CZ244993A3 - Novel thiopyrrole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Description

Vynález se týká nových thiopyranopyrrolových derivátů obecného vzorce I

J ‘3 i— zz > '-p i/5 C

-< Zt Z 'S* >

o

O>

X

C3

O

O

C/7<

OC r~ o —

n—c — ch—a.

(I) jakož i jejich solí, pokud takové soli existují, které antagonizují účinky látky P a jsou tudíž použitelné v terapeutických oblastech, ve kterých se účinky uvedené látky P uplatňují.

Dosavadní stav techniky

V patentu US 4 042 707 byly popsány produkty, které jsou odvozené od isoindolu a mají obecný vzorec

N —?

Tyto látky mají údajně opiovou účinnost.

Výše uvedené produkty nejsou vůči látce P nikterak aktivV evropské patentové přihlášce 0068822 byly popsány herbi cidně účinné sloučeniny obecného vzorce

N-R

A ve kterém X může znamenat atom síry, R₁ a R^ znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R znamená substituovanou fenylovou skupinu.

Až dosud, a to i přes provedený výzkum a vzdor vzbuzenému zájmu (M.R. Hanley, TINS, (5) 139 (1982)), nebyla nalezena sloučenina, která by specificky působila na látku P a měla nepeptidovou strukturu. Vzhledem k tomu jsou thiopyranopyrrolové deriváty obecného vzorce I velmi významné.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

(I) ve kterém

X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,

R znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty z množiny zahrnující atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, která může být případně substituována (atomy halogenů nebo aminovými, alkylaminovými nebo dialkylaminovými skupinami) alkyloxy- nebo alkylthio-skupinu, která může být případně substituována / hydroxy-skupinou, amino-skupinou, alkyl amino-skupinou nebo dialkylamino-skupinou, které mohou být případně substituovány (fenylovou skupinou, hydroxy-skupinou nebo amino-skupinou) nebo dialkylamino-skupinou, jejíž alkylo zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-členný heterocykl, který může obsahovat ještě jiný heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, a který je případně substituován alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou nebo hydroxyalkylovou skupinou)/, nebo substituována amino-skupinou, alkylamino-skupinou nebo dialkylamino-skupinou, jejichž alkylové zbytky mohou tvořit s atomem dusíku, ka kterému jsou vázány, heterocykl, jaký byl definován výše, nebo znamená cyklohexadienylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou, mono- nebo polycyklickou skupinu obsahující 5 až 9 uhlíkových atomů a jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry,

R? znamená atom vodíku nebo halogenu nebo hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkyloxy skupinu, alkylthio-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, dial-cylaminoalkyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, amíno-skupinu, acylaminovou skupinu nebo al-kyloxykarbcnyl4 aminovou skupinu, a n znamená celé číslo od 0 do 2.

Výše uvedené alkylové nebo acylové skupiny obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném uhlíkovém řetězci .

V případě, že R^ obsahuje atom halogenu, potom muže být tento atom halogenu zvolen z množiny zahrnující atom chloru, atom bromu, atom fluoru a atom jodu.

V případě, že R^ znamená nasycenou nebo nenasycenou mononebo polycyklickou heterocyklylovou skupinu, potom lze jako příklady takové skupiny zejména uvést thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, dithiinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiadiazoiylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu nebo naftyridinylovou skupinu.

V případě, že R^ znamená fenylovou skupinu substituovanou řetězcem nesoucím heterocykl, potom může být takový heterocykl zvolen z množiny zahrnující pyrrolidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinylovou skupinu, tetrahydropyridinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu.

Jinak sloučeniny obecného vzorce I vykazují různé formy stereoisomerie a je samozřejmé, že thiopyranopyrrolové deriváty s konfigurací (4aR,7aR) nebo (4aS,7aS) v čistém stavu nebo ve formě směsí konfigurací cis (4aRS,7aRS) spadají rovněž do rámce vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n = 1, vykazují rovněž axiální a ekvatoriální stechiometrie v úrovni S-oxidu.

Je samozřejmé, že deriváty R a S v poloze -1, jakož i jejich smě si spadají rovněž do rozsahu vynálezu.

Kromě toho,jestliže R^ má jiný význam než atom vodíku, má substituovaný řerězec na thiopyranopyrrolu chirální centrum a je samozřejmé, že i odpovídající stereoisomerní formy a jejich směsi spadají do rozsahu vynálezu.

Thiopyranopyrrolové deriváty obecného vzorce I mohou být podle vynálezu získány působením kyseliny obecného vzorce II

CH- COOH (II) nebo reaktivního derivátu této kyseliny, přičemž v uvedeném obecném vzorci II R^ a R₂ mají výše uvedené významy, na thiopyranopyrrolový derivát obecného vzorce III

ve kterém n má výše uvedený význam, a případným ..následným převedením získaného amidu na amidin, pro který X v obecném.vzorci I znamená skupinu NH.

Je samozřejmé, že amino-skupiny, alkylamino-skupiny nebo karrboxylové skupiny obsažené v obecných substituentech R^ nebo/a R_? jsou výhodně před vlastní reakcí chráněné ochrannými skupinami. Tato ochrana se provádí za použití libovolné vhodné kompatibilní ochranné skupiny, jejíž zavedení a pozdější odstranění nepříznivě neovlivní zbytek molekuly. K tomuto účelu se zejména použijí metody popsané T.W-Greene-m, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Intersoience Publication (1981), nebo Mc Omie-em, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Pres (1973) .

Pro ilustraci lze uvést, že

- amino-skupina nebo alkylamino-skupina muže být chráněna methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, terč.butoxvkarbonylovou skupinou, allyloxykarbonylovou skupinou, vinyloxykarbonylovou skupinou, trichlorethoxykarbonylovou skupinou, crichloracetylovou skupinou, trifluoracetylovou skupinou, chloracetylovou skupinou, tritylovou skupinou, benzhydrylovou skupinou, benzyíovou skupinou, allylovou skupinou, formylovou skupinou, aoetylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou nebo jejich substitituovanými deriváty, a

- karboxylová skupina může být chráněna methylovou skupinou, ethylovou skupinou, terč.butylovou skupinou, be.nzylovou skupinou, substituovanou benzyíovou skupinou nebo benzhydrylovou skupinou.

Jestliže navíc R₂ znamená hydroxy-skupinu, potom je výhodné předběžně chránit ochrannou skupinou i tuto skupinu. Tato ochrana se provádí například acetoxy-skupinou, trialkylsilylovou skupinou, be.nzylovou skupinou nebo ve formě karbonátu skuoincu -COORa, ve které Ra'znamená alkylovou nebo be.nzylovou skucmu.

kvse

i.nv případě, že se provádí kondenzace reaktivního obecného vzorce H, potom se výhodně použije o

seliny, anhydrid, smíšená anhydrid nebo reaktivní ester, ve kterém esterovým zbytkem je například sukcinimido-skupina, benzotria zol-l-ylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2,4-dinitrofenylová skuprna, per.cachlor fenylová skupina nebo ftalimido-skupina nebo nebo některý z derivátů těchto skupin.

'uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě -40 až 40 °C v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan a chloroform), ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), ester (například ethylacetát), amid (například dimethylacstamid nebo dimethylformamid) nebo keton (například aceton), nebo ve směsi těchto rozpouštědel, v přítomnosti akceptoru kyseliny, jakým je například dusíkatá organická báze, například pyridin, dimethylaminopyridin, N-methylmorfolin nebo trialkylamin (zejména triethylamin), nebo epoxid (například prolylenoxid). Rovněž je možné pracovat v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid (například dicyklohexylkarbodiimid nebo 1 -(3-dimethyIaminopropyl)-3-ethylkarbodimid),

Ν,N'-karbonyldiimidazol nebo 2-ethoxy-1-ethoxykarbonyl-1,2-dihydro chinclin, nebo taká v hydroorganickém prostředí v přítomnosti alkalického kondenzačního činidla na bázi alkalického kovu, jakým je například hydrogenuhličitan sodný, a potom případně převést získaný amid na amidin, který již byl definován výše.

Převedení amidu obecného vzorce I X znamená skupinu NH, se provádí tak, že derivát, obecného vzorce IV na amidin, se nejdříve ve kterém připraví

(IV)

- 8 ve kterém Rp R^ a n mají výše uvedený význam, chloru, methoxy-skupinu nebo ethoxy-skupínu a vý, tetrafluorborátový, fluorsulfonátový, trif tový, methylsulfátový nebo ethylsulfázový ion, získaný derivát obecného vzorce IV působí amen

Y znamená atom Z znamená chlorido1jorme thy1sulfonánačež se na takro rakem.

Příprava derivátu obecného vzorce IV , ve kterém Y znamená atom chloru, methoxy-skupinu nebo ethoxy-skupínu, se provádí působením činidla, jakým je fosgen, oxid-chlcrid fosforečný, chlorid fosforečný, thionylchlorid, oxalylchloric, trichlormechylchlorformiát, triethyl- (nebo trimethyl-) oxoniumtstrafluorborát, methyl- (nebo ethyl-) triflát, methyl- (nebo ethyl-) fluorsuifonát nebo methyl- (nebo ethyl-) sulfát. Tato reakce se provádí v chlorovaném rozpouštědle (například dichlormethan nebo dichlorethan) nebo v aromatickém uhlovodíku (například toluen) při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku reakční směsi. Působení amoniaku na derivát obecného vzorce XI se provádí v bezvodém organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo dichlorethan), ve směsi alkoholu a chlorovaného rozpouštědla, v etheru (například tetrahydrofuran), v esteru (například ethylacetát), v aromatickém rozpouštědle (například toluen) nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotě od -20 °C do teploty zpětného toku reakční směsi.

ce

Pro tuto reakci není nezbytné, aby derivát obecného vzorIV byl předběžně izolován z reakční směsi.

Thiopyranopyrrolové deriváty obecného vzorce I, ve kterem r znamená alkyloxyfenylovou skupinu, jejíž alkylový zoytek je substituován nebo nesubstituován, a R₂ má jiný význam nez a^om halogenu, mohou být podle vynálezu rovněž připraveny z ^.hiopvra nopyrrolového derivátu, ve kterém R^ znamená hydroxyfenylovou skuoinu, působením v,bázickém prostředí odpovídajícího nalogeno vého derivátu obecného vzorce V

Hal - R₄ (V) ve kterém Hal znamená atom halogenu a R^ znamená alkylovou skupinu, která je případně substituována hydroxy-skupinou, amino-, alkylamino- nebo dialkylamino-skupinou, která je zase případně substituována fenylovou skupinou, hydroxy-skupinou nebo amino-sku pinou, nebo dialkylamino-skupinou, jejíž alkylové zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykl, který byl definován výše v souvislosti s obecným vzorcem I.

Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti báze, jakou je hydrid, hydroxid, alkoxid nebo uhličitan alkalického kovu, v organickém rozpouštědle, jakým je amid (například dimethylformamid), aromatický uhlovodík (například toluen), keton (například butanon) nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě mezi teplotou 20 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

V případě, že substituent R₄ nese substituent, který byl mohl interferovat s probíhající reakcí, potom je vhodné, aby byl tento substituent předběžně chráněn ochrannou skupinou. Zavedení a odstranění takové ochranné skupiny se provádí výše popsanými postupy.

Thiopyranopyrrolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu NH, mohou být podle vynálezu rovněž připraveny z thiopyranopyrrolového derivátu obecného vzorce III působením sloučeniny obecného vzorce VI

R-CH-C // (VI) případně jeho soli, přičemž v uvedeném vzorci R₁ a R^ mají výše uvedený význam a R^ znamená alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo methylthio-skupmu, ethylthio-skupinu, benzylthio-skupinu nebo alkyloxykarbonyImethylthio-skupinu.

Uvedená reakce se provádí za použití derivátu obecného vzorce VI, který je případně připraven in šitu, v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo dichlorethan), ether (například tetrahydrofuran), aromatický uhlovodík (například toluen) nebo nitril (například acetonitril) při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou zpětného toku reakčni směsi.

V případě, že R₁ nebo/a R₂ sloučeniny obecného vzorce VI nesou substituenty, které by mohly interferovat s průběhem reakce, potom musí být takové substituenty předběžně chráněny ochrannými skupinami.

Thiopyranopyrrolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém n znamená 1 nebo 2, mohou být podle vynálezu rovněž získány oxidací odpovídajícího derivátu obecného vzorce I, ve kterém n = 0.

Uvedená oxidace se provádí známými metodami. K oxidaci je například možné použít organickou peroxykyselinu (peroxykarboxylovou kyselinu nebo peroxysulfonovou kyselinu, zejména kyselinu peroxybenzoovou, kyselinu 3-chlorperoxybenzoovou, kyselinu 4-nitroperoxybenzoovou, kyselinu peroxyoctovou, kyselinu peroxytrifluoroctovou, kyselinu peroxymravenčí, kyselinu peroxymaleinovou, kyselinu monoperoxyftalovou,·kyselinu peroxykafrovou nebo kyselinu peroxytoluensulfonovou) nebo minerální peroxykyselinu (například kyselinu peroxyjodičnou nebo kyselinu peroxysírovou). reakce se výhodně provádí v chlorovaném rozpouštědle (methylenchlorid) při' teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou 25 °C. Rovněž je možné použít terč.butylhydrogenperoxid v přítomnosti isopropoxidu titaničiteho.

V případě, že má být získán produkt obecného vzorce I, ve kterém n = 2, potom se použijí 2 ekvivalenty oxidačního činidla .

Kyseliny obecného vzorce II mohou být připraveny metodami, které jsou dále popsané v příkladech provedení, nebo postupy, které jsou analogické s těmito metodami.

Thiopyranopyrrolový derivát obecného vzorce III, ve kterém n = 0, mohou být připraveny z odpovídajícího derivátu obecného vzorce VII

ve kterém R_g znamená allylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -CR R. R , ve kterém R a R. znamenají atom vodíku nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkyloxy-skupinou nebo nitro-skupinou, a R má stejné významy jako R_a a R. nebo znamená alkylovou skuoinu nebo alkyloxyalkylovou skupinu, přičemž alespoň jeden z R , R.

e b a R^ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném uhlíkovém řetězci, eliminací skupiny R,_:. libovolnou známou metodou, která nepříznivě neovlivní zbytek molekuly.

Zejména v případě, kdy R_g má jiný význam než allylovou skupinu, může být R_g odstraněn katalytickou hydrogenací v přítomnosti paladia. Obvykle se tato reakce provádí v kyselém prostře1 2 dí v rozpouštědle, jakým je alkohol (methanol, ethanol), ve vodě nebo přímo v kyselině octové nebo kyselině mravenší při teplotě mezi teplotou 20 °C a teplotou 60 °C.

V případě, že Rg znamená benzhydrylovou nebo tritylovou skupinu, potom může být odstranění uvedené skupiny provedeno v kyselém prostředí při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi, v alkoholu, v etheru, ve vodě nebo přímo v kyselině octové, kyselině mravenčí nebo kyselině trifluoroctové.

Skupina Rg může být rovněž odstraněna působením vinylchlorformiátu, 1-chlorethylchlorformiátu nebo fenylchlorformiátu, přičemž se nejdříve připraví meziprodukt obecného vzorce vili

coo r₇ (Vlil) ve kterém R^ znamená vinylovou skupinu, 1-chlorethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, načež se odstraní skupina R^ v kyselém prostředí. Působení chlorformiátu se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, duchlorethan, chloroform), ether (například tetrahydrof uran nebo dioxan) nebo keton (například aceton) nebo ve směsi těchto rozpouštědel, přičemž se pracuje při teplotě mezi teplotou 20 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

Odstranění skupiny R^ se provádí v kyselém-prostředí, například působením kyseliny trifluoroctové, mravenčí, methansulfo13 nové, para-toluensulfonové, chlorovodíkové nebo bromovodíkové, v rozpouštědle, jakým je alkohol, ether, ester, nitril, směs těchto rozpouštědel, nebo ve vodě při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou zpětného toku reakčni směsi.

Za výše popsaných podmínek odstranění skupin se thiopyranopyrrolový derivát obecného vzorce III získá ve formě soli použité kyseliny, která může být přímo použita v následujícím reakčním stupni.

Thiopyranopyrrolový derivát obecného vzorce VII může být získán cykloadiční reakcí silylovaného derivátu obecného vzorce IX _xCH,Si (R°), — N ^J

CH₂R^e’ (IX) ve kterém R_g má výše uvedený význam, (R⁰)^ znamenají alkylové skupiny nebo alkylové a fenylové skupiny a R°° znamená alkyloxyskupinu, kyano-skupinu nebo fenylthio-skupinu, s dehydrothia-4pyranonem obecného vzorce X

(X) načež se na získaný produkt obecného vzorce XI

(XI) postupně působí fenylmagnesiumbromidem a potom benzenem v přítomnosti chloridu zirkoničitého.

Uvedená cykloadiční reakce se provádí v přítomnosti katalytického množství kyseliny zvolené z množiny zahrnující kyselinu trifluoroctovou, kyselinu octovou, kyselinu methansulfonovou a kyseliny citované v níže uvedených odkazech, v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo dichlorethan), v aromatickém uhlovodíku, v nitri lu (acetonitril) nebo v etheru, při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou zpětného toku reakčni směsi.

Zavedení fenylových skupin se provádí postupem, který je detailně popsán v příkladu 1.

Silylovaný derivát obecného vzorce IX může být získán následujícími postupy:

Y.Terao a kol., Chem.Pharm. Bull.,33,2762 (1985),

A.Hosomi a kol.,Chem.Lett.,1117 (1984),

A.Padwa a kol.,Chem.Ber.,119,813 (1986) nebo

Tetrahedron, 4T, 3529(1985).

Thiopyranopyrrolóvý derivát obecného vzorce III7 ve kterém n = 1 nebo 2, může být získán oxidací odpovídajícího derivátu obecného vzorce III, ve kterém n=0, jehož aminová funkce byla předběžně chráněna, a následným odstraněním ochranné skupiny.

Uvedená reakce se provádí způsobem, který byl výše popsán pro přípravu thiopyranopyrrolového derivátu obecného vzorce I, ve kterém n=1 nebo 2, přičemž se vychází z odpovídajícího derivátu, ve kterém n=0. Zavedení a odstranění ochranné skupiny se provádí obvyklými postupy, které nepříznivě neovlivňují zbytek molekuly,, a to zejména výše zmíněnými postupy. Rovněž je výhodné vycházet z produktu obecného vzorce III, ve kterém n = 0, ve formě soli s minerální kyselinou (například hydrochlorid nebo sulfát) Je zřejmé, že při praktické přípravě produktu obecného vzorce III, ve kterém n = 1 nebo 2, se bude výhodně vycházet z thiopyrano pyrrolového derivátu obecného vzorce VII nebo obecného vzorce VIII, získaného v předcházejícím stupni, přičemž tato reakce může být provedena přímo s některým z těchto chráněných derivátů produktu obecného vzorce III.

Produkty obecného vzorce III, ve kterém n = 2, mohou být rovněž získány z 3,4-dihydro-4,4-difenyl-1,1-dioxid-2H-thiapyranu vzorce XII ^h5^c6 ^c6^h5

(XII) cykloadiční reakcí s produktem obecného vzorce IX, za podmínek, které jsou identické s podmínkami, které byly popsány výše pro cykloadiční reakci tohoto produktu s dehydrothia-4-pyranonem vzorce X, a následným odstraněním ochranné skupiny Rg za výše popsaných podmínek.

3,4-Dihydro-4,4-difenyl-1,1-dioxid-2H-thiapýran vzorce XII může být získán postupnou oxidací 3,4-dihydro-4,4-difenyl-2H-thia16 pyranu a 3,4-dihydro-4,4-difenyl-1-oxid-2H-thiapyranu vzorců XIII a XIV

Uvedená oxidační reakce se provádí za podmínek, které byly popsané výše pro přípravu produktů obecného vzorce I. Přitom není nezbytné při oxidaci na sulfon izolovat z reakční směsi Soxid obecného vzorce XIV.

3,4-Dihydro-4,4-difenyl-2H-thiapyran obecného vzorce XIII může být připraven metodou popsanou dále v příkladu 12 nebo postu pem, který je analogický s touto metodou.

Thiopyranopyrrolové deriváty obecného vzorce III, VII a VIII vykazují různé formy stereoisomerie. V případě, že má být získán produkt se stereoisomerií (4aR,7aR) nebo (4aS,7aS), potom se rozdělení isomerních forem výhodně provádí v úrovni derivátu obecného vzorce III. Toto rozdělení může být rovněž provedeno počínaje již u thiopyranopyrrolu obecného vzorce I. Stejně tak v případě přípravy thiopyrazopyrrolového derivátu, ve kterém n znamená 1, se separace axiálních a ekvatoriálních isomerů s výhodou provádí v úrovni produktu obecného vzorce III. Tato separace může být rovněž provedena počínaje již od thiopyranopyrrolu obecněno vzorce I.

Uvedená separace stereoisomerů se provádí libovolnou známou metodou, která je kompatibilní s molekulami separovaných stereoisomerů. Tato separace může být například provedena přípravou opticky aktivní soli působením kyseliny L(+)- nebo D(-)-mandlové nebo kyseliny dibenzoylvinné a následným rozdělením isomerů krystalizací. Požadovaný isomer se uvolní ze své soli v bázickém prostředí. Separace axiálních a ekvatoriálních isomerů může být provedena za použití chromatografie nebo krystalizace.

Nové thiopyrazopyrrolové deriváty obecného vzorce I mohou být případně čištěny fyzikálními metodami, jakými jsou například krystalizace nebo chromatografie.

Nové thiopyrazopyrrolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R^ nebo/a R₂ obsahují aminové nebo alkylaminové substituen ty nebo/a X znamená skupinu NH, mohou být případně převedeny na adiční soli s kyselinami. Jako příklady adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami mohou být uvedeny soli vytvořené s minerálními kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) nebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, vínany, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, isethionáty) nebo se substitučními deriváty těchto sloučenin.

Nové thiopyrazopyrrolové deriváty obecného vzorce I mohou být v případě, že R₂ znamená karboxylovou skupinu, také případně převedeny na soli kovů nebo na adiční soli s dusíkatými bázemi a to za použití o sobě známých metod. Tyto soli mohou být získány působením kovové báze (například alkalický kov nebo kov alkalických zemin), amoniaku nebo aminu nad sloučeninu podle vyná lezu ve vhodném rozpouštědle, jakým je například alkohol, ether nebo voda, nebo výměnnou reakcí se solí organické kyseliny. Sůl, která se vyloučí po případném zahuštění roztoku, se oddělí filtra cí, dekantací nebo lyofilizací. Jako takové farmaceuticky přijatelné soli mohou být uvedeny soli s alkalickými kovy (sodík, draslík, lithium) nebo kovy alkalických zemin (hořčík, vápník), amonné soli, soli dusíkatých bází (ethanolamin, diethanolamin, trimethylamin, triethylamin, methylamin, propylamin, diisopropyl18 amin, N,N-dimethylethanolamin, benzylamin, dicyklohexylamin, Nbenzyl-b-fenethylamin, N,N '-dibenzylethylendiamin, difenylendiamin, benzhydrylamin, chinin, cholin, arginin, lysin, leucin, dibenzylamin).

Thiopyranopyrrolové deriváty obecného vzorce I , které antagonizují účinky látky ?, mohou najít použití v oblastech analgesie, astmatických zánětů, alergií, na úrovni centrální nervové soustavy, kardiovaskulárního systému, jako antispasmatika, nebo imunitního systému, nebo v oblasti stimulace lakrimální sekrece.

Ve skutečnosti tyto produkty vykazují afinitu k rsceptorům látky P v dávkách od 10 do 2000 nM podle techniky popsané C.M. Lee a kol., Mol.Pharmacol.,23,563-69 (1933).

Navíc bylo prokázáno, že se jedná o antagonizující účinek látky P a to prostřednictvím různých produktů. Při testu provedeném technikou popsanou S.Rosell-em a kol., Substance ?, nakl. US Von Euler and B.Pernow, Raven Press, New-Tork (1977), str.33-33 se studované produkty ukázaly jako aktivní při dávkách mezi 20 a 2000 nM.

Látka P je známa tím, že se uplatňuje v některých patologických oblastech:

- Agonist and antagonist of substance ?, A.S. Dutta Drugs of the futur, 12 (3), 782 (1937),

Substance P and pain : an updating, J.L 97 (1980),

Henry, TINS, 3(4),

Substance ? in inflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chim. Ther., 12.ser.,249 (1935),

- Effects of Neuropeptides on Produotion of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M.Lotz et coli.,Science,241,1 21 3 (1 983) ,

- Neuropeptides and the pathccenesis of allergy, 42, 1 až 1 1 ( 1 937),

- Substance ? in Humen Bssential Hypertension, J.Cardiovascular Pharmacology, 10 (suppl.12),5172(1987).

Studiem některých nových sloučenin podle vynálezu bylo zejména prokázáno, že tyto sloučeniny mají analgetickou účinnost, což bylo prokázáno technikou popsanou Siegmund-em Ξ. a kol. v Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95,729 (1957).

Příklad č.

DE₅₀ (mg/kg,p.o.)

Příklad 7 3

Příklad 10 1,7

Studiem některých thiopyrazopyrrolových derivátů obecného vzorce I za použití techniky popsané A. Saria-em a kol. v Arch. Pharmacol.,324, 212-218 (1983) a modifikované pro myši bylo možné prokázat inhibiční účinek na zvýšení kapilární permeability způsobené septidem (produkt agonizující účinek látky P), což svědčí o protizánětové účinnosti.

Produkt z příkladu.č.

DE-₀ (mg/kg,s.c.)

Příklad 8

0,05

Příklad 10 nižší než 0,1

Injekce látky P zvířeti vyvolá hypotenzi. Produkty studované technikou C.A. Maggi-ho a kol. popsanou v J.Auton.Pharmac.,

7, 11-32 (1987) antagonizují tuto hypotenzi u krys. Tohoto antagonismu hypotenze,indukované intravenózní injekcí látky P v dávce 250 mg/kg, se zejména dosáhne, jestliže se uvedené produkty podávají v intravenózní dávce 1 mg/kg/min po dobu 5 minut.

Produkt z příkladu č.	Procentická inhibice hypotenze (%)
Příklad 8	100
Příklad 10	100

Jinak lze konstatovat, že thiopyranopyrrolové deriváty podle vynálezu nevykazují toxicitu a ukázaly se být netoxické v případě, že byly podány myším subkutánně v dávce 40 mg/kg nebo perorálnš v dávce 100 mg/kg.

Obzvláště zajímavé jsou následující sloučeniny:

6-//(3-dimethylamino-2-propoxy)fenyl/acetyl/-4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pvrrol,

6-//3-(pyrrolidinyl-1)-2-propoxy/fenyl/acetyl/-4,4-difenyl-1 oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol,

6-/2(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4,4-difenyl-1-oxidperhvdrothiopvrano/2,3-c/pyrrol a

6-/2-/2-(3-dimethyLaminopropoxy)fenyl/acetyi/-4,4-difenylperhydro21 thiopyrano/2,3-c/pyrrol, a to ve formě jejich stereoisomerú nebo jejich směsí.

V následující čásri popisu bude pomocí konkrétních přikladu jeho provedení, ze ilustrační charakter a nikterak neomezují který je jednoznačné vymezen formulací paren o Irze co jasnem které však mají pourozsah vynálezu, rových nároků. V

-těchto příkladech, pokud není uvedeno jinak, byla protonová nukleární magnetickorezonanční spektra stanovena při 250 MHz v dimethylsulfoxidu. Chemická posuny jsou vyjádřeny v ppm.

Příklady provedeni vynálezu

Přiklad 1

K roztoku 1,16 g kyseliny 2-dimethylaminofenyloctové ve 20 cm bezvodého dichlormethanu se přidá 1,18 g N,N'-karbonyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 5 °C, načež se k ní přidá roztok 2,0 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pvrrolhydrochloridu a 1,83 cm³ triethylaminu ve 20 cm³ dichlormethanu. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C, načež se dvakrát promyje 50 cm³ vody a vysuší nad síranem hořečnatým. Roztok se zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olej se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,04 mm-0,06 mm, průměr 2,8 cm, výská 26 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,06 MPa a jímají se frakce o objemu 60 cm³. Frakce 6 až 20 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa),- zbytek se ponechá vykrystalizovat ze směsi acetonitrilu a diisopropylox-idu. Krystaly se odstředí a vysuší. Získá se 2,16 g (4aRS,7aRS)-6-/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě bílého pevného produk22 tu tajícího při teplotě 163 °C.

(4aRS,7aRS) - 4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolhydrochlorid může být připraven následujícím způsobem.

4,35 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-6-vinyloxykarbonylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu se uvede do styku po dobu 30 minut a při teplotě 20 °C s 30 cm³ 5,7N roztoku kyseliny chlorovodíkové v bezvodém dioxanu. Roztok se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), načež se získaný zbytek vyjme 150 cm³ ethanolu. Získaný roztok se potom zahřívá na teplotu varu po dobu 30 minut, načež se zahustí k suchu. Pevný podíl se promyje 50 cm³ diethyletheru, odstředí a vysuší. Získá se 3,64 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenylperhydrothiopyrazo/2,3-c/pyrrol-hydrochloridu ve formě pevného bílého produktu.

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy, cm b

3060, 3030, 3000, 2250, 1600, 1495, 1580, 1450, 755, 710, 700.

^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-dg, hlavní signály)

2,2 až 2,9(mt,4H,CH₂ v 2 a CH^ v 3), 2,4a 3,3(2mt,2H,CH₂ v 5),

3,08(d,J=12,5,1 Η,1H v 7),

3,7(mt,1H,H v 4a),

4,16(t,J=5,1H,H v 7a),

7,1 až 7,5(mt,10 H,aromat.).

( 4aRS,7aRS)-4,4 — 6-vinyloxykarbonylperhydrothiopyrazo/2,3-c/pyrrol může být připraven následujícím způsobem.

k 6,2 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenylperhydrothiopyranc/2,3-c/pyrrolu v 50 cm³ í,2-dichlorethanu se přidá 1,72 cm³ vinylchlcrformiátu. Tato směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,04 mm-0,06 mm, průměr 25 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10 a aplikované pod tlakem 60 k?a dusíku. Jímají se frakce o objemu 60 cm³. Frakce 5 až 16 se sloučí a zahusti k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získaný zbytek se rozetře v 70 cm³ diisoprooyloxidu. Získaná suspenze se zfiltruje a pevný podíl se odstředí a vysuší. Získá se 4,35 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-6-vinyloxykarbonylperhydrothiccyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě bílého pevného podílu tajícího při teplotě 160 °C.

(4aRS,7aRS)-6-benzyl-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol muže být připraven následujícím způsobem.

X roztoku 12,2 g (4RS,4aSR,7aRS)-4-hydroxy-4-fenyl-6benzylperhydrothiopyrano./2,3-c/pyrrolu ve 180 cm³ benzenu se přidá 43,7 g chloridu zirkoničitého. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodi~ ' o - 3 ny, nacez se ochladu na teplotu 20 Ca zradu 200 cm dichlormethanu. X získanému chladnému roztoku se přidá 150 cm³ 4N vodného roztoku hydroxidu sodného. Získaná suspenze se zfiltruje, filtrát se dekantuje, organická fáze se promyje 200 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný olej se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,04 mm-0,06 mm, průměr

5,2 cm, výška 39 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10. Sluce se pro vádí pod tlakem dusíku 60 k?a a jímají se frakce o objemu 125 cm³. Frakce 19 až 32 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olej se ponechá vykrystalizovat z 200 cm³ diisopropyloxidu a krystaly se odstředí a vysuší.

Získá se 6,2 g ( 4aRS, 7aRS)-6-benzyl-4,4-dif enylperhydrothiopyrano/2, 3-c/pyrrolu ve formě oranžových krystalů tajících při teolotě 130 °C.

(4RS,4a5R,7aRS-4-hydroxy-4-fenyl-5-benzylperhydrcthiopyrano/2,3-c/pyrrol může být připraven následujícím způsobem.

«* > 3

K roztoku fenylmagnesiumbromidu, pnpraveneho z 19,8 cm brombenzenu a 4,52 g suchého hořčíku, ve 120 cm³ bezvodého diethyletheru se v průběhu 30 minut přidá roztok 21,15 g (4aRS,7aSR)

6-benzyl-4-oxoperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve 150 cm³ bezvodého diethyletheru. Reakčni směs se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom ještě po dobu 20 hodin při okolní teplotě. Směs, ke které bylo přidáno 200 cm³ diethyletheru, se míchá s 600 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se extrahuje 200 cm³ diethyletheru, oba sloučené etherové extrakty se dvakrát promyji 300 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (5,4 k?a) při teplotě 35 °C. Tímto způsobem se získá 12,2 g (4RS,4aSR,7aRS)-4-hydroxy4-fenyl-6-benzylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 137 °C.

(4aRS,7aSR)-6-benzyl-4-oxoperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrroI může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 20 g dehydro-4-thiapyranonu a 54 cm³ N-butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylaminu ve 100 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidá 5 kapek kyseliny trifluoroctové a směs se míchá po dobu 4 hodin, přičemž se udržuje teplota 20 °C. Reakční směs se míchá s 5 g uhličitanu draselného, zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Olejovíty zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,04 mm-0,06 mm, průměr 9,2 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10 a potom směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 75:25. Eluce se provádí pod. tlakem dusíku 60 kPa a jímají se frakce o bjemu 250 cm³. Frakce 35 až 56 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 24 g (4aRS,7aSR)-6-benzyl-4-oxoperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě žlutého oleje.

Infračervené spektrum:

_ 1 (roztok CC1., charakteristické pásy, cm ')

3090, 3070, 3025, 2925, 2850, 2800, 2730, 1710, 1600, 1585, 1495, 1475, 1450, 700.

¹ Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(COCi^, hlavní signály)

2,42(dd,J=10 a 7,1H,1H v 7),

2,66 (nvt, 2H , CH₂ v 5),

3,05(mt,1 Η,H v 4a),

3,1(dd,J=10 a 7,5,1H pro CH₂ v 7) 3,61(s,2H,N-CH₂-Ar),

3,8(dt,J=7,5 a 7, 1H,H v 7a),

7,15-7,35(mt,5H aromat.).

Příklad 2

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se z 1,85 g hydrobromidu kyseliny /2-(pyrrolidinyl-1)fenyl/octové a 2,0 g (4aRS,7aRS)— 4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolhydrochloridu získá 0,90 g (4aRS,7aRS)-6-//2-(pyrrolidinyl-1)fenyl/acetyl/4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 166 °C.

Přiklad 3

X roztoku 2,63 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenylperhydrcthioovrano/2,3-c/pyrrol-hydrochloridu a 2,42 cm³ triethylaminu ve 25 cm³ dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se v průběhu 5 minut přidá rozzok 1,15 cm³ fenylacetylchloridu ve 25 cm³ dichlormerhanu. Po jednohodir.ovém míchání při teplotě 0 °C a dalším jed.nchodinovém míchání při teplotě 20 °C se přidá 20 cm³ dichlormethanu. Reakčni směs se dvakrát promyje 100 cm³ destilované vodv a vysuší nad síranem hořečnatým, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Získaný olej se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,04-0,06 mm, průměr 3,5 cm, výška 26 cm) za použiti eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethvl26 acetátu v objemovém poměru 80:20, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,04 MPa a jímají se frakce o objemu 125 cm³. Frakce 19 až 26 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,87 g (4aRS,7aRS)-6-fenylacetyl-4,4-difenyl perhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 210 °C.

Příklad 4

K roztoku 0,92 g kyseliny 2-hydroxyfenyloctové ve 30 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidá 0,53 cm³ ethylchlorformiátu.

Po 15 minutovém míchání při teplotě 20 °C se směs ochladí na teplotu -15 °C a k takto ochlazené směsi se přidá 0,35 cm³ triethylaminu. Po 2 hodinách míchání při teplotě -15 °C se v průběhu 20 minut přidá suspenze 2 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2 , 3-c/pyrrol-hydrochloridu a 1,70 cm³ triethylaminu ve 30 cm³ dichlormethanu. Po 20 hodinovém míchání při teplotě 20 °C se reakční směs promyje 50 cm³ 1N kyseliny chlorovodíkové, 50 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného , vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 20 cm³ dichlormethanu, krystaly se promyjí diisopropyloxidem, odstředí a vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,02 g (4aRS,7aRS)4,4-difenyl-6-/(2-hydroxyfenyl)acetyl/perhydrothiopyrano/2,3-c/pvrrolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 243 °C.

Příklad 5

K roztoku 1,16 g kyseliny 2-methoxyfenyloctové ve 20 cnv bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 1,13 g Ν,N-karbonyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu 40 minut při teolota 0 °C,načež se přidá roztok 2,15 g (4aRS,7aRS)-4,4difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol-hydrochloridu a 0,9 cm triethylaminu ve 20 cm³ dichlormethanu. Reakční směs se míchá oo dobu jeane noamy on teplote 0 C, nacez se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný podíl se promyje 30 cm³ dieohy'

tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,66 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-6-/(2methoxyfenyl)acetyl/perhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 172 °C.

klad 6

Směs forem (4aR,7aR) a (4aS,7aS) 6-/2-(2-methoxyfeny1)(S)-propionyl/-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu muže být připravena za použití postupu popsaného v příkladu 5, přičemž se vychází z 0,39 g kyseliny 2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionové a ( 4aRS,7aRS)-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol-hydrochloridu. Získá se 1,46 g Směsi forem (4aR,7aR) a (4aS,7aS)

6-/2-(2-methoxyfenyl) - (S )-propionyl/-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2 , 3-c/pyrrolu ve formě bílého pevného napěněného produktu .

První forma:

Infračervené spektrum:

(charakteristické pásy, cm ^!)

3095, 3055, 3025, 2950 1565, 1425, 1240, 1030

2930, 2875, 2835, 1630, 1595, 1490, 750, 700.

(DMSO-dg + CF^COOD, při okolní teplotě, pozoruje se směs obou

1,15 a 1 ,20(2d,J=7,5,3r:,CK₃) ,

2,1-2,9(mt,5H,2 CH^ v 5 a 3 + H v 4a) ,

3,36 a 3,8(2s,3H,OCH₃),

6,7 až 7,4(mt,14K,aromat.) .

Druhá forma:

Infračervené soektrum:

(charakteristické pásy, cm

3095, 3060, 3025, 2960, 2930, 2870, 2835, 1640, 1600, 1494, 1465, 1425, 1240, 1035, 755, 700.

Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-dg t CFgCCQD, při okolní teplotě, pozoruje se směs obou rotameru, charakteristické signály)

1,1 a 1,18(2d,J=7,5, 3H,CH₃)

2,1-2,35(mt,2H,CH₂ v 3),

2,35-3,10(mt,3H,CH₂ v 5 +

H v 4a) ,

3.6 a 3,8(2s,3H,OCH₃),

3,95 a 4,02(mt,1H,H v 7a),

6.7 až 7,4(mt,14H,aromat.).

Kyselina (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionová může být získána následujícím způsobem.

Kyselina (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionová může být připravena postupem, který je analogický s metodou popsanou D.A. Evans-em a kol. v Tetrahedron,44,5525 (1983) a který je dále popsán.

K roztoku 4,1 g (4S,5S)-4-methyl-5-fenyl-3-/2-(2-methoxyfenyl ) -S ) -propionyl/-2-oxazolidinonu v 60 cm³ tetrahydrofuranu a 30 cm³ vody, ochlazenému na teplotu 5 °C, se přidá 1,52 g hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při uvedené teplotě, načež se k ní po ohřátí na okolní teplotu přid ethylacetát, směs se dekantuje a vodná fáze se okyselí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1N), extrahuje ethylacetátem, načež se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým a za hustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Získaný pevný podíl se rekrystalizuje z hexanu a krystaly se odstředí a vysuší. Získá se 0,4 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionová ve for me bilych krystalů tajicrch pri teplete 102 C.

/alfa/³⁰ = +34,6° (c = 1, CHCip.

(4S,5S)-4-methyl-5-feny1-3-/2-(2-methoxyfenyl) - ( S )-propleny1/2-oxa2olidinon může být získán následujícím způsobem.

X roztoku 10 g ( 4S, 5S)-4-methyl-5-fenyl-3-/'( 2-mechoxyf enyl)acetyl/-2-oxazolidinonu ve 150 cm³ tetrahydrofuranu se předá 19,1 g 1 , 1 , 1 , 3,3,3-hexamenhvldisilazanu sodného. Uvedený rez

O ^w tok byl před tímto přídavkem ochlazen na teplotu -50 U. Směs se míchá při uvedené teplotě po dobu 45 minut, načež se k ni přidá 7,72 cm³ methyljodidu. Reakční směs se ponom míchá pře okolní teplotě, načež se zředí ethylacetátem, promyje 50 cm vody a potom 50 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se ponechá vykrystalizovat z isopropyloxidu, odstředí a vysuší. Získá se 4,2 g (4S,5S)-4methyl-5-fenyl-3-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-2-oxazolidinonu ve formě pevného bílého produktu.

( 4S,5S)-4-methyl-5-fenyl-3-(2-methoxyfenylacetyl)-2-oxazolidino může být získán následujícím způsobem.

K suspenzi 1,89 g hydridu sodného (80% disperze ve vazelíně) ve 200 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu se při okolní teplotě přidá 9,38 g kyseliny 2-methoxyfenyloctové. Tato suspenze se ochladí na teplotu -30 °C, načež se k ní přidá 7,77 cm³ piva loylchloridu a potom konečně roztok získaný přidáním rozteku

35,27 cm 1,6 M butyllithia v hexanu k roztoku (ochlazenému na teplotu -78 °C) 10 g (4S,5S)-4-methvl-5-fenyl-2-oxazciidinonu ve 200 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu a ochlazený na teplotu -73 °C. Reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě -30 °C, načež se k ní po ohřátí na okolní teplotu přidá 200 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a potom ješzě 500 cm³ ethylacetátu. ?o dekantaci se organická fáze promyje dvakrát 100 -cm³ vody a potom ještě dvakrát 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahusní k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbyněk se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,040,06 mm, průměr 4,8 cm, výška 36 cm) za použití eluční soustavy

- 30 tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru nejdříve 35:15 a potom 80:20, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku a jímají se frakce o objemu 50 cm\ Frakce 14 až 31 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) . Získá se 13,5 g (4S,55)-4-methyl-5-fenyl-3-(2-methoxyfenylacetyl)2-oxazolidinonu ve formě žlutého oleje.

Příklad 7

Postupuje se stejně jako v následujícím příkladu 8, přičemž sa z 1,82 g (1RS,4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu a 1,39 g kyseliny /{3-dimethylamino-2-propo xy) f enyl/octové získá 0,3 g (1RS, 4aRS,7aRS)-6-//.( 3-dimethylamino-2-propoxy)fenyl/acetyl/-4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 150 °C.

Ke 3,98 g 4,4-difenyl-1-oxid-6-terc.butyloxykarbonylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu (směs isomerů 1RS,4aSR,7aSR a 1RS, 4aRS,7aRS) sa přidá 40 cn? směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (37% kyselina chlorovodíková) a dioxanu (1/2 obj.) a směs se udržuje po dobu 48 hodin na teplotě 20 °C. Roztok se zahustí k suchu při.teplotě 40 °C za sníženého tlaku (2,7 k?a). Získaný olej se vyjme 30 cm^ dichlormethanu, roztok se promyje 60 cm^ 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, vodná fáze se extrahuje 20 cm^ dichlormethanu. Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí k suchu při teplota 40 °C za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se vyjme diisopropyloxidem a potom zahustí k suchu při teplotě 40 °C za sníženého tlaku (2,7 a potom 0,13 kPa). Získají se 3,0 g (1RS,4aRS,7aRS)

4,4-difenyl-1-oxidperhycrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě bílé pevné pěny.

Infračervené spektrum:

(KSr, charakteristické pásy, cm ¹)

3080, 3055, 3025, 2950, 2920, 2880, 2860, 1595, 1580, 1490,

1440, 1020, 760, 740, 700.

¹H-Nukleární magnetickorezonančni spektrum:

(DMSO-άθ + CFgCCOD, hlavni signály)

2,26(sir.t,J=14,1H,1H v 3) , 2,42(dd,J=10 a 9,1H,CH_? v 5), 2,55(sir.dd,J=14 a 4,1H,1K v 3), 3,6 3(z,J=6,1 Η,H v 7a),

3,8 2 ( d, J = 1 4 , 1 Η, H v 7 ) ,

3,8-4(mt,1H,CH v 4a) ,

4,15(dd,j = 14 a 5 , 1 Η , H v 7),

7,1-7,5(mt,1 OH aromat.).

4,4-Difenyl-1-oxid-6-terc.butyloxykarbonyIperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol (směs isomerů 1RS,4aSR,7aSR a 1RS,4aRS,7aRS) může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku (4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-6-terc.butyloxykarbonyiperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve 30 cm³ bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá roztok 2,3 g kyseliny 3-chlotperoxybenzoové (85%) ve 20 cm^ dichlormethanu. Ro 1,5 hodinovém míchání při teplota 3 °C a 1,5 hodinovém míchání při teplotě 20 °C se reakční směs dvakrát promyje 100 cm^ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanů sodného a potom ještě 100 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu při teplotě 35 °C za sníženého tlaku (2,7 kRa). Zbytek se krystalizuje z ethylacetátu, načež se krystaly promvjí ethvlacetátem a diisopropyloxidem, odstj ku (2,7 kRa). Získá se 3,98 g 4, oxykarbonylperhydrothiopyrano/2, 1RS,4aSR,7aSR a 1 RS , 4aRS , 7aRS ) se použijí jako takové při násb (4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-8-te rc. i parano/2,•3-c/pyrrol může být při

K suspenzi 4,0 h (4aRS,7č edí a vysuší za sníženého tla4-difenyl-1-oxid-8-terc.butyl3-c/pyrrolu (směs isomerů e formě bílých krystalů, které dující reakci.

u t y 1 o x y k a r b o n y 1 p e r h y d r o t h i o praven následujícím způsobem.

RS)-4,4-difenvloeřhvdrothioov32 rano/2,3-c/pyrrol-hydrochloridu a 1,70 cm³ triethylaminu v 60 cm³ bezvodého dichlormethanu se po 0,5 g porcích přidá 2,89 g di-terc.butyldikarbonátu a potom ještě 0,15 g 4-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C, načež se reakční roztok dvakrát promyje 100 cm^J vodného roztoku kyseliny citrónové s pH 4 a 100 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu při teplotě 35 °C za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z diethyletheru, krystaly se odstředí a vysuší. Získá se 4,27 g (4aRS,7aRS)-4,4difenyl-6-terc.butyloxykarbonylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrroiu ve formě růžových krystalů tajících při teplotě 162 °C.

( 1 RS,4aRS,7aRS) -4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol může být připraven následujícím způsobem.

X roztoku 25 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenylperhydrothiopvrano/2,3-c/pyrrolu v 500 cm³ dichlormethanu a 100 cm³ methanolu, ochlazenému na teplotu -3 °C se v průběhu 40 minut přidá roztok 15,4 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové (85%) ve 400 cm³ dichlormethanu. Po 1 hodinovém míchání při teplotě -3°C se reakční směs promyje 200 cm³ 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného a potom 100 cm³ téhož roztoku, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 50 cm³ ethylacetátu, krystaly se vyjmou 200 cm³ dichlormethanu a získaný roztok se promyje 75 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 30 cm³ ethylacetátu, krystaly se promyjí ethylacetátem, odstředí a vysuší. Získá se 13,6 g (1RS,4aRS,7aRS)4,4-difenvl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 174 °C.

Příklad 3

X rc hydrothiopy toku 1 , 06 g( 1 R^K, 4aR^x, 7 aR*^- )-(-)-4,4-dif enyl - 1 -oxidperano/2,3-c/pyrrolu a 0,31 g kyseliny 2-/(3-dimethyl33 amino-2-propoxy)fenyl/octové v 60 cm³ bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 0,03 g hydrátu hvdroxybenzotriazolu a potom. 0,77 g 1-(3-dimethylaminopropyl5-3-ethylkarbodimidu. Po dvou hodinách míchání při nepietě 0 ^cC a cezom ještě po 20 hodinách při teplotě 20 °C se reakčni směs zrzmyje 20 cm³ vody, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 2,4 cm, výška 35 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 60:10:10, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,06 MPa a jímají se frakce o objemu 50 cm³. Frakce 3 až 19 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se vyjme 60 cm³ dichlormethanu, roztok se promyje 20 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Získaný pevný podíl se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a diethyletheru a získané krystaly se promyjí diisopropyloxidem, odstředí a vysuší. Získá se 0,99 g ( IR*, 4aR*,7aR*')-(-)-6-/2-/( 3dimethylamino-2-propoxy) f e.nyl/acetyl/-4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2 , 3-c/pyrrolu .ve formě bílého pevného oreduktu tajícího při teplotě 120 °C.

/alfa/2Q = -323° (c =® 0,5, kyselina octová).

( 1R 4aR*, 7aR*ý -(-)-4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol se připraví následujícím způsobem,.

K 7,14 g (1RS,4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2 , 3-c/pyrrolu se přidá 3,5 g kyseliny (S)-mandiové a 90 cm³ směsi acetonitrilu a vody v objemovém poměru 99:1. ?o promíchání se zbylý roztok ponechá po dobu 43 hodin při okolní teplotě. Získané krystaly se odstředí, promyjí směsí acetonitrilu a -Vody, načež se vysuší. Tyto krystaly se vyjmou 200 cm³ směsi vroucího acetonitrilu a vody, získaný vroucí roztok se za horka zfiltruje a filtrát se ponechá po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Krystaly se odstředí, dvakrát promyjí 10 cm³ acetonitrilu a vysuší. Získá se 1,5 g (S)-mandelátu (1R*, 4aR*,7aR*)34

4,4-difenv1-1 -oxid-per'nydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu.

/alfa/³¹³ = -223° (c = 0,44, kyselina octová).

Filtrát se oonechá 20 hodin při okolní teplotě, získané krystaIv se odstředí, dvakrát promyjí 5 cm³ acetonitrilu a potom vysuší. Získá se 0,62 g (S)-mandelátu (1R*,4aR*,7aR*)-4,4-difenyl 1-cxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu.

/alfa/³⁰ = -230° (c = 0,45, kyselina octová).

K 2,06 g (S)-mandelátu (1R*,4aR*,7aR*)-4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu se přidá 40 cm³ dichlormethanu a 7,0 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá po dobu několika minut ještě po rozpuštění výchozích produktu, načež se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozmíchá ve směsi ethylacetátu a diethyletheru a pevný podíl se promyje diisopropyloxidem a vysuší. Získá se 1,14 g (1R*,4aR*,7aR*)-(-)-4,4-difenvl-1 -oxidoer'nydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě bílého oevného produktu tajícího při teplotě 192 °C.

, ,20 = -405° (c = 0,46, kyselina octová).

/al_a/_D

Přiklad 9

K roztoku (1RS,4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-1-oxidperhydrothio pyrano/2,3-c/pyrrolu a 0,68 g kyseliny //3-(pyrrolidinyl-1)-2propoxy/fenyl/octové v 25 cm³ bezvodého dichlormethanu, ochlaze němu na teplotu 5 °C, se přidá 0,03 g hydrátu hydroxybenzotriazolu a potom roztok 0,5 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu ve 20 cm³ bezvodého dichlormethanu. Po 2 hodinovém míchání při teplotě 5 °C a po 20 hodinách při teplo tě 20 °C, se reakčni směs dvakrát promyje 50 cm³ destilované vody a vysuší nad síranem sodným, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na sloupce silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 2,4 cm, výška 32 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacet. tu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 80:20:20, přičemž se eluce provádí za tlaku dusíku 0,08 MPa a jímají se frakce o objemu 25 cm³. Frakce 21 až 50 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 8 cm³ ethylacetátu, načež se získané krystaly promyjí ethylacetátem a diisopropyloxidem a vysuší. Získá se 0,45 c (1RS, 4aRS,7aRS)-6///3-(pyrrolidinyl-1)-2-propoxy/fenyi/acstyl/-4, 4difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě béžových krystalů tajících při teplotě 126 °C.

Příklad 10

K roztoku 1,43 g (1R*,4aR*,7aR*)-(-)-4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2 , 3-c/pyrrolu a 0,83 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyf enyl ) propionové ve 100 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidá 0,06 g hydrátu hydroxybenzotriazolu a 0,01 g 1 -(3-di.methylaminopropyl)3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu a to po předběžném ochlazení výše uvedeného roztoku na teplotu 0 °C. Po 2 hodinovém míchání při teplotě 0 °C a 2 hodinách při teplotě 20 °C se reakční směs promyje 50 cm³ vody a potom vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z acetonitrilu a vyloučené krystaly se několikrát promyjí diethyletherem a vysuší. Získá se 1,56 g ( 1R*, 4aR*,7aR*)-(-)-6-/2-(2-methoxyfenyl-(S)-propionyl/-4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 170 °C.

/alfa/²^ = -316 °C (o = 0,50, kyselina octová).

Přiklad 11

Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se z 0,49 g kyseliny 2-dimethylaminofenyloctové, 0,50 g N,N'-karbonyldiimidazolu, 0,70 cm³ triethylaminu a 1,0 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol-1,1-dioxid-nydrochloridu získá

0,5 5 O V * 1Π cích g ( 4aRS,7aRS)-6-/(2-dimethylaminofenyl)/-4,4-perhydrothioo/2,3-c/pyrrol-1,1-dioxidu ve formě bílých krystalů tajípři teplotě 226 °C.

Přiklad 12

K suspenzi 0,46 g (4aRS,7aRS)-4,4-diřenylperhydrothiccyrano/2,3-c/pyrrol-1,1-dioxid-hydrochloridu v 10 cm³ dichlormethanu , ochlazené na teplotu 0 °C, se přidá 0,35 cm^ triethylaminu a roztok 0,17 cm³ fenylacetylchloridu v 5 cm³ dichlormethanu. Po 1 hodinovém míchání při teplotě 0 °C a potom ještě oo jedné hodině při teplotě 20 °C se reakční směs zředí 10 cm³ dichlormethanu, dvakrát promyje 30 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný olej se ponechá vykrystalizovat ve 30 cm³ diethyletheru, krystaly se odstředí a vysuší. Získá se 0,50 g (4aRS,7aRS)-4,4difenyl-6-fenylacetylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol-1,1-dioxidu ve formě bílých krystalů.

Infračervené spektrum: (charakteristické pásy, 3050, 3025, 2970, 2930, 1330, 1305, 1140, 1120,

-1 , cm )

1880, 1630, 1595, 1495, 1455, 765, 755, 700, 510.

425 , ¹H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-dg + CF^CCOD, hlavní signály, při okolní teplete se.pozoruje směs obou rotamerú)

2,48(mt,1H,CH₂ v 3) ,

2,8(mt,1 Η,13 v 5),

3,39 a 3,65(5 a ab,J=14,22,N-C0-C2, ) , 6,9 až 7,6(mt,152,aromat.).

(4aRS,7aRS)-1,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolo-1,1 -dioxid-hydrochlorid může být připraven následujícím způsobem.

K 0,58 g (4aRS,7aRS)-4 hydrothicpyrano/2,3-c/pyrroi4-dif eny1-6-vinyloxykarbonyipe r,1-dioxidu se přidá 25 cm³ 5,7N roztoku kvselinv chlorovodíkové v bezvodém dioxanu,' načež se mírného zahřívání po dobu 30 minut. Reakčn suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při ta vyjme 15 cm^J ethanolu, získaný roztok se teplotu varu pod zpětným chladičem, načež Získaný pevný podíl se promyje ethyiacstá směs ponechá za tok se zahustí k 50 °C. Zbytek se vá po dobu 30 na zahustí k suchu.

Letě

em, odstředí a vysuší. Získá se 0,46 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol-1,1-dioxid-hydrochloridu ve formě bílého pevného produktu.

Infračervené spektrum:

(charakteristické pásy, cm b

30,55, 3030, 2970, 2935, 2825, 2300, 1600, 1495, 1462, 1335, 1315, 1300, 1140, 1120, 770, 760, 710, 595, 505.

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-dg + CF^CCOD, hlavní signály)

3,84(ab,2H,CH₂ v 7),

4,0(mt,1H,H v 4a),

4,27(mt,1 Η, H v 7a),

7,1 až 7,6(mt,10H,aromat.).

( 4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-6-vinyloxykarbonylperhydrothiothiopyrano/2,3-c/pyrrol-1,1-dioxid může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 0,7 (4aRS,7aRS)-6-benzyl-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol-1,1-dioxidu v 10 cm³ 1 ,2-dic'nlorethanu se přidá 0,16 cm³ vinylchlorformiátu. Tato směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 50 °C. Pevný krystalický podíl se promyje diethyletherem, odstře dí a potom vysuší. Získá se 0,58 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-6vinyloxykarbonylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol-1,1-dioxidu ve formě bílých krystalů.

Infračervené spektrum: (charakteristické pásy, cm ¹) 3080, 3055, 3025, 2990, 2925, 1 495 , 1 41 5 , 1 330 , 1 300 , 1 1 50, 5 10.

2835, 1715, 1645, 1595, 1530, 1140, 1125, 945, 865, 755, 700, ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: DMSO-d,. + CF-.COOD, hlavní signály)

2,5	až	3,45(mt,6H,CH2 v 5, 2 a 3
3,8	až	4,2(mt,4H,CH2 v 7, K v 4a aH v 7a),
4,46	a	4,72(2d šir.,J=6 a J=14, 2x1H,CH=CH,),
7,0 {	dd,	J=14 a 6,1Η,0CH=),
7,1	až	7,6(mt,1 OH,aromat.) .

(4aRS,7aRS)-6-benzyl-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol-1 , 1 -dioxid může být. připraven následujícím způsobem.

K roztoku 1,3 g 3,4-dihydro-4,4-difenyl-1,1-dioxid-2Hthiapyranu a 1,75 cm³ N-butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylaminu ve 12 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidají 2 kapky kyseliny trifluoroctové a směs se míchá po dobu 30 minut při teplota 30 °C. Potom sa znovu přidá 1,75 cm³ N-butoxymethyl-Ntrimethylsilylmethylbenzylaminu a 2 kapky kyseliny trifluoroctové a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 35 °C.

Tato poslední operace se opakuje ještě jednou, načež se po 1 hodinovém míchání přidá 1 g uhličitanu draselného. Suspenze se zfiltruje, filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 3,2 cm, výška 35 cm) za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20, přičemž eluce byla provedena pod tlakem dusíku 0,05 MPa a byly jímány frakce o objemu 30 cm³. Frakce 20 až 28 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Získá se 0,7 g (4aRS,7aRS)6-benzyl-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol-1,1-dioxidu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 136 °C.

3,4-Dihydro_-4,-4-difenyl-1 , 1-dioxid-2H-thiapyran může být připraven následujícím způsobem.

X roztoku 1,47 g 3,4-dihydro-4,4-difenyl-1-oxid-2H-th.ia39 pyranu v 15 cín bezvodého dichlormethanu se přidá roztok 1,12 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové ¢35¾) v 25 cm³ bezvodého dichlormethanu. Po 20 hodinovém mícháni při teplotě 20 °C se reakční směs promyje 50 cm³ 10% vodného roztoku sirnatanu sodného a potom 50 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Krystalický zbytek se promyje diethyletherem, odstředí a vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,3 g 3,4-dihydro-4,4-difenyl-1,1-dioxid-2H-thiapyranu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 166 °C.

3,4-dihydro-4,4-difenyl-1-oxid-2H-thiapyran může být připraven následujícím způsobem.

Za použití výše uvedeného postupu se z 2,05 g 3,4-dihydro4,4-difenyl-2H-thiapvranu a 1,67 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové (85%) získá 1,9 g 3,4-dihydro-4,4-difenyl-1-oxid-2K-thiapyranu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 130 °C.

3,4-Dihydro-4,4-difenyl-2H-thiacyran může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 2,7 g 4,4-difenyl-1-oxidtetrahydrothiapyranu ve 30 cm³ bezvodého toluenu se přidá 3,95 cm³ anhydridu kyseliny octové. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a a potom 0,13 k?a) při teplota 60 °C. Olejovitý zbytek se ponechá vykrystalizovat z diisopropyloxidu a vyloučené krystaly se odstředí a vysuší. Získá se 2,1 g 3,4-dihydro-4,4-difanyl-2H-thiapyranu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 78 °C.

4,4-Difenyl-1-oxidtetrahydrothiaoyran může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 25,4 g 4,4-difenyltetrahydrothiapyranu ve 130 cm³ dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá v průběhu 40 minut roztok 20,3 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové (85%) ve 300 cm³ dichlormethanu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě 0 °C se ke směsi přidá 250 cm⁵ 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného a směs se míchá po dobu 15 minut. Organická fáze se promyje znovu 250 cm³ roztoku hydrogenuhličitanu draselného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu (potom, co již nebyla zjištěna přítomnost peroxidů) za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 26,9 g 4,4-difenyl-1-oxidtetrahydrothiapyranu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teploté 122 °C.

4,4-Difenyltetrahydrothiapyran může být připraven následujícím způsobem.

L suspenzi 140,8 g 3,3-difenyl-bis-1,5-methansulfonyloxypentanu ve 1400 cm³ 1-butanolu se přidá 100 g nonahydrátu sulfidu sodného. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se ochladí na teplotu asi 20 °C. Ke směsi

3-3 se 1000 cm vody, 500 cm ethylacetátu, 500 cm dichlormethanu.

Po rozmíchání se organická fáze oddělí, postupně promyje 1000 cm³ vody, 500 cm³ 1N kyseliny chlorovodíkové, 500 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 1000 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 60 °C. Zbytek se ponechá vykrystalizovat z ethylacetátu, krystaly se promyjí diisopropyloxidem, odstředí a vysuší. Získá se 76 g 4,4-difenyltetrahydrothiapyranu ve formě bílých krystalů tajících při teploté 134 °C.

3,3-Difenyl-bis-1,5-methansulfonyloxypentan může být připraven následujícím způsobem.

. K roztoku 9-5 g 3 , 3-difenylpentan-1 , 5-diolu (připraveného postupem popsaným P.Eilbracht-em a kol., v Chem.3er.113,325-339 (1985)) v 950 cm³ dichlormethanu a 113 cm³ triethylaminu, ochlazenému na teplotu -20 °C, se v průběhu 10 minut přidá roztok

1 cm³ mechansulfonylchloridu ve 100 cm³ dichlormethanu. Po 2 hodinovém míchání při teplotě 20 °C se reakčni směs promyje dvakrát 500 cm³ vody, načež se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Olejovitý zbytek se ponechá vykrystalizovat z diethyletheru a krysta ly se promyji diethyletherem, odstředí a vysuší. Získá se 140 g 3,3-difeny1-bis-1,5-methansulfonyloxypentanu ve formě bílých krvstalu tajících pri teplota 99 C.

Příklad 13

K suspenzi 0,12 g hydridu sodného v 10 cm³ bezvodého toluenu se v průběhu 30 minut přidá roztok 1,4 g (4aRS,7aRS)-6-/2(2-hydroxyfenyl)acetyl/perhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve směsi dimethylformamidu , toluenu a bezvodého tetrahydrofuranu v objemovém poměru 15:10:5,5. K získanému roztoku zahřátému na teplotu 35 °C se potom přidá roztok 3 g N-(3-chlorpropyl)-N,N-dimethylaminu v 10 cm³ bezvodého toluenu. Reakčni směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut, načež se směs míchá při teplotě 20 °C po dobu 20 hodin, zředí 100 cm³ ethylacetátu a promyje dvakrát 150 cm³ destilované vody a 100 cm³ solanky. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatýma zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z diisopropyloxidu a získané krystaly se odstředí a vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa) Získá se 1,18 g (4aRS,7aRS)-6-/2-/2(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/acetyl/-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě béžových krystalů tajících při teplotě 130 °C.

Příklad 14

X .-suspenzi ,1, 5 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenylpethydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol-1,1-dicxid-hydrochloridu a 0,95 g 1-ethoxy-1imino-2-(2-methoxyfenyl)ezhyl-hydrochloridu v 15 cm³ 1,2-dichlor, *, 3 ethanu se po xapkach prica 1,1 o cm triethylaminu. Po 20 hodinovém míchání při teolotě 20 °C se ke směsi ořidá 30 cm³ dichlor42 methanu, načež se směs postupně promyje 100 cm³ vody a 100 cm³ 5% vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze směsz acetonttrzlu a diisopropyloxidu. Krystaly se promyji acetonitrilem a potom diisopropyloxidem, odstředí a vysuší. Získá se 0,33 c (4aRS,7aR5)

1-imino-2-(2-methoxyfenyl)-6-ethyl-4,4-difenylperhydrothuopyranc/2,3-c/pyrrol-1,1-dioxidu ve formě bílých krystalů zajících při teplotě 240 °C.

Příklad 15

K míchanému a chlazenému roztoku (0 °C) 1,88 g (4aRS,7aRS)6-/(2-dimethylaminofeny1)acetyl/-4,4-difenylperhydrothiopyrano3 /2,3-c/pyrrolu ve 30 cm dichlormethanu se prida roztok 0,88 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové (85%) v 15 cm³ dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 0 °C, načež se dvakrát promyje 30 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 30 cm³ vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný žlutý olej se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,04 mm-0,06 mm, průměr 2 cm, výška 20 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,06 MPa a jímají se frakce o objemu 60 cm³. Frakce 9 až 32 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa), načež se zbytek ponechá vykrystalizovat z 10 cm³ acetonitrilu a krystaly se odstředí, zfiltrují a vysuší. Získá se 0,93 g (1RS,4aRS,7aRS)-6-/(2-dimethyl aminofenyl)acetyl/-4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 204 °C.

Frakce 33 až 50 se sloučí a zahustí k suchu a získaný zbytek se přečistí chromatografíčky za předešle uvedených podmínek.; ( eluční soustava: směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 94:6). Frakce 76 až 86 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z acetonitrilu, načež se získané krystaly odstředí a vysuší.

Získá se 0,28 g (1RS,4aRS,7aRS)-6-/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/

4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 190 °C.

(1RS,4aRS,7aRS)-6-/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/-4,4-dife nyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol může být připraven následujícím způsobem.

2,46 g (1RS,4aSR,7aSR)-6-/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve 25 cm³ směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (37% kyselina chlorovodíková) a dioxanu (poloviční objem). Roztok se potom neutralizuje při teplotě 10 °C 20 cm³ 4N vodného roztoku hydroxidu sodného. Dekantovaná organická fáze se promyje 50 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 30 °C. Olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,04 - 0,06 mm, průměr

3,6 cm, výška 34 cm) za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem a methanolem v objemovém poměru 95:5, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,08 MPa a jímají se frakce o objemu 25 cm³. Frakce 72 až 92 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek se ponechá vykrysta lizovat z ethylacetátu, krystaly se promyjí diisopropyloxidem, odstředí a vysuší. Získá se 1,08 g (1RS,4aRS,7aRS)-6-/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/-4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 190 °C.

Příklad 16

K ochlazenému roztoku (0 °C) (4aRS,7aRS)-6-//2-(pyrrolidiny1-1)fenyl/acetyl-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu v 30 cm³ dichlormethanu se přidá roztok 0,83 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové (85%) v 15 cm³ dichlormethanu. Po jedné hodině míchání při teplotě 0 °C a dvou hodinách při okolní teplotě se reakční směs promyje 50 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom dvakrát 30 cm vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se vyjme 19 cm³ směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a dioxanu (1/2 objemu). Po 43 hodinovém míchání při teplotě 20 °C se k získanému roztoku přidá , - - *3 cm 4N hydroxidu sodného, nacez se směs extrahuje 30 cm dichlormethanu. Organická fáze se promyje 40 cín vody, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,04 - 0,06 mm, průměr 3,6 cm, výška 40 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,8 MPa a jímají se frakce o objemu 25 cm³. Frakce 100 až 119 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z ethylacetátu a získané krystaly se odstředí a vysuší. Získá se 0,11 g (1RS,4aSR, 7aSR)-6-//2-(pyrrolidiny1-1)fenyl/acetyl/-4,4-difeny1-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 190 °C.

Příklad 17 .

Postupuje se stejně jako v příkladu 16, přičemž se sloučí a zahustí chromatografické frakce 123 až 148 a získá se zbytek, který se ponechá vykrystalizovat z ethylacetátu. Krystaly se odstředí, promyjí ethylacetátem a diisopropyloxidem, načež se vysuší. Získá se 0,39 g 6-//2-(pyrrolidi.nyl-1 ) fenyl/acetyl/-4,41-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu s konfigurací (1RS,4aRS, 7aRS) ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 198 °C.

Příklad 18

K roztoku 0,5 g (4aRS,7aRS)-6-//2-(3-dimethylaminopropoxy)45 fenyl/acetyl/-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu v 5 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidá 0,15 cm³ kyseliny trifluoroctové a směs se chladí na teplotu 0 °C. Po 30 minutovém míchání při teplotě 0 °C se po kapkách přidá roztok kyseliny 3chlorperoxybenzoové (85%) v 10 cnr dichlormethanu. Reakčni směs se míchá po dovu dvou hodin při teplotě 0 °C, načež se zředí 10 cm³ dichlormethanu a promyje 20 cm³ 1N roztoku hydroxidu sodného a 20 cnr nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 2 cm, výška 30 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 80:10:10, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,1 MPa a jímají se frakce o objemu 25 cm³. Frakce 13 a 21 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze směsi ethylacetátu a diisopropyloxidu, načež se krystaly odstředí a potom vysuší. Získá se 0,13 g (1RS,4aSR,7aSR)-6-/2-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/acetyl/-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě béžového pevného produktu tajícího při teplotě 146 °C.

Příklad 19

Postupuje se stejně jako v příkladu 15, přičemž se z 0,99 g ( 4aRS, 7aRS ) -4,4-dif enyl-6-f.enylacetylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu a 0,49 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové získá po chromatografii 0,54 g (1RS,4aSR,7aSR)-4,4-difenyl-6-fenylacetyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 217 °C.

'Příklad-20

Postupuje se stejně jako v příkladu 15, přičemž se z 0,99 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenyI-6-fenylacetylperhydrothiopyrano46 /2,3-c/pyrrolu a 0,49 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové získá po přečištění za použití chromatografie 0,17 g (1RS,4aRS,7aRS)-4,4difenyl-6-fenylacetyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 226 °C.

Příklad 21

Postupuje se stejně jako v příkladu 15, přičemž se z 0,95 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-6-/(2-methoxyfenyl)acetyl/perhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu a 0,43 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové (85%) získá po chromatografickém přečištění 1,0 g (1RS,4aSR,7aSR)6-/(2-methoxyfenyl)acetvl/-4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 240 °C a 0,15 g (1RS,4aRS,7aRS)-6-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 254 °C.

Příklad 22

K chlazenému (0 °C) roztoku 1,46 g směsi forem (4aR,7aR) a (4as,7aS) 6-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2 , 3-c/pyrrolu v 15 cm³ dichlormethanu se přidá roztok 0,69 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové (85%) v 15 cm³ dichlormethanu. Po tříhodinovém míchání při teplotě 5 °C se reakčni směs promyje 30 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliči3 ~ ~ tanu sodného a dvakrat 30 cm vody, nacez se vysusi nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se uvede do styku po dobu 48 hodin při teplotě 20 °C se směsí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a dioxanu (polovina objemu). Získaný roztok se potom promyje 12 cm³ 4N vodného roztoku hydroxidu, sodného a 20 cni vody, načež se zahustí k suchu při teplotě 40 °C za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,02-0,045 mm, průměr 3,6 cm, výška 40 cm) za použití eluční směsi tvořené směsí ethylacetátu a metha47 nolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,08 MPa a jímají se frakce o objemu 60 cm³. Frakce 22 a 42 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,4 g (1R,4aR,7aR)- a (1S,4aS,7aS)-konfigurace 6-/2-(2methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4,4-difenyl-1-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě směsi tvořené bílým pevným produktem.

Infračervené spektrum:

(charakteristické pásy, cm¹):

3060, 3025, 2970, 2935, 2880, 2840, 1640, 1595, 1490, 1460, 1445, 1425, 1245, 1020, 755, 705.

^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(při okolní teplotě, pozoruje se směs obou rotamerú každé konfigurace, charakteristické signály)

1,2-1,4(mt,3H,CH₃),

3,60 a 3,87(3s,3H,0CH₃),

6,5 až 7,4(mt,14H aromat.).

Přiklad 23

Postupuje se stejně jako v příkladu 22, přičemž se sloučí a odpaří k suchu chromatografické frakce 13 až 20 , načež se

2Ískaný zbytek ponechá vykrystalizovat z acetonitrilu. Krystaly se odstředí, promyjí acetonitrilem a diisopropyloxidem, načež se vysuší. Získá se 0,02 g směsi konfigurací (1R,4aS,7aS) a (1S,4aR,7aR) 6-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4,4-difeny11-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě bílého pevného produktu.

Infračervené spektrum:

(charakteristické pásy, cm. ¹ )

3060, 3030, 3000, 2970, 2935, 2880, 2840, 1640, 1595, 1490,

1485, 1445, 1420, 1370, 1240, 1050, 1040, 1030, 755, 705.

¹H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

DMSO-dg + CF^COOD, při okolní teplotě, pozoruje se směs obou rotamerů, charakteristické signály)

1,1-1,3(mt,3H,CH₃) ,

3,35 a 3,81(2s,3H,OCH₃),

6,7 až 7,5(mt,14H aromat.)

Příklad 24

K roztoku 0,3 cm³ isopropoxidu titaničitého v 10 cm³ dichlormethanu a 0,018 cm^J vody, se pod atmosférou dusíku přidá roztok 0,443 g (4aRS,7aRS)-6-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-4,4-difenylperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve 4 cm³ dichlormethanu.

Směs se ochladí na teplotu -20 °C, načež se k ní přidá 0,16 cm³ 70% vodného roztoku terč.butylhydrogenperoxidu. Po 6 hodinovém míchání při teplotě -20 °C se k získané bílé suspenzi přidá 0,é1 cm³ roztoku terč.butylhydrogenperoxidu. Po jedné hodině a 30 minutách při teplotě -20 °C se k reakční směsi přidají 2,0 cm³ vody a získaný gel se zfiltruje. Dichlormethanová fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z acetonitrilu, krystaly se vyjmou dichlormethanem a získaný roztok se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 2cm, výška 20 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a ethylacetátu v objemovém poměru 10:90, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,06 MPa a jímají se frakce o objemu 30 cm³. Frakce 5 a 6 se sloučí a zahustí k suchu za sní zeného tlaku. Získá se 0,06 g (4aRS,7aRS)-6-/(2-methoxyfenyl)acstyl/-4,4-difenyl-1,1-dioxidperhvdrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 285 °C. Frakce . 24 . a .25 se sloučí a zahustí k suchu. Po krystalizaci z acetonitrilu se získá 0,26 g (1RS,4aSR,7aSR)-6-/(2-methoxyfenyl) acetyl/-4,4-difenyl-i-oxidperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrolu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 240 °C.

Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, jejich postata spočívá v tom, že jsou tvořeny sloučeninou obecného vzorce I nebo jejími solemi, pokud takové soli existují, přičemž tyto kompozice případně obsahují ještě libovolnou jinou farmaceuticky přijatelnou látku, která může být inertní nebo fyziologicky aktivní. Kompozice podle vynálezu mohou být použity ve formě parenterálního, perorálního, rektálního nebo topického podání.

Sterilními kompozicemi pro parenterální podání, které mohou být zejména použity ve formě perfuzí, jsou výhodně vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum mohou být použity voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát, nebo další vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčecí, isotonizační, emulgační, dispergační a stabilizační činidla. Sterilizace může být provedena různými způsoby, například aseptizující filtrací, zavedením sterilizačních činidel, ozářením nébo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny v pevné sterilní formě, která může být v případě použití rozpuštěna ve sterilním injikovatelném prostředí.

Kompozicemi pro rektální podání jsou čípky nebo rektální kapsle, které vedle účinné látky obsahují farmaceutické pomocné látky, jakými jsou například kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Jako pevné kompozice pro perorální podání mohou bý- použity tablety, pilulky, prášky nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu (případně v kombinaci s jinou farmaceuticky kompatibilní látkou) smíšena s jedním nebo několika ředidly nebo/a s jednou nebo několika přísadami, jakými jsou sacharoza, laktóza-nebo škrob. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla a to například maziva, jako například stearát hořečnatý.

Jako kapalné kompozice pro perorální podání mohou být použity farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jakými jsou voda nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat i jiné látky než ředidla, a to například smáčedla, sladidla nebo aromatizační prostředky.

Kompozicemi podávanými topicky mohou být například krémy, pomády a lotiony.

V humánní medicíně mohou být sloučeniny podle vynálezu zejména použity pro tišení poúrazových, post-chirurgických, menstručních a cefalických bolestí, při léčení úzkosti, psychóz, Parkinsonovy choroby, schizofrenie, Alzheimerovy nemoci, při myorelaxačních aplikacích, při léčení křečovitých stahů, bolestivých stavů a zánětů zažívacích cest (ulcerosní kolitida, syndrom podrážděného tračníku, Crohnova nemoc), močových cest (cystitida) a dýchacích cest (astma, rhinitida), při léčení gynekologických poruch a při léčení migrény. Nové thiopyranopyrrolové deriváty jsou rovněž použitelné při léčení revmatoidní atritidy a poruch způsobených dysfunkcí imunitního systému, při léčení zánětů v dermatologii, jakými jsou lupénka, opar, kopřivky, ekzémy a fotodermatózy, jakož i při léčení očních a zubních zánětů.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také najít použití při léčení kardiovaskulárních poruch, například hypotenze.

Aplikovatelné dávky těchto sloučenin jsou závislé na požadovaném účinku a na délce léčení. V případě podání dospělým osobám činí tyto dávky obvykle 0,25 až 1500 mg denně v rozvržených dílčích dávkách.

Obvykle je to ošetřující lékař, který stanoví dávky a jejich rozložení, které budou nejvhodnější vzhledem k věku, hmotnosti a ostatním charakteristickým rysům pacienta.

Následující příklad ilustruje kompozici podle vynálezu a nemá nikterak omezující charakter.

Obvyklou technikou se připraví tablety mající následující složení:

(1RS,4aRS,7aRS)-6-///3-(pyrrolidinyl-1)-2-propoxy/£eny1/acetyl/-4,4-difenyl-1-oxid-perhydrothiopráno-

/2,3-c/pyrrol	25	mg
škrob	83	mg
silika	30	mg
stearát hořečnatý	3	mg.

Claims (10)

1. Nové thiopyranopvrrolové deriváty obecného vzorce____ itdd

   N —C —CH —R.

   n ůΛ10 i N J.S VTA CH 3 Λ P'.S λλ¹ 2bd GVy Q (0)

   Z 6 .IX '9 l

   OTSOQ

   I 9 8 9 · •f ·□ ve kterém

   X

   R.

   znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, která může být připadne substituována atomy halogenu nebo aminoskupinami, alkylamino-skupinami nebo dialkylaminoskupinami; alkyloxy- nebo alkylthio-skupinu, která může být případně substituována hydroxy-skupinami, amino-, alkyiaminc- nebo diálkylamino-skupinami, které mohou být zase příoad.ně substituované fenylovou skupinou, hydroxy-skupi.ncu nebo aminc-skupinou; nebo dialkylamino-skupinami, je jichžalkylové zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebe ó-členný heterccykl,· který může obsahovat další neteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku a který je případně substituován alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou nebo hydroxyalkylovou skupinou/ nebo substituovanou amino-, alkylamino- nebo dialkylamino-skupinami, jejichž alkylové zbytky mohou tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, výše definovaný heterocykl, nebo znamená cyklchexadienylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou, mono- nebo polvcyklickou heterocyklylovou skupinu obsahující 5 až 9 uhlíkových, atomů a jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a

   R_ znamená atom vodíku nebo atom halocenu nebo hvdroxv-sku2 * pi.nu, alkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkyloxy-skupinu, alkyithio-skupinu, acvloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxvkarbonylovou skupinu, dialkylaminoalkyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovcu skupinu, amino-skupinu, acylamino-skupinu nebo alkyloxykarbonyiamino-skupinu, a n znamená celé číslo od 0 do 2, přičemž výše uvedené alkylové a acylové skupiny jsou ořímvmi nebo rozvětvenými skupinami, které obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, ve formě stereoisomerů nebo jejich směsí, jakož i solí, pokud existují.
2. 2. 6-//(3-Dimethylamino-2-propoxy)fenyl/acetyl/-4,4-difenyl-1-oxiaperhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol ve formě stereoisomerů a jejich směsí.
3. 3. 6-,//3-( Pyrrolidinyl-1 )-2-propoxy/f enyl/acetyl/-4,4-di fenyl-1-oxidperhydrot.hiopyrano/2 , 3-c/pyrrol ve formě stereoisomerů ne bo j e j i č h smě s í.
4. 4.

   6-/2-(2-Methoxyfenyl)-(Srpropionyl/-4,4-difenyl-1-oxid54 perhydrothiopyrano/2,3-c/pyrrol ve formě stereoisomerů nebo jejich směsí.
5. 5 . 6-//2-( 3-Dimethylaminopropoxy) f enyl/acety]/-4,4-difenylperhydro> thiopyrano/2,3-c/pyrrol ve formě stereoisomerů a jejich směsí.
6. 6. Způsob přípravy nového thiopyranopyrrolového derivátu podle nároku 1, vyznačený tím, že se kyselina nebo reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce

   R,- CH“ C00H ¹ I *2 ve kterém R^ a R^ mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci s thiopyranopyrrolovým derivátem obecného vzorce ve kterém n má význam definovaný v nároku 1, načež se získaný amid případně převede na amidin , pro který platí, že X znamená skupinu NH, a získaný produkt se případně převede na sůl, pokud taková-sůl existuje.
7. 7. Způsob přípravy thiopyranopyrrolového derivátu podle náro55 ku 1, ve kterém R^ znamená alkyloxyfenylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek je případně substituován, má jiný význam než hydroxy-skupina a n a X mají významy definované v nároku 1, vyznačený tím, že se halogenovaný derivát obecného vzorce

   R₄-Hal , ve kterém R₄ znamená alkylovou skupinu, která je případně substituována hydroxy-skupinou, amino-skupinou, alkylamino-skupinou nebo dialkylamino-skupinou, která je zase případně substituována fenylovou skupinou, hydroxy-skupinou nebo amino-skupinou, nebo dialkylamino-skupinou, jejíž alkylové zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykl, který byl definován v nároku 1, a Hal znamená atom halogenu, uvede v reakci s thiopyranopyrrolovým derivátem podle nároku 1, ve kterém R^ znamená hydroxyfenylovou skupinu, načež se případně odstraní ochranná skupina hydroxylové funkce a získaný produkt se případně převede na sůl, pokud taková súl existuje.
8. 8. Způsob přípravy thiopyranopyrrolového derivátu podle nároku

   1 , ve kterém X znamená skupinu NH a R^, R₂ a n mají významy definované v nároku 1,vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce a

   CH ^R2 ve kterém R^ a R₂ jsou definované v nároku a R_ znamená oří5 mounebo rozvětvenoualkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu, benzylthioskupinu nebo alkyloxykarbonylmethylthio-skupinu, nebo případně sůl této sloučeniny, uvede v reakci s thiopyranopyrrolovým derivátem obecného vzorce n

   ve kterém n má význam definovaný v nároku 1, načež se získaný produkt případně převede na sůl, pokud taková sůl existuje.
9. 9. Způsob přípravy thiopyranopyrrolového derivátu podle nároku 1, ve kterém n znamená 1 nebo 2,vyznačený tím, že se oxiduje odpovídající derivát podle nároku 1, ve kterém n znamená 0, načež se získaný produkt případně převede na sůl, pokud taková sůl existuje.
10. 10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden produkt podle některého z nároků 1 až 5 a to samotný nebo v kombinaci s jednou nebo několika přísadami nebo/a s jedním nebo několika ředidly, které jsou kompatibilní a farmaceuticky přijatelné.