KR940011149B1 - N-아릴알킬 파라아미노에톡시페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법 - Google Patents

N-아릴알킬 파라아미노에톡시페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법 Download PDF

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    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
N-아릴알킬 파라아미노에톡시페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 전통 및 소염 작용이 우수한 N-아릴알킬 파라아미노에톡시페닐아세트아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 양 및 그들의 제조방법에 관한 것이다.
캡사이신(capeaicin)(N-바닐릴-트란스-8-메틸-6-노낸아미드)이 진통효과가 있다는 사실은 잘 알려져 있다. 캡사이신은 고추속(capsicum) 식물의 과즙에 함유되어 있는 매운 성분으로 라한(LaHann)의 미합중국 특허 제 4,313,958호에는 상기 천연 캡사이신과 합산 캡사이산(N-바닐릴-노난아미드)을 관통작용이 있는 약물로서 기재하고 있다.
가드너(Gardner)의 유럽 특허 공개공보 제 282,127호에는 하기 일반식(A)의 화합물이 진통 작용을 갖는다고 기재되어 있다.
상기식에서, Z는 수소원자, 히드록시 또는 메톡시기이며, R은 C6-24의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이다.
전술한 캡사이신 유도체들이 파라아미노에톡시기를 갖는 점은 본 발명의 화합물들과 같으나 카보닐기에 결합되어 있는 알킬기가 탄소수 6 내지 24의 포화 또는 불포화된 알킬기임을 특징으로 하는데, 이들 화합물은 일반적으로 자극성과 독성이 강하다는 문제점이 있었다.
따라서, 본 발명을 페닐아세트아미드 유도체의 카보닐기에 다양하게 치환된 ω-페닐 알킬기를 치환시켜 약리학적 및 생리학적으로 활성이 탁월하고 자극성 및 독성도 완화시킨 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 주요 목적은 소염 및 진통 작용이 탁월한, 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 N-아릴알킬-4-(2-아미노에톡시)페닐 아세트아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다.
상기식에서, X는 니트로, 히드록시 또는 아미노기이고, Y는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소원자, 할로겐원자, 히드록시, 메틸렌 디옥시, 트리플루오로메틸, R1또는 OR1이고, 이때 R1은 C1-5의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 고리 알킬 또는 벤질기이며, n은 2 내지 5의 정수이고, P는 0 내지 5의 정수이다.
본 발명의 화합물중에서 바람직한 화합물은 상기 일반식(Ⅰ)에서 X가 니트로, 히드록시 또는 아미노기이고, Y가 할로겐 원자 또는 R1이며, n이 3이고, p가 1 또는 2인 화합물이다.
본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소 나트륨 및 탄산과 같은 무기산과의 염 또는 포름산, 아세트산, 옥살산, 벤조산, 스트르산, 타타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산 및 락토비온산과 같은 유기산과의 염일 수 있다.
본 발명의 또하나의 목적은 상기 일반식(Ⅰ)의 N-아릴알킬-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은
(ⅰ) 하기 일반식(Ⅱ)의 아민 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 파라히드록시페닐아세트산 또는 그의 염화물을 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하는 단계 ;
(ⅱ) 일반식(Ⅳ)의 화합물을 1, 2-디브로모에탄과 반응시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 수득하는 단계 ;
(ⅲ) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 아지드화 나트륨(NaN3)과 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 수득하는 단계 ; 및
(ⅳ) 일반식(Ⅵ)의 아지드 화합물을 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 단계에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서, X, Y, n 및 p는 앞에서 정의한 바와 같고, Z는 니트로 또는 벤질옥시기를 나타낸다.
상기 제조 공정중, (ⅰ) 단계는 용매없이 촉매의 존재하에 130℃ 내지 160℃에서 2내지 5시간 동안 가열함으로써 수행할 수 있는데, 촉매로는 3Å, 4Å 또는 5Å 분말화된 분자체, 바람직하게는 4Å의 분말화된 분자체를 사용할 수 있으며 염화물의 경우는 트리에틸아민이나 피리딘과 같은 염기의 존재하에 수행할 수 있다.
(ⅱ) 단계는 보통 NaH와 같은 염기의 존재하에 테트라히드로푸란이나 벤젠과 같은 불활성 용매중에서 용매의 비등온도하에 수행한다.
또한, 본 발명의 화합물의 제조 공정중(ⅲ) 단계는 n-Bu4NBr과 같은 촉매의 존재하에 벤젠 용매중에서 용매의 비등온도하에서 수행하는 것이 일반적이다.
마지막 단계인(ⅳ) 단계에서, X가 히드록시 또는 아미노기인 일반식(ⅰ)의 화합물을 얻기 위해서는 탄소상 팔라듐을 촉매로 하여 일반식(Ⅵ)의 아지드 화합물을 수소 가압 하에서 환원시키고, X가 니트로인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻기 위해서는 물존재 하에 테트라히드로푸란 용매중에서 일반식(Ⅵ)의 아지드 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서 출발물질로 사용된 일반식(Ⅱ)의 아민 화합물은 여러 가지 방법에 의해 수득할 수 있는데, 예를 들면, 페닐에틸아민은 치환된 벤질클로라이드를 니트릴로 바꾼 다음 수소화 리튬 알루미늄(LAH)를 사용하여 환원시켜 얻는다. 페닐프로필아민은 벤질 클로라이드를 말론산 에스테르와 반응시키고 가수분해, 디카르복시화를 거쳐 산을 얻고 아미드로 바꾼 다음 LAH를 사용하여 환원시켜 얻는다. 3-(3-에틸페닐)프로필아민과 3-(3-프로필페닐)프로필아민은 3-브로모신납산으로부터 브롬리튬 교환반응에 이어 알킬화를 거쳐 얻는다. 4-페닐부틸아민은 벤질 클로라이드와 아크릴 에스테르를 트리부틸스테난(n-Bu3SnH)과 2,2'-아조이소부티로 니트릴(AIBN)존재하에 반응시켜 4-페닐부탄산 에스테르를 얻고 이를 아미드로 바꾼 다음 같은 방법으로 얻었다. 또한, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 시판되는 상품으로 쉽게 구입할 수 있다.
상기와 같은 방법에 따라 제조할 수 있는 본 발명의 구조식(Ⅰ)의 페닐아세트아미드 유도체의 구체적인 예로는 다음과 같은 것들이 있다.
N-[3-(3,4-디메틸페닐)프로필]-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐아세트아미드, N-[2-(3,4-디메틸페닐)에틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐 아세트아미드, N-(3-페닐프로필)-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐아세트아미드, N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-2-히드록시페닐 아세트아미드, N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐 아세트아미드, N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐 아세트아미드, N-{3-(4-플루오로페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐 아세트아미드, N-{3-(3,4-메틸렌디옥시닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐 아세트아미드, N-{3-(3-메톡시페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐 아세트아미드, N-{3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐 아세트아미드, N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐 아세트아미드, N-{3-(3-에틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐 아세트아미드, N-(4-페닐부틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐 아세트아미드, N-{4-(3,4-디메틸페닐)부틸}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐 아세트아미드, N-(5-페닐펜틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐 아세트아미드, N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐 아세트아미드, N-{2-(3,4-디메틸페닐)에틸}-4-2-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐 아세트아미드, N-(2-페닐에틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드, N-(3-페닐프로필)-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐 아세트아미드, N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드, N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드, N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-4-(2-이미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드, N-{3-(3,4-디클로로페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐 아세트아미드, N-{3-(4-플루오로페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐 아세트아미드, N-{3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드, N-{3-(3-메톡시페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐 아세트아미드, N-{3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐 아세트아미드, N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐 아세트아미드, N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드, N-(4-페닐부틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드, N-{4-(3,4-디메틸페닐)부틸}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드, N-(5-페닐펜틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드, N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐 아세트아미드, N-{2-(3,4-디메틸페닐)에틸}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐 아세트아미드, N-(2-페닐에틸)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드, N-(3-페닐프로필)-4-(2-(아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드, N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드, N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드, N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐 아세트아미드, N-{3-(3,4-디클로로페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드, N-{3-(4-플루오로페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드, N-{3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드, N-{3-(3-메톡시페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드, N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드, N-{3-(3-에틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드, N-(4-페닐부틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드, N-{4-(3,4-디메틸페닐)부틸}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드, N-(5-페닐펜틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드.
서두에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 페닐아세트아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 카보닐기에 다양하게 치환된 ω-페닐 알킬기를 치환시켜 종전 화합물보다 우수한 진통 및 소염효과를 갖는다.
이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 다음의 실시예는 본 발명을 예시한 것으로서, 본 발명이 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐아세트아미드의 합성
단계 1)
3-벤질옥시-4-히드록시페닐 아세트산의 합성
3-디히드록시페닐아세트산 5g(29.7mmol)을 벤젠 50ml와 에탄올(99.9%) 50ml에 녹이고 여기에 진한 황산 1ml를 넣은 후 딘-스탁 장치에 벤젠을 채워 4시간 동안 환류한 후 감압하에서 용매를 제거하였다. 중탄나트륨 용액을 넣어 중화시키고 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 건조시킨 후 감압하에서 용매를 증발시켜 에틸 에스테르 5.79g(수율 99%)을 얻었다.
이를 무수 아세톤에 녹이고 탄산 칼륨 4.48g과 벤질 브로미이드 4.15ml를 넣은 후 환류하여 출발물질이 없어지면 감압하에서 용매를 증발시킨후 물을 넣고 진한 염산으로 산성화한 후 디클로로메탄으로 추출하여 유기층으로 건조시킨 다음 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성물을 크로마토그래피로 분리하여 3-벤질 옥시-4-히드록시페닐아세트산 에틸 에스테르 3.80g(수율 45%)을 얻었다 : NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.24(t, J=7Hz, 3H, CH3), 3.45(s, 2H, CH2CO), 4.2(q, J=7Hz, 2H, OCH2), 5.05(s, 2H, CH2Ph), 6.77-7.35(m, 8H, ArH).
위의 에스테르 5.32g(18.6mmol)을 물 50ml과 수산화나트륨 1.49g(37.2mmol)에 넣어 2시간 30분동안 환류시킨 다음 진한 염산으로 산성화한 후 감압하에서 물을 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 속슬렛 추출장치로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 4.27g(수율 89%)을 얻었다 : 융점(m.p.)130-133℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.70(m, J=7Hz, 2H, CH2) 2.19(s, 6H, 2CH3), 2.45(t, J=7Hz, 2H, CH2), 3.18(q, J=5.1Hz, 2H, CH2N), 3.41(s, 2H, CH2Ar), 5.02(s, 2H, CH2), 5.63(br s, 1H, NH), 6.68-7.35(m, 11H, ArH).
단계 3) N-{3-(3,4-디매틸페닐)프로필}-3-벤질옥시-4-(2-브로모에톡시)페닐아세트아미드의 합성
단계 2에서 얻은 화합물 2.0g(4.96mmol)을 무수 테트라 히드로푸란 40ml에 녹이고 디브로모에탄 20.8ml와 수소화 나트륨 0.24g(9.92mmol)을 넣은 후 촉매로서 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.46g(1.4mmol)을 넣고 환류, 교반시켰다. 출발물질이 없음을 확인한 후 에탄올과 물을 넣은 후 감압하에서 용매를 증발시켰다. 염화메틸렌으로 추출한 후 건조시켜 표제 화합물(수율 85%)을 얻었다 : m.p. 73-75℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.71(m, J=7Hz, 2H, CH2) 2.22(s, 6H, 2CH3), 2.50(t, J=7Hz, 2H, CH2), 3.19(q, J=6.7Hz, 2H, CH2NH), 3.45(s, 2H, CH2CO), 3.65(t, J=6.4Hz, 2H, CH2Br), 4.35(t, J=6.4Hz, 2H, CH2O), 5.14(s, 2H, OCH2Ph), 5.25(br s, 1H, NH), 6.73-7.47(m, 11H, ArH).
단계 4) N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-3-벤질옥시-4-(2-아지도에톡시)페닐아세트아미드의 합성
단계 3에서 얻은 화합물 2.68g(5.25mmol)을 벤젠 40ml에 녹이고 여기에 아지드화 나트륨 1.71g(26.3mmol)과 테트라부틸 암모늄 브로마이드 0.25g(0.79mmol)을 넣은 후 환류시키며 하루 동안 교반하였다.
출발물질이 없음을 확인한 후 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(수율 84%)을 얻었다 : m.p. 105-106℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.64(m, J=6.5Hz, 2H, CH2) 2.21(s, 6H, 2CH3), 2.49(t, J=8Hz, 2H, CH2), 3.20(q, J=6.8Hz, 2H, NCH2), 3.45(s, 2H, CH2Ar), 3.61(t, J=5Hz, 2H, CH2N3), 4.20(t, J=5.1Hz, 2H, OCH2), 5.11(s, 2H, OCH2Ph), 5.30(br s, 1H, NH), 6.74-7.45(m, 11H, ArH).
단계 5) N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-3-히드록시-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드의 합성단계 4에서 얻은 화합물 1.04g(2.20mmol)을 에틸아세테이트 40ml에 녹이고 10% 탄소상 팔라듐 0.27g을 넣은 후 수소 존재하에서 하루동안 반응시킨 후 셀라이트 패드를 통해 여과하고 건조시킨 후 목적 화합물을 고체(수율 87%)로 얻었다 : m.p. 144-147℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.65(m, J=6.6Hz, 2H, CH2), 2.10(s, 6H, CH3), 2.40(t, J=8Hz, 2H, CH2), 2.95(t, J=5Hz, 2H, CH2N), 3.18(m, J=6.7Hz, 2H, CH2NCO), 3.35(s, 2H, CH2Ar), 3.92(t, J=5Hz, 2H, OCH2), 5.85(br s, 1H, NH), 6.68-7.31(m, 6H, ArH).
[실시예 2]
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
단계 1) N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필-4-히드록시-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
4-히드록시-3-니트로페닐아세트산 7.0g(36mmol)과 (COCl)28.11g(64mmol)의 디클로로메탄 15ml중의 현탄액을 2시간동안 환류한 뒤 감압하에서 농축시켜 얻은 잔사를 다시 디클로로 메탄에 녹이고 트리에틸아민 4.14g(41mmol)과 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 6.37g(39mmol)을 가하고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 크로마토그래피로 정제하고 디클로로메탄-헥산으로 재결정하여 표제 화합물 10.98g(수율 90%)을 얻었다 : m.p. 103℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.80(q, J=7Hz, 2H, CH2), 2.20(s, 6H, 2ArCH3), 2.55(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.25(q, J=7Hz, 2H, NCH2), 3.50(s, 2H, CH2CO), 5.48(br s, 1H, NH), 7.00(m, 4H, ArH), 7.51(m, 1H, ArH), 7.97(m, 1H, ArH), 10.55(s, 1H, OH)
단계 2) N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다(수율 94%) : m.p. 93℃ ; NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.80(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.23(s, 6H, 2CH3), 2.57(t, J=8Hz, 2H, CH2Ar(CH3)2), 3.25(q, J=6.8Hz, 2H, CH2NH), 3.46(s, 2H, CH2CO), 3.68(t, J=6.5Hz, 2H, CH2Br), 3.45(t, J=6.5Hz, 2H, CH2O), 5.38(br s, 1H, NH), 6.86-7.72(m, 6H, ArH).
단계 3) N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다(수율 97%) : m.p. 89℃ ; NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.80(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.27(s, 6H, 2CH3), 2.57(t, J=8Hz, 2H, CH2Ar), 3.27(q, J=6.8Hz, 2H, CH2NCO), 3.48(s, 2H, CH2CO), 3.69(t, J=4.9Hz, 2H, CH2N3), 4.27(T, J=4.9Hz, 2H, CH2O), 5.40(br s, 1H, NH), 6.88-7.75(m, 6H, ArH).
단계 4) N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
단계 3에서 얻은 화합물 685mg(1.67mmol)을 무수 테트라히드로푸란 6ml에 녹이고 트리페닐포스핀 437mg(1.67mmol)을 가하여 실온에서 2시간동안 교반시킨 후 물을 소량 가하여 다시 4시간동안 실온에서 교반시켰다. 테트라히드로푸란을 모두 제거한 후 디클로로메탄으로 추출하고 크로마토그래피로 정제하여 디클로로메탄-헥산에서 재결정하여 황색 침전물 형태의 목적 화합물 525mg(수율 82%)을 얻었다 : m.p. 98℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.77(m, J=7Hz, 2H, CCH2C), 2.23(s, 6H, CH3), 2.55(t, J=8Hz, 2H, CH2Ar), 3.15(t, J=5.0Hz, 2H, CH2NH2), 3.29(q, J=6.7Hz, 2H, NHCH2), 3.46(s, 2H, CH2CO), 4.15(t, J=5.0, 2H, OCH2), 5.40(br s, 1H, NH), 6.86-7.75(m, 6H, ArH).
[실시예 3]
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드의 합성
실시예 2의 단계 3에서 수득한 화합물로부터 상기 실시예 1의 단계 5와 같은 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다(수율 94%) : m.p. 98℃ ; NMR(CDCl3, 300H2)δ 1.72(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.20(s, 6H, 2CH3), 2, 48(t, J=8Hz, 2H, 2CH3), 3.10(t, J=5.2Hz, 2H, CH2NH2), 3.20(q, J=6.7Hz, 2H, CH2NCO), 3.42(s, 2H, CH2CO), 4.03(t, J=5.2Hz, 2H, CH2O), 5.44(br s, 1H, NH), 6.52-7.29(m, 6H, ArH).
[실시예 4]
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드의 합성
단계 1) N-{3-(3-메틸페닐)프로필-4-히드록시-3-니트로페닐아세테이트아미드의 합성
3-(3-메틸페닐)프로필아민과 4-히드록시-3-니트로페닐 아세트산을 사용하여 상기 실시예 2의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다 : m.p. 97℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.80(m, J=7Hz, 2H, CH2), 2.30(s, 3H, ArCH3), 2.58(t, J=8Hz, 2H, ArCH2), 3.28(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.42(s, 2H, CH2CO), 5.35(br s, 1H, NH), 70.05(m, 5H, ArH), 7.51(m, 1H, ArH), 7.97(m, 1H, ArH), 10.52(br s, 1H, OH).
단계 2) N-{3-(3-메틸페닐)프로필-4-(2-브로모에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다(수율 88%) : m.p. 58℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.83(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.33(s, 3H, CH3), 2.60(t, J=8Hz, 2H, CH2Ar(CH3)), 3.29(q, J=6.7Hz, 2H, CH2NH), 3.47(s, 2H, CH2CO), 3.69(t, J=6.4Hz, 2H, CH2Br), 4.41(t, J=6.4Hz, 2H, CH2O), 5.45(br s, 1H, NH), 6.52-7.29(m, 7H, ArH).
단계 3) N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다(수율 94%) : m.p. 50℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.84(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.33(s, 3H, CH3), 2.60(t, J=8Hz, 2H, CH2Ar), 3.29(q, J=6.7Hz, 2H, CH2NH), 3.47(s, 2H, CH2CO), 3.69(t, J=4.9Hz, 2H, CH2N3), 4.25(t, J=5.0Hz, 2H, CH2O), 5.24(br s, 1H, NH), 6.92-7.75(m, 7H, ArH).
단계 4) N-{3-(3-디메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 5와 같은 방법으로 목적 화합물을 얻었다(수율 97%) : m.p. 74℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.76(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.31(s, 3H, CH3), 2.55(t, J=8Hz, 2H, CH2Ar), 3.16(q, J=5.2Hz, 2H, CH2NH2), 3.23(q, J=6.8Hz, 2H, CH2N), 4.05(t, J=5.2Hz, 2H, CH2O), 5.48(br s, 1H, NH), 6.55-7.22(m, 7H, ArH).
[실시예 5]
N-(2-페닐에틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드의 합성
단계 1) N-(2-페닐에틸)-4-히드록시-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
2-페닐에틸아민과 4-히드록시-3-니트로페닐아세트산을 사용하여 상기 실시예 2의 단계 1 과 같은 방법으로 표제 화합물 3.86g(수율 84.5%)을 얻었다 : m.p. 83℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 2.80(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.48(s, 2H, CH3CO), 3.54(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 5.39(br s, 1H, NH), 7.08-7.94(m, 8H, ArH), 10.5(s, 1H, OH).
단계 2) N-(2-페닐에틸)-4-(브로모에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물 3.40g(수율 84.6%)을 얻었다 : m.p. 119-121℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 2.79(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.47(s, 2H, CH2CO), 3.52(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.68(t, J=7Hz, 2H, CH2Br), 4.41(t, J=Hz, 2H, CH2O), 5.39(br s, 1H, NH), 7.00-7.29(m, 6H, ArH), 7.40(d, J=8Hz, 1H, ArH), 7.67(s, 1H, ArH).
단계 3) N-(2-페닐에틸)-4-(아지도에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물 2.46g(수율 90.4%)을 흰색 고체로 얻었다 : m.p. 77-78℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 2.79(t, J=6Hz, 2Hz, CH2Ar), 3.47(s, 2H, CH2CO), 3.52(q, J=6Hz, 2H, CH2NH), 3.68(t, J=5Hz, 2H, CH2Br), 4.25(t, J=5Hz, 2H, CH2O), 5.45(br s, 1H, NH), 7.01-7.70(m, 8H, ArH).
단계 4) N-(2-페닐에틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 5와 같은 방법으로 목적 화합물 0.85g(정량적 수율)을 연홍색 고체로 얻었다 : m.p. 242-243℃ ; NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 2.74(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.25-3.29(m, 4H, CH2CO, CH2NH2), 3.34(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.65(br s, 4H, 2NH2), 4.14(t, J=5Hz, 2H, CH2O), 6.44(d, J=8Hz, 1H, ArH), 6.60-6.68(m, 2H, ArH), 7.13-7.29(m, 5H, ArH), 7.46(br t, 1H, NH).
[실시예 6]
N-(3-페닐프로필)-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드의 합성
단계 1) N-(3-페닐프로필)-4-히드록시-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
3-페닐프로필아민과 4-히드록시-3-니트로페닐아세트산을 사용하여 상기 실시예 2의 단계 1와 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다(수율 90%) : NMR(CDCl3)δ 1.85(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.65(t, J=8Hz, 2H, ArCH2), 3.30(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.48(s, 2H, CH2CO), 5.40(s, 1H, NH), 6.68-7.28(m, 8H, ArH), 7.20(m, 6H, ArH), 7.51(m, 1H, ArH), 7.97(m, 1H, ArH), 10.55(br s, 1H, OH).
단계 2) N-(페닐프로필)-4-(2-브로모에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다 : m.p. 74℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.85(quint, J=7Hz, CH2), 2.65(t, J=8Hz, 2H, CH2Ar), 3.30(q, J=6.7Hz, 2H, CH2NH), 3.47(t, J=6.1Hz, 2H, CH2Br), 4.43(t, J=6.7Hz, 2H, CH2O), 5.40(br s, 1H, NH), 7.05-7.74(m, 8H, ArH).
단계 3) N-(3-페닐프로필)-4-(2-아지도에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 5와 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다(수율 98%) : m.p. 70℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.85(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.65(t, J=8Hz, 2H, CH2Ar), 3.30(q, J=6.7Hz, 2H, CH2NH), 3.47(s, 2H, CH2CO), 3.68(t, J=4.9Hz, 2H, CH2N3), 4.26(t, J=5Hz, 2H, CH2O), 5.47(br s, 1H, NH), 7.03-7.75(m, 8H, ArH).
단계 4) N-(3-페닐프로필)-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 5와 같은 방법으로 목적 화합물을 얻었다(수율 93%) : m.p. 96℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.76(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.55(t, J=8Hz, 2H, CH2Ar), 3.13(t, J=5.0Hz, 2H, CH2NH2), 3.23(q, J=6.0Hz, 2H, CH2HN) 3.42(s, 2H, CH2CO), 4.03(t, J=5.0Hz, 2H, CH2O), 5.45(br s, 1H, NH), 6.52-7.30(m, 8H, ArH).
[실시예 7]
N-(5-페닐펜틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드의 합성
단계 1) N-(5-페닐펜틸)-4-히드록시-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
5-페닐펜틸아민과 4-히드록시-3-니트로페닐아세트산을 사용하여 상기 실시예 2의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물 3.97g(76.8%)을 연화색 고체로 얻었다 : m.p. 91℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.47(m, 6H, 3CH2), 2.60(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.24(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 4.49(s, 2H, CH2CO), 5.42(br s, 1H, NH), 7.12-7.32(m, 6H, ArH), 7.52(d, J=8Hz, 1H, ArH), 8.00(s, 1H, ArH).
단계 2) N-(5-페닐펜틸)-4-(2-브로모에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물 3.26g(87.4%)을 흰색 고체로 얻었다 : m.p. 92-93℃ ; NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.31(q, J=7Hz, 2H, CH2), 1.51(q, J=7Hz, 2H, CH2), 1.62(q, J=7Hz, 2H, CH2), 2.59(t, J=7H, 2H, CH2Ar), 3.23(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.48(s, 2H, CH2CO), 3.67(t, J=7Hz, 2H, CH2Br), 4.41(t, J=7Hz, 2H, CH2O), 5.45(br s, 1H, NH), 7.03-7.31(m, 6H, ArH), 7.47(d, J=8Hz, 1H, ArH), 7.57(br s, 1H, ArH).
단계 3) N-(5-페닐펜틸)-4-(2-아지도에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 4과 같은 방법으로 표제화합물을 흰색 고체로 얻었다 : m.p. 80℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.31-1.65(m, 6H, 3CH2), 2.58(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.20(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.48(s, 2H, CH2CO), 3.63(t, J=5Hz, 2H, CH2N3), 4.22(t, J=5Hz, 2H, CH2O), 5.90(br s, 1H, NH), 7.00-7.76(m, 8H, ArH).
단계 4) N-(5-페닐펜틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 5과 같은 방법으로 목적화합물 390mg(수율 94%)을 연상아색 고체로 얻었다 : m.p. 240-245℃ ; NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 1.33(q, J=7Hz, 2H, CH2), 1.48(q, J=7Hz, 2H, CH2), 1.59(q, J=7Hz, 2H, CH2), 2.58(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.09(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.28(br s, 4H, CH2CO, CH2NH2), 3.58(br s, 4H, 2NH2), 4.17(t, J=5Hz, 2H, CH2O), 6.47(d, J=8Hz, 1H, ArH) 6.64-6.65(m, 2H, ArH), 7.15-7.28(m, 5H, ArH), 7.49(br s, 1H, NH).
[실시예 8]
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐아세트아미드의 합성
단계 1) N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-벤질옥시페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 1에서 수득한 4-히드록시-3-벤질옥시페닐아세트산과3-(3-메틸페닐)프로필아민을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제화합물 2.72g(수율 89%)을 얻었다 : m.p. 70℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.70(m, J=7Hz, 2H, CH2), 2.31(s=3H, CH3), 2.53(t, J=7H, 2H, CH2Ar), 3.21(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.45(s, 2H, CH2CO), 5.09(s, 2H, OCH2), 5.48(br s, 1H, NH), 5.77(s, 1H, OH), 6.70-7.37(m, 12H, ArH)
단계 2) N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-벤질옥시페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 3와 같은 방법으로 표제화합물 3.01g(수율 87%)을 얻었다 : m.p. 93℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.71(m, J=7Hz, 2H, CH2), 2.30(s, 3H, CH3), 2.52(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.18(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.45(s, 2H, CH2CO), 3.67(t, J=6.4Hz, 2H, CH2Br), 4.35(t, J=6.4Hz, 2H, OCH2), 5.13(s, 2H, OCH2Ar), 5.30(s, 1H, NH), 6.75-7.44(m, 12H, ArH).
단계 3) N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-벤질옥시-페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제화합물 2.39g(수율 97%)을 얻었다 : m.p. 96℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.70(m, J=7Hz, 2H, CH2), 2.30(s, 3H, CH3), 2.52(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.14-3.24(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.45(s, 2H, CH2CO), 3.60(t, J=5Hz, 2H, CH2Br), 4.20(t, J=5Hz, 2H, OCH2), 5.10(s, 2H, OCH2Ar), 5.30(br s, 1H, NH), 6.75-7.44(m, 12H, ArH).
단계 4) N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 5와 같은 방법으로 목적화합물 1.36g(수율 87%)을 얻었다 : m.p. 200℃ ; NMR(DMSO-D6, 200MHz)δ 1.60-1.73(m, J=7Hz, 2H, CH2), 2.27(s, 3H, CH3), 2.50(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.05(t, J=5Hz, 2H, CH2NH2), 3.23(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.40(s, 2H, CH2CO), 4.12(t, J=5Hz, 2H, OCH2), 6.62-7.20(m, 12H, ArH).
[실시예 9]
N-{3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐아세트아미드의 합성
단계 1) N-{3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드의 합성
3,4-디히드록시페닐아세트산과 3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)르포필아민을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제화합물 2.74g(수율 47%)을 얻었다 : NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.72(m, J=8Hz, 2H, HC2), 2.44(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.18(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.39(s, 2H, CH2CO), 5.67(br s, 1H, NH), 5.89(s, 2H, CH2O2), 6.47-6.81(m, 6H, ArH).
단계 2) N-{3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필-4-히드록시-3-벤질옥시페닐아세트아미드의 합성
단계 1에서 수득한 화합물을 탄산 칼륨과 벤질 브로마이드와 아세톤중에서 반응시켜 표제화합물을 혼합물로 얻었다.
단계 3) N-{3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-벤질옥시페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제화합물을 혼합물로 얻었다.
단계 4) N-{3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-벤질옥시페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 혼합물을 얻은 다음 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물을 얻었다 : m.p 113-115℃ ; NMR(CDCl2,200MHz)δ 1.68(m, J=8Hz, 2H, CH2), 2.46(t, J=8Hz, 2H, CH2Ar), 3.16(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.46(s, 2H, CH2CO), 3.62(t, J=5Hz, 2H, CH2N3), 4.20(t, J=5Hz, 2H, OCH2), 5.12(s, 2H, CH2Ar), 5.30(br s, 1H, NH), 5.91(s, 2H, CH2O2), 6.50-6.93(m, 11H, ArH).
단계 5) N-{3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다 : NMR(DMSO-D6, 200MHz)δ 1.67(m, J=7Hz, 2H, CH2), 2.46(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 2.53(t, J=7Hz, 2H, CH2), 3.16(q, J=7Hz, 2H, CH2), 4.13(t, J=7Hz, 2H, OCH2), 5.93(s, 2H, OCH2O), 6.57-6.79(m, 6H, ArH), 7.90(br s, 1H, NH), 8.17(s, 1H, OH).
[실시예 10]
N-{3-(4-메톡시페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐아세트아미드의 합성
단계 1) N-{3-(4-메톡시페닐)프로필}-4-히드록시-3-벤질옥시페닐아세트아미드의 합성
4-히드록시-3-벤질옥시페닐아세트산과 3-(4-메톡시페닐)프로필아민을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제화합물 2.21g(수율 85%)을 얻었다 : NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.66-1.73(m, J=8Hz, 2H, CH2), 2.50(t, J=8Hz, 2H, CH2Ar), 3.18(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.46(s, 2H, CH2CO), 3.77(s, 3H, OCH3), 5.09(s, 2H, CH2OAr), 5.30(br s, 1H, NH), 5.70(s, 1H, OH), 6.70-7.41(m, 12H, ArH).
단계 2) N-{3-(4-메톡시페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-벤질옥시페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제화합물 1.14g(수율 57%)을 얻었다 : m.p. 116-118℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.69-1.73(m, J=8Hz, 2H, CH2), 2.49(t, J=8Hz, 2H, CH2Ar), 3.20(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.45(s, 2H, CH2CO), 3.65(t, J=6Hz, 2H, CH2Br), 3.77(s, 3H, OCH3), 4.35(t, J=6Hz, 2H, OCH2), 5.11(s, 2H, CH2, OAr), 5.30(br s, 1H, NH), 6.74-7.45(m, 12H, ArH).
단계 3) N-{3-(4-메톡시페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-벤질옥시페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제화합물 0.5g(수율 61%)을 얻었다 : m.p. 110-112℃ : NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.64-1.72(m, J=7Hz, 2H, CH2), 2.49(t, J=8Hz, 2H, CH2Ar), 3.16(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.45(s, 2H, CH2CO), 3.61(t, J=5Hz, 2H, CH2N3), 3.77(s, 3H, OCH3), 4.20(t, J=5Hz, 2H, OCH2), 5.12(s, 2H, CH2OAr), 5.30(br s, 1H, NH), 6.74-7.46(m, 12H, ArH).
단계 4) N-{3-(4-메톡시페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-히드록시페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 5와 같은 방법으로 목적화합물 2.06g(수율 66%)을 얻었다 : m.p. 123-125℃ ; NMR(DMSO-D6, 200MHz)δ 1.69(m, J=7Hz, 2H, CH2), 2.57(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 2.94(t, J=8Hz, 2H, CH2), 3.14(q, J=7Hz, 2H, CH2), 3.33(s, 2H, CH2CO), 3.73(s, 3H, OCH3), 3.94(t, J=5Hz, 2H, OCH2), 6.63-7.06(m, 7H, ArH), 7.95(s, 1H, OH).
[실시예 11]
N-(2-페닐에틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 5의 단계 3에서 수득한 화합물을 사용하여 상기 실시예 2의 단계 4와 같은 방법으로 목적화합물 0.60g(수율 64.5%)을 노란색 고체로 얻었다 : m.p. 101-104℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 2.77(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 2.94(t, J=5Hz, 2H, CH2), 3.43(s, 2H, CH2CO), 3.45(t, J=7Hz, 2H, CH3), 4.18(t, J=5Hz, 2H, OCH2), 7.00-7.73(m, 7H, ArH), 7.95(s, 1H, OH).
[실시예 12]
N-{3-(3,4-디클로로페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
단계 1) N-{3-(3,4-디클로로페닐)프로필}-4-히드록시-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
3-(3,4-디클로로페닐)프로필아민을 사용하여 상기 실시예 2의 단계 1과 같은 방법으로 표제화합물 5.50g(94.3%)을 연노란색 고체로 얻었다 : m.p. 114-115℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.80(q, J=7Hz, 2H, CH2), 2.59(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.28(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.50(s, 2H, CH2CO), 5.45(br s, 1H, NH), 7.06-7.36(m, 4H, ArH), 7.53(d, J=8Hz, 1H, ArH), 7.99(s, 1H, ArH).
단계 2) N-{3-(3,4-디클로로페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제화합물을 연노란색 고체로 얻었다 : m.p. 54-55℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.78(q, J=7Hz, 2H, CH2), 2.58(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.28(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.49(s, 2H, CH2CO), 3.67(t, J=6Hz, 2H, CH2Br), 4.42(t, J=6Hz, 2H, CH2O), 5.94(br s, 1H, NH), 7.05-7.75(m, 6H, ArH).
단계 3) N-{3-(3,4-디클로로페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제화합물을 2.31g(정량적 수율)을 연상아색 고체로 얻었다 : m.p. 87-89℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.80(q, J=7Hz, 2H, CH2), 2.59(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.27(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.49(s, 2H, CH2CO), 3.66(t, J=5Hz, 2H, CH2Br), 4.25(t, J=5Hz, 2H, CH2O), 5.67(br s 1H, NH) 7.04-7.77(m, 6H, ArH).
단계 4) N-{3-(3,4-디클로로페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 2의 단계 4와 같은 방법으로 목적화합물 0.4g(42.5%)을 노란색 고체로 얻었다 : m.p. 80-83℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.76(q, J=7Hz, 4H, CH2NH2), 2.54(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 2.89(t, J=5Hz, 2H, CH2NH2), 3.21(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.42(s, 2H, CH2CO), 4.16(t, J=5Hz, 2H, CH2O), 6.10(br s, 1H, NH), 6.99-7.65(m, 6H, ArH).
[실시예 13]
N-{3-(4-플루오로페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
단계 1) N-{3-(4-플루오로페닐)프로필}-4-히드록시-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
3-(4-플루오로페닐)프로필아민을 사용하여 상기 실시예 2의 단계 1과 같은 방법으로 표제화합물 4.3g(수율 85.4%)을 연노란색 고체로 얻었다 : m.p. 132℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.80(q, J=7Hz, 2H, CH2), 2.60(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.28(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.86(s, 2H, CH2CO), 5.42(br s, 1H, NH), 6.91-7.17(m, 5H, ArH), 7.54(d, J=8Hz, 1H, ArH), 7.99(s, 1H, ArH).
단계 2) N-{3-(4-플루오로페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제화합물 3.34g(수율 84.1%)을 흰색 고체로 얻었다 : m.p. 87℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.78(q, J=7Hz, 2H, CH2), 2.58(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.26(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.48(s, 2H, CH2CO), 3.65(t, J=6Hz, 2H, CH2Br), 4.39(t, J=6Hz, 2H, CH2Br), 5.73(br s, 1H, NH), 6.90-7.74(m, 7H, ArH).
단계 3) N-{3-(4-플루오로페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제화합물을 흰색 고체로 얻었다 : m.p. 101℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.78(q, J=7Hz, 2H, CH2), 2.58(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.24(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.48(s, 2H, CH2CO), 3.65(t, J=5Hz, 2H, CH2Br), 4.25(t, J=5Hz, 2H, CH2O), 5.73(br s 1H, NH), 6.89-7.75(m, 7H, ArH).
단계 4) N-{3-(4-플루오로페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 2의 단계 4와 같은 방법으로 목적화합물 86mg(수율 30.6%)을 횐색 고체로 얻었다 : m.p. 66-70℃ ; NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.68(br s, 2H, NH2), 1.78(q, J=7Hz, 2H, CH2), 2.58(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 2.93(t, J=5Hz, CH2NH2), 3.26(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.46(s, 2H, CH2CO), 4.21(t, J=5Hz, 2H, CH2CO), 5.46(br t, 1H, NH), 6.90-7.68(m, 7H, ArH).
[실시예 14]
N-{3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
단계 1) N-{3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로필아민을 사용하여 상기 실시예 2의 단계 1과 같은 방법으로 표제화할물 2.85g(수율83%)을 얻었다 : m.p. 94℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.85(m, J=7Hz, 2H, CH2), 2.68(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.30(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.50(s, 2H, CH2CO), 5.50(br s, 1H, NH), 7.13-8.00(m, 7H, ArH).
단계 2) N-{3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제화합물 3.14g(수율 87%)을 얻었다 : m.p. 112℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.85(m, J=7Hz, 2H, CH2), 2.69(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.30(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.50(s, 2H, CH2CO), 3.68(t, J=6.5Hz, 2H, CH2Br), 4.40(t, J=6.5Hz, 2H, OCH2), 5.45(br s, 1H, NH), 7.04-7.74(m, 7H, ArH).
단계 3) N-{3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로필}-4-(2-아지노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성합성
상기 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제화합물 2.64g(수율 94%)을 얻었다 : m.p. 75℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.86(m, J=7Hz, 2H, CH2), 2.69(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.30(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.50(s, 2H, CH2CO), 3.68(t, J=5Hz, 2H, CH2N3), 4.25(t, J=5Hz, 2H, OCH2), 5.52(br s, 1H, NH), 7.04-7.75(m, 7H, ArH).
[실시예 15]
N-(4-페닐부틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
단계 1) N-(4-페닐부틸)-4-히드록시-3-니트로페닐아세트이미드의 합성
4-페닐부틸아민을 사용하여 상기 실시예 2의 단계 1과 같은 방법으로 표제화합물 16.14g(수율 97%)을 연홍색 고체로 얻었다 : m.p. 84.5-85℃ ; NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.51(m, 4H, 2CH2), 2.61(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.26(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.49(s, 2H, CH2CO), 5.48(br s, 1H, NH), 7.12-7.31(m, 6H, ArH), 7.53(d, J=8Hz, 1H, ArH), 7.99(s, 1H, ArH).
단계 2) N-(4-페닐부틸)-4-(2-브로모에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제화합물 10.96g(수율 82.7%)을 얻었다 : m.p. 95-96℃ ; NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.56(m, 4H, 2CH2), 2.61(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.26(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.50(s, 2H, CH2CO), 3.67(t, J=7Hz, 2H, CH2Br), 4.40(t, J=7Hz, 2H, CH2O), 5.44(br s, 1H, NH), 7.03-7.32(m, 6H, ArH), 7.48(d, J=8Hz, 1H, ArH), 7.75(br s, 1H, ArH).
단계 3) N-(4-페닐부틸)-4-(2-아지드에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제화합물 2.30g(수율 98%)을 얻었다 : m.p. 94-95℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.51-1.63(m, 4H, 2CH2), 2.61(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.26(q, J=7Hz, 2H, CH2NH2), 3.50(s, 2H, CH2CO), 3.67(t, J=5Hz, 2H, CH2Br), 4.25(t, J=5Hz, 2H, CH2O), 5.40(br s, 1H, NH), 7.03-7.77(m, 8H, ArH).
단계 4) N-(4-페닐부틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 2의 단계 4와 같은 방법으로 목적화합물을 연갈색 고체로 얻었다(수율 54%) : m.p. 58-62℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.46-1.72(m, 6H, 2CH2, NH2), 2.60(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 2.93(t, J=5Hz, 2H, CH2NH2), 3.24(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.45(s, 2H, CH2CO), 4.20(t, J=5Hz, 2H, CH2O), 5.79(br t, 1H, NH), 7.01-7.69(m, 7H, ArH).
[실시예 16]
N-(5-펜닐펜틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 7의 단계 3에서 수득한 화합물로부터 상기 실시예 2의 단계 4와 같은 방법으로 목적화합물을 노란색 고체로 얻었다 : NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.21-1.69(m, 6H, 3CH2), 2.15(br s, 2H, NH2), 2.59(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 2.96(t, J=5Hz, 2H, CH2NH2), 3.22(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.46(s, 2H, CH2CO), 4.20(t, J=5Hz, 2H, CH2O), 5.98(br t, 1H, NH), 7.02-7.69(m, 8H, ArH).
[실시예 17]
N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드의 합성
단계 1) N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-4-히드록시-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
3-(4-클로로페닐)프로필아민과 4-히드록시-3-니트로페닐아세트산을 사용하여 상기 실시예 2의 단계 1과 같은 방법으로 표제화합물 4.35g(수율82.1%)을 연노란색 고체로 얻었다 : m.p. 90℃ ; NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.80(q, J=7Hz, 2H, CH2), 2.59(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.25(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.48(s, 2H, CH2CO), 5.51(br s, 1H, NH), 7.06-7.30(m, 5H, ArH), 7.52(d, J=8Hz, 1H, ArH), 7.99(s, 1H, ArH), 10.05(s, 1H, OH).
단계 2) N-{3-(3-클로로페닐)프로필}-4-(2-브로모에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제화합물 2.66g(수율 81.3%)을 흰색 고체로 얻었다 : m.p. 78℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.82(q, J=6Hz, 2H, CH2), 2.57(t, J=6Hz, 2H, CH2Ar), 3.25(q, J=6Hz, 2H, CH2NH), 3.47(s, 2H, CH2CO), 3.65(t, J=6Hz, 2H, CH2Br), 4.39(t, J=6Hz, 2H, CH2O), 5.89(br s, 1H, NH), 7.01-7.74(m, 7H, ArH).
단계 3) N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-4-(2-아지도에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제화합물을 흰색 고체로 얻었다 : m.p. 113-115℃ ; NMR(CDCl3, 200MHz)δ 1.79(q, J=7Hz, 2H, CH2), 2.58(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.36(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.49(s, 2H, CH2CO), 3.66(t, J=5Hz, 2H, CH2Br), 4.25(t, J=5Hz, 2H, CH2O), 5.61(br s, 1H, NH), 7.04-7.76(m, 7H, ArH).
단계 4) N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-니트로페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 목적화합물을 연홍색 고체로 얻었다 : m.p. 239-241℃ ; NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 1.73(q, J=7Hz, 2H, CH2), 2.58(m, 4H, CH2Ar, CH2NH2), 3.13(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.27(s, 2H, CH2CO), 3.51(br s, 4H, 2NH2), 4.16(t, J=5Hz, 2H, CH2O), 6.50(d, J=8Hz, 1H, ArH), 6.65-6.69(m, 2H, ArH), 7.12-7.25(m, 4H, Ar), 7.61(br t, 1H, NH).
[실시예 18]
N-{3-(3,4-클로로페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 12의 단계 3에서 수득한 화합물로부터 상기 실시예 1의 단계 5와 같은 방법으로 흰색 고체인 목적화합물 350mg을 정량적 수율로 얻었다 : m.p. 238-240℃ ; NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 1.68(q, J=7Hz, 2H, CH2), 2.51(br s, 4H, CH2Ar, CH2NH2), 3.04(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.20(s, 2H, CH2CO), 3.37(br s, 4Hz, 2NH2), 4.06(t, J=5Hz, 2H, CH2O), 6.38-6.71(m, 3H, ArH), 7.17-7.31(m, 3H, ArH), 7.97(bt, 1H, NH).
[실시예 19]
N-{3-(4-플루오로페닐)프로필}-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 13의 단계 3에서 수득한 화합물로부터 상기 실시예 1의 단계 5와 같은 방법으로 목적화합물을 연두색 고체로 얻었다 : m.p. 236-238℃ ; NMR(MDSO-d6, 300MHz)δ 1.74(q, J=7Hz, 2H, CH2), 2.54-2.60(m, 4Hz, CH2NH2, CH2Ar), 3.14(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.32(s, 2H, CH2CO), 3.43(br s, 4H, 2NH2), 4.19(t, J=5Hz, 2H, CH2O), 6.52(d, J=8Hz, 1H, ArH), 6.66-6.70(m, 2H, ArH), 6.93-6.98(m, 2H, ArH), 7.12-7.16(m, 2H, ArH), 7.39(br t, 1H, NH).
[실시예 20]
N-{3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로필}-3-아미노-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 14의 단계 3에서 수득한 화합물로부터 상기 실시예 1의 단계 5와 같은 방법으로 목적화합물 0.65g(수율 93%)을 얻었다 : m.p. 190℃(분해) ; NMR(CDCl3+DMSO-d6, 200MHz)δ 1.78(m, J=7Hz, 2H, CH2), 2.68(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.14(t, J=5Hz, 2H, CH2NH2), 3.22(q, J=7Hz, 2H, CH2NH), 3.40(s, 2H, CH2CO), 4.17(t, J=5Hz, 2H, OCH2), 5.48(br s, 1H, NH), 6.46-7.40(m, 7H, ArH).
[실시예 21]
N-(4-페닐부틸)-4-(2-아미노에톡시)-3-아미노페닐아세트아미드의 합성
상기 실시예 15의 단계 3에서 수득한 화합물로부터 상기 실시예 1의 단계 5와 같은 방법으로 목적화합물을 연상아색 고체로 얻었다 : m.p. 244-245℃ ; NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 1.48-1.62(m, 4H, 2CH2), 2.59(t, J=7Hz, 2H, CH2Ar), 3.14(t, J=7Hz, 2H, CH2NH2), 3.29(br s, 4H, CH2CO, CH2NH2), 3.55(br s, 4H, 2NH2), 4.17(t, J=5Hz, 2H, CH2O), 6.49(d, J=8Hz, 1H, ArH), 6.64(t, J=8Hz, 2H, ArH), 7.14-7.28(m, 5H, ArH), 7.48(br s, 1H, NH).
[효과시험]
상기 실시예들에서 합성한 화합물들의 생리활성은 페닐-1, 4-벤조퀴논(PBQ) 유발 라이딩(writhing)시험법에 의해 측정하였다 : 체중 11 내지 15g의 KTC-ICR(한국화학 연구소 동물실험실로부터 공급) 쥐를 시험화합물 용량당 5마리씩 사용하여 체중 30g당 시험약물 용액 0.3ml씩을 복강 투여하고 60분후에 0.02% PBQ 용액을 Kg당 2mg씩 복강 투여한 후 40℃에서 5분이 지난뒤부터 5분동안의 라이딩 횟수를 측정하였다. 시험약물 용액들은 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 트윈 80(Tween 80), 알콜, 및 증류수(1 : 5 : 94)의 혼합용액에 15mg/ml로 혼합하여 연속희석법에 의해 희석하여 다양한 농도로 만들어 사용하였고, 대조군은 상기 혼합용액만 투여하고 60분후 PBQ 용액을 실험군과 같은 요령으로 투여하였다.
시험약물 군과 대조군에서의 라이딩 횟수를 비교하여 진통효과를 라이딩의 억제율로써 측정하였다. 즉 대조군의 라이딩 수를 "가"로 하고 시험약물 투여군의 라이딩 수를 "나"로 할 때 라이딩 억제율은 다음과 같이 표시된다.
라이딩 억제율(%)={(가-나)/(가)}×100
용량에 따른 라이딩 억제율을 회귀분석법(regression analysis)으로 통계처리하여 라이딩 억제율이 50%가 되는 용량을 ED50(mg/Kg 체중)로 하였다. 따라서 이 값이 작을수록 강한 진통작용을 나타낸다는 것을 의미한다.
위의 요령에 의한 실험 결과를 다음 표 1에 나타내었다.
[표 1] 일반식(Ⅰ)의 화합물의 진통효과
[독성시험]
상기 효과 시험에 사용한 본 발명의 시험 약물, 대조군, 및 시험동물을 이용하여, 본 발명의 화합물의 부작용 또는 독성의 유무를 조사하기 위해 여러 가지 변화를 관찰하였다. 진정작용, 눈감김, 호흡곤란, 혈관확장, 경련, 침흘리기 및 오줌을 육안으로 대조군과 비교하여 그 변화정도를 숫자로 표시하였다. 진정작용, 눈감김, 호흡 곤란 및 혈관 확장은 4를 정상치로 하였으며, 경련, 침흘리기 및 오줌은 0이 정상치이다. 숫자가 클수록 부작용이 심한 것이다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
* 대조 화합물은 프록터 앤드 갬블사(The Proctor ＆ Gamble Company)에서 상품화 추진중에 있는 N-{4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질)올레아미드[Olevanil]임(참조 : EP 0 282 127).

Claims (11)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 N-아릴알킬-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    상기식에서, X는 니트로, 히드록시 또는 아미노기이며, Y는 각각 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소원자, 할로겐원자, 히드록시, 메틸렌 디옥시, 트리플루오로메틸, R1또는 OR1이고, 이때 R1은 C1-5의 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 고리 알킬기 또는 벤질기이며, n은 2 내지 5의 정수이고, p는 0 내지 5의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 히드록시이고, n은 2 내지 4의 정수이고, p가 0 내지 3의 정수인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서, Y가 수소원자, 할로겐원자 또는 R1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서, Y가 할로겐원자 또는 R1이며, n은 3이고, p가 1 또는 2인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, X가 니트로 또는 아미노기이고, n은 2 내지 4의 정수이고 p가 0 내지 3의 정수인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서, Y가 수소원자, 할로겐 원자 또는 R1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서, Y가 할로겐 원자 또는 R1이며, n은 3이고, p가 1 또는 2인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에서 있어서, 상기 염이 염산, 브롬화수소, 황산, 황산 수소 나트륨 또는 탄산과 같은 무기산, 및 포름산, 아세트산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산 또는 락토비온산과 같은 유기산과의 염으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. (ⅰ) 하기 일반식(Ⅱ)의 아민화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 파라히드록시페닐아세트산 또는 그의 염화물을 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하는 단계 ; (ⅱ) 일반식(Ⅳ)의 화합물을 1, 2-디브로모에탄과 반응시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 수득하는 단계 ; (ⅲ) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 아지드화 나트륨(NaN3)과 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 아지드 화합물을 수득하는 단계 ; 및 (ⅳ) 일반식(Ⅵ)의 아지드화합물을 제 1 항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    상기식에서, X, Y, n 및 p는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, Z는 니트로 또는 벤질옥시기를 나타낸다.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기(ⅳ)단계를, 탄소상 팔라듐 촉매 존재하에 수소가압하에서 환원하거나 또는 물존재하에 테트라히드로푸란 용매중에서 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 수행하는 방법.
  11. 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 N-아릴알킬-4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
    상기식에서, X, Y, n 및 p는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
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