JPH06507894A - 新規なチオピラノピロール誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

新規なチオピラノビロール誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している 薬学的組成物 本発明は、一般式； の新規なチオピラノビロール誘導体類および存在する時にはそれらの塩類に関す るものであり、それらは物質Ｐの効果に拮抗しそしてその結果としてこの物質が 役割を演じることが知られている治療分野において特に有用である。 アヘン活性を示す一般式： のイソインドールから誘導される生成物が米国特許４，０４２．７０７中に記載 されている。 これらの生成物は物質Ｐに対して活性を示さない。 一般式・ Ｘは硫黄原イであることができ、 Ｒ２およびＲ２は水素またはアルキルであり、そしてＲは置換されたフェニルで ある］ の除草剤がヨーロッパ特許出願００６８８２２中に記載されている。 実施された研究にもかかわらずそして生じた興味にもかかわらず［ＭＲ，ハ、／ しく’　（Ｈａｎｌｅｙ）、ＴｌＮ５．（５）、１３９　（１９８２）］　、物 質Ｐに対して特異的に作用し且つ非ペプチド構造を有しているような生成物は実 際には発見されておらず、従って、一般式（１）のチオピラノビロール誘導体類 は特に興味がもたれる。 一般式（１）において、 一記号Ｘは酸素原子またはＮ　Ｈ基を表し、−記号Ｒ，はフェニル基を表し、こ れは任意に１個以上のハロゲン原子または任意に（ハロゲン原子またはアミノ、 アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基により）置換されていてもよいヒド ロキシルもしくはアルキル基、任意に［任意に（フェニル、ヒドロキシルもしく はアミノ基により）置換されていてもよいヒドロキシル、アミノ、アルキルアミ ノもしくはジアルキルアミノ基によりまたはアルキル部分がそれらが結合してい る窒素原子と共に酸素、硫黄もしくは窒素から選択される他のへテロ原子を含有 することができそして任意にアルキル、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキ ル基により置換されていてもよいジアルキルアミノ基により］置換されていても よいアルコキシもしくはアルキルチオ基により置換されていてもよく、またはア ルキル部分がそれらが結合している窒素原子と共に上記の複素環類を形成するこ とができるアミノ、−”　−＝　ＬＪＬ／Ｘ＋−／　ノＩ”ＴノＶノー／ｇｆ’ −ｃｋソ［ｆｆｌピ４ＬＬＪｖワ、勇いは シクロへキサジェニル、ナフチルまたは５−９個の炭素原子および１個以上の酸 素、窒素もしくは硫黄から選択されるヘテロ原子を含有している飽和もしくは不 飽和の単一または多環式複素環式基を表し、−記号Ｒ２は水素もしくはハロゲン 原子またはヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル 、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、カル ボキシル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルコキシカルボニル、ベ ンジルオキシカルボニル、アミノ、アシルアミノもしくはアルコキシカルボニル アミノ基を表し、そして −ｎは０−２の整数である。 上記のアルキルおよびアシル基は線状または分枝鎖中に１−４個の炭素原子を含 有していると理解される。 Ｒ１がハロゲン原子を含有している時には、後者は塩素、臭素、弗素またはヨウ 素から選択できる。 Ｒ１が飽和もしくは不飽和の単一または多環式複素環式基を表す時には、それは チェニル、フリール、ピリジル、ジチイニル、インドリル、イソインドリル、チ アゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾ リル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリルまたはナフチリジニルがら選択 できる。 Ｒ１が複素環を有する鎖により置換されているフェニルを表す時には、後者はピ ロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニ ルまたはチオモルホリノがら選択できる。 さらに、一般式（１）の生成物類は種々の立体異性体形を有しでおり、純粋状態 またはシス−（４ａＲ３，７ａＲ３）形の混合物の形状の、（４ａＲ，７ａＲ） 形もしくは（４ａ　５．７　ａ　Ｓ）形のチオピラノビロール誘導体類が本発明 の範囲内に包含されると理解される。 ｎ＝１である一般式（１）の生成物類はＳ−オキシドの水準で軸方向または赤道 方向の立体異性体類も有している。位置−ＩＲおよびＳ誘導体類並びにそれらの 混合物類も本発明の範囲内に包含される。 さらに、記号Ｒ２が水素原子以外である時には、チオピラノビロール上の置換さ れた鎖は偏光中心を有しており、立体異性体形およびそれらの混合物も本発明の 範囲内に包含されると理解される。 本発明に従うと、一般式（Ｉ）のチオピラノビロール誘導体類は一般式 ％式％（） １式中、 Ｒ１およびＲ２は上記で定義されている如くである〕の酸またはこの酸の反応性 誘導体を一般式。 記号ｎは」−記で定義されＣいる如くである］のヂオビラノビロ・−ル誘導体ど 反応させ、そして次に任意に得られたアミドをＸがＮＨ基を表すアミジンに転化 させることにより、得られる。 Ｒ１および／またはＲ２中に含有されているアミノ、アルキルアミノまたはカル ボキシル基は好適にはあらかじめ保護されている。 保護は加入および除去が分子の残部に影響を与えない相容性の基を用いて行われ る。特に、該工程はＴ、Ｗ、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、有機合成における保護 基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ ｅｓｉｓ）、Ａ、ウィリー−インターサイエンス・パブリケーション（１９８１ ）によりまたはマツグ・オミエ（Ｍｅ　０ｍ１ｅ）、有機化学における保護基（ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ）、プレナム・プレス（１９７３）により記されている方法に従い行われる。 例として、 一アミノまたはアルキルアミノ基は下記の基で保護することができる・メトキシ カルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカル ボニル、ビニルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリクロロ アセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、トリチル、ベンズヒドリル 、ベンジル、アリル、ホルミル、アセチル、ベンジルオキシカルボニルまたはそ れの置換された誘導体類。 −酸性基は下記の基で保護することができるエステル、エチル、ｔ−ブチル、ベ ンジル、置換されたベンジルまたはベンズヒドリル。 さらに、Ｒ２がヒドロキシル基を表す時には、この基をあらかじめ保護すること が好適である。保護は例えばアセ）・キシ、トリアルキルシリルもしくはベンジ ル基を用いてまたはカーボネートの形状でＲａがアルキルもしくはベンジル基で ある一ＣＯＯＲａ基を用いて行われる。一般式（ＩＩ）の酸の反応性誘導体の縮 合を行う時には、工程は有利には酸塩化物、無水物、混合無水物またはエステル 残基がスクシンイミド、１−ベンゾトリアゾリル、４−ニトロフＪニル、２．４ −ジニトロフェニル、ペンタクロロフェニルもしくはフタルイミド基である反応 性エステル或いは誘導体を用いて行われる。 反応は一般的には一４０〜＋４０℃の間の温度において例えば塩素−含有溶媒（ 例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、１−チル（例えばテ トラヒドロフラン、ジオキャン）、エステル（例えば酢酸エチル）、アミド（例 えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド）もしべはケトン（例えばア セトニア）の如き有機溶媒中でまたはこれらの溶媒類の混合物中で、例えばピリ ジン、ジメチルアミノピリジン・、Ｎ−メヂルモルホリンもしくはトリアルキル アミンチルアミン）の如き窒素−含有有機塩基または例えばエポキシド（例えば 酸化プロピレン）の如き酸受容体の存在下で行われる。工程を例えばカルボジイ ミド［例えばジシクロへキシルカルボジイミドもしくは１−（３−ジメチルアミ ノブロビル）−３−エチルカルボジイミド］、Ｎ．Ｎ’−カルボニル゛ジイミダ ゾールまたは２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１．２−ジヒドロキノリ ンの如き縮合剤の存在下で或いは希有機媒体中で例えば炭酸水素ナトリウムの如 きアルカリ性縮合剤の存在下で行うこともでき、そして適宜得られたアミドを次 に上記で定義されている如きアミジンに転化させる。 一般式（１）のアミドからＸがＮＨ基であるアミジンへの転化は、一般式・ Ｒ，、Ｒ２およびｎは上記で定義されている如くであり、Ｙは塩素原子、メトキ シまたはエトキシ基を表し、そしてＺ−は塩化物、テトラフルオロボレート、フ ルオロスルホネ〜　ト、硫酸メチルまたは硫酸エチルイオンを表ず］の誘導体を 製造し、そして次にアンモニアを一般式ＯＶ）の誘導体と反応させることにより 、行われる。 Ｙが塩素原子またはメトキシもしくはエトキシ基である一般式（ＩＶ）の誘導体 の製造は、例えばホスゲン、オキシ塩化燐、五塩化燐、塩化チオニル、塩化オキ サリル、クロロ蟻酸トリクロロメチル、テトラフルオロホウ酸トリエチル−もし くはトリメデルオキソニウム、メチルもしくはエチルトリフレート、フルオロス ルホン酸メチルもしくはエチル、または硫酸メチルもしくはエチルの如き試薬の 反応により行われる。反応は塩素−含有溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロ エタン）中でまたは芳香族炭化水素（例えばトルエン）中でＯ℃〜反応温度の還 流温度の間の温度において行われる。アンモニアと一般式（　ＩＶ）の誘導体と の反応は例えば塩素−含有溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン）中、 エーテル（例えばテトラヒドロフラン）中、エステル（例えば酢酸エチル）中、 芳香族溶媒（例えば！・ルエン）中の如き無水有機溶媒中またはこれらの溶媒類 の混合物中で一り０℃〜反応混合物の還流温度の間の温度において行われる。 この反応で使用するためには一般式（ｍの誘導体を単離すること（ま必須ではな い。 記号Ｒ１がアルキル部分が任意に置換されてしＸでもよ０アルコキシフェニル基 を表し、記号Ｒ８が〕１０ゲン原子また：まヒドロキシル基以外である一般式（ １）のチオピラノピロール誘導体類（ま、ＲＩ′ｂ（ヒドロキミ／フェニル基で ある一般式（１）のチオピラノビロール誘導体か６、一般式：１１ａ１はハロゲ ン原子であり、そしてｌマ、は任意にし任意に（７エール、ヒドロキシルも１７ り１まアミノ基により）置換されでいてもよいヒドロキシル、アミノ、゛１ルキ ノ（ノアミノもしくは、・′アルキールアミノ基、またはアルキル部分力呪それ らカベ結合されてしする窒素原ｆと共に上記で定義されている如き複素環を形成 し、てＬ）るジアルキルアミノ基により］ｒＩｌ換されてＬｌてもよし１アルオ ールＣ７１対応１″るハロゲン化されｊ，−誘導体の塩基性媒体中での反応によ り製造することもできる。 反応は一般的には例えばアルカリ金属水素化物、水酸化物、アルコしノートまた は炭酸塩の如き塩基の存在下で、例えＬｆ’７ミド（伊１え（ｆジメチルホルム アミド）、芳香族炭化水素（例えｉｆ）／レニン）、ケトン（例えばブタノン） の如き有機溶媒中でまたはこ嗜１らの溶媒類の混合物中で２０℃〜反応混合物の 還流温度の間の温度１こお０て行われる。 基Ｒｊが反応を妨害するかもしれない置換基を有する時１こ（ま、該置換基をあ らかじめ保護することが理解されよう。保護および保護基の除去は前記の方法に 従い行われる。 本発明に従うと、ＸがＮＨ基である一般式（１）のチオピラノビロール誘導体は 、一般式（ＩＩＩ）のチオピラノビロール誘導体から、任意に塩の形状であって もよい一般式； Ｒ１およびＲ２は上記で定義されている如くであり、そしてＲ５は炭素数が１− ４の線状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基またはメチルチオ、エチルチオ、ベン ジルチオもしくはアルコキシカルボニルメチルチオ基を表す］ の生成物の反応によっても、得られる。 反応は、任意にその場で製造される一般式（ＶＩ）の誘導体を例えば塩素−含有 溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン）、エーテル（例えばトルエン） またはニトリル、例えばアセトニトリル、の如き有機溶媒中で０℃〜反応反応物 の還流温度の間の温度において行オ〕れる。 一般式（ＶＩ）の生成物の基Ｒ１および／またはＲ，は反応を妨害するかもしれ ない置換基を有しており、これらの置換基はあらかじめ保護すべきであることは 理解されよう。 本発明に従うと、ｎが１または２に等しい一般式（１）のチオピラノビロール誘 導体類はｎ＝Ｑである一般式（１）の対応する誘導体の酸化によっても得られる 。 酸化は既知の方法に従い行われる。例えば、工程は有機過酸（過カルボン酸もＩ バは過スルホン酸、特に過安息香酸、３−クロロ過安息香酸、４−ニトロ過安息 香酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過蟻酸、過マレイン酸、モノ過フタル酸、 過樟脳酸もしくは過トルエンスルホン酸）または無機過酸類（例えば過ヨウ素酸 もしくは過硫酸）の反応により行われる。反応は有利には塩素−含有溶媒（塩化 メチレン）中で０〜２５℃の間の温度において行われる。工程をターシャリー− ブチルヒドロベルオキシドを用いてテトライソプロピル酸チタンの存在下で行う こともできる。 １〕＝２である一般式（１）の生成物を得ることが望まれる時には、工程を２当 量の酸化剤を用いて行う。 一般式（ＩＩ）の酸類は下記の実施例中に記されている方法に従いまたはこれら の方法と同様にして製造することができる。 ｎ＝ｏである一般式（ＩＩＩ）のチオピラノビロール誘導体は、一般式二Ｒ８は アリル基または構造−ＣＲ．Ｒ．Ｒｃの基を表し、ここでＲ．およびＲ，は水素 原子または任意に（ハロゲン原子、アルキル、アルコキシまたはニトロ基により ）置換されていでもよいフェニル基であり、そしてＲ３はＲ，およびＲ．の如く 定義されるかまたはアルキルもしくはアルコキシアルキル基を表し、Ｒ．、Ｒ， およびＲ３の少なくとも１個は置換されたまたは未置換のフェニル基および線状 もしくは分枝鎖中に１−４個の炭素原子を含有しているアルキル基である］の対 応する誘導体から、基Ｒ６を分子の残部に影響を与えない既知の方法により除去 することにより、得られる。 特に、Ｒ６がアルキル基以外である時には、基Ｒ６はパラジウムの存在下での接 触水素化により除去できる。一般的には、反応は酸性媒体中で例えばアルコール （メタノール、エタノール）の如き溶媒中で、水中でまたは直接的に酢酸もしく は蟻酸中で、２０−６０℃の間の温度において行われる。 Ｒ，がベンズヒドリルまたはトリチル基である時には、除去は酸性媒体中での処 理により、工程をＯ℃〜反応混合物の還流温度の間の温度においてアルコール中 、エーテル中、水中で、または直接酢酸、蟻酸もしくはトリフルオロ酢酸中で行 わうことにより、実施される。基Ｒ６はクロロ蟻酸ビニル、クロロ蟻酸１−クロ ロエチルまたはクロロ蟻酸フェニルの反応により除去することもでき、一般式： Ｒ，はビニル、１−クロロエチルまたはフェニル基であるコの生成物が中間生成 物として得られ、そして次に基Ｒ７を酸処理により除去ｔ６。クロロ蟻酸エステ ルの反応は例えば塩素−含有溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ク ロロホルム）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン）もしくはケ トン（例えばアセトン）の如き有機溶媒中でまたはこれらの溶媒類の混合物中で 、工程を２０℃〜反応混合物の還流温度の間の温度において行うことにより、実 施され基Ｒ７の除去は酸性媒体中での処理により例えばトリフルオロ酢酸、蟻酸 、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸または臭化水素酸を用いて 、例えばアルコール、エーテル、エステル、ニトリルの如き溶媒、これらの溶媒 類の混合物または水中で、０℃〜反応反応物の還流温度の間の温度において行わ れる。 上記のＲ７基を除去するための条件下では、一般式（ＩＩＩ）のチオピラノピロ ール誘導体は使用される酸の塩の形状で得られ、それらは直接次の段階で使用す ることができる。 一般式（ＶＩＩ）のチオピラノビロール誘導体は、シクロ付加反応によＲ６は上 記で定義されている如くであり、（Ｒｏ）ｓはアルキル基またはアルキルおよび フェニル基を表し、モしてＲ”はアルコキン、シアノまたはフェニルチオ基を表 す］のシリル化された誘導体を式： の４−デヒドロチアピラノンと反応さ也その後に得られ、た一般式：の生成物を 四塩化ジルコニウムの存在下で連続的に臭化フェニルマグネシウムでそして次に ベンゼンで処理することにより、得られる。 シクロ付加反応は触媒量のトリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸または下 記の参考文献中に挙げられている酸類から選択される酸の存在下で、例えば塩素 −含有溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン）、芳香族炭化水素、ニト リル（アセトニトリル）またはエーテルの如き有機溶媒中で、０℃〜反応反応物 の還流温度において行われる。 フェニル基の加入は実施例１にさらに詳細に記されている方法に従い行われる。 一般式（ＩＸ）のシリル化された誘導体は、−Ｙ、テラオ（Ｔｅｒａｏ）他、ケ ミカル・アンド・ファーマシューティカル・プリテン（Ｃｈｅｗ、　ＰｈａｒＩ ｌ、　Ｂｕｌｌ、）、３３．２７６２　（１９８５）、−Ａ、ホソミ（Ｈｏｓｏ ｗ＋ｉ　）他、ケミカル・レターズ（Ｃｈｅｗ、　Ｌｅｔｔ、）、１１１７８１ ３　（１９８６）または −テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４１．３５２９　（１９８５） により記されている方法に従い得られる。 ｎ＝１または２である一般式（ＩＩＩ）のチオピラノビロール誘導体は、アミン 官能基があらかじめ保護されているｎ＝０である一般式（ＩＩＩ）の対応する誘 導体の酸化およびその後の保護基の除去により、得られる。 反応はｎ＝１または２である一般式（１）のチオピラノビロール誘導体の製造に 関して以上で記されている如くして行われ、そして保護基の除去は分子の残部に 影響を与えない一般的方法により、特に上記の方法により、行われる。無機酸と の塩（例えば塩酸塩、硫酸塩）の形状のｎ−〇である一般式（ＩＩＩ）の生成物 を用いて工程を行うことも有利である。実際には、ｎ＝１または２である一般式 （ＩＩＩ）の生成物を製造するためには、工程は有利には前の段階で得られた一 般式（ｎＩ）または一般式（ＶＩＩＩ）のチオピラノビロール誘導体を用いて行 われ、反応を直接一般式（ＩＮ）の生成物のこれらの保護された誘導体類の一種 に対して行うことができる。 ｎ＝２である一般式（ＩＩＩ）の生成物は、式。 の３，４−ジヒドロ−４，４−’、’フェニルー２Ｈ−チアピラン１．１−ジオ キシドから、この生成物と式（Ｘ）の４−デヒドロチアピラノンとのシクロ付加 反応に関して以上で記されているものと同じ条件下における一般式（ＩＸ）の生 成物とのシクロ付加反応およびその後の上記の条件下での保護基Ｒ０の除去によ り、得られる。 式（ＸＩＩ）の３，４−ジヒドロ−４，４−ジフェニル−２Ｈ−チアピラン１． １−ジオキシドは、式・ の３．４−ジヒドロ−４，４−ジフェニル−２Ｈ−チアピランおよび３゜４−ジ ヒドロ−４，４−ジフェニル−２Ｈ−チアピラン１−オキシドの連続的酸化によ り、得られる。 酸化反応は、一般式（１）の生成物の製造に関する上記の条件下で行われる。一 般式（ＸＩＶ）のＳ−オキシドをスルホンに酸化させるためにはそ第１を単離す ることは必須ではない。 一般式（ＸＩＩＩ）の３．４−ジヒドロ−４，４−ジフェニル−２［（−チアピ ランは下記の実施例１２に記されている方法に従いまたはそれと同様にして製造 することができる。 一般式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）　ノチ、４−ビラノヒロール 誘導体類（謔数種の立体異性体形を有することは理解されよう。（４ａＲ，７ａ Ｒ）または（４ａ　Ｓ、　７　ａ　Ｓ）立体異性を有する一般式（１）の生成物 を得ることが望まれる時には、異性体形の分離は好適には一般式（ＩＩＩ）の誘 導体に関して行われ、それは一般式（Ｉ）のチオピラノピロールを用いて行うこ ともできる。同様に、ｎ＝１であるチオピラノビロール誘導体が製造される時に は、軸および赤道方向の異性体類の分離は好適には一般式（ＩＩＩ）の生成物に 関して行われ、それは一般式（Ｄのチオピラノピロールを用いて行うこともでき る。 立体異性体類の分離は分子と相容性である既知の方法に従い行われる。 例えば、分離はＬ　（＋　）もしくはＤ（−）マンデル酸またはジベンゾイル酒 ６酸の反応による光学的に活性な塩の製造およびその後の結晶化による異性体類 の分離により行うことができる。希望する異性体はそれの塩がら塩基性媒体中で 放出される。軸方向のおよび赤道方向の異性体類の分離はクロマトグラフィーま たは結晶化により行うことができる。 一般式（１）の新規なチオピラノビロール誘導体類は、適宜、例えば結晶化また はクロマトグラフィーの如き物理的方法により、精製することができる。 適宜、記号Ｒ，および／またはＲ２がアミノまたはアルキルアミノ置換基を含有 しており、および／またはＸがＮＨ基を表す一般式（１）＋７）新規な誘導体類 を酸類との（＝ｊ加塩類に転化させることができる。薬学的に許容可能な酸類と の付加塩類の例としては、無機酸類を用いて製造される塩類（塩酸塩類、臭化水 素酸塩類、硫酸塩類、硝酸塩類、燐酸塩類）または有機酸類を用いて製造される 塩類（琥珀酸塩類、フマル酸塩類、酒石酸塩類、酢酸塩類、プロピオン酸塩類、 マレイン酸塩類、クエン酸塩類、メタニ、／スルホン酸塩類、ｐ−トルエンスル ホン酸塩類、イセチオ：、・酸塩類、もＬ−＜はこれらの化合物のＩＷ換された 誘導体類）が挙げられる。 一般式（１）の新規なチオピラノビロール誘導体類は、適宜、Ｒ２がカルボキシ ル基を表す時には、それ自体は既知である方法に従い、金属塩類または窒素−含 有塩基との付加塩類に転化させることもできる。これらの塩類は、適宜例えばア ルコール、エーテルもしくは水の如き適当な溶媒中での金属塩基（例えばアルカ リ金属もしくはアルカリ土類金属）、アンモニアまたはアミンと本発明に従う生 成物との反応により、または有機酸塩との交換反応により、（与られる。任意の 溶液の濃縮後に生じた塩が沈澱し、それを濾過、傾斜または凍結−乾燥により分 離する。薬学的に許容可能な塩類の例として、アルカリ金属類（ナトリウム、カ リウム、リチウム）とのまたはアルカリ土類金属類（マグネシウム、カルシウム ）との塩類、アンモニウム塩、窒素−含有塩基類の塩（エタノールアミン、ジェ タノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピ ルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジ ルアミン、ジシクロヘギシルアミン、Ｎ−ベンジル−ｂ−フェネチルアミン、Ｎ 、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒトツ ルアミン、キニン、コリン、アルギニニ／、リシン、ロイシン、ジベンジルアミ ン）が挙げられる。 物質Ｐの効果に拮抗する本発明に従う新規なチオピラノビロール誘導体類は、鎮 痛、炎症、喘息、アレルギー、中枢神経系、心血管系、抗痙筆削として、または 免疫系、並びに涙液分泌の刺激領域の分野において用途が見いだされる。 実際に、本発明に従う生成物はＣ，Ｍ、リ−（Ｌｅｅ）他、Ｍｏ１．、　Ｐｈａ ｒ＋＊ａｃｏ１．。 ２３．５６３−６９　（１９８３）により記されている技術に従い１１０−２０ ００ｎの間の投与量において物質Ｐに対する親和性を示す。 さらに、種々の生成物を使用するとそれが物質Ｐ−拮抗効果であることが示され た。Ｓ、Ｄセル（Ｒｏｓｅｌｌ）他、物質Ｐ　（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ）、Ｕ Ｓフォン・オイラー（ｔｌｓ　Ｙｏｎ　Ｅｕ１ｅｒ）およびＢペルナラ（Ｐｅｒ ｎｏｗ）編集、ラベン・プレス、ニューヨーク（１，９７７）　、８３−８８頁 により記されている技術では、研究された生成物が２２０−２０００ｎの間の投 与量において活性であることが証明された。 物質Ｐは数種の病理学的領域に含まれていることが知られているニー物質Ｐの作 用薬および拮抗薬（＾ｇｏｎｉｓｔｓ　ａｎｄ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｏｆ 　５ｕｂｓｔａｎｃｅ）、Ａ、Ｓ、デュッタ（Ｄｕｔｔａ）、（Ｄｒｕｇｓ　ｏ ｆ　ｔｈｅ　ｆｕｔｕｒ）、よ１（８）、７８２　（１９８７）、 一物質Ｐおよび苦痛：現状（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　ａｎｄ　ｐａｉｎ：　ａ ｎ　ｕｐｄａｔｉｎｇ）、Ｊ。 Ｉ、ヘンリー（Ｈｅｎｒｙ）、ＴｌＮ５，３（４）、９７　（１９８０）、−炎 症反応および苦痛における物質Ｐ（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　ｉｎ　１ｎｆｌａ ＋ｕ＋ａｔｏｒｙ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｐａｊｎ）、Ｓ、ロセル（Ｒ ｏｓｅｌｌ）、＾ｃｔｕａ１．　ＣｈｉＩｌ、　Ｔｈｅｒ、、第１゜２シリーズ 、２４９　（１９８５）、 −人間の単細胞による炎症性シトキンの製造に対する神経ペプチドの効果（Ｅｆ ｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｏｎ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ 　ｏｆ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ｂｙ　Ｈｕｍａｎ　 Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ）、Ｍロック（Ｌｏｔｚ）他、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ ）、２４１．１２１８　（１９８８）、 −神経ペプチド類およびアレルギーの病因論（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ　ａ ｎｄ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ａｌｌｅｒｇｙ）、ア１ノル ギー（＾１１ｅｒｇｙ）、４２．１−１．１（１９８７）、 一人間の本態性高血圧症における物質Ｐ（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　ｉｎ　１Ｉ ｕＩｌ＋ａｎ　Ｅｓ５ｅｎｔｉａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、Ｊ、　Ｃａ ｒｄｉｏｃａｓｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１旦（補１２）、５１ ７２　（１９８７）。 多くの生成物の研究は特に、新規なチオピラノビロール誘導体類がシ２９　（１ ９５７）の技術に従う鎮痛活性を示すことを明らかにしている。 実施例７３ 実施例１０　１．７ ハツカネズミに適用されたＡ、サリア（Ｓａｒｉａ）他、＾ｒｃｈ、　Ｐｈａｒ ｓａｃｏｌ、、ニスＡ、２１２−２１８　（１９８３）の技術に従う一般式（１ ）の多くのチオピラノビロール誘導体類の研究は、セブチド（物質Ｐの作用薬） によりもたらされる毛管透過性における増加の抑制効果を示し、これは抗−炎症 活性の証明である。 下記の実施例 番号の生成物　ＥＤＳ。ｍｇ／ｋｇ皮下実施例８　０．０５ 実施例１０　＜０．１ 動物中への物質Ｐの注入が高血圧症を生じる。Ｃ，Ａ、マギー（Ｍａｇｇｉ）他 、Ｊ、　Ａｕｔｏｎ、　Ｐｈａｒｍａｃ、、７．１１−３２　（１９８７）がネ ズミにおいてこの高血圧症状対する拮抗効果を示した。特に、１ｍｇ／ｋｇ静脈 内／分の投与量で５分間にわたり投与された生成物は２５０ｍｇ／ｋｇの物質Ｐ の静脈内注入により誘発される高血圧症の拮抗作用を生じた。 下記の実施例　高血圧症の％抑制 番号の生成物 実施例８　１００ さらに、本発明に従うチオピラノピロール誘導体類は毒性でなく、ハッカネズミ 中では皮下方式により４０ｍｇ／ｋｇの投与量でまたは経口的方式により１００ ｍｇ／ｋｇの投与量で無毒であることが証明されている。 下記の生成物類が特に興味がある： 立体異性体形およびそれらの混合物状の、−６−（［（３−ジメチルアミノ−２ −プロポキシ）フェニルコアセチル１−４．４−ジフェニルベルヒドロチオピラ ノ［２，３−ｃ］ビロール１−オキシド、 −６−！Ｉ［３−（１−ピロリジニル）＝２−プロポキシ］フェニル）アセチル ）〜４，４−ジフェニルベルヒド口ヂオビラノ［２，３−ｃ］ビロール１−オキ シド、 −６−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニルｌ−４，４−ジフ ェニルペルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ビロール１−オキシド、−６−＋２ −［２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニルコアセチル）−４，４−ジ フェニルベルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ピロール。 下記の実施例は本発明を説明するためのものであり、限定しようとするものでは ない。 以下の実施例においては、特に断らない限り、プロトンＮＭＲスペクトルは２５ ０　ＭＨｚにおいてジメチルスルホキシド中で制定されており、化学シフ］・は ｐｐｒｎで表示されていることは理解されよう。 寒裏刑ユ １１８ｇのＮ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを１．１．６　ｇの２−ジメ チルアミノフェニル酢酸の２０ｃｍ３の乾燥ジクロＬ】メタン中溶液に加えた。 混合物を＋５℃において３０分間撹拌し、そして次に２．０ｇの（４ａＲ３，７ ａＲ３）−４，４−ジフェニルベルヒドロチオピラノ−［２，３−ｃｌ−ビロー ル塩酸塩および１．８３ｃｍ３のトリエチルアミンの２Ｑｃｍ３のジクロロメタ ン中溶液を加えた。反応混合物を２０℃において１時間撹拌し、そして次に５９ ｃｍ”の水で２回洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し 、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた油をシリカゲルカラム（０ ，０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径２．８ｃｍ、高さ２６ｃｍ）上でクロマトグラ フィーにかけて、０．６バールの窒素圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチル 混合物（６０／４０容量）で溶離しそして６０ｃｍ”の留分類を集めた。留分類 ６−２０をプールし、そして減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾固し、残渣ヲ アセトニトリルおよび酸化ジイソプロピル混合物から結晶化させた。結晶から排 水しそして乾燥した。２．１６　ｇの（４ａ、Ｒ３，７ａＲ３）−６−［（２− ジメチルアミノフェニル）アセチル］−４，４−シフ１、ニルペルヒドロチオピ ラノ［２，３−ｃ］ピロールが白色固体の形状で得られた。融点１６３℃。 （４ａＲ５，７ａＲ３）−４，４−ジフェニルペルヒドロチオピラノー［２，３ −ｃｌ−ビロール塩酸塩は下記の方法で製造することができた＋４．３５ｇの（ ４ａＲ３，７ａＲ３）−４，４−ジフェニル−６−ピニルオキシカルポニルーペ ルヒドロチオビラノ［２，３−ｃ］ピロ・−ルを３０ｃｍ３の塩酸の乾燥ジオキ サン中５．７Ｎ溶液で２０℃において３０分間にわたり処理した。溶液を減圧下 （２，７ｋＰａ）で濃縮乾固し、残渣を１５０ｃｍ”のエタノール中に加え、生 じた溶液を３０分間にわたり還流させ、そして次に濃縮乾固した。得られた固体 ５０ｃｍ’のエチルエーテルで洗浄し、υ１水し、そして乾燥した。３．６４ｇ の（４ａＲ３゜７ａＲ８）−４，４−−ジフェニルベルヒドロチオピラノー［２ ，３−ｃｌ−ビロール塩酸塩が白色固体の形状で得られた。 赤外Ｗａスヘクｌ−ル（ＫＢ　ｒ、特性帯、ｃｍ−リ　：　３０６０．３０３０ ゜３０００．２２５０．１６００，１４９５．１５８ｏ、１４５０゜７５５．７ １０．７０００ ブｏ　トンＮＭＲス’＜りｌ・ル（ＤＭＳＯ−ｄ６、主ＷｔＮ号’）　＋２．２ −２゜９（ｍｔ、４Ｈ１２におけるＣＨ２および３におけるＣＨ２）　、２．４ および３．３　（２ｍｌ、２）（，５におけるＣＨｔ）　、３．０８　（ｄ、。 Ｊ＝１２．５、ＩＨ１７におけるＩＨ）　、３．７　（ｒｒ＋ｔ、ＩＨ，４ａに おけるＨ）、４．１６　（ｔ、、Ｊ＝ＩＨ１７ａにおけるＨ）　、７．１−７． ５（ｍｔ、１０　）−１、芳香族類）。 （４ａＲ３，７ａＲ５）−４，４−ジフェニル−６−ビニルオキシヵルポニルー ペルヒドロチオビラノ［２，３−ｃ］ビロールは下記の方法で製造することがで きた・ １．７２ｃｍ３のクロロ蟻酸ビニルを５０ｃｍ”の１．２−ジクロロエタン中の ６．２ｇの（４ａ　Ｒ３，７ａ　Ｒ８）−６−ベンシル−４，４−ジフェニルベ ルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ピロールに加えた。混合物を１５分間にオ） たり還流し、そして次に減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣をシリカ ゲルカラム（０，０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径２５ｃｍ）上でクロマトグラフ ィーにがけて、０．６バールの窒素圧力下でシクロヘキづンおよび酢酸エチル混 合物（９０／１０容量）で溶離しそして６０ｃｍ３の留分類を集めた。留分類５ −１６をプールし、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固し、残渣を７０ｃ ｍ３の酸化ジイソプロピル中で研和し、懸濁液を濾過し、固体から排水し、そし て乾燥した。 ４、３５　ｇの（４ａＲ３，７ａＲ３）　−４，４−ジフェニル−６−ピニルオ キシカルポニルーペルヒドロチオビラノ［２，３−ｃ］ビロールが白色固体の形 状で得られた。融点１６０℃。 （４ａＲ３）−５−ベンジル−４，４−ジフェニルベルヒドロチオピラノ［２， ３−ｃ］ビロールは下記の方法で製造することができた＋４３７ｇの四塩化ジル コニウムを１．２．２ｇの（４Ｒ８，４ａＳＲ７７ａＲ３）−４−ヒドロキシ− ４−フェニル−６−ペンジルベルヒトロチオビラノ［２，３−ｃｌビロールの１ ８０ｃｍ’のベンゼン中溶液に加えた。 反応混合物を１時間にわたり還流し、そして次に２０℃にし、モして２００ｃｒ ｎ’のジクロロメタンで希釈した。１５０ｃｍ３の水酸化少トリウムの４Ｎ水溶 液を生じた冷却された溶液に加えた。得ら埼また懸濁液を濾過し、濾液を傾斜さ せ、有機相を２００ｃｍ’の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥し、減圧下（２，７に、Ｐａ）で濃縮乾固した。得られた油をシ リカゲルカラム（０，０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径５．２ｃｍ、高さ３９ｃｍ ）上でクロマトグラフィーにかけて、０６バールの窒素圧力下でシクロヘキサン および酢酸エチル混合物（９０，／１０容量）で溶離しそして１２５ｅｎ１３の 留分類を集めた。 留分類１．９−３２をプールし、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した 。得られた油を２００ｃｍ３の酸化ジイソプロピルから結晶化させ、結晶から排 水しそして乾燥した。６．２ｇの（４ａＲ３，７ａＲ３）−６−ベンジル−４， ４−ジフェニルベルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ビロールが橙色結晶の形状 で得られた。融点１３０℃。 （４Ｒ８，４ａＳＲ，７ａＲ３）−４−ヒドロキシ−４−フェニルー６−ベンジ ルベルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ビロールは下記の方法で製造することが できた： ２１．１５ｇの（４ａＲ３，７ａＳＲ）−６−ベンジル−４−オキソベルヒドロ チオピラノ［２，３−ｃ］ビロールの１５０ｃｍ”の無水エチルエーテル中溶液 を３０分間にわたり、１９．８　ｃｍ”のブロモベンゼンおよび４．５２ｇの乾 燥マグネシウムから製造された臭化フェニルマグネシウムの１２０ｃｍ’の無水 エチルエーテル中溶液に加えた。反応混合物を還流温度において３時間にわたり そして次に２０℃において２０時間にわたり撹拌した。２００ｃｍ’のエチルエ ーテルが加えられである混合物を６００ｃｍ３の塩化アンモニウムの飽和水溶液 と共に撹拌した。水相を２００ｃｍ”のエチルエーテルで抽出し、２種のプール されたエーテル性抽出物を３００ｃｍ３の塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗 浄し、そして次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（５，４ｋＰａ） で３５℃において濃縮乾固した。１２．２ｇの（４Ｒ３，４ａＳＲ。 ７ａＲ３）−４−ヒト、ワキシー４−フェニル−６−ペンジルベルヒドロヂオビ ラノ［２，３−ｃｌビロールが白色固体の形状で得られた。融点１３７℃。 （４ａＲ８，７ａＳＲ）　−６−ベンジル−４−オキソペルヒドロチオピラノｆ ２．３−ｃ］ピロールは下記の方法で製造することができた：５滴の１−リフル オロ酢酸を２０ｇの４−デヒドロチアピラノンおよび５４ｃｍ’のＮ−ブトキン −メチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミンの１００ｃｍ３の無水ジ クロロメタン中溶液に加え、そして温度を２０℃に保ちながら混合物を４時間に わたり撹拌した。反応混合物を５ｇの炭酸カリウムと共に撹拌し、濾過し、そし て次に減圧下（２゜７ｋＰａ）で濃縮乾固した。油状残渣をシリカゲルカラム（ ０，０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径９．２ｃｍ）上でクロマトクラフィーニカケ テ、０．６バールの窒素圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチル混合物（９０ ／１０容量）でそして次にシクロヘキサンおよび酢酸エチル混合物（７５／２５ 容量）で溶離しそして２５０ｃｍ３の留分類を集めた。留分類３５−５６をプー ルし、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。 ２４ｇの（４ａＲ３，７ａＳＲ）−６−ベンジル−４−オキソペルヒドロチオピ ラノ［２，３−ｃ］ピロールが黄色油の形状で得られた。 赤外線スペクトル（ＣＣ１，溶液、特性帯、Ｃｍ−’）：３０９０．３０７０． ３０２５．２９２５．２８５０．２８００．２７３０゜１７１０．１６００．１ ５８５．１４９５．１４７５．１４５０．７００゜ プロトンＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ、主要信号）：２゜４２（ｄ ｄ、Ｊ＝１０および７、ＩＨ１７におけるＩＨ）　、２．６６　（ｍｔ１２Ｈ１ ５におけるＣＨ２）　、３．０５　（ｍ　ｔ、ＩＨ１４ａにおけるＨ）、３．１ １　（ｄｄ、Ｊ＝１０．７におけるＣＨ，の１．Ｈ）　、３．６１　（ｓ。 ２Ｈ，Ｎ　ＣＨｚ　Ａｒ）　、３．８　（ｄ　ｔＳＪ＝７．５および７、ＩＨ。 ７ａにおけるＨ）、７．３５における７、１５（ｍｔ、５Ｈ１芳香族類）。 実施例２ １．８５ｇの［：２−（１−ピロリジニル）フェニル］酢酸臭化水素酸塩および ２．０ｇ（７）（４ａＲ３，７ａＲ３）４．４−ジフェニル−ベルヒドロチオピ ラノ［２，３−ｃ］ピロール塩酸塩を用いて実施例１の如（して工程を行うこと により、０．９０　ｇの（４ａＲ３，７ａＲ３）−６−１［２−（１−ピロリジ ニル）フェニルコアセチルｌ−４，４−ジフエニルーペルヒドロヂオビラノ［２ ，３−ｃｌビロールが白色結晶の形状で得らオ］た。融点１Ｌ１５ｃｍ３の塩化 フェニルアセチルの２５ｃｍ’のジクロロメタン中溶液を５分間にわたり、０℃ に冷却されている２、６３ｇの（４ａ、Ｒ３゜７ａＲ３）−４，４−ジフェニル −ベルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ピロール塩酸塩および２．４２ｃｍ３の トリエチルアミンの２５ｃｍ３のシッフ０ロメタン中溶液に５分間にわたり加え た。０℃において１時間そして２０℃において１時間撹拌した後に、２０ｃｍ’ のジクロロメタンを加えた。反応混合物を１００ｃｍ３の蒸留水で２回洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。 得られた油をシリカゲルカラム（０，０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径３．５ｃｍ 、高さ２６ｃｒｎ）上でクロマトグラフィーにかけて、０．４バールの窒素圧力 下でシクロヘキサンおよび酢酸エチル混合物（８０／２０容量）で溶離しそして １２５ｃｍ３の留分類を集めた。留分類１９−２６をプールし、そして減圧下（ ２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。０８７ｇの（４ａＲ３，７ａＲ３）−６−フェ ニルアセチル−４，４−ジフェニルベルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ビロー ルが白色固体の形状で得られた。 融点２１０℃。 実施例４ ０．５８Ｃｍ３のクロロ蟻酸エチルを０．９２ｇの２−ヒドロキシフェニル酢酸 の３０ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中溶液に加えた。２０℃において１５分間に わたり撹拌した後に、混合物を一１５℃に冷却し、そして０．８５ｃｍ３のトリ エチルアミンを加えた。−１５℃において２時間にわたり撹拌した後に、２ｇの （４ａＲ３，７ａＲ３）−４，４−ジフェニルベルヒドロチオピラノ［２，３− ｃ］ピロール塩酸塩および１．７０ｃｍ３のトリエチルアミンの３００ｍ３のジ クロロメタン中懸濁液を２０分間にわたり加えた。２０℃において２０時間にわ たり撹拌した後に、反応混合物を５０ｃｍ３のＩＮ塩酸、塩化ナトリウムの飽和 酢溶液で洗浄し、そして次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２， ７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を２０ｃｍ３のジクロロメタンから再結晶化さ せ、結晶を酸化ジイソプロピルで洗浄し、排水し、そして減圧下（２，７ｋＰａ ）で濃縮乾固した。１．０２ｇの（４ａＲ３，７ａＲＳ）−４，４−ジフェニル −６−［（２−ヒドロキシフェニル）アセチル］ベルヒドロチオピラノ［２，３ −ｃ］ビロールが白色結晶の形状で得られた。融点２４８℃。 実施例５ １．１３ｇのＮ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを、冷却されている１　１ ６ｇの２−メトキシフェニル酢酸の２０ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中溶液に加 えた。混合物を０℃において４０分間撹拌し、そして次に２０ｃｍ”のジクロロ メタン中の２．１．５ｇの（４ａＲ５，７ａＲ３）−４゜４−ジフェニルベルヒ ドロチオピラノ［２，３−ｃ］ビロール塩酸塩および０．９ｃｍ”のトリエチル アミンを加えた。反応混合物を０℃において１時間撹拌し、そしてそれを次に炭 酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥 し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた固体を３０ｃｍ３ のエチルエーテル、３０ｃｍ３の酸化ジイソプロピルで洗浄し、そしてそれを次 に減圧下（２７ｋＰａ）で濃縮乾固した。２．６６　ｇの（４ａＲ３，７ａＲ８ ）−４，４−ジフェニル−６−［（２−メトキシフェニル）アセチル］ベルヒド ロチオピラノ［２，３−ｃ］ピロールが白色固体の形状で得られた。融点１７２ ℃。 実施例６− ０．８９ｇの（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸および（４ａ Ｒ８，７ａＲ５）−４，４−ジフェニルペルヒドロチオピラノ［２，３−Ｃ］ビ ロール塩酸塩を使用して工程を実施例５に記されている如くして行うことにより 、６−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−４，４−ジフ ェニルペルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ピロール−（４ａＲ，７ａＲ）およ び（４ａＳ、７ａ、Ｓ）形の混合物−を製造することができた。１４６ｇの６− ［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−４，４−ジフェニル ペルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ピロール−（４ａＲ，７ａＲ）および（４ ａ　３．７　ａ　Ｓ）形の混合物−が白色メレンゲの形状で得られた。 第−形 赤外線スペクトル（ＣＣＩ、溶液、特性帯、ｃｍ−’）：３０９５．３０５５． ３０２５．２９５０．２９３０．２８７５．２８３５．１６３０．１５９５．１ ４９０．１５６５．１４２５．１２４０゜１０３０．７５０．７０００ プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、＋ＣＦ３ＣＯ０Ｄ、室温、２種の回 転体の混合物が観察された、特性信号）：１．１５および１．２０（２ｄ、　Ｊ ＝７．５．３１■、Ｃｌ４３）　、２．１　２．９　（ｍ　ｔ、　５Ｈ１５にお ける２ＣＨ，および４ａにおける３＋Ｈ）、３．３６および３．８（２Ｓ、３Ｈ １ＯＣＨ３）　、６．７　７．４　（ｍ　ｔ、１４■４、芳香族類）。 第二形・ 赤外線スペクトル（ＣＣ１，溶液、特性帯、Ｃｍ−’）＋３０９５．３０６０． ３０２５．２９６０．２９３０．２８７０．２８３５．１６４０．１６００．１ ４９５．１４６５．１４２５．１２４０．１０３５．７５５．７００゜ プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｅ十〇ＦｓＧＯＯＤ、室温、２種の回 転体の混合物が観察された、特性信号）：１．１および１．１８（２ｄ、Ｊ＝７ ．５．３Ｈ１ＣＨ３）　、２．１．−２．３５　（ｍｔ、２Ｈ，３におりるＣＨ ２）　、２，３５　３．１０　（ｍｔ、３Ｈ１５におけるＣＨ，＋４ａにおける Ｈ）、３．６および３．８　（２ｓ、　３Ｈ１ＯＣＨ，）、３．９５および４． ０２　（ｍｔ、ＩＨ，７ａにおけるＨ）　、６．７−７、４（ｍｔ、１４Ｈ，芳 香族類）。 （Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸は下記の方法で得られた： （Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸は、Ｄ、　Ａ、工ヴアンス （Ｅｖａｎｓ）他、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４４．５５２ ５、（１９８８）により記されている方法と同様な方法により、下記の工程に従 い製造することができた：１．５２ｇの水酸化リチウムを＋５℃に冷却されてい る４、１ｇの（４Ｓ、５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（Ｓ）−２− （２−メトキシフェニル）−プロピオニル］−２−オキサゾリジノンの６０ｃｍ ３のテトラヒドロフランおよび３０ｃｍ３の水中溶液に加えた。反応混合物をこ の温度において３時間にわたり撹拌し、そして次に、室温ま、で再−平衡化した 後に、酢酸エチルを加え、混合物を傾斜させ、モして水相を塩酸のＩＮ水溶液を 用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾 燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた固体をヘキサン から再結晶化させ、排水し、そして乾燥した。０４ｇの（Ｓ）−２−（２−メト キシフェニル）プロピオン酸が白色結晶の形状で得られた。融点１０２℃。 ［（Ｚ］ｏ””＋８４．６°（ｃ−１、ＣＨＣｌり（４Ｓ、　５　Ｓ：）−４− メチル−５−フェニル−３−［（Ｓ）−２−（２−メトキンフェニル）−プロピ オニル］−２−オキサゾリジノンは下記の方法で得られた １　９、１　ｇの１．１．１．３．３．３−へキサメチルジシラザン酸ナトリウ ｌ、を−５０℃に冷却されている］、　Ｏｇの（４Ｓ、　５　Ｓ）−４−メチル −５−フェニル−３−Ｃ（２−メトキンフェニル）アセチル］−２−オキサゾリ ジノンの１５０　ｃ　ｍ　”のテトラヒドロフラン中溶液に加え、そして混合物 をこの温度において４５分間にわたり撹拌しそして次に７．７２ｃｍ’のヨウ化 メチルを加えた。反応混合物を次に室温において１５時間にわたり撹拌し、そし て次に酢酸、エチルで希釈し、５０ｃｍ３の水でそして次に５０ｃｍ３の塩化ナ トリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシラノ、上で乾燥し、そして減圧下 （２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた残渣を酸化イソプロピルから再結晶 化させ、傾斜し、そして乾燥した。４．２ｇの（４Ｓ、５Ｓ）ｉ−メチル−５− フェニル−３−［（Ｓ）−２−（２−メトキンフェニル）−プロピオニル］−２ −オキサゾリジノンが白色固体の形状で得られた。 （４Ｓ、５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル） アセチルコー２−オキサゾリジノンは下記の方法で得られた・９３８ｇの２−メ トキンフェニル酢酸を１．８９　ｇの水素化ナトリウム（ワセリン中８０％分散 液）の２００ｃｍ３の乾燥テトラヒドロフラン中懸濁液に室温において加えた。 この懸濁液を一３０℃に冷却し、７゜７７ｃｍ３の塩化ピバロイルを加え、そし て次に３５．２７ｃｍ３のブチルリチウムのヘキサン中１．６Ｍ溶液を一７８℃ に冷却されている１０ｇの（４Ｓ、　５　Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−２ −オキサゾリジノンの２００ｃｍ３の乾燥テトラヒドロフラン中溶液に加えるこ とにより得られた一７８℃に冷却されている溶液を最後に加えた。反応混合物を 一３０℃において４５分間にわたり撹拌し、そして室温への再−平衡化後に、２ ００Ｃ１１１３の塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、その後に５００ｃｍ３ の酢酸エチルを加え、傾斜後に、有機相を１００ｃｒｎ３の水で２回そして次に １００ｃｍ３の塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残虐をシリカゲルカ ラム（０，０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径４．８ｃｍ、高さ３６ｃｍＣ上でクロ マトグラフィーにかけて、０゜６バールの窒素圧力下でシクロヘキサンおよび酢 酸エチル混合物（８５／１５、その後８０／２０容量）で溶離しそして５０ｃｍ ’の留分類を集めた。留分類１４−３１をプールし、そして減圧下（２，７ｋＰ ａ）で濃縮乾固した。１３６ｇの（４Ｓ、５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル− ３−［（２−メトキンフェニル）アセチル］−２−オキサゾリジノンが黄色油の 形状で得られた。 実施例７ １．８２ｇの（ＩＨ３，４ａＲ３，７ａＲ３）−４，４−シフエールペルヒドロ チオピラノ［２，３−ｃ］ビロール１−オキシドおよび１．．３９ｇの［（３− シメチルアミノー２−プロポキシ）フェニル］酢酸を使用して下記の実施例８に 記されている工程に従う工程を行うことにより、０．３ｇの（ＩＨ５，４ａ、Ｒ Ｓ。７ａＲ３）−６−ｉ［（３−ジメチルアミノ−２−プロポキシ）フェニルコ アセチルｌ−４，４−ジフエニルベルヒドロチオピラノ［２゜３−ｃ］ビロール １−オキシドが白色結晶の形状で得られた。融点１５０℃。 （Ｉ　Ｒ，Ｓ、４　ｐＨ５，７ａ、Ｒ３）−４，４−ジフェニルヘルヒトロチオ ヒ５／［２，３−ｃ］ピロール１−オキシドは下記の方法で製造することができ た。 ３．９８ｇの４．４−ジフェニル−６−タージヤジーープチルオキシカルポニル ーペルヒドロチオビラノ［２，３−ｃ］ビロール１−オキシド（ＩＨ３，４ａＳ Ｒ，７ａＳＲおよびＩＲＳ、４ａＲ３，７ａＲＳ異性体類の混合物）を４０ｃｍ ’の濃塩酸（３７％塩酸）およびジオキサン（１／２容量）の混合物で２０℃に おいて４８時間にわたり処理した。溶液を４０℃において減圧下（２，７ｋＰａ ）で濃縮乾固した。得られた油を３Ｑｃｒｎ’のジクロロメタン中に加え、溶液 を６０ｃｍ”の水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液で洗浄し、水相を２０ｃｍ３のジ クロロメタンで抽出した。有機抽出物をプールし７、硫酸マグネシウム上で乾燥 し、４０℃において減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を酸化ジイソ プロピル中に加え、そしてそれを次に４０℃において減圧下（２，７そして次に ０．１．３ｋＰａ）で濃縮乾固した。３．０ｇの（ＩＨ５，４ａＲ３，７ａＲ３ ）−４，４−ジフェニルベルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ピロールＪ−オキ シトが白色メ

【ノンゲの形状で得られた。 赤外線スペクトル（ＫＢｒ、特性帯、ｃｍ−１）：３０８０．３０５５．３０２ ５．２９５０．２９２０．２８８０．２８６０．１５９５．１５８０．１４９０ ．１４４０．１０２０．７６０．７４０．７００゜プロトンＮＭＲスペクトル（ ＤＭＳＯ−ｄ、＋ＣＦ３ｃｏｏＤ１主要信号）：２．２６（広いｔＳＪ＝１４． １Ｈ１３におけるＩＨ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１０および９、ＩＨ１５におけ るＣＨＩ）　、２．５５　（広いｄｄ、Ｊ＝１４および４、ＩＨ１３における０ １）　、３．６８　（ｔ、　Ｊ＝６、ＩＨ１７ａにおけるＨ）　、３．８２　（ ｄＳＪ＝１４、ＩＨ１７におけるＨ）　、３．８−４　（ｍｔ、ＩＨ，４ａにお けるＣＨ）　、４．１５　（ｄｄ、Ｊ＝１４および６、ＩＨ１７におけるＨ）　 、７．１−７．５　（ｍｔ。 １０Ｈ１芳香族類）。 ４．４−ジフェニル−６−タージヤジーーブチルオキシカルポニルーペルヒドロ チオピラノ［２，３−ｃｌビロール１−オキシド（ＩＲＳ、４ａＳＲ，７ａＳＲ およびＩＨ３，４ａＲＳ、７ａＲＳ異性体類の混合物）は下記の方法で製造する ことができた： ２．３ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％）の２０ｃｍ”のジクロロメ タン中溶液を、０℃に冷却されている４、２ｇの（４ａＲ３，７ａＲ３）−４， ４−ジフェニル−６−タージヤジーーープチルオキシカルポニルベルヒドロチオ ビラノ［２，３−ｃ］ビロールの３０ｃｍ’の乾燥ジクロロメタン中溶液に加え た。３℃において１．５時間そして２０℃において１．５時間にわたり撹拌した 後に、反応混合物を１００ｃｍ５の炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でそして次 に１００ｃｍ”の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、３５℃におい て減圧下（２，７ｋ　Ｐａ）で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルから結晶化させ 、結晶を酢酸エチルおよび酸化ジイソプロピルで洗浄し、排水し、そして次に減 圧下（２７ｋＰａ）で濃縮乾固した。３．９８ｇの４．４−ジフェニル−６−タ ージヤジーープチルオキシカルポニルーペルヒドロチオビラノ［２，３−Ｃ］ビ ロール１−オキシド（ＩＨ３，４ａ、ＳＲ，７ａＳＲおよびＩ　Ｒ３，４ａＲ３ ，７ａＲ３異性体類の混合物）が白色結晶の形状で得られ、それらはそのまま次 の反応で使用された。 （４ａＲ３，７ａＲ５）−４，４−ジフェニル−６−タージヤジーープチルオキ シカルボニルペルヒドロチオビラノ［２，３−ｃ］ビロールは下記の方法で製造 することができた： ２８９ｇの二炭酸ジターシャリ一一ブチルを０．５ｇ部分ずつ、４゜０ｇの（４ ａＲ３，７ａＲ３）−４，４−ジフェニルベルヒドロチオピラノ１２．３−ｃ］ ビロール塩酸塩および１．７０ｃｍ”のトリエチルアミンの６０ｃｍ３の乾燥ジ クロロメタ〉中野濁液に加え、その後に０．１５ｇの４−ジメチルアミノピリジ ンを加えた。混合物を２０℃において２０時間にわたり撹拌し、そし〔次に反応 溶液を１００ｃｍ”のｐＨ４のクエン酸の水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、そして３５℃において減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。 残渣を酢酸エチルから結晶化させ、結晶を排水し、そして乾燥した。４．２７ｇ の（４ａＲ８，７ａ　Ｒ３）−４，４−ジフェニル−６−タージヤジーープチル オキシカルポニルベルヒＦロチオビラノ［２，３−ｃ］ビロールがピンク色結晶 の形状で得られた。融点１６２℃。 （ＩＨ８，４ａＲ５，７ａＲ８）　−４，４−ジフェニルベルヒドロチオピラノ ［：２．３−ｃ］ピロール１−オキシドも下記の方法で製造することができた： １５．４．ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％）の４００ｃｍ３のジク ロロメタン中溶液を４０分間にわたり、−３℃に冷却されている２５ｇの（４ａ Ｒ３，７ａＲ３）−４，４−ジフェニルベルヒドロチオピラノ［２，３−ｃｌピ ロールの５００ｃｍ３のジクロロメタンおよび１００ｃｍ’のメタノール中溶液 に加えた。−３℃において１時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を２００ｃ ｍ”の炭酸水素カリウムの１０％水溶液でそして次に１００ｃｍ”のこの同じ溶 液で洗浄し、そして次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして４０℃において減 圧下（２，７ｋ　Ｐａ）で濃縮乾固した。残渣を５０ｃｍ、”の酢酸エチルから 結晶化させ、結晶を２００ｃｍ３のジクロロメタン中に加え、得られた溶液を７ ５ｃｍ３の水酸化ナトリウムのＩＮ水溶液で洗浄し、そして次に硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、そして濃縮乾固した。残渣を３０ｃｍ’の酢酸エチルから結晶化 させ、結晶を酢酸エチルで洗浄し、排水し、そして乾燥した。１３．６ｇの（Ｉ Ｒ，Ｓ、４ａＲ３，７ａＲ３）−４，４−シフｘ−ルベルヒドロチオピラノ［２ ，３−ｃｌビロール１−オキシドが白色結晶の形状で得られた。融点１７４℃。 実施例８ ０．０３ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を、０℃に冷却されている１ 、０６ｇの（ＩＨ本、４ａＲ本、７ａＲ本）（）　４．４　’）ｌエニルペルヒ ドロチオビラノ［２，３−ｃｌビロール１−オキシドおよび０゜８１ｇの２−［ （３−ジメチルアミノ−２−プロポキシ）−フェニル〕酢酸のｆ３Ｑｃｍ”の乾 燥ジクロロメタン中溶液に加え、その後に０．７７ｇの１−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを加えた。０℃において２時間そし” 〔２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を２０ｃｍ”の水 で洗浄し、そして次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰ ａ）で濃縮乾固した。残漬をシリカゲルカラム（粒子寸法０．０４ｍｍ−０，０ ６ｍｍ、直径２゜４ｃｍ、高さ３５ｃｍ）上でクロマトグラフィーにかけて、０ ．６バールの窒素圧力下で酢酸エチル、酢酸および水混合物（６０／１０／１０ 容量）で溶離しそして５０ｃｍ”の留分類を集めた。留分［８−１９をプールし 、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を６０ｃｍ’のジクロロ メタン中に加え、溶液を２０ｃｍ３の水酸化ナトリウムのＩＮ水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮乾固した。得られた固体を酢酸エチル およびエチルエーテル混合物がら再結晶化させ、結晶を酸化シイソブロビルで洗 浄し、排水しそして乾燥した。 ０．９９ｇの（Ｉ　Ｒ＊、　４　ａＲ＊、　７　ａＲ本）−（−）　−６−（２ −［（３−ジメチルアミノ−２−プロポキノ）フ１ニル］アセチルｌ−４，４− ′）フェニルペルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ビロール１−オキシドが白色 固体の形状で得られた。融売１２ｏ’ｃ。 ［α１．”＝−３２３°（ｅ＝０．５、酢酸）。 （Ｉ　Ｒ＊、　Ｊ　ａ　Ｒ本、ＴａＲ本）−＜−）−４１，４−ジフェニルペル ヒドロチオピラができた ３　５ｇの（Ｓ）−マンデル酸並びに９０ｃｍ’のアセトニトリルおよび水の（ ９９／１容１）ａ合物を、７　１５ｇの（ｌＲｓ．４ａＲｓ．７ａＲＳ）−４． ４−ジフェニルペルヒドロチオピラノ［２．３−Ｃ］ビロール１〜オキシドに加 えた。撹拌した後に、生じた溶液を室温において４８時間にわたり放１した。得 られた結晶を排水し、アセトニトリル−水混合物で洗浄し、そして次に乾燥した 。結晶を２００ｃｍ３の沸騰しているアセトニトリル−水混合物中に加え、そし て依然として熱いままで濾過した後に、得られた溶液を室温において５時間にわ たり放置した。結晶を排水し、ｌＱｃｍ３のアセトニトリルで２回洗浄し、そし て次に乾燥しｔコ。１．５ｇの（Ｓ）−？ンデル酸（ＩＲ市．　４　ａ．　Ｒ本 ，　７　ａ　Ｒ＊）−（　−）　−　４。 ４−ジフェニルペルヒドロチオピラノ［２．３−ｃ］ピロール１−オキシドが得 られた。 ［σ］Ｄ”＝−２２８’　（ｃ＝０．４４、酢酸）。 濾液を室温において２０時間にわたり放置し、得られた結晶をυ１水し、５ｃｍ ３のアセトニトリルで２回洗浄し、そして次に乾燥した．、０．６２ｇの（Ｓ） −７：／デル酸（ｌＲｓ，４ａＲ＊．７ａＲ＊）−（−）−４．４−シフ　エニ ルベルヒドロチオビラノ［２．３−ｃｌビロール１−オキシドが得られた。 ［ａ　］−”＝−２　３　０°（ｃ＝０．４５、酢酸）。 ４０ｃｍ”のジクロロメタンおよび７，Ｏｃｍ’の１．Ｎ水性水酸化ナトリウム を２　０６ｇの（Ｓ）−マンデル酸（１．　Ｒ＊．　４　ａ　Ｒ零，　７　ａ　 ＲＪ）　−（−）＝４．４−シフ１ニルベルヒドロチオピラノ［２．３−ｃ］ビ ロール１−オキシドに加えた。出発生成物の溶解後に混合物を２、３分間にわた り撹拌し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２　７ｋＰａ ）で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルおよびエチルエーテルの混合物中で崩壊さ せ、固体を酸化ジイソプロピルで洗浄し、そし、て乾燥した。 １、１４ｇの（ＩＲ本．４ａＲ＊，７ａＲ＊）−（−）−４．４−シフニー：／ レベ／レヒドロチオピラノ［２．３−ｃｌピロール１−オキシドが白色固体の形 状で得られた。融点１９２℃。 ［α］Ｄ２０＝−　４　０　５°（ｃ＝０．４６、酢酸）。 ０　０３ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を、＋５℃に冷却されている ０．６９ｇの（ＩＲＳ，４ａＲＳ，７ａＲＳ）−４．４−ジフェニルペルヒドロ チオピラノ［２．３−ｃ］ピロール１−オキシドおよび０．６８ｇの（［３−（ １−ピロリジニル）−２−プロポキシコフェニル）酢酸の２５ｃｍ３の乾燥ジク ロロメタン中溶液に加え、その後に０．５ｇの１−（３−ジメチル−アミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の２０ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中 溶液を加えた。＋５℃において２時間そして２０℃において２０時間にわたり撹 拌した後に、反応混合物を５０ｃｍ３の蒸留水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、そして次に減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた残渣 をシリカゲルカラム（粒子寸法０．　０　４　ｍｍ　−　０．　０　６ｍｍ、直 径２．４ｃｍ，高さ３２ｃｍ）上でクロマトグラフィーにかけて、０．８バール の窒素圧力下で酢酸エチル、酢酸および水混合物（８　０／２　０／２　０容量 ）で溶離しそして２５ｃｍ’の留分類を集めた。留分類２１−５０をブ・−ルし 、そして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を８ｃｍ’の酢酸エチル から結晶化させ、結晶を酢酸エチルおよび酸化ジイソプロピルで洗浄し、そして 次に乾燥した。０．４５ｇの（ＩＲＳ，４ａＲＳ．７ａ．ＲＳ）−６−１１［３ −（１−ピロリジニル）−２−プロポキシ］フェニル）アセチルｌ−４．４−ジ フェニルペルヒドロチオピラノ［２．３−ｃ］ビロール１−オキシドがベージュ 色結晶の形状で得られた。融点１２６℃。 友應豊１Ｗ ０　０６ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１．０１ｇの１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を、約Ｏ℃に冷 却されている１　４３ｇの（ｌＲｓ，４ａＲ＊．７ａＲ＊）−（−）〜４，４− ジフェニルペルヒドロチオピラノ［２．３−ｃ］ピロール１−オキシドおよび０ ．　８　３　ｇの（Ｓ）−２−（２−メトキシ−フェニル）プロピオン酸の１０ ０ｃｍ３の乾燥ジクロロメタン中溶液に加えた。０℃において２時間そして２０ ℃において２時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を５０ｃｍ３の水で洗浄し 、そして次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃 縮乾固した。残渣をアセトニトリル中で結晶化させ、結晶を排水し、エチルエー テルで数回洗浄し、そして次に乾燥した。 １　５６ｇの（ｌＲｓ，４ａＲ＊．７ａＲ本）−６−［（Ｓ）−２−（２−メト キシ−フェニル）プロピオニル］−４．４−ジフェニルベルヒドロチオピラノ［ ２．３−ｃｌビロール１−オキシドが白色結晶の形状で得られた。融点１７０℃ 。 ［α］。２０＝−３１６６（ｃ＝０．５０、酢酸）。 実施例１１ ０　４９ｇの２−ジメチルアミノ−フェニル酢酸、０．５０ｇのＮ，　Ｎ’−カ ルボニルジイミダゾール、０．７０ｃｍ”のトリエチルアミンおよび１、０ｇの （４ａ．ＲＳ，７ａＲＳ）−４．４−ジフェニルペルヒドロチオピラノ［２．３ −ｃｌピロール１，１−ジオキシド塩酸塩を使用して上記の実施例１に記されて いる如き工程を行うことにより、０．　５　５　ｇの（４ａＲＳ．７ａＲＳ）− ６−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−４．４−ジフェニルペルヒドロチオピ ラノ［２．３−ｃ］ビロール１．１−ジオキシドが白色結晶の形状で得られた。 融点２２６°Ｃ０実施例１２ ０、　３　５　ｃｍ３のトリエチルアミンおよび０．１７ｃｍ３の塩化フェニル アセチルの５ｃｍ’のジクロロメタン中溶液を、０℃に冷却されている０、　４ ６　ｇの（４ａＲ３，７ａＲ３）−４，４−ジフェニルペルヒドロチオピラノ［ ２，３−ｃｌビロール１，１−ジオキシド塩酸塩の１．０ｃｍ”のジクロロメタ ン中懸濁液に加えた。０℃において１時間そして次に２０℃において１時間にわ たり撹拌した後に、反応混合物をｌＱｃｍ”のジクロロメタンで希釈し、３０ｃ ｍ’の蒸留水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２， ７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた油を３０ｃｍ３のエチルエーテルから結晶 化させ、結晶を排水し、そして乾燥した。０．５０　ｇの（４ａＲ５，７ａＲ３ ）−４，４−シフｘ−ルー６−フェニルアセチルベルヒドロチオピラノ［２，３ −ｃｌピロール１．１−ジオキシドが白色結晶の形状で得られた。 赤外線スペクトル（特性帯、ｃｍ”）：３０５０．３０２５．２９７０．２９３ ０．１８８０．１６３０．１５９５．１４９５．１４５５．１４２５．１３３０ ．１３０５．１１４０．１１２０．７６５．７５５．７００．５１０゜ プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ〜ｄ　ａ　＋　ＣＦ　ｓ　ＣＣＯＤ　、主 要信号、２種の回転体の混合物が室温において得られた）：　２．４８　（ｍｔ 。 ］ｉＨ３におけるＣＨ２）　、２．８　（ｍｔ、１１−１．５における１■］） 、３３９および３．６５　（ｓおよびａｂ、Ｊ＝１４、Ｎ−ＣＯ−ＣＨ２）、６ ．９−７．６　（ｍｔ、１５Ｈ，芳香族）。 （４ａＲ３，７ａＲ３）　−４，４−ジフェニルペルヒドロチオピラノ［２゜： ３−　Ｃ］］ビロール１，１−ンオキシド塩酸は下記の方法で製造することがで きた： 暖めながら、０．５８ｇの（４ａＲ３，７ａＲ８）　−４，４−ジフェニル−６ −ピニルオキシカルボニルーペルヒドロチオビラノ［２，３−ｃ］ビロール１． １−ジオキシドを２５ｃｍ３の塩酸の乾燥ジオキサン中５．７Ｎ溶液で３０分間 にわたり処理した。反応溶液を５０℃において減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾 固した。残渣を１５ｃｍ”のエタノール中に加え、得られた溶液を３０分間にわ たり還流し、そしてそれを次に濃縮乾固した。得られた固体をエチルエーテルで 洗浄し、排水し、そして乾燥した。０．４６　ｇの（４ａＲ３，７ａＲ３）−４ ，４−シフエールペルヒドロチオピラノ［２，３−ｃｌｌ、　１−ジオキシド塩 酸塩が白色固体の形状で得られた。 赤外線スペクトル（特性帯、ｃｍ−′）：３０５５．３０３０．２９７０．２９ ３５．２８２５．２３００．１６００．１４９５．１４６２．１３３５．１３１ ５．１３００．１１４０．１１２０，７７０．７６０．７１０．５９５．５０５ ゜ プロトンＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ　＋　ＣＦ　ｓ　ＣＣＯＤ　 、主要信号）：３．８４（ａｂ、２Ｈ１７におけるＣＨｚ）　、４．０　（ｍｔ 、ｉＨ。 ４ａにおけるＣＨ２）　、４．２７　（ｍｔ、ＬＨ１７ａにおけるＩＨ）、７． １−７．６　（ｍｔ、ＩＯＨ，芳香族）。 （４ａＲ３，７ａＲＳ）−４，４−ジフェニル−６−ビニルオキシカルボニル− ペルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ビロール１，１−ジオキシドは下記の方法 で製造することができた： ０．１６ｃｍ’のクロｏ蟻酸ビニルを０．７ｇの（４ａＲ５，７ａＲ３）−６− ベンジル−４，４−ジフェニルペルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ビロール１ ．１−ジオキシドの１０ｃｍ３の１．２−ジクロロエタン中溶液に加えた。混合 物を２時間にわたり還流し、そして次に５０℃において減圧下（２，７ｋＰａ） で濃縮乾固した。結晶性固体をエチルエーテルで洗浄し、排水し、そしＣ次に乾 燥した。０．５８ｇの（４ｉＨ３，７ｉＨ３）−４，４−ジフェニル−６−ピニ ルオキシカルポニルーベルヒドロチオヒ：ｉ　、／’　［２，３ｃ］ビロール１ ．１−ジオキシドが白色結晶の形状で得られた。 赤外線スペクトル（特性帯、ｃｍ−’）　・３０８０．３０５５．３０２５．２ ９９０．２９７０．２９２５．２８８５．１７１５．１６４５．１５９５．１５ ８０．１４９５．１４１５、Ｊ３３０．１３００．１１５０．１１４０．１１２ ５．９４５．８６５．７５５．７００、プロト、ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ− ｄｓ＋ｃＦ３ｃｃＯＤ、主要信号）２．５−３．４５　（ｍｔ、６　Ｈ２Ｓ、２ および３におけるＣＨＩ）　、３゜８−４．２（ｍｔ、４Ｈ１７におけるＣＨ２ ，４ａにおけるＨおよび７ａにおけるＩ（）、４．４６および４．７２（広い２ ｄ、Ｊ＝６およびＪ＝１（４ａＲ９，７ａＲ８）　−６−ベンジル−４，４−ジ フェニルペルヒドロチオピラノ［２，３−Ｃｌビロール１．］−ジオキシドは下 記の方法で製造することができた・ ２滴のトリフルオロ酢酸を１３ｇの３，４−ジヒドロ−４，４−ジフェニル−２ １−１チアピラン１　、１−７オキシドおよび１．７’５ｃｍ３のＮ−ブトキシ メチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミンの１２ｃｍ３の無水ジクロ ロメタン中溶液に加え、そして混合物を３０℃においで３０分間にわたり撹拌し ７た。１．７５ｃｍ３のＮ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベン ジルアミンおよび２滴のトリフルオロ酢酸を再び加え、そして混合物を３５℃に おいて２時間にわたり撹拌した。この最後の操作を再び繰り返し、そして１時間 にわたり撹拌した後に、１ｇの炭酸カリウムを加えた。懸濁液を濾過し、濾液を 減圧下（２゜７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０ ．０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径３．２ｃｍ、高さ３５ｃｍ）上でクロｖトゲラ フイーにかけて、０．５バールの窒素圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチル 混合物（８０／２０容量）で溶離しそして３０ｃｍ”の留分類を集めた。留分類 ２０−２８をプールし、そして減圧下（２，７ｋ　Ｐａ）で濃縮乾固した。０． ７ｇの（４ａＲ３，７ａＲ３）−６−ベンジル−４，４−ジフェニルペルヒドロ チオピラノ［２，３−ｃｌビロール１，１−ジオキシドが白色結晶の形状で得ら れた。融点１８６℃。 ３．４−ジヒドロ−４，４−ジフェニル−２Ｈチアピラン１．１−ジオキシドは 下記の方法で製造することができた：１．１２ｇの３−クロロペルオキシ安息香 酸（８５％）の２５ｃｍ’の乾燥ジクロロメタン中溶液を１４７ｇの３．４−ジ ヒドロ−４，４−ジフェニル−２Ｈチアピラン１−オキシドの１５ｃｍ’の乾燥 ジクロロメタン中溶液に加えた。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に 、反応混合物を５０ｃｍ”のチオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液でそして次に５ Ｑｃｍ”の炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。結晶性残渣をエチル エーテルで洗浄し、排水し、そして減圧下（２゜７ｋＰａ）で濃縮乾固した。１ ．３ｇの３．４−ジヒドロ−４，４−ジフェニル−２８チアピラン１．１−ジオ キシドが白色結晶の形状で得られた。 融点１６６℃。 ３．４−ジヒドロ−４，４−ジフェニル−２Ｈチアピラン１−オキシドは下記の 方法で製造することができた：２．０５ｇの３．４−ジヒドロ−４，４−ジフェ ニル−２Ｈチアピランおよび１．６７　ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸（８ ５％）を使用して上記の工程を行うことにより、１．９ｇの３．４−ジヒドロ− ４，４−ジフェニル−２Ｈデアビラン１−オキシドが白色固体の形状で得られた 。 融点１３０℃。 ３．４−ジヒドロ−４，４−ジフェニル−２０チアピランは下記の方法で製造す ることができた ３、９５ｃｍ３の無水酢酸を２．７ｇの４．４−ジフェニルテトラヒドロチアピ ラン１−オキシドの３０ｃｍ’の無水トルエン中懸濁液に加えた。 混合物を２０時間にわたり還流し、そして６０℃において減圧下（２゜７ｋＰａ および次に０．１３ｋＰａ）で濃縮乾固した。油状残渣を酸化アイソプロピルか ら結晶化させ、結晶を排水し、そして乾燥した。２１ｇの３．４−ジヒドロ−４ ，４−ジフェニル−２８チアピランが白色結晶の形状で得られた。融点７８℃。 ４．４−ジフェニルテトラヒドロチアピラン１−オキシドは下記の方法で製造す ることができた ２０．３ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％）の３００ｃｍ３のジクロ ロメタン中溶液を４０分間にわたり、０℃に冷却されている２５４ｇの４．４− ジフェニルテトラヒドロチアピランの１３０ｃｍ３のジクロロメタン中溶液に加 えた。０℃において２時間にわたり撹拌した後に、２５０ｃｍ３の炭酸水素カリ ウムの５％水溶液を混合物に加え、そして次に１５分間にわたり撹拌した。有機 相を再び２５０ｃｍ”の炭酸水素カリウム溶液で洗浄し、そして次にそれを硫酸 マグネシウム上で乾燥し、（過酸化物類の不存在を確かめた後に）減圧下（２， ７ｋＰａ）で濃縮乾固した。２６．９ｇの４．４−ジフェニルテトラヒドロチア ピラン１−オキシドが白色固体の形状で得られた。融点１２２℃。 ４．４−ジフェニルテトラヒドロチアピランは下記の方法で製造することができ た： １００ｇの硫化ナトリウム九水塩を１４０．８ｇの３．３−ジフェニル−１，５ −ビス（メタンースルホニルオキシ）ペンタンの１４００ｅｍ３の１−ブタノー ル中呼濁液に加えた。混合物を２時間にわたり還流し、そして次に約２０℃に冷 却し、そして１０００ｃｍ’の水、５００ｃｍ３の酢酸エチルおよび５００ｃｍ ３のジクロロメタンを次に加えた。撹拌した後に、有機相を分離し、連続的に１ ０００ｃｍ３の水、５００ｃｍ’のＩＮ塩酸、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液 および１０００ｃｍ’の水で連続的に洗浄し、そして次に硫酸マグネシウム上で 乾燥し、そして６０℃において減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を 酢酸エチルから結晶化させ、結晶を酸化ジイソプロピルで洗浄し、排水し、そし て乾燥した。７６ｇの４．４−ジフェニルテトラヒドロチアピランが白色結晶の 形状で得られた。融点１３４℃。 ３．３−ジフェニル−１，５−ビス（メタン−スルホニルオキシ）ペンタンは下 記の方法で製造することができた２６２ｃｍ３の塩化メタンスルホニルの１００ ｃｍ３のジクロロメタン中溶液を１０分間にわたり、−２０℃に冷却されている ９５ｇの３．３−ジフェニル−１，５−ベンタンジオール（Ｐアイルブラヒト（ Ｅｌｌ、ＢＲＡＣＨＴ）他、ヘミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ、）、 上上旦、８２５−８３９　（１９８５）に従い製造された）の９５０ｃｍ’のジ クロロメタンおよび１１３ｃｍ３のトリエチルアミン中溶液に加えた。２０℃に おいて２時間にわたり撹拌した後に、有機相を５００ｃｍ３の水で２回洗浄し、 有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾 固した。油状残渣をエチルエーテルから結晶化させ、結晶をエチルエーテルで洗 浄し、排水し、そして乾燥した。１４０ｇの３．３−ジフェニル−１，５−ビス （メタン−スルホニルオキシ）ペンタンが白色結晶の形状で得られた。融点９９ ℃。 実施例１３ １．４ｇ（７）（４ａＲ３，７ａＲ３）−４，４−ジフェニル−６−［２−（２ −ヒドロキシフェニル）アセチル］ペルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ビロー ルのジメチルホルムアミド、トルエンおよび無水テトラヒドロフランの混合物（ １５／１０１５．５容量）中溶液を３０分間にわたり０．１２ｇの水素化ナトリ ウムの１０ｃｍ’の無水トルエン中懸濁液に加えた。 ３ｇのＮ−（３−クロロプロピル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンの１０ｃｍ”の無 水トルエン中溶液を３５℃に加熱されている得られた溶液に加えた。 反応混合物を１５分間にわたり還流し、２０℃において２０時間にわたり撹拌し 、次に１００ｃｍ３の酢酸エチルで希釈し、そして次に１５０ｃｍ３の蒸留水お よび１００ｃｍ’の食塩水で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥 し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。 残渣を酸化ジイソプロピルから結晶化させ、結晶を排水し、そして減圧下（２， ７ｋＰａ）で濃縮乾固した。１．１８ｇの（４ａＲ３，７ａＲＳ）−６−１２− ［２−（３−ジメチルアミノプロポキン）フェニルコアセチル）−４，４−ジフ ェニル−６−［２−（２−ヒドロキシフェニル）アセチル］ベルヒドロチオピラ ノ［２，３−ｃ］ピロールがベージュ色結晶の形状で得られた。融点１３０℃。 実施例１４ １．１６ｃｍ’のトリエチルアミンを１．５ｇの（４ａＲ３，７ａＲ３）−４， ４−ジフェニル−６−［２−（２−ヒドロキシフェニル）アセチル］ペルヒドロ チオピラノ［２，３−ｃ］ビロール１，１−ジオキシド塩酸塩および０．９５　 ｇの１−エトキシ−１−イミノ−２−（２−メトキシフェニル）エチル塩酸塩の １５ｃｍ３の１．２−ジクロロエタン中懸濁液に滴々添加した。２０℃において ２０時間にわたり撹拌した後に、３０ｃｍ３のジクロロメタンを混合物に加え、 そして次に連続的に１００ｃｍ３の水および１００ｃｍ３の炭酸カリウムの５％ 水溶液で洗浄し、た。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋ Ｐａ）で濃縮乾固した。 残渣をアセトニトリルおよび酸化ジイソプロピル混合物から結晶化させた。結晶 をアセトニトリルでそして次に酸化ジイソプロピルで洗浄し、排水し、そして乾 燥した。０．８３　ｇの（４ａＲ３，７ａＲ３）−６［１−イミツー２−（２− メトキシフェニル）−エチル］−４，４−ジフェニル−６−［２−（２−ヒドロ キシフェニル）アセチル］ペルヒドロチオピラノ［２，３−Ｃ］ビロール１．１ −ジオキシドが白色結晶の形状で得られた。 融点２４０℃。 実施例１５ ０、８８　ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％）の１５ｃｍ３のジクロ ロメタン中溶液を、０℃に冷却されている１、８８ｇの（４ａＲ３゜７ａＲ３） −６−［（２−ジメチルアミノフェニル）アセチル１−４．４−ジフェニル−６ −［２−（２−ヒドロキシフェニル）アセチル］ベルヒドロチイ゛ピラノ［２， ３−ｃ］ビロールの３０ｃｍ”のジクロロメタン中の撹拌されている溶液に加え た。反応混合物を０℃において２時間にわたり撹拌し、３０ｃｍ’の炭酸水素大 トリウムの飽和水溶液でそして次に３０ＣＩＴ＋　３の水で２回洗浄した。有機 相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ぞし２て減圧下（２，７ｋＰａ）で 濃縮乾固した。得られた黄色部をシリカゲルカラｌ−（０，０４ｍｍ−０，０６ ｍｍ、直径２ｃｍ、高さ２９ｃｍ）上でクロマトグラフィーにかけて、０．６バ ールの窒素圧力下で酢酸エチルおよびメタノール混合物（９８／２０容量）で溶 離しそして６０ｃｍ３の留分類を集めた。留分類９−３２をプールし、そして減 圧下（２，７ｋＰａ、）で濃縮乾固し、残渣をｉｏａｍ”のアセトニトリルから 結晶化させ、結晶を排水し、濾過しそして乾燥した。０．９３　ｇの（１，Ｒ３ ，４ａＳＲ，７ａＳＲ）−６−［（２−ジメチルアミノフェニル）アセチル］− ４，４−′）フェニル−６−［２−（２−ヒドロキシフェニル）アセチル］ベル ヒドロチオピラノ［２，３−Ｃ］ピロール１−オキシドが白色結晶の形状で得ら れた。融点２０４°Ｃ０留分類３：３−５０をプールし、そして濃縮乾固し、そ して次に残渣をクロマトグラフィーにより上記と同じ条件下で（溶離剤酢酸エチ ルおよびメタノール９４／６容量）精製した。留分類７６−８６をプールし、そ して減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣をアセトニトリルから結晶化 させ、結晶を排水しそして乾燥した。０．２８ｇの（ＩＲ３゜４ａＲ３，７ａＲ ３）−６−［（２−ジメチルアミノフェニル）アセチル］−４，４−、’フェニ ル−６−［２−（２−ヒドロキシフェニル）アセチル］ベルヒドロチオピラノ［ ２，３−ｃ］ビロール１−オキシドが白色固体の形状で得られた。融点１９０℃ 。　− （ＩＲ３，４ａ、’Ｒ３，７ａＲ３）−６−［（２−ジメチルアミノフェニル） アセチル］−４，４−ジフェニル−６−［１（２−ヒドロキシフェニル）アセチ ル］ベルヒドロチオピラノ［２，３−Ｃ］ピロール１−オキシドは下記の方法で 製造することもできた： ２５ｃｍ”の濃塩酸（３７％塩酸）およびジオキサン（Ｊ／２容量）の混合物中 の２．４６ｇの（ＩＲ，Ｓ、４ａＳＲ，７ａＳＲ）６　［（２−ジメチルアミノ フェニル）アセチル］−４，４−ジフェニルベルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ ］ビロール１−オキシドを２０℃において４８時間にわたり撹拌した。溶液を次 に１０℃において２０ｃｍ”の水酸化ナトリウムの４Ｎ水溶液で中和した。傾斜 された有機相を５０ｃｍ’の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ して３０℃において減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。油状残渣をシリカ ゲルカラム（０，０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径３．６　ｃｍ、高さ３４ｃｍ） 上でりＯ’７トグラフイーにかけて、０．８バールの窒素圧力下で酢酸エチルお よびメタノール混合物（９５１５容量）で溶離しそして２５ｃｍ’の留分類を集 めた。留分類７２−９２をプールし、そして４０℃において減圧下（２゜７ｋＰ ａ）で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルから結晶化させ、結晶を酸化ジイソプロ ピルで洗浄し、そして次に排水しそして乾燥した。１゜０８ｇの（ＩＲ３，４ａ ＲＳ、７ａＲ５）−６−［（２−ジメチルアミノツボニル）アセチル］−４，４ −ジフェニルペルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ビロール１−オキシドが白色 結晶の形状で得られた。融点１９０℃。 実施例１６ ０．８３ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸（８５に）の１５ｃｍ’の二づクロ ロメタン中溶液を、０℃に冷却されている１、、８５ｇの（４ａＲ３゜７ａＲ３ ）　−６−ｔ［２（１−ピロリジニル）フェニル］アセチルｌ−４，４−ジフェ ニルベルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ビロールの３０ｃｍ３のジクロロメタ ン中溶液に加えた。０℃において１時間そしで室温において２時間にわたり撹拌 した後に、反応混合物を５Ｑｃｍ’の炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し そして次に３０ｃｍ３の水で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥 し１．減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を１９ｃｍ’の濃塩酸およ びジオキサンの混合物（１／′２容量）中に加えた。２０℃において４８時間に わたり撹拌した後に、１５ｃｍ３の４Ｎ水酸化−ノートリウムを生じた溶液に加 え、そして次に３００ｒ１１！のジクロロメタンで抽出し７た。有機相を４０ｃ ｍ’の水で洗浄し、モして次に硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮乾固した 。残渣をシリカゲルカラム（０，０４ｒｎｍ−０，０６ｍｍ、直径３．６ｃｍ、 高さ４Ｑｃｍ、）上でクロマトグラフィーにかけて、０．８バールの窒素圧力下 で酢酸エチルおよびメタノール混合物（９５１５容量）で溶離しそして２５ｃｍ ３の留分類を集めた。留分類１００−１１９をプールし、そして減圧下（２，７ に、Ｐａ）で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルから結晶化させ、結晶を排水しそ して乾燥した。０．１１ｇの（ＩＲ３，４ａＳＲ１７ａＳＲ）　−６−ｆ［２− （１−ピロリジニル）フェニル）アセチルｌ−４，４−ジフェニルペルヒドロチ オピラノ［２，３−ｃ］ビロール１−オキシドが白色結晶の形状で得られた。融 点１９０℃。 実施例１７ 実施例１６中の如くして工程を行い、プールし、そしてクロマトグラフィー留分 類１．２３−１４８を濃縮乾固することにより、残渣が得られ、それを酢酸エチ ルから結晶化させた。結晶を排水し、酢酸エチルおよび酸化ジイソプロピルで洗 浄し、そして乾燥した。０．３９ｇの（１，Ｒ３゜４　ａＲＳ、　７　ａ、Ｒ３ ）−６−［［２−（１−ピロリジニル）フェニル）アセチルｌ−４，４−ジフェ ニルペルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ビロール１−オキシドが白色結晶の形 状で得られた。融点１９８℃。 実施例１８ ０、１５　ｃｍ３のトリフルオロ酢酸を０．５ｇの（４ａＲ，Ｓ、　７　ａＲ３ ）　−６−１２−［２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）フェニル）アセチ ル）＝４．４−ジフェニルペルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ビロールの５ｃ ｍ”の乾燥ジクロロメタン中溶液に加え、そし”Ｃ次に０℃に冷却した。 ０℃において３０分間にわたり撹拌した後に、３−クロロペルオキシ安息香酸（ ８５％）の１０Ｃｍ３のジクロロメタン中溶液を滴々添加した。 反応混合物を０℃において２時間にわたり撹拌し、次に１０ｃｍ”のジクロロメ タンで希釈し、そして次に２０ｃｍ’のＩＮ水酸化ナトリウムおよび２０ｃｍ’ の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥 し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０．０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径２ｃｍ、 高さ３０ｃｍ）上でクロマトグラフィーにかけて、１バールの窒素圧力下で酢酸 エチル、酢酸および水混合物（８０／１．０／１０容量）で溶離しそして２５ｃ ｍ３の留分類を集めた。留分類１３−２１をプールし、そして減圧下（２，７ｋ Ｐａ）で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルおよび酸化ジイソプロピル混合物から 結晶化させ、結晶を排水しそして乾燥した。０．１３ｇ（７）（ＩＲ３，４ａＳ Ｒ，７ａＳＲ）−６−１２−［２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル ）アセチルｌ−４，４−ジフェニルベルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ピロー ルがベージュ色結晶の形状で得られた。融点１４６℃。 実施例１９ ０、９９　ｇの（４ａＲ８，７ａＲ３）−４，４−ジフェニル−６−フェニルア セチルペルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ビロールおよび０．４９　ｇの３− クロロペルオキシ安息香酸を使用して上記の実施例１５中に記されている如き工 程を行うことにより、０．５４　ｇの（Ｉ　Ｒ３，４ａｓＲ，７ａＳＲ）−４， ４−ジフェニル−６−フェニルアセチルペルヒドロチオピラノ［２，３−Ｃｌビ ロール１−オキシドがクロマトグラフィー後に白色結晶の形状で得られた。融点 ２１７℃。 実施例２ｑ ０、９９　ｇの（４ａ　Ｒ３，７ａ　Ｒ３）−４，４−ジフェニル−６−フェニ ルアセチルペルヒドロチオピラノ［２，３−Ｃｌビロールおよび領４９ｇの３− クロロペルオキシ安息香酸を使用して上記の実施例１５中に記されている如き工 程を行うことにより、０１７ｇの（Ｉ　Ｒ３，４ａ　Ｒ３，７ａＲ３）−４，４ −ジフェニル−６−フェニルアセチルペルヒドロチオビラ／［２，３−Ｃ３ビロ ール１−オキシドがクロマトグラフィー精製後に白色結晶の形状で得られた。融 点２２６℃。 実施例２１− ０、９５　ｇの（４ａＲ３，７ａＲ３）−４，４−ジフェニル−６−［（２−メ トキン−フェニル）アセチル］ベルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ピロールお よび９．４３　ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸を使用して上記の実施例１５ 中に記されている如き工程を行うことにより、クロマトグラフィー精製後１：１ ．０ｇの（ＩＲ３，４ａＳＲ，７ａＳＲ）−６−［（２−メトキシフェニル）ア セチル］−４，４−ジフェニルベルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ピロール１ −オキシドが白色結晶、融点２０４℃、の形状でそして０．１５ｇの（ＩＲ３， ４ａＲＳ、７ａＲ８）−６−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−４，４− ジフェニルベルヒドロチオピラノ［２゜３−〇］ピロール１−オキシドが白色結 晶、融点２０４℃、の形状で得０．６９ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸（８ ５％）の１５ｃｍ”のジクロロメタン中溶液を、０℃に冷却されている１、４６ ｇの（４ａＲ。 ７ａ、Ｒ）および（４ａ　Ｓ、　７　ａ　Ｓ）形の混合物状の６−［（Ｓ）−２ −（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−４，４−ジフェニルペルヒドロチ オピラノ［２，３−ｃ］ピロールの１５ｃｍ’のジクロロメタン中溶液に加えた 。＋５℃において３時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を３０ｃｍ’の炭酸 水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、そして３９ｃｍ’の水で２回洗浄し、そ して次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾 固した。残渣を２０℃において４８時間にわたり濃塩酸およびジオキサン混合物 （１／２容量）で処理した。生じた溶液を１２ｃｍ’の水酸化ナトリウムの４Ｎ 水溶液、２０ｅｍ３の水で洗浄し、そしてそれを次に４０℃において減圧下で濃 縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０．０２ｍｍ−０，０４５ｍｍ 、直径３６ｃｍ、高さ４０ｃｍ）上でクロマトグラフィーにかけて、０．８ノく −ルの窒素圧力下で酢酸エチルおよびメタノール混合物（９５１５容量）で溶離 しそして６００ｍ３の留分類を集めた。留分類２２−４２をプールし、そして減 圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。０４ｇの（ＩＲ１４ａＲ，７ａＲ）およ び（Ｉ　Ｓ、　４　ａ　Ｓ、　７　ａ　Ｓ）形の混合物状の６−［（Ｓ）−２− （２−メトキンフェニル）プロピオニル］−４，４−ジフェニルベルヒドロチオ ピラノ〔２，３−Ｃ１ビロール１−オキシドが白色固体の形状で得られた。 赤外線スペクトル（特性帯、ｃｍ−１）：３０６０．３０２５．２９７０．２９ ３５．２８８０．２８４０．１６４０，１５９５．１４９０．１４６０．１４４ ５．．１４２５．１２４５．１０２０．７５５．７０５゜プロトンＮＭＲスペク トル（晶形の２種の回転体の混合物が室温において観察された、特性信号）　： 　１．２−１．４　（ｍｔ、３Ｈ，ＣＨ３）　、３゜４１．３．６０および３． ８７　（３ｓ、３Ｈ１ＯＣＨｓ）　、６．５−７．４（ｍｔ、１４Ｈ芳香族類） 。 実施例２３ 実施例２２中の如く工程を行い、プールしそしてクロマトグラフィー留分類１３ −２０を蒸発乾固することにより、残渣が得られ、それをアセトニトリルから結 晶化させた。結晶を排水し、アセトニトリルおよび酸化ジイソプロピルで洗浄し 、そして次に乾燥した。０．０２　ｇの６しくＳ）−２−（２−メトキシフェニ ル）プロピオニル］−４，４−ジフェニルペルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ ピロール１−オキシド−（ＩＲ，４ａＳ。 ７ａＳ）および（１，Ｓ、４ａＲ，７ａＲ）形の混合物−が白色固体の形状で得 られた。 赤外線スペクトル（特性帯、ｃｒｎ−’）：３０６０．３０３０．３０００．２ ９７０．２９３５．２８８０．２８４０．１６４０．１５９５．１４９０．１４ ８５．１４６０．１４４５．１４２０．１３７０．１２４０、］０５０．１０４ ０．１０３０．７５５．７０５゜プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ＠＋ ＣＦｓＣＯＯＤ、２種の回転体の混合物が室温において観察された、特性信号） 　：１．１−１．３（ｍｔ、３Ｈ１ＣＨ３）　、３．３５および３．８１（２ｓ 、３Ｈ１ＯＣＨ，）、６．７−７．５　（ｍｔ、１４Ｈ芳香族類）。 実施例２４ ０、４４３　ｇノ（４ａＲ３，７ａＲ，５）−６−［（２−メトキシ−フェニル ）アセチル］−４，４−ジフェニルペルヒドロチオピラノ［２，３−ｃ］ビロー ルの４．０ｃｍ３のジクロロメタン中溶液を、窒素雰囲気下に置かれている０、 ３ｃｍ３のテトライソプロピル酸チタンの１０ｃｍ３のジクロロメタンおよび０ ．０　］、　８　ｃｍ３の水中溶液に加えた。混合物を一２０℃に冷却し、そし て次に０．１６Ｃｍ’のターシャリーープチルヒドロベルオキシドの７０％水溶 液を加えた。−２０℃において６時間にわたり撹拌した後に、０．０１ｃｍ”の ターシャリー−ブチルヒドロペルオキシド溶液を得られた白色懸濁液に加えた。 −２０℃において１時間３０分撹拌した後に、２．Ｑｃｍ”の水を反応混合物に 加え、そして得られたゲルを濾過した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上 で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣をアセトニトリルから 結晶化させ、結晶をジクロロメタン中に加え、そして得られた溶液をシリカゲル カラム（粒子寸法０．０４ｍｍ−０，０６ｍｍ、直径２ｃｍ、高さ２０ｃｍ）上 でクロマトグラフィーにかけて、０．６バールの窒素圧力下で酢酸エチルで、そ して次に酢酸エチルおよびメタノール混合物（９０／１０容量）で溶離し、そし て３０ｃｍ’の留分類を集めた。留分類５および６をプールし、そして減圧下（ ２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した。０．０６ｇの（４ａＲ５，７ａＲ８）−６−［ （２−メトキシフェニル）アセチル］−４，４−ジフェニルベルヒドロチオピラ ノ［２，３−ｃ］ピロール】、、１−ジオキシドが白色固体の形状で得られた。 融点２５８℃。留分類２４および２５をプールし、そして濃縮乾固した。アセト ニトリルからの結晶化後に、０．２６ｇの（ＩＲ３，４ａＳＲ，７ａＳＲ）　６ 　［（２−メトキシフェニル）アセチル］−４，４−ジフェニルベルヒドロチオ ピラノ［２，３−ｃ］ビロール１−オキシドが白色固体の形状で得られた。融点 ２４０℃。 本発明は、一般式（Ｉ）化合物または存在する時には塩を、任意に不活性であ、 っても薬学的に活性であってもよい他の薬学的に相容性の生成物と組み合わぜて 、含んでいる薬学的組成物にも関するものである。本発明の組成物は非経口的に 、経［］的に、直腸に、または局所的に使用することができる。 特に注入形で使用することができる非経口的投与用の殺菌性組成物は好適には、 水性または非水性の溶液、懸濁液または乳化液である。水、プロピｌノングリコ ール、ポリエチレングリコール、植物性油、特にオリ、−ブ油、および注射用有 機エステル類、例えばオレイン酸エチル、また（ｊ他の適当な有機溶媒を溶媒ま たは賦形薬として使用することができる。 これらの組成物は、佐薬、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤、 を５有することもできる。殺菌は種々の方法で、例えば殺菌性？１！過により、 組成物中への殺菌剤の添加により、照射により、または加熱により２行うことが できる。それらは殺菌性固体組成物の形状で製造する、−ともでき、それを使用 時に殺菌性の注射用媒体中に溶解させることができる。 １盲腸投与用の組成物は、活性生成物の他に例えばココアバター、半合成グリセ リド類またはポリエチレングリコール類の如き賦形薬を１肴している米菓または 直腸カプセルである 錠剤、丸薬、粉剤または粒剤を経口的投与用の固体組成物として使用することが できる。これらの組成物中では、本発明に従う活性生成物（任意に他の薬学的に 相容性の生成物ど組み合わされていてもよい）を１種以上の不活性希釈剤または 佐薬、例えば蔗糖、乳糖または澱粉、と混合する。これらの組成物は希釈剤以外 の物質、例えばステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤、を含有することもでき る。 例えば水または液体パラフィンの如き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容 可能な乳化液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを経口的投与用の液体 組成物として使用することができる。これらの組成物は希釈剤の他に、例えば湿 潤剤、甘味または香味用生成物を含有することもできる。 局所的投与用の組成物は例えば、クリーム、ポマードまたはローションである。 人間の治療においては、本発明に従う生成物は外傷性、手術後、月経性、または 頭部起点の苦痛の処置において、不安、精神病、パーキンソン氏病、分裂病およ びアルツハイマー疾病の処置において、筋肉−弛緩処置において、消化管の序章 性、苦痛性および炎症性発現（癌性大腸炎、刺激性腸症候群、クローン疾病）、 尿管（膀胱炎）、および呼吸管（喘息、鼻炎）の処置において、または婦人科に おいて、並びに偏頭痛の処置において特に有用である。新規なチオピラノビロー ル誘導体類はリューマチ性関節炎および免疫系の混乱による疾病の処置において 、例えば乾庸、ヘルペス、専麻疹、湿疹、光線皮膚炎の如き皮膚炎症および目ま たは歯の炎症性疾病の処置においても有用である。 本発明に従う生成物は例えば高血圧症の如き心血管症病の処置における用途も（ 芝いだされている。 投！−ｊ量は希望する効果および処置の期間に依存している。成人に関しでは、 土れらは段階的投与で１日当たり一般的に０．２２５−１５０Ｏｎ１の間である 。 一般的には、医師が投与量を決め、その際、医師は処置しようとするｗ者に固自 の年令、体重および他の全ての因子に従い最も適切に判断する。 下記の実施例は本発明に従う組成物を説明するものであるが、限定を意図するも のではない。 ハ例 一般的技術に従い、下記の組成を有する活性生成物の錠剤を製造した＝（１，Ｒ ３，４ａ　Ｒ３，７ａ　Ｒ３）−６−ｆ（［３−（１−ピロリジニル）−２−プ ロポキン］フェニル）アセチルｌ−４，４−ジフェニルベルヒドロチオピラノ［ ２，３−Ｃ］ビロール１−オキシド　２５ｍｇ−澱粉　８３ｍｇ −シリカ　３０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム　３ｒｎｇフロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，Ｓ　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４０　 ＡＢＦ （７２）発明者　タバール、ミシエル フランス国７５０１３パリ・リュデュジャブロ７５・トウールアテヌ（番地なし ） Ｉ （７２）発明者　トリュション、アランフランス国６９００４リョン・リュアン リゴルジュ７３ （７２）発明者　ペロネル、ジャンーフランソワフランス国９１１２０パレソ・ パルクダルドネ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．立体異性体形またはそれらの混合物状で、一般式：▲数式、化学式、表等が あります▼ −記号Ｘは酸素原子またはＮＨ基を表し、−記号Ｒ１はフェニル基を表し、これ は任意に１個以上のハロゲン原子またはヒドロキシルまたは任意に（ハロゲン原 子またはアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基により）置換され ていてもよいアルキル基、任意に［任意に（フェニル、ヒドロキシルもしくはア ミノ基により）置換されていてもよいヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノも しくはジアルキルアミノ基によりまたはアルキル部分がそれらが結合している窒 素原子と共に酸素、硫黄もしくは窒素から選択される他のヘテロ原子を含有する ことができそして任意にアルキル、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキル基 により置換されていてもよいジアルキルアミノ基により］置換されていてもよい アルコキシもしくはアルキルチオ基により置換されていてもよく、またはアルキ ル部分がそれらが結合している窒素原子と共に上記の複素環類を形成することが できるアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基により置換されてお り、或いは シクロヘキサジエニル、ナフチルまたは５−９個の炭素原子および１個以上の酸 素、窒素もしくは硫黄から選択されるヘテロ原子を含有している飽和もしくは不 飽和の単一または多環式複素環式基を表し、−記号Ｒ２は水素もしくはハロゲン 原子またはヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル 、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、カル ボキシル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルコキシカルボニル、ベ ンジルオキシカルボニル、アミノ、アシルアミノもしくはアルコキシカルボニル アミノ基を表し、そして −ｎは０−２の整数である。 を有することを特徴とする新規なチオピラノピロール誘導体類、並びに存在する 時にはそれの塩類。
2. ２．立体異性体形およびそれらの混合物状の、６−｛［（３−ジメチルアミノ− ２−プロポキシ）フェニル｝アセチル｝−４，４−ジフェニルベルヒドロチオピ ラノ［２，３−ｃ］ピロール１−オキシド。
3. ３．立体異性体形およびそれらの混合物状の、６−｛｛［３−（１−ピロリジニ ル）−２−プロポキシ］フェニル｝アセチル｝−４，４−ジフェニルベルヒドロ チオピラノ［２，３−ｃ］ピロール１−オキシド。
4. ４．立体異性体形およびそれらの混合物状の、６−［（Ｓ）−２−（２−メトキ シフェニル）プロピオニル］−４，４−ジフェニルベルヒドロチオピラノ［２， ３−ｃ］ピロール１−オキシド。
5. ５．立体異性体形およびそれらの混合物状の、６−｛２−［２−（３−ジメチル アミノプロポキシ）フェニル｝アセチル｝−４，４−ジフェニルペルヒドロチオ ピラノ［２，３−ｃ］ピロール。
6. ６．請求の範囲第１項に記載の新規なチオピラノピロール誘導体の製造方法にお いて、一般式：▲数式、化学式、表等があります▼［式中、 Ｒ１およびＲ２は請求の範囲第１項で定義されている如くである］の酸または酸 の反応性誘導体を一般式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 記号ｎは請求の範囲第１項で定義されている如くである］のチオピラノピロール 誘導体と反応させ、そして次に任意に、得られたアミドをＸがＮＨ基を表すアミ ジンに転化させ、そして任意に、得られた生成物を存在する時には塩に変えるこ とを特徴とする方法。
7. ７．記号Ｒ１がアルキル部分が任意に置換されていてもよいアルコキシフェニル 基を表し、記号Ｒ２がヒドロキシル基以外であり、そして記号ｎおよびＸが請求 の範囲第１項で定義されている如くである請求の範囲第１項に記載のチオピラノ ピロール誘導体の製造方法において、一般式：Ｒ４−Ｈａｌ ［式中、 Ｒ４は任意に［任意に（フェニル、ヒドロキシルもしくはアミノ基により）置換 されていてもよいヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルア ミノ基、またはアルキル部分がそれらが結合されている窒素原子と共に上記の請 求の範囲第１項で定義されている如き複素環を形成しているジアルキルアミノ基 により］置換されていてもよいアルキル基であり、そして Ｈａｌはハロゲン原子である］ のハロゲン化された誘導体を、Ｒ１がヒドロキシフェニル基である請求の範囲第 １項に記載のチオピラノピロール誘導体と反応させ、その後に適宜、ヒドロキシ ル−保護基を除去し、そして任意に、得られた生成物を存在する時には塩に転化 させることを特徴とする方法。
8. ８．ＸがＮＨ基でありそして記号Ｒ１、Ｒ２およびｎが請求の範囲第１項で定義 されている如くである請求の範囲第１項に記載のチオピラノピロール誘導体の製 造方法において、任意に塩の形状であってもよい一般式▲数式、化学式、表等が あります▼ ［式中、 Ｒ１およびＲ２は請求の範囲第１項で定義されている如くであり、そしてＲ５は 炭素数が１−４の線状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基またはメチルチオ、エチ ルチオ、ベンジルチオもしくはアルコキシカルボニルメチルチオ基を表す］ の生成物を一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ｎは請求の範囲第１項で定義されている如くである］のチオピラノピロール誘導 体と反応させ、そして次に存在する時には任意に、生成物を塩に転化させること を特徴とする方法。
9. ９．ｎが１または２に等しい請求の範囲第１項に記載のチオピラノピロール誘導 体の製造方法において、ｎが０に等しい対応する請求の範囲第１項に記載の誘導 体を酸化し、そして次に存在する時には任意に、生成物を塩に転化させることを 特徴とする方法。
10. １０．少なくとも１種の請求の範囲第１−５項のいずれかに記載の生成物を、純 粋状態でまたは１種以上の相容性であり且つ薬学的に許容可能な佐薬もしくは希 釈剤と組み合わせて、含有していることを特徴とする、薬学的組成物。