FR2654100A1 - Arylalkylenediamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

L'invention a pour objet des arylalkylènediamines substituées de formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: - m est compris entre 1 et 3; - Ar et Ar' représentent, indépendamment, un groupe thiényle-2 ou thiényle-3 ou un groupe phényle, Ar' pouvant également être un groupe benzothiényle-2, benzothiényle-3, naphtyle-1, naphtyle-2 ou bi-phényle; - X représente l'hydrogène; - X' représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou est réuni à X" ci-dessous pour former une liaison carbone-carbone; . ou bien X et X', ensemble, forment un groupe oxo ou dialkyl-aminoalkyl-oxyimino de formule =N-O(CH2 )p -Am, où p est 2 ou 3 et Am est un groupe dialkylamino; - Y représente un atome d'azote ou un groupe C(X") où X" est l'hydrogène ou un groupement hydroxyle ou, avec X', forme une liaison carbone-carbone; - Q représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 -C4 ou un groupe aminoalkyle de formule -(CH2 )q -Am', où q est 2 ou 3 et Am' est un groupe pipéridino, benzyl-4 pipéridino ou dialkylamino; - R représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe (CH2 )n -L, où n est un nombre de 2 à 6 et L est l'hydrogène ou un groupe amino, - T représente un groupe choisi parmi (CF DESSIN DANS BOPI) W étant un atome d'oxygène ou de soufre, et - Z représente soit l'hydrogène, soit M ou OM lorsque T représente (CF DESSIN DANS BOPI) ment un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone; un phénylalkyle, un pyridylalkyle, un naphtylalkyle, un pyridylthioalkyle, un styryle, un phényle, un (méthyl-1) imidazolyl-2 thioalkyle, un pyridylthioalkyle, un thiényle, un pyridyle, un oxo-1 phénylindan-3 yle-2 ou un quinoléyle, ou un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques. Application: antagonistes des récepteurs des neurokinines.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés aromatiques substitués par un groupement amino et par diverses fonctions esters, amines ou amides.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés selon l'invention dans des compositions à usage thérapeutique et plus particulièrement dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des neurokinines comme : la douleur (D. REGOLI et al., Life Sciences, 1987, 40, 109-117),
L'allergie et l'inflammation (J.E. MORLAY et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), l'insuffisance circulatoire (J. LOSAY et al., 1977, Substance P, Von Euler, U.S. and Pernow ed., 287-293, Raven
Press, New York), les troubles gastro-intestinaux (D. REGOLI et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), les troubles respiratoires (J. MIZRAHI et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50).
Des ligands endogènes aux récepteurs des neurokinines ont été décrits, telles la substance P (SP), la neurokinine A (NKA) (S.J. BAILEY et al., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17
Boole Press, Dublin) et la neurokinine B (NKB) (S.P. WATSON, Life
Sciences, 1983, 25, 797-808).
Les récepteurs des neurokinines ont été reconnus sur de nombreuses préparations et sont actuellement classés en trois types : NK1, NK2 et NK3. Alors que la plupart des préparations étudiées jusqu'à maintenant présentent plusieurs types de récepteurs, tel l'iléon de cobaye (NK1, NK2 et NK3), certaines d'entre elles n'en posséderaient qu'un seul, telles l'artère carotide de chien (NK1), l'artère pulmonaire de lapin dépourvue d'endothélium (NK2) et la veine porte de rat (NK3) (D. REGOLI et al., Trends
Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295 et Pharmacology, 1989, 38, 1-15).
Une caractérisation plus précise des différents récepteurs est rendue possible par la synthèse récente d'agonistes sélectifs. Ainsi, la CSar9, Met-C02)11 SP, la Cule103 NKA4 10 et
7 la CMe Phe72-NKB présenteraient une sélectivité respective pour les récepteurs NK1, NK2 et NK3 Ccf D. REGOLI, 1988 et 1989 précedemment cité).
On a maintenant trouvé que certaines arylaîkylènediamines substituées possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes en tant qu'antagonistes des récepteurs des neurokinines et sont notamment utiles pour le traitement de toute pathologie substance P et neurokinine dépendante.
Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention concerne des arylkylènediamines substituées de formule :
Figure img00020001

dans laquelle - m est compris entre 1 et 3 ; - Ar et Ar' représentent, indépendamment, un groupe thiényle-2 ou
thiényle-3 ou un groupe phényle non substitué, mono- ou di-subs
titué par un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore
ou de fluor ou par un groupe trifluorométhyle ou méthoxy, Ar'
pouvant également etre un groupe benzothiényle-2, benzo
thiényle-3, naphtyle-1, naphtyle-2 ou biphényle ; - X représente l'hydrogène ; - X' représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou est réuni à X"
ci-dessous pour former une liaison carbone-carbone ;;
ou bien X et X', ensemble, forment un groupe oxo ou dialkyl
aminoalkyl-oxyimino de formule =N-O-(CH2)p-Am, où p est 2 ou 3
et Am est un groupe dialkylamino, chaque alkyle pouvant
contenir de 1 à 4 atomes de carbone ; - V représente un atome d'azote ou un groupe C(X") où X" est
l'hydrogène ou, avec X', forme une liaison carbone-carbone ; - Q représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C4 ou un groupe
aminoalkyle de formule -(CH2)q-Am', Am', ou q est 2 ou 3 et Am' est un
groupe pipéridino, benzyl-4 pipéridino ou dialkylamino, chaque
alkyle pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone ;; - R représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe
(CH2)n-L, où n est un nombre de 2 à 6 et L est l'hydrogène ou un
groupe amino, - T représente un groupe choisi parmi
Figure img00030001
W étant un atome d'oxygène ou de soufre, et - Z représente soit l'hydrogène, soit M ou OM lorsque T représente le groupe
Figure img00030002

soit M lorsque T représente le groupe
Figure img00030003
M
représente un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; un
phénylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à
3 atomes de carbone, non substitué ou polysubstitué sur le cycle
aromatique par un halogène, un hydroxy, un alcoxy de 1 à 4 atomes
de carbone, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ; un pyridyl
alkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de
carbone ; un naphtylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend
de 1 à 3 atomes de carbone ; un pyridylthioalkyle dans lequel le
groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un styryle ;
un phényle non substitué ou polysubstitué par les groupes
halogéno, hydroxy, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1
à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, nitro, phényle, benzyle,
benzoyle ; un phényle mono-substitué par un groupe phénylthio
alkyle de 1 à 3 atomes de carbone ; un (méthyle) imidazolyl-2
thioalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes
de carbone ; un pyridylthioalkyle dans lequel le groupe alkyle
comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un thiényle ; un pyridyle ;
un naphtyle non substitué ou substitué par un halogéno ; un oxo-l
phénylindan-3 yle-2 ; un quinoléyle, ou un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule CI), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromohydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate, le glycolate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation d'arylalkylènediamines substituées de formule (I) et de ses sels, caractérisé en ce qu'on traite une amine libre de formule
Figure img00040001

dans laquelle m, Ar' et Q sont tels que définis précédemment ; RO représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe (CH2)n~L , où n, est tel que défini précédemment et LO est l'hydrogène ou un groupe amino protégé par un groupe N-protecteur ; et E représente un groupe tétrahydropyran-2-yloxy, mésyloxy ou un groupe
Figure img00040002

ou Ar, X et Y sont tels que définis précédemment et XO représente le groupe X', tel que défini précédemment, dans lequel le groupe hydroxy est protégé par un groupe O-protecteur ; - soit avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule :
HO - CO -Z (III) dans laquelle Z est tel que défini précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-, - soit avec un iso(thio)cyanate de formule
W = C = N - Z (III') dans laquelle W et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -C(W)-NH-, pour former le composé de formule ::
Figure img00050001

puis, lorsque E représente le tétrahydropyranyloxy, on élimine le groupe tétrahydropyranyle par hydrolyse acide douce, on traite l'alcanolamine N-substituée ainsi obtenue de formule
Figure img00050002

avec le chlorure de méthanesulfonyle et on fait réagir le mésylate ainsi obtenu de formule
Figure img00050003

avec une amine secondaire de formule
Figure img00050004

dans laquelle Ar, X et X' sont tels que définis précédemment ; on élimine les groupes O-protecteur et N-protecteur éventuels et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en l'un de ses sels.
Comme dérivé fonctionnel réactif de l'acide (III), on utilise l'acide lui-même, convenablement activé par exemple par le cyclohexylcarbodiimide ou par l'hexaphosphate de benzotriazolyl Noxytrisdiméthylamino phosphonium (BOP), ou bien l'un de ses dérivés fonctionnels qui réagissent avec les amines, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure ou un ester activé.
Lorsque Z est un groupe OM, l'acide concerné est l'acide carbonique et, comme dérivé fonctionnel, on utilise le monochlorure, à savoir un chloroformiate Cl-CO-OM.
Les groupes N-protecteurs éventuellement présents dans le groupe R du composé de formule (II) sont les groupes N-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art et de préférence ceux qui sont éliminables par hydrolyse acide, tels que le groupe trityle et méthoxytrityle.
Les groupes O-protecteurs éventuellement présents dans le groupe X0 sont également les groupes O-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art et de préférence ceux qui sont éliminables par hydrolyse acide, notamment par hydrolyse douce, tels que les groupes tétrahydropyranyle-2, t-butyldiméthylsilyle et méthoxyméthyle.
Lorsque comme produit de départ on utilise un composé de formule (II) où E représente un groupe :
Figure img00060001

le procédé de la présente invention peut être représenté et illustré en détail par le Schéma 1 ci-après :
SCHEMA 1
Figure img00060002
Figure img00070001

+ déprotection
Figure img00070002
W=C=N-Z (III')
Figure img00070003

+ déprotection
Figure img00070004
Dans la formule (IIIa) ci-dessus, on considère le chlorure d'acide comme dérivé fonctionnel réactif de l'acide (III) ; le chlorure d'acide est obligatoirement utilisé lorsqu'on doit préparer un composé (I') où Z est OM. La réaction avec le chlorure d'acide est effectuée dans un solvant inerte, tel que le dichlorométhane ou le benzène en présence d'une base, telle que par exemple la triéthylamine, à température ambiante pendant 3 à 4 heures.
Dans le cas particulier de Z = OM, la réaction du composé (II') avec le chloroformiate de formule
Figure img00070005

est effectuée selon les méthodes habituelles.
Lorsque Z est autre que OM, on peut utiliser un autre dérivé fonctionnel ou on peut partir de l'acide libre (III) en réalisant un couplage de (II') avec le BOP (hexafluorophosphonate de benzotriazolyl N-oxytrisdiméthylamino phosphonium), puis en additionnant l'acide (III) en présence d'une base organique comme par exemple la triéthylamine, dans un solvant comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, à température ambiante, les composés (I') obtenus sont isolés et purifiés selon les méthodes habituelles, comme par exemple la chromatographie ou la recristallisation.
On peut faire aussi réagir (Il') avec un iso(thio)cyanate
W=C=N-Z (III') dans un solvant inerte anhydre, tel que par exemple le benzène, pendant une nuit à température ambiante puis traiter le mélange réactionnel selon les méthodes habituelles pour obtenir les composés (I").
Lorsque comme produit de départ on utilise un composé de formule (II) où E représente un groupe tétrahydropyranyloxy, le procédé de la présente invention peut etre représenté et illustré par le Schéma 2.
Les réactions du composé (II") avec les réactifs (IIIa) et (III') se déroulent comme décrit ci-dessus pour le Schéma 1, le chlorure d'acide (IIIa) pouvant être remplacé par un autre dérivé fonctionnel ou par l'acide libre activé par exemple par te BOP.
L'intermédiaire (IV') ainsi obtenu est déprotégé par hydrolyse acide douce pour conduire au composé hydroxylé libre (V) duquel on prépare le mésylate (VI) pour le substituer par une amine secondaire de formule (VII) pour obtenir finalement, après déprotection éventuelle de l'amine LO, les composés (I) selon l t invention.
SCHEMA 2
Figure img00090001
<tb> <SEP> Q <SEP> R0
<tb> <SEP> OCCH2)mCCH2NH <SEP> (II")
<tb> <SEP> Ar'
<tb> <SEP> Cl-CO-Z <SEP> (IIIa) <SEP> ou
<tb> <SEP> W=C=N-Z <SEP> (III')
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> Q <SEP> R
<tb> <SEP> O <SEP> -(CH2) <SEP> -Y-CH2-N-T-Z <SEP> (IV')
<tb> <SEP> Ar'
<tb> <SEP> hydrolyse <SEP> douce <SEP> (H+)
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> Q <SEP> R
<tb> <SEP> HO-(CH <SEP> ) <SEP> -CH <SEP> -X-T-Z <SEP> (V)
<tb> <SEP> HO-(CH2) <SEP> 2
<tb> <SEP> Ar'
<tb> <SEP> CH3SO2Cl
<tb> <SEP> Q <SEP> RO
<tb> <SEP> I <SEP> R <SEP> CVI)
<tb> CH3SO2-O-CCH2) <SEP> -C-CH, <SEP> N
<tb> <SEP> Ar'
<tb> <SEP> | <SEP> (VII) <SEP> + <SEP> déprotection
<tb> <SEP> 1 <SEP> z
<tb> <SEP> (I)
<tb>
Lorsque le produit obtenu à la fin de la réaction entre le composé de formule (II) et le composé CIII) (comme dérive fonctionnel) ou (III') a la formule IV où E représente un groupe
Figure img00100001

où Ar, X, XO et Y sont tels que définis ci-dessus, le produit peut soit représenter le produit final, soit présenter un groupe hydroxy
O-protégé (dans X ) ou un groupe amino protégé (LO) ou les deux.
Dans ce dernier cas, il est souhaitable d'utiliser, dans le produit de départ (II), les groupes O-protecteur et N-protecteur de façon à pouvoir les hydrolyser en même temps.
La déprotection est effectuée selon les méthodes connues ; notamment, si l'on utilise, comme groupe O-protecteur, un groupe tétrahydropyranyle, l'hydrolyse peut être effectuée en conditions douces avec de l'acide p-toluènesulfonique dilué. Si la molécule du produit (IV) contient à la fois un groupe tétrahydropyranyloxy et un groupe tritylamino, l'hydrolyse du premier peut être ainsi effectuée en respectant le groupe N-protecteur, alors que l'acide formique libere en même temps les deux groupes protecteurs.
Les produits de formule (I) ainsi obtenus sont isolés, sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques.
Lorsque le composé de formule (I) est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même soLvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophos phate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2-sulfonate.
A la fin de la réaction, les composés de formule (I) peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate ; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium.
La résolution des mélanges racémiques (I) permet d'isoler les énantiomères qui font partie de l'invention.
Les composés de départ de formule (II) sont préparés à partir de nitriles de formule
Figure img00110001

dans laquelle m, E, Q et Ar' sont tels que définis ci-dessus, par réduction de l'amine libre et alkylation éventuelle de ladite amine.
Pour la préparation des composés de formule (II) où RO est 11 hydrogène, les nitriles de départ de formule (VIII) sont soumis à une hydrogénation dans un alcanol, tel que l'éthanol, en présence d'un catalyseur, tel que le nickel de Raney et l'amine libre primaire peut etre isolée selon les méthodes classiques.
lorsqu'on souhaite préparer les composés de formule (II) où R est le groupe méthyle, on traite l'amine libre, obtenue par hydrogénation du nitrile (VIII) comme décrit cí-dessus, avec un chloroformiate, par exemple avec le chloroformiate de formule
Cl-CO-OM, où M est tel que défini ci-dessus, de préférence le groupe éthyle, pour obtenir les carbamates de formule :
Figure img00110002

qui sont ensuite réduits par des moyens connus, tels que l'action d'un agent réducteur comme par exemple un hydrure métallique, tel que l'hydrure de sodium et d'aluminium, l'hydrure de lithium et d'aluminium ou par un hydrure du bore, tel que le diméthylsulfure de borane.La réduction est réalisée dans un solvant, tel que l'éther ou le toluène à une température comprise entre la température ambiante et 60 C. La méthylamine ainsi obtenue de formule
Figure img00120001

est isolée selon les méthodes habituelles.
Pour préparer les composés de formule (II) où R est un groupe (CH2),-LO, où n et LO sont tels que définis ci-dessus, on traite l'amine libre, obtenue par hydrogénation du nitrile (VIII) comme décrit ci-dessus, avec un dérivé fonctionnel réactif de l'acide de formule
L -(CH2) n-1 -COOH (IX) pour obtenir un amide de formule
Figure img00120002

dans laquelle m, n, E, Ar', Q et LO sont tels que définis ci-dessus.
L'amide CX), par réduction dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour le nitrile (VIII), donne Le composé désiré de formule
Figure img00120003
Les nitriles de formule (VIF), qui sont nouveaux et représentent un aspect ultérieur de la présente invention, sont préparés à partir de nitriles de formule
Figure img00130001

qui par alkylation avec un composé de formule E-(CH2)m-G (XII) dans laquelle m et E sont tels que définis ci-dessus et G est un atome d'halogène, par exemple de brome ou un groupe hydroxy, donnent les composés (VIII) désirés.
La synthèse des nitriles de formule CVIII) où E est un groupe tétrahydropyranyloxy est réalisée à partir d'un dérivé tétrahydropyranyloxy (THP-O-) obtenu par réaction entre un alcanol de formule Br-(CH2)m-OH avec m tel que défini précédemment et le dihydropyrane pour conduire au composé
Figure img00130002

qui est ensuite additionné, en présence d'hydrure alcalin sur le dérivé acétonitrile (XI) pour préparer l'intermédiaire,
Figure img00130003

correspondant au composé de formule (VIII), où Q est l'hydrogène, lequel peut ensuite être alkylé.
La synthèse des nitriles de formule (VIII) où E représente un groupe
Figure img00140001

où Ar, X, XO et Y sont tels que définis précédemment est effectuée selon des méthodes connues par addition sur des dérivés chlorés de formule :
Figure img00140002

d'un dérivé nitrile de formule
Figure img00140003

en présence d'amidure de sodium dans un solvant, tel que le toluène, à des températures comprises entre 30 et 800C.
Le dérivé chloré (XIII) est préparé par action d'un réactif chlorant tel que le chlorure de thionyle sur le dérivé hydroxylé de formule :
Figure img00140004

lui-même préparé à partir de l'amine de formule
Figure img00140005

sur laquelle on fait réagir, si m = 2, l'oxyde d'éthylène et, si m = 3, un halogèno-3 propanol.
Les amines (II) sont des produits nouveaux qui constituent les intermédiaires clés pour la préparation des composés de formule (I) ci-dessus, mais on a trouvé de façon surprenante qu'elles sont douées, comme les composés de formule (I), bien qu'à un degré inférieur, d'une bonne activité antagoniste des récepteurs des neurokinines. L'activité de ces composés s'étend aux dérivés déprotégés (XO = X' et RO = R).
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des composés de formule
Figure img00150001

dans laquelle : - E représente un groupe tétrahydropyranyloxy, mésyloxy ou un
groupe
Figure img00150002

- m est compris entre 1 et 3 ; - Ar et Ar' représentent, indépendamment, un groupe thiényle-2 ou
thiényle-3 ou un groupe phényle non substitué, mono- ou
di-substitué par un atome d'halogène, de préférence un atome de
chlore ou de fluor ou par un groupe trifluorométhyle ou méthoxy,
Ar' pouvant également être un groupe benzothiényle-2, benzo
thiényle-3, naphtyle-1, naphtyle-2 ou biphényle ; - X représente l'hydrogène ; - XOO représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle libre ou protégé
par un groupe O-protecteur, ou est réuni à X" ci-dessous pour
former une liaison carbone-carbone ; ;
ou bien X et XOO ensemble, forment un groupe oxo ou dialkyl
aminoalkyl-oxyimino de formule =N-O-(CH2)p-Am, où p est 2 ou 3
et Am est un groupe dialkylamino, chaque alkyle pouvant
contenir de 1 à 4 atomes de carbones ; - Y représente un atome d'azote ou un groupe C(X") où X" est
l'hydrogène ou avec X forme une liaison carbone-carbone - Q représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe
aminoalkyle de formule -(CH2)q-Am', ou q est 2 ou 3 et Am' est un
groupe pipéridino, benzyl-4 pipéridino ou dialkylamino, chaque
alkyle pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone ;; - R représent l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe
(CH2)n-L , où n est un nombre de 2 à 6 et L est l'hydrogène ou
un groupe amino libre ou protégé par un groupe N-protecteur ; ou un de ses sels.
Les intermédiaires de formule
Figure img00160001

dans laquelle : - m est compris entre 1 et 3 ; - Ar' représente un groupe thiényle-2 ou thiényle-3 ou un groupe
phényle non substitué, mono- ou di-substitué par un atome
d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de fluor ou par
un groupe trifluorométhyle ou méthoxy ou par un groupe napthyle
1, naphtyle-2, biphényle, benzothiényle-2 ou benzothiényle-3 ; - Q représent l'hydrogène ou un groupe aminoalkyle de formule
-(CH2)q-Am', où q est 2 ou 3 et Am' est un groupe pipéridino,
benzyle-4 pipéridino ou dialkylamino, chaque alkyle pouvant
contenir de 1 à 4 atomes de carbone ;; - DOO représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe
oo
(CH2)n-L , , ou n est un nombre de 2 à 6 atomes de carbone et L
est l'hydrogène ou un groupe amino libre ou protégé par un groupe
N-protecteur ; - T représente un groupe choisi parmi
Figure img00170001
W étant un atome d'oxygène ou de soufre, et - Z représente soit l'hydrogène, soit M ou OM lorsque T représente le groupe
Figure img00170002

soit M lorsque T représente le groupe
Figure img00170003
M
représente un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; un
phénylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à
3 atomes de carbone, non substitué ou polysubstitué sur le cycle
aromatique par un halogène, un hydroxy, un alcoxy de 1 à 4 atomes
de carbone, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ; un pyridyl
alkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de
carbone ; un naphtylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend
de 1 à 3 atomes de carbone ; un styryle ; un phényle non
substitué ou polysubstitué par les groupes halogéno, hydroxy,
alkyle de A à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de
carbone, trifluorométhyle, nitro, phényle, benzyle, benzoyle ; un
phényle mono-substitué par un groupe phénylthioalkyle de 1 à
3 atomes de carbone ; un (méthyle1) imidazolyl-2 thioalkyle dans
lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un
pyridylthioalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à
3 atomes de carbone ; un thiényle ; un pyridyle ; un naphtyle non
substitué ou substitué par un halogéno ; un oxo-l phénylindan-3
yle-2 ; un quinoléyle et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques sont de produits nouveaux.
Encore les intermédiaires de formule
Figure img00170004

dans laquelle : - m est compris entre 1 et 3 ; - Ar' représente un groupe thiényle-2 ou thiényle-3 ou un groupe
phényle non substitué, mono- ou di-substitué par un atome
d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de fluor ou par
un groupe trifluorométhyle ou méthoxy ou un groupe naphtyle-1,
naphtyle-2, biphényle, benzothiényle-2 ou benzothiényle-3 ; - Q représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe
aminoalkyle de formule -(CH2)q-Am', ou q est 2 ou 3 et Am' est un
2q
groupe pipéridino, benzyl-4 pipéridino ou dialkylamino, chaque
alkyle pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone ;; R représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe
(CH,) -LOO ou n est un nombre de 2 à 6 et LOO est l'hydrogène ou
2n
un groupe amino libre ou protégé par un groupe N-protecteur ; - T représente un groupe parmi
Figure img00180001
W étant un atome d'oxygène ou de soufre, et
Z représente soit l'hydrogène, soit M ou OM lorsque T représente le groupe
Figure img00180002

soit M lorsque T est
Figure img00180003
M représente un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ; un phénylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone, non substitué ou polysubstitué sur le cycle aromatique par un halogène, un hydroxy, un alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ; un pyridylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un naph tylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un pyridylthioalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un styryle ; un phényle non substitué ou polysubstitué par les groupes halogéno, hydroxy, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, nitro, phényle, benzyle, benzoyle ; un phényle mono-substitué par un groupe phénylthioalkyle de 1 à 3 atomes de carbone ; un (méthyle) imidoazolyl-2 thioalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un
pyridylthioalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à
3 atomes de carbone ; un thiényle ; un pyridyle ; un naphtyle non
substitué ou susbtitué par un halogéno ; un oxo-1 phénylindan-3
yle-2 ; un quinoléyle, ou un de ses sels avec des acides minéraux ou organi,ques sont des produits nouveaux particulièrement intéressants.
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais biochimiques et pharmacologiques.
Les composés (I) et les composés (XVI), où
Figure img00190001

et leurs sels ont montré des propriétés antagonistes de la liai son de la substance P dans des essais réalisés sur des membranes de cortex de rat et de cellules lymphoblastiques IM9, selon
M.A. CASCIERI et al., J. Biol. Chem., 1983, 258, 5158-5164 et
D.D. PAYA et al., J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265.
Les mêmes composés et leurs sels ont montré des propriétés antogonistes de la liaison de la NKA dans des essais réalisés sur des membranes de duodénum de rat, selon L. BERGSTOM et al., Mol. Pharmacol., 1987, 32, 764-771.
Les mêmes composés et leurs sels ont montré des propriétés antogonistes d'agonistes spécifiques des récepteurs NK1, NKz, NK3 dans des essais réalisés sur différents organes isolés, selon D. REGOLI et al., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295.
Les mêmes composés et leurs sels ont montré des propriétés globales antagonistes NK1, NK2, NK3 dans des essais réalisés sur différents organes isolés, selon D. REGOLI et al.,
Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295 et Pharmacology, 1989, 38, 1-15.
Les mêmes composés et leurs sels ont montré des propriétés antagonistes de l'hypermotilité induite chez le rat par la substance P dans des essais pharmacologiques réalisés selon
Elliot et al., Brain Res., 1986, 381, 68-76.
Les composés de la présente invention sont peu toxiques ; notamment, leur toxicité aigue est compatible avec leur utilisation comme médicament. Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou de formule (XVI) (tel que limité ci-dessus) ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les ingrédients actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux etres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguales et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
ExempLe î
Chlorhydrate de (benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-2,4 benzoylamino)-1 (dichloro-3,4 phényl)-2 butane : SR 45672 A
A) Dichlorhydrate d'amino-l (benzyl-4 pipéridino) - 4
(dichloro-3,4 phényl)-2 butane.
14,5 g de chlorhydrate de (benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyronitrile sont mis en solution dans 400 ml d'éthanol 950 Une solution de 20 ml d'ammoniaque concentrée dans 40 ml d'eau et de nickel de Raney (10 % en poids de la quantité d'amine) est ajoutée au mélange qui est ensuite placé sous atmosphère d'hydrogène sous forte agitation pendant 4 heures, temps au bout duquel 1,67 l d'hydrogène sont consommés. Après filtration du catalyseur, on concentre le filtrat sous vide, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre sous vide. Le résidu est repris dans une solution chlorhydrique dans le méthanol, filtré et recristallisé dans un mélange acétone-éther : 3/7.
m = 10,2 g
F = 2100C.
B) SR 45672 A
2,3 g du produit obtenu précédemment et 1 g de chlorure de l'acide dichloro-2,4 benzoïque sont mis en solution dans 100 ml de dichlorométhane en présence de 0,03 g de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à température ambiante puis concentré sous vide, repris dans l'eau, extrait à l'éther, séché sur MgSO4 et concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant : dichlorométhanel méthanol : 97/3. La concentration des fractions pures fournit un résidu qui est repris dans l'éther chlorhydrique.
m=19
F = 86-870C.
Exemple 2
Chlorhydrate de (benzyl-4 pipéridino)-5 (dichloro-2,4 benzoylamino)-1 (dichloro-3,4 phényl)-2 pentane : SR 45083 A
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant comme produit de départ le (benzyl-4 pipéridino)-5 (dichloro-3,4 phényl)-2 pentylnitrile on obtient le SR 45083 A, recristallisé dans un mélange dichlorométhane, pentane.
F = 98-1000C.
Exemple 3
Chlorhydrate hémihydrate de (benzyl-4 pipéridino)-4 (difluoro-3,4 phényl)-2 (diméthyl-2,4 benzoylamino)-1 butane
SR 46316 A.
1,2 g de BOP sont ajoutés à une solution de 1 g d'amino-1 (benzyl-4 pipéridino)-3 (difluoro-3,4 phényl)-2 butane, 0,345 g d'acide diméthyl-2,4 benzoïque et 1 g de triéthylamine dans 50 ml de dichloromethane. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à température ambiante et concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'eau, extrait à l'éther, lavé à l'eau puis avec une solution de bicarbonate de sodium, séché sur MgS04 puis concentré sous vide. Le résidu est repris dans le chlorure de méthylène dans lequel on prépare le chlorhydrate qui est filtré et lavé à l'éther.
m = 0,4 g
F = 99-1030C.
Les composés décrits dans les tableaux 1 et 2 ont été préparés selon les exemples 1, 2 ou 3.
Dans la formule ci-dessous, le groupe Z indiqué dans la formule I est un groupe phényl mono-, di- ou trisubstitué par A,
A', A".
TABLEAU 1
Figure img00240001
Figure img00240002
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TABLEAU 2
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Exemple 62
Chlorhydrate de N'E(benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2N-naphtyl-1 butylurée : SR 45924 A.
2,52 g d1amino-1 (benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butane sont mis en solution dans 30 ml de benzène anhydre puis on ajoute 1,09 g de naphtyl-1 isocyanate et laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant une nuit à température ambiante.
L'excès d'isocyanate est décomposé par addition de 10 ml de méthanol et chauffage du mélange à ébullition pendant 30 minutes.
Le mélange est concentré sous vide et le résidu est repris dans un mélange acétate d'éthyle-eau, lavé avec une solution de soude à 10 X puis à l'eau, décanté, séché sur MgS04 et concentré sous vide. Le résidu est repris dans L'acétone puis on ajoute de l'éther chlorhydrique, filtre le chlorhydrate et le concrétise dans L'éther.
m = 3,3 g F = 1740C
Les composés décrits dans le tableau 3 ont été préparés selon l'exemple 62.
TABLEAU 3
Figure img00360001
Figure img00360002
<tb> : <SEP> Produit <SEP> nO <SEP> SR <SEP> : <SEP> m <SEP> : <SEP> Ar' <SEP> : <SEP> Z <SEP> : <SEP> W <SEP> : <SEP> F,OC <SEP> Solvant <SEP> de
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Exemple 69
Chlorhydrate de NE(benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4 phenyL)-2 butyl3carbamate de benzyle : SR 46940 A.
2,26 g de chlorhydrate d'amino-l (benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butane et 0,89 g de chloroformiate de benzyle sont mis en solution dans 30 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidi à OOC puis on ajoute 1,52 g de triéthylamine en solution dans 10 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est laissé 1 heure à température ambiante puis concentré sous vide.
Le résidu est repris dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution de soude à 10 X puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur MgSO4 et concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol : 96/4. Après concentration sous vide des fractions pures, le résidu est repis dans l'éther, on ajoute de l'éther chlorhydrique et filtre le chlorhydrate.
m = 1,7 g F = 1300C
ExempLe 70
Chlorhydrate de NE(benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyl3carbamate d'éthyle.
9,8 g de dichlorhydrate d'amino-l (benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butane et 6,7 g de triéthylamine sont mis en solution dans 200 ml de dichlorométhane. On additionne à cette solution, goutte à goutte et à température ambiante, 2,28 g de chloroformiate d'éthyle et abandonne le mélange réactionnel pendant une heure à température ambiante, sous agitation. Le mélange réactionnel est concentré sous vide, le résidu est repris dans
L'acétate d'éthyle/eau et lavé successivement avec une solution de soude à 5 %, à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide pour fournir un résidu qui est chromatographié sur gel de silice, éluant dichlorométhane/méthanol : 94/6.La concentration des fractions pures donne un résidu qui est repris dans l'acétate d'éthyle. On ajoute de l'éther chlorhydrique à la solution et filtre le chlorhydrate.
m = 6,5 g
F = 108-1100C
Exemple 71
Chlorhydrate de N-méthyl-NC(benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butylUdichloro-2,4 benzamide : SR 46650 A.
a) Chlorhydrate de (benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4
phényl)-2 N-méthylamino-l butane.
6,5 g du produit obtenu dans l'exemple 70 et 1,6 g d'hydrure de lithium aluminium sont mis en solution dans 150 ml de tétrahydrofuranne et chauffés à reflux pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est hydrolysé par addition d'une soluton de soude 2 N puis filtré sur Celite. Le filtrat est concentré sous vide, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et l'addition d'éther chlorhydrique permet l'obtention du chlorhydrate.
m = 4,3 g
F = 234-2360C
b) SR 46650 A.
En faisant réagir le chlorure de l'acide dichloro-2,4 benzoïque sur le produit obtenu précédemment selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 on obtient le SR 46650 A.
F = 140-1420C
ExempLe 72
Dichlorhydrate hémihydrate de N-(amino-l hexyl)
NC(benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2butyl dichloro2,4 benzamide : SR 46510 A.
a) (benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2
N(tritylaminopentylamido)-1 butane.
3 g de chlorhydrate d'amino-1 (benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butane sont mis en suspension dans 60 ml de chlorure de méthylène en présence de 3,2 ml de triéthylamine. Après dissolution de la diamine, on ajoute 2,5 g d'acide tritylamino caproSque puis 3,2 g de BOP. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes, lavé à l'eau, avec une solution de soude diluée puis à l'eau, décanté, séché sur MgS04, filtré et concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant : chlorure de méthylène/méthanol : 95/5. La concentration des fractions pures permet l'obtention de 3,6 g du produit attendu.
b) (benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2
N(tritylamino-1 hexylamino)-1 butane.
3,6 g du produit obtenu précédemment sont mis en solution dans 40 ml de tétrahydrofuranne et additionnés goutte à goutte à une suspension de 600 mg d'hydrure de lithium aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures puis refroidi, hydrolysé, filtré et concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant chlorure de méthylène/méthanol 80/20. La concentration des fractions pures fournit 1,9 g du produit attendu.
c) N(benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2
N(tritylamino-1 hexyl)-butyl dichloro-2,4 benzamide.
1,9 g du produit obtenu précédemment sont mis en solution dans 30 ml de chlorure de méthylène. La solution est refroidie à -200C, puis on ajoute 0,57 g de chlorure de dichloro-2,4 benzoyle dans 10 ml de chlorure de méthylène. On laisse revenir le mélange à température ambiante, le lave deux fois à l'eau, décante, sèche sur MgS04 et concentre sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant : chlorure de méthylène/méthanol : 95/5. La concentation des fractions pures fournit 1,5 g de l'amide attendu.
d) SR 46510 A
1,5 g du dérivé tritylé obtenu précédemment sont mis en solution dans 15 ml d'acide formique à 50 % dans l'eau et agités à 600C pendant une heure. Le mélange refroidi est filtré et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est repris dans L'eau, lavé à l'éther, alcalinisé avec de la soude, extrait au chlorure de méthylène, décanté, séché sur MgS04 et concentré sous vide. Le résidu obtenu est repris dans 5 ml de chlorure de méthylène et on ajoute de L'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1.
m = 1 9
F = 100 C (décomposition).
Exempte 73
Chlorhydrate de (benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-2,4 benzoylamino)-1 (dichloro-3,4 phényl)-2 isobutyl-2 butane :
SR 46753 A.
a) Cbenzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2
isobutyl-2 butyronitrite.
6 g de (benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyronitrile sont mis en solution dans 70 ml d'éther anhydre en présence de 0,62 g d'amidure de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures, puis on le laisse revenir à température ambiante et ajoute 2,12 g de bromo-1 méthyl-2 propane.
Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures et concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, décanté, séché sur MgSO4, filtré et concentré sous vide.
Le produit attendu est obtenu après une purification par chromatographie sur gel de silice, éluant : hexane/acétate d'éthyle : 90/10.
b) Amino-1 (benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4
phényl)-2 isobutyl-2 butane.
2,6 g du produit obtenu précédemment sont mis en solution dans un mélange de 30 ml d'ammoniaque et 20 ml d'eau. On ajoute une quantité catalytique de nickel de Raney et on hydrogène à pression atmosphérique à température ambiante. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est repris dans le méthanol et L'addition d'éther chlorhydrique permet l'obtention du chlorhydrate.
c) SR 46753 A.
En faisant réagir le produit obtenu précédemment avec le chlorure de L'acide dichloro-2,4 benzoïque comme décrit dans l'exemple 1 on obtient le SR 46753 A.
F = 1260C.
Les composés décrits dans le tableau 4 ont été synthétisés selon l'exemple 73.
Dans la formule ci-dessous, le groupe Ar' indiqué dans la formule I est le groupe dichloro-3,4 phényle et le groupe Z est Le groupe dichloro-2,4 phényle.
TABLEAU 4
Figure img00430001
Figure img00430002
<tb> : <SEP> Produit <SEP> nO <SEP> SR <SEP> : <SEP> Q <SEP> : <SEP> F, <SEP> OC <SEP> Solvant <SEP> recrist.
<tb>
: <SEP> (Exemple <SEP> nO) <SEP> : <SEP> : <SEP> Sel
<tb> /CH3 <SEP> : <SEP> 145-157
<tb> : <SEP> 46507 <SEP> A <SEP> : <SEP> -(CH2)3-N <SEP> : <SEP> dichlorométhane/éther
<tb> : <SEP> (74) <SEP> : <SEP> \ <SEP> CH3 <SEP> : <SEP> 2HC1
<tb> <SEP> 46754 <SEP> A <SEP> : <SEP> -(CH2)2-N <SEP> I <SEP> 124
<tb> (75) <SEP> A <SEP> \JCH2 <SEP> : <SEP> pentane/éther
<tb> <SEP> ::: <SEP> C <SEP> : <SEP> 2HCl, <SEP> H2O
<tb> : <SEP> : <SEP> : <SEP> 135-144 <SEP> :
<tb> 46566 <SEP> A <SEP> : <SEP> -(CH2)3-N <SEP> t <SEP> : <SEP> dichlorométane/éther
<tb> <SEP> : <SEP> 2HC1, <SEP> H20
<tb> <SEP> (76) <SEP> . <SEP> : <SEP> 2HCl, <SEP> H20
<tb>
Exemple 77
Chlorhydrate de (benzoyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-2,4 benzoylamino)-l (dichloro-3,4 phényl)-2 butane : SR 46159 A.
a) (Dichloro-3,4 phényl)-3 (tétrahydropyranyl-2 oxy)-1
nitrile-3 propane.
20 g d'hydrure de sodium à 55-60 X dans l'huile sont mis en suspension dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute goutte à goutte à 200C, en 30 minutes, une solution de 85 g de dichloro-3,4 phényl acétonitrile dans 500 ml de tétrahydrofuranne puis on agite le mélange réactionnel- à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est refroidi à -20 C et on ajoute une solution de 98 g de bromo-l tétrahydropyranyl-2 oxy éthane dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on laisse revenir le mélange à température ambiante et après 2 heures on ajoute une solution de 50 g de chlorure d'ammonium dans 3 litres d'eau.On extrait avec 1,5 litres d'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, décante, sèche sur MgS04 et concentre sous vide.
Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant : dichlorométhane. Les fractions de produit pur sont concentrées sous vide pour fournir 83,6 g d'une huile.
b) Ami non (dichloro-3,4 phényl)-2 (tétrahydropyranyl-2
oxy)-4 butane.
83,6 g du nitrile obtenu précédemment sont mis en solution dans 100 ml d'éthanol absolu. On ajoute 350 ml d'ammoniaque concentrée puis, sous balayage d'azote, on ajoute du nickel de Raney (10 X de la quantité d'amine de départ). On hydrogène ensuite sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante et pression ordinaire.
11,9 litres d'hydrogène sont absorbés en 3 heures. Le catalyseur est séparé par filtration sur Celite, le filtrat est concentré sous vide, le résidu est repris dans une solution saturée de chlorure de sodium. Après extraction à l'éther et séchage sur MgSO4 On obtient 82,5 g d'une huile.
c) (Dichloro-2,4 benzoylamino)-1 (dichloro-3,4 phényl)-2
(tétrahydropyranyl-2 oxy)-4 butane.
80 g de L'amine obtenue précédemment sont mis en solution dans 800 ml de dichlorométhane. La solution est refroidie à 0 C, on ajoute 38,4 ml de triéthylamine puis 55 g de chlorure de l'acide dichloro-2,4 benzoïque. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant une heure puis lavé à L'eau. La phase organique est décantée, séchée sur MgS04 et concentrée sous vide pour fournir 120 g d'une huile.
d) (Dichloro-2,4 benzoylamino)-1 (dichloro-3,4 phényl)-2
butanol-4.
120 g du produit obtenu précédemment sont mis en solution dans 1 litre de méthanol en présence de 12 g d'acide paratoluène sulfonique. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé avec une solution à 10 X de carbonate de sodium. La phase organique est décantée et séchée sur Mus04 pour fournir 106 g d'une huile.
e) (Dichloro-2,4 benzoylamino)-1 (dichloro-3,4 phényl)-2
mésyloxy-4 butane.
106 g de l'alcool obtenu précédemment sont mis en solution dans 1 I de dichlorométhane puis on ajoute à la solution refroidie à OOC 44 ml de triéthylamine et 24,2 ml de chlorure de mésyle. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 45 minutes, lavé 3 fois à l'eau glacée, décanté, séché sur MgSO4 et concentré sous vide.
Le résidu est recristallisé dans l'éther isopropylique.
m = 95 g
f) SR 46159 A.
3 g du mésylate obtenu précédemment et 3,1 g de benzoyl-4 pipéridine sont mis en solution dans 7 ml de dichlorométhane et le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures. Le mélange est dilué en dichlorométhane, lavé à l'eau, puis avec une solution de soude diluée, puis encore à L'eau. La phase organique est décantée, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant : dichlorométhane/ méthanol : 70/30.
Les fractions de produit pur sont concentrées sous vide, le résidu est dilué dans le dichlorométhane et l'addition d'éther chlorhydrique permet l'obtention du chlorhydrate.
m = 930 mg
C H N : Calculé % 55,83 4,84 4,49 C29H28Cl4N202,HCl,1/2H20 : Trouvé X 55,69 4,97 4,71
Les composés des exemples répertoriés dans le tableau 5 (I, Ar' dichloro-3,4 phényle ; Z = dichloro-2,4 phényle) ont été préparés selon L'exemple 77.
TABLEAU 5
Figure img00460001
Figure img00460002
<tb> : <SEP> : <SEP> 9 <SEP> X' <SEP> X'/\ <SEP> : <SEP> Analyse <SEP> pondérale
<tb> : <SEP> Produit <SEP> nO <SEP> SR <SEP> : <SEP> Ar <SEP> - <SEP> -Y <SEP> N- <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> (Exemple <SEP> nO) <SEP> : <SEP> U <SEP> : <SEP> Calculé <SEP> Z
<tb> Trouvé <SEP> XIZ
<tb> : <SEP> : <SEP> : <SEP> Sel <SEP> :
<tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> H <SEP> : <SEP> :
<tb> : <SEP> 46416 <SEP> A <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 58,16 <SEP> 4,88 <SEP> 4,67 <SEP> :
<tb> <SEP> : <SEP> (78) <SEP> : <SEP> . <SEP> 58,36 <SEP> 5,00 <SEP> 4,49
<tb> <SEP> HCî
<tb> <SEP> OH
<tb> : <SEP> 46160 <SEP> A <SEP> : <SEP> CH <SEP> : <SEP> 55,65 <SEP> 5,15 <SEP> 4,47 <SEP> :
<tb> <SEP> : <SEP> (79) <SEP> h <SEP> . <SEP> 55;72 <SEP> 5,35 <SEP> 4,35
<tb> <SEP> v <SEP> 9C <SEP> HCl, <SEP> 1/2 <SEP> H20
<tb> : <SEP> 46508 <SEP> A <SEP> .<SEP> S <SEP> <SEP> r <SEP> 4 <SEP> . <SEP> 54,27 <SEP> 4,55 <SEP> 4,37
<tb> : <SEP> (80) <SEP> t <SEP> XJ <SEP> t <SEP> N\ <SEP> : <SEP> 54,50 <SEP> 4,61 <SEP> 4,22
<tb> : <SEP> : <SEP> F <SEP> v <SEP> : <SEP> HCl, <SEP> 1/2 <SEP> H20
<tb>
Figure img00470001
<tb> <SEP> 46509 <SEP> A <SEP> : <SEP> \\/C0j <SEP> 52,76 <SEP> 4,13 <SEP> 4,10
<tb> <SEP> 46509 <SEP> A <SEP> . <SEP> & <SEP> < <SEP> 52,76 <SEP> 4,13 <SEP> 4,10 <SEP> .
<tb>
<SEP> (81) <SEP> : <SEP> . <SEP> < <SEP> b <SEP> NX <SEP> 52 <SEP> 4 > 26 <SEP> 3,97
<tb> <SEP> CF3 <SEP> HCl
<tb> <SEP> 46619 <SEP> A <SEP> . <SEP> & C <SEP> ss <SEP> . <SEP> 51,84 <SEP> 5,27 <SEP> 7,32
<tb> : <SEP> (82) <SEP> ss <SEP> NX <SEP> I <SEP> 51,72 <SEP> 5,53 <SEP> 7,09
<tb> F <SEP> \CH2CH2N/CH3 <SEP> HCl, <SEP> 1/2 <SEP> H20
<tb> <SEP> s <SEP> ICHZCH1 <SEP> ' <SEP> : <SEP> :
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 46690 <SEP> A <SEP> t < <SEP> N <SEP> t <SEP> ; <SEP> 52,68 <SEP> 4,90 <SEP> 6,58
<tb> t83) <SEP> : <SEP> t" <SEP> 52,06 <SEP> 5,02 <SEP> 6,42
<tb> <SEP> V <SEP> 2HCl
<tb> <SEP> 52,68 <SEP> : <SEP> 52,68 <SEP> 4,91 <SEP> 4,55
<tb> <SEP> 46261 <SEP> A <SEP> : <SEP> < <SEP> N- <SEP> : <SEP> 52,91 <SEP> 5,01 <SEP> 4,47
<tb> : <SEP> (84) <SEP> : <SEP> S <SEP> U <SEP> .<SEP> HC1, <SEP> 1/2 <SEP> H20
<tb> <SEP> : <SEP> C <SEP> 5,23 <SEP> 4,38 <SEP> 4,51 <SEP> :
<tb> 46445 <SEP> A <SEP> : <SEP> CS <SEP> Y~ <SEP> - <SEP> 51,89 <SEP> 4,53 <SEP> 4,33
<tb> : <SEP> (85) <SEP> : <SEP> S <SEP> : <SEP> HC1, <SEP> 1/2 <SEP> H20
<tb> <SEP> 46158 <SEP> A <SEP> : <SEP> 55,47 <SEP> 4,97 <SEP> 4,46
<tb> : <SEP> (86) <SEP> : <SEP> ss <SEP> N\ <SEP> : <SEP> 55,57 <SEP> 4,97 <SEP> 4,43
<tb> : <SEP> : <SEP> F <SEP> HC., <SEP> 1/2 <SEP> H20
<tb> 46157 <SEP> A <SEP> : <SEP> /À <SEP> : <SEP> 54,05 <SEP> 4,84 <SEP> 4,34
<tb> (87) <SEP> : <SEP> tx <SEP> {0 <SEP> t <SEP> nu <SEP> : <SEP> 54,10 <SEP> 4,91 <SEP> 4,28
<tb> Cl <SEP> HC1; <SEP> 1/2 <SEP> H20
<tb>
Figure img00480001
<tb> <SEP> 46511 <SEP> A <SEP> : <SEP> < <SEP> . <SEP> 53,87 <SEP> 4,52 <SEP> 4,19
<tb> <SEP> (88) <SEP> : <SEP> 9 <SEP> 53 > 69 <SEP> 4,75 <SEP> 4,05
<tb> <SEP> 1 <SEP> HCl
<tb> <SEP> CF3
<tb> <SEP> 46288 <SEP> A <SEP> 5 <SEP> < <SEP> . <SEP> 56,30 <SEP> 5,35 <SEP> 4,39
<tb> <SEP> (89) <SEP> : <SEP> N <SEP> : <SEP> 55,91 <SEP> 5,29 <SEP> 4,56
<tb> : <SEP> : <SEP> OCH3 <SEP> v <SEP> 9 <SEP> : <SEP> HC1, <SEP> 1/2 <SEP> H2O
<tb> <SEP> : <SEP> 0CH3 <SEP> HCl, <SEP> 1/2 <SEP> 1120
<tb>

Claims (3)

groupe amino, - T représente un groupe choisi parmi (CH2)n-L, où n est un nombre de 2 à 6 et L est l'hydrogène ou un alkyle pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone ;; - R représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe groupe pipéridino, benzyl-4 pipéridino ou dialkylamino, chaque aminoalkyle de formule -(CH2)q-Am', ou q est 2 ou 3 et Am' est un liaison carbone-carbone ; - Q représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 -C4 ou un groupe l'hydrogène ou un groupement hydroxyle ou, avec X', forme une contenir de 1 à 4 atomes de carbone ; - Y représente un atome d'azote ou un groupe C(X") où X" est et Am est un groupe dialkylamino, chaque alkyle pouvant aminoalkyl-oxyimino de formule =N-O(CH2)p-Am, où p est 2 ou 3 ou bien X et X', ensemble, forment un groupe oxo ou dialkyl ci-dessous pour former une liaison carbone-carbone ;; ou bi-phényle ; - X représente l'hydrogène ; - X' représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou est réuni à X" groupe benzothiényle-2, benzothiényle-3, naphtyle-1, naphtyle-2 trifluorométhyle ou méthoxy, Ar' pouvant également être un di-substitué par un atome de chlore ou de fluor ou par un groupe thiényle-3 ou un groupe phényle non substitué, mono- ou dans laquelle : - m est compris entre 1 et 3 ; - Ar et Ar' représentent, indépendemment, un groupe thiényle-2 ou REVENDICATIONS 1. Une arylalkylénediamine substituée de formule soit M lorsque T est W étant un atome d'oxygène ou de soufre, et - Z représente soit l'hydrogène, soit M ou OM lorsque T représente le groupe imidazolyl-2 thioalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de thioalkyle de 1 à 3 atomes de carbone ; un (méthyle) benzoyle ; un phényle mono-substitué par un groupe phényl atomes de carbone, trifluorométhyle, nitro, phényle, benzyle, hydroxy, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 phényle non substitué ou polysubstitué par les groupes halogéno, alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un styryle ; un atomes de carbone ; un pyridylthioalkyle dans lequel le groupe naphtylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ; un pyridylalkyle dans lequel halogène, un hydroxy, un alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, un substitué ou polysubstitué sur le cylce aromatique par un Lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone, non alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; un phénylalkyle dans M représente un
1 à 3 atomes de carbone ; un pyridylthioalkyle dans lequel le
groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un thiényle ;
un pyridyle ; un naphtyle non substitué ou substitué par un
halogéno ; un oxo-l phénylindan-3 yle-2 ; un quinoléyle, ou un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le chlorhydrate de (benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-2,4 benzoylamino)-1 (dichloro-3,4 phényl)-2 butane.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le chlorhydrate de (benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-2,4 benzoylamino)-1 (difluoro-3,4 phényl)-2 butane.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le chlorhydrate de (benzoyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-2,4 benzoylamino)-1 (dichloro-3,4 phényl)-2 butane.
dans laquelle Ar, X et X' sont tels que définis précédemment ; on élimine les groupes O-protecteur et N-protecteur éventuels et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en l'un de ses sels.
Figure img00520004
avec une amine secondaire de formule
Figure img00520003
avec le chlorure de méthanesulfonyle et on fait réagir le mésylate ainsi obtenu de formule
Figure img00520002
puis, lorsque E représente le tétrahydropyranyloxy, on élimine le groupe tétrahydropyranyle par hydrolyse acide douce, on traite l'alcanolamine N-substituée ainsi obtenue de formule
Figure img00520001
W = C = N - Z (III') dans laquelle W et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -C(W)-NH-, pour former le composé de formule
HO - CO - Z (III) dans laquelle Z est tel que défini précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) ou T est -CO-, - soit avec un iso(thio)cyanate de formule
où Ar, X et Y sont tels que définis précédemment et XO représente le groupe X', tel que défini précédemment, dans lequel le groupe hydroxy est protégé par un groupe O-protecteur ; - soit avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule
Figure img00510002
dans laquelle m, Ar' et Q sont tels que définis précédemment ; RO représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe (CH2)n-L , où n est tel que défini précédemment, et LO est l'hydrogène ou un groupe amino protégé par un groupe N-protecteur ; et E représente un groupe tétrahydropyran-2-yloxy ou un groupe
Figure img00510001
5. Procédé pour la préparation d'arylalkylènediamines substituées selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite une amine libre de formule
un groupe amino libre ou protégé par un groupe N-protecteur ; ou un de ses sels.
(CH2)n-L , où n est un nombre de 2 à 6 et L est l'hydrogène ou
contenir de 1 à 4 atomes de carbone ; - R représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe
benzyl-4 pipéridino ou dialkylamino, chaque alkyle pouvant
-(CH2)q-Am', où q est 2 ou 3 et Am' est un groupe pipéridino,
l'hydrogène ou, avec X , forme une liaison carbone-carbone ; ; - Q représente l'hydrogène ou un groupe aminoalkyle de formule
oo
contenir de 1 à 4 atomes de carbone ; - Y représente un atome d'azote ou un groupe C(X") où X" est
et Am est un groupe dialkylamino, chaque alkyle pouvant
aminoalkyl-oxyimino de formule =N-O-(CH2)p-Am, où p est 2 ou 3
ou bien X et XOO ensemble, forment un groupe oxo ou dialkyl
former une liaison carbone-carbone
par un groupe O-protecteur, ou est réuni à " ci-dessous pour
ou biphényle ; - X représente l'hydrogène ;; - X représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle libre ou protégé
benzothiényle-2, benzothiényle-3, naphtyle--1, naphtyle-2,
trifluorométhyle ou méthoxy, Ar' pouvant également être un groupe
di-substitué par un atome de chlore ou de fluor ou par un groupe
thiényle-3 ou un groupe phényle non substitué, mono- ou
- m est compris entre 1 et 3 ; - Ar et Ar' représentent, indépendamment, un groupe thiényle-2 ou
Figure img00530001
groupe
dans laquelle : - E représente un groupe tétrahydropyranylqxy, mésyloxy ou un
Figure img00520005
6. Un composé de formule
Figure img00540001
7. Un composé de formule (XVI) selon la revendication 6, caractérisé en ce que E représente un groupe
8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est le dichlorhydrate d'amino-1 (benzyl-4 pipéridino)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butane.
Figure img00550002
soit M lorsque T est
Figure img00550001
- W étant un atome d'oxygène ou de soufre, et - Z représente soit l'hydrogène, soit M ou OM lorsque T représente le -groupe
Figure img00540003
un groupe amino libre ou protégé par un groupe N-protecteur ; - T représente un groupe choisi parmi
(CH2)n-L , où n est un nombre de 2 à 6 et L est l'hydrogène ou
contenir de 1 à 4 atomes de carbone ;; - DO0 représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe
benzyL-4 pipéridino ou dialkylamino, chaque alkyle pouvant
2q
-(CH2)q-Am', ou q est 2 ou 3 et Am' est un groupe pipéridino,
thiényle-3 ou biphényle ; - Q représente l'hydrogène ou un groupe aminoalkyle de formule
ou un groupe naphtyle-1, naphtyle-2, benzothiényle-2, benzo
chlore ou de fluor ou par un groupe trifluorométhyle ou méthoxy
phényle non substitué, mono- ou di-substitué par un atome de
Ar' représente un groupe thiényle-2 ou thiényle-3 ou un groupe
dans laquelle : - m est compris entre 1 et 3 ;
Figure img00540002
9. Une tétrahydropyranyloxyarylalkylèneamine de formule :
naphtylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à
le groupe allyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un
alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ; un pyridylalkyle dans lequel
halogène, un hydroxy, un alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, un
substitué ou polysubstitué sur le cycle aromatique par un
lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone, non
alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; un phénylalkyle dans
M représente un
hydroxy, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à
phényle non substitué ou polysubstitué par les groupes halogéno,
alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un styryle ; un
3 atomes de carbone ; un pyridylthioalkyle dans lequel le groupe
halogéno ; un oxo-l phénylindan-3 yle-2 ; un quinoléyle, ou un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
un pyridyle ; un naphtyle non substitué ou substitué par un
groupe alkyle comprend de I à 3 atomes de carbone ; un thiényle ;
de 1 à 3 atomes de carbone ; un pyridylthioalkyle dans lequel le
imidazolyl-2 thioalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend
thioalkyle de 1 à 3 atomes de carbone ; un (méthyle)
benzoyle ; un phényle mono-substitué par un groupe phényl
4 atomes de carbone, trifluorométhyle, nitro, phényle, benzyle,
10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est le (dichloro-2,4 benzoylamino)-l (dichloro-3,4 phényl)-2 (tétrahydropyranyloxy-2)-4 butane.
Figure img00560001
hydrolysable en milieu acide ; - T représente un groupe choisi parmi
un groupe amino libre ou protégé par un groupe N-protecteur
2n
(CH ) -L00, ou n est un nombre de 2 à 6 et LOO est l'hydrogène ou
contenir de 1 à 4 atomes de carbone ;; R représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe
benzyl-4 pipéridino ou dialkylamino, chaque alkyle pouvant
2q
-(CH ) -Am', ou q est 2 ou 3 et Am' est un groupe pipéridino,
benzothiényle-3 ; - Q représente l'hydrogène ou un groupe aminoalkyle de formule
ou un groupe naphtyle-l, phényle, benzothiényle-2 ou
chlore ou de fluor par un groupe trifluorométhyle ou méthoxy ou
phényle non substitué, mono- ou di-substitué par un atome de
dans laquelle : - m est compris entre 2 et 3 ; - Ar' représente un groupe thiényle-2 ou thiényle-3 ou un groupe
Figure img00550003
11. Une sulfonyloxyarylalkylèneamine de formule
Figure img00560003
soit M lorsque T est
Figure img00560002
W étant un atome d'oxygène ou de soufre, et - Z représente soit l'hydrogène, soit M ou OM lorsque T représente le groupe
M représente un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ; un phénylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone, non substitué ou polysubstitué sur le cycle aromatique par un halogène, un hydroxy, un alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ; un pyridylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un naphtylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un pyridylthioalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un styryle ; un phényle non substitué ou polysubsitué par les groupes halogéno, hydroxy, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, nitro, phényle, benzyle, benzoyle ; un phényle mono-substitué par un groupe phénylthioalkyle de 1 à 3 atomes de carbone ; un (méthyle) imidazolyl2 thioalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à
3 atomes de carbone ; un pyridylthioalkyle dans lequel le groupe
alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un thiényle ; un
pyridyle ; un naphtyle non substitué ou substitué par un
halogéno ; un oxo-l phénylindan-3 yle-2 ; un quinoléyle, ou un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
12. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est le (dichloro-2,4 benzoylamino)-1 (dichloro-3,4 phényl)-2 mésyloxy-4 butane.
13. Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
X00 = X' et ROO = R, X' et R étant tels que définis dans la revendication 1.
dans laquelle
Figure img00570002
dans laquelle Q, Ar' et m sont tels que définis dans l'une des revendications 6 ou 7 et
Figure img00570001
14. Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé de formule XVI
15. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 13 ou 14 sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à un excipient pharmaceutique.
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