JPH03206086A - 芳香族アミン化合物、その製造方法、およびそれを含む医薬 - Google Patents

芳香族アミン化合物、その製造方法、およびそれを含む医薬

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JPH03206086A JP2300929A JP30092990A JPH03206086A JP H03206086 A JPH03206086 A JP H03206086A JP 2300929 A JP2300929 A JP 2300929A JP 30092990 A JP30092990 A JP 30092990A JP H03206086 A JPH03206086 A JP H03206086A
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Xavier Emonds-Alt
ザビエ・エモン―アルト
Pierre Goulaouic
ピエール・グーラウイク
Vincenzo Proietto
ビンセンツオ・プロイエット
Broeck Didier Van
デイデイエ・バン・ブレク
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、アミノ基、および種々のエステル、アミン
またはアミト官能基によって置換された新規の芳香族誘
導体、およびそれらの鏡像異性体に関する。
この発明は、さらに、鏡像異性体を選択し得る、上記化
合物を得る方法に関し、かつ組成物の形態にあるこの発
明による化合物の治療、特には、ノイロキニン系を含む
病理学的現象への使用に関する。上記ノイロキニン系を
含む病理学的現象には、例えば、痛み（Ｄ．ＲＥＧＯＬ
Ｉら、Ｌｊｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　，１９８７、４０
，　１０９−１１．７　）　、アレルギーおよび炎症（
　Ｊ．Ｅ．ＭＯｌ？ＬＡＹら、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ　，　　１９８７、４１、５２７−５４４　）　、
循環器機能不全（　Ｊ．ＬＯＳＡＹら、ｌ９７７、Ｓｕ
ｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　ＳＹｏｎ　Ｅｕｌｅｒ．Ｕ．Ｓ．
およびＰｅｒｎｏｖｇｌ１２８７−２９３　％　Ｒａｖ
ｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　ＳＮｅｗ　Ｙｏｒｋ）　、胃腸疾患
（　Ｄ．ｌ？ＥＧＯＩ、１ら、Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．　、１９８５、６　、４８１．−
４８４　）および呼吸疾患（　Ｊ．ＭＩＺＩ？ＡＨｌ　
ら、ＰｈａｒｒＡａＣ０１０ｇ）’１１９８２、２５、
３９−５０　）がある。
ノイロキニン受容体に対する内因性リガンド、例えば、
Ｐ物質（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　：　Ｓ　Ｐ　）　、
ノイロキニンＡ　（ＮＫＡ）　　（Ｓ．Ｊ．ＢＡＩＬＥ
Ｙら、１９８３、Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　　Ｐ　　，Ｐ．
Ｓｋｒａｂａｎｃｋ　　ｇ、１Ｂ−１７　　Ｂｏｏｌｅ
　　Ｐｒｅｓｓ　　，Ｄｕｂｌｌｎ）およびノイロキニ
ンＢ　（ＮＫＢ）　　（Ｓ．ＰＷＡＴＳＯＮＳＬＩｆｅ
　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　，　１９．８３、２５、７９７−
８０８　）が記述されている。
多くの調製品についてノイロキニン受容体が認識されて
おり、現在では、Ｎ　ｋ　ｒ　、Ｎ　ｋ　２およびＮＫ
３の３タイプに分類されている。これまでに研究された
調製品の多くは、モルモット回腸（ＮＫ．、ＮＫ２およ
びＮＫ３）のようにいくつかのタイプの受容体を有して
いるのに対して、それらのうちのいくつか、例えば、イ
ヌ頚動脈（ＮＫ，）、内皮を欠如したウサギ肺動脈（Ｎ
Ｋ２）およびラット門脈（　Ｎ　Ｋ　３　）　　（　Ｄ
．ＲＥＧＯＬＩら、Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒａａｃｏｌ
．ｓｃｊ．　、１９Ｈ、９　、２９０−２９５およびＰ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　，　１９８９、３８、１−１
．５）はたた１９のタイプのみを有すると言われている
。
最近の選択的アゴニストの合成は、種々の受容体をより
正確に特徴付けることを可能にしている。
これにより、［　Ｓａｒ９、Ｍｅｔ−（０２）　”］　
ＳＰ％［　ＮｌｅＩ０］　　ＮＫ＾Ｊ−ＩＱおよび［　
ＭｅＰｈｅ’　］　ＮＫＢは、それそれＮＫＩ、ＮＫ２
およびＮ　Ｋ　３受容体に対する選択性を有していると
言われている（ｑ．ν．Ｄ，１？ＥＣ０１．Ｉ、１９８
８および』９８９、上て引用）。
特定の芳香族アミン化合物が、ノイロキニン受容体アン
タゴニストとして評価し得る薬理学的特性を有しており
、特に、Ｐ物質依存性およびノイロキニン依存性の病理
学的状態の治療に有用であることが見出された。
したがって、その特徴の１９によると、この発明は下記
一般式（１）で表わされる芳香族アミン誘導体、または
無機もしくは有機酸とのそれらの塩に関する。
ここで、 ｍはユないし３の整数、 ＡｒおよびＡｒ−は、それぞれ、チェニル基非置換の、
または好ましくは塩素もしくはフッ素であるハロゲン原
子、ＣＩ　　Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、アル
キルがＣ　＋　　Ｃ　３であるアルコキシ、ヒドロキシ
ルまたはメチレンジオキシてモノーもしくはジー置換さ
れたフエニル基；またはイミダゾリル基であり、Ａｒ″
は非置換の、もしくは好ましくは塩素もしくはフッ素で
あるハロゲンで置換されたペンゾチェニル基：非置換の
、もしくは好ましくはフッ素であるハロゲンて置換され
たナフチル基，ビフエニル基；または非置換の、もしく
は窒素がベンジル基で置換されたインドリルであっても
よく、 Ｘは水素であり、 Ｘ−は、水素もしくはヒトロキシル基、または下記Ｘ′
に結合して炭素一炭素結合を形成し、または、Ｘおよび
Ｘ゛は、オキソ基、または式−Ｎ−０−（ＣＨ２）　　
一八ｍで表わされるジアルキルアミノアルコキシイミノ
基を一箱に形戊し、ここてｐは２または３、Ａｍはジア
ルキルアミノ基であって、各々のアルキルは１ないし４
個の炭素原子を有することができ、 Ｙは、窒素原子、または基Ｃ　（Ｘ”）であって、Ｘ′
は水素であり、もしくはＸ″と炭素一炭素結合を形成し
、 Ｒは、水素、メチル基もしくは基（ＣＩ４２　）　ｎ−
Ｌであってｎは２ないし６の整数、Ｌは水素もしくはア
ミノ基てあり、 から選ばれる基であって、Ｗは酸素または硫黄原子であ
り、および ２は、Ｔが基−Ｃ（−Ｏ）一てあるときに水素またはＭ
もし＜ｌ；ｉ０Ｍであるか、Ｔが基−Ｃ（−Ｗ）−ＮＨ
−であるときにＭてあるかのいずれかであって、Ｍは、
水素，直鎖もしくは分岐したＣ，−Ｃ．アルキルアルキ
ル基が１ないし３個の炭素原子を有する、非置換の、ま
たは芳香族環がハロゲン、ヒドロキンル、１ないし４個
の炭素原子を有するアルコキシ、またはユないし４個の
炭素原子を有するアルキルてモノーもしくはポリー置換
されたフエニルアルキル，アルキル基か１ないし３個の
炭素原子を有するピリジルアルキル，アルキル基かエな
いし３個の炭素原子を有するナフチルアルキル；アルキ
ル基が１ないし３個の炭素原子を有するピリジルチオア
ルキル：スチリル；アルキル基が１ないし３個の炭素原
子を有するｌ−メチルイミダゾール−２−イルチオアル
キル；ｌ−オキソフエニル−３−インダンー２−イル：
または非置換もしくはモノーあるいはポリー置換芳香族
またはへテロ芳香族基である。
この発明による一般式（１）て表わされる化合物の塩に
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン
酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、ナフタレンー２−スルホン酸塩、
グリコレート、グルコン酸塩、クエン酸塩、およびイセ
チオン酸塩のような薬学的に許容し得る塩を形成するも
のの他に、一般式（１）で表わされる化合物を適切に分
離または結晶化することを可能にする、ビクリン酸、シ
ュウ酸または光学的に活性な酸、例えばマンデル酸もし
くはショウノウスルホン酸のような無機もしくは有機酸
との塩か含まれる。
特には、一般式（１）において、Ｚは単環式、二環式も
しくは三環式の芳香族またはへテロ芳香族基であり、こ
れらは１種以上の置換基を有することができ、かつ芳香
族炭素環または芳香族へテロ環の炭素原子か基Ｔに直接
結合している。
より詳細には、基Ｚは、非置換もしくは１種以上の置換
基を有するフエニル基であってもよい。
Ｚかフエニル基である場合には、好ましくは、一置換ま
たは、特には２，４一位であるが、例えば２．３−、４
．５−、３，４−もしくは３．５一位で二置換されてい
る。また、それは、特には２，４．６一位であるが、例
えば２，３．４−、２，３．５−、２．４．５−もしく
は３，４．５一位て三置換、例えば２，３．４．５一位
で四置換、または五置換されていてもよい。フエニル基
の置換基は、Ｆ　；Ｃｌ：Ｂｒ；　Ｉ　；ＣＮ；ＯＨ；
Ｎｌ｛２；ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ２　　：ＮＯ２　　：　Ｃ
ＯＮＩｈ　　；　ＣＦ３　　；　　Ｃｌ　−Ｃ＋。アル
キルであって、例えば、ｎ−プロビル、イソブロビル、
ｎ−ブチル、イソブチル、Ｓｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ベンチルもしくはｎ−ベンチル、ヘキシルもし
くはｎ−へキシル、ヘブチルもしくはｎ−ヘプチル、オ
クチルもしくはｎ−オクチル、ノニルもしくはｎ−ノニ
ル、またはデシルもしくはｎ−デシルの他に、好ましく
は、メチルもしくはエチルのようなＣ＋−Ｃ４アルキル
，２ないし１０個、好ましくは２ないし４個の炭素原子
を有するアルケニル、例えば、ビニル、アリル、ブロブ
ー１−エニル、イソブロペニル、ブテニルもしくはブト
ー１一エンー１　　−２−　　−３−もしくは−４一イ
ル、ブトー２−エンー１−イル、ブトー２−エンー２−
イル、ベンテニル、ヘキセニルまたはデセニル；２ない
し１０個、好ましくは２ないし４個の炭素原子を有する
アルキニル、例えば、エチニル、プロブー１−イン−１
−イル、プロバルギル、ブチニルもしくはブトー２−イ
ン−１−イル、ベンチニルもしくはデシニル；３ないし
８個の炭素原子を有するンクロアルキルであって、例え
ば、ンクロプロビル、ンクロブチル、１−、２−もしく
は３−メチルシクロベンチル、Ｉ−、２−、３−もしく
は４−メチルシクロヘキシル、シクロへブチルまたはシ
クロオクチルの他ニ、好マしくは、ンクロベンチルまた
はシクロヘキンルのような５または６個の炭素原子を有
するシクロアルキル；４ないし１１個の炭素原子を有す
るピンクロアルキルであって、例えば、２−イソボルニ
ルまたは５−カンフィルの他に、好ましくは、エキソー
もしくはエンド−２−ノルボルニルのような７個の炭素
原子を有するビシクロアルキル；１ないし５個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキルであって、例えば、１−
ヒドロキシブロブ−１−イル、２−ヒドロキシブロプ−
１−イル、３−ヒドロキシブロブ−１−イル、■−ヒド
ロキシブロブ−２−イル、１−ヒド口キシブトーｉ−イ
ルまたは１−ヒドロキシベント−１−イルの他に、好ま
しくは、ヒドロキシメチルおよび１−もしくは２−ヒド
ロキシエチルのようなユないし２個の炭素原子を有する
ヒドロキシアルキル；１ないしＩＯ個の炭素原子を有す
るアルコキシであって、例えば、ｎ−ブロポキシ、イソ
ブロポキシ、０−ブトキン、イソブトキシ、ｓｅｅ−ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキ
シ、ヘプチロキン、オクチロキジ、ノニロキシまたはデ
シロキシの他に、好ましくは、メトキシまたはエトキシ
のような１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ；
２ないし１０個の炭素原子を有するアルコキシアルキル
であって、例えば、メトキンメチルまたは１−もしくは
２−メトキンエチル、】一もしくは２−ｎ−ブトキシエ
チルまたは１−もしくは２−ｎーオクチロキシエチルで
あり、好ましくは、アルコキシメチルまたはアルコキシ
エチルにょうな２ないし６個の炭素原子を有するアルコ
キンアルキル１０個までの炭素原子を有するアルコキシ
アルコキシアルキルであって、好ましくは４ないし７個
の炭素原子を有するアルコキシアルコキンアルキル、例
えば、２−メトキシエトキシメチル、２−エトキシエト
キシメチルもしくは２−イソブロポキシェトキシメチル
のようなアルコキシアルコキシメチル、または２−（２
−メトキシェトキン）エチルもしくは２−（２−エトキ
シエトキシ）エチルのようなアルコキシアルコキシエチ
ル；２ないしｌＯ個、好ましくは３ないし６個の炭素原
子を有するアルコキシアルコキン、ρ１ｊえば、２−メ
トキンエトキン、２−エトキンエトキンまたは２−ｎ−
ブトキンエトキン．２ないし１０個の炭素原子を有する
アルケニロキシであって、例えば、ビニロキン、プロベ
ニロキン、イソブロベニロキン、ブトーｌ一エンー１−
−２−−３＝もしくは−４−イロキン、ブトー２−エン
ー１−イロキシまたはブトー２−エンー２−イロキシの
ようなブテニロキシ、ペンテニロキシ、ヘキセニロキシ
またはデセニロキシの他に、好ましくは、アリロキシの
ような２ないし４個の炭素原子を有するアルケニロキシ
　１０個まで、好ましくは３ないし６個の炭素原子を有
するアルケニロキンアルキル、例えば、アリ口キジメチ
ル，２ないしＩＯ個の炭素原子を有するアルキニロキシ
であって、例えば、エチニロキン、ブロブー１−インー
ｌ−イロキシ、プチニロキンもしくはブトー２−インー
ｌ−イロキン、ペンチニロキンまたはデンニロキシの他
に、プロバルギロキンのような２ないし４個の炭素原子
を有するアルキニ口キシ；３ないし１０個、好ましくは
３ないし６個の炭素原子を有するアルキニロキンアルキ
ル、例えば、エチニロキンメチル、プロバルギロキシメ
チルまたは２−（ブトー２−インーｌ−イロキシ）エチ
ル；３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルコキシ
であって、例えば、シクロブロボキシ、シクロブトキシ
、ｌ−、２−もしくは３−メチルシクロペントキシ、ｌ
−、２−、３−もしくは４−メチルシクロへキシロキン
、シクロへブチロキシまたはシクロオクチロキシの他に
、好ましくは、シクロベンチロキシまたはシクロへキシ
ロキシのような５または６個の炭素原子を有するシクロ
アルコキン；１ないし１０個の炭素原子を有するアルキ
ルチオであって、例えば、ｎ−プロビルチオ、イソブロ
ビルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−
ブチルチオ、Ｌｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ、オクチルチオ、ノニルチオまたはデシルチ
オの他に、好ましくは、メチルチオまたはエチルチオの
ような１ないし４個の炭素原子を有するアルキルチオ；
２ないし１０個、好ましくは２ないし６個の炭素原子を
有するアルキルチオアルキル、例えば、メチルチオメチ
ル、２−メチルチオエチルまたは２−ｎ−ブチルチオエ
チル；１ないし７個の炭素原子を有するアシルアミノ、
すなわちアルカノイルアミノであって、プロビオニルア
ミノ、プチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ハレリル
アミノ、カブ口イルアミノもしくはヘブタノイルアミノ
、またはアロイルアミノもしくはペンゾイルアミノの他
に、好ましくは、ホルミルアミノおよびアセチルアミノ
のようなエないし４個の炭素原子を有するアシルアミノ
：２ないし８個の炭素原子を有するアシルアミノアルキ
ル、好ましくはアルカノイルアミノアルキルであって、
例えば、プロビオニルアミノブチルまたはプチリルアミ
ノブチルの他に、好ましくは、ホルミルアミノエチル、
アセチルアミノエチル、ブロビオニルアミノエチル、ｎ
−プチリルアミノエチル、ホルミルアミノブ口ビル、ア
セチルアミノブ口ピル、プロピオニルアミノブ口ビル、
ホルミルアミノブチルまたはアセチルアミノブチルのよ
うな３ないし６個の炭素原子を有するアンルアミノアル
キル；］ないし６個の炭素原子を有するアシロキンであ
って、例えば、ホルミロキシ、バレリロキンまたはカブ
口イロキシの他に、好ましくは、アセチロキシ、プロピ
オニロキシまたはプチリロキンのような２ないし４個の
炭素原子を有するアシロキシ；２ないし５個の炭素原子
を有するアルコキシ力ルボニルであって、例えば、ｎ−
プロポキシカルボニル、イソブロボキシカルボニル、ｎ
−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、Ｓｅ
Ｃ−ブトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシ力ル
ボニルの他に、好ましくは、メトキシ力ルボニルおよび
エトキシ力ルボニルのような２または３個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル；４ないし８個の炭素原子
を有するシクロアルコキシカルボニルであって、シクロ
プロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニルまた
はシクロへプチロキンカルボニルの他に、好ましくは、
シクロベントキシカルボニルおよびシクロヘキシロキシ
カルボニルのような６または７個の炭素原子を有するン
クロアルコキシカルボニル；２ないし４個の炭素原子を
有するアルキルアミノ力ルポニルアミノ、例えば、メチ
ルアミノ力ルポニルアミノ、エチルアミノ力ルポニルア
ミノまたはプロビルアミノ力ルポニルアミノ；３ないし
７個の炭素原子を有するジアルキルアミノ力ルポニルア
ミノであって、例えば、ンーｎ−ブロビルアミノ力ルポ
ニルアミノまたはジイソブロビルアミノ力ルポニルアミ
ノの他に、好ましくは、ジメチルアミノ力ルポニルアミ
ノのような３ないし５個の炭素原子を有するジアルキル
アミノ力ルポニルアミノ，ビロリジン−１−イルカルボ
ニルアミノ・ビベリジン−１−イルカルボニルアミノ；
４ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルアミノ
力ルポニルアミノであって、例えば、シクロブロビルア
ミノ力ルポニルアミノ、ンクロプチルアミノ力ルポニル
アミノまたはンクロへプチルアミノカルボニルアミノの
他に、好ましくは、シクロベンチルアミノ力ルポニルア
ミノおよびンク口へキシルアミノ力ルポニルアミノのよ
うな６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルア
ミノカルポニルアミノ；３ないし９個の炭素原子を有す
るアルキルアミノカルボニルアミノアルキルであって、
例えば、メチルアミノ力ルボニルアミノメチル、■−プ
ロビルアミノ力ルポニルアミノブチルおよびｎ−プチル
アミノ力ルポニルアミノブチルの他に、好ましくは、メ
チルアミノカルボニルアミノエチル、エチルアミノ力ル
ポニルアミノエチル、エチルアミノ力ルポニルアミノブ
ロビルおよびエチルアミノ力ルポニルアミノブチルのよ
うな４ないし７個の炭素原子を有するアルキルアミノカ
ルボニルアミノアルキル；４ないし１１個の炭素原子を
有するジアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、例
えば、ジメチルアミノ力ルポニルアミノメチル、ジェチ
ルアミノヵルボニルアミノエチル、ジェチルアミノカル
ボニルアミノブ口ピルまたはジェチルアミノ力ルポニル
アミノブチル；ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ
エチル；ピペリジン−１−イルカルボニルアミノエチル
：５ないし１２個の炭素原子を有するシクロアルキルア
ミノ力ルポニルアミノアルキルであって、例えば、ンク
ロブロピルアミノカルボニルアミノメチルまたはンクロ
ヘプチルアミノ力ルボニルアミノエチルの他に、好まし
くは、ンクロベンチルアミノカルボニルアミノエチル、
シクロベンチルアミノ力ルポニルアミノブ口ビル、シク
ロベンチルアミノカルボニルアミノブチル、シクロヘキ
シルアミノ力ルポニルアミノエチル、シクロヘキシルア
ミノ力ルポニルアミノブロビルおよびシクロヘキシルア
ミノ力ルポニルアミノブチルのような８ないし１１個の
炭素原子を有するシクロアルキルアミノカルボニルアミ
ノアルキル：３ないし１２個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニルアミノアルキルであって、例えば、ｎ−
プロポキシカルポニルアミノブ口ピル、ｎ−プロポキシ
力ルポニルアミノブチルまたはインブロポキシカルボニ
ルアミノブチルの他に、好ましくは、メトキシカルボニ
ルアミノエチル、エトキン力ルポニルアミノエチル、ｎ
−プロポキシカルポニルアミノエチル、インプロボキシ
カルポニルアミノエチル、ｎ−ブトキシカルボニルアミ
ノエチル、イソブトキシカルボニルアミノエチル、ｓｅ
ｃ−ブトキシ力ルポニルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブト
キン力ルポニルアミノエチル、エトキン力ルポニルアミ
ノブ口ピル、１１−ブトキン力ルポニルアミノブ口ビル
、エトキシカルボニルアミノブチルおよびｎ−ブトキシ
力ルポニルアミノブチルのような４ないし９個の炭素原
子を有するアルコキシカルボニルアミノアルキル；５な
いし１２個の炭素原子を有するシクロアルコキシ力ルポ
ニルアミノアルキルであって、例えば、シクロブ口ボキ
シ力ルポニルアミノメチルまたはシクロへプチロキシ力
ルポニルアミノエチルの他に、好ましくは、シクロベン
トキシカルポニルアミノエチル、シクロベントキシカル
ポニルアミノブロビル、シクロペントキシカルポニルア
ミノブチル、シクロヘキシロキシ力ルポニルアミノエチ
ル、ンクロヘキシロキシカルボニルアミノブ口ビルおよ
びシクロへキシロキシ力ルポニルアミノブチルのような
８ないし１１個の炭素原子を有するシクロアルコキシ力
ルポニルアミノアルキル；２ないし５個の炭素原子を有
するカルバモイルアルキルであって、カルバモイルエチ
ル、カルバモイルブ口ピルまたはカルバモイルブチルの
他に、好ましくはカルバモイルメチルのような２個の炭
素原子を有するカルバモイルアルキル；３ないし９個の
炭素原子を有するアルキルアミノカルボニルアルキルで
あって、例えば、エチルアミノ力ルポニルエチル、エチ
ルアミノ力ルポニルブ口ピル、エチルアミノカルボニル
ブチル、ｎ−プロビルアミノカルポニルブチルまたはｎ
−プチルアミノカルボニルブチルの他に、好ましくは、
メチルアミノカルボニルエチル、エチルアミノ力ルポニ
ルメチル、ｎ−プロビルアミノカルボニルメチル、イソ
ブロビルアミノカルボニルメチル、ｎ−プチルアミノカ
ルボニルメチル、イソブチルアミノ力ルポニルメチル、
ｓｅＣ−ブチルアミノカルボニルメチルおよびｔｅｒｔ
−ブチルアミノカルボニルメチルのような３ないし６個
の炭素原子を有するアルキルアミノカルボニルアルキル
４ないし１１個の炭素原子を有するジアルキルアミノカ
ルボニルアルキルであって、例えば、ジエチルアミノ力
ルポニルエチル、ジエチルアミノカルボニルブａビル、
ジエチルアミノ力ルポニルブチルの他に、好ましくは、
ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミノ力ル
ポニルメチルおよびジーｎ−プロビルアミノカルボニル
メチルのような４ないし８個の炭素原子を有するジアル
キルアミノ力ルポニルアルキル・ピロリジンーｌ−イル
カルボニルメチル；ピベリジン−１−イルカルボニルメ
チル；ピペリジン−１−イルカルボニルエチル゛５ない
し１２個の炭素原子を有するンクロアルキルアミノ力ル
ポニルアルキルであって、例えば、シクロブロピルアミ
ノ力ルポニルメチル、ンクロプチルアミノ力ルポニルメ
チル、シクロヘプチルアミノカルボニルメチル、シクロ
へキシルアミノ力ルポニルエチル、シクロへキシルアミ
ノカルボニルブロビルまたはンクロヘキシルアミノ力ル
ポニルブチルの他に、好ましくは、シクロベンチルアミ
ノ力ルポニルメチルおよびシクロヘキシルアミノカルボ
ニルメチルのような７または８個の炭素原子を有するシ
クロアルキルアミノ力ルポニルアルキル，３ないしＩＯ
個の炭素原子を有するアルキルアミノカルボニルアルコ
キンであって、例えば、メチルアミノ力ルポニルエトキ
シまたはメチルアミノ力ルポニルブロポキンの他に、好
ましくは、メチルアミノ力ルポニルメトキシのような３
ないし５個の炭素原子を有するアルキルアミノ力ルポニ
ルアルコキシ；４ないし１０個、好ましくは４ないし７
個の炭素原子を有するジアルキルアミノ力ルポニルアル
コキシ、例えば、ジメチルアミノ力ルポニルメトキシ、
ジエチルアミノ力ルポニルエトキシまたはピペリジン−
１−イルカルボニルメトキン；および５ないし１１個、
好ましくは７または８個の炭素原子を有するシクロアル
キルアミノ力ルポニルアルコキシ、例えば、シクロベン
チルアミノカルボニルメトキシまたはシクロへキシルア
ミノカルボニルメトキシであってもよい。
フェニル基Ｚはまた、フエニル基、ベンジル基、ベンゾ
イル基、またはアルキルがＣＩ−Ｃ３であるフェニルチ
オアルキル基で多置換されていてもよい。
フエニル基Ｚは、好ましくはハロゲンによってモノーも
しくはジー置換されており、２１−ジクロロフェニル基
が特に好ましい。
基２は、１以上の結含が水素化され得る、ナフチル−ｌ
一もしくは−２−イル、またはインデンー１−２−　　
−３−　　−４−　　−５−　　−６−　もしくは−７
−イルのよう女二環式芳香族基であってもよく、これら
の基が非置換であることも、ハロゲン、特にフッ素原子
、およびアルキル、フエニル、シアノ、ヒドロキンアル
キル、ヒドロキシル、オキソ、アルキルカルボニルアミ
ノ、アルコキシ力ルボニル、およびチオアルキル基のよ
うな置換基（これらの置換基においてアルキルはＣ＋−
０４である）を１以上有することも可能である。
基Ｚは、１以上の二ｍ結合を水素化し得る、ピリジル、
チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾ
リル、ペンズイミダゾリル、キノリル、ペンゾトリアゾ
リル、ペンゾフラニル、ペンゾチェニル、ペンゾチアゾ
リル、ペンゾイソチアゾリル、イソキノリル、ペンゾオ
キサゾリル、ペンゾイソオキサゾリル、ペンゾオキサジ
ニル、ペンゾジオキシニル、イソオキサゾリル、ペンゾ
ビラニル、チアゾリル、チェニル、フリル、ビラニル、
クロメニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、ビラゾリ
ル、ビランニル、ビリミジニル、ビリダジニル、インド
リジニル、フタラジニル、キナゾリニル、アクリジニル
、イソチアゾリル、イソクロマニルまたは夕ロマニル基
であり、これらの基は、非置換であることも、アルキル
、フェニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ
ル、アルキルカルポニルアミノ、アルコキシカルボニル
およびチオアルキル基のような置換基（これらの置換基
においてアルキルはＣ１Ｃ４てある）の１以上を有する
ことも可能である。
他の一つの特徴に従えば、本発明は式（１）の種々の置
換芳香族アミノ化合物およびその塩の製造方法に関する
。この方法は、下記のａ）〜ｅ）を具備している。
ａ〉次式（ＩＶ）の化合物を形成するために、次式（Ｉ
Ｉ）の遊離アミンを、次式（ＤＩ）の酸の官能誘導体ま
たは次式（■′）のイソ（チオ）シアネートで処理する
こと。
Ｑ　　　　Ｒｌ＋ Ｅ−（ＣＨ２）ＩＩｌ−Ｃ−ＣＨ２−ＮＯ　　　　　　
　　　　（　Ｉエ）Ａｒ’ 但し、ｍ，Ａｒ’及びＱは上記に定義した通りである：
Ｒ″は水素、メチル基又は−（ＣＨ２　）ｎ−　Ｌ　’
てある。ここて、ｎは上記の通りであり、Ｌ”は水素ま
たはＮ一保護基で保護されたアミノ基である；Ｅはヒド
ロキンル基、テトラヒドロビラン−２イルオキシ基、ま
たは Ａｒ，ＸおよびＹは上記で定義した通りであり、またＸ
″′は上記で定義したＸ一基であるＣヒドロキシル基は
〇一保護基によって保護される） のような〇一保護基である。
ＨＯ−Ｃ：Ｏ−Ｚ　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）但し
、Ｔが一〇〇一である式（１）の化合物を：ＡｙＡしよ
うとするときは、Ｚは上記に定義した通りである。
Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ−）但
し、Ｔが一Ｃ　（Ｗ）−　ＮＨである式（１）の化合物
を調製しようとするときは、ＷおよびＺは上記に定義し
た通りである。
ｂ）次に、Ｅがテトラヒド口ビラニルオキンであるとき
は、酸加水分解によってテトラヒドロピラニル基を除去
すること。或いは、この加水分解はステノブａ）におい
て、式（ＩＩ）の出発アミン上で行ってもよい。
Ｃ）得られた次式（Ｖ）のＮ−置換アルカノールアミン
を、メタンスルホニルクロライドで処理すること。
ｄ）得られた次式（ＶＩ）のメシレートを、次式 （■） の二級アミンと反応させること。
但し、 Ａｒ Ｙ， Ｘは上記に定義した通りてあ る。
ｅ） 存在するＯ− 保護基およびＮ一 保護基を除 去し、またもし適切ならば、得られた生戊物をその塩に
転化すること。
使用する酸（ｍ）の官能誘導体は、例えばシクロへキシ
ル力ルポジイミド若しくはペンゾトリアゾリルーＮ−オ
キシトリスジメチルアミノホスホニウムへキサフルオ口
ホスフエート（ＢＯＰ）によって活性化された酸自体、
または例えば酸無水物、泥合酸無水物、塩化物もしくは
活性化エステルのようなアミンと反応する官能誘導体の
一ってある。
ＺがＯＭ基であるとき、使用される問題の酸は炭酸であ
り、官能誘導体はモノクロライド、即ちクロロ蟻酸エス
テルである。
式（ＩＩ）の化合物のＲ゜基中に存在する何れのＮ一保
護基も、当業者に周知の慣用的なＮ一保護基である。好
ましくは、トリチル基およびメトキシトリチル基のよう
な酸分解で除去できるＮ一保？！！基である。
また、Ｘ′基中に存在する何れの〇一保３基も、当業者
に周知の慣用的な〇一保ｒｆｌ基てある。好ましくは、
テトラヒドロピラン−２−イル基、Ｌ−ブチルジメチル
ンリル基およびメトキシメチル基のような、温和な酸分
解で除去できるＮ一保護基てある。
使用される出発物質である式（ＩＩ）の化合物において
、Ｅが次式で示される基であるとき、本発明の方法は、
下記のシェーマ１によって詳細に表現され、例示される
。
シエーマ１ 上記式（ＩＩＩａ）において、酸クロライドは酸（ＩＩ
Ｉ）の反応性官能誘導体とみなされる。酸クロライドは
、ＺがＯ　Ｍである化合物（Ｉ一）の製造が望まれると
きに用いられる。酸クロライドとの反応は、塩化メチレ
ンまたはベンゼンのような不活性溶媒中において、例え
ばトリエチルアミンのような塩基の存在下に室温で行わ
れる。
Ｚ−ＯＭの特別の場合に、化合物（■′）と次式のクロ
ロ蟻酸エステルとの反応は、通常の方法によって行われ
る。
Ｃｌ−Ｃ−ＯＭ ＺがＯＭ以外のものであるときは、他の官能誘導体を用
いることが可能である。或いは、遊離酸（ＩＩＩ）から
出発することも可能であり、この場合は化合物（ｎ）と
ＢＯＰ　（ペンゾトリアゾリルーＮ−オキシトリスジメ
チルアミノホスホニウムへキサフルオ口ホスフェート）
とのカップリング反応を行ない、次いて酸（ｍ）を、例
えばトリメチルアミンのような有機塩基の存在下に、塩
化メチレン若しくはジメチルホルムアミ１・のような隋
媒中において室温で添加し、得られた化合物（Ｉ゛）を
単離し，例えばクロマトグラフィー又は再結晶のような
通常の方法によって精製する。
また、化合物（■′）とイソ（チオ）シアネートＷ−Ｃ
−Ｎ−Ｚ　（　ｍ　−　）とを、例えばベンゼンのよう
な無水の不活性溶媒中において室温で一晩反応させ、次
いで、反応混合物を通常の方法により処理して化合物（
１’“）を得ることも可能である。
Ｅかテトラヒドロピラニルオキシ基である式１）の化合
物を出発物質に用いるとき、本発明の方法はンエーマ２
によって表現され、例示される。
化合物（■′）の反応剤（ＩＩＩａ）および（■゛）と
の反応は、シエーマ１で既述したようにして起こる。酸
クロライド（Ｈａ）は、他の官能誘導体または例えばＢ
ＯＰによって活性化された遊離酸て置き換えることが可
能である。
得られた中間体（■′）は酸加水分解によって脱保護さ
れ、遊離のヒトロキンル化された化合物（Ｖ）か与えら
れる。加水分解によるテトラヒド口ビラニルオキン基の
脱保護は、化合物（ＩＩ”）上で直接行われる。これに
よってヒロロキシル化合物（ＩＩ”’）か与えられ、該
ヒドロキシル化合物は下記シェーマ２に記載されたよう
に反応剤（ｍａ）または（■′）と直接反応され、化合
物（Ｖ）が与えられる。続いてメシレート（ＶＴ）が調
製され、次いて、適切であればアミンＬ゜の脱保護の後
、式（■）の二級アミンで置換することにより最経的に
本発明の化合物（Ｉ）か与えられる。
式（ＩＩ）の化合物と、化合物（■）（官能誘導体とし
て）または（ｍ′）との反応の終りに得られた生成物か
式（ＩＶ）を有し、Ａｒ，Ｘ，Ｘ’およびＹか上記に定
義した通りであるとして、式（ＩＶ）のＥが次式の基で
あるとき、 該生成物は最終生戊物であるか、或いは〇一保護された
ヒト口キン基（Ｘ中）若しくは保護されたアミン基（Ｌ
’　）またはその両者を有する。このうち最後のケース
では、両者を同時に加水分解できるように、出発物質（
ＩＩ）中に〇一保護基およびＮ一保護基を用いるのか望
ましい。
脱保護は公知の方法によって行われる。特に、〇一保護
基としてテトラヒドロビラニル基か用いられるとき、加
水分解は温和な条件下に、秤釈されたｌ）−トルエンス
ルホン酸で行われる。こうして、生成物（ＩＶ）の分子
がテトラヒト口ビラニルオキン基およびトリチルアミノ
基の両者を含むとき、前者の加水分解はＮ一保護基に影
響を与えること無く行なうことができる。これに対し、
蟻酸は両方の保護基を同時に除去する。
得られた式（１）の生成物は、慣用的な技術によって、
遊離塩基または塩の形で単離される。
式（Ｉ）の化合物が遊離塩基の形で得られるときは、有
機溶媒中において選択された酸で処理することにより塩
形戊か行われる。例えばイソブロバノールのようなアル
コール中に溶解されたｉｔ！離塩基を、同じ溶媒中の選
択された酸で処理することにより、対応する塩が与えら
れる。この塩は慣用的な技術によって単離される。例え
ば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二
水素塩、メタンスルホネート、メチルサルフエート、オ
キザレート、マレート、フマレート及びびナフタレン−
２−スルホネートはこの方法で調製される。
反応か完結したとき、式（１）の化合物はそれらの一つ
の塩の形、例えば塩酸塩またはオキサレトの形で単離さ
れ得る。この場合、もし必要であれば、前記塩を水酸化
ナトリウムまたはトリエチルアミンのような無機塩基ま
たは有機塩基で処理することにより、或いはナトリウム
若しくはカリウムの炭酸塩または炭酸水素塩のようなア
ルカリ金属の炭酸塩または炭酸水素塩で中和することに
より、遊離塩基を調製することかできる。
本発明の一部を威すエナンショマーは、ラセミ体ｌｍ合
物（１）の分割によって単離され得る。
また、式（Ｉ）の生成物のエナンショマーを調製するた
めに、式（ｎ）の生威物、特に式（■−）及び（ＩＩ”
）の生成物またはその前駆体のラセミ体混合物を分割す
ることも可能である。
出発化合物（ＩＩ）は、次式のニトリルの還元および、
適切であるならば得られたアミンのアルキル化によって
調製される。
Ｑ 但し、ｍ，ＥＱおよびＡｒ’は上記で定義した通りであ
る。
Ｒ０が水素である式（ＩＴ）の化合物を調製するとき、
式（■）の出発二トリルは、例えばラニニソケルのよう
な触媒の存在下にエタノールのようなアルコール中で水
素化され、遊離の一級アミンが慣用的な方法で単離され
得る。
Ｒ”がメチルである式（Ｉｔ）の化合物の調製が望まれ
るときは、上記のようにニトリル（■）を水素化して得
られた遊離アミンをクロロ蟻酸エステル、例えば式Ｒ　
−Ｃｏ−ＯＡ！ｋ　（ＡｌｋはＣ１〜Ｃ４のアルキル、
好ましくはエチル）で処理し、次式のカルバメートを得
る。
Ｑ 次いで、このカルバメートは、還元剤との反応のような
公知の手段によって還元される。還元剤の例は、水素化
アルミニウムナトリウム若しくは水素化アルミニウムリ
チウムのような水素化金属、またはボランジメチルスル
フィドのような水素化ボロンである。還元は、エーテル
またはトルエンのような溶媒中において、室温ないし６
０℃の温度て行われる。得られた次式のメチルアミンは
、通常の方法によって単離される。
Ｌ０が上記で定義した通りであるとして、Ｒ’がー（Ｃ
ｌ４２　）ｎ−Ｌ’である式（ＩＩ）の化合物を調製す
るとき、上記のようにしてニトリル（■）の水素化で得
られた遊離アミンを、次式 Ｌ”−（ＣＨ２）ｎ−１−ＣＯＯＨ　　　（　ＩＸ）示
される酸の反応性官能誘導体で処理することにより、次
式のアミドを得る。
但し、ｍ，ｎ，Ｅ，Ａｒ’，ＱおよびＬ０は、上記で定
義した通りである。
ニトリル（■）について上記で説明したのと同じ条件下
での還元により、アミド（Ｘ）は次式の望ましい化合物
を与える。
Ａｒ＋ 式（■）のニトリルは、次式（ＸＩ）の公知のニトリル
（商業的に入手可能または公知の方法で調製される）を
、 次式（Ｘｌｌ）の化合物でアルキル化することにより調
製される。
Ｅ−　（　ＣＨ２　）ＩｙＩ−Ｊ　　　　　　　　　（
　ＸＩ　Ｉ　）但し、ｍ及びＥは上記の通りであり、Ｊ
は望ましい化合物（■）を与える例えば臭素原子のよう
なハロゲン原子またはヒドロキシ基である。
Ｅがテトラヒドロピラニルオキシ基の式（■）のニトリ
ルは、テトラヒドロビラニルオキシ誘導体（丁ＨＰ−０
−）から合威される。該誘導体は、ｍが上記で定義した
ものとして、式Ｂｒ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨのアルカノー
ルをジヒドロピランと反応させることにより、次式の化
合物（ＸＩＩ）として与えられ、次いで、次式の中間体
を製造するために、この化含物は水素化アルカリ金属の
存在下にアセトニトリル誘導体（ＸＩ）に添加される。
この中間体は式（■）の化合物に対応するもので、上記
シエーマ１においてＱが水素である化合物（■゛）の中
間前駆体であり、また続いてアルキル化され得る。
Ａｒ，Ｘ，Ｘ’およびＹか上記に定義下通りであるとし
て、Ｅが次式で表される基である式（■）のニト リルは、 ナトリウムアミドの存在下に、トルエンのような溶媒中
において、３０〜８０℃の温度で、次式（ＸＩＶ）の二
トリル誘導体の ？ 次式（Ｘｍ）の塩素化誘導体への付加を含む公知の方法
によって合成される。
塩素化誘導体（ＸＩ［Ｉ）は、チオニルクロライドのよ
うな塩素化試薬を、例えば次式（ＸＶ）のヒドロキシル
化誘導体と反応させることによって調製される。
該ヒドロキンル化誘導体自体は、次式（■゛）のアミン
から、 ｍ−２であればエチレンオキサイドとの反応、またｍ−
３であれば３−ハロゲノブロバノルとの反応によって調
製される。
アミン（ＩＩ）は新規生成物であり、上記式（Ｉ）の化
合物を調製するためのキー化合物である。更に、驚くべ
きことには、これら式（ＩＩ）のアミンは、程度は低い
にしても、式（Ｉ）の化合物と同じくノイロキニン受容
体に対する拮抗活性を有していることが見出された。こ
れら化合物の活性は、上記の従来の方法によって脱保護
された誘導体（Ｘ’−Ｘ−，Ｒ’−Ｒ）にも及ぶ。
従って、その別の特徴に従えば、本発明は次式の化合物
またはその一つの塩に関する。
上記式において、 ・Ｅ６１）はテトラヒド口ビラニルオキシ基、ヒドロキ
シル基または次式で示される基である。
・ｍは１〜３の整数である。
・ＡｒおよびＡｒ゜は、独立にチェニル基，非置換フエ
ニル基、またはハロゲン（好ましくは塩素原子もしくは
フッ素原子）、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、トリフルオロメチ
ル、アルキルがＣ１〜Ｃ３のアルコキシ、ヒドロキシ若
しくはメチレンジオキシこよってモノ置換もしくはジ置
換されたフェニル基・またはイミダゾリル基；であり、 Ａｒ’はハロゲン（好ましくは塩素原子もしくはフッ素
原子）で置換されたペンゾチェニル基；ハロゲン（好ま
しくはフッ素原子）で置換されたナフチル基：ビフェニ
ル基；または非置換もしくは窒素上にベンジル基で置換
されたインドリルであってもよい。
・Ｘは水素である。
・Ｘ００は、水素またはフリー若しくは〇一保護基で保
護されたヒドロキシル基であるか、或いは以下のＸ゜′
と一緒になって炭素一炭素結合を形成する。
または、ＸおよびＸ６０は一緒にオキソ基または式　＝
Ｎ　　Ｏ　　（ＣＨ２）−　　Ａｌｌのジアルキルアミ
ノアルコキシイミノ基（ｐは２または３、ＡＩＩ１はジ
アルキルアミノ基）を形成する。夫々のアルキルは１〜
４の炭素原子を含み得る。
・Ｙは窒素原子またはｃ（ｘ”）基である。ここで、Ｘ
′゜は水素であるか、或いはＸ”と炭素一炭素結合を形
成する。
・Ｑは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基または式−　（　Ｃ
　Ｈ　２　）　ｑ−Ａ　Ｉｌｌ’のアミノアルキル基で
ある。
ここて、ｑは２または３てあり、Ａａ’はビベリジノ、
４−ペンジルビベリジノまたはジアルキルアミノ基であ
る。夫々のアルキルは１〜４の炭素元素を含むことが可
能である。
・Ｒ００は水素、メチル基または−（Ｃ｝１２　）ｎ−
Ｌ”基である。ここで、ｎは２〜６の数であり、Ｌ０９
は水素またはフリー若しくはＮ一保護基で保護されたア
ミノ基である。
式（ＸＶＩ）の化合物には、対応する脱保護された化合
物と同様、保護された化合物である式（ＩＩ）の化合物
が含まれる。これらは、式（Ｉｆ）の化合物を得るため
の上記プロセスによって得られる。
その際、各ステップは最終的にＮ一及び〇一保護基の脱
離を伴ってもよい。次いで、これらは光学活性な酸との
塩に転化されてもよく、これによって光学的に純粋な化
合物の調製が可能となる。
特に好ましい式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｅ　０６がヒド
ロキシル基で、且つＲ＠６が水素である化合物である。
これら化合物およびそのエナンショマーは、式（ＩＩ”
’　）　”の化合物である。
Ｅがテトラヒド口ビラニルオキシである式（ＩＶ）の中
間体と、式（Ｖ）および式（Ｖｌ）の中間体とは特に有
利な新規生成物であり、本発明の更なる特徴を表してい
る。これらの生成物、並びにこれらから従来の方法て〇
一及びＮ一保護基が除去された対応の化合物は、下記の
式（Ｖ′）およびその無機酸もしくは有機酸との塩とし
てて纏めて表される。
上記式において、 ・ｍは１〜３の整数である。
・Ｇは水素、テトラヒド口ビラニル基またはメタンスル
ホニル基である。
・Ａｒ“はチェニル基；非置換フエニル基、またはハロ
ゲン（好ましくは塩素原子もしくはフッ素原子）、トリ
フルオロメチル基、アルキルがＣ，〜Ｃ３のアルコキシ
若しくはヒドロキンによってモノ置換もしくはジ置換さ
れたフエニル基；ハロゲンで置換されたペンゾチェニル
基；ハロゲン（好ましくはフッ素原子）で置換されたナ
フチル基・ビフエニル基：または非置換もしくは窒素上
にベンジル基で置換された・ｒンドリルである。
・Ｑは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基または式−　（Ｃ　
Ｈ２　）　Ｑ−Ａｌｌ’のアミノアルキル基である。
ここで、ｑは２または３であり、Ａ１はビベリジノ、４
−ペンジルピベリジノまたはジアルキルアミノ基である
。夫々のアルキルは１〜４の炭素元素を含むことが可能
である。
Ｒ　＠＠は水素、メチル基または−（ＣＨ２　）ｎ　−
Ｌ’。
基である。ここでｎは２〜６の整数であり、Ｌ″。
は水素またはフリー若しくはＮ一保護基で保護されたア
ミノ基である。
・Ｔは、Ｗが酸素または硫黄原子であるとして、から選
択される基である。
・Ｚは水素、或いはＴが−Ｃ（−Ｏ）一基であるときは
ＭまたはＯＭ，或いはＴが一〇（−Ｗ）−ＮＨ一基であ
るときはＭてある。ここで、Ｍは水素；直鎖または分岐
鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル；アルキル基が１〜３の炭素原
子を含み、且つ非置換または芳香環上でハロゲン、ヒド
ロキシル、１〜４の炭素原子を有するアルコキン若しく
は１〜４の炭素原子を有するアルキルによりモノ置換若
しくはポリ置換されたフエニルアルキル；アルキル基が
１〜３の炭素原子を含むピリジルアルキル・アルキル基
が１〜３の炭素原子を含むナフチルアルキル；アルキル
基が１〜３の炭素原子を含むピリジルチオアルキル，ス
チリル：アルキル基が１〜３の炭素原子を含む１−メチ
ルイミダゾール−２−イルチオアルキル；１−オキソフ
エニル−３−インダンー２−イル；または非置換、モノ
置換もしくはポリ置換の芳香族基若しくはヘテロ芳香族
基である。
式（Ｖ′）の化合物は、新規な生成物である。
これらの化合物は、出発物質として下記式の遊離アミン
を用いる点を除き、式（１）の化合物の調製について上
述した方法（夫々のステップの後に最終的にＮ一保護基
の脱離か伴われる）のステップａ），　ｂ）およびＣ）
に従って製造される。
但し、Ｂ，ｍ，ＱおよびＡｒ’は上記で定義した通りで
ある。また、Ｒ″は水素、メチル基または（Ｃ｝＋２　
）−Ｌ’基（ｎは２〜６の整数、Ｌ０は水素またはＮ一
保３基で保護されたアミノ基）である。
上記のように、光学活性の酸との塩を与え得る中間体は
、式（Ｉ）の化合物のエナンショマーの調製を可能とす
るように分割され得る。
また、分離可能な塩を与えない中間体の立体特異的合成
のための準（ｆ＝　（ｐｒｏｖｉｓｊｏｎ）を作成する
ことも可能である。
このような立体特異的合成に特に適した中間体ハ、上記
式（Ｖ）のアルコールである。
このため、その別の特徴に従えば、本発明は式（１）の
化合物のエナンショマー及びその製造方法に関し、該エ
ナンショマーは次式（１’″）を有する。
但し、Ａｒ，Ａｒ’，Ｚ，Ｘ，Ｘ−，Ｙ，Ｑ，Ｒ，Ｔお
よびｍは上記て定義した通りである。また、「＊」はこ
の記号を付した炭素原子はく＋）または（−）で定義さ
れる絶対配置を有することを意味する。
この方法は、次式の化合物を、 例えばジオキサンのような溶媒中で、例えば塩酸の存在
下のような酸性媒質中において処理することにより、次
式のアミノ酸を与えることと、該アミノ酸を、アルコー
ルＡＩｋＯＨ　（Ａｌｋは１〜４の炭素原子を有するア
ルキル）の酸性媒質中でエステル化することと、 得られた次式のエステルを、 但し、Ａｌｋ　，　Ｑ，　Ａｒ’，　Ｒ’およびｍは上
記で定義した通りである。
上記誘導体（ＩＶ）の調製に用いたと同じ操作条件の下
に、次式で表される酸の官能誘導体ＨＯ−Ｃｏ−Ｚ　　
　　　　　　　　　（　Ｉ　Ｉ　Ｉ　”）または次式の
イソ（チオ）シアネートの何れかで処理することにより
、 ｗ＝ｃ＝Ｎ−ｚ （ＩＩＩ”） 但し、 ＺおよびＷは上記で定義した通りで ある。
次式のエステルを与えることと、 次いて、得られたエステルｃｘｘ”　＞を次式の対応す
るアルコールに還元することとを具備している。
＾ｒ これらのアルコール（Ｖ”　）は、ｍ，Ｑ，Ｔ，Ａｒ’
およびＺが上記で定義した通りであり、Ｇが水素であり
、Ｒ　一がＲ’　　（Ｒ”は上記で定義した通り）であ
る光学的に純粋な形の上記式（Ｖ′）の化合物に対応す
る。これらの化合物は新規であり、本発明の一部を威す
。
このアルコール（ｖ１）は、上記誘導体（ＶＴ）の調製
に用いられたのと同一の操作条件下において、次式のメ
タンスルホネート誘導体に転化される。
上記の誘導体（■８）は、ｍ，Ｑ，Ｔ，Ａｒ’及びＺか
上記て定義した通りであり、Ｇがメタンスルホニルあり
、Ｒ６１１がＲ’　　（Ｒ’は上記で定義した通り）で
ある光学的に純粋な形の上記式（Ｖ゛）の化合物に対応
する。これらの化合物は新規であり、本発明の一部を成
す。
メンレート（■１）を、適切ならば脱保護の後に、上記
化合物（１）の調製のために望ましい条件下において次
式のアミンで置換することにより、誘導体（Ｉ′）の調
製が可能となる。これら誘導体は、公知の方法によって
、最終的にはその塩の一つに変換される。
式（Ｘ■８）の化合物は公知であるか、或いはＧ．ＨＥ
ＬＭＣＨＥＮ　ｅｔ　ａｔ．，＾ｎｇｅｖ．Ｃｈｅｍ．
Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９７９，１．１８．８５に
記載された方法によって、下記の シェーマに従って容易に調製され得る。
シエーマ３ Ｑ Ｈ−（：−ＣＮ 『 Ａｒ’ 得られた式 Ｉ の生戊物は、 慣用的な技術 によって、 遊離塩基または塩の形て単離される。
式（Ｉ１）の化合物が遊離塩基の形で得られるとき、誘
起溶媒中において、選択された酸で処理することによっ
て塩形成が行われる。例えば、イソブロパノールのよう
なアルコール中に溶解された遊離塩基を、同じ后媒中の
選択された酸の溶液で処理することによって対応の塩が
与えられ、これは慣用技術によって単離される。この方
法によって、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫
酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、メチ
ル硫酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタ
レン−２−スルホン酸塩が調製される。
反応が完結したとき、式（Ｉ１）の化合物はその塩の一
つ、例えば塩酸塩または蓚酸塩の形で単離され得る。そ
の場合、必要ならば、無機塩基または有機塩基で前記塩
を中和することにより、遊離塩基が調製され得る。
本発明による化合物について、生化学的試験および薬理
学的試験が行われた。
化合物（１），（１’）および化合物（ＸＶＩ）並びに
それらの塩 但し、 は、Ｍ．Ａ．ＣＡＳＣＩＥＲＩ　ｅｔ　ａｌ．．Ｊ．Ｂ
ｆｏｌ．ｃｈｅｍ．，１９８３．２５８，５１５８−５
１６４及びＤ．Ｄ．ＰＡＹＡ　ｅｔ　ａｌ．．Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．１９８４．１３３．３２６０−３２６５に
従い、ラット上皮膜およびＩＭ９リンパ芽球について行
われた試験において、物質Ｐの結合に対する拮抗特性を
示した。
上記と同一の化合物およびそれらの塩は、ＬＢＥＲＧＳ
ＴＯＭ　ｅｔ　ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．
，１９８７，３２，７６４−７７１に従い、ラット十二
指腸膜について行われた試験において、ＮＫＡの結合に
対する拮抗特性を示した。
上記と同一の化合物およびそれらの塩は、Ｄ，ＲＥＧＯ
ＬＩ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏ
１．Ｓｃ！．，１９８１１．９．２９０−２９５に従い
、異なった単離器官について行われた試験において、Ｎ
Ｋ＋　，　ＮＫ２およびＮＫ３　リセブター作動薬に対
する特異的な拮抗特性を示した。
上記と同一の化合物およびそれらの塩は、Ｄ．ＲＥＧＯ
Ｉ、Ｉ　　ｅｔ　　ａｌ．．Ｔｒｅｎｄｓ　　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏ１．Ｓｃｉ．．１９８８．９．２９０−２９５
及びＰｈａｒｍａｃｏ１ｏｇｙ．ｌ９８９．３８．　１
−１５に従い、異なった単離器官について行われた試験
において、ＮＫ＋　，　ＮＫ２およびＮＫ３に対する全
般的な拮抗特性を示した。
上記と同一の化合物およびそれらの塩は、Ｅ１１１ｏｔ
　ｅｔ　ａｌ．．Ｂｒａｊｎ　Ｒｅｓ．．１９ｇ６，３
８１．６１１−７６に従って行われた薬理学的試験にお
いて、物質Ｐによりラット中に誘導された過剰運動性に
対し、拮抗特性を示しｔ二。
物質Ｐまたは特異的なＮＫ，作動薬 （［Ｓａｒ９Ｍｅｔ（０２　）”］ＳＰ　）によりラッ
ト中に誘導された唾液過多に対する拮抗特性は、ＴＡＫ
ＥＤＡ　Ｖａｎｄ　ＫＲＡＵＳＥ　Ｊ．Ｅ．．Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔｌ．＾ｃａｄ．ｓｃｉ．ＩＪｓ＾．１９８９．
８８，３９２−３９６に従って行われた薬理学的試験に
よって示された。
沈痛薬特性は、Ｖ．ＫＡＹＳＥＲ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒ
ｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｒ　ｔｈｅ　Ｖｔｈνｏｒｌｄ　
Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　ｏｎ　Ｐａｉｎ，ＤＵＭＭＥＲ　Ｒ
ＧＥＩ＋１１ＡＩ７Ｔ　Ｇ．Ｆ．　ａｎｄ　ＢＯＮＤ　
Ｈ．Ｒ．　ｅｄ．．Ｅｌｓｅｖｌｅｒ　Ｂｌｏｍｅｄｌ
ｃａｌ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９８８．７２−７９に従
い、関節炎ラツトについて行われた薬理学的試験によっ
て示された。
本発明の化合物は低毒性であり、特にその急性毒性は薬
剤としての使用に適合している。このような用途におい
て、式（Ｉ）（Ｉ”）又は（ＸＶＩ）の化合物、或いは
それらの調剤的に許容可能な一つの塩の有効量が補乳類
に投与される。
本発明の化合物は、一般に投薬単位で投与される。この
投薬単位は、好ましくは活性主成分が調剤的賦形剤と混
合された薬剤組成物として処方される。
従って、その別の特徴に従えば、本発明は活性主成分と
して、式（１）（１’）又は（ＸＶ［）の化合物、或い
はそれらの調剤的に許容可能な一つの塩を含有する薬剤
組成物に関する。
式（Ｉ）（１”）又は（ＸＶＩ）の化合物、およびそれ
らの調剤的に許容可能な塩は、治療さるべき噛乳類の体
重１ｋｇ当り０．０１−　１００ｍｇの一日投薬量、好
ましくは０．１〜５０．；＋ｇ／ｋｇの一日投薬量で使
用され得る。ヒトにおける投薬量は、治療対象の年齢ま
たは治療のタイプ（予防または治癒）に応じ、１日当り
　０．５　−　４０００＋ｎｇ，特に２．５　−１００
０＋ａｇのの範囲で好ましく変化し得る。
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉投与、静脈投与、
経皮投与、局所投与または直腸投与のための本発明の薬
剤Ｍｉ戊物において、前記活性主成分は、慣用的な調剤
キャリアと混合された単位投薬形態で、動物およびヒト
に対して投与され得る。
適切な単位投薬形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉
末、顆粒および経口的に摂取可能な溶液または懸濁液の
ような経口剤形、舌下およびバツカルの投与形、皮下、
筋肉、静脈、鼻腔もしくは小窩の投与形、並びに直腸投
与形が含まれる。
固体組戊物が錠剤の形で調製されるとき、活性主成分は
ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、アラビアガム等の調剤的担体と混合される。この
錠剤はスクロース、その他の適当な物質で被覆され得る
。または、延長され月つ遅延された活性を有するよう−
に、また所定量の活性主成分を連続的に放出するように
処理され得る。
ゼラチンカプセル形態の製剤は、活性主成分を稀釈剤と
混合し、この混合物を軟質または硬質のゼラチンカプセ
ル中に充填することによって得られる。
シロップまたはエリキシールの形の製剤は、好ましくは
無カロリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルバラベン及
びプロビルバラベン、呈味調節剤、並びに適切な着色剤
と共に、活性主戊分を含有し得る。
水分散製の顆粒または粉末は、甘味剤もしくは呈味調節
剤と混合されると同様、分散剤もしくは湿潤剤、または
ポリビニルビロリドンのような懸濁剤と混合された活性
主成分を含み得る。
直腸投与のためには、直腸温度で溶融するバインダー、
例えばカカオバター又はポリエチレングリコールと共に
調製された座薬が用いられる。
非経腸的投与、鼻腔投与または小高投与のためには、薬
理学的に適合し得る分散剤および／または湿潤剤、例え
ばプロピレングリコール若しくはブチレングリコールを
含有する水后液、等張生理食塩水濱戒または滅菌注射溶
液か用いられる。
また、活性主成分は、適切であれば一以上のキャリアま
たは添加剤と共に、マイクロカプセルとして処方され得
る。
以下の例は、限定を意図せずに本発明を例示するもので
ある。
実施例Ｉ Ｎ−［４−　（４−ペンジルピベリジンル）−２−　（
３．４−ジクロロフェニル）−２，４−ジクロロヘンズ
アミト塩酸塩ＳＲ　　４５６７２　　Ａ １−イ ブチル〕 Ａ）　　１−アミノー４−（４−ペンジルビペリジン−
１−イル）−２−　（３．４−ジクロ口フェニル）ブタ
ンニ塩酸塩 １−アミノー４−（４−ペンジルピベリジン−１−イル
）−２−　（３．４−ジクロロフェニル）プチ口ニトリ
ル塩酸塩１４．５ｇを９５６エタノール４　０　０　ｍ
ｌに溶解させた。水４０ｍｌに濃アンモニア２０ｍｌを
溶かした溶液とラネーニッケル（アミン量の１０重墓％
）を上記混合物に加え、こーれをついて、攪拌下にて４
時間水素雰囲気下に置いた。そののち、水素１．６７ｇ
を消費した。触媒を濾過後、濾液を真空下で濃縮し、残
渣を酢酸エチル中に取り出し、水洗し、真空下で乾燥、
濃縮した。この残漬をメタノールに塩化水素を溶かした
溶液中に取り上げ、濾過し、３／７アセトン／エーテル
混合物から再結晶させた。
ｒｒ＋＝１０．　　２ｇ Ｍ，ｐ．−２１０℃ Ｂ）ＳＲ　　４５６７２　　Ａ 上記工程で得た製品２．３ｇおよび２，４−ジクロロベ
ンゾイル・クロリド１ｇをトリエチルアミン０．０３ｇ
の存在下でメチレン・クロリド１００ｍｌ中に溶解させ
た。この反応混合物を室温で４時間攪拌し、真空下で濃
縮し、残渣を水中に取り上げ、エーテルで抽出し、Ｍｇ
Ｓ○４を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を
溶出液として９７／３塩化メチレン／メタノール混合物
を用いシリカゲル上にてクロマトグラフィにより分離し
た。純粋な分画を濃縮することにより残渣を得、これを
エーテル中に塩化水素を溶かした溶液にて取り上げた。
ｍ＝１ｇ Ｍ．ｐ．＝８６−８７℃ 実施例２ Ｎ−　［５−　（４−ペンジルビペリジン−１−イル）
−２−　（３．４−ジクロロフエニル）ベンチル］−２
．４−ジクロロペンズアミド塩酸塩ＳＲ　　４５０８３
　　Ａ 出発物質として５−（４−ベンジルピペリジン−１−イ
ル）　−２−　（３．４−ジクロロフェニル）ベンチル
ニトリルを用いた以外は実施例１と同様の操作を繰り返
した。その結果、ＳＲ　　４５０８３　Ａを得た。これ
を塩化メチレン／ベンタン混合物から再結晶させた。
Ｍ，ｐ．＝９８−１００℃ 実施例３ Ｎ−　［４−　（４−ヘンジルピベリジン−１−イル）
−２−　（３．４−ジフルオ口フエニル）ブチル］−２
．４−ジメチルベンズアミド塩酸塩半水和物 ＳＲ　　４６３１６　　Ａ ＢＯＰ１．．２ｇを、１−アミノー３−（４−ペンジル
ピベリジン−１−イル）−２−　（３．４−ジフルオロ
フエニル）ブタンｌ　ｇ，２．４−ジメチル安息香酸０
．３４ｇおよびトリエチルアミン１ｇを塩化メチレン５
０ｍ１に溶かした溶液に添加した。この反応混合物を室
温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。この残渣を水中
にて取り上げ、エーテルで抽出し、さらに水洗したのち
、重炭酸ソーダ溶渣で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥
し、真空下で濃縮した。この残渣を塩化メチレン中に取
り上げ塩酸塩とし、これを濾過し、エーテルで洗浄した
。
ｍ＝０．４ｇ Ｍ，ｐ，＝９９−１０３°Ｃ これら実施例１、２、３て得た化合物を表ｌおよび２に
示す。
下記構造式中、構造式■中の基、Ｚはフエニル基であり
、未置換のもの、あるいはＡ，Ａ’　、およびＡ′によ
りモノー　ジー、またはトリー置換されたものであって
もよい。
ヱ ペＣ 台 ベ 工 べ ベ エ ベ 工 需 エ ベ ベ ベ ペ エ ベ ベ ペＣ 鴫 ベ 鴫 《 ベ 田 べ ベ ペＣ ＝ ベ エ ベ Ｈ ＝　１５８ ペＣ べ ベ ベ ベ 焦゛ ベ ベ ベ べ ベ ペＣ べ ベ ベ 鴫 ４５７９３　Ａ ＝　３　　＝ Ｈ ：　１２５ 二′ｓ，−１＼υ ：　　ＨＣＩ ：　１７４ ：　　２ＨＣ１ ：　１２８ ：畝諏幻Ａｋし ：　　２ＨＣ１ ＝　１６８ ：シＡ１ソ ：　　２ＨＣ１ ＝　１３０ ：ンバ＼Ｖ ：　　ＨＣＩ 実施例８７ Ｎ’　　−　［４−　（４−ペンジルピベリジン−１ー
イル）−２−　（３．４−ジクロロフエニル）ブチル］
一Ｎ−ナフトー１−イル尿素塩酸塩ＳＲ　　４５９２４
　　Ａ ２．５２ｇの１−アミノー４−（４−ペンジルピベリジ
ン−１−イル）−２−　（３．４−ジクロロフェニル）
ブタンを無水ベンゼン３０ｍｌに溶解させ、ついでナフ
トー１−イル・イソンアネート１．０９ｇをこれに加え
た。ついで反応混合物を室温で一晩攪拌した。余分のイ
ソンアネートはメタノール１０ｍｌを加え、これを３０
分間沸騰させることにより、分解させた。
この混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エーテル／水
混合物中に取り上げ、水酸化ナトリウムの１０％溶肢て
洗浄し、ついで水洗し、取り出し、Ｉｖｌ　ｇ　Ｓ　Ｏ
　４を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。
この残渣をアセトン中に取り上げ、エーテルに溶かした
塩化水素溶液をついて加え、その塩酸塩を濾別し、エー
テル中にて固化させた。
ｍ−３．３ｇ Ｍ．ｐ．−１７４℃ 下記表３に記載されている化合物は実施例８７により製
造されたものである。
Ｎ　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｎべ Ｃｌ Ｃ１ 実施例９６ ベンジル　Ｎ−［４−　（４−ペンジルビペリジン−１
−イル）−２−　（３．４−ジクロロフェニル）ブチル
］カルバメート塩酸塩 ＳＲ　　４６９４０　　Ａ ２．２６ｇの１−アミノー４−（４−ベンジルピペリジ
ン−１−イル）　−２−　（３．４−ジクロロフェニル
）ブタン塩酸塩および０．８９ｇのペンジルクロ口ホル
メートを塩化メチレン３　０　ｍｌ　Ｉ：溶解させた。
ついでこの混合物を０゜Ｃに冷やし、塩化メチレン１０
ｍｌにトリエチルアミン１．５２ｇを溶かした溶岐を加
えた。この反応混合物を室温で１時間放置したのち、真
空下で濃縮した。この残渣を水中に取り上げ、酢酸エチ
ルで抽出し、１０％の水酸化ナトリウムの１０％溶液で
ａ＋し、ついで塩化ナトリウムの飽和溶戚で洗浄し、Ｍ
　ｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。この残
渣を溶出液として９６／４塩化メチレン／メタノール混
合物を用いシリカゲル上にてクロマトグラフィにより分
離した。純粋な分画を濃縮することにより残渣を得、こ
れにエーテル中に塩化水素を溶かした溶液を加え、その
塩酸塩を濾別した。
ｍ＝１．７ｇ Ｍ．ｐ．＝１３０℃ 実施例９７ エチル　Ｎ−　［４−（４−ベンジルピペリジン−１−
イル）−２−　（３．４−ジクロロフェニル）プチルコ
カルバメート塩酸塩 ９．８ｇの１−アミノー４−（４−ペンジルピベリジン
−１−イル）−２−　（３．４−ジクロロフェニル）ブ
タンニ塩酸塩および６．７ｇのトリエチルアミンを塩化
メチレン２　０　０　ｍｌに溶解させた。ついでこの溶
液に室温でエチルクロロホルメ−ト２．２８ｇを滴下し
、この反応混合物を攪拌しながら室温でｌ時間放置した
のち、真空下で濃縮した。この残渣を酢酸エチル／水中
に取り上げ、５％の水酸化ナトリウム溶液、水、ついで
塩化ナトリウムの飽和溶液で順次、洗浄した。この有機
相をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。
この残漬を溶出液として９４／６塩化メチレン／メタノ
ール混合物を用いシリカゲル上にてクロマトグラフィに
より分離した。純粋な分画を濃縮することにより残渣を
得、これを酢酸エチル中に取り上げた。ついで塩化水素
を溶かした溶液をこの酢酸エチル溶液に加え、その塩酸
塩を濾別した。
ｍ−６．５ｇ Ｍ．ｐ．−１０８−１１０℃ 実施例９８ Ｎ−メチル−Ｎ−　［４−　（４−ペンジルピベリジン
−１−イル）−２−　（３．４−ジクロロフェニル）ブ
チル］−２．４−ジクロロベンズアミド塩酸塩 ＳＲ　　４６６５０　　Ａ ａ）４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−
　（３．４−ジクロロフェニル）−１−Ｎ−メチルアミ
ノブタン塩酸塩 実施例９７で得た製品６．５ｇおよび水素化リチウムア
ルミニウム１．６ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中
に溶解させ、３時間還流させた。この反応混合物に水酸
化ナトリウムの２Ｎ溶液を添加することにより加水分解
し、ついでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を用いてａ過した
。この１！！岐を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エーテル
中に取り上げ、エーテル中に塩化水素を溶かした溶液を
加えることにより、その塩酸塩を得た。
ｍ＝４．３ｇ Ｍ．ｐ．　　−２３４−２３６℃ ｂ＞ＳＲ　　４６６５Ｏ　　Ａ 上記工程で得た製品を実施ｆＩＡＪ１と同様にして、２
，４−ジクロ口ベンゾイル・クロリドと反応させること
により、ＳＲ　　４６６５Ｏ　　Ａを得た。
Ｍ．ｐ．−１４０−１４２℃ 実施例９９ Ｎ一（１−アミノヘキシル）−Ｎ−　［４−　（４−ベ
ンジルピペリジン−１−イル）−２−　（３．４−ジク
ロロフェニル）ブチル］−２．４−ジクロ口ペンズアミ
ドニ塩酸塩半水和物 ＳＲ　　４６５１０　　Ａ ａ）４−（４−ペンジルピペリジン−１−イル）−２−
　（３．４−ジクロロフエニル）−１−Ｎ−トリチルア
ミノペンチルアミドブタン １−アミノー４−（４−ペンジルビベリジンー１−イル
）−２−　（３．４−ジクロロフエニル）ブタン塩酸塩
３ｇをトリエチルアミン３．２ｍｌの存在下で塩化メチ
レン６　０　ｍｌ中にＦＪＧｉさせた。ジアミンが溶解
した後、トリチルアミノカブロン酸２．５ｇ，さらにＢ
ＯＰ３．２ｇを加えた。この反応混合物を室温で３０分
間攪拌し、水洗し、さらに水酸化ナトリウムの稀釈液、
続いて水で洗浄し、斜注し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮した。この残渣を溶出液とし
て９５／５塩化メチレン／メタノール泥合物を用いシリ
カゲル上にてクロマトグラフィにより分離した。純粋な
分画を濃縮することにより目的物質３６ｇを得た。
ｂ）　　４−（４−ヘンジルビベリジン−１−イル）−
２−　（３．４−ジフルオ口フェニル）−１−Ｎ（１−
トリチルアミノヘキンル）アミノブクン上記工程で得た
製品３．６ｇをテトラヒド口フラン２０ｍｌ中に溶解さ
せ、その反応混合物を１８時間還流させたのち、冷却し
、加水分解し、濾過し、真空下で濃縮させた。この残渣
を溶出液として８０／２０５塩化メチレン／メタノール
混合物を用いシリカゲル上にてクロマトグラフィにより
分離した。純粋な分画を濃縮することにより目的物質１
．９ｇを得た。
ｃ）Ｎ−［４−（４−ペンジルピペリジン−１ーイル）
−２−　（３．４−ジクロロフエニル）Ｎ−（１−トリ
チルアミノへキシル）アミノブブチル］−２．４−ジク
ロ口ペンズアミド上記工程で得た製品１。９ｇを塩化メ
チレン３０　ｍｌ中に溶解させ、その反応混合物を−２
０゜Ｃに冷却させ、これに塩化メチレン１０１１１１に
溶解させた２．４−ジクロ口ベンゾイル・クロリド０．
　　５７ｇを加えた。この混合物を放置し、室温まで戻
し、水で２回洗浄し、斜注し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥
し、真空下で濃縮させた。この残渣を溶出液として９５
／５塩化メチレン／メタノール混合物を用いシリカゲル
上にてクロマトグラフィにより分離した。純粋な分画を
濃縮することにより目的物質１．５ｇを得た。
ｄ）ＳＲ　　４６５１０　　Ａ 上記工程で得たトリチル化誘導体１．５ｇをギ酸の５０
％水溶’Ｉｆｌ　１　５　ｍｌに溶解させ、これを６０
℃で１時間攪拌した。この混合物を冷却し、濾過し、濾
液を真空下で濃縮させた。残渣を水中に取り上げ、エー
テルで洗浄し、水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、塩
化メチレンで抽出し、斜注し、ＭｇＳ０４を用いて乾燥
し、真空下で濃縮させた。
この残渣を塩化メチレン５　ｍｌに取り上げ、塩化水 素のエーテル溶液をこれにｐＨ １となるまで添加 した。
ｍ＝１ ｇ Ｍ． ｐ　， Ｏ　Ｏ℃ （分解） 実施例１０７ Ｎ−　［４−　（４−ペンジルピベリジンーｌ−イル）
−２−　（３．４−ジクロロフェニル）−２−イソブチ
ルブチル］−２．４−ジクロ口ペンズアミド塩酸塩 ＳＲ　　４６７５３　　Ａ ａ）４−　（４−ペンジルピベリジン−１−イル）−２
−（３．４−ジクロロフェニル）−２−イソブチルブチ
ロニトリル ６ｇの４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２
−　（３．４−ジクロロフェニル）プチロニトリルをナ
トリウムアミド０．６２ｇの存在下で無水エーテル７０
ｍｌに溶解させた。この反応混合物を２時間還流させ、
ついて放置し、室温まで戻し、１−ブロモー２−メチル
プロパン２．１２ｇを添加した。この反応混合物を２４
時間還流させ、ついで真空化で濃縮した。残渣を水中に
取り上げ、酢酸エチルで抽出し、斜注し、ＭｇＳＯ４を
用いて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮させた。
この残渣を溶出戒として９０／１０ヘキサン／酢酸エチ
ル混合物を用いシリカゲル上にてクロマトグラフィによ
り精製し、目的物質を得た。
ｂ）］−−アミノー４−（４−ペンジルピベリジン−１
−イル）−２−　（３．４−ジクロ口フェニル）一２−
イソブチルブタン 上記工程で得た製品２．６ｇをアンモニア３０ｍｌおよ
び水２０ｍｌからなる混合物に溶解させた。
これにラネーニッケルの触媒量を加え、常温、常圧で水
素添加をおこなった。この触媒を濾別し、濾液を真空下
で濃縮した。残渣をメタノール中に取り上げ、塩化水素
のエーテル溶液を添加することにより塩酸塩を得た。
ｃ）ＳＲ　　４６７５３　　Ａ 実施例１と同様にして、２．４−ジクロロベンゾイル・
クロリドと反応させることにより、ＳＲ４６７５３　　
Ａを得た。
Ｍ．　　ｐ．＝１２６゜Ｃ 表５に記載の化合物は実施例１０７に従って合成された
。
下記構造式において、構造式工中のＡｒ’　は３，４−
ジクロロフェニル基を示し、Ｚは２，４−ジクロロフェ
ニル基を示す。
実施例１１１ Ｎ−　［４−　（４−ベンジルピペリジン−１−イル）
−２−　（３．４−ジクロロフェニル）ブチル］−２，
４−ジクロ口ペンズアミド塩酸塩ＳＲ　　４６１５９　
　Ａ ａ）３−　（３．４−ジクロ口フェニル）−１−（テト
ラヒドロビラン−２−イル）−３−ニトリルプロパン 水酸化ナトリウム２０ｇを５５−６０％の油中分散液と
して乾燥テトラヒド口フラン２　０　０　ｍｌ中に分散
させた。テトラヒド口フラン．５００ｍｌ中に３．４−
ジクロロフェニルアセトニトリル８５ｇを溶かした溶液
を２０℃で３０分間に亘り滴下し、ついで室温で２時間
攪拌した。この混合物を−２０℃に冷却し、これにテト
ラヒド口フラン１００ｍｌに１−ブロモー２−テトラヒ
ド口ビラニルエタン９８ｇを溶かした溶液を添加した。
この混合物を放置して室温まで戻し、２時間後、水３ρ
に塩化アンモニウム５０ｇを溶かした溶液を加えた。
この屁合物をエーテル１．５ｇで抽出し、塩化ナトリウ
ムの飽和水溶液で洗浄し、斜注し、ＭｇＳ０４を用いて
乾燥し、真空下で濃縮させた。
この残漬を溶出液として塩化メチレンを用いシリカゲル
上にてクロマトグラフィにより精製し、純粋な分画を真
空下で濃縮することによりオイル状目的物質８３．６ｇ
を得た。
ｂ）１−アミノー２−　（３．４−ジクロロフェニル）
−４−　（テトラヒドロビラン−２−イル）ブタン 上記工程で得たニトリル８３．６ｇを無水エタノール１
００ｍｌに溶解させた。ついで濃縮アンモニア３　５　
０　ｍｌを加え、これにラネーニッケル（出発物質アミ
ン量の１０％）を窒素を吹き付けつつ加えた。ついで室
温、常圧にて水素雰囲気下で水素添加をおこなった。
１．１．．ＱＤｌの水素が３時間で吸収された。触媒は
セライトを用いて、濾別した。濾戒を真空下で濃縮した
。残渣を塩化ナトリウムの飽和溶液中に取り上げた。エ
ーテルで抽出しＭｇＳ０４を用いて乾燥し、目的とする
オイル状物質８２．５ｇを得た。
ｃ）１−（２．４−ジクロ口ペンゾイルアミノ）２−（
３４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロビラン
−２−イルオキシ）ブタン上記工程で得たアミン８０ｇ
を塩化メチレン８００ｍｌ中に溶解させ、その反応混合
物を０℃に冷却させ、これにトリエチルアミン３８．４
ｍｌ、ついて２，４−ジクロ口ベンゾイル・クロリド５
５ｇを加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、つい
で水で洗浄した。有機質相を斜注し、ＭｇＳＯ４を用い
て乾燥し、真空下で濃縮させ、オイル状物質１２０ｇを
得た。
ｄ）１−　（２．４−ジクロ口ペンゾイルアミノ）−２
−　（３．４−ジクロロフェニル）一ブタン−４−オー
ル 上記工程で得た製品１２０ｇをパラトルエンスルホン酸
１２ｇの存在下でメタノール１ｇに溶解させた。この反
応混合物を室温で１８時間攪拌し、ついで真空下で濃縮
させた。残渣を塩化メチレンにて取り上げ、炭酸ナトリ
ウムの１０％溶岐で洗浄し、有機質相を斜注し、Ｍ　ｇ
　Ｓ　Ｏ　４を用いて乾燥し、オイル状物質１０６ｇを
得た。
ｅ）１　−　（２．４−ジクロ口ペンゾイルアミノ）−
２−　（３．４−ジクロロフ・エニル）−４−メシルオ
キシブタン 上記で得たアルコール１０６ｇを塩化メチレンｌρに溶
解し、その溶液を０℃に冷却させ、これにトリエチルア
ミン４　４　ｍｌ　％ついでメンルクロリド２４．２ｍ
ｌを加えた。この混合物を０℃で４５分間攪拌し、つい
で氷水で３回洗浄し、斜注し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥
し、真空下で濃縮させで抽出し、斜注し、ＭｇＳＯ４を
用いて乾燥し、真空下で濃縮させた。この残渣をイソブ
ロビルエーテルから再結晶させた。
ｍ　−　９’　５　ｇ ｆ）　　ＳＲ　　　４６１５９　　　Ａ上記工程で得た
メシレート３ｇと４−ペンゾイルピベリジン３．１ｇを
塩化メチレン７ｍｌに溶かし、この反応混合物を２４時
間還流させた。この混合物を塩化メチレンに稀釈し、水
洗した。さらに水酸化ナトリウムの稀釈溶液で洗浄し、
再び水洗したのち、有機質相を斜注し、ＭｇＳＯ４を用
いて乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を溶出戚とし
て７　０／３　０塩化メチレン／メタノール混合物を用
いシリカゲル上にてクロマトグラフィにより分離した。
純粋な分画を真空下で濃縮することにより残虐を得、こ
れを塩化メチレン中に稀釈し、エーテル中に塩化水素を
溶かした溶液をこれに加えることにより塩酸塩を得た。
ｍ−９３０ｇ Ｃ　　Ｈ　　ＣＩ　　Ｎ　　Ｏ　　−ＨＣＩ　・０．５
Ｈ２０（；ＨＥＮ：　　　　計算値％　５５．　８３：
４．　８４　：４．　４９実験値％　５５．　６９；４
．　９７；４．　７１表６に記載の化合物は実施例１１
１に従って合成された。
下記構造式において、構造式Ｉ中のＡｒ’　は３，４−
ジクロロフェニル基を示し、Ｚは２，４−ジクロロフエ
ニル基を示す。
表７および表８に記載の化合物は実施例１、２、３に従
って合成された。
下記構造式において、構造式Ｉ中のＡｒ’　は３、４−
ジクＯ口フエニル基または３−トリフルオロメチルフエ
ニルを示す。
５０．６１　　　５．３１　　　８．４３　　：５１，
０１　　　５．４５　　　８，２１　　：２ＨＣ１．　
０．５　１｛２０ ５０，６１　　　５．３１　　　８．４３　　：５０．
３０　　　５，４８　　　８．１６　　：３ＨＣ１．　
０，５　Ｈ２０ ５８，９０　　　５．８３　　　Ｌ５４　　：５８．６
２　　　６．０１　　　８．４２　　：３ＨＣ１．　Ｈ
２０ （’Ｊ　　　　　　　　　　　　　　　　ＦＪ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　ＦＪ例１４７ Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２
−（３．４−ジクロ口フェニル）ブチル］−２．４−ジ
クロ口ヘンズアミド（十）塩酸塩　ＳＲ４７０５０　Ａ
以下、化合物の旋光性を２５℃で測定した。
Ａ）　　Ｎ−（１−フ工ニルエチル）〜β一（第三ブト
キシカルボニルアミノメチル）−３．４−ジクロロベン
ゼンプロビオナミド 工程１ ジイソプ口ビルアミン３９．８ｍｌの無水Ｔ｝ＩＰ　２
００　ｍｌ／８液を、窒素で洗冷した２リットル三首フ
ラスコの中へ誘導する。該溶液を、−６０℃まて冷却し
、この温度状態で次のものを添加する。
１．６Ｍブチルリチウムへキサン溶液１７ＧｎｏｌＴＨ
Ｆ　３００　ｍｌ中の３，４−ジクロロベンゼンアセト
ニトリノレ５０ｇ， ＴＨＦ　１００　ｍｌ中の第三ブチルブロモアセテート
３　９　．　４　ｍｌ。
この混合物を、２時間３０分間て０℃の温度に戻す。そ
れを塩化アンモニウム飽和水溶液３ｆ！中に注ぎ入れる
。該混合物を、エーテルで２回抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を留去する。得られた油を、シリカ　
Ｈ　１　ｋｇで溶出剤として９５／５シクロヘキサン／
酢酸エチル混合物を用いてクロマトグラフにかＺナる。
ターシャリーブチルβ−シアノー３．４−ジクロロベン
ゼンブロビオネート４４．３ｇを得る。
Ｍ．ｐ　−　６７℃ 工程２ 上記（工程１）で得られた生成物４０ｇ２無水エタノー
ル７００ｍｌ、ｆ３アンモニア（２０％）およびラネー
ニッケル３ヘラの混合物を、ハロゲン雰囲気下で５時間
撹拌する。該触媒を濾過し溶媒を蒸発させた後、第三ブ
チルβ−アミノメチル−３，４−ジクロ口ヘンゼンブ口
ビオネート３１１．８ｇをｔ由の形で得る。
工程３ 上記（工程２）で得られた生成物２３．５ｇの塩化メチ
レン１５０ｍｌ溶戒を、−１０℃に冷却する。トリフル
オロ酢酸２５０ｍｌを添加し、次いで、混合物を１時間
３０分間で２０℃の温度に戻す。
溶媒を除去した後、β−アミノメチル−３．４−ジクロ
口ベンゼンブロビオン酸トリフルオロアセテートを油の
形で得る。
工程４ ジオキサン１５０ｍｌ，次いてトリエチルアミン３０ｍ
ｌ、次いでジターシャリー（ｄｔｔｅｒｔ）プチルジカ
ルボネート２３ｇのジオキサン５０ｍｌ溶液を、上記（
工程３）で得られた生成物２７ｉの水１５０ｍｌ溶液に
添加する。該混合物を、１００℃で１時間加熱する。ジ
オキサンを減圧下除去し、得られた溶液をイソブロビル
エーテルで洗浄する。水層をｐｌ＋２のリン酸緩衝波１
．５Ｎに注ぎ入れる。エーテルて抽出し硫酸マグネンウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去する。得られた油をイソブ
ロビルエーテルから結晶化して、β−（第三ブトキン力
ルポニルアミノメチル）−３．４−ノクロロヘンゼンブ
ロピオン酸２０３ｇを得る。
工程５ 」二記（工程４）で得られた生成物ｌｏｇの塩化メチレ
ン１５０ｍｌ溶液に、次のものを添加する。
トリエチルアミン　８ｍｌ Ｓ（−）一α−メチルベンジルアミン３．５ｇおよび ＢＯＰ（ペンゾトリアゾルイルーＮ−オキントリスシメ
チルアミノホスホニウムヘキサフルオ口ホスフェート）
１４ｇ． 室温で１時間撹拌した後、混合物を水で、次いてｐｌｌ
２のリン酸緩衝液で、さらに炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液で洗浄する。それを硫酸マグネンウムで乾燥し溶媒
を減圧下で除去して、Ｎ−（１−フェニルエチル）一β
−（第三ブトキシ力ルポニルアミノメチル）−３．４−
ジクロロベンゼンブロピオナミトＬ２ｇ＠得る。
Ｂ〉　β−（２，４−ジクロロペンゾイルアミノメチル
）−３，４−ジクロ口ベンゼンブロビオン酸メチルエス
テル（＋） 工程１ Ｎ−（１−フエニルエチル）一β一（Ｍ三ブトキシ力ル
ポニルアミノメチル）−３．４−ジクロ口ベンゼンブロ
ビオナミドのジアステレオ異性体の分離粗生成物は、２
つのジアステレオ異性体の屁合物である。これらを、薄
層クロマトグラフによって分離できる。これらを、シリ
カＨ４ＤＤｇで溶出剤としてＩ！０／２０　トルエン／
酢酸エチル混合液を用いて予備的に分離できる。この低
極性異性体が初めに現れ、その５，８ｇを採取する。
Ｍ．ｐ−１４６〜１４７℃ Ｅａ〕ｏ−４３．８＠（クロロホルム中でｃ−１）工程
２ 上記得られた生成物５ｇのジオキサンｌｏｍｌおよび６
Ｎ塩酸５０ｍｌに溶解した溶液を一晩還流する。冷却後
、該溶液をエーテルで洗浄し、次いて、水層を固体の炭
酸水素ナトリウムでｐ＋＋か７になるまで漸進的に中和
する。得られた沈殿を濾別し、水、イソブロバノール、
さらにエーテルで洗浄する。
乾燥後、β−アミノメチル−３．４−ジクロロベンゼン
ブロピオン酸１．８８ｇを得る。
Ｍ．ｐ−２０２〜２０４℃ 工程３ 塩化チオニルＩ．ＩＯｏ＋１を、上記（工程２）で得ら
れた生成物１．．８５ｇのメタノール２０ｍｌ懸濁液に
添加し、−２０℃に窒素下で冷却し、次いでｆ昆合物を
、２０℃の温度に戻す。２時間後、エーテル２　０　０
　ｍｌを添加し、結晶化された生成物を濾別して水で洗
浄する。乾燥後、メチルβ−アミノメチル−３，４−ジ
クロ口ベンゼンプロピオネート（−）　２．１５ｇを得
る。
ａ．ｐ．−１８４〜１８６℃ ［（Ｚ］　ｏ　−−４．３　”　　（メタノール中でｃ
−１　）工程４ ２．４−ジクロ口ペンゾイルクロリド（１．５４　ｇ　
）の塩化メチレン５ｍｌ溶液を、上記（工程３）で得ら
れた生底物２．０ｇおよびトリエチルアミン１．５　ｇ
の塩化メチレン２０ｍｌ溶岐に添加し、０℃に冷却する
。５分後、溶液をｌ農縮して乾燥し、水を加え、酢酸エ
チルで抽出する。次いで、得られた残渣をイソブロビル
エーテルから結晶化して、メチルβ（２，４−ジクロ口
ペンゾイルアミノエチル）ベンゼンプロピオネート（＋
）　２．７２＋ｒを得る。
Ｍ．＋１．−　１０５〜１０７℃ ［αコｏ　”＋２４ｉ．６’　　（クｏｏホルム中でｃ
−１）Ｃ）　β一（２，４−ジクロ口ペンゾイルアミノ
メチル）−３．４−ジクロ口ベンゼンブロピオン酸メチ
ルエステル（−） 工程１ 例１Ｂ）工程ｌに記載された手順に従って、より極性の
高い異性体を、溶出剤として８０／２０　、さらに［ｉ
０／４０　トルエン／酢酸エチル混合液を用いて採取す
る。該分画を漏縮して、Ｎ−（１−フェニルエチル）一
β−　（第三ブトキシカルボニルアミノメチル）−３．
４−ジクロ口ベンゼンブロビオナミドを得る。
Ｍ．ｐ．　−　１６１　〜１６２℃ ［α］　Ｄ−１８．４’　　（クロロホルム中てＣ−１
）工程２ β−アミノメチル−３．４−ジクロロベンゼンブロビオ
ン酸を、例ＩＢ），工程２に記載された手順に従って調
製する。
Ｍ．Ｉ］．−　２０２〜２０４℃ 工程３ メチルβ−アミノメチル−３．４−ジクロロベンゼンブ
ロビオネート（＋）を、例１Ｂ），工程３に記載された
手順に従って調製する。
お．ｐ−１８４〜１８５℃ ［αコＤ　−＋３．９　’　　（メタノール中でＣ−１
）工程４ メチルβ−（２，４−ジクロ口ペンゾイルアミノメチル
）−３．４−ジクロロベンゼンプロピオネート（−）を
、例ＩＢ），工程４に記載された手順に従って調製する
。
Ｍ．＋１１−１０８〜１０９℃ ［α］　Ｄ−２７．７’　　（クロロホルム中でＣ−１
　）Ｄ）　β−（２．４−ジクロロベンゾイルアミノメ
チル）ー３．４−ジクロロベンゼンブロビオン酸メチル
エステル［（＋）または（−）］の還元 まず最初に、０．５Ｍ水素化硼素カルシウムＴＩＩＰ溶
液を、水素化硼素ナトリウム（０．１モル）および塩化
カルシウム（０．０５モル）のＴＨＦ１００ｍｌＱ濁液
を３時間撹拌して調製する。次いで、該溶液１３ｍｌを
、β−（２，４−ジクロ口ペンゾイルアミノメチル）−
３．４−ジクロロベンゼンブロビオン酸メチルエステル
〔（＋）または（−）１　２．５ｇ：のＴ｝ＩＰ　２０
ｍｌ溶波に添加する。該混合物を一晩撹拌する。翌日、
該溶液を０℃に冷却し、その後、水、次いで希塩酸で加
水分解する。エーテルで抽出後、ほとんど純粋なアルコ
ールク＋）または（一）をｌ由の形で採取する。
Ｅ）　γ−（２，４−ジクロ口ペンゾイルアミノメチル
）−３．４−ジクロロベンゼンブロバンノール［〈＋〉
またはく−〉コのメシレート（メタンスルフオネート）
誘導体の調製。
上記得られたアルコール１．３ｇを、塩化メチレン３０
ｍｌに溶解し、該溶液を０゜Ｃに冷却する。次いで、ト
リエチルアミン０．５ｍｌおよび塩化メシル０．３ｍｌ
を添加する。該反応溶峡を０℃で４５分間撹拌し、氷水
で３回洗浄してデンカタし、ＭｇＳＯ＋て乾燥して減圧
下濃縮する。
残渣を、シリカゲルで溶出剤として６０／４０酢酸エチ
ル／ベンタン混合液を用いてクロマトグラフにかける。
その純粋な分画を、減圧下濃縮する。
すなわち、そのエステル（＋）から出発して残渣を得る
。該残渣をイソプロビルエーテルから再結晶して、γ−
（２，４−ジクロ口ペンゾイルアミノメチノレ）−３．
４−ジクロ口ベンゼンプロパンノーノレ（＋）メタンス
ルホネ−１−１．１ｇを得る。
Ｈ．ｐ．−７４〜７７℃ ［α］　Ｄ　−＋２１．２’　　（クロロホルム中でＣ
−１）すなわち、そのエステル（一）から出発して、γ
−（２．４−ジクロロベンゾイルアミノメチル）−３．
４−ジクロロベンゼンプロバンノール＜−＞メタンスル
ホネートを上記手順に従って得る。
Ｍ，ｐ４　７２〜７６℃ ［α］　ｐ−２２．５’　　（クロロホルム中てＣ−１
）Ｆ）Ｎ−［４−（４−ペンジルビベリジンーｌ−イル
）−２−（３．４ーシクロ口フエニル）ブチル］−２．
４−ジクロ口ペンズアミド（＋）塩酸塩　ＳＲ４７０５
０　Ａ上記得られたメンレート（＋）０．６　ｇおよび
４−ペンジルビメリジン０．５４ｇをジメチルホルムア
ミドＩ　ｍｌに溶解し、反応溶液を６０℃で３０分間加
熱する。
水を添加して、酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧下
濃縮して、その残渣をシリカゲルで、溶出剤として９７
／３塩化メチレン／メタノール混合液を用いてクロマト
グラフにかける。
純粋な生成物の分画を城圧下濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンで稀釈し、塩化水素エーテル溶液を添加して塩酸塩を
得る。
ｉＪ．５　ｇ ［α］　ｏ　”＋１４．０°　（クロロホノレム中てＣ
−１）例１４ｇ Ｎ−［４−（４−ペンジルピペリジン−１−イル）−２
−（３．４−ジクロロフエニル）ブチル］−２．４−ジ
クロ口ペンズアミド〈−）塩酸塩　ＳＲ４７０５１　Ａ
Ｓｌ？４７０５１　Ａは、出発物質としてメンレート異
性体（−）を使用するを除き、上記（例１４７　Ｆ）よ
うな手順に従って得られる。
［αコｏ　＝−１．４．５’　　（クロロホルム中でＣ
−１）例１４．９ 下記化合物：　Ｎ−［４−（４−ペンジルピペリジン−
１ーイル）−２−（３．４−ジフルオ口フエニル）ブチ
ル］一２．４−ジクロ口ペンズアミド（−）塩酸塩　Ｓ
Ｒ４７２４３八を、上記例１４７に記載された手順に従
って調製する。
［α］　ｏ−８．５　’　　（クロロホルム中でＣ−１
　）例１５０ 下記化合物：　Ｎ−［４−（４−ペンジルピベリジン−
１イル）−２−（３．４−ジフルオ口フエニル）ブチル
］一２４−ジクロ口ペンズアミド（＋）塩酸塩　ＳＲ４
７２３８　Ａを、上記例１４７に記載された手順に従っ
て調製する。
［α］　Ｄ　−＋７．３　’　　（クロロホルム中てＣ
−１　）例１５１ Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２
−（３．４ージクロ口フェニル）ブチル］−４−フルオ
ロナフタレン−１−カルボキシアミド　（＋）および（
−）塩酸塩工程１ １−アミノー２−（３．４−ジクロロフェニル）−４−
ヒドロキンブタン 塩化水素飽和エーテル溶液１５　０　ｍｌを、４−（テ
トラヒドロビラン−２−イルオキン）−２−（３．４−
ジクロロフェニル）−１−アミノブタン１４９ｇのメタ
ノール７００ｍｌ溶演に添加する。混合物を、室温で３
０分間撹拌し、減圧下濃縮する。残渣を、水５００　ｍ
ｌに取り上げてエーテルで洗浄する。水層を、水酸化ナ
トリウム溶液でアルカリにして、塩化メチレンで２回抽
出する。有機層を、ＭｇＳ０４で乾燥し、濾過して減圧
下濃縮する。残渣を、イソブロビルエーテル４００　ｍ
ｌに取り上げ、その混合物を室温で１時間撹拌する。沈
殿物を濾別して、エーテルで洗摩する。
ｔａ　−　９８．２ｇ； １１１，ｐ，ａｓ　９０〜９１”Ｃ 工程２ ｌ−アミノー２−（３．４−ジクロロフェニル）−４−
ヒドロキシブタンの（＋）一エナンチオマー 予め工程１に従って調製されたラセミ体９３ｇのメタノ
ール３００ｍｌ溶液を、Ｄ（−）一酒石酸５９．８５　
ｇのメタノール２ｊ７に溶解した還流溶液に添加する。
該混合物を、室温に戻して結晶を濾別し、メタノールで
洗浄し、減圧下５０℃でＰ２　　０５によって乾燥する
。
講−６４．８ｇ ［ａコｏ−５．２　’　　（水中てＣ−１）次いて、そ
の生成物をメタノール２．９１Ｊから再結晶する。この
結晶を濾別し、メタノールで洗浄して減圧下５０℃でＰ
２　　０’ｔによって乾燥する。
ｍ　−　４５．３ｇ ［αコｎ　＝−４．５°　（水中でｃ−ｉ　＞Ｈ．ｐ．
−２０Ｌ”Ｃ 該Ｄ（−）一酒石酸エステルを水２５０ｍｌに取り上げ
て、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリにする。
これを、塩化メチレン２　０　０　ｍｌで３回抽出し、
塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄してデンカタし、ＭｇＳ
０４て乾燥し、濾過して減圧下濃縮する。残渣を、イソ
ブロビルエーテルに取り上げて、その屁合物を１時間室
温で撹拌する。結晶を濾別して、イソプロビルエーテル
で洗浄する。
ｍ　−　２４．７ｇ ［α］Ｄ　−＋９．０　’　　（メタノール中てＣ−１
）Ｍ．ｐ．−７９〜８０℃ １−アミノー２−（３．４−ジクロロフエニル〉−４−
ヒトロキシブタンのく−）一エナンチオマー 該（−）一エナンチオマーを、上記手順に従い、Ｌ（＋
）一酒石酸を用いて得る。
［α］　ｏ−９．２　”　　（メタノール中てＣ−１　
）Ｈ．ｐ．−７９〜８０℃ 工程３ Ｎ−［　２−（３．４−ジクロ口フェニル）−４−メシ
ルオキシブチルコ−４−フルオロナフタレン−１−カル
ポキシアミド（（−）　　エナンチオマー）４−フルオ
ロナフトイルクロリド４．４５　ｇの塩化メチレン５０
ｍｌ溶戒を、−６０℃で上記得られた生成物（（＋）エ
ナンチオマー）５ｇの塩化メチレン５００ｍｌ溶演に、
トリエチルアミン２．６ｇの存在下で滴下して加える。
この混合物を１５分間−６０℃で撹拌し、−３０℃の温
度に戻す。次いで、トリエチルアミン２．５ｇ，塩化メ
シル２，７ｇを添加し、混合物を室温に戻す。それを水
で洗浄し、有機層をＭｇＳ０４て乾燥して減圧下Ｉ農縮
する。残渣を、シリカゲルで溶出剤として９９．５／０
．５ｔｕ化メチレン／メタノール混合液を用いてクロマ
トグラフにかける。
純粋な分画を、減圧下濃縮する。
ｍ　＝　８．４　ｇ ＣＱ　］　ｏ　＝−２２．８°　（メタノール中でＣ−
１）ＩＪ−［　２−（３．４−ジクロロフエニル）−４
−メンルオキシブチル］−４−フルオロナフタレン−１
−カルポキシアミド（（＋）　　エナンチオマー〉該（
＋）エナンチオマーを、工程２の（−〉エナンチオマー
を用いることを除いて上記工程３に記載された手順に従
って得る。
［αｌ　ｏ　−＋２２．７’　　Ｃメタ／−ル中テＣ−
１　＞工程４ Ｎ−［４−＜４−ペンジルビペリジンーｌ−イル）−２
−（３．４ジクロロフエニル）ブチル］一４−フルオロ
ナフタレンーエー力ルポキシアミド塩酸塩（−）エナン
チオマ−　ＳＲ４８２２５＾ 工程３で得たく−）エナンチオマ−７ｇおよび４−ペン
ジルビペリジン５．０２ｇをジメチルホルムアミド１５
ｍｌに溶解して、その反応７昆合物を７０℃で２時間加
熱する。その混合物を水に注ぎ、酢酸エチルて抽出する
。有機層を、塩化ナトリウム飽和溶戚で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ＜で乾燥して減圧下〆農縮する。残渣を、シリカゲル
で溶出剤として９７／３塩化メチレン／メタノール混合
液を用いてクロマトグラフにかける。
純粋な生成物の分画を減圧下濃縮して、残渣を塩化メチ
レンで稀釈し、塩化水素エーテル溶液を添加して塩酸塩
を得る。
ｍ　＝８．２ｇ ［α］　ｏ−３５．５°　（メタノール中でＣ−１　）
（＋）エナンチオマー　ＳＲ４８２２８　Ａ該（＋）エ
ナンチオマーは、王程３て得られたく＋）エナンチオマ
ーを用いることを除き、上記調製した（一）エナンチオ
マーに関して同じ手順に従って得られる。
ｔｎ−”ｌ　ｇ ［α］　ｏ　−＋３６．０’　　（メタノール中てＣ−
１　）例　　】５１ Ｎ−メチル−Ｎ［４−（４−ペンジルビペリジン−１−
イル）−２−（３．４−　’；クロロフエニル）プチル
］フェニルアセタミド塩酸塩　ＳＲ４８１７２　Ａ例９
８の工程ａ）で得られた４−（４−ペンジルビペリジン
−１−イル）−２−（３．４−ジクロ口フェニル）−１
−メチルアミノブタン塩酸塩を、例１の方法に従って塩
化フエニル酢酸で処理し、化合物ＳＩ？４１１１１７２
　Ａを得る。
一Ａ〜私　埼埋寸洪μ式庫

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ｍは、１ないし３の整数、ＡｒおよびＡｒ’は
    、独立に、チエニル基；無置換の、またはハロゲン原子
    、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、トリフルオロメチル、当該
    アルキルがＣ＿１−Ｃ＿３であるアルコキシ、ヒドロキ
    シルまたはメチレンジオキシによってモノもしくはジ置
    換されたフェニル基；またはイミダゾリル基；またＡｒ
    ’は、ハロゲンによって置換されまたは置換されていな
    いベンゾチエニル基、ハロゲンによって置換されまたは
    置換されていないナフチル基、ビフェニル基、または窒
    素上でベンジル基によって置換されまたは置換されてい
    ないインドリル基でもあり得、 Ｘは、水素、Ｘ’は、水素またはヒドロキシル基、ある
    いは下記Ｘ”に結合して炭素−炭素結合を形成し、 またはＸおよびＸ’は、一緒に、オキソ基または式＝Ｎ
    −Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ａｍ（ここで、ｐは２または
    ３、Ａｍは、ジアルキルアミノ基であり、その各アルキ
    ル基は、１ないし４個の炭素原子を含有し得る）で示さ
    れるジアルキルアミノアルコキシイミノ基を形成し、 Ｙは、窒素原子、または基Ｃ（Ｘ”） （ここで、Ｘ”は、水素であるか、またはＸ’と炭素−
    炭素結合を形成する）、 Ｑは、水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、または式−（
    ＣＨ＿２）＿ｑ−Ａｍ’（ここで、ｑは、２または３、
    Ａｍ’は、ピペリジノ、４−ベンジルピペリジノまたは
    ジアルキルアミノ基であって、その各アルキル基は、１
    ないし４個の炭素原子を含有し得る）で示されるアミノ
    アルキル基、Ｒは、水素、メチル基、または基（ＣＨ＿
    ２）＿ｎ−Ｌ（ここで、ｎは、２ないし６の整数、Ｌは
    、水素またはアミノ基）、 Ｔは、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式
    、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｗは、酸素または硫黄原子）からなる群の中
    から選ばれた基、 Ｚは、Ｔが基−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、 水素、またはＭもしくはＯＭであり、Ｔが基−Ｃ（＝Ｗ
    ）−ＮＨ−であるとき、Ｍであり、Ｍは水素であり；直
    鎖または分岐鎖のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル；当該アルキ
    ル基が１ないし３個の炭素原子を有し、当該芳香族環上
    でハロゲン、ヒドロキシル、１ないし４個の炭素原子を
    有するアルコキシまたは１ないし４個の炭素原子を有す
    るアルキルによってモノもしくはポリ置換されまたは置
    換されていないフェニルアルキル；当該アルキル基が１
    ないし３個の炭素原子を有するピリジルアルキル；当該
    アルキル基が１ないし３個の炭素原子を有するナフチル
    アルキル；当該アルキル基が１ないし３個の炭素原子を
    有するピリジルチオアルキル；スチリル：当該アルキル
    基が１ないし３個の炭素原子を有する１−メチルイミダ
    ゾール−２−イルチオアルキル；１−オキソフェニル−
    ３−インダン−２−イル；または無置換の、またはモノ
    もしくはポリ置換の芳香族またはヘテロ芳香族基］で示
    される化合物、またはその鉱酸または有機酸塩。
  2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＊） （式中、＊は、それによって示された炭素原子が規定さ
    れた（＋）または（−）絶対配置を有することを意味し
    、 ｍ、Ａｒ、Ａｒ’、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｑ、 Ｒ、ＴおよびＭは、請求項１記載の通り）で示される光
    学的に純粋な化合物、またはその鉱酸または有機酸塩。
  3. （３）Ｎ−〔４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル
    ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−２，
    ４−ジクロロベンズアミドまたはその薬理学的に許容で
    きる塩。
  4. （４）Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル
    ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−２
    ，４−ジクロロベンズアミドまたはその薬理学的に許容
    できる塩。
  5. （５）Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル
    ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−４−
    フルオロナフタレン−１−カルボキサミドまたはその薬
    理学的に許容できる塩。
  6. （６）Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル
    ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−２，
    ４−ジクロロベンズアミド（＋）またはその薬理学的に
    許容できる塩。
  7. （７）Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル
    ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−２，
    ４−ジクロロベンズアミド（−）またはその薬理学的に
    許容できる塩。
  8. （８）Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル
    ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−２
    ，４−ジクロロベンズアミド（＋）またはその薬理学的
    に許容できる塩。
  9. （９）Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル
    ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−２
    、４−ジクロロベンズアミド（−）またはその薬理学的
    に許容できる塩。
  10. （１０）Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イ
    ル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−４
    −フルオロナフタレン−１−カルボキサミド（＋）また
    はその薬理学的に許容できる塩。
  11. （１１）Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イ
    ル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−４
    −フルオロナフタレン−１−カルボキサミド（−）また
    はその薬理学的に許容できる塩。
  12. （１２）請求項１記載の化合物を製造する方法であって
    、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、ｍ、Ａｒ’およびＱは、請求項１に記載の通り
    、Ｒ＾は、水素、メチル基または基 （ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｌ＾ｏ（ここで、ｎは、請求項１記
    載の通り、およびＬ＾ｏは、水素、またはＮ保護基によ
    り保護されたアミノ基）、Ｅは、ヒドロキシル基、例え
    ばテトラヒドロピラン−２−イルオキシのようなＯが保
    護された基、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ａｒ、ＸおよびＹは、請求項１記載の通り、
    Ｘ＾ｏは、請求項１記載の基Ｘ’であってヒドロキシル
    基がＯ保護基により保護されているもの）］で示される
    遊離アミンを、（ｉ）Ｔが−ＣＯ−である式（ I ）の
    化合物を製造する場合には、式 ＨＯ−ＣＯ−Ｚ（III） （式中、Ｚは、請求項１記載の通り）で示される酸の官
    能性誘導体で、または（ｉｉ）Ｔが−Ｃ（Ｗ）−ＮＨ−
    である式（ I ）の化合物を製造する場合には、式 Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ（III’） （式中、ＷおよびＺは、請求項１記載の通り）で示され
    るイソ（チオ）シアネートで処理して式▲数式、化学式
    、表等があります▼（IV） で示される化合物を調製し、 （ｂ）ついで、Ｅがテトラヒドロピラニルオキシである
    場合、該テトラヒドロピラニル基を酸加水分解によって
    除去し、該酸加水分解は、式（II）のアミンに対して工
    程（ａ）で行なってもよく、 （ｃ）得られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示されるＮ−置換アルカノールアミンをメタンスルホ
    ニルクロリドで処理し、 （ｄ）得られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で示されるメシレートを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ａｒ、Ｙ、ＸおよびＸ’は、請求項１記載の通
    り）で示される第二アミンと反応させ、（ｅ）存在する
    いずれものＯ保護基およびＮ保護基を除去し、および適
    切であれば得られた生成物をその塩に転化する 工程を包含する方法。
  13. （１３）請求項２記載の式（Ｉ＾＊）で示される光学的
    に純粋な化合物を立体選択的に製造する方法であつて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII＾＊） で示される化合物を、溶媒中、酸媒体中で処理して式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII＾＊） で示されるアミノ酸を生成させ、 これを、酸媒体中で、Ａｌｋが１ないし４個の炭素原子
    を有するアルキル基であるアルカノールＡｌｋＯＨ中で
    エステル化し、 得られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX＾＊） （ここで、Ａｌｋは、上記の通り、Ｑ、Ａｒ’およびｍ
    は、請求項１記載の通り、Ｒ＾ｏは、請求項１２記載の
    通り）で示されるエステルを、（ｉ）式 ＨＯ−ＣＯ−Ｚ（III） （ここで、Ｚは、請求項２記載の通り）で示される酸の
    官能性誘導体、または（ｉｉ）式 Ｗ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ（III’） （ここで、ＺおよびＷは、請求項２記載の通り）で示さ
    れるイソ（チオ）シアネート−で処理し、得られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ＾＊） で示されるエステルを還元剤の作用に供し、対応する式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ＾＊） で示されるアルコールを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI＾＊） で示されるそのメタンスルホネートエステルに転化し、 これを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （ここで、Ａｒ、Ｘ、Ｘ’およびＹは、請求項１記載の
    通り）で示されるアミンで処理し、および適切ならば脱
    保護化して式（ I ＾＊）で示される化合物を得、適切
    ならばこれをその塩に転化する工程を包含する方法。
  14. （１４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） ［式中、Ｅ＾ｏ＾ｏは、テトラヒドロピラニルオキシ基
    、ヒドロキシル基、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｘ＾ｏ＾ｏは、水素、または遊離の、またはＯ保護基で
    保護されたヒドロキシル基、または下記Ｘ”に結合して
    炭素−炭素結合を形成し、またはＸおよびＸ＾ｏ＾ｏは
    、一緒に、オキソ基または式＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿
    ｐ−Ａｍ（ここで、ｐは、２または３、Ａｍは、ジアル
    キルアミノ基であって各アルキル基は、１ないし４個の
    炭素原子を含有し得る）で示されるジアルキルアミノア
    ルコキシイミノ基を形成し、 Ｙは、窒素原子、または基Ｃ（Ｘ”） （ここで、Ｘ”は水素であるか、Ｘ＾ｏ＾ｏと炭素−炭
    素結合を形成する）、 Ｒ＾ｏ＾ｏは、水素、メチル基、または基 （ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｌ＾ｏ＾ｏ（ここで、ｎは、２ない
    し６の数、Ｌ＾ｏ＾ｏは、水素、または遊離の、または
    Ｎ保護基で保護されたアミノ基）、および ｍ、Ａｒ、Ａｒ’、ＸおよびＱは、請求項１記載の通り
    ］で示される化合物、またはその塩。
  15. （１５）式（ＸVI）において、ｍ、Ｑ、およびＡｒ’が
    請求項１記載の通りであり、Ｅ＾ｏ＾ｏが、ヒドロキシ
    ル基であり、およびＲ＾ｏ＾ｏが、Ｒ＾ｏであって、Ｒ
    ＾ｏが、請求項１２記載の通りであり、かつ光学的に純
    粋な形態にある請求項１４記載の化合物。
  16. （１６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ’） ［式中、Ｇは、水素、テトラヒドロピラニル基、または
    メタンスルホニル基、 Ｒ＾ｏ＾ｏは、水素、メチル基、または基 （ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｌ＾ｏ＾ｏ（ここで、ｎは、２ない
    し６の数、Ｌ＾ｏ＾ｏは、水素、または遊離の、または
    Ｎ保護基で保護されたアミノ基）、およびｍ、Ａｒ’、
    Ｑ、ＴおよびＺは、請求項１記載の通り］で示される化
    合物、またはその塩。
  17. （１７）式（Ｖ’）において、ｍ、Ｑ、Ｔ、Ａｒ’およ
    びＺが請求項１記載の通りであり、Ｇが、水素であり、
    およびＲ＾ｏ＾ｏが、Ｒ＾ｏであって、Ｒ＾ｏが、請求
    項１２記載の通りであり、かつ光学的に純粋な形態にあ
    る請求項１６記載の化合物。
  18. （１８）式（Ｖ’）において、ｍ、Ｑ、Ｔ、Ａｒ’およ
    びＺが請求項１記載の通りであり、Ｇがメタンスルホニ
    ル基であり、およびＲ＾ｏ＾ｏが、Ｒ＾ｏであって、Ｒ
    ＾ｏが、請求項１２記載の通りであり、かつ光学的に純
    粋な形態にある請求項１５記載の化合物。
  19. （１９）請求項１または２記載の式（ I ）または（ I
    ＾＊）で示される化合物を有効成分として含有する医
    薬。
  20. （２０）有効成分が、少なくとも１種の薬理学的な賦形
    剤と混合されている投与単位の形態にある請求項１９記
    載の医薬。
  21. （２１）２．５ないし１０００ｍｇの有効成分を含有す
    る請求項２０記載の医薬。
  22. （２２）Ｅ＾ｏ＾ｏがヒドロキシル基であり、Ｒ＾ｏ＾
    ｏが水素である請求項１４記載の化合物。
  23. （２３）Ｎ−メチル−Ｎ［４−（４−ベンジルピペリジ
    ン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
    チル］フェニルアセトアミド。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10508009A (ja) * 1994-10-21 1998-08-04 サノフィ 循環系調節薬を製造すめためのｎｋ▲下１▼受容体拮抗剤の使用
JP2002520316A (ja) * 1998-07-10 2002-07-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニューロキニン受容体アンタゴニストとしてのｎ−置換ナフタレンカルボキサミド
JP2006527267A (ja) * 2003-06-13 2006-11-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規なアゼチジン化合物
JP2008019266A (ja) * 1994-10-27 2008-01-31 Astrazeneca Uk Ltd 治療用化合物
JP2008138007A (ja) * 1995-02-10 2008-06-19 Astrazeneca Uk Ltd タキキニン受容体アンタゴニストとしての５−（４−置換−ピペリジニル−１）−３−アリール−ペンタン酸誘導体
JP2009525308A (ja) * 2006-02-01 2009-07-09 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のｎｋ２／ｎｋ３−デュアルアンタゴニスト、それらを含有する医薬組成物並びにそれらの製造方法

Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
AU638264B2 (en) * 1989-08-10 1993-06-24 Aventis Inc. Cyclic neurokinin a antagonists
FR2678267B1 (fr) * 1991-06-25 1994-02-04 Elf Sanofi Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
NZ242117A (en) * 1991-03-29 1994-11-25 Lilly Co Eli 4-phenylpiperidine derivatives and medicaments containing them
US5250542A (en) * 1991-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP1082959A1 (en) * 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0626968B1 (en) * 1992-02-13 2001-09-26 Merrell Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
TW224462B (ja) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
FR2688218A1 (fr) * 1992-03-03 1993-09-10 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
ES2043557B1 (es) * 1992-06-04 1994-07-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina.
PT655055E (pt) * 1992-08-13 2001-03-30 Warner Lambert Co Antagonistas de taquiquinina
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
CN1042335C (zh) * 1993-01-03 1999-03-03 诺瓦提斯公司 1－酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
JPH08505880A (ja) * 1993-01-28 1996-06-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド タキキニン受容体拮抗薬としてのスピロ置換アザ環式化合物
FR2701946B1 (fr) * 1993-02-26 1995-05-24 Sanofi Elf Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur.
US5512680A (en) 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
KR100362620B1 (ko) 1994-08-25 2003-02-14 메렐 파마슈티칼스 인크. 알레르기성질환치료에유용한치환된피페리딘,이를포함하는약제학적조성물및이의제조방법
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DK0815105T3 (da) * 1995-03-15 2002-01-21 Aventis Pharma Inc Heterocyklisk substituerede piperazinonderivater som tachykininreceptor-antagonister
ES2224164T3 (es) * 1995-04-13 2005-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Nuevos derivados de piperazina sustituida que tienen actividad como antagonistas de los receptores de taququinina.
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
ATE243204T1 (de) * 1995-08-24 2003-07-15 Basf Ag Isoxazole- und isothiazole-5-carboxamid derivate, deren herstellung und deren verwendung als herbizide
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
HU224225B1 (hu) * 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6903118B1 (en) 1997-12-17 2005-06-07 Klinge Pharma Gmbh Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756212A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756261A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
CN1158277C (zh) * 1998-02-02 2004-07-21 Lg化学株式会社 具有哌啶结构的法尼转移酶抑制剂及其制备方法
US5928783A (en) * 1998-03-09 1999-07-27 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Pressure sensitive adhesive compositions
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
FR2779429B1 (fr) * 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US6194458B1 (en) * 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
AU757747B2 (en) * 1998-11-17 2003-03-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aroyl-piperidin-CCR-3 receptor antagonists III
CN1326440A (zh) 1998-11-20 2001-12-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 哌啶ccr－3受体拮抗剂
CA2346933A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Dupont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU3126600A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2350730A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6605623B1 (en) * 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
GB9907571D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Compounds
US6365591B1 (en) 1999-10-18 2002-04-02 Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company Isoxazolecarboxamide derivatives
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
RU2309953C2 (ru) 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
MXPA02012712A (es) 2000-06-30 2003-04-25 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-ureidoheterocicloalquil-piperidinas como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas.
KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
CN100537527C (zh) 2001-03-21 2009-09-09 法马科皮亚公司 具有mch调节活性的芳基和二芳基化合物
ES2246399T3 (es) * 2001-03-27 2006-02-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas como antagonistas derivados del receptor de urotensina ii.
JP4280073B2 (ja) 2001-04-12 2009-06-17 ファーマコペイア ドラッグ ディスカバリー， インコーポレイテッド Ｍｃｈアンタゴニストとして使用されるアリールピペリジンおよびビアリールピペリジン
DZ3292A1 (fr) 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
DK1499607T3 (da) 2001-12-04 2006-04-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-(piperidyl- og pyrrolidyl-alkyl-ureido)-quinoliner som urotensin II-receptorantagonister
KR20070014108A (ko) 2003-09-26 2007-01-31 액테리온 파마슈티칼 리미티드 피리딘 유도체 및 이의 우로텐신 ⅱ 길항제로서의 용도
US7291744B2 (en) * 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
BRPI0515979A (pt) 2004-10-12 2008-08-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, processo para a preparação do mesmo, composições, uso de um ou mais compostos, e, método de tratamento de um paciente sofrendo de um distúrbio
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US7592344B2 (en) * 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
JP2009517443A (ja) * 2005-11-30 2009-04-30 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のｎｋ１およびｎｋ２拮抗薬
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007136323A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Albireo Ab A novel process suitable for large-scale production of phenyl propan derivatives of formula i
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
KR20090112722A (ko) 2007-01-24 2009-10-28 글락소 그룹 리미티드 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
ES2779748T3 (es) 2012-08-23 2020-08-19 Janssen Biopharma Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones víricas por paramixovirus
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
AU2014308991B2 (en) 2013-08-21 2019-02-14 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1151516B (de) * 1960-08-03 1963-07-18 Krewel Leuffen Gmbh Verfahren zur Herstellung von ª†-Aminoalkoholen mit quartaerem ª‰-C-Atom
DE1261862B (de) * 1965-03-11 1968-02-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Aminopropanolen
GB1213166A (en) * 1967-07-19 1970-11-18 Aspro Nicholas Ltd Novel cyanoethanols, their synthesis and their conversion to derivatives
NL7112938A (ja) * 1970-09-30 1972-04-05
SU363698A1 (ru) * 1971-01-04 1972-12-25 Способ получения 3-фенилпирролидинл
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
US3941795A (en) * 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
DE2628469C3 (de) * 1975-06-26 1981-02-26 Philip Morris Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) Verfahren zur Herstellung von γ -Aminoalkoholen
DE2944150A1 (de) * 1979-11-02 1981-05-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Gummifederreifen und verfahren zu seiner herstellung
DE3276313D1 (en) * 1981-09-24 1987-06-19 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Sulphonamides
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
DE3608714A1 (de) * 1985-03-22 1986-09-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Borheterocyclen
JPH0660160B2 (ja) * 1985-12-13 1994-08-10 テルモ株式会社 アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
IT1182010B (it) * 1985-12-30 1987-09-30 Consiglio Nazionale Ricerche Procedimento per ottenere, in films epitessial di granati magnetici strati aventi diverse proprieta di anisotropia magnetica
FR2613719B1 (fr) * 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
FR2620704B1 (fr) * 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
US5278316A (en) * 1989-06-29 1994-01-11 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10508009A (ja) * 1994-10-21 1998-08-04 サノフィ 循環系調節薬を製造すめためのｎｋ▲下１▼受容体拮抗剤の使用
JP2008019266A (ja) * 1994-10-27 2008-01-31 Astrazeneca Uk Ltd 治療用化合物
JP2008138007A (ja) * 1995-02-10 2008-06-19 Astrazeneca Uk Ltd タキキニン受容体アンタゴニストとしての５−（４−置換−ピペリジニル−１）−３−アリール−ペンタン酸誘導体
JP2002520316A (ja) * 1998-07-10 2002-07-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニューロキニン受容体アンタゴニストとしてのｎ−置換ナフタレンカルボキサミド
JP2006527267A (ja) * 2003-06-13 2006-11-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規なアゼチジン化合物
JP2009525308A (ja) * 2006-02-01 2009-07-09 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のｎｋ２／ｎｋ３−デュアルアンタゴニスト、それらを含有する医薬組成物並びにそれらの製造方法

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Publication number Publication date
RU2084453C1 (ru) 1997-07-20
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EP0428434A3 (en) 1991-10-09
HU913346D0 (en) 1992-01-28
AU649973B2 (en) 1994-06-09
HUT56543A (en) 1991-09-30
PL165758B1 (pl) 1995-02-28
NO904802D0 (no) 1990-11-05
FI97540C (fi) 1997-01-10
NZ235985A (en) 1993-10-26
US5686609A (en) 1997-11-11
IL96241A (en) 1996-03-31
AU5924594A (en) 1994-06-02
PT95790A (pt) 1991-09-13
CA2029275A1 (en) 1991-05-07
EP0428434A2 (fr) 1991-05-22
US5317020A (en) 1994-05-31
NO177299C (no) 1995-08-23
NO177299B (no) 1995-05-15
PL166565B1 (pl) 1995-06-30
PL293823A1 (en) 1993-01-25
IL96241A0 (en) 1991-08-16

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