 (2Н, д), 5.7 (1Н, шир.с), 4.8 (1Н, м), 4.3 (2Н, д), 3.75 (3Н, с), 3.4 (2Н, м), 3.13 (2Н, дд), 1.44 (3Н, с), 1.40 (3Н, с).
Пример 71. Получение К-(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1-диметил-2-(2-нафтил)этиламин гидрохлорида. Соединение 120.
• НС1
он н
По способу примера 52, выше, 2аминометилнафталин (2,51 г, 16 ммоль) применяли для получения 1,9 г 1,1-диметил-2-(2-нафтилэтиламина).
По способу примера 6, выше, 1,2-эпокси-3феноксипропан (0,163 г, 1,1 ммоль) и 1,1диметил-2-(2-нафтил)этиламин (0,26 г, 1,3 ммоль) использовали для получения 243 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 334 (М-15, 1), 209 (14), 208 (100), 141 (16), 115 (7), 76 (5), 70 (7).
Пример 72. Получение К-(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1--диметил-2-(3,4-диметилфенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 121.
• НС1 он н
По способу примера 52, выше, 3,4диметилбензиламин (5 г, 37 ммоль) применяли для получения 2,29 г 1,1-диметил-2-(3,4диметилфенил)этиламина.
По способу примера 6, выше, 1,2-эпокси-3феноксипропан (0,165 г, 1,1 ммоль) и 1,1диметил-2-(3,4-диметилфенил)этиламин (0,22 г, 1,2 ммоль) использовали для получения 268 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 312 (М-15, 1), 209 (14), 208 (100), 133 (5), 119 (13), 114 (5), 107 (5), 91 (5), 76 (10), 71 (8), 70 (14), 58 (6).
Пример 73. Получение (К)-Щ2-гидрокси3-(2-цианофенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 122.
ОМе
60, выше, 2(К)-2(К)-2г, 2,0
По способу примера цианофенол (0,54 г, 4,5 ммоль), гидрид натрия (0,188 г, 4,7 ммоль) и (2К)-(-)-глицидил-3нитробензолсульфонат (1,06 г, 4,1 ммоль) использовали для получения 350 мг цианофенилглицидилового эфира.
По способу примера 6, выше, цианофенилглицидиловый эфир (0,35 ммоль) и 1,1-диметил-(4-метоксифенил)этиламин (0,35 г, 1,96 ммоль) использовали для получения 600 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества:
1Н-ЯМР (СРС13) δ 9.7 (1Н, шир.с), 8.2 (1Н, шир.с), 7.5 (2Н, м), 7.15 (2Н, д), 7.0 (2Н, м), 6.8 (2Н, д), 4.8 (1Н, шир.м), 4.25 (2Н, м), 3.75 (3Н, с), 3.45 (2Н, м), 3.12 (2Н, дд), 1.45 (3Н, с), 1.41 (3Н, с).
Пример 74. Получение N-(2,10-дигидроксидецил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 123.
ОМе • НС1
но.
ОН н
По способу примера 9, выше, 1,2-эпокси10-гидроксидекан (172 мг, 1 ммоль) и 1,1диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (230 мг, 1,5 ммоль) были использованы для получения хлористо-водородной соли титульного соединения. ЖХСР свободного амина (силикагель, 1% МеОН/СНС13) с последующей обработкой избытком 1М НС1/эфир дает 130 мг титульного соединения в виде белого порошка: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 336 (М^-15, 1), 231 (14), 230 (100), 212 (9), 163 (10), 122 (5), 121 (42), 91 (8), 78 (6), 77 (5), 71 (13), 70 (11), 58 (8), 55 (8), 41 (6).
Пример 75. Получение <|2-гидрокси-3(3,4-метилендиоксифенил)пропил] -1,1-диметил2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 124.
Окись сафрола получали путем перемешивания раствора сафрола (1,48 мл, 10 ммоль) и мхлорпероксибензойной кислоты (2,70 г, 11 ммоль) в метилендихлориде (25 мл) в течение ночи. Реакцию гасили, выливая смесь на воду (50 мл). Водный слой экстрагировали эфиром (3x25 мл). Органические слои объединяли и промывали 10% водным сульфатом натрия (2x25 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (3x25 мл), и рассолом (25 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворители удаляли под вакуумом. Полученное желтое масло использовали без дальнейшей очистки.
К раствору окиси сафрола (196 мг, 1,1 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) добавляли перхлорат лития (107 мг). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды, чтобы полностью растворить твердый перхлорат лития. К этому раствору добавляли 1,1-диметил-2(4-метоксифенил)этиламин (180 мг, 1,0 ммоль) и реакционную смесь оставляли на ночь перемешивали при 50°С. К охлажденной реакционной смеси добавляли воду (5 мл) и затем экстрагировали ее метиленхлоридом (3x1 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (1 мл) и рассолом (1 мл) и сушили над сульфатом магния. Сырое оранжевое масло очищали (ЖХСР, силикагель, 1% МеОН/СНС13) и растворяли в метиленхлориде (5 мл). Хлористоводородную соль получали добавлением избытка 1М НС1/эфир. Растворители удалили под вакуумом, получая 139 мг густого масла: ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 342 (М+, 0,1), 237 (15), 236 (100), 163 (5), 136 (6), 135 (61), 121 (23), 78 (7), 77 (13), 70 (15), 58 (7).
Пример 76. Получение №[2-гидрокси-3(3,4-метилендиоксифенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 125.
НС1
По способу примера 9, выше, 1,2-эпокси-3(3,4-метилендиоксифенокси)пропан (194 мг, 1 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (180 мг, 1 ммоль) были использованы для получения хлористо-водородной соли титульного соединения. ЖХСР свободного амина (силикагель, 1% МеОН/СНС13) с последующей обработкой избытком 1М НС1/эфир дает 88 мг белого порошка ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 374 (М\ .0), 253 (15), 252 (100), 137 (8), 121 (16), 114 (8), 71 (12), 70 (8).
Пример 77. Получение <|2-гидрокси-3-(6фенилгексанокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламина. Соединение 126.
ОМе • НС1
он н
По способу примера 9, выше, 6фенилгексилглицидиловый эфир (337 мг, 1,44 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин (180 мг, 1 ммоль) использовали для получения титульного соединения. Препаративную ТСХ (20 см x 20 см x 2 мм, силикагель, элюирование 1% МеОН/СНС13) использовали для очистки продукта и получения 275 мг свободно го основания: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 398 (М+-15, .1), 293 (21), 292 (100), 163 (10), 121 (19), 114 (9), 91 (5), 90 (45), 71 (13), 70 (14), 58 (9).
Пример 78. Получение \-|2-гидрокси-3-(4фенилбутанокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламина. Соединение 127.
По способу примера 9, выше, 4фенилбутилглицидиловый эфир (348 мг, 1,5 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил) этиламин (268 мг, 1,5 ммоль) были использованы для получения титульного соединения. Пре паративную ТСХ (20 см х 20 см х 2 мм, силикагель, элюирование 5% МеОН/СНС13) использовали для очистки продукта и получения 275 мг свободного основания: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 370 (М+-15, 0,1), 265 (19), 264 (100), 163 (11), 121 (19), 114 (9), 90 (43), 71 (10), 70 (12), 58 (7).
Пример 79. Получение \-(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1-диметил-2-(3-фтор-4метоксифенил)этиламина. Соединение 128.
По способу примера 6, выше, фенилглицидиловый эфир (150 мг, 1,1 ммоль) и 1,1диметил-2-(3-фтор-4-метоксифенил)этиламин (197 мг, 1 ммоль) использовали для получения титульного соединения. Титульное соединение кристаллизовали при стоянии, получая 169 мг мелких кристаллов: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 332 (М+-15, 0,1), 209 (16), 208 (100), 139 (13), 133 (5), 114 (7), 107 (6), 77 (11), 71 (12), 70 (20), 58 (9).
Пример 80. Получение \-(2-гидрокси-3феноксипропил)-1,1-диметил-2-(2-фтор-4метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 129.
По способу примера 6, выше, фенилглицидиловый эфир (150 мг, 1,1 ммоль) и 1,1диметил-2-(2-фтор-4-метоксифенил)этиламин (197 мг, 1 ммоль) использовали для получения титульного соединения. Пропаративную ЖХВР (обращенная фаза С18, градиентное элюирование 1% ΗС1/СΗ3СN) использовали для очистки продукта, получая 301 мг белого порошка: ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 332 (М+-15,1), 209 (15), 208 (100), 139 (14), 114 (5), 107 (5), 77 (6), 71 (7), 70 (13), 58 (5).
Пример 81. Получение \-|2-гидрокси-3-(5метокси-1-нафтокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Соединение 130.
Карбонат калия (13 ммоль) добавляли к раствору 1,5-дигидроксинафталина (6,2 ммоль) в ацетоне в запаянной вакуумной ампуле. Ампулу нагревали до 70°С в течение 30 мин. Добавляли йодометан (9,4 ммоль) и ампулу оставляли на ночь при температуре 70°С.
Реакционную смесь распределяли между эфиром и 10% водной НС1. Эфирный слой отделяли и экстрагировали 0,5М КОН. Водный слой отделяли и подкисляли 10% водной НС1 и экст рагировали эфиром. Эфирный слой отделяли, сушили над сульфатом магния и выпаривали до твердого вещества. Твердое вещество очищали ЖХВР с обращенной фазой с использованием градиента ацетонитрил/0,1% НС1, получая 179 мг 1-гидрокси-5-метоксинафталина.
К раствору 1-гидрокси-5-метоксинафталина (1 ммоль) добавляли гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 1 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли эпихлоргидрин (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляли 1 л насыщенного раствора хлористого натрия и экстрагировали эфиром. Затем эфирный слой промывали водой, отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали, получая 5метоксинафталинглицидиловый эфир.
По способу примера 6, выше, из 5метоксинафталинглицидилового эфира (1 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина (1 ммоль) получали 161 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ОС/Е1-М8, т/ζ (отн.инт.) 360 (М+, 1), 289 (18), 288 (100), 173 (8), 121 (20), 71 (18), 70 (12).
Пример 82. Получение \-|2-гидрокси-3-(2цианоциклогексилокси)пропил]-1,1-диметил-2(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорида. Со единение 131.
К раствору транс-2-цианоциклогексанола в Ν,Ν-диметилформамиде (2 ммоль) добавляли гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 60 мг, 1,59 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли эпибромогидрин (0,22 г, 1,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой и слои разделяли. Эфирный слой промывали водой (3х100 мл), сушили над сульфатом магния и выпаривали, получая 0,17 г 2-цианоциклогексилглицидилового эфира.
По способу примера 6, выше, из 2цианоциклогексилглицидилового эфира (0,94 ммоль) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этил амина (1,17 ммоль) получали 55 мг титульного соединения в виде белого твердого вещества: ОС/ЕГМ8, т/ζ (отн. инт.) 360 (М+, 1), 239 (100), 121 (22), 240 (14), 70 (11), 163 (8), 71 (8), 81 (7).
Пример 83. Синтез (Я/8)-1-[2,2-диметил(4'-метокси)фенетил]амино-2-гидрокси-4-(1'нафтил)бутана. Соединение 162.
Раствор 1-хлорметилнафталина (750 мкл, 5 ммоль, АМлсЬ) в безводном эфире (10 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин к 25 мл аллилмагний бромида (1М в эфире). Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили 25 мл насыщенного водного ЫН4С1. Слои разделяли и органический слой промывали рассолом, сушили над Ыа2804, фильтровали и выпаривали, получая 1 г 1-бут-3-енилнафталина, который использовали без дополнительной очистки.
1-Бут-3-енилнафталин (1 г), полученный выше, добавляли к раствору 50% тСРВА (2,1 г) в СН2С12 (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Продукт разбавляли СН2С12 и экстрагировали сульфитом натрия (водный) и ЫаНСО3 (водный), сушили над Мд804, фильтровали и выпаривали, получая 1-[(2-оксоарил)этил] нафталин (1 г), который использовали без дополнительной очистки.
Раствор 1-[(2-оксоарил)этил]нафталина (1 г) и 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина (985 мг, 5,5 ммоль) в этаноле (25 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток растворяли в 4Ν НС1/диоксан. Образовавшиеся при добавлении эфира кристаллы затем отбирали и сушили в вакуумном шкафу, получая 1,4 г (Я/8)-1-[2,2-диметил-(4'-метокси) фенетил]амино-2-гидрокси-4-(1'-нафтил)бутана.
Е8М8 [(М+Н]+=378,
Ή-ЯМР (СЭС13, 360 МГц) @ 300 К δ 8.06 (1Н, дд), 7.83 (1Н, дд), 7.78-7.61 (2Н, м), 7.49-
7.35 (3Н, м), 7.09-7.02 (2Н, м), 6.84-6,79 (2Н, м), 3.76 (3Н, с), 3.61 (1Н, м), 3.33-3.09 (2Н, м), 2.772.72 (1Н, дд), 2.62 (2Н, с), 2.47-2.42 (1Н, м), 1.85-1.82 (2Н, м), 1.04 (6Н, с).
Пример 84. Синтез (Я/8)-1-[2,2-диметил(4'-метокси)фенетил]амино-2-гидрокси-4-(1'-2,3дихлорфенил)бутана. Соединение 163.
Исходя из 2,3-дихлорбензилхлорида (1 г, 5 ммоль) и следуя трехстадийной процедуре, описанной в примере 83, получили и выделили в виде белых кристаллов 660 мг (Я/8)-1-[2,2диметил-(4'-метокси)фенетил]амино-2-гидрокси-4-(1'-2,3-дихлорфенил)бутана.
Е8М8 [(М+Н]+=396,
Ή-ЯМР (СЭС13, 360 МГц) @ 300 К δ 7.3 (1Н, дд), 7.18 (1Н, дд), 7.10-7.03 (3Н, м), 6.82-
6.80 (2Н, м), 3.78 (3Н, с), 3.47 (1Н, м), 2.97-2.83 (2Н, м), 2.74 (1Н, м), 2.60 (2Н, с), 2.43-2.37 (1Н, м), 1,71 (2Н, м), 1.04 (6Н, с).
Пример 85. Синтез (Я/8)-1-нитро-5гидрокси-6- [1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)] гексана. Соединение 164.
Исходя из 6-нитро-1-гексена (1 г, 7,75 ммоль) и следуя двум последним стадиям процедуры, описанной в примере 83, получили и выделили 1 г (Я/8)-1-нитро-5-гидрокси-6-[1,1диметил-2-(4-метоксифенил)]гексан в виде коричневых кристаллов:
Е8М8 [(М+Н]+=325,
Ή-ЯМР (СЭС13, 360 МГц) @ 300 К δ 7.00 (4Н, дд), 4.37 (2Н, т), 3.77 (3Н, с), 3.49 (1Н, м), 2.74 (1Н, дд), 2.61 (2Н, с), 2.35 (1Н, м), 2.03 (2Н, м), 1.60-1.43 (4Н, м), 1.08 (6Н, с).
Пример 86. Дополнительные соединения.
Используя описанные выше методики, дополнительно синтезировали ряд соединений. Примеры этих соединений включают следующие.
Соединение 1. Ы-[2-гидрокси-3-(2-гидроксибензимидазол-4-оксил)пропил]-1,1-диметил2-(4-метоксифенил)этиламин.
Соединение 14. (К)-Ы-[2-гидрокси-3-(1нафтокси)пропил]-1-метил-3-метоксибензиламин.
Соединение 22. Ы-(3-фенилпропил)-1,1диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин.
Соединение 24. Ы-(4-фенилбутил)-1,1диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин.
Соединение 34. Ы-(бензил)-1,1-диметил-2(4-метоксифенил)этиламин.
Соединение 36. Ы-(4-феноксибутил)-1,1диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин.
Соединение 42. Ы-(3-(1-нафтокси)пропил)1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)амин.
Соединение 52. Ы-[2-гидрокси-3-(2-ацетамидофенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин.
Соединение 53. Ы-(2-феноксиэтил)-1,1диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин.
Соединение 54. Ы-[2-гидрокси-3-(4-третбутилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-фенилэтиламин.
Соединение 55. Ы-[2-гидрокси-3-(1нафтокси)пропил]-1,1-диметил-2-фенилэтиламин.
Соединение 58. Ы-[2-гидрокси-3-(4-ацетамидофенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин.
Соединение 60. Ы-[2-гидрокси-3-(2-фенилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин.
Соединение 61. Ы-[2-гидрокси-3-(3-фенилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин.
Соединение 62. Ы-[2-гидрокси-3-(4-фенилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин.
Соединение 84. Ы-(2-фенилэтил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин.
Соединение 92. Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-1,1-диметил-2-(1-нафтил)этиламин.
Соединение 93. Ы-(2-гидрокси-3-циклогексоксипропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин.
Соединение 102. Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-1,1-диметил-2-(4-этоксифенил)этиламин.
Соединение 132. Ы-[2-гидрокси-3-(3,4диметоксифенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 390 (М+, .0), 269 (17), 268 (100), 163 (6), 153 (6), 121 (21), 114 (17), 77 (5), 71 (19), 70 (17), 58 (7).
Соединение 133. Ы-[2-гидрокси-3-(3,5диметоксифенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 390 (М+, .0), 269 (16), 268 (100), 193 (9), 163 (8), 154 (7), 121 (24), 114 (46), 76 (6), 71 (11), 70 (18).
Соединение 134. Ы-[2-гидрокси-3-(2карбометоксифенокси)пропил]-1,1-диметил-2(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорид.
!Н-ЯМР (СРС13) δ 1.42 (с, 3Н), 1.44 (с, 3Н),
3.2 (дд, 2Н), 3.3-3.6 (Ьт, 2Н), 3.7 (с, 3Н), 3.8 (с, 3Н), 4.1-4.4 (м, 3Н), 4.7 (м, 1Н), 6.8 (д, 2Н), 7.0 (м, 2Н), 7.2 (д, 2Н), 7.5 (т, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 8.8 (м, 1Н), 9.3 (м, 1Н).
Соединение 135. Ы-[2-гидрокси-3-(4метилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 328 (М-15, 0,1), 223 (15), 222 (100), 163 (6), 147 (6), 121 (23), 114 (9).
Соединение 136. Ы-[2-гидрокси-3-(2,3дихлорфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 382 (М-15, 0,1), 280 (10), 279 (9), 278 (62), 276 (100), 163 (11), 121 (28).
Соединение 137. Ы-[2-гидрокси-3-(3,5дихлорфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 382 (М-15,1), 280 (11), 279 (9),
278 (65), 277 (16), 276 (100), 163 (8), 146 (5), 144 (5).
Соединение 138. Ы-[2-гидрокси-3-(2,4дихлорфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 382 (М-15,1), 280 (11), 279 (9), 278 (65), 277 (5), 276 (100), 163 (10), 161 (6), 132 (5).
Соединение 139. Ы-[2-гидрокси-3-(3,4дихлорфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 382 (М-15, 0,1) 279 (10), 279 (9), 278 (63), 276 (100), 163 (9), 146 (5), 121 (29).
Соединение 140. Ы-[2-гидрокси-3-(2,5дихлорфенокси)пропил] -1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 382 (М-15, 0,1) 280 (11), 279 (9), 278 (64), 276 (100), 163 (9), 161 (5), 121 (29), 113 (8).
Соединение 141. Ы-[2-гидрокси-3-(4-этилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МС-ЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 342 (М-15, 0,1) 237 (15), 236 (100), 163 (5), 121 (19), 114 (7).
Соединение 142. Ы-[2-гидрокси-3-(2цианофенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 339 (М-15, 1), 234 (15), 233 (100), 163 (5), 121 (14).
Соединение 143. Ы-[2-гидрокси-3-(3нитрофенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 359 (М-15, 0,1), 254 (15), 253 (100), 163 (5), 121 (15).
Соединение 144. Ы-[2-гидрокси-3-(4этоксифенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 358 (М-15, 0,1), 253 (17), 252 (100), 163 (6), 121 (21), 114 (8), 108 (8).
Соединение 145. Ы-[2-гидрокси-3-(4изопропилфенокси)пропил] -1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 356 (М-15, 0,1), 251 (18), 250 (100), 163 (7), 121 (23), 117 (7), 114 (8).
Соединение 146. Ы-[2-гидрокси-3-(3изопропилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 356 (М-15, 0,1), 251 (18), 250 (100), 163 (6), 121 (21), 117 (5), 114 (10), 91 (9).
Соединение 147. Ы-[2-гидрокси-3-(3этоксифенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 358 (М-15,1), 253 (16), 252 (100), 163 (5), 121 (20), 114 (12), 77 (5).
Соединение 148. Ы-[2-гидрокси-3-(2-нпропилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, т/ζ (отн.инт.) 356 (М-15,1), 251 (17), 250 (100), 163 (6), 121 (34), 114 (9), 107 (6), 90 (17), 76 (9), 77 (10), 71 (17).
Соединение 149. Ы-[2-гидрокси-3-(4-нпропилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4 метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 356 (М-15, 0,8), 253 (18), 250 (100), 163 (5), 121 (19), 114 (7), 110 (5), 107 (7), 91 (6).
Соединение 150. Н-[2-гидрокси-3-(3этилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 342 (М-15, 0,6), 237 (16), 236 (100), 163 (5), 121 (21), 114 (6), 105 (5), 90 (6).
Соединение 151. Н-[2-гидрокси-3-(2-этилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 342 (М-15, 1), 237 (16), 236 (100), 163 (5), 121 (17), 114 (7), 91 (6), 77 (7).
Соединение 152. Н-[2-гидрокси-3-(4трифторметоксифенокси)пропил]-1,1-диметил2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорид;
ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 398 (М-15, 2), 293 (15), 292 (100), 121 (20), 77 (5).
Соединение 153. Н-[2-гидрокси-3-(2изопропилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил) этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 356 (М-15, 1), 251 (19), 250 (100), 163 (5), 122 (5), 121 (53), 114 (8), 104 (6), 103 (6), 91 (24), 77 (14).
Соединение 154. Н-[2-гидрокси-3-(3трифторметоксифенокси)пропил]-1,1-диметил2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорид;
ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 398 (М-15, 0,1), 293 (15), 292 (100), 163 (7), 121 (18).
Соединение 155. Н-[2-гидрокси-3-(2,6дихлорфенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 382 (М-15, 0,1), 279 (11), 279 (9), 277 (64), 275 (100), 163 (11), 163 (5), 161 (6), 121 (33), 114 (12).
Соединение 156. Н-[2-гидрокси-3-(3,5-бистрифторметилфенокси)пропил]-1,1-диметил-2(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорид;
ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 450 (м-15, 0,1), 345 (16), 344 (100), 213 (5), 163 (8), 121 (20).
Соединение 157. Н-[2-гидрокси-3-(3-хлор5-метоксифенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 378 (М-15, 0,1), 275 (5), 274 (34), 273 (16), 272 (100), 163 (5), 121 (17), 114 (8).
Соединение 158. Н-[2-гидрокси-3-(4нитрофенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 359 (М-15,1), 254 (14), 253 (100), 121 (12).
Соединение 159. Н-[2-гидрокси-3-(2нитрофенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 359 (М-15, 0,1), 254 (15), 253 (100), 163 (6), 121 (17), 114 (10), 96 (5), 78 (5).
Соединение 160. Н-[2-гидрокси-3-(3цианофенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МСЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 339 (М-15, 0,1), 234 (15), 233 (100), 121 (21), 102 (7), 90 (6).
Соединение 161. Н-[2-гидрокси-3-(4цианофенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин гидрохлорид; ГХ/МС-ЭЗ, ш/ζ (отн.инт.) 339 (М-15, 1), 234 (16), 233 (100), 163 (5), 121 (15), 102 (5).
Соединение 166. И-[2К-гидрокси-3-[(2цианобензтиен-3-илокси)пропил]-1,1-диметил2-(3,4-дихлорфенил)этиламин. Получен в виде гидрохлоридной соли, М8 (Е8) ш/е 449 [М+Н]+.
Соединение 167. К-1-[1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламинол]-3-(2'-карбазолокси) пиран-2-ол. Получен в виде трифторацетатной соли, М8 (Е8) ш/е 419,2 [М+Н]+.
Соединение 168. И-[2К-гидрокси-3-[(2бромпиридинилокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4метокси)этиламин. Получен в виде гидрохлоридной соли, М8 (Е8) ш/е 411, 409 [М+Н]+.
Соединение 169. Н-(2-гидрокси-3-(3-И,Ндиметилфенокси)пропил)-1,1-диметил-2-(4метоксифенил)этиламин, ГХ/МС 251 (100), 176 (9) , 163 (5), 138 (11), 137 (6), (8), 125 (10), 121 (23), 114 (46), 108 (6), 77 (6), 76 (7), (10), 70 (14), 42 (8).
Соединение 170. Н-(2-гидрокси-3-(3фенилфенокси)пропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин. ГХ/МС (ш!, 0.1), 284 (100), 121 (28), 285 (27), 152 (13), 70 (13), 71 (11), 153 (10) .
Другие примеры осуществления изобретения находятся в рамках следующей формулы. Таким образом, при наличии нескольких иллюстративных примеров могут быть предусмотрены различные модификации, не выходящие за пределы объема настоящего изобретения.

Claims (44)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где К1 выбирают из группы, включающей арил, (С4-С20)алкил и циклоалкил;
    К2 выбирают из группы, включающей (С1С4)алкил, циклоалкил, алкокси, Н, ОН, =О, С(О)ОН, С(О)О-(С1-С4)алкил, С(О)ИН-(С1-С4) алкил, С(О)И((С1-С4)алкил)2, 8Н, 8-(с1-С4) алкил, ΝΗ2, ИН-(С1-С4)алкил и И((С1-С4) алкил)2;
    К3 и Кд представляют собой, каждый независимо, (С1-С4)алкил или, взятые вместе, образуют циклопропил;
    К5 представляет собой либо необязательно замещенный нафтил, имеющий от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей метил, этил, изопропил, метокси, С1, Р, Вг и гало-(С1-С4)алкокси, либо замещенный фенил, имеющий от одного до четырех заместителей при, по меньшей мере, одном заместителе в мета- или пара-положении, выбранных из группы, включающей (С1-С4) алкил, метокси, С1, Е, Вг и гало-(С1-С4)алкокси, при условии, что указанный замещенный фенил может также иметь от 2 до 3 дополнительных заместителей;
    К6, если он присутствует, представляет собой либо водород, либо (С1-С4)алкил, либо (С2С4)алкенил, причем К отсутствует в том случае, когда В2 представляет =Ο;
    Υ1 представляет собой ковалентную связь или (С1-С6)алкилен;
    Υ2 представляет собой (С1-С6)алкилен;
    Υ3 представляет собой (С1-С6)алкилен;
    Ζ выбирают из группы, включающей О, 8 и алкилен; при условии, что, если Ζ представляет собой О либо 8, то Υ1 не является ковалентной связью; и дополнительно при условии, что Υ1 и Ζ могут вместе быть ковалентной связью;
    при условии, что К! не является 6-ί'.'Ν-2пиридилом, замещенным 6-С№2-пиридилом либо 3-€.'N-2-пиридилом или парагидроксифенилом либо замещенным парагидроксифенилом;
    дополнительно при условии, что если Κι представляет необязательно замещенный фенил, то его необязательный заместитель не представляет собой бензил (-СН2РИ);
    дополнительно при условии, что если К5 представляет замещенный фенил, то он не может быть 3,5-диметоксифенилом;
    дополнительно при условии, что если К5 представляет 3,4-диметоксифенил, то К! не представляет собой СН3(СН2)5О-фенил; 2циклопентилфенил; 2-С1-фенил; 2-С№фенил; 2(3-фуранил)фенил; или 4-(1,2-бензизотиазол);
    дополнительно при условии, что если К5 представляет 4-метоксифенил, то К! не представляет собой 2-циклопентилфенил; 2-СН3фенил; 2-бензилфенил; 3-СН3, 4-СН38О2-фенил; 4-(1,2-бензизотиазол);
    дополнительно при условии, что если К5 представляет 4-С1-фенил, то К1 не представляет собой 2-СН3-фенил, 5-изопропилфенил; 2-СН3фенил; 4-СН3-фенил; фенил; 2-С1-фенил; 4-С1фенил; 2-метокси; 4-СН3СНСН-фенил; 3,4-СН3фенил; 2,4-СН3-фенил; 2,3-СН3-фенил; 2-изопропил, 5-СН3-фенил; пиридил; 1-имидазол или 4-(1,2-бензизотиазол); и дополнительно при условии, что если К5 представляет 3,5-диметил, 4-метоксифенил, то К! не представляет собой 4-СН3, 6-ΟΝ-2пиридил или тиофенкарбоксамид; или его фармацевтически приемлемые соли;
    причем указанное соединение имеет 1С50 <10 мкМ при испытании его в качестве ингибитора рецептора кальция.
  2. 2. Соединение формулы где К! представляет собой 2-СЖфенпл_ 2,3дихлорфенил, 2-нитрофенил, 2-циано-3-хлорфенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный бензотиопиранил, необязательно замещенный карбазол или (С4С20)алкил;
    К2 выбирают из группы, включающей (С1С4)алкил, циклоалк, (С1-С12)алкокси, Н, ОН, =Ο, С(О)ОН, С(О)О-(С1-С4)алкил, С(О^-(СГ С4)алкил, С(ОМ(С1-С4)алкил)2, 8Н, 8-(Сх-С4) алкил, ΝΗ2, ХН-(С1-С4)алкил и щ(сгС4) алкил)2;
    К3 и К4 представляют собой, каждый независимо, (С1-С4)алкил или, взятые вместе, образуют циклопропил;
    К5 представляет собой либо замещенный нафтил, имеющий от одного до четырех заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей метил, этил, изопропил, метокси, С1, Е, Вг и галогензамещенный алкокси, содержащий 1 атом углерода, либо замещенный фенил, имеющий от одного до четырех заместителей, в том числе, по меньшей мере, один заместитель в мета- или пара-положении, выбранный из группы, включающей (С1-С4)алкил, метокси, Е, С1, Вг и галогензамещенный алкокси, содержащий 1 атом углерода, при условии, что указанный замещенный фенил К5 может также иметь от 2 до 3 дополнительных заместителей;
    К6, если он присутствует, представляет собой либо водород, либо (С1-С4)алкил, либо (С2С4)алкенил, причем К6 отсутствует в том случае, когда К2 представляет =О;
    Υ1 представляет собой ковалентную связь, (С1-С6)алкилен или (С2-С6)алкенилен;
    Υ2 представляет собой (С1-С6)алкилен; Υ3 представляет собой (С1-С6)алкилен;
    Ζ выбирают из группы, включающей ковалентную связь, О, 8, ΝΗ, ^(СгСДалкил, (С1С6)алкилен, (С2-С6)алкенилен и (С2-С6)алкинилен, при условии, что, если Ζ представляет собой О, 8, ΝΗ или ^(Щ-СДалкил, то Υ1 не является ковалентной связью, и дополнительно при условии, что вместе взятые Υ1 и Ζ могут быть ковалентной связью;
    при условии, что К1 не является 6-ΕΝ-2пиридилом, замещенным 6-С№2-пиридилом либо 3-С№2-пиридилом или парагидроксифенилом либо замещенным парагидроксифенилом;
    и дополнительно при условии, что если К5 представляет замещенный фенил, то он не может быть 3,5-диметоксифенилом;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п.2, где
    Υ1 представляет метилен;
    Υ2 представляет метилен; и
    Υ3 представляет метилен.
  4. 4. Соединение по п.3, где К1 представляет собой 2-С\-фенид, 2,3-дихлорфенил, 2-нитрофенил или 2-циано-3-хлорфенил.
  5. 5. Соединение по п.3, где К1 представляет необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный бензотиопиранил или необязательно замещенный карбазол, где необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный бензотиопиранил или необязательно замещенный карбазол необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей незамещенный С1С7алкил, С1-С7алкокси, гало-(С1-С4)алкокси, СГ3, Г, С1, Вг, СN и ΝΟ2.
  6. 6. Соединение по п.3, где К1 представляет незамещенный (С4-С20)алкил; (С4-С20)алкил, монозамещенный необязательно замещенным циклоалкилом, имеющим до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей алкокси, (С1-С4) галоалкил, З-незамещенный алкил, (С1-С4) галоалкокси, незамещенный алкил, незамещенный алкенил, галоген, ЗН, СН ΝΟ2, ΝΗ2 и ОН; (С4-С20)алкил, монозамещенный необязательно замещенным фенилом, имеющим до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей алкокси, (С1С4)галоалкил, З-незамещенный алкил, (С1-С4) галоалкокси, незамещенный алкил, незамещенный алкенил, галоген, ЗН, СН ΝΟ2, Ν^ и ОН; или необязательно замещенный циклоалкил, имеющий до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей алкокси, (С1-С4)галоалкил, З-незамещенный алкил, (С1-С4)галоалкокси, незамещенный алкил, незамещенный алкенил, галоген, ЗН, СЧ ΝΟ2, \1Ь и ОН.
  7. 7. Соединение по п.6, где К1 представляет незамещенный (С4-С20)алкил или необязательно замещенный циклоалкил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.2-7, где
    К2 представляет ОН или метокси,
    К6 представляет водород,
    К3 и Кд независимо представляют метил или этил, и
    Ζ представляет О, З или незамещенный алкилен.
  9. 9. Соединение по п.8, где К1 представляет ОН и Ζ представляет О.
  10. 10. Соединение по п.8, которое представляет собой N-[2-гидрокси-3-(3-хлор-2-цианофенокси)пропил]-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил) этиламин или его фармацевтически приемлемую соль.
  11. 11. Соединение по пп.2-7, где
    К2 представляет водород,
    К6 представляет водород,
    К3 и Кд независимо представляют метил или этил, и
    Ζ представляет О или метилен.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболевания или расстройства, которое характеризуется одним или несколькими следующими признаками: (1) аномальный костный или минеральный гомеостаз; (2) аномальное количество внеклеточного или внутриклеточного мессенджера, которое уменьшается при помощи соединения, способного влиять на активность одного или нескольких рецепторов кальция; или (3) аномальное действие внеклеточного или внутриклеточного мессенджера, которое уменьшается при помощи соединения, способного влиять на активность одного или нескольких рецепторов кальция, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество кальцилитического соединения, имеющего формулу где К1 выбирают из группы, включающей арил, (С4-С20)алкил и циклоалкил;
    К2 выбирают из группы, включающей (С1С4)алкил, циклоалкил, алкокси, Н, ОН, =Ο, С(О)ОН, С(О)О-(С1-С4)алкил, С^ОЯН-^гСд) алкил, С^^ССрС^алкилЭ ЗН, З-(С1-С4)алкил, Ν^, NН-(С1-С4)алкил и ^(СрСД-алкил^;
    К3 и К4 представляют собой, каждый независимо, (С1-С4)алкил или, взятые вместе, образуют циклопропил;
    К5 представляет собой арил;
    К6, если он присутствует, представляет собой либо водород, либо (С1-С4)алкил, либо (С2С4)алкенил, причем К6 отсутствует в том случае, когда К2 представляет =Ο;
    Υ1 представляет собой (С1-С6)алкилен;
    Υ2 представляет собой метилен;
    Υ3 представляет собой (С1-С6)алкилен;
    Ζ выбирают из группы, включающей О, З и алкилен;
    при условии, что Кд не является 6-СХ-2пиридилом, замещенным 6-С\-2-пиридидом либо 3-С\-2-пиридидом или парагидроксифенилом либо замещенным парагидроксифенилом;
    или его фармацевтически приемлемых солей;
    и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
  13. 13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что указанная композиция предназначена для лечения заболевания или расстройства, характеризуемого указанным аномальным костным или минеральным гомеостазом.
  14. 14. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что указанная композиция предназначена для лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей остеосаркому, заболевание околозубной ткани, заживление переломов, остеоартрит, ревматоидный артрит, болезнь Педжета, злокачественную гуморальную гиперкальциемию и остеопороз.
  15. 15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанное заболевание или расстройство представляет собой остеопороз.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая кальцилитическое соединение в терапевтически эффективном количестве, достаточном для увеличения уровня ПТГ в сыворотке, причем указанное соединение имеет формулу где К1 выбирают из группы, включающей арил, (С4-С20)алкил и циклоалкил;
    К2 выбирают из группы, включающей (С1С4)алкил, циклоалк, алкокси, Н, ОН, =0,
    С(О)ОН, С(О)О-(С1-С4)алкил, С(О)НН-(СГС4) алкил, С(О)Н((С1-С4)алкил)2, 8Н, 8-(С1-С4) алкил, ΝΗ2, NН-(С1-С4)алкил, и Н((СГС4) алкил)2;
    К3 и К4 представляют собой, каждый независимо, (С1-С4)алкил или, взятые вместе, образуют циклопропил;
    К5 представляет собой арил;
    К6, если он присутствует, представляет собой либо водород, либо (С1-С4)алкил, либо (С2С4)алкенил, причем К6 отсутствует в том случае, когда К2 представляет =0;
    Υ1 представляет собой (С1-С6)алкилен;
    Υ2 представляет собой метилен;
    Υ3 представляет собой (С1-С6)алкилен;
    Ζ выбирают из группы, включающей О, 8 и алкилен;
    при условии, что К1 не является 6-ΟΝ-2пиридилом, замещенным 6-СН-2-пиридилом либо 3-СН-2-пиридилом или парагидроксифенилом либо замещенным парагидроксифенилом;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  17. 17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что введение указанной композиции вызывает увеличение уровня ПТГ в сыворотке, продолжающееся до одного часа.
  18. 18. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что введение указанной композиции вызывает увеличение уровня ПТГ в сыворотке, продолжающееся от 1 до 12 ч.
  19. 19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что указанная продолжительность составляет примерно от 2 до 4 ч.
  20. 20. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что введение указанной композиции вызывает увеличение уровня ПТГ в сыворотке на величину, которая в 0,5 раза больше, чем пиковое значение ПТГ в сыворотке у указанного пациента.
  21. 21. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что введение указанной композиции вызывает увеличение уровня ПТГ в сыворотке на величину, которая в 0,5-5 раз больше, чем пиковое значение ПТГ в сыворотке у указанного пациента.
  22. 22. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что введение указанной композиции вызывает увеличение уровня ПТГ в сыворотке на величину, которая в 5-10 раз больше, чем пиковое значение ПТГ в сыворотке у указанного пациента.
  23. 23. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что введение указанной композиции вызывает увеличение уровня ПТГ в сыворотке на величину, которая не менее чем в 10 раз больше, чем пиковое значение ПТГ в сыворотке у указанного пациента.
  24. 24. Композиция по любому из пп.12-23, отличающаяся тем, что К5 представляет собой либо необязательно замещенный фенил, либо необязательно замещенный нафтил.
  25. 25. Композиция по п.24, отличающаяся тем, что
    К1 представляет собой арил;
    Υ1 представляет собой метилен;
    Υ2 представляет собой метилен;
    Υ3 представляет собой метилен; и
    Ζ выбирают из группы, включающей О, 8, и незамещенный алкилен.
  26. 26. Композиция по п.25, отличающаяся тем, что
    К2 представляет собой ОН или алкокси;
    Кб представляет собой водород; и
    Ζ выбирают из группы, включающей О, 8 и незамещенный алкилен.
  27. 27. Композиция по п.25, отличающаяся тем, что
    К2 представляет собой ОН или метокси, и
    К3 и К4 представляют собой, каждый независимо, (С1-С4)алкил.
  28. 28. Композиция по п.24, отличающаяся тем, что Ζ представляет собой О или метилен, К2 представляет ОН, К3 представляет метил или этил и К4 представляет метил или этил.
  29. 29. Композиция по п.28, отличающаяся тем, что К5 представляет собой замещенный фенил, имеющий от одного до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей метокси, (С1-С4) алкил, ОСР3, СРН2, СНР2, СР3, ОСН2СР3, Р, С1, Вг, I, ОН, 8Н, СН Ν02, ΝΙΡ. диоксиметилен, NН-(С1-С4)алкил, Н((С1-С4)алкил)2, С(О)-(С1С4)алкил, 8-(С1-С4)алкил, 8(О)-(С1-С4)алкил,
    8(О)2-(С1-С4)алкил, ОС(О)-(С1-С4)алкил, 8С(О)(С1-С4)алкил, ОС(8)-(С1-С4)алкил, ННС(0)-(С1С4)алкил, Н((С1-С4)алкил)С(О)(С1-С4)алкил,
    ННС(8)-(С1-С4)алкил, Н((СгС4)алкил)С(8)(Сг С4)алкил, НН8(О)(С1-С4)алкил, Н((С1С4)алкил)8(0)(С1-С4)алкил, С(О)ОН, С(О)О-(С1С4)алкил, С(0)НН2, С(О)НН(С1-С4)алкил,
    С(О)Ы((С1-С4)алкил)2, 8(О)2ЫН2, 8(О)2ЫН(СГ С4)алкил, и 8(О)2Ы((С1-С4)алкил)2.
  30. 30. Композиция по п.28, отличающаяся тем, что каждый из заместителей при Я5 независимо выбирают из группы, включающей метокси, галогензамещенный алкил, содержащий 1 атом углерода, 8-(С1-С4)алкил, галогензамещенный алкокси, содержащий 1 атом углерода, (С1С4)алкил, (С2-С4)алкенил, галоген, 8Н, СЫ, ЫО2, ЫН2 и ОН.
  31. 31. Композиция по п.28, отличающаяся тем, что Я5 представляет собой замещенный фенил, имеющий, по меньшей мере, один заместитель в мета- или пара-положении, выбранный из группы, включающей (С1-С4)алкил, метокси, Е, С1, Вг и галогензамещенный алкокси, содержащий 1 атом углерода, при условии, что указанный замешенный фенил Я5 может также иметь от 2 до 3 дополнительных заместителей.
  32. 32. Композиция по п.30 или 31, отличающаяся тем, что Я! представляет необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный бензотиопиранил или необязательно замещенный карбазол.
  33. 33. Композиция по п.32, отличающаяся тем, что Я1 представляет замещенный фенил, имеющий от одного до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей алкокси, галогензамещенный алкил, содержащий 1 атом углерода, 8-(С1С4)алкил, галогензамещенный алкокси, содержащий 1 атом углерода, (С1-С4)алкил, (С2-С4) алкенил, галоген, 8Н, СЫ, ЫО2, ЫН2, ОН и сульфамоил.
  34. 34. Композиция по п.32, отличающаяся тем, что Я! представляет 2-СЫ-фенил, 2,3дихлорфенил, 2-нитрофенил или 2-циано-3хлорфенил.
  35. 35. Композиция по п.28, отличающаяся тем, что Я5 представляет собой замещенный нафтил, имеющий от одного до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей алкокси, галогензамещенный алкил, содержащий 1 атом углерода, 8-(С1-С4)алкил, галогензамещенный алкокси, содержащий 1 атом углерода, (С1-С4)алкил, (С2С4)алкенил, галоген, 8Н, СЫ, ЫО2, ЫН2 и ОН.
  36. 36. Композиция по п.35, отличающаяся тем, что Я! представляет замещенный фенил, имеющий от одного до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей алкокси, галогензамещенный алкил, содержащий 1 атом углерода, 8-(С1С4)алкил, галогензамещенный алкокси, содержащий 1 атом углерода, (С1-С4)алкил, (С2-С4) алкенил, галоген, 8Н, СЫ, ЫО2, ЫН2, ОН и сульфамоил.
  37. 37. Композиция по п.28, отличающаяся тем, что Я5 представляет собой нафтил.
  38. 38. Композиция по п.37, отличающаяся тем, что Я1 представляет необязательно заме щенный фенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный бензотиопиранил или необязательно замещенный карбазол.
  39. 39. Композиция по п.38, отличающаяся тем, что Я1 представляет замещенный фенил, имеющий от одного до четырех заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей алкокси, галогензамещенный алкил, содержащий 1 атом углерода, 8-(С1С4)алкил, галогензамещенный алкокси, содержащий 1 атом углерода, (С1-С4)алкил, (С2-С4) алкенил, галоген, 8Н, СЫ, ЫО2, ЫН2, ОН.
  40. 40. Композиция по п.39, отличающаяся тем, что Я1 представляет 2-СЫ-фенил, 2,3дихлорфенил, 2-нитрофенил или 2-циано-3хлорфенил.
  41. 41. Композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанное соединение выбирают из группы, включающей (Я)-Ы-(2-гидрокси-3-(3-хлор-2-цианофенокси)пропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил) этиламин;
    (Я)-Ы-[2-гидрокси-3-((2,3-дихлор-4-дипропилсульфамоил)фенокси)-1-пропил]-Ы-(1,1диметил-2-(4-метоксифенил)этил)амин;
    Ы-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-1,1диметил-2-(2-нафтил)этиламин;
    (Я)-Ы-(2-гидрокси-3-(2,3-дихлорфенокси) пропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин;
    (Я)-Ы-(2-гидрокси-3-(2-цианофенокси) пропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин;
    (Я)-Ы-(2-гидрокси-3-(2-нитрофенокси) пропил)-1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламин;
    и их фармацевтически приемлемые соли.
  42. 42. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество кальцилитического соединения, имеющего формулу где Я1 представляет собой 2-СЫ-фенил, 2,3дихлорфенил, 2-нитрофенил, 2-циано-3-хлорфенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный бензотиопиранил, необязательно замещенный карбазол или (С4С20)алкил;
    Я2 выбирают из группы, включающей (С1С4)алкил, (С5-С15)циклоалк, (С1-С12)алкокси, Н, ОН, =О, С(О)ОН, С(О)О-(С1-С4)алкил, С(О)ЫН(С1-С4)алкил, С(О)Ы((С1-С4)алкил)2, 8Н, 8-(С1С4)алкил, ЫН2, ЫН-(С1-С4)алкил, и Ы((С1-С4) алкил)2;
    Я3 и Я4 представляют собой, каждый независимо, (С1-С4)алкил или, взятые вместе, образуют циклопропил;
    ΊΊ
    Ί8
    Κ5 представляет собой либо замещенный нафтил, имеющий от одного до четырех заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей метил, этил, изопропил, метокси, С1, Р, Вг и галогензамещенный алкокси, содержащий 1 атом углерода, либо замещенный фенил, имеющий от одного до четырех заместителей, в том числе, по меньшей мере, один заместитель в мета- или пара-положении, выбранный из группы, включающей (С1-С4)алкил, метокси, Р, С1, Вг и галогензамещенный алкокси, содержащий 1 атом углерода, при условии, что указанный замещенный фенил К5 может также иметь от 2 до 3 дополнительных заместителей;
    Кб, если он присутствует, представляет собой либо водород, либо (С1-С4)алкил, либо (С2С4)алкенил, причем К6 отсутствует в том случае, когда К2 представляет =О;
    Υ1 представляет собой ковалентную связь, (С1-С6)алкилен или (С2-С6)алкенилен;
    Υ2 представляет собой (С1-С6)алкилен;
    Υ3 представляет собой (С1-С6)алкилен;
    Ζ выбирают из группы, включающей ковалентную связь, О, δ, N11, №(С1-С4)алкил, (С1С6)алкилен, (С2-С6)алкенилен, и (С2-С6) алкинилен, при условии, что, если Ζ представляет собой О, 8, NН или №(С1-С4)алкил, то Υ1 не является ковалентной связью, и дополнительно при условии, что вместе взятые Υ1 и Ζ могут быть ковалентной связью;
    при условии, что Κι не является 6-С\'-2пиридилом, замешенным 6-С\'-2-ниридином либо 3-С\'-2-ниридином или парагидроксифенилом либо замещенным парагидроксифенилом;
    и дополнительно при условии, что если Κ5 представляет замещенный фенил, то он не может быть 3,5-диметоксифенилом;
    или его фармацевтически приемлемых солей.
  43. 43. Способ скрининга кальцилитического соединения, включающий стадию измерения способности соединения ингибировать активность одного или более рецепторов кальция, причем указанное соединение имеет формулу где Κ1 выбирают из группы, включающей арил, (С4-С20)алкил и циклоалк;
    Κ2 выбирают из группы, включающей (С1С4)алкил, циклоалк, алкокси, Н, ОН, =О,
    С(О)ОН, С(О)О-(С1-С4)алкил, С(О)№-(СГС4) алкил, С(О^((С1-С4)алкил)2, 8Н, 8-(С1-С4) алкил, N42, NН-(С1-С4)алкил и ^(СГС4) алкил)2;
    Κ3 и Κ4 представляют собой, каждый независимо, (С1-С4)алкил или, взятые вместе, образуют циклопропил;
    Κ5 представляет собой арил;
    Κ6, если он присутствует, представляет собой либо водород, либо (С1-С4)алкил, либо (С2С4)алкенил, причем Κ6 отсутствует в том случае, когда Κ2 представляет =О;
    Υ1 представляет собой ковалентную связь, алкилен или алкенилен;
    Υ2 представляет собой алкилен;
    Υ3 представляет собой алкилен;
    Ζ выбирают из группы, включающей О, 8, N11, \'-(С'гС.|')алкил, алкилен, алкенилен и алкинилен, при условии, что, если Ζ представляет собой либо О, 8, N11, либо \'-(С'|-С'.|)алкил, то Υ1 не является ковалентной связью; и дополнительно при условии, что Υ1 и Ζ могут вместе быть ковалентной связью;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  44. 44. Способ по п.43, который осуществляют в условиях, при которых ингибируется поток внеклеточного Са2+ внутрь клетки.
EA199800913A 1996-04-09 1997-04-04 Кальцилитические соединения, фармацевтические композиции и способ скрининга кальцилитических соединений EA002984B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62960896A 1996-04-09 1996-04-09
US3226396P 1996-12-03 1996-12-03
PCT/US1997/005558 WO1997037967A1 (en) 1996-04-09 1997-04-04 Calcilytic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800913A1 EA199800913A1 (ru) 1999-06-24
EA002984B1 true EA002984B1 (ru) 2002-12-26

Family

ID=26708193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800913A EA002984B1 (ru) 1996-04-09 1997-04-04 Кальцилитические соединения, фармацевтические композиции и способ скрининга кальцилитических соединений

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6022894A (ru)
EP (1) EP0901459B1 (ru)
JP (1) JP2001501584A (ru)
CN (1) CN1254465C (ru)
AR (1) AR008586A1 (ru)
AT (1) ATE298739T1 (ru)
AU (1) AU726659B2 (ru)
BR (1) BR9708632A (ru)
CA (1) CA2251331C (ru)
CO (1) CO4820431A1 (ru)
DE (1) DE69733649T2 (ru)
EA (1) EA002984B1 (ru)
HK (1) HK1018899A1 (ru)
IL (1) IL126458A (ru)
NZ (1) NZ332068A (ru)
PL (1) PL191027B1 (ru)
SA (1) SA97180135B1 (ru)
SG (1) SG99290A1 (ru)
WO (1) WO1997037967A1 (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
US7202261B2 (en) * 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
UY24949A1 (es) * 1997-04-08 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcilíticos
WO1999038500A2 (en) * 1998-01-30 1999-08-05 The Brigham And Women's Hospital, Inc. The human calcium-sensing receptor in the detection and treatment of cancer
US7262280B1 (en) 1998-04-03 2007-08-28 Nps Pharmaceuticals, Inc. G-protein fusion receptors and constructs encoding same
MY121054A (en) * 1998-04-08 2005-12-30 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds as calcium receptor antagonists.
CA2245903A1 (en) 1998-09-28 2000-03-28 Mcgill University Use of pex in the treatment of metabolic bone diseases
PE20001456A1 (es) * 1999-02-02 2001-01-28 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
ECSP003590A (es) * 1999-07-31 2002-02-25 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
US20030018203A1 (en) * 2002-07-17 2003-01-23 Largo Maria Amparo Calcilytic compounds
AR030684A1 (es) * 2000-01-24 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos, uso de dichos compuestos en la manufactura de medicamentos, e intermediarios utiles en la preparacion de dichos compuestos
CN1582275A (zh) * 2000-07-21 2005-02-16 史密丝克莱恩比彻姆公司 钙拮抗化合物
FR2812875B1 (fr) 2000-08-08 2003-12-12 Centre Nat Rech Scient Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation
EP1308436B1 (en) * 2000-08-11 2008-10-15 Japan Tobacco Inc. Calcium receptor antagonists
EP1383511B1 (en) * 2000-10-25 2006-10-25 SmithKline Beecham Corporation Calcilytic compounds
MXPA04009959A (es) 2002-04-12 2004-12-13 Schering Corp Ligandos del receptor acoplado a la proteina g y metodos.
US6908935B2 (en) 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7176322B2 (en) 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
FR2847250B1 (fr) * 2002-11-15 2006-09-22 Oreal Composition, notamment cosmetique, comprenant une amine secondaire ou tertiaire
MY143244A (en) * 2002-11-26 2011-04-15 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
US7105537B2 (en) 2003-01-28 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
US7205322B2 (en) 2003-02-12 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators
PE20050460A1 (es) * 2003-04-23 2005-07-08 Japan Tobacco Inc COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO ANTAGONISTAS CaSR (RECEPTOR SENSIBLE AL CALCIO)
EP1630157A4 (en) 2003-05-28 2007-05-23 Japan Tobacco Inc ANTAGONIST OF CASR
US7265145B2 (en) 2003-05-28 2007-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
WO2005065050A2 (ja) 2003-12-25 2005-07-21 Asahi Kasei Pharma Corporation ２環化合物
JP2007523076A (ja) * 2004-02-06 2007-08-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション カルシウム受容体アンタゴニスト化合物
US7531518B2 (en) * 2004-05-14 2009-05-12 Unigene Laboratories Inc. Method for fostering bone formation and preservation
US7648965B2 (en) * 2004-05-14 2010-01-19 Unigene Laboratories Inc. Method for fostering bone formation and preservation
PT1757582E (pt) 2004-05-28 2016-03-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Arilalquilaminas e processo para a sua produção
US20080069814A1 (en) * 2005-01-05 2008-03-20 Novacea, Inc. Prevention of Thrombotic Disorders with Active Vitamin D Compounds or Mimics Thereof
WO2006116204A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Novacea, Inc. Treatment, prevention and amelioration of pulmonary disorders associated with chemotherapy or radiotherapy with active vitamin d compounds or mimics thereof
FR2885129B1 (fr) 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
US20060293667A1 (en) * 2005-05-19 2006-12-28 Agnes Vignery Bone implant device and methods of using same
WO2007027548A2 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Amgen Inc. Methods of modulating intestinal fluid balance
ATE450262T1 (de) 2005-11-25 2009-12-15 Galapagos Sas Harnstoff-derivate als calcium-rezeptor- modulatoren
WO2009055631A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
US8039514B2 (en) 2008-06-05 2011-10-18 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compounds and use thereof
EP2196461A1 (de) 2008-12-15 2010-06-16 Bayer CropScience AG 4-Amino-1,2,3-benzoxathiazin-Derivate als Pestizide
WO2010103429A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Pfizer Inc. 1,1-(Dimethyl-Ethylamino)-2-Hydroxy-Propoxy]-Ethyl}-3-Methyl-Biphenyl-4- Carboxylic Acid Derivatives As Calcium Receptor Antagonists
GB201217330D0 (en) 2012-09-28 2012-11-14 Univ Cardiff Therapeutic for treating inflammatory lung disorders
CN103601645B (zh) * 2013-11-07 2016-05-25 上海适济生物科技有限公司 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法
WO2019153216A1 (zh) * 2018-02-09 2019-08-15 北京梅尔森医药技术开发有限公司 取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途
EP4069669A1 (en) * 2019-12-05 2022-10-12 Syngenta Crop Protection AG One step process for the preparation of phenyl ethyl amine derivatives
CN116199605A (zh) * 2023-02-27 2023-06-02 上海睿腾医药科技有限公司 一种5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺的合成方法

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE298506C (ru) *
GB1129072A (en) * 1966-02-01 1968-10-02 Ici Ltd Benzofuran and indole derivatives
GB1058822A (en) * 1963-07-30 1967-02-15 Ici Ltd 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives
GB1199037A (en) * 1967-09-27 1970-07-15 Ici Ltd Alkanolamine Derivatives
ES410417A1 (es) * 1973-01-08 1976-01-01 Andreu Sa Dr Procedimiento para la obtencion de aminoalcoholes derivadosdel p-acetamidofenol.
SE388849B (sv) * 1974-02-14 1976-10-18 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya aminer med beta-receptorstimulerande verkan
DE2530613A1 (de) * 1974-11-01 1976-05-06 Haessle Ab Aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4067904A (en) * 1975-12-19 1978-01-10 Mead Johnson & Company Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives
JPS5936617B2 (ja) * 1976-03-05 1984-09-05 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
CH619453A5 (ru) * 1976-03-17 1980-09-30 Otsuka Pharma Co Ltd
US4235919A (en) * 1977-07-21 1980-11-25 Sandoz Ltd. 1-(Indol-4-yloxy)-3-(2-substituted amino)-2-propanols and pharmaceutical use thereof
DE2830211A1 (de) * 1977-07-21 1979-02-01 Sandoz Ag Substituierte indol-derivate, ihre herstellung und verwendung
EP0002792A1 (en) * 1978-01-03 1979-07-11 Sandoz Ag 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK267779A (da) * 1978-06-27 1979-12-28 Merck & Co Inc Fr&mgangsmaade til fremstilling af n-aralkylamino-propoxycyanopyridiner
CH636856A5 (en) * 1978-07-17 1983-06-30 Sandoz Ag 4-(3-Aminopropoxy)indole derivatives, their preparation and medicines containing them
DE2914166A1 (de) * 1979-04-07 1980-10-23 Beiersdorf Ag Arylsubstituierte furane und verfahren zu ihrer herstellung
ES480066A1 (es) * 1979-04-28 1980-04-01 Especialid Latin Medicam Unive Procedimiento de obtencion de 1-4-cloro-&,&-dimetil-benceno-etanamino-2-oxi-3 ariloxi propanos.
DE2943406A1 (de) * 1979-10-26 1981-05-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminoderivate des 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazols
DE2944222A1 (de) * 1979-11-02 1981-05-14 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue aminoderivate des 1,2-benzisothiazols
JPS568319A (en) * 1980-03-26 1981-01-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Antihistamine
US4332787A (en) * 1980-06-23 1982-06-01 The Massachusetts General Hospital Assay for beta-adrenergic antagonists and antibody therefor
JPS5780321A (en) * 1980-11-05 1982-05-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Cardiotonic agent
US4376125A (en) * 1980-11-05 1983-03-08 University Of Virginia Alumni Patents Foundation Aminobenzlpropranolol and pharmaceutical preparation thereof
EP0095454A3 (de) * 1982-05-13 1985-04-03 Gerot-Pharmazeutika Gesellschaft m.b.H. Neue kernsubstituierte Pyrogallol-Derivate
DE3301198A1 (de) * 1983-01-15 1984-07-19 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-arylalkylamin-3-propoxypyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US4517188A (en) * 1983-05-09 1985-05-14 Mead Johnson & Company 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols
DE3677787D1 (de) * 1985-01-15 1991-04-11 Glaxo Group Ltd Aminderivate.
GB2192394A (en) * 1986-07-11 1988-01-13 Glaxo Group Ltd Amine derivatives
EP0355583B1 (en) * 1988-08-10 1995-01-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Cardiotonics
DE4040186A1 (de) * 1989-12-20 1991-06-27 Hoechst Ag Hypoglykaemisch aktive propandiolaminderivate mit insulin-aehnlicher wirkung und deren verwendung, neue propandiolaminderivate, diese substanzen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten
DE4017019A1 (de) * 1990-05-26 1991-11-28 Hoechst Ag Verwendung von substituierten ss-hydroxyethylaminen als potente hemmstoffe der exoenzyme von pilzen
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
KR100251995B1 (ko) * 1991-08-23 2000-06-01 젠센 제임스 유. 칼슘 수용체 활성 분자
AU702629B2 (en) * 1991-08-23 1999-02-25 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active arylalkyl amines
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
EP0637237B1 (en) * 1993-02-23 2004-05-19 Brigham And Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.

Also Published As

Publication number Publication date
EA199800913A1 (ru) 1999-06-24
EP0901459B1 (en) 2005-06-29
CA2251331A1 (en) 1997-10-16
IL126458A0 (en) 1999-08-17
WO1997037967A1 (en) 1997-10-16
EP0901459A1 (en) 1999-03-17
SA97180135B1 (ar) 2006-06-12
HK1018899A1 (en) 2000-01-07
CO4820431A1 (es) 1999-07-28
ATE298739T1 (de) 2005-07-15
BR9708632A (pt) 2000-01-18
AR008586A1 (es) 2000-02-09
AU726659B2 (en) 2000-11-16
DE69733649D1 (de) 2005-08-04
US6521667B1 (en) 2003-02-18
CN1254465C (zh) 2006-05-03
SG99290A1 (en) 2003-10-27
IL126458A (en) 2004-06-20
US6022894A (en) 2000-02-08
CA2251331C (en) 2009-06-09
CN1221401A (zh) 1999-06-30
DE69733649T2 (de) 2006-05-18
NZ332068A (en) 2001-03-30
PL329314A1 (en) 1999-03-15
AU2607097A (en) 1997-10-29
JP2001501584A (ja) 2001-02-06
PL191027B1 (pl) 2006-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002984B1 (ru) Кальцилитические соединения, фармацевтические композиции и способ скрининга кальцилитических соединений
JP4431609B2 (ja) 無機イオン活性化合物
US6187809B1 (en) Tricyclic compounds and drug compositions containing the same
US11667621B2 (en) Antiestrogen compounds
US6432656B1 (en) Calcilytic compounds
CA2726610C (en) Sulfonamide compounds and use thereof
EP0372466A2 (en) 2-Amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
JP2002527414A (ja) １，２−ジ置換シクロプロパン
US8785494B2 (en) Calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
US7202261B2 (en) Calcilytic compounds
US6818660B2 (en) Calcilytic compounds
US20070270446A1 (en) Reversed Pyrimidinone Compounds as Calcilytics
EP0998283A1 (en) Calcilytic compounds
US20070249702A1 (en) Calcilytic compounds
AU2004202208B2 (en) Inorganic Ion Receptor-active Compounds
JP2001525388A (ja) 新規な抗−不整脈化合物
KR940011149B1 (ko) N-아릴알킬 파라아미노에톡시페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU