JP2002527414A - １，２−ジ置換シクロプロパン - Google Patents

１，２−ジ置換シクロプロパン

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オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
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Abstract

(57)【要約】 カルシウム不均等及び代謝に関連する疾患の処置のために有用な式（Ｉ） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【関連出願へのクロス・リファレンス】
本出願は、その記載事項が引用することにより本明細書の内容となる１９９８
年１０月１４日にファイルされた米国暫定出願、出願番号６０／１０４，１３２
からの優先権を主張する。
【０００２】
【発明の分野】
本発明は新規なシクロプロパン誘導体、それらを含有する製薬学的組成物なら
びにそれらの使用法に関する。本発明の化合物はカルシウム−感知レセプター（
ｃａｌｃｉｕｍ−ｓｅｎｓｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に結合し、かくしてカル
シウム不平衡（ｃａｌｃｉｕｍ ｉｍｂａｌａｎｃｅ）及び代謝に関連する疾患
の処置において有用である。
【０００３】
【発明の背景】
既知のシクロプロパン誘導体は、Ｔｅｏｔｉｎｏ，Ｕ．Ｍ．；Ｄｅｌｌａ Ｂ
ｅｌｌａ，Ｄ．；Ｇａｎｄｉｎｉ，Ａ．；Ｂｅｎｅｌｌｉ，Ｇ．，Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ ．１９６７，Ｖｏｌ．１０，ｐ．１０９１に記載されているモノアミン
オキシダーゼ阻害剤としての第２級及び第３級シクロプロピルメチルアミン；な
らびに高血圧の処置において有用であるとしてＢｏｒｎｅ，Ｒ．Ｆ．；Ｆｏｒｒ
ｅｓｔｅｒ，Ｍ．Ｌ．；Ｗａｔｅｒｓ，Ｉ．Ｗ.，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏ
ｌ．２０，ｐ．７７１（１９７７）に記載されているシクロプロピル−メチルグ
アニジンを含む。ＧＢ １，０８６，１９１は、ある種のフェニルシクロプロパ
ン誘導体を開示している。
【０００４】 Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ.，１１ Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ ３１９，１
９９０で議論されている通り、細胞外カルシウムは種々の細胞機能に影響を及ぼ
し得る。傍濾胞細胞及び上皮小体細胞における細胞外カルシウムの役割は、Ｎｅ
ｍｅｔｈ，ｅｔ ａｌ.，１１ Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ ３２３，１９９０
において議論されている。
【０００５】 ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２（ＷＯ ９４／１８９５９）；ＰＣＴ／ＵＳ９
５／１３７０４（ＷＯ ９６／１２６９７）及びＰＣＴ／ＵＳ９２／０７１７５
（ＷＯ ９３／０４３７３）は、細胞表面カルシレセプター（ｃａｌｃｉｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ）への細胞外カルシウムの効果を模倣するか、又は遮断するような、
無機イオンレセプター活性のモジュレーターとして記載される化合物を開示して
いる。
【０００６】
【発明の概略】
本発明は、式Ｉ
【０００７】
【化６】
【０００８】 ［式中、 Ｒ1は非置換アリール；又はＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、
ハロアルキル、ニトロ及びＣ1−Ｃ6アルコキシより成る群から選ばれる少なくと
も１つの置換基で置換されているアリールであり； Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、クロロ、フルオロ
、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホ
ン、アリールスルホン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ7及びＣ
ＯＮ（Ｒ8）2から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されているフェニル；
非置換ヘテロアリール又はＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、
クロロ、フルオロ及びヨードから選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されて
いるヘテロアリールであり； Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6ジェミナルジアルキルであり； Ｒ4は水素、ＣＯＮ（Ｒ9）2、ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）2、ＣＯＲ11又はＣＯＯＲ12で
あり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は独立して水素又はアルキル
から選ばれ； ｎは１である］ の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又は立体化学的異性体を目
的とする。
【０００９】 式Ｉの化合物はカルシウム−感知レセプターに結合し、かくしてカルシウム不
均等及び代謝に関連する疾患の処置において有用である。そのような疾患には上
皮小体機能亢進症、骨粗鬆症、パジェット病、悪性高カルシウム血症、高血圧及
び腎性骨形成異常症が含まれる。
【００１０】 本発明は、また、１種もしくはそれより多くの式Ｉの化合物を含有する製薬学
的組成物ならびに上皮小体機能亢進症、骨粗鬆症などのようなカルシウム不平衡
に関連する障害の処置法に関する。
【００１１】 他の側面において、特許請求されている本発明は、式
【００１２】
【化７】
【００１３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の通りであり、Ｒ5及びＲ6の一方はアルキルで
あり、且つ他方は水素であるか、又はＲ5及びＲ6の両方がアルキルである］ の中間体に関する。
【００１４】
【発明の詳細な記述】
本明細書で用いられる場合、単独のもしくは組合わせ中におけるアルキルとい
う用語は、直鎖状、環状及び分枝鎖状アルキル基を指す。例えばアルキル基はメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル
、ｔ−ブチルなど、好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルを含む。アルコキシ基は前記の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基から形成される酸素エーテルであり、Ｃ1−
Ｃ6アルコキシが好ましい。本明細書で用いられる場合、単独のもしくは他の用
語との組合わせ中における「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルの
ような芳香族炭化水素基を示し、さらに特定的に好ましいのはフェニルであり、
ならびにフラン、ピリジン、チオフェン及びピロールのような複素芳香族環式基
（「ヘテロアリール」）を示し、好ましくは複素芳香族環式基は５もしくは６員
環であり、その中で複素原子はＮ、ＳもしくはＯの少なくとも１つであり、より
好ましいのは１つの複素原子である。置換基と関連して、独立してという用語は
、１つより多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基が互いに同一
もしくは異なることができることを意味する。ハロゲンという用語はフルオロ、
クロロ、ブロモ及びヨードを定義している。
【００１５】 式Ｉの化合物が塩基性部分を含有する場合、酸付加塩を製造することができる
。そのような塩の形成のための適した酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、ゴリコール酸、乳
酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、２−
フェノキシ安息香酸又は２−アセトキシ安息香酸などが含まれる。そのような塩
は式Ｉの化合物の遊離の塩基を酸と反応させ、塩を単離する既知の方法により製
造することができる。
【００１６】 シクロプロパンの立体化学はシス又はトランス、好ましくはトランスであり、
式Ｉにおいて星印により同定されるステレオジェン中心における絶対立体化学は
Ｒ又はＳ、好ましくはＲである。
【００１７】 本明細書で用いられる場合、立体化学的異性体という用語は、式Ｉの化合物が
有し得る種々の異性体を定義している。他にことわるか、又は指示しない限り、
化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合
物は基本となる分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマー
を含有する。純粋な形態又は互いの混合物の両方における式Ｉの化合物のすべて
の立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されており、通常
の手段を用いて得られ得る。
【００１８】 本発明は、式Ｉ
【００１９】
【化８】
【００２０】 ［式中、 Ｒ1は非置換アリール；又はＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、
ハロアルキル、ニトロ及びアルコキシより成る群から選ばれる少なくとも１つの
置換基で置換されているアリールであり； Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、クロロ、フルオロ
、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホン、アリールス
ルホン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ7及びＣＯＮ（Ｒ8）2か
ら選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されているフェニルであり； Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6ジェミナルジアルキルであり； Ｒ4は水素、ＣＯＮ（Ｒ9）2、ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）2、ＣＯＲ11又はＣＯＯＲ12で
あり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は独立して水素又はアルキル
から選ばれ； ｎは１である］ の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又は立体化学的異性体を目
的とする。
【００２１】 特に興味深いのは、Ｒ1が非置換アリール又はハロゲンもしくはＣ1−Ｃ6アル
キルで置換されているアリールであり；Ｒ2が非置換ピリジル、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、シクロアルキル、ハロアルキル、クロロ、フルオロ又はヨードの少なくとも
１つで置換されているピリジルあるいはＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ハ
ロアルキル、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アルキルチオ、
アルキルスルホン、アリールスルホン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ
ＯＯＲ7及びＣＯＮ（Ｒ8）2から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されて
いるフェニルであり；シクロプロパンにおける立体化学がトランス、好ましくは
Ｒ，Ｒ絶対立体配置であり；Ｒ3がアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ4が水
素、ＣＯＮ（Ｒ9）2、ＣＯＲ11又はＣＯＯＲ12、好ましくは水素である化合物で
ある。
【００２２】 より好ましいのは、Ｒ1が非置換フェニル又はチオフェン、あるいはハロゲン
もしくはＣ1−Ｃ6アルキルで置換されているフェニル又はチオフェンであり；Ｒ 3 がＣ1−Ｃ6アルキル、クロロ、フルオロ、ヨード又はＣ1−Ｃ6アルコキシで置
換されているフェニルである式Ｉの化合物である。
【００２３】 特に好ましい化合物においては、Ｒ1は非置換フェニル又はチオフェンであり
、Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルコキシで置換されているフェニルである。
【００２４】 絶対立体化学は、最も好ましくはＲＲＲである。
【００２５】 特に好ましい態様の場合、式Ｉの化合物は式ＩＡ
【００２６】
【化９】
【００２７】 により示されるＮ−（（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロパニルメチル）−１
−（Ｒ）−（３−メトキシフェニル）エチルアミンである。
【００２８】 式Ｉの化合物はスキーム１〜６に概述する通りに製造される。
【００２９】
【化１０】
【００３０】 式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は上記の通りであり、Ｒ2’は、Ｒ2’がアルキルス
ルホン、アリールスルホン、−ＣＯＯＲ7及び−ＣＯＮ（Ｒ8）2から選ばれる少
なくとも１つの置換基で置換されているフェニルではないことを除いて、Ｒ2に
関する上記の通りである。
【００３１】
【化１１】
【００３２】 式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は上記の通りであり、Ｒ2”はアルキルスルホ
ン、アリールスルホン、−ＣＯＯＲ7及び−ＣＯＮ（Ｒ8）2から選ばれる少なく
とも１つの置換基で置換されているフェニルである。
【００３３】 上記のスキーム１に示した通り、既知化合物又は既知の方法により製造される
化合物である式ＩＩのスチレンを、既知化合物又は既知の方法により製造される
化合物であるジアゾ酢酸アルキルと、高沸点不活性溶媒、例えばキシレン中で還
流において反応させ、対応する式ＩＩＩの化合物を得、それを次いで例えば金属
水酸化物、例えば水酸化カリウムもしくはナトリウムを用いて選択的にけん化し
、対応する式ＩＶの化合物を生成させる。場合により、式ＩＩＩの化合物を既知
の方法によりそのシス及びトランス成分に分離することができる（Ｏｒｇ．Ｓｙ
ｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＶＩ １９８８，９１３）。式ＩＶの化合物を、好まし
くは室温において、アセトニトリルのような非プロトン性極性溶媒及びジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのようなカップリング試薬中で、式Ｖａの化合物と反応
させることにより、対応する式ＶＩの化合物に転化する（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８４，３７，１７０９）。式ＶＩの化合物は還元剤を用いて、例えばテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でＢＨ3を用いて、又は水素化ホウ素リチウムも
しくはナトリウムを用い、続いて５０℃〜還流の範囲内の高められた温度でシク
ロロトリメチルシランを添加して、対応する式Ｉａの化合物に還元される。
【００３４】 あるいは又、スキームＩｂに示した通り、好ましくは室温においてＢＨ3のよ
うな還元剤を用いて、式ＩＶの化合物を対応する式ＶＩＩの第１級アルコールに
還元することができる。式ＶＩＩの化合物は、式Ｖｂの化合物を用いるＭｉｔｓ
ｕｎｏｂｕ反応のような置換反応により、対応する式Ｉｂの化合物に転化するこ
とができる。
【００３５】
【化１２】
【００３６】 式中、Ｒ2’は、Ｒ2’がアルキルスルホン、アリールスルホン、−ＣＯＯＲ7及
び−ＣＯＮ（Ｒ8）2から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されているフェ
ニルではないことを除いて、Ｒ2に関する上記の通りであり；Ｒ3’は水素又はＣ 1 −Ｃ6アルキルである。
【００３７】 式Ｖｃの中間体はスキーム２ａに示した通りに製造される。既知化合物である
か、又は既知の方法により製造される化合物である式ＶＩＩＩの化合物をエタノ
ールのような極性溶媒中で、ヒドロキシルアミンと一緒に、好ましくは約６０〜
８０℃において加熱することにより、対応する式ＩＸの化合物に転化する。式Ｉ
Ｘの化合物を好ましくは室温において、好ましくは水素ガス及びパラジウムのよ
うな触媒と、メタノールのような極性溶媒中で反応させることにより、対応する
式Ｖｃの化合物に還元する。
【００３８】
【化１３】
【００３９】 式中、Ｒ2’は上記の通りであり、Ｒ3”はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００４０】 式Ｖｄの中間体はスキーム２ｂに示した通りに製造される。式Ｘの化合物をジ
エチルエーテルのような非極性非プロトン性溶媒中で臭化メチルマグネシウムの
ような炭素求核試薬と反応させ、対応する式ＸＩの化合物を生成させる。式ＸＩ
の化合物をトルエンのような非極性溶媒中でジフェニルホスホリルアジドのよう
なアジド送達剤（ａｚｉｄｅ ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と反応させ
、対応する式ＸＩＩの化合物を生成させる。式ＸＩＩの化合物を、好ましくはエ
タノールのような極性溶媒中で水素ガス及びパラジウムのような触媒と反応させ
ることによりアミンに還元し、対応する式Ｖｄの中間体を生成させる。
【００４１】
【化１４】
【００４２】 式中、Ｒ3は上記の通りであり、Ｘは離脱基、例えばハロゲン、酸素又は窒素で
ある。
【００４３】 式Ｖｆの中間体はスキーム３に示した通りに製造される。既知化合物又は既知
の方法により製造される化合物である式Ｖｅの第１級アミンをフタルイミドのよ
うな基で保護し、対応する式ＸＩＩＩの化合物を生成させる。式ＸＩＩＩの化合
物のメチルエーテルを塩化メチレンのような非極性溶媒中でルイス酸、好ましく
はＢＢｒ3を用いて除去し、対応する式ＸＩＶのフェノールを生成させる。式Ｘ
ＩＶのフェノールを、塩基、好ましくはＮａＨの存在下でハロゲン化アルキル、
アルキルトシレート又はアルキルメシレートのようなアルキル化剤を用いてアル
キル化し、対応する式ＸＶの化合物を生成させる。式ＸＶの化合物を、例えば還
流アルコール、好ましくはエタノール中でヒドラジンを用いて脱保護し、対応す
る式Ｖｆの第１級アミンを生成させることができる。
【００４４】
【化１５】
【００４５】 式中、Ｒ2がヒドロキシル又はヒドロキシアルキルで置換されているフェニルの
場合、ヒドロキシル基が最初にｔブチルジメチルシリル基のような保護基で保護
されていることを除いて、置換基は上記の通りである。
【００４６】 Ｒ4がＨ以外である式Ｉの化合物（Ｉｃ）は、式Ｉｂの化合物を非−求核性塩
基、例えばトリエチルアミン又はＨｕｎｉｇの塩基の存在下に、適したアシル化
剤又はアルキル化剤を用いて処理することにより、スキーム４に示した通りにし
て合成することができる。
【００４７】
【化１６】
【００４８】 式中、Ｒ3は上記の通りであり、Ｑはアルキル又はアリールである。
【００４９】 スキーム５において上記に示した通りにして、式Ｖｆ及びＶｇの出発材料を得
ることができる。式ＸＩＩＩの化合物をＢＢｒ3を用いて脱メチル化し、対応す
る式ＸＶＩの化合物を生成させることができる。式ＸＶＩの化合物をジメチルカ
ルバミン酸塩化物のような試薬を用いてアシル化し、対応する式ＸＶＩＩの化合
物を得ることができる。式ＸＶＩＩの化合物を、例えば還流ジフェニルエーテル
中で加熱し、対応する式ＸＶＩＩＩのチオカルバメートを生成させることができ
る（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２，１１２）。式ＸＶＩＩＩの化合物を酸水溶
液又は塩基水溶液、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムを用いて加水分解又はけん
化し、対応する式ＸＩＸの化合物を生成させることができる。式ＸＩＸの化合物
を、例えばハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、又はアリール化し（
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ １９９５，６０，７１４４）、対応する式ＸＸの化合物
とすることができる。式ＸＸの化合物をヒドラジンのような試薬を用いて脱保護
し、対応する式Ｖｆの化合物を得ることができ、それを上記の方法の１つにより
式Ｉのシクロプロパン生成物に転化することができる。あるいはまた、式ＸＸの
化合物をメタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）のような酸化剤を用いて
対応する式ＸＸＩのスルホンに酸化することができる（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａ
ｃｔａ １９８４，６７，１３１６）。式ＸＸＩの化合物をヒドラジンのような
試薬を用いて脱保護し、対応する式Ｖｇの化合物を得ることができ、それをスキ
ーム１ｂにおける方法により式Ｉのシクロプロパンに転化することができる。
【００５０】
【化１７】
【００５１】 式中、Ｒ3及びＲ8は上記の通りであり、Ｒ7’はアルキルである。
【００５２】 上記のスキーム６に示した通り、既知化合物又は既知の方法により製造される
化合物である式ＸＸＩＶの化合物を対応する式ＸＸＶのエステルに転化すること
ができる（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９９０，４２６）。還流近くの高められた温
度においてＨＣｌ水溶液のような試薬を用いる酸加水分解のような方法により、
式ＸＸＶの化合物を式ＸＸＶＩの化合物に転化することができる。式ＸＸＶＩの
化合物は、エタノールのような極性溶媒中で、エタノールを還流する近辺の温度
においてヒドラジンのような試薬を用いる脱保護により、対応する式Ｖｈの化合
物に転化され得る。あるいは又、塩化メチレンのような不活性溶媒中で、室温又
はそれ未満において塩化チオニルのような試薬と反応させることにより、式ＸＸ
ＶＩの化合物を対応する式ＸＸＶＩＩの酸塩化物に転化することができる。式Ｘ
ＸＶＩＩの化合物はアルコール、例えば２−（ジメチルアミノ）エタノールを用
い、室温又はそれ未満における反応により対応する式ＸＸＶＩＩＩのエステルに
転化され得る。エタノールのような極性溶媒中で、エタノールを還流させる近辺
の温度においてアンモニアと反応させるような既知の方法により、式ＸＸＶＩＩ
Ｉの化合物を式Ｖｉの化合物に脱保護することができる。あるいは又、塩化メチ
レンのような不活性溶媒中で、室温又はそれ未満においてジメチルアミンと反応
させるような既知の方法により、式ＸＸＶＩＩの化合物をアミノ化及び脱保護し
て式Ｖｊの化合物とすることができる。
【００５３】 試験管内及び生体内におけるカルシウム−感知レセプター活性 ヒト上皮小体で見いだされると同じカルシウム感知レセプターを発現するよう
にトランスフェクションされたＨＥＫ ２９３細胞を用いる蛍光検定において、
カルシウム動態化（ｃａｌｃｉｕｍ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）を介して試験
管内効力を測定する。この検定では、カルシウム−感知レセプターアゴニスト及
びアンタゴニストが検出される。検定はＦＬＩＰＲ（蛍光画像化プレートリーダ
ー（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）；
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いる９
６−ウェルプレートフォーマットで行われる。ＨＥＫ ２９３細胞培地をＦＬＩ
ＰＲアッセイ緩衝液中の蛍光色素ＦＬＵＯ−３ＡＭ及びＰｌｕｒｏｎｉｃ洗剤で
置き換える。細胞を６０分間インキュベーションし（暗所で、室温において）、
次いで検定緩衝液で洗浄し、ＦＬＩＰＲ中に置く。試験化合物の不在下で、次い
で試験化合物の存在下で（２５Ｍにおいて）、及び次いでカルシウムチャレンジ
（ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）の添加の後に（１ｍＭにおいて）ＦＬ
ＩＰＲにより画像を集める。アゴニスト検定では、試験化合物の添加の後に最大
蛍光値と最小蛍光値の間の差を測定する。ヒット（ｈｉｔｓ）は、１ｍＭカルシ
ウム標準の場合に見られる蛍光の５０％より大きいかそれに等しい蛍光における
変化を有する。アンタゴニスト検定では、カルシウムチャレンジ添加の後に最大
蛍光値と最小蛍光値の間の差を測定する。試験化合物の不在下におけるチャレン
ジに比較すると、ヒットは蛍光を少なくとも５０％減少させる。生体内活性はラ
ットモデルにおける試験化合物による上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）抑制を介して
測定される。ビヒクルとして蒸留水中の０．５％Ｔｗｅｅｎ ８０を用い、体重
のｋｇ当たりに約１０ｍＬの容量で化合物を経口的に投与する。経口的投薬から
１５分後（及び必要なら４時間後）に血液試料を採取する。免疫放射線検定法を
用いて血清ＰＴＨ量を決定する。
【００５４】 表 スクリーンのそれぞれにおいてすべての化合物を調べたわけではない。特定の
化合物のための空間を満たしているハイフンは、そのスクリーンにおいてその化
合物を調べなかったことを示す。表１は、立体化学が制御されていない化合物を
挙げている。各記載項目（ｅａｃｈ ｅｎｔｒｙ）は、Ｒ3＝ＣＨ3の場合にＲ絶
対立体配置を有するシス及びトランスシクロプロパンの混合物（Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ
；Ｒ，Ｒ：Ｓ，Ｓ）を示す。表２は、シクロプロパンにおいてトランスであり（
Ｒ，Ｒ；Ｓ，Ｓ）、ベンジルアミン位置においてＲ絶対立体配置を有するか、又
はベンジルアミンにおいて立体化学を有していない化合物を挙げている。表３は
、シクロプロパンにおいてＲ，Ｒ絶対立体化学を有し、ベンジルアミン位置にお
いて立体化学の混合物である化合物を挙げている。表４はＲ，Ｒ，Ｒ絶対立体配
置を有する化合物を挙げている。表５はアミンにおいて置換されている化合物を
挙げている。表６はＩＡ及びすべての他の立体異性体を挙げている。表７は、前
の６つの表のいずれにも含まれない化合物を挙げている。表８は化合物番号２０
の立体異性体を挙げている。表１における試験管内データは、ベースラインに対
するカルシウム−感知レセプターのパーセント活性化である。表２〜７における
試験管内データはＣＳ５０として表されており、ここで効力はカルシウム標準効
力の５０％におけるものであり、単位はμＭである。生体内データは、３０ｍｇ
／ｋｇの試験化合物における％血清ＰＴＨ対ビヒクルを示し、量は１５分後に測
定された。
【００５５】
【表１】
【００５６】
【表２】
【００５７】
【表３】
【００５８】
【表４】
【００５９】
【表５】
【００６０】
【表６】
【００６１】
【表７】
【００６２】
【表８】
【００６３】
【表９】
【００６４】 本発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分としての１種もしくはそ
れより多い化合物又はそれらの塩を通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体
と緊密に混合し、その担体は投与、例えば経口的もしくは非経口的投与に望まし
い調剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。経口的投薬形態におけ
る組成物の調製の場合、通常の製薬学的媒体のいずれを用いることもできる。か
くして例えば懸濁剤、エリキサー及び溶液のような液体経口用調剤のために、適
した担体及び添加剤には水、グリコール類、油類、アルコール類、風味剤、防腐
剤、着色剤などが含まれ；例えば粉剤、カプセル及び錠剤のような固体経口用調
製のために、適した担体及び添加剤には澱粉類、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与におけるそれらの容易さのために、錠
剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬形態に相当し、その場合には明らかに固
体の製薬学的担体が用いられる。必要なら、標準的方法により錠剤を糖コーティ
ング又は腸溶コーティングすることができる。非経口的調剤のためには、担体は
通常無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるか、又は防腐のためのよう
な目的の他の成分を含むことができる。注射可能な懸濁剤を調製することもでき
、その場合には適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。本明細書に
おいて、製薬学的組成物は好ましくは投薬単位当たり、例えば錠剤、カプセル、
粉剤、注射、小さじ一杯など当たりに約１０〜１０００ｍｇの活性成分を含有す
るであろうが、他の単位投薬量を用いることもできる。
【００６５】 哺乳類におけるカルシウム不均等及び代謝に関連する障害の処置のための治療
的使用の場合、本発明の化合物を約０．３〜３０ｍｇ／ｋｇの量で、１日当たり
３回、経口的に投与することができ、特に好ましいのは１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好
ましくは１日３回である。さらに、１日当たりに０．１〜１０ｍｇ／ｋｇで注射
を介して化合物を投与することができる。特定の状況に関する最適投薬量の決定
は、調剤者（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｓ）の能力内である。
【００６６】 以下の実施例は本発明を例示するために含まれる。これらの実施例は本発明を
制限するものではない。それらは本発明を実施する方法を例示し、且つ示唆する
ものとする。本発明を実施する他の方法があるが、それらの方法は本発明の範囲
内であるとみなされる。
【００６７】
【実施例】
実施例１ Ｎ−（（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロパニルメチル）−１−（Ｒ）−（３
−メトキシフェニル）エチルアミン （ａ）０℃において、Ｎ2雰囲気下に、７５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の（Ｎ）−ヒド
ロキシスクシンイミド−（Ｏ）−ジアゾアセテート（３．５ｇ、１９．１ミリモ
ル）を１２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の（Ｒ）−（３−メトキシフェニル）エチルア
ミン（３．０ｇ、２０．１ミリモル）及びトリエチルアミン（４．０ｍＬ、２８
．７ミリモル）の溶液に滴下した。これを０．５時間撹拌し、次いで氷浴を除去
して室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、シリカ上で清浄化し（ｃｌｅａ
ｎ ｏｎ ｓｉｌｉｃａ）、３．４ｇの（Ｒ）−（３−メトキシフェニル）エチ
ルジアゾアセトアミド（１５．７ミリモル、８２％）を得た。ＮＭＲ（1Ｈ，Ｃ
ＤＣｌ3）７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），６．８５（ｍ，３Ｈ），５．１
（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．５
）。（ｂ）室温で、空気に開放して、１０ｍＬのジクロロエタン中のジアゾアセ
トアミド（３１２ｍｇ、１．４ミリモル）をスチレン（１．４ｍＬ、１２ミリモ
ル）及び酢酸ロジウム二量体（５ｍｇ、０．０１１ミリモル、１モル％）に滴下
した。これを室温で終夜震盪し、次いで７０℃に２時間加熱した。溶媒を除去し
、シリカ上で清浄化した。１８１ｍｇ（０．６１ミリモル、４４％）のシクロプ
ロピルアミドが４つのジアステレオマーの混合物として得られた（１４．７：８
．８：１．４：１）。ＭＳ（ＧＣ／ＭＳ） ｍ／ｚ ２９５（Ｍ+）。（ｃ）シ
クロプロパン（１６４ｍｇ、０．５６ミリモル）を１６ｍＬのＴＨＦ中に溶解し
、０℃に冷却し、シリンジを介してボラン−ＴＨＦ（１．０Ｍ溶液、２．２４ミ
リモル）を加えた。これを終夜還流し、次いで０℃に冷却し、２ｍＬの６Ｎ Ｈ
Ｃｌを加えた。これを２時間撹拌し、ＴＨＦを除去し、次いで９ｍＬの飽和Ｎａ 2 ＣＯ3水溶液を加えた。これを７ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で２回及び５ｍＬの酢酸エチ
ルで抽出した。有機物を合わせ、１２ｍＬのエーテルで希釈し、ブラインで洗浄
した。有機物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を除去した。１５６ｍｇ（
０．５６ミリモル、９９％）のＮ−（（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロパニ
ルメチル）−１−（Ｒ）−（３−メトキシフェニル）エチルアミンが得られた
ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ２８２（ＭＨ+）。
【００６８】 表１の化合物１、２、３、４、５、６、７及び８を実施例１に類似の方法で製
造した。
【００６９】 実施例２ Ｎ−（（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロパニルメチル）−１−（Ｒ）−（３
−メトキシフェニル）エチルアミン （ａ）トランス−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（４．７ｇ、２９ミリ
モル）をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２，１５，１１８７に報告されている通
りに、デヒドロアビエチルアミン（８．５ｇ、２９．８ミリモル）を用いて（Ｒ
，Ｒ）エナンチオマーに分割した。アミン塩（３．５ｇ、７．８ミリモル、Ｒ，
Ｒ酸の５４％）が得られた。融点 １６８．５〜１７０．０℃（文献値 １７４
．０〜１７４．５℃）；［ ］25 D −７５．６（文献値 −８０．２）。（ｂ
）（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（７．５ｇ、４６ミリモ
ル）及び（Ｒ）−３−メトキシフェニル）エチルアミン（９．５ｇ、６３ミリモ
ル）をＡｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８４，３７，１７０９に報告されている方
法によりアミドに転化した。アセトン／ヘキサンからの再結晶は７．５５ｇ（２
５．５ミリモル、５６％）のアミド［１Ｒ−［１ａ（Ｒ＊），２ｂ］］−２−フ
ェニル−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）シクロプロパンカルボキ
シアミドを与えた。融点 １４９．５〜１５０．０℃。第２の収穫は１．５９ｇ
（５．４ミリモル、１２％）のアミドを与えた。融点 １４８．０〜１４９．５
℃。（ｃ）［１Ｒ−［１ａ（Ｒ＊），２ｂ］］−２−フェニル−Ｎ−（１−（３
−メトキシフェニル）エチル）シクロプロパンカルボキシアミド（１３．６ｇ、
４６ミリモル）をＮ2下で３２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却した。Ｂ
Ｈ3・ＴＨＦ（１６４ｍＬ、１６４ミリモル）を滴下した。完全に滴下したら、
溶液を終夜加熱還流した。溶液を０℃に冷却し、１６５ｍＬの６Ｎ ＨＣｌを注
意深く加えた。これを空気に開放して２時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し
た。Ｎａ2ＣＯ3溶液を用いて水性残留物をｐＨ９に塩基性化し、１００ｍＬのＣ
Ｈ2Ｃｌ2で５回抽出した。合わせた抽出物を１００ｍＬの水及び１００ｍＬの１
：１ 水／ブラインで洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒
を除去した。１３ｇ（４６ミリモル、９９％）のＮ−（（Ｒ，Ｒ）−２−フェニ
ルシクロプロパニルメチル）−１−（Ｒ）−（３−メトキシフェニル）エチルア
ミンが得られた。 ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ3）７．３−６．７３（ｍ，９Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ
），２．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝８），１．０−０．７５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ２８２
（ＭＨ+）。
【００７０】 実施例３ Ｎ−（トランス−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパニルメチル）−１
−（Ｒ）−（３−メトキシフェニル）エチルアミン （ａ）Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＶＩ，１９８８，９１３に報告され
ている方法により３−フルオロスチレン（９．７ｍＬ、８２ミリモル）及びジア
ゾ酢酸エチル（８．６ｍＬ、８２ミリモル）を反応させた。生成物をシリカ上で
精製した。９．４ｇの２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸
エチル（４５ミリモル、５５％）が得られた。ＭＳ（ＧＣ／ＭＳ，ＥＩ） ２０
８（Ｍ+）。（ｂ）Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＶＩ，１９８８，９１
３に報告されている方法により、シス／トランス混合物からトランスエステルを
選択的に加水分解した。ヘキサンから再結晶し、２．５ｇ（１３．９ミリモル、
トランスの８９％）のトランス−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン
カルボン酸を得た。（ｃ）トランス−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロ
パンカルボン酸（４００ｍｇ、２．２ミリモル）及び（Ｒ）−３−メトキシフェ
ニルエチルアミン（２８０ｍｇ、１．９ミリモル）をＡｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．
１９８４，３７，１７０９に報告されている方法によりジアステレオマーアミド
に転化した。４４６ｍｇ（１．４ミリモル、７５％）のトランス−２−（３−フ
ルオロフェニル）−Ｎ−（１（Ｒ））−（３−メトキシフェニル）エチル）シク
ロプロパンカルボキシアミドが得られた。ＭＳ（ＧＣ／ＭＳ，ＥＩ） ３１３（
Ｍ+）。（ｄ）ジアステレオマーアミドの混合物（５５０ｍｇ、１．８ミリモル
）を１０ｍＬのＴＨＦ中のＢＨ3・ＴＨＦ（７ｍＬ、７．０ミリモル）を用いて
アミンに還元した。完全に添加したら、溶液を終夜加熱還流した。溶液を０℃に
冷却し、７ｍＬの６Ｎ ＨＣｌを注意深く加えた。これを空気に開放して２時間
撹拌し、ＴＨＦを真空中で除去した。Ｎａ2ＣＯ3溶液を用いて水性残留物をｐＨ
９に塩基性化し、２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物を２０
ｍＬの水及び２０ｍＬの１：１ 水／ブラインで洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を除去した。５２０ｍｇのＮ−（トランス−２−（３
−フルオロフェニル）シクロプロパニルメチル）−１−（Ｒ）−（３−メトキシ
フェニル）エチルアミン（１．８ミリモル、９９％）が油として得られた。ＭＳ
（ＣＩ） ｍ／ｚ ３００（ＭＨ+）。
【００７１】 表２、６及び７の化合物９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１
７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２
９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、５９、６０、６
１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９及び７０を実施例３に類
似の方法で製造した。
【００７２】 実施例４ Ｎ−（（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロパニルメチル）−１−（３−メトキ
シフェニル）プロピルアミン （ａ）３−エチルアセトフェノン（１０ｇ、６８ミリモル）を１００ｍＬのエタ
ノール中のヒドロキシルアミン塩酸塩（９．５ｇ、１３５ミリモル）及びピリジ
ン（２７．４ｍＬ、３４０ミリモル）に加え、混合物をＮ2下で６５℃に終夜加
熱した。溶媒を除去し、残留物を６０ｍＬのエーテル及び２０ｍＬのジクロロメ
タン中に取り上げ、２５ｍＬの水で２回、２５ｍＬの１０％硫酸銅水溶液で４回
、２５ｍｌの水で２回及び２５ｍＬのブラインで２回洗浄した。有機物を乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を除去した。１０．４ｇ（７５ミリモル、９９％
）の３−エチルアセトフェノンオキシムが油として得られた。ＮＭＲ（１Ｈ，Ｃ
ＤＣｌ3）７．５−７．２（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．７），
２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７）。（ｂ）Ｔｅｔ．Ｌ
ｅｔｔ．１９９０，３１，４０１１に報告されている方法により、オキシムを第
１級アミンに還元した。Ｋ2ＣＯ3水溶液への暴露、及び１：１ エーテル／酢酸
エチルを用いる有機物の単離により、塩酸塩を遊離のアミンに転化した。８．９
ｇ（６０ミリモル、８０％）の１−（３−エチルフェニル）エチルアミンが油と
して得られた。実施例２に記載した通り、（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−フェニル
シクロプロパンカルボン酸を用いてアミンをアミドに転化し、次いでアミンに還
元した。
【００７３】 表３の化合物３９、４０、４１、４２、４３、４４及び４５を実施例４に類似
の方法で製造した。
【００７４】 実施例５ Ｎ−（（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロパニルメチル）−１−（Ｒ）−（３
−エトキシフェニル）エチルアミン （ａ）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９９１，２８，６０９に
報告されている方法により、（Ｒ）−３−メトキシフェニル）エチルアミン（１
０ｇ、６６ミリモル）をフタルイミドに転化した。１５．１ｇ（５３ミリモル、
８１％）の（Ｒ）−（３−メトキシフェニル）エチルフタルイミドが白色の固体
として得られた。ＧＣＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２８１（Ｍ+）。（ｂ）イミドの
メチルエステル（５ｇ、１８ミリモル）を１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、
０℃に冷却し、ＢＢｒ3（ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０Ｍ、５３ｍＬ、５３ミリモル）
を滴下した。反応物を終夜室温に温めた。反応物を０℃に冷却し、７０ｍＬの水
、及び続いて７０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを注意深く加えた。これを１００ｍＬの
酢酸エチルで３回洗浄し、有機物を合わせ、ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで洗
浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させてフェノール
を得た。４．５ｇ（１７ミリモル、９５％）の（Ｒ）−（３−ヒドロキシフェニ
ル）エチルフタルイミドが白色の固体として得られた。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ
／ｚ ２６７（Ｍ+）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６６（
ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．
７９（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），１．９１（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７．５）。（ｃ）フェノール（５００ｍｇ、１．９ミリモル）を１００ｍＬ
のアセトン中に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（５１７ｍｇ、３．７ミリモル）、及び続いて
ヨードエタン（０．２ｍＬ、２．２ミリモル）を加え、混合物を６０℃で２４時
間撹拌した。水を加え、混合物を１００ｍＬのエーテルで３回洗浄した。合わせ
た有機物を１Ｎ ＮａＯＨ及び水で洗浄し、次いで乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶
液を濾過し、溶媒を除去した。３５０ｍｇ（１．２ミリモル、６３％）の（Ｒ）
−（３−エトキシフェニル）エチルフタルイミドが油として得られた。ＧＣＭＳ
（ＥＩ） ｍ／ｚ ２９５（Ｍ+）。（ｄ）イミド（３５０ｍｇ、１．２ミリモ
ル）を４０ｍＬのエタノール中に溶解し、ヒドラジン（０．３ｍＬ、９．７ミリ
モル）を加え、混合物を３時間加熱還流した。撹拌を室温で終夜続けた。固体を
濾過し、次いで溶媒を蒸発させて生成物を得た。１７８ｍｇ（１．１ミリモル、
９０％）の（Ｒ）−３−（エトキシフェニル）エチルアミンが淡黄色の油として
得られた。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ １６６（ＭＨ+）。実施例２の方法を用い、
（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を用いてアミンをアミドに
転化し、次いでアミンに還元した。
【００７５】 実施例５に類似の方法で、化合物４８、４９、５０、５１及び５２を製造した
。
【００７６】 実施例６ Ｎ−（（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロパニルメチル）−Ｎ−メチルカルバ
モイル−１−（Ｒ）−（３−メトキシフェニル）エチルアミン Ｎ−（（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロパニルメチル）−１−（Ｒ）−（
３−メトキシフェニル）エチルアミン（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）を７ｍ
ＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。ＤＭＡＰ（６５ｍｇ、０．５３ミリモル）及びク
ロロギ酸メチル（０．０５ｍＬ、０．６４ミリモル）を加え、混合物を室温で終
夜撹拌した。有機混合物を１０ｍＬの溶媒で希釈し、１０ｍＬの１０％ＨＣｌ水
溶液で３回及び１０ｍＬの水で洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過
し、溶媒を真空中で除去した。シリカ上で清浄化した。１１９ｍｇ（０．３５ミ
リモル、６６％）のＮ−（（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロパニルメチル）
−Ｎ−メチルカルバモイル−１−（Ｒ）−（３−メトキシフェニル）エチルアミ
ンを油として得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３３９（Ｍ+）。
【００７７】 実施例６に類似の方法で表５の化合物５３、５４、５５、５６、５７及び５８
を製造した。
【００７８】 実施例７ Ｎ−（（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロパニルメチル）−１−（３−クロロ
フェニル）エチルアミン Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１９１０に記載されている方法を用
い、３−クロロアセトフェノンを第１級アミンに還元した。それ以上精製せずに
、実施例２の方法を用い、（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸
を用いてアミンをアミドに転化し、アミンに還元した。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ
２８６。
【００７９】 実施例７に類似の方法で表３の化合物４６及び４７を製造した。
【００８０】 実施例８ Ｎ−（（ＲＲ）−２−フェニルシクロプロピルメチル）−２−（３−メトキシフ
ェニル）プロピルアミン ３−メトキシ安息香酸エチル（１０ｇ、５６ミリモル）を５５ｍＬのエーテル
中に溶解し、−７８℃に冷却し、エーテル中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム
の５５ｍＬで処理した。反応物を室温に温め、終夜撹拌し、０℃において反応物
に水及び６Ｍ Ｈ2ＳＯ4を添加することにより過剰の試薬をクエンチングした。
８．２ｇ（４９ミリモル、８９％）の２−（３−メトキシフェニル）プロパン−
２−オールが無色の油として得られた。ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ3）：７．２５
（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，
３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，５８
８６に報告されている方法により、アルコール（８．２ｇ、４９ミリモル）をア
ジドに転化した。１．８ｇ（９．４ミリモル、１９％）の２−（３−メトキシフ
ェニル）プロピルアジドが得られた。ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ3）７．５−６．
７（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。７５ｍＬのエタ
ノール中で触媒の１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2（４０ｐｓｉ）及び５ｍＬの濃ＨＣｌを
用い、アジド（１．８ｇ、９．４ミリモル）をアミンに還元した。１．５ｇ（９
．３ミリモル、９９％）の２−（３−メトキシフェニル）プロピル−２−アミン
が油として得られた。ＭＳ（Ｃｌ） ｍ／ｚ １６６（ＭＨ＋）。実施例２の方
法を用い、（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を用いてアミン
をアミドに転化し、次いでアミンに還元した。
【００８１】 実施例９ 塩酸塩としてのＮ−（（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロパニルメチル）−１
−（Ｒ）−（３−メトキシフェニル）エチルアミン 水素化ホウ素リチウム（１４．７ｇ、６７７．０ミリモルを４００ｍＬのＴＨ
Ｆ中に溶解し、［１Ｒ−［１ａ（Ｒ＊），２ｂ］］−２−フェニル−Ｎ−（１−
（３−メトキシフェニル）エチル）シクロプロパンカルボキシアミド（１００．
０ｇ、３３８．５ミリモル）で処理した。反応混合物を６０℃に加熱し、クロロ
トリメチルシラン（７３．５ｇ、６７７．０ミリモル）を滴下した。完全に滴下
したら、溶液を４時間加熱還流した。溶液を周囲温度に冷却し、１５〜２０℃に
おいて６００ｍＬの６Ｎ ＨＣｌに加えた。２６５ｇの５０％ ＮａＯＨを用い
て水性残留物を塩基性化し、６００ｍＬ及び４００ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル（ＭＴＢＥ）でそれぞれ１回抽出した。合わせた抽出物を５００ｍＬ
の水及び５００ｍＬのブラインで洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、次
いで０℃に冷却し、１８．５ｇの気体状ＨＣｌで処理した。白色の結晶性ＨＣｌ
塩を濾過を介して集め、２００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。生成物を真空下で乾
燥し、９３．６ｇ（８６．９％）のＮ−（（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロ
パニルメチル）−１−（Ｒ）−（３−メトキシフェニル）エチルアミンを塩酸塩
として得た。融点：１３６．２〜１３７℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｇ Ｃ０７Ｃ 209/50 Ｃ０７Ｃ 209/50 211/29 211/29 217/58 217/58 233/60 233/60 Ｃ０７Ｄ 333/20 Ｃ０７Ｄ 333/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ (72)発明者 リプツインスキ，フイリツプ・ジエイムズ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08876 ブランチバーグ・トウスカロラトレイル29 Ｆターム(参考） 4C023 CA07 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BB02 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA97 ZB21 ZC02 ZC51 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 FA11 KA01 KA17 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA97 ZB21 ZC02 ZC51 4H006 AA01 AA02 AA03 AB27 AC52 AC81

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、 Ｒ1は非置換アリール；又はＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、
    ハロアルキル、ニトロ及びアルコキシより成る群から選ばれる少なくとも１つの
    置換基で置換されているアリールであり； Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、クロロ、フルオロ
    、ヨード、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホン、アリールスルホン、
    ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ7及びＣＯＮ（Ｒ8）2から選ばれ
    る少なくとも１つの置換基で置換されているフェニル；非置換ヘテロアリール又
    はＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、クロロ、フルオロ及びヨ
    ードから選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されているヘテロアリールであ
    り； Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6ジェミナルジアルキルであり； Ｒ4は水素、ＣＯＮ（Ｒ9）2、ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）2、ＣＯＲ11又はＣＯＯＲ12で
    あり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は独立して水素又はアルキル
    から選ばれ； ｎは１である］ の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又は立体化学的異性体。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が非置換アリール又はハロゲンもしくはＣ1−Ｃ6アルキ
    ルで置換されているアリールであり；Ｒ2が非置換ピリジル、Ｃ1−Ｃ6アルキル
    、シクロアルキル、ハロアルキル、クロロ、フルオロ又はヨードの少なくとも１
    つで置換されているピリジル、あるいはＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ハ
    ロアルキル、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アルキルチオ、
    アルキルスルホン、アリールスルホン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ
    ＯＯＲ7及びＣＯＮ（Ｒ8）2から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されて
    いるフェニルであり；Ｒ3がアルキルであり、Ｒ4が水素、ＣＯＮ（Ｒ9）2、ＣＯ
    Ｒ11又はＣＯＯＲ12である請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3がメチルであり、Ｒ4が水素である請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が非置換フェニル又はチオフェン、あるいはハロゲンも
    しくはＣ1−Ｃ6アルキルで置換されているフェニル又はチオフェンであり；Ｒ2
    がＣ1−Ｃ6アルキル、クロロ、フルオロ、ヨード又はＣ1−Ｃ6アルコキシで置換
    されているフェニルである請求項２の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が非置換フェニル又はチオフェンであり、Ｒ2がＣ1−Ｃ6 アルキル、クロロ、フルオロ、ヨード又はＣ1−Ｃ6アルコキシで置換されている
    フェニルである請求項４の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3がメチルであり、Ｒ4が水素である請求項５の化合物。
  7. 【請求項７】 式 【化２】 により示される請求項１の化合物、２−Ｎ−（（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロ
    プロパニルメチル）−１−（Ｒ）−（３−メトキシフェニル）エチルアミン。
  8. 【請求項８】 有効量の請求項１に記載化合物及び製薬学的に許容され得る
    担体を含んでなる製薬学的組成物。
  9. 【請求項９】 カルシウム不平衡（ｃａｌｃｉｕｍ ｉｍｂａｌａｎｃｅ）
    及び代謝に関連する疾患の処置を必要とする宿主に有効量の請求項１の化合物を
    投与することを含んでなる、そのような疾患の処置の方法。
  10. 【請求項１０】 疾患が上皮小体機能亢進症である請求項９の方法。
  11. 【請求項１１】 疾患が骨粗鬆症である請求項９の方法。
  12. 【請求項１２】 式 【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１に記載した通りであり、Ｒ5及びＲ6の一方
    はアルキルであり且つ他方は水素であるか、又はＲ5及びＲ6の両方がアルキルで
    ある］ の化合物。
  13. 【請求項１３】 式ＶＩ 【化４】 の化合物を水素化ホウ素リチウムもしくはナトリウムと反応させ、次いでクロロ
    トリメチルシランを加えることを含んでなる、式Ｉａ 【化５】 ［式中、 Ｒ1は非置換アリール；又はＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、
    ハロアルキル及びアルコキシより成る群から選ばれる少なくとも１つの置換基で
    置換されているアリールであり； Ｒ2’はＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、クロロ、フルオ
    ロ、ヨード、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルから
    選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されているフェニル、非置換ヘテロアリ
    ール又はＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、クロロ、フルオロ
    及びヨードから選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されているヘテロアリー
    ルであり； Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6ジェミナルジアルキルであり； Ｒ4は水素、ＣＯＮ（Ｒ9）2、ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）2、ＣＯＲ11又はＣＯＯＲ12で
    あり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は独立して水素又はアルキルから選ばれ
    ； ｎは１である］ の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩又は立体化学的異性体の製
    造法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016504306A (ja) * 2012-12-10 2016-02-12 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ニコチン性アセチルコリン受容体の新規な陽性アロステリックモジュレータ

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2809396B1 (fr) * 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
US6908935B2 (en) 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7176322B2 (en) 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
PL3395338T3 (pl) 2003-09-12 2019-10-31 Amgen Inc Szybko rozpuszczająca się formulacja zawierająca cynakalcet HCl
WO2005065050A2 (ja) 2003-12-25 2005-07-21 Asahi Kasei Pharma Corporation ２環化合物
WO2005115975A1 (ja) 2004-05-28 2005-12-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. アリールアルキルアミン化合物及びその製法
KR100927915B1 (ko) 2005-03-17 2009-11-19 화이자 인코포레이티드 통증 치료에 유용한 ｎ-(ｎ-설폰일아미노메틸)사이클로프로판카복사마이드 유도체
JP2008533170A (ja) * 2005-03-17 2008-08-21 アムジエン・インコーポレーテツド 石灰化減少方法
MX2008012061A (es) * 2006-03-23 2008-12-17 Amgen Inc Metodos y composiciones para elaborar y utilizar polimorfos de cinacalcet.
EA200802166A1 (ru) * 2006-04-20 2009-06-30 Эмджен Инк. Стабильная фармацевтическая композиция с защитным действием от раздражения (варианты), способ ее получения и способ лечения кальций-миметиком с ее помощью
WO2007126475A2 (en) * 2006-04-26 2007-11-08 Davidson Instruments, Inc. Fiber optic mems seismic sensor with mass supported by hinged beams
CA2681582C (en) 2007-03-30 2015-07-14 Amgen Inc. Methods of treating bowel disorders
WO2010104882A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Amgen Inc. Methods of modulating sperm motility
EP2435400A2 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
EP2435404A1 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
US8497271B2 (en) * 2009-10-07 2013-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
EP2588444A1 (en) 2010-06-30 2013-05-08 Leo Pharma A/S New polymorphic form of a calcimimetic compound
EP2588445A1 (en) 2010-06-30 2013-05-08 Leo Pharma A/S New polymorphic form of a calcimimetic compound
CN103228619A (zh) 2010-11-26 2013-07-31 利奥制药有限公司 钙传感受体活性化合物
WO2012069421A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
WO2012069419A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
JP2014500882A (ja) 2010-11-26 2014-01-16 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ カルシウム感知受容体活性化合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3802981A1 (de) 1988-02-02 1989-08-10 Basf Ag Verfahren zur reduktion reduzierbarer verbindungen
FR2636625B1 (fr) 1988-09-01 1990-11-09 Jouveinal Sa Benzylamines disubstituees, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leurs intermediaires de synthese
US5169780A (en) 1989-06-22 1992-12-08 Celgene Corporation Enantiomeric enrichment and stereoselective synthesis of chiral amines
ATE313321T1 (de) 1991-08-23 2006-01-15 Nps Pharma Inc Kalzium-rezeptor aktive verbindungen
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
DE69333527T2 (de) 1993-02-23 2005-06-16 Brigham & Women's Hospital, Inc., Boston Calciumrezeptoraktive moleküle
RU2201224C2 (ru) 1994-02-08 2003-03-27 Эн-Пи-Эс Фармасьютикалз, Инк. Соединения, активные в новом сайте на рецептор-регулируемых кальциевых каналах и используемые для лечения неврологических расстройств и заболеваний
US5504253A (en) 1994-07-15 1996-04-02 Nps Pharmaceuticals, Inc. Amine preparation
WO1996005818A1 (en) 1994-08-19 1996-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds active at metabotropic glutamate receptors useful for treatment of neurological disorders and diseases
DK1203761T3 (da) 1994-12-08 2005-04-11 Nps Pharma Inc Calciumreceptoraktive forbindelser
US5753709A (en) * 1995-06-07 1998-05-19 Bristol-Myers Squibb Company N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
CA2176854A1 (en) 1995-06-07 1996-12-08 Daniel J. Keavy N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016504306A (ja) * 2012-12-10 2016-02-12 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ニコチン性アセチルコリン受容体の新規な陽性アロステリックモジュレータ

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