JPH10508009A

JPH10508009A - 循環系調節薬を製造すめためのｎｋ▲下１▼受容体拮抗剤の使用

Info

Publication number: JPH10508009A
Application number: JP8513686A
Authority: JP
Inventors: グデ、クリスティヤン; サンテュッシ、バンサン; スーブリー、フィリップ
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1994-10-21
Filing date: 1995-10-19
Publication date: 1998-08-04
Also published as: EP0786988B1; AU3808495A; WO1996012479A1; ATE238780T1; FR2725900B1; US5852044A; DE69530600D1; EP0786988A1; CA2203271A1; FR2725900A1

Abstract

(57)【要約】特に心拍数の異常及び心臓のリズム障害に適した循環系調節薬を製造するためのＮＫ₁受容体拮抗剤の使用が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】循環系調節薬を製造するためのＮＫ₁受容体拮抗剤の使用本発明は、ＮＫ₁受容体拮抗剤の新規な使用に関する。特に、本発明は、循環系調節作用を有する医薬の製造のためのＮＫ₁拮抗剤の使用に関する。本発明の説明において、循環系調節作用を有する医薬は、心拍数の異常及び循環系リズム障害、特に痛み又はストレスによって起こる障害をコントロールするための医薬を意味すると理解されうる。近年、多くの研究がタキキニン及びこれらの受容体について行われている。タキキニンは、中枢神経系及び抹消神経系の両方にあまねく分布している。タキキニン受容体が認められており、これは３種類のタイプ、ＮＫ₁、ＮＫ₂、ＮＫ₃に分類されている。サブスタンスＰ（ＳＰ）はＮＫ₁受容体の内因性リガンドであり、ニューロキニンＡ（ＮＫ_A）はＮＫ₂受容体の内因性リガンドであり、ニューロキニンＢ（ＮＫ_B）はＮＫ₃受容体の内因性リガンドである。ＮＫ₁、ＮＫ₂及びＮＫ₃受容体は、異なった種で同定されている。 C.A.Maggi らによる最近の総説では、タキキニン受容体及びこれらの拮抗剤を調査している（J．Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93）。ニューロキニン受容体拮抗剤も、「ニューロキニン受容体拮抗剤（Neurokinin Receptor Antagonists）」と題され、Patent Update 1993，p1157-1172 に刊行された Andrew B．McElroy による論文、及び Trends Pharmacol．Sci.，1993，14 ，315-318内の、Russel M．Hagan らの論文に開示されている。以下の説明及び請求の範囲において、サブスタンスＰが内因性リガンドであるＮＫ₁受容体拮抗剤を「ＮＫ₁拮抗剤」とも称する。非ペプチド性ＮＫ₁受容体拮抗剤は、本出願人の名義で以下の特許に、EP-A2-4 28434、EP-A1-512901、EP-A1-512902、EP-A1-515240、EP-A1-559538及びEP-A1-59 1040、また、本出願人の名義で以下のフランス特許出願に、no．94 03560、94 03561 及び 94 03701、並びに以下の文献に、EP-A1-0360396、EP-A1-0429366、E P-A2-0436334、EP-A1-499313、EP-A2-0585913、WO90/05525、WO90/05729、WO91/ 09844、WEO91/18899、WO92/01688、WO92/06079、WO92/20685、WO93/01170、WO93 /21155及びWO94/04487開示されている。以下の非ペプチド化合物がＮＫ₁受容体に特異的なこれらの拮抗剤の内で特に言及されうる。ＣＰ−９６３４５（J．Med．Chem.，1992，35，2591-2600）、ＲＰ−６８６５１（Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1991，88，10208-10212）、ＳＲ１４０３３３（Curr．J．Pharmacol.，1993，250，403-413）、ＲＰ−６７５８０（Mol．Pharmacol.，1994，45(3)，500-508）、ＲＰ−７３４６７（Bioorg ．Med．Chem．Lett.，1994，4(5)，669-672）、ＲＰＲ−１００８９３（Bioorg ．Med．Chem．Lett.，1994，4(5)，673-676）及びＣＰ−９９９９４（Brit．J． Pharmacol.，1994，Proc．Suppl．112，333P）。 A.W．DUGGAN[Neuropeptides: 1992，22，19]の研究に従えば、タキキニンサブスタンスＰ（ＳＰ）は、侵害受容性感覚器官の刺激に応答して脊髄の背側角に放出される。更に、FLEETWOOD-WALKER ら[Brain Res.，1990，519，169-182]の研究では、サブスタンスＰが中枢神経系で侵害受容性情報の伝達において本質的部分の役割を担っているように思われることが示された。最後に、サブスタンスＰがＮＫ₁を介して心臓の機能のコントロールに関与することが示されている。これに関して、参照文献として、R．COUTUREらのNaunyn-Schmiedeberg's Arch．Ph armacol.，1989，340，547-557の研究、及びTSCHOPEらのBr．J．Pharmacol.，10 7，750-755の研究がある。強力なＮＫ₁受容体拮抗剤であるＳＲ１４０３３３が、侵害受容性の機械的刺激に対して視床のニューロンの応答をブロックすることが最近示され（EMONDS-A LT ら、Eur．J．Pharmacol.，1993，250，403-413）。ＮＫ₁受容体拮抗剤は、痛み又はストレスに起因する心臓のリズムの通例の加速を拮抗することが今回見出された。従って、その特徴の１つに従えば、本発明は、ストレス及び痛み、並びにこれらの生理学的結果、特に循環器系における身体に有害な影響を防止又はコントロールするための医薬の製造のためのＮＫ₁拮抗剤の使用に関する。ここで、上げられる効果は、不安、高血圧による発作、不整脈、心筋梗塞及び頓死である。従って、その特徴の１つに従えば、本発明は循環系調節作用を有する医薬の製造のためのＮＫ₁受容体拮抗剤の使用に関する。本発明の目的に適したＮＫ₁受容体拮抗剤は、特に、以下の式ＩからXXIVの化合物のファミリーである。ＮＫ₁受容体拮抗剤第一のファミリーは、特許出願 EP-A2-0428434 に開示された式Ｉの芳香族化合物又は鉱酸若しくは有機酸とのこれらの塩の１つよりなる。但し、 − ｍは１から３の整数である。 − Ａｒ₁及びＡｒ’₁は独立に、チエニル基；無置換フェニル基、又はハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ（但し、アルキルはＣ₁−Ｃ₃である。）、ヒドロキシ又はメチレンジオキシで一置換若しくは二置換されたフェニル基；又はイミダゾリル基であり、Ａｒ’₁はまた、無置換ベンゾチエニル又はハロゲン置換されたベンゾチエニル；無置換ナフチル又はハロゲン置換されたナフチル基；ビフェニル基；又は無置換インドリル又は窒素上がベンジル基で置換されたインドリルでありうる。 − Ｘ₁は水素である。 − Ｘ’₁は水素又はヒドロキシル基であるか、以下のＸ”₁と結合して炭素−炭素結合を形成する。 − 又は、Ｘ₁及びＸ’₁は、一緒になってオキソ基又は式＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ₂）_p −Ａｍ（但し、ｐは２又は３であり、Ａｍはジアルキルアミノ基であり、各々のアルキル基は１から４の炭素原子を含有しうる。）のジアルキルアミノアルコキシイミノ基を形成する。 − Ｙは窒素原子、又はＣ（Ｘ”₁）基（但し、Ｘ”₁は水素であるか、又はＸ’₁ と炭素−炭素結合を形成する。）である。 − Ｑ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基又は式−（ＣＨ₂）_p−Ａｍ’（但し、ｑは２又は３であり、Ａｍ’はピペリジノ、４−ベンジルピペリジノ又はジアルキルアミノ基であり、各アルキルは１から４の炭素原子を含有する。）のアミノアルキル基である。 − Ｒ₁は、水素、メチル基又は（ＣＨ₂）_n−Ｌ基（但し、ｎは２から６の整数であり、Ｌは水素又はアミノ基である。）である。 − Ｔ₁は以下の基から選択される基である。但し、Ｗ₁は酸素又は硫黄原子である。 − Ｚ₁は水素、又はＴ₁が以下の基である場合はＭ₁若しくはＯＭ₁であり、Ｔ₁が以下の基である場合は、Ｍ₁である。Ｍ₁は、水素；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₆−アルキル；フェニルアルキル（但し、アルキル基は１から３の炭素原子を含有し、ハロゲン、ヒドロキシ、１から４の炭素原子を有するアルコキシ又は１から４の炭素原子を有するアルキルで芳香環上が一置換又は多置換されている。）；ピリジルアルキル（但し、アルキル基は１から３の炭素原子を含有する。）；ナフチルアルキル（但し、アルキル基は、１から３の炭素原子を含有する。）；ピリジルチオアルキル（但し、アルキル基は、１から３の炭素原子を含有する。）；スチリル；１−メチルイミダゾール−２−イルチオアルキル（但し、アルキル基は、１から３の炭素原子を含有する。）；１−オキソ−３−フェニルインダン−２−イル；又は無置換、一置換又は多置換芳香族基又はヘテロ芳香族基である。特許出願EP-A1-0512901 に開示された式IIのポリ環状アミノ化合物、但し、 − Ｙ₂は、 − Ｃｙ−Ｎ又はＣｙ−ＣＨ₂−Ｎ基の何れかであるか、但し、Ｃｙは無置換フェニルであるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、及びトリフルオロメチルから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、異なっている。）；Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル基；ピリミジル基；又はピリジル基である。 − 又は以下の基である。但し、・Ａｒ₂は無置換フェニル又は水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄ −アルコキシ、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₄−アルキルから選択される置換基で一置換又は多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている。）；ピリジル基；又はチエニル基である。・ｘは０又は１である。・Ｘ₂は水素；ヒドロキシル；Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ；Ｃ₁−Ｃ₄−アシロキシ；カルボキル；Ｃ₁−Ｃ₄−カルボアルコキシ；シアノ；−Ｎ（Ｘ₁）₂基（但し、Ｘ₁は独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−ヒドロキシアルキル又はＣ₁−Ｃ₄−アシルであるか、又は−（Ｘ₁）₂はこれが結合している窒素原子と、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する。）；又は−Ｓ−Ｘ₂基（但し、Ｘ₂は、水素又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基であるか、又はＸ₂はこれが結合している炭素原子と、及びヘテロ環の隣の炭素原子と二重結合を形成する。）である。 − ｍは２又は３である。 − Ａｒ’₂は、無置換フェニル、又はハロゲン原子、好ましくは塩素若しくはフッ素原子、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ及びＣ₁−Ｃ₄−アルキルから選択される置換基で一置換又は多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている。）；チエニル；ベンゾチエニル；ナフチル；又はインドリルである。 − ｎは０、１、２又は３である。 − ｐは１又は２であり、ｐが２に等しい場合は、ｎは１に等しく、Ｑ₂は２つの水素原子である。 − Ｑ₂は酸素原子又は２つの水を原始である。 −Ｔは以下の基から選択される基である。 − ｑは０、１、２又は３である。 − Ｚ₂は無置換フェニル、又はハロゲン原子、特に塩素若しくはフッ素原子、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシによって一置換又は多置換されたフェニル；無置換ナフチル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシルで一置換又は多置換されたナフチル；ピリジル；チエニル；インドリル；キノリル；ベンゾチエニル；又はイミダゾリルであるか；又は、Ｔ₂が−Ｃ＝Ｏである場合、−（ＣＨ₂）_q −Ｚ₂も−ＣＨ−上がヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルで置換され、芳香族環が任意にハロゲン、特に塩素若しくはフッ素原子、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシル又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシで置換されたベンジル基でありうるか；又は任意に置換された単環、二環又は三環性芳香族又はヘテロ芳香族基である。又は鉱酸若しくは有機酸とのこれらの可能な塩の１つ、又は、Ｙ₂が以下の基である場合は、ピペリジンの窒素（ｂ）とこれらの四級アンモニウム塩又は同じ窒素原子でのＮ −オキシド誘導体も本発明に従えば適切である。特許出願EP-A1-0512902 に開示されているジアルケンピペリジノ化合物又は区さん若しくは有機酸とのこれらの可能な塩の１つ又はこれらの四級アンモニウム塩は、ＮＫ₁受容体拮抗剤の他のファミリーを構成する。但し、 − Ａｒ’₃は、無置換フェニル、又はハロゲン原子、好ましくは塩素若しくはフッ素原子、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ又はヒドロキシで一置換又は多置換されたフェニル；チエニル、ピリジル又はナフチル基（前記置換基は、無置換であるか、ハロゲン、好ましくは塩素若しくはフッ素原子で置換される。）；インドリル基；又はベンゾチエニル基である。 − Ｒ₃は水素、メチル基又は（ＣＨ₂）_n−Ｌ基（但し、ｎは２から６の整数であり、Ｌは水素又はアミノ基である。）である。 − Ｚ₃及びＺ’₃は独立に、水素原子又はＭ₃若しくはＯＭ₃である。Ｍ₃は水素；直鎖若しくは分岐Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル；α−ヒドロキシベンジル；α−アルキルベンジル又はフェニルアルキル（但し、アルキル基は１から３の炭素原子を含有し、芳香族環が無置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、１から４の炭素原子を有するアルコキシ又は１から４の炭素原子を含有するアルキルで一置換若しくは多置換されている。）；ピリジルアルキル（但し、アルキル基は１から３の炭素原子を含有する。）；ナフチルアルキル（但し、アルキル基は１から３の炭素原子を含有する。）；ピリジルチオアルキル（但し、アルキル基は１から３のアルキル基を含有する。）；スチリル；１−メチルイミダゾール−２−イルチオアルキル（但し、アルキル基は１から３の炭素原子を含有する。）；１−オキソ−３−フェニルインダン−２−イル；又は芳香族基若しくはヘテロ芳香族基であり、前記置換基は無置換であるか置換されている。 − Ｔ’₃は結合、−ＣＨ₂−基又は−Ｃ（Ｏ）−基である。 − Ｔ₃は以下の基から選択される。但し、Ｗ₃は酸素又は硫黄原子であるが、・Ｚ’₃が水素又はＯＭ₃である場合、Ｔ’₃は結合以外である。・Ｚ₃が水素又はＯＭ₃である場合、Ｔ₃はーＣ（Ｗ₃）−ＮＨ以外であるという制限がある。特許出願EP-A1-0515240 に開示された式IVのＮ−アルキレンピペリジノ化合物、但し、 − ｍは２又は３である。 − Ａｒ₄は、無置換フェニル、又はハロゲン原子、好ましくは塩素又はフッ素原子、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ（但し、アルキルはＣ₁−Ｃ₃である。）、ヒドロキシル又はメチレンジオキシで一置換若しくは多置換されたフェニル；又は無置換であるか又はＣ₁−Ｃ₃−アルキルで置換されたチエニル、ピリジル若しくはイミダゾリル基である。 − Ａｒ’₄は無置換フェニル、又はハロゲン原子、好ましくは塩素若しくはフッ素原子、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ（但し、アルキルはＣ₁−Ｃ₃である。）又はメチレンジオキシによって一置換又は多置換されたフェニル；チエニル基、イミダゾリル基又はベンゾチエニル基であって、無置換又はハロゲン、好ましくはフッ素原子で置換されたもの；ビフェニル基；又は無置換又は窒素がベンジル基で置換されたインドリルである。 − Ｘ₄は酸素原子、硫黄原子、スルホン、スルホキシド、−ＮＨ−基、下記の基又は下記の基但し、ＡｌｋはＣ₁−Ｃ₃−アルキル基、又は以下の基但し、ＡｌｋはＣ₁−Ｃ₃−アルキレンであり、Ｘ_c及びＸ_dは独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₃−アルキルであるか、これらが結合している窒素原子とピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する。 − Ｑ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基、式−（ＣＨ₂）_q−Ａｍ’のアミノアルキル基（但しは２又は３であり、Ａｍ’はピペリジノ、４−ベンジルピペリジノ又はジアルキルアミノ基である。）であり、各アルキル基は１から４の炭素原子を含有しうる。 − Ｒ₄は、水素、メチル基又は（ＣＨ₂）_n−Ｌ（但し、ｎは２から６の整数であり、Ｌは水素又はアミノ基である。）である。 − Ｔ₄は以下の基から選択される。但し、Ｗ₄は酸素又は水素である。 − Ｚ₄は、Ｔ₄が以下の基である場合、Ｍ₄又はＯＭ₄の何れかであるか、Ｔ₄が下記の基である場合Ｍ₄である。Ｍ₄は、水素；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₆−アルキル；α−ヒドロキシベンジル；α−アルキルベンジル又はフェニルアルキル（但し、アルキル基は１から３の炭素原子を含有し、芳香族環が無置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、１から４の炭素原子を有するアルコキシ、又は１から４の炭を原子を有するアルキルで一置換若しくは多置換されている。）；ピリジルアルキル（但し、アルキル基は１から３の炭素原子を含有する。）；ナフチルアルキル（但し、アルキル基は１から３の炭素原子を含有する。）；ピリジルチオアルキル（但し、アルキル基は１から３のアルキル基を含有する。）；スチリル；１−メチルイミダゾール−２−イルチオアルキル（但し、アルキル基は１から３の炭素原子を含有する。）；１−オキソ−３−フェニルインダン−２−イル；又は無置換、一置換又は多置換された芳香族基若しくはヘテロ芳香族基である。又は鉱酸若しくは有機酸とのこれらの塩の１つ、又はピペリジン窒素で形成されるこれらの四級アンモニウム塩の１つも本発明の目的に適したＮＫ₁受容体拮抗剤である。但し、 − Ｊは、 ^*−下記の基但し、・Ａｒ₅は無置換フェニル、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₃ −アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基で一置換又は多置換されたフェニルであり、前記置換基は同一か又は異なっている。・Ｘ₅は水素である。・Ｘ’₅は水素であるか、又は以下のＸ”₅と結合し、炭素−炭素結合を形成するか、又はＸ₅及びＸ’₅は一緒になってオキソ基を形成する。・Ｘ”₅は水素又はＸ’₅と炭素−炭素結合を形成する。 ^*−又は下記の基の何れかである。・Ａｒ₅は先に定義したとおりである。・ｘはゼロ又は１である。・Ｘ_cは、水素（ｘがゼロのときのみ）；ヒドロキシル；Ｃ₁−Ｃ₄−アシロキシ；カルボキシル；Ｃ₁−Ｃ₄−カルボアルコキシ；シアノ；−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ（但し、ＡｌｋはＣ₁−Ｃ₆−アルキルである。）；メルカプト基；又はＣ₁ −Ｃ₄−アルキルチオ基であるか；又はＸ_cはこれらが結合している炭素原子と、及びピペリジンの隣の炭素原子と二重結合を形成する。 − Ｑ₅はＣ₁−Ｃ₆−アルキル基又はベンジル基である。ホネート及びパラトルエンスルホネートから選択されるアニオンである。 − ｍは２又は３である。 − Ａｒ’₅は無置換フェニル、又は水素、ハロゲン原子、好ましくは塩素又はフッ素原子、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ及びＣ₁−Ｃ₄−アルキルから選択される置換基で一置換又は多置換されたフェニル（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）；チエニル；ベンゾチエニル；ナフチル；又は任意にＣ₁−Ｃ₄−アルキルでＮ−置換されたインドリルである。 − Ｒ₅は水素又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルである。 − Ｔ₅以下の基から選択される。但し、Ｗ₅は酸素又は硫黄原子である。 − Ｚ₅は、水素、又はＴが下記の基である場合には、Ｍ₅若しくはＯＭ₅であるか、又は、Ｔが下記の基である場合はＭの何れかである。Ｍ₅は、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル；α−ヒドロキシベンジル；α−アルキルベンジル又はフェニルアルキル（但し、アルキルはＣ₁−Ｃ₃であり、芳香族環が無置換であるか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシル又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシで任意に一置換若しくは多置換されている。）；ピリジルアルキル（但し、アルキルはＣ₁−Ｃ₃である。）；ナフチルアルキル（但し、アルキルはＣ₁−Ｃ₃であり、ナフチル環が、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシル又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシで任意に置換されている。）；ピリジルチオアルキル（但し、アルキルはＣ₁−Ｃ₃である。）；スチリル；又は任意に置換された、単環、二環又は三環性芳香族基若しくはヘテロ芳香族基である。特許出願 EP-A1-0591040 に開示された式VIの四級塩基性アミドも本発明の目的に適切な拮抗剤である。但し、 − Ａｒ₆は、任意に置換された単環、二環又は三環性芳香族基又はヘテロ芳香族基である。 − Ｔ₆は、直接の結合、ヒドロキシメチレン基、アルコキシメチレン基（但し、アルコキシ基はＣ₁−Ｃ₄である。）、又はＣ₁−Ｃ₅−アルキレン基である。 − Ａｒ’₆は、無置換フェニル、又はハロゲン原子、好ましくは塩素若しくはフッ素原子、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ及びＣ₁−Ｃ₄−アルキルから選択される置換基で一置換又は多置換されたフェニル（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）；チエニル；ベンゾチエニル；ナフチル；インドリルである。 − Ｒ₆は、水素；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル；ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₄ ）アルキル；又はω−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルカノイルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキルである。 − Ｑ₆は水素であるか、又はＱ₆及びＲ₆が一緒になって１，２−エチレン、１，３−プロピレン又は１，４−ブチレン基を形成する。但し、Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、フェニル又はベンジル基によって任意に置換されたアザ二環系又はアザ三環系を形成する。本発明の目的に特に好ましい式VIの化合物は、下式の化合物ＳＲ１４０３３３、但し、Ａ^-は、例えばクロライド、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートのような薬学的に許容しうるアニオンである。特に、ＳＲ１４０３３３Ａ及びＳＲ１４０３３３Ｂとそれぞれ称される（Ｓ）− １−｛２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−イソプロポキシフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル］エチル｝−４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンのクロライド及びベンゼンスルホネート塩である。特許出願FR94 03561、94 03560及び94 03701に、それぞれ開示された式VII、V III、及びIXのＮＫ₁受容体拮抗剤も本発明の目的に有用である。特許出願FR94 03561に従った化合物は式VIIの化合物である。但し、 − Ａｒ₇は、・無置換フェニル、又はハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、無置換アミノ又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、ベンジルアミノ、カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、無置換又はメチルで一置換若しくは多置換されたＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルコキシ、無置換又はメチルで一置換若しくは多置換されたＣ₃−Ｃ₈ −シクロアルコキシ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキルチオ、アルキルがＣ₁− Ｃ₆であるアルキルカルボニルオキシ、アルキルがＣ₁−Ｃ₆であるアルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、アルコキシがＣ₁−Ｃ₄であるアルコキシカルボニル、シクロアルキルがＣ₃−Ｃ₇であるシクロアルコキシカルボニル、無置換又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル、無置換又は３位でＣ₁−Ｃ₄−アルキル若しくはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルにより一置換若しくは二置換されたウレイド、及び（１−ピロリジノ）カルボニルアミノから選択される置換基で一置換又は多置換されたフェニル（前記置換基は同じか又は異なっている。）、・無置換ナフチル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシル又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシで一置換若しくは多置換されたナフチルル、又は・ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル、又はイミダゾリルである。 − Ｔ₇は、直接の結合；ヒドロキシメチレン基；アルコキシメチレン基（但し、アルコキシはＣ₁−Ｃ₄である。）；Ｃ₁−Ｃ₅−アルキレン基；酸素原子；−ＮＲ”₇−；又はビニレンである。 − Ａｒ’₇は、無置換フェニル、又はハロゲン原子、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ及びＣ₁−Ｃ₄−アルキルから選択される置換基によって一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている。）；チエニル；ベンゾチエニル；ナフチル；又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル又はベンジルで任意にＮ−置換されたインドリルである。 − Ｒ₇は、水素；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル；ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₄ ）アルキレン；ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；ω−ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；ω−カルボキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；ω−（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキルカルボニル（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン又はω−ベンゾイルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである。 − Ｒ’₇は、水素又はＲ₇及びＲ’₇が一緒になって１，２−エチレン、１，３ −プロピレン又は１，４−ブチレン基を形成する。 − Ｒ”₇は水素又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルである。又は下式の置換された３−チアゾリウム基又は下式の置換された１−ピリダジニリウム基又は下式の置換された３−イミダゾリリウム基である。 − Ｒ’₄は、下記の基である。ーＷ₇は、直接の結合；メチレン基；酸素原子；硫黄原子；又は−ＮＲ”₇− である。 − Ｒ’₅は水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ；Ｃ₁−Ｃ₄ −アルキル；又はトリフルオロメチルである。及び上記式VIIの化合物は、下式の誘導体を、但し、Ｙはメチル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基であり、Ａｒ₇、Ｔ₇、Ｒ₇、Ｒ’₇及びＡｒ’₇は（IV）に対して先に定義した通りである。Ｒ₇がω−ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン基である場合、ヒドロキシルは保護されている。下式の芳香族ヘテロ環と、Ａｍ₇ （ｂ）但し、Ａｍ₇は、Ｒ’₄で置換されたピリジン、Ｒ’₄で置換されたチアゾール、Ｒ’₄で置換されたピリダジン、又は１−ベンジルイミダゾールであり、Ｒ ’₄は（VII）に対して先に定義した通りである。室温から１２０℃の間の温度で有機溶媒中において処理し、ヒドロキシル基の必要に応じた脱保護の後、得られた塩をスルホネートの形態で単離するか、又は得られた塩のスルホネートアニオン（ＹＳＯ₃ ^-）を任意に他のアニオンに交換し、光学異性体を任意に単離することよりなる方法によって得ることができる。特許出願 FR94 03560 に従った化合物は、式（VIII）の化合物、及び鉱酸若しくは有機酸とのこれらの可能な塩又はこれらの可能な四級アンモニウム塩である。但し、 − Ａｍ₈は、ｉ−下式のＡｍ’₁基であるか、但し、Ｊ₁は、ｉ₁−下記の基、但し、Ｒ’₈は、無置換フェニル、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄ −アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基で一置換又は多置換されたフェニル（前記置換基は、同一であるか又は異なっている。）；ピリジル；チエニル；ピリミジル又は無置換又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルで置換されたイミダゾリルである。ｉ₂−若しくは下記の基、但し、Ｒ’₈は先に定義した通りである。ｉ₃−若しくは下記の基、但し、 − Ｒ’₈は先に定義した通りである。 − ｘはゼロ又は１である。 − Ｘ₈は、水素；ヒドロキシル；Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ；アルキルカルボニルオキシ（但し、アルキルはＣ₁−Ｃ₆である。）；ベンゾイルオキシ；カルボキシル；アルコキシカルボニル（但し、アルコキシはＣ₁−Ｃ₄である。）；アミノ；−ＮＲ’₃ＣＯＲ’₄基；シアノ；−ＣＨ₂ ＮＨ₂基；−ＣＨ₂ＮＲ’₃ＣＯＲ’₄基；−ＣＨ₂ＯＨ基；−ＣＨ₂−Ｏ−Ａｌｋ基（但し、ＡｌｋはＣ₁−Ｃ₄−アルキルである。）；又は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯＲ₄基である。 − 又はＸ₈はこれが結合している炭素原子と、及びピペリジンの隣の炭素原子と追加の結合を形成する。 − Ｒ’₃は水素又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルである。 − Ｒ’₄は、Ｃ₁−Ｃ₇−アルキル；無置換又は１以上のメチルで置換されたＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキル；フェニル；又はピリジルである。ｉ₄−若しくは下記の基、 − Ｒ’₈は先に定義した通りである。 − Ｘ’₈は、酸素原子；硫黄原子；スルホキシド；スルホン；−ＮＲ’₃ −；下記の基；又は但し、ＡｌｋはＣ₁−Ｃ₄−アルキルである。下記の基である。但し、 − Ｒ’₃は先に定義した通りである。 − ｐは１，２又は３である。 − Ｒ’₅及びＲ’₆は各々独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルである。 − 又はＲ’₅及びＲ’₆はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する。である。 ii−又は、下式のＡｍ’₂基であるか、但し、Ｊ₂は、 ii₁−以下の基、 ii₂−若しくは以下の基但し、Ｒ’₈は先に定義した通りである。である。 iii−又は、下式のＡｍ₃基但し、Ｘ’₃、Ｘ’₄及びＸ’₅は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５から９の炭素原子を含有する、無置換又はフェニル又はベンジルで置換されたアザ二環系又はアザ三環系を形成する。である。 − Ａｒ₈は、無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄− アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている。）；チエニル；ベンゾチエニル；ナフチル；又は無置換インドリル又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル若しくはベンジルでＮ−置換されたインドリルである。 − Ｒ₈は、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；ω−（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；ω−ベンゾイルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；ω−ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；ω−カルボキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；又はω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである。 − Ｔ₈は、直接の結合；ヒドロキシメチレン基；アルコキシメチレン基（但し、アルコキシはＣ₁−Ｃ₄である。）；Ｃ₁−Ｃ₅−アルキレン基；ビニレン；酸素原子；又は−ＮＲ’₇−基である。 − Ｒ’₇は、水素又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルである。 − Ｚ₈は、 − 無置換フェニル、又はハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、無置換アミノ若しくはＣ₁−Ｃ₄−アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、ベンジルアミノ、カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、無置換又はメチルで一置換若しくは多置換されたＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₁₀−アルコキシ、無置換又はメチルで一置換若しくは多置換されたＣ₃−Ｃ₈ −シクロアルコキシ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ（但し、アルキルはＣ₁−Ｃ₆である。）、アルキルカルボニルアミノ（但し、アルキルはＣ₁−Ｃ₆である。）、ベンゾイルアミノ、アルコキシカルボニル（但し、アルコキシはＣ₁−Ｃ₄である。）、シクロアルコキシカルボニル（但し、シクロアルキルはＣ₃−Ｃ₇である。）、無置換カルバモイル又はＣ₁−Ｃ₄ −アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル、無置換ウレイド又はＣ₁ −Ｃ₄−アルキル又はＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキルで３−位が一置換又は二置換されているウレイド、及び（１−ピロリジノ）カルボニルアミノから選択される置換基で一置換又は多置換されているフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている。）であるか、 − 無置換ナフチル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシル又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシで一置換若しくは多置換されたナフチルであるか、又は − ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル、又はイミダゾリルである。但し、Ａｍ₈がＡｍ₃基である場合、Ｒ₈はω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₄ ）アルキレン又はω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンではありえないという制限がつく。上記式（VIII）の化合物は、以下の工程を特徴とする方法によって得ることができる。１）下式の化合物を、但し、Ａｒ₈は先に定義した通りであり、Ｒ’₁は、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−カルボキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン又は ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンであり、Ｒ’₁ がω−ヒドロキシル（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである場合、ヒドロキシルは保護されていると理解され、Ｅは水素又は例えばテトラヒドロピラン−２−イルのようなＯ−保護基である。 − Ｔ₈が直接の結合、ヒドロキシメチレン基、アルコキシメチレン基（但し、アルコキシはＣ₁−Ｃ₄である。）、Ｃ₁−Ｃ₅アルキレン基又はビニレン基である式（VIII）の化合物を製造することを意図する場合は、下式の酸の機能性誘導体と処理するか、ＨＯＣＯ−Ｔ’₈−Ｚ₈ （ｄ）但し、Ｚ₈は先に定義した通りであり、Ｔ’₈は、直接の結合、ヒドロキシメチレン基、アルコキシメチレン基（但し、アルコキシはＣ₁−Ｃ₄である。）、Ｃ₁ −Ｃ₅−アルキレン基又はビニレン基である。 − 又は、Ｔが酸素である式(VIII)の化合物を製造することを望む場合は、下式のクロロホーメートと処理するか、ＣｌＣＯＯＺ₈ （ｅ）但し、Ｚは先に定義した通りである。 − 又は、Ｔが−ＮＲ’₇−基（但し、Ｒ’₇は水素である。）である式（VIII）の化合物を製造することを望む場合には、下式のイソシアネートと反応するか、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ₈ （ｆ）但し、Ｚは先に定義した通りである。 − 又は、Ｔ₈が−ＮＲ’₇−基（但し、Ｒ’₇はＣ₁−Ｃ₄）−アルキルである。）である式（VIII）の化合物を製造することを望む場合は、下式のカルバモイルクロライドと処理し、Ｚ₈は先に定義して通りであり、Ｒ”₇はＣ₁−Ｃ₄−アルキルである。下式の化合物を得る。２）適切であれば、Ｒ’₁はω−ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである場合、Ｏ−アシル化反応を行い、下式の化合物を得る。但し、Ｅ、Ａｒ₈、Ｔ₈及びＺ₈は先に定義した通りであり、Ｒ”₁はω− （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン又はω−ベンゾイルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンであるか、又はヒドロキシルは保護されている。３）次に、ステップ１）又はステップ２）で得られた化合物を水素化し、下式のアルコールを得る。４）アルコール（ｉ）をメタンスルホニルクロライドと処理し、下式のメシレートを得る。５）メシレート（ｊ）を、 − 下式の環状二級アミンと反応するか但し、Ｊ₁は先に定義した通りであり、Ｊ₁が以下の基である場合、これらは保護されうることが理解される。但し、Ｘ₈はヒドロキシル又はアミノである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、但し、Ｊ₂は先に定義した通りである。 − 又は下式の環状三級アミンと反応する。但し、Ｘ’₃、Ｘ’₄及びＸ’₅は先に定義した通りである。６）− 式（ｋ）又は（ｌ）の二級アミンを使用する場合、ヒドロキシル基又はアミノ基の任意の脱保護の後、得られた生成物を鉱酸又は有機酸とのその塩の１つ又はその四級アンモニウム塩の１つに任意に変換するか、 − 式（ｍ）の三級アミンを使用する場合は、ヒドロキシル基の任意の脱保護の後、得られた生成物を単離するか、又は得られた四級塩のメタンスルホネートアニオンを、他のアニオン、例えば薬学的に許容しうるアニオンと任意に交換する。特許出願FR94 03701 に従った化合物は式IXの化合物及び鉱酸又は有機酸とのこれらの可能な塩である。但し、 − Ｂは、・下式のＢ₁基、但し、ｐ＝１又は２であり、Ｒ₃は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はフェニル基であり、Ｘ^-はアニオンである。・又は下式のＢ₂基、但し、Ａｒ’は無置換フェニル基；ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシ基で一置換若しくは多置換されたフェニル基；又はピリジル基である。Ｙ’は、ヒドロキシル基、アミノ基又は以下の基の１つである。但し、Ｒ₄は水素又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基である。ＡｌｋはＣ₁−Ｃ₇−アルキル基である。 − ｍは２又は３に等しい。 − Ｒ’₉は、水素又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基である。 − Ｒ”₉は、水素；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル；ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₂ −Ｃ₄）アルキレン；ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；ω−ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル（Ｃ₂ −Ｃ₄）アルキレン；ω−カルボキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；ω−（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキルカルボニル（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン；又はω−ベンゾイルオキシ（Ｃ₂ −Ｃ₄）アルキレンである。 − 又はＲ’₉及びＲ”₉は一緒になって−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−基（但し、Ｑ＝Ｈ₂又はＯであり、ｎは１、２又は３に等しい。）を形成する。 − Ｔ₉は−ＣＨ₂−基又は下記の基の１つ但し、Ｒ₄は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基である。であるが、Ｑが酸素である場合は、Ｔ₉は−ＣＨ₂−であり、Ｑが水素である場合は、以下の基であの１つであるという条件がつく。 − Ａ₉は、直接の結合、−（ＣＨ₂）_t−基（但し、ｔは１、２又は３に等しい。）、又は−ＣＨ＝ＣＨ−基である。 − Ｚ₉は、無置換フェニル；ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキル基、トリフルオロメチル基又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基で一置換若しくは多置換されたフェニル；１−ナフチル基；又は２−ナフチル基である。 − Ａｒ₉は、無置換フェニル；ハロゲン原子、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ及びＣ₁−Ｃ₄−アルキルから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている。）；チエニル；ベンゾチエニル；ナフチル；又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル又はベンジルで任意にＮ−置換されたインドリルである。上記式IXの化合物は以下の方法Ａ又は方法Ｂで得ることができる。方法Ａは、Ｒ’₉及びＲ”₉が一緒になって−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ（但し、Ｑは酸素である。）である式IXの化合物を得るのに適している。この方法は以下の工程よりなる。１）式（II）の化合物を、但し、Ａｒ₉、Ｒ’₉及びＲ”₉は先に定義した通りであり、Ｅ₁はＯ−保護基、特にテトラヒドロピラン−２−イル基である。下式のハロゲン化誘導体と、Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ａ₉−Ｚ₉ （ｂ１）但し、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素であり、Ａ₉及びＺ₉は先に定義した通りである。例えば、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で処理し、下式の化合物を形成する。２）酸との反応により保護基Ｅ₁を除去する。３）得られた式（ｄ１）の化合物を、式(ｅ１)の化合物と処理し、Ｈａｌ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｅ₂ 但し、Ｅ₂はテトラヒドロピラン−２−イル基のようなＯ−保護基である。式（ｆ１）の化合物を形成する。但し、Ｅ₂、ｍ、Ａｒ₉、Ｒ’₉、Ｒ”₉、Ｔ₉、Ａ₉及びＺ₉は先に定義した通りである。４）酸との反応により保護基Ｅ₂を除去する。５）得られた式（ｇ１）の化合物を、メタンスルホニルクロライドと処理する。６）得られた下式のメシレートを、 −下式（Ｘａ）の環状二級アミンと反応するか、但し、Ａｒ’及びＹ’は先に定義した通りであり、Ｙ’がヒドロキシル又はアミノである場合、これらの基は保護されうると解される。 −又は式（ｘｂ）の環状三級アミンと反応する。但し、ｐ及びＲ₃は先に定義した通りである。７）− 式（Ｘａ）の環状二級アミンを使用する場合、ヒドロキシル又はアミノ基の任意の脱保護の後、ステップ６）で得られた生成物を任意に鉱酸又は有機酸でその塩の１つに変換するか、 − 式（Ｘｂ）の環状三級アミンを使用する場合は、ステップ６）で得られた生成物を単離するか、又は得られた四級塩のメタンスルホネートアニオンを他の薬学的に許容しうるアニオンに任意に交換する。方法Ｂは、Ｒ’₉及びＲ”₉が一緒なって−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−基（但し、Ｑ＝Ｈ₂であり、ｎ＝１、２又は３である。）を形成するか、又はＲ’₉及びＲ”₉が異なっており、先に定義した通りである式IXの化合物を得るために適している。この方法Ｂは以下の工程よりなる。１）酸と反応することによって下式の化合物からＯ−保護基Ｅ₁を除去する。但し、Ｒ’₉及びＡｒ₉は先に定義した通りであり、Ｒ”₉は水素、Ｃ₁−Ｃ₄ −アルキル、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω− カルボキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン又はω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンであるか、又はＲ’₉及びＲ”₉が一緒になって−（ＣＨ₂ ）_n−ＣＱ−基（但し、ｎ＝１、２又は３であり、Ｑ＝Ｈ₂である。）であり、Ｅ₁ はＯ−保護基、特にテトラヒドロピラン−２−イル基である。２）得られた下式の化合物を、例えばジオキサンのような溶媒中においてジ−tert−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ₂Ｏ）と反応することによってアミン基を保護し、下式の化合物を得る。３）式（ａ２）の化合物のＲ”₉がω−ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである場合、任意に、ステップ２）で示したようにアミン基を保護し、次いでヒドロキシルを保護するか、又はＯ−アシル化反応を行い、下式の化合物を得る。但し、Ｅ₁、Ｒ’₉及びＡｒ₉は先に定義した通りであり、Ｒ”₉はω−（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン又はω−ベンゾイルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである。次いで、酸加水分解により保護基Ｅ₁を選択的に除去し、下式の化合物を得る。４）ステップ２）又はステッブ３）で得られた化合物（Ｃ２）又は（Ｃ’２）（Ｒ”₉がω−ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである場合、ヒドロキシルは保護されていると解される。）を、式（ｄ１）の化合物と処理し、Ｈａｌ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｅ₂ 但し、Ｅ₂はテトラヒドロピラン−２−イル基のようなＯ−保護基である。下式の化合物を形成する。但し、Ｅ₂、ｍ、Ａｒ₉、Ｒ’₉及びＲ”₉は先に定義した通りである。５）例えば、Ｅ₂がテトラヒドロピラン−２−イルである場合にはピリジニウムパラトルエンスルホネートと反応することによって保護基Ｅ₂を選択的に除去し、下式の化合物を得る。６）化合物（ｆ２）（Ｒ”₉がω−ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである場合、ヒドロキシルは保護されていると解される。）を、メタンスルホニルクロライドと処理し、下式のメシレートを得る。７）メシレート（ｇ２）を、 − 下式の環状二級アミンと反応するか、但し、Ａｒ’及びＹ’は、先に定義した通りであり、Ｙ’がヒドロキシル又はアミンである場合、これらの基は保護されうると解される。 − 又は下式の環状三級アミンと反応し、但し、ｐ及びＲ₃は先に定義した通りである。下式の化合物（ｈ２）を得る。８）化合物（ｈ２）のＮ−保護基を、強酸媒体、例えばＨＣｌ中で処理することによって脱保護し、下式の化合物を得る。９）式（ｉ２）の化合物を、 − Ｔ₉が−ＣＨ₂−である式（IX）の化合物を製造することを望む場合には下式のハロゲン化誘導体と反応するか、Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ａ−Ｚ（ｊ）但し、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素であり、Ｒ’₉及びＲ”₉が異なっている場合にはＡ₉及びＺ₉は先に定義した通りである。 − 又は、Ｔ₉が−ＣＯ−である式（IX）の化合物を製造することを望む場合には、下式の酸の機能性誘導体と反応するか、ＨＯ−ＣＯ−Ａ₉−Ｚ₉ （ｊａ）但し、Ａ₉及びＺ₉は先に定義した通りである。 − 又は、Ｔが−ＣＯＯ−である式（IX）の化合物を製造することを望む場合には、下式のクロロホーメートと反応するか、Ｃｌ−ＣＯＯ−Ａ₉−Ｚ₉ （ｊｂ）但し、Ａ₉及びＺ₉は先に定義した通りである。 − 又は、Ｔ₉が−ＣＯ−ＮＨ−である式（IX）の化合物を製造することを望む場合には、下式のイソシアネートと反応するか、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ａ₉−Ｚ₉ （ｊｃ）但し、Ａ₉及びＺ₉は先に定義した通りである。 − 又は、Ｔ₉が−ＣＯ−ＮＲ₄−（但し、Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。）である式（IX）の化合物を製造することを望む場合には、下式のカルバモイルクロライドと反応する。但し、Ａ及びＺは先に定義した通りであり、Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。１０）− ステップ７）で式（Ｘａ）の環状二級アミンを使用した場合、ヒドロキシル基又はアミノ基を任意に脱保護した後、ステップ９）で得られた生成物をその鉱酸若しくは有機酸との塩の１つに任意に変換する。 − 又は、ステップ７）で式（Ｘｂ）の環状三級アミンを使用した場合、ステップ９）で得られた生成物を単離するか、又は得られた四級塩のアニオンを他の薬学的に許容しうるアニオンに交換する。特許出願EP-A1-0 360 390 に開示された、一般式（Xa）及び（Xb）のスピロラクタム誘導体及びこれらの溶媒和生成物又はこれらの酸付加塩も本発明の目的に適したＮＫ₁受容体拮抗剤である。但し、Ｒは水素原子又は従来の窒素保護基である。Ｒ¹は水素原子、又はカルボキシル基に対する従来の保護基又は活性基である。Ｒ²は天然アミノ酸の側鎖である。ｍは１又は２である。ｎは１又は２である。＊の位置での配置が（Ｒ）又は（Ｓ）又はこれらの混合物でありうるが、Ｒが窒素保護基Ｒ³−ＣＯ（Ｏ）−（但し、Ｒ³は（ＣＨ₃）₃Ｃ−である。）であり、 −ＣＯ₂Ｒ¹基は保護されたカルボキシル基−ＣＯ₂ＣＨ₃であり、式（Ib）の化合物でｍは１であり、ｎは１である場合、Ｒ²はアリールメチル基ではありえないという条件がつく。特許出願EP-A1-429 366 に開示された式XIのイソインドロン誘導体も本発明に適したＮＫ₁受容体拮抗剤である。但し、 − Ｒ基は、同一であり、水素原子又は一緒になって結合を形成する。 − Ｒ’基は、同一であり、ハロゲン原子又はメチル基で２−又は３−位が任意に置換されたフェニル基である。 − Ｘは、酸素又は硫黄原子、又はＮ−Ｒ₃基である。但し、Ｒ³は水素原子、又は、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキル基であって、１以上のカルボキシル、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル若しくはジアルキルカルバモイル基（これらの基のアルキル部分は、それ自身にジアルキルアミノ又はフェニル置換基を有する。）で任意に置換されたもの、又はフェニル基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ若しくはジアルキルアミノで置換されたフェニル基、又はナフチル、チエニル、フリル、ピリジル若しくはイミダゾリル基で任意に置換されたものであるか、又は、Ｒ³はジアルキルアミノ基である。 − Ｒ₁は、１以上のハロゲン原子によって、又はヒドロキシル基によって任意に置換されたフェニル基；ハロゲン原子又はアミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基で任意に置換されたアルキル基；ヒドロキシル基又はジアルキルアミノ基で任意に置換されたアルコキシ又はアルキルチオ基であって、これらのアルキル部分が、これらが結合している窒素原子と、酸素、硫黄及び窒素から選択される他のヘテロ原子を含有しうる５−又は６−員ヘテロ環（これらはアルキル基によって、又はアミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基で任意に置換され、これらのアルキル基は、これらが結合している窒素原子と、上記で定義したヘテロ環を形成する。）を形成するものであるか、又はＲ₁はシクロヘキサジエニル若しくはナフチル基又は５から９の炭素原子及び酸素、窒素及び硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環式ヘテロ環基である。 − Ｒ₂は、水素又はハロゲン原子、又はヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、又はアルコキシカルボニルアミノ基であり、上記アルキル及びアシル基は、直鎖又は分岐されており、１から４の炭素原子を含有する。特許出願EP-A2-0 436 334 に開示された以下の式XIIの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩も本発明の目的に適したＮＫ₁受容体拮抗剤である。但し、Ｙは、（ＣＨ₂）_n基である。但し、ｎは１から４の整数であり、前記（ＣＨ₂ ）_nの炭素−炭素単結合の１つが任意に炭素−炭素二重結合に置換されていてもよく、前記（ＣＨ₂）_nの炭素原子の１つが任意にＲ⁴で置換されていてもよく、前記（ＣＨ₂）_nの炭素原子の１つが任意にＲ⁷で置換されていてもよい。Ｚは（ＣＨ₂）_mである。但し、ｍは０から６の整数であり、前記（ＣＨ₂）_mの炭素−炭素単結合の１つが任意に炭素−炭素二重結合に置換されていてもよく、前記（ＣＨ₂）_mの炭素原子の１つが任意にＲ⁸で置換されていてもよい。Ｒ¹は、水素又はヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ又はフッ素で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₈− アルキルである。Ｒ²は、水素；直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆−アルキル基；Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル基（但し、前記シクロアルキル基のＣＨ₂の１つがＮＨ、酸素又は硫黄で任意に置換されうる。）；フェニル及びナフチル基から選択されるアリール基；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリル基から選択されるヘテロアリール基；及びフェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジル基であり、前記Ｒ₂基において、前記アリール及びヘテロアリール基の各々、及び前記ベンジル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部分は、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ基、及び以下の基から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換され、前記ベンズヒドリルのフェニル部分の各々は、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジルで任意に置き換えられうる。Ｒ₅は、水素、フェニル又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルである。又はＲ²及びＲ⁵はこれらが結合している炭素原子と、３から７の炭素原子を有する飽和の環を形成する。但し、前記環のＣＨ₂基の１つは、酸素、ＮＨ又は硫黄で任意に置き換えられる。Ｒ³は、フェニル及びナフチル基から選択されるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリル基から選択されるヘテロアリール；及びＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキル（但し、ＣＨ₂基の１つは、ＮＨ、酸素又は硫黄で任意に置き換えられる。）であり、前記Ｒ₃において、前記アリール及びヘテロアリール基の各々は１以上の置換基で任意に置換され、前記Ｃ₃− Ｃ₆−シクロアルキルは、１以上の基で任意に置換され、前記置換基の各々は、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、メチル、トリフルオロメチル、アミノ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ基及び以下の基から独立に選択される。Ｒ⁴及びＲ⁷は各々独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲノ、アミノ、オキソ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、ハロゲノメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、以下の基；及びＲ²の定義で示された基である。Ｒ⁶は、ＮＨＣＯＲ₉基、ＮＨＣＨ₂Ｒ⁹基又はＳＯ₂Ｒ⁹基又はＲ²、Ｒ⁴及びＲ⁷ の定義のいずれか１つで示した基の１つである。Ｒ⁸は、オキシミド（＝ＮＯＨ）又はＲ²、Ｒ⁴及びＲ⁷の定義のいずれか１つで示した基の１つである。Ｒ⁹は水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるが、（ａ）ｍがＯ、である場合Ｒ⁸は存在せず、（ｂ）Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷又はＲ⁸がＲ²で定義した通りである場合、これが結合している炭素原子と、及びＲ⁵ と環を形成せず、（ｃ）Ｒ⁴およびＲ⁷が同じ炭素原子に結合している場合、各Ｒ⁴及びＲ⁷基は独立に、水素、フッ素及びＣ₁−Ｃ₆−アルキルから選択されるか、Ｒ⁴及びＲ⁷はこれらが結合している炭素原子と、これらが結合している窒素を含有する環とスピロ化合物を形成する飽和のＣ₃−Ｃ₆炭素環を形成する。特許出願EP-A1-0499 313 に開示された下記式XIIIの化合物、これらの塩又はこれらのプロドラッグも本発明に従った有効なＮＫ₁受容体拮抗剤である。但し、Ｑは、任意に置換されたアザビシクロ環のような系の基である。Ｘは、オキサ又はチアである。Ｙは水素又はヒドロキシルである。Ｒ¹及びＲ²は、独立にフェニル又はチエニル基であり、各々の１つはハロゲノ又はトリフルオロメチルで任意に置換されている。Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲ^a、ＳＣＨ₃、ＳＯＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＮＲ^aＲ^b、 −ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯ₂Ｒ^a又は−ＣＯＮＲ^aＲ^bであり、Ｒ^a 及びＲ^bは独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルである。特許出願EP-A2-0 585 913 に開示された式XIVの化合物も本発明に従ったＮＫ₁ 受容体拮抗剤である。但し、Ａ環は、置換されうる。Ｂ環は任意に置換されたベンゼン環である。Ｘ又はＹの何れかが−ＮＲ¹−（Ｒ¹は水素原子、任意に置換された炭化水素基、任意に置換されたヒドロキシル基又は任意に置換されたアミノ基である。）、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、他方は、−ＣＯ−、−ＣＳ−又は−（ＣＲ²）Ｒ² ^a −（Ｒ²及びＲ^2aは独立に、水素原子又は任意に置換された炭化水素基である。）であるか、又は、Ｘ若しくはＹは−Ｎ＝であり、他方は、＝ＣＲ³−（Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、任意に置換された炭化水素基、任意に置換されたアミノ基又は任意に置換された炭化水素基で置換されたメルカプト基である。）である。る場合、Ｚは−ＣＲ⁴−（Ｒ⁴は水素原子、ヒドロキシル基又は任意に置換された炭化水素基である。）又は窒素原子であるか、又は（ii）Ｚに隣接すＤは、オキソ基又はチオオキソ基で置換されうるＣ₁−Ｃ₃−アルキレン基であるか、Ｄ及びＹは一緒になってオキソ基又はチオオキソ基で置換されうる５ −から７−員環を形成する。Ｅは、−ＮＲ⁵−（Ｒ⁵は水素原子又は任意に置換された炭化水素基である。）、−Ｏ−若しくは−Ｓ(Ｏ)_n−（ｎは０、１又は２に等しい。）であるか、又はＲ⁵及びＹは一緒になって、オキソ基又はチオオキソ基で置換されうる５− から７−員環を形成する。Ｇは、結合又はＣ₁−Ｃ₃−アルキレン基である。Ａｒは、任意に置換されたアリール基又は任意に置換されたヘテロ環基であるが、（１）（i）−Ｘ−Ｙ−が−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｏ−であり、（ii ）Ｄが−ＣＯ−であり、（iii）Ｅが−ＮＲ⁵−である場合、（ａ）ＧはＣ₁−Ｃ₃ −アルキレン基であり、Ａｒは置換されたアリール基又は置換されたヘテロ環基であるか、又は（ｂ）Ｇは結合であり、Ｒ⁵は任意に置換された炭化水素基のいずれかであり、（２）−Ｘ−Ｙ−が−ＮＨ−ＣＯ−である場合、Ｄは−ＣＯ−であるという条件がつく。特許出願WO90/05525に開示された式XVa、XVb及びXVcのキヌクリジン誘導体、並びにこれらの薬学的に許容しうる塩も本発明に従った有効なＮＫ₁受容体拮抗剤である。但し、Ｒ’は、Ｃ₅−Ｃ₇−シクロアルキル、ノルボルニル、ピロリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル又はフェニル基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルから選択される１又は２の置換基で任意に置換されたものである。Ｒ”は、分岐したＣ₃−Ｃ₄−アルキル、分岐したＣ₅−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₅−Ｃ₇−シクロアルキル、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、又はフェニルであって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル基から選択される１又は２の置換基で任意に置換されたものであるが、Ｒ’が無置換フェニル、ピロリル又はチエニルである場合、Ｒ”は無置換フェニルではないという条件がつく。特許出願WO90/05729 に開示された式XVIa、XVIb及びXVIcのキヌクリジン誘導体、及びこれらの薬学的に許容しうる塩も本発明に従った有効なＮＫ₁受容体拮抗剤である。但し、Ａｒは、チエニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル又はブロモフェニル基である。Ｒは、水素又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルである。Ｒ’は、Ｃ₅−Ｃ₇−シクロアルキル、ノルボルニル、ピロリル、２，３− ジヒドロベンゾフラニル、チエニル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシチエニル、ピリジル、ヒドロキシピリジル、キノリニル、インドリル、ナフチル(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシナフチル、ビフェニル、２，３−メチレンジオキシフェニル又はフェニル基であって、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−モノ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ −アルコキシ、アリルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシベンジルオキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルコキシカルボニルベンジルオキシ、カルボキサミド及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルカルボキサミド基から選択される１又は２の置換基で任意に置換されるものである。Ｒ”は、分岐したＣ₃−Ｃ₄−アルキル、分岐したＣ₅−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₅−Ｃ₇−シクロアルキル、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル又はフェニル基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、アリルオキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル基から選択される１又は２の置換基で任意に置換されたものであるが、Ｒ’が無置換フェニル、ピロリル又はチエニルであり、Ａｒがチエニル以外である場合、Ｒ”は無置換フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル又はアルキルフェニルではないという条件がつく。特許出願WO91/09844 に開示された式XVIIの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩も本発明に従った有用なＮＫ₁受容体拮抗剤である。但し、Ｙは、（ＣＨ₂）_n（但し、ｎは２から４の整数であり、前記（ＣＨ₂）_nの炭素−炭素単結合の１つが任意に炭素−炭素二重結合で置き換えられ、前記（ＣＨ₂）_nの炭素原子の１つが任意にＲ⁴で置き換えられ、前記（ＣＨ₂）_nの炭素原子のいずれか１つが任意にＲ⁷で置換されうる。）である。ｍは、０から６の整数であり、前記（ＣＨ₂）_mの炭素−炭素単結合の１つが任意に炭素−炭素二重結合で置き換えられ、前記（ＣＨ₂）_mの炭素原子の１つが任意にＲ⁸で置換されうる。Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル又は水素である。Ｒ²は、水素；直鎖若しくは分岐したＣ₁−Ｃ₆−アルキル基；Ｃ₃−Ｃ₇− シクロアルキル基であって、炭素原子の１つが、窒素、酸素若しくは硫黄で任意に置き換えられたもの；フェニル及びナフチル基から選択されるアリール基；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル及びキノリルから選択されるヘテロアリール基；並びにフェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジル基であり、前記Ｒ₂基において、前記アリール及びヘテロアリール基の各々、並びに前記ベンジル、フェニル(Ｃ₂−Ｃ₆)アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部分は、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ及び(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノ基並びに以下の基から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されうる。Ｒ⁵は、水素である。又は、Ｒ²及びＲ⁵は、これらが結合している炭素原子と、飽和Ｃ₃−Ｃ₇炭素環（但し、前記炭素原子の１つが酸素、窒素又は硫黄で任意に置換されている）を形成する。Ｒ³は、フェニル及びナフチル基から選択されるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル及びキノリル基から選択されるヘテロアリール基；及びＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキル基であって、前記炭素原子の１つが窒素、酸素又は硫黄で任意に置き換えられ、前記Ｒ₃基において、前記アリール及びヘテロアリール基の各々は１以上の置換基によって任意に置換され、前記Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキルは１又は２の置換基で任意に置換されうる。ここで、前記置換基は、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ −アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ及び(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノ基、及び以下の基から独立に選択される。Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ基、以下の基、及びＲ²の定義で先に示した基であるが、（ａ）ｍが０である場合、Ｒ⁸は存在せず、（ｂ）Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷の何れもが、これらが結合している炭素原子と、及びＲ⁵と環を形成せず、（ｃ）Ｒ⁴及びＲ⁷が同じ炭素原子に結合している場合、各Ｒ⁴及びＲ⁷基は独立に水素原子及びＣ₁−Ｃ₆−アルキルから選択されるか、Ｒ⁴ 及びＲ⁷はこれらが結合している炭素原子と、これらが結合している窒素を含有する環とスピロ環を形成する飽和Ｃ₃−Ｃ₆炭素環を形成する。特許出願WO91/18899 に開示された式XVIIIの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩も本発明に従った有効なＮＫ₁受容体拮抗剤である。但し、Ｒ¹は、水素又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルであり、Ｒ²はフェニル、ピリジル、チエニル又はフリルであり、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁− Ｃ₄−アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード及びトリフルオロメチル基から独立に選択される１から３の置換基で任意に置換され得、Ｒ³は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル又はフリル基であり、Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−₄−アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード及びトリフルオロメチル基から独立に選択される１から３の置換基で任意に置換されうる。特許出願WO92/01688 に開示された式XIXa、XIXb及びXIXcの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩も本発明に従った有用なＮＫ₁受容体拮抗剤である。又は但し、Ｙは、（ＣＨ₂）_m基（但し、ｍは１から３の整数である。）であるか、又は下式の基である。ｐは、０から１の整数である。Ｚは、酸素、硫黄、アミノ、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルアミノ又は−（ＣＨ₂）_n−であり、ｎは０、１又は２に等しい。Ａｒは、チエニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル及びブロモフェニル基から選択される。Ｒ¹は、Ｃ₅−Ｃ₇−シクロアルキル、ピロリル、チエニル、ピリジル及びフェニル基、並びにフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₃ −アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル基から選択される１から３の置換基で置換されたフェニル基である。Ｒ²は、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル若しくはフェニル基、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₃− アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル基から選択される１又は２の置換基で置換されたフェニル基である。特許出願WO92/06079 に開示された式XXの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩も本発明の目的に適している。但し、ｘは、０から４の整数である。ｙは、０から４の整数である。ｚは、１から６の整数である。（ＣＨ₂）_zを含む環は、０から３の二重結合を含有し、（ＣＨ₂）_zの炭素原子の１つが酸素、硫黄又は窒素で任意に置き換えられうる。ｍは、０から１２の整数であり、（ＣＨ₂）_mの炭素−炭素単結合の１つが炭素−炭素二重結合又は三重結合で任意に置き換えられ得、前記（ＣＨ₂）_mの炭素原子の１つがＲ⁸で任意に置換されうる。Ｒ¹は、水素、又は、ヒドロキシ、アルコキシ又はフッ素によって任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキルである。Ｒ²は、水素；直鎖若しくは分岐したＣ₁−Ｃ₆アルキル基；Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル基（但し、炭素原子の１つは窒素、酸素又は硫黄で任意に置き換えられうる。）；フェニル及びナフチル基から選択されるアリール基；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリル基から選択されるヘテロアリール基；及びフェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジル基から選択される基であり、前記Ｒ₂基において、前記アリール及びヘテロアリール基の各々、及び前記ベンジル、フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆−アルコキシ、トリフルオロメチル及びアミノ基、並びに以下の基から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されうる。Ｒ⁵は、水素又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルである。又はＲ²及びＲ⁵は、これらが結合している炭素原子と、３から７の炭素原子を有する飽和炭素環（前記炭素原子は酸素、窒素又は硫黄で任意に置き換えられうる。）を形成する。Ｒ³は、フェニル及びナフチル基から選択されるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリル基から選択されるヘテロアリール；又はＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキル（但し、前記炭素原子の１つが窒素、酸素又は硫黄と任意に置き換えられうる。）であり、前記Ｒ³基において、前記アリール及びヘテロアリール基の各々は、１以上の置換基で任意に置換され得、前記Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキルは１又は２の置換基で任意に置換され得、前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、フェニル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ基及び以下の基から独立に選択される。Ｒ⁴は、利用可能な結合部位を有する窒素を含有する環の原子に結合し得、Ｒ⁷は、利用可能な結合部位を有する（ＣＨ₂）_zを含む環の原子に結合されうる。Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、各々独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲノ、アミノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ及びジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ基、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、以下の基及びＲ²の定義で示した基から独立に選択されるが、（ａ）ｍがＯである場合、Ｒ⁸は存在せず、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷又はＲ⁸の何れも、これが結合している酸素原子と、及びＲ⁵と環を形成し得せず、（ｃ）Ｒ⁴及びＲ⁷は同じ炭素原子に結合することができないという条件がつく。特許出願WO92/20685 に開示された式XXIのチオピラノピロール誘導体及びこれらの薬学的に許容しうる塩も本発明に従った有用なＮＫ₁受容体拮抗剤である。但し、 − Ｘは酸素原子又はＮＨ基である。 − Ｒ₁は、１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基（これは、ハロゲン原子又はアミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基で任意に置換される。）、又はアルコキシ又はアルキルチオ基［これらは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基（任意にフェニル、ヒドロキシル又はアミノ基で置換される。）、又は、ジアルキルアミノ基であって、アルキル部分がこれらが結合している窒素原子と、酸素、硫黄及び窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、アルキル、ヒドロキシル又はヒドロキシアルキル基で任意に置換された５−又は６−員のヘテロ環を形成するものによって任意に置換される。］によって任意に置換されたフェニル基、又はアミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基であって、アルキル部分が、これらが結合している窒素原子と先に定義したようなヘテロ環を形成するもので置換されたフェニル基であるか、又はシクロヘキサジエニル若しくはナフチル基又は飽和若しくは不飽和の、５から９の炭素原子及び酸素、窒素及び硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含有する単環若しくは多環性ヘテロ環（heterocyclyl）基である。 − Ｒ₂は、水素又はハロゲン原子、又はヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルチオ、アシルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ又はアルコキシカルボニルアミノ基である。 − ｎは、０から２の整数である。上記アルキル及びアシル基は、直鎖であるか、又は分岐しており、１から４の炭素原子を含有する。特許出願WO93/01170 に開示された式XXIIの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩も本発明に従った有用なＮＫ₁受容体拮抗剤である。但し、Ｙは、（ＣＨ₂）_nである。但し、ｎは１から６の整数であり、前記（ＣＨ₂ ）_nの炭素−炭素単結合の１つは、炭素−炭素二豎結合で任意に置き換えられ得、前記（ＣＨ₂）_nの炭素原子の１つがＲ⁴で任意に置換され得、前記（ＣＨ₂）_n の炭素原子のいずれか１つがＲ⁷で任意に置換されうる。ｍは、０から８の整数であり、前記（ＣＨ₂）_mの炭素−炭素単結合の１つが炭素−炭素二重結合で任意に置き換えられ得、前記（ＣＨ₂）_mの炭素原子の１つがＲ⁸で任意に置換されうる。Ｒ¹は、水素、又はヒドロキシル、アルコキシ又はフルオロ基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキルである。Ｒ₂は、水素；直鎖又は分岐したＣ₁−Ｃ₆−アルキル；Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキルであって、炭素原子の１つが窒素、酸素又は硫黄で任意に置換されうるもの；フェニル及びナフチルから選択されるアリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；及びフェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルから選択される基である。前記Ｒ₂基において、前記アリール及びヘテロアリール基の各々、並びに前記ベンジル、前記フェニル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、及び前記ベンズヒドリルのフェニル部分は、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ及び以下の基から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換され、前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つはナフチル、チエニル、フリル又はピリジルで置換されうる。Ｒ⁵は、水素、フェニル基又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルである。又はＲ²及びＲ⁵は、これらが結合している炭素原子と、飽和Ｃ₃−Ｃ₇炭素環基（前記炭素原子は酸素、窒素又は硫黄で任意に置換されうる）を形成する。Ｒ³は、フェニル及びナフチルから選択され得アリール；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリル基から選択されるヘテロアリール；及びＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキルであって、前記炭素原子の１つが窒素、酸素又は硫黄で任意に置換され得、前記Ｒ₃基において、前記アリール及びヘテロアリール基の各々は、一以上の置換基で置換され得、前記Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキルは１又は２の置換基で任意に置換され得、前記置換基は、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、アミノ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミノ基及び以下の基から独立に選択される。Ｒ⁴及びＲ⁷は各々独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲノ、アミノ、オキソ、ニトロ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ基、以下の基、及びＲ²の定義で先に示した基から選択される。Ｒ⁶は、以下の基又はＲ²、Ｒ⁴及びＲ⁷の定義の１つで先に与えられた基の１つである。Ｒ⁸は、オキシミノ（＝ＮＯＨ）又はＲ²、Ｒ⁴及びＲ⁷の定義の１つで先に与えられた基の１つである。Ｒ⁹は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、水素、フェニル又はフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルである。但し、（ａ）ｍが０の場合、Ｒ⁸は存在せず、（ｂ）Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷又はＲ⁸ の何れもこれらが結合している炭素原子と、及びＲ⁵と環を形成しえず、（ｃ）Ｒ⁴及びＲ⁷が同じ炭素原子に結合する場合は、Ｒ⁴及びＲ⁷の各基は独立に、水素、フルオロ基、及びＣ₁−Ｃ₆−アルキルから選択されるか、又はＲ⁴ 及びＲ⁷は、これらが結合した炭素原子と、これらが結合した窒素を含有する環とスピロ化合物を形成する飽和Ｃ₃−Ｃ₆炭素環を形成し、（ｄ）ｎが２であり、Ｒ⁴又はＲ⁷が５−ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は５−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である場合、他のＲ⁴又はＲ⁷基は水素であり、（ｅ）ｎが２であり、Ｒ⁴又はＲ⁷の何れも４−ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は４−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基ではなく、（f）式（I）の化合物全てにおいて、Ｒ³が少なくとも１つのフェニル基を有する置換されたアリール基であるか、又はＲ⁴及びＲ⁷基の１つ又は両方が、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であるという条件がつく。特許出願WO93/21155 に開示された式XXIIIa及びXXIIIbのペルヒドロイソインドール誘導体及びこれらの薬学的に許容しうる塩も本発明に従った有用なＮＫ₁ 受容体拮抗剤である。但し、 − Ｒは、ハロゲン原子で任意に置換されたフェニル基又は２−若しくは３− Ｉでメチル基により任意に置換されたフェニル基である。 − Ｒ₁は、１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基（但し、これはハロゲン原子、又はアミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基で任意に置換されうる。）又はアルコキシ又はアルキルチオ基［但し、これらは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基（これらはフェニル、ヒドロキシル又はアミノ基で任意に置換される。）又はジアルキルアミノ基であって、アルキル部分が、これらが結合している窒素原子と、酸素、硫黄及び窒素から選択される他のヘテロ原子を含有し、アルキル、ヒドロキシル又はヒドロキシアルキル基で任意に置換された５−又は６−員ヘテロ環を形成するもので任意に置換されうる。］で任意に置換されたフェニル基、又はアミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基であって、アルキル部分が、これらが結合している窒素原子と先に定義したヘテロ環を形成しうるものによって置換されたフェニル基であるか、又は、Ｒ₁は、シクロヘキサジエニル、ナフチル又はインデニル基、又は飽和若しくは不飽和の、５から９の炭素原子及び酸素、窒素及び硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含有し、ハロゲン原子によって、又はアルキル若しくはアルコキシ基によって任意に置換された単環若しくは多環性ヘテロ環基である。 − Ｒ₂は水素又はハロゲン原子、又はヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ又はアシルアミノ基である。 − Ｒ₃は、１又は２の炭素原子を含有するアルキル又はアルコキシ基によって２−位で任意に置換されたフェニル基である。 − Ｒ₄は、フッ素原子又はヒドロキシル基である。 − Ｒ₅は、水素原子である。 − 又はＲ₄及びＲ₅はヒドロキシル基であるか、又は − Ｒ₄はＲ₅と結合を形成する。上記アルキル及びアシル基は、（特に示さない限り）直鎖であるか、又は分岐しており、１から４の炭素原子を含有する。特許出願WO94/04487 に開示された式XXIVの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩も本発明に従った有用なＮＫ₁受容体拮抗剤である。但し、Ｒ¹は、以下の基から選択される。（１）無置換フェニル、又は１以上の置換基、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³で置換されたフェニル。但し、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³は、以下で定義する通りである。（２）無置換Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、又は１以上の以下の基から選択される基で置換されたＣ₁−Ｃ₈−アルキル。 (a)ヒドロキシル、(b)オキソ、(c)Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、(d)フェニル（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルコキシ、(e)フェニル、(f)−ＣＮ、(g)ハロゲノ、(h)−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ （但し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に、以下の基から選択される。 (i)水素、(ii)フェニル、(iii)無置換又は以下の基から選択される１以上の置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル、 (A)ヒドロキシル、(B)オキソ、(C)Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、(D)フェニル（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルコキシ、(E)フェニル、(F)−ＣＮ、(G)ハロゲノ、(H)−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（但し、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、フェニル及び−ＣＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選択される。）、(I)ヘテロアリールが、以下の基から選択される−ヘテロ環、 (a)ベンズイミダゾリル、(b)ベンゾフラニル、(c)ベンゾチオフェニル、(d)ベンズオキサゾリル、(e)フラニル、(f)イミダゾリル、(g)インドリル、(h)イソオキサゾリル、(i)イソチアゾリル、(j) オキサジアゾリル、(k)オキサゾリル、(l)ピラジニル、(m)ピラゾリル、(n)ピリジル、(o)ピリミジル、(P)ピロリル、(q)キノリル、(r)テトラゾリル、(s)チアジアゾリル、(t)チアゾリル、(u)チエニル、(v)トリアゾリル、(w)アゼチジニル、(x)１，４−ジオキサニル、(y)ヘキサヒドロアゼピニル、(z)オキサニル、(aa )ピペラジニル、(ab)ピペリジニル、(ac)ピロリジニル、(ad)テトラヒドロフラニル及び(ae)テトラヒドロチエニルであって、ヘテロ環が不飽和であるか、又は１以上の以下の基から選択される置換基で置換されるもの、 (i)無置換、又は−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃又はフェニルで置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル、(ii)Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、(iii)オキソ、(iv)ヒドロキシル、(v)チオキソ、(vi)−ＳＲ¹⁴、(vii)ハロゲノ、(Viii)シアノ、(ix)フェニル、(x)トリフルオロメチル、(xi)−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（但し、ｍは０、１又は２に等しい。）、(xii)−ＮＲ¹⁴ＣＯＲ¹⁵、(xiii)−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、(xi v)−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、(xv)−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ¹⁴、 (i)−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、(j)−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、(k)−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、( l)−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、(m)−ＣＯＲ⁹、(n)−ＣＯ₂Ｒ⁹、(o)−Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ⁹；（３）Ｒ⁹（但し、Ｒ⁹は先に定義した通りである。）。但し、Ｒ⁹は水素又はフェニルではないという条件がつく。Ｒ²は独立に、以下の基から選択される。（１）無置換、又は以下のタイプの基から選択される１以上の置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル； (a)ヒドロキシル、(b)オキソ、(c)Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、(d)フェニル（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルコキシ、(e)フェニル、(f)−ＣＮ、(g)ハロゲノ、(h)−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ 、(i)−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、(j)−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、(k)−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、(l) −ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、(m)−ＣＯＲ⁹、(n)−ＣＯ₂Ｒ⁹、(o) −Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ⁹（但し、ｎは０、１又は２に等しい。）；（２）−Ｒ⁹、但し、Ｒ⁹は水素又はフェニルではないという条件がつく；（３）−Ｏ−Ｒ⁹、但し、Ｒ⁹は水素又はフェニルではないという条件がつく；（４）−Ｓ−Ｒ⁹、但し、Ｒ⁹は水素又はフェニルではないという条件がつく；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、以下の基である。（１）水素；（２）無置換、又は以下のタイプの基から選択される１以上の置換基によって置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル (a)ヒドロキシル、(b)オキソ、(c)Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、(d)フェニル（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルコキシ、(e)フェニル、(f)−ＣＮ、(g)ハロゲノ、(h)−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ 、(i)−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、(j)−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、(k)−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、(l) −ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、(m)−ＣＯＲ⁹、(n)−ＣＯ₂Ｒ⁹、(o)−Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ⁹；及び（３）無置換フェニル、又は１以上のＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸基で置換されたフェニルであり、Ｒ³及びＲ⁴基は、お互いに、Ｃ₃−Ｃ₄アルキル又はＣ₃−Ｃ₄−アルケニルにより結合され、以下の基よりなる群から選択される炭素環を形成する。 (a)シクロペンチル、(b)シクロヘキシル、(C)フェニルであって、該炭素環が、無置換であるか、以下のタイプの基から選択される１以上の置換基で置換されたもの； (i)Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、(ii)Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、(iii)−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ 、(iv)ハロゲノ及び(v)トリフルオロメチル。Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、独立に以下の基よりなる群から選択される。（１）水素；（２）Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルであって、無置換であるか、又は以下のタイプの基から選択される１以上の基で置換されたもの； (a)ヒドロキシル、(b)オキソ、(c)Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、(d)フェニル（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、(e)フェニル、(f)−ＣＮ、(g)ハロゲノ、(h)−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、(i)−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、(j)−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、(k)−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰ 、(l)−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、(m)−ＣＯＲ⁹、(n)−ＣＯ₂Ｒ⁹、(o)−Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ⁹（但し、ｎは０、１又は２に等しい。）；（３）Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルであって、無置換であるか、又は以下のタイプの基から選択される１以上の置換基で置換されたもの； (a)ヒドロキシル、(b)オキソ、(c)Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、(d)フェニル（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルコキシ、(e)フェニル、(f)−ＣＮ、(g)ハロゲノ、(h)−ＣＯＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、(i)−ＣＯＲ⁹、(j)−ＣＯ₂Ｒ⁹；（４）Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル；（５）無置換フェニル、又は以下のタイプの基から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル； (a)ヒドロキシル、(b)Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、(c)Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル(d)Ｃ₂ −Ｃ₅アルケニル、(e)ハロゲノ、(f)−ＣＮ、(g)−ＮＯ₂、(h)−ＣＦ₃、(i)− （ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、(j)−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、(k)−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、(l)−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、(m)−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、(n)−ＣＯＲ⁹、(o)−ＣＯ₂Ｒ⁹、(p) −Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ⁹（但し、ｎは０、１又は２に等しい。）；（６）ハロゲノ；（７）−ＣＮ；（８）−ＣＦ₃；（９）−ＯＣＦ₃；（１０） −ＮＯ₂；（１１）ヒドロキシル；（１２）Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ；（１３）− ＣＯＲ⁹；（１４）−ＣＯ₂Ｒ⁹；（１５）−ＣＯＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰；（１６）−ＳＲ¹⁴ ；（１７）−ＳＯＲ¹⁴；（１８）−ＳＯ₂Ｒ¹⁴；（１９）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰；（２０）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰；（２１）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰；及び（２２）−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰。Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の定義から独立に選択される。Ｘは、（１）−ＣＨ（Ｒ⁵）−（但し、Ｒ⁵はＲ⁹及びＲ¹⁰の定義から独立に選択される。）、又は（２）無置換であるか、Ｒ⁵（但し、Ｒ⁵は先に定義した通りである。）で置換されたＣ₂−Ｃ₃−アルキルである。Ｙは、（１）−Ｏ−、（２）−Ｓ−、（３）−Ｎ（Ｒ⁹）−、（４）−Ｎ（ＣＯＲ⁹） −、（５）−Ｎ（ＣＯ₂Ｒ⁹）−、（６）−Ｎ（ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−よりなる群から選択される。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈の定義において、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁ ₄ 及びＲ₁₅は、先に定義した通りである。本発明は更に、上記の化合物のエナンチオマーが存在する場合には、これらの使用に関する。本発明の目的に特に好ましいＮＫ₁受容体拮抗剤のグループは、以下の式Ａの化合物及びこれらの可能な薬学的に許容しうる塩よりなる。但し、Ｌは以下の基の１つである。Ａは、薬学的に許容しうるアニオン、好ましくはクロライド、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートである。Ｑは水素であり、ＧはＣ₁−Ｃ₄−アルキル基であるか、又はＱ及びＧは一緒になって（ＣＨ₂）₃又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ基を形成する。Ｚ₁及びＺ₂はお互いに独立に、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基又はトリフルオロメチル基である。ｒ及びｓは、０又は１であるが、Ｑ＋ＧがＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯである場合にのみｓが０であるという条件がつく。本発明の目的に特に好ましい化合物は、先に示した化合物ＳＲ１４０３３３である。参照番号ＲＰＲ１００８９３を有する下式の化合物も好ましい化合物である。本発明に従った循環系調節活性を、以下の例に示された方法によるラットでの試験で示した。０．５μｇ／ｋｇ i.v.の投与量で、この例で試験された化合物は心臓のリズムの調節を起こした。ＮＫ₁拮抗剤は、特に心血管系におけるストレスによる病理学的結果を防止又はコントロールするための医薬の製造に使用されうる。本発明に従った化合物は、異なった作用メカニズムで心血管活性を有する他の治療薬と組み合わせて使用することもできる。この活性の発見によって、ＮＫ₁受容体拮抗剤は、心拍数及びリズムを正常化するための循環系調節薬を製造するために使用されうる。本発明に従った化合物は、異なった作用メカニズムによって働く他の循環系調節薬と任意に組み合わせて使用されうる。本発明に従った医薬としてのこれらの使用のために、ＮＫ₁受容体拮抗剤は薬学的組成物として処方されなければならない。経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、経皮又は直腸投与のための本発明の薬学的組成物において、活性成分は、従来の薬学的担体と混合された、上記愁訴の治療のための単位投与量形態で動物及び人に投与されうる。適切な単位投与量には、分割可能な錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒及び経口摂取できる溶液若しくは懸濁液のような経口投与のための投与量、舌下及びバッカル（buccal ）投与のための投与量、皮下、筋肉内又は静脈内投与のための投与量、及び直腸投与のための投与量が含まれる。錠剤の形態で固体組成物が調製される場合、主要活性成分は、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の薬学的ビヒクル（vehicle）と混合される。錠剤は、蔗糖又は他の適切な物質でコーティングされうるか、さもなければこれらは活性を延ばすか若しくは遅らせるように、及び予め決められた量の活性成分を連続的に放出するように処理されうる。ゼラチンカプセルの形態での調剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟質又は皇室カプセルに詰めることによって得られる。シロップ又はエリキシールの形態での調剤は、活性成分と共に、好ましくはカロリーのない甘味料、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、香味料及び適切な着色剤を含有しうる。水に分散しうる顆粒又は粉末は、分散剤又は湿潤剤と、又はポリビニルピロリドンのような懸濁剤と、並びに甘味料又は味覚矯正と混合された活性成分を含有しうる。直腸投与は、直腸温度で融解する結合剤、例えばココアバター又はポリエチレングリコールで調製される座薬を使用して行われる。非経口投与は、水性懸濁液、生理食塩水溶液又は無菌で注射可能な溶液であって、薬学的に適合した分散剤及び／又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコールを含有するものを使用して行われる。活性成分はまた、適切であれば、１以上の担体若しくは添加剤と共にマイクロカプセルとして処方されうる。本発明に従った薬学的組成物において、活性成分の投与量は、患者の体重及び年齢、並びに治療される病気の重篤度に依存して、１日あたり０．５から４０００mg、好ましくは２．５から１０００ mg まで変化しうる。各単位投与量は、０．５から１０００ mg の活性成分、好ましくは２．５から２５０ mg を含有し得、この単位投与量を１日に１から４回投与しうる。本発明は、以下の非制限的な例によって更に詳細に例示される。例本発明の代表的化合物（ＳＲ１４０３３３）の循環系調節活性を以下に示す方法によって決定した。１．生理学的調剤２５０〜３５０ｇの体重の１５匹のスプラーク−ドーリー（Sprague-Dawley）オスラット（Iffa-Credo，フランス）をウレタン（１．２５ g/kg i.p.）で麻酔し、定位固定（stereotaxic confinement）した。尾の側部静脈にカテーテルを挿入し、試験化合物又はこれらのビヒクル（蒸留水＋３滴のツイーン（Tween ）８０、１ ml/kg i.v.）の注入を可能にした。心拍数を、胸腔の両側で皮下組織に挿入された２つの金属電極によって記録した。国際電気技術委員会（Intern ational Electrotechnical Commission）によって定義され、電気工業協会（Ele ctronic Industry Association）によって米国で認められた基準に従って、ＴＴＬ（トランジスタートランジスターロジック）パルスウインドウ弁別器によってシグナルを増幅し、フィルターにかけ、変換した。これはバイナリーシグナル（ロジック０：０ボルト、ロジック１：５ボルト）である。これらのパルスは、リアルタイムにＰＣで加工され、パルス／分でリズムヒストグラムを生じる。適切なパラメータをこれらのヒストグラムについての減衰時間で測定した。２．実験手順自発的な心臓のリズムを測定し、機械的刺激を開始する前に、１５分から２５０ psi）で３ｓ間後肢を挟むことよりなる。２から４回の挟みを、化合物ＳＲ１４０３３３Ａ又はそのビヒクルの静脈内投与前、５分のインターバルで加えた。一度注入を行ったら、刺激を１０分ごとに最大８５分間にわたって加えた。３．データの加工各刺激に対して、心臓のパルスの数をを刺激の開始前１分及び開始後１分間測定した。注入前の間では、各刺激に対してこのようにして得られたパルスの数の変化を測定し、刺激の前の変化と比較し、次に、得られた値の平均を計算した。注入後では、その刺激のレベルに関するリズムの変化のみを測定した。注入後の異なった時間でのこの変化を注入前の変化の平均と比較した。４．結果結果を表Ｉにまとめた。後肢を挟むことによって加えられた侵害受容性の機械的刺激は、穏やかであるが、有意な心臓のリズムの増加を起こした。これは実際の刺激自身の３秒を超えていた。ビヒクルそれ自体を注入した場合、継続的な刺激に対するこの増加に差はなかった。ＳＲ１４０３３３Ａ（０．５μｇ／ｋｇ i,v,）の注入は、刺激への心臓の応答をほとんど全て除去した。この減少は、注入の後１時間以上の間、統計的に有意に残存した。この間に、応答がある程度まで回復することが観測された。継続的な阻害の百分率は、注入後、５、１５、２５、３５、４５、５５及び６５分に対して、それぞれ、９７、９６、９９、９６、８０、６６及び４８であった。４．結論本研究の結果は、選択的なＮＫ₁受容体拮抗剤、ＳＲ１４０３３３Ａが侵害受容性の機械的刺激によって起こる心臓のリズムの加速をブロックすることを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 453/02 Ｃ０７Ｄ 453/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者スーブリー、フィリップフランス国、34270 サン−マティュー− ドゥ−トレビエ、ル・レイ−バルフロネ（番地無し)

Claims

【特許請求の範囲】１．循環系調節作用を有する医薬の調製のためのＮＫ₁受容体拮抗剤の使用。２．心拍数の異常及び心臓のリズム障害をコントロールするための医薬の調製のための請求の範囲第１項に記載の使用。３．請求の範囲第１項及び第２項のいずれか１つに記載の使用であって、ＮＫ₁受容体拮抗剤が式ＩからXXIVの化合物であることを特徴とする使用。４．請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項に記載の使用であって、ＮＫ₁受容体拮抗剤が下式の化合物及びその可能な薬学的に許容しうる塩であることを特徴とする使用。但し、Ｌは、以下の基の１つであり、Ａは、薬学的に許容しうるアニオン、好ましくはクロライド、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートイオンであり、Ｑは水素であり、ＧはＣ₁−Ｃ₄−アルキル基であるか、又はＱ及びＧは一緒になって、（ＣＨ₂）₃又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ基を形成し、Ｚ₁及びＺ₂は、お互いに独立にハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基又はトリフルオロメチル基であり、ｒ及びｓは、０又は１であるが、Ｑ＋ＧがＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯである場合のみｓはゼロであるという条件がつく。５．請求の範囲第４項に記載の使用であって、ＮＫ₁受容体拮抗剤が下式の化合物であることを特徴とする使用。但し、Ａ^-は、クロライド、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートのような薬学的に許容しうるアニオンである。６．請求の範囲第５項に記載の使用であって、ＮＫ₁受容体拮抗剤が、（Ｓ）−１−｛２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−イソプロポキシフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル］エチル｝−４−フェニル−アゾニアビシクロ［２．２．２］−オクタンのクロライド、又はベンゼンスルホネートであることを特徴とする使用。７．ストレスに関連した疾患を防止又はコントロールするために有効な医薬の調製のための請求の範囲第１項又は２項の１つに記載の使用。８．痛みに関連した疾患を防止又はコントロールするために有効な医薬の調製のための請求の範囲第１項又は第２項の１つに記載の使用。９．痛み又はストレスによって起こされる心臓のリズムの加速を拮抗するために有効である医薬の調製のための請求の範囲第１項又は第２項の１つに記載の使用。