SK126993A3 - Thiopyranopyrrole derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

Vynález sa týka nových tiopyranopyrrolových derivátov w všeobecného vzorca I

to:_ ako aj ich solí, pokiaľ také soli existujú, ktoré antagonizujú účinky látky P a sú tiež použiteľné v terapeutických oblastiach, v ktorých sa účinky uvedenej látky P uplatňujú.

Doterajší stav techniky

V patente US 4 042 707 boli popísané produkty, ktoré sú odvodené od izoindolov a majú všeobecný vzorec

Tieto látky majú údajne ópiovu účinnosť.

Vyššie uvedené produkty nie sú voči látke P nijako aktívne.

V európskej patentovej prihláške 0068822 boli popísané herbicídne účinné zlúčeniny všeobecného vzorca

^x w *

v ktorom X môže znamenať atóm síry, R, a R- znamenajú atóm vodika alebo alkylovú skupinu a R znamená substituovanú fenylovú skupinu.

vykonanému výskumu a napriek INS , ( 5 ) 1 39 (. 1 982 )) , sa neb y špecificky pôsobila na látku P a m aAž doteraz, a to i napriek vzbudenému záujmu ( M . R . Hanley, našla zlúčenina, ktorá la n e p e p 11 d o v ú štruktúru love deriváty všeobecného vzorca I veľmi významné.

Vzhľadom k tomu sú tiopyranopyrroPodstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

(I)

Λ · v ktorom

X znamená atóm kyslíka alebo skupinu NH,

Rt znamená fenylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami z množiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu, ktorá môže byť pripadne substituovaná (.atómami halogénov alebo aminovými, a 1ky1 am i novým i alebo d i a 1 k y 1 am i no vými skupinami), alkyloxy- alebo alky ltio-skupinu, ktorá môže byt pripadne substituovaná / hydroxy-skupinou, amino-skupinou, a 1ky1 am ino-skupinou alebo dialkylamino-skupinou, ktoré môžu byt prípadnesubstituované (fenylovou skupinou;

Λ·* .·. . . _%Λ·β'.

ϋ

Ri hydroxy-skupinou alebo amino-skupinou; alebo úiaikyi aminoskupinou, ktorej alkylo zvyšky tvoria s atornom dusíka, ku ktorému su viazane, 5- aiebo b-cienny neterocyk i us, ktorý múze obsahovať ešte iny heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, a ktorý je pripadne substituovaný alkylovou skupinou, hydroxy-skup i nou alebo hydroxya l ky lovou skupinou)/, alebo substituovaná amino-skupinou, alkylamino-skupinou alebo dialkylaminoskupinou, ktorých alkylové zvyšky mózu tvoriť s atomom dusíka, ku ktorému su viazané, heterocyklus, ako bol definovaný vyššie, alebo znamena cyk Iohexadieny lovu skupinu, nafty lovu skupinu alebo nasýtenú a lebo nenasýtenú monoaiebo polycyklicku skupinu obsanujucu 5 az 9 atomov uhlíka a jeden alebo niekoľko neteroatomov zvolených z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry. znamena atóm vodíka alebo halogénu alebo hydroxy-skup i nu, alkylovú skupinu, aminoa Iky lovu skupinu, a i k y I am inoa I kýlovú skupinu, d i a i ky i am inoaIkyIovu skupinu, a l ky l oxy-skupinu, alky111o-skup i nu, acy I oxy-skup i nu , karboxylovú skupinu, aIkyloxykarbonylovu skupinu, diaIkylaminoaIky loxykaroony lovu skupinu, benzy loxykarpony lovu skupinu, aminoskupinu, acylaminovu skupinu alebo aIkyloxykarbony íaminovu skupinu, a

znamená cele číslo oo 0 do 2.

Vyššie uvedene alkylové alebo acylové skupiny obsahujú 1 az 4 atómy uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťaze i .uh 1 ika.

v prípade, ze Ri obsahuje atóm halogénu, potom sa moze tento atóm halogénu zvolit z množiny zahrnujúcej atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru a atóm jódu.

v prípade, ze Rt znamena nasýtenú alebo nenasýtenú monoalebo polycyklicku neterocyk I y iovú skupinu, potom možno ako príklady takejto skupiny uviesť najmä tienylovú skupinu, furylovu skupinu, pyridylovu skupinu, d 111 iny lovu . skúp inu , i ndo4 lylovu skupinu, i zo i ndo I y I ovu skupinu, tiazolylovu skupinu, izotiazolylovu skupinu, oxazolylovu skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrrolylovu skupinu, triazolylovu skupinu, tiadiazolylovu skupinu, cľnnoiylovu skupinu, i zocm no l y I ovu skupinu aleúo natty r i d inyIovu skupinu.

v prípade, ze R, znamena fenylovú skupinu substituovanú reťazcom nesúcim heterocyklus, potom maze byť taký heterocyklus zvolený z množiny zahrňujúcej pyrro l idinyiovu skupinu, morfolmovu skupinu, p i perí d iny 1 ovu skupinu, tetrahydrôpyr i d i ny'1 ovú skupinu, p i peraz i ny 1 ovu skupinu alebo t lomorfo 11 novu skupinu.

inak zlúčeniny všeobecného vzorca i vykazujú rôzne formy stereo izomeri e a je samozrejme, ze ť iopyranopyrroíove deriváty s konfiguráciou (,4aR,7aKj alebo (4aS,7aSj v čistom stave alebo vo forme zmesí konfigurácii cis (4aRS,7aRS) spadajú taktiež do rámca vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca í, v ktorom n = 1, vykazujú taktiež axiálnu a ekvatoriainu stechí ometriu v úrovni S-oxidu.

Je samozrejmé, ze deriváty R a S v polohe -1, ako aj ich zmesi' spadajú taktiež do rozsahu vynálezu.

Okrem toho, keď R: má iny vyznám ako atóm vodíku, ma substituovaný reťazec na tiopyranopyrroiu chirálne centrum a je samozrejmé, že i odpovedajúce stereo izomérne formy a ich zmesi spadajú do rozsahu vynálezu.

T i opyranopyr r o 1ove deriváty všeobecného vzorca I sa mózu podľa vynálezu získať pôsobením kyseliny všeobecného vzorca íl ch —

COOH (II) a 1 e D o r ea k c i v n e ri o aer i vaiu tejto kyseliny, pričom v uvedenom všeobecnom vzorci ii R i a κ_; majú vyššie u v e d e n e vyznámy, na 11 op yr anop y r r o i o v ý derivát všeobecného vzorca iii

(O) (III) v ktorom n má vyššie uvedený význam, a prípadným následným prevedením získaného amidu na amidín, pre ktorý X vo všeobecn o m vzorci I znamena skupinu NH.

Je samozrejmé, že amino-skupiny, alkyl am ino-skupiny alebo Ka r box y love skupiny obsiahnuté vo všeobecných substituentoch Ri alebo/a R= su výhodne pred vlastnou reakciou chránené ocnrannýmí skupinami. Táto ochrana sa uskutočňuje s použitím ľubovoľnej vhodnej kompatibilnej ocnrannej skupiny, ktorej zavedenie a neskôr odstránenie nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly. Na tento účel sa použijú najmä metódy popísané T.w-Greeno-m, Protective uroups in urganic synthesis, A.wileyInterscience Publication 11 98 i), alebo Mc.umie-om, Protective Groups in Organíc Chemistry, Plénum Preš (1973).

Pre ilustráciu možno uviest, že

- am ino-skupina alebo a iky1 am i no-skupi na môže oyť cnränenä metoxykarbony1ovou skupinou, etoxykarbony1ovou skupinou, terc . butoxykarbony1ovou skupinou, a 11 y 1oxykarbonylovou skupinou, vinyloxykarbony!ovou skupinou, trichlóretoxykarbonylovou skupinou, tricn1óracety1ovou skupinou, tr i r 1 uóracety1ovou skupinou, cn 1 óracety 1 ovou skupinou, tritylovou skupinou, oenzhydryiovou skupinou, benzylovou skupinou, allylovou skupinou, formylovou skupinou, acetylovou skupinou, benzy1oxykarbony1ovou skupinou alebo ich substituovanými derivátmi, a

- karboxylová skupina môže oyt chránená metylovou skupinou, etylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, benzylovou skúpi-.. 63-, ,

- ó no u, suDStituovanou d e n z y i o v o u s κ u p i n o u a i e d o oenznyaryiovou sKupinou.

Keď naviac R; znamená hydroxy-skupinu, potom je výhodne predbežne cnránit ochrannou skupinou i túto Skupinu. Táto ochrana sa uskutočňuje napríklad acetoxy-skuo i nou, triaikyisilylovou skupinou, benzylovou skupinou alebo vo forme karbonátu skupinou -COORa, v ktorej Ra znamená alkylovú alebo benzyiovú skupinu.

v pripace, že sa uskutočňuje kondenzácia reaktívneho derivá- tu kyseliny všeobecného vzorca II, potom sa výhodne použije chlorid kyseliny, anhydrid, zmiešaný anhydrid alebo reaktívny ester, v ktorom esterovým zvyškom je napríklad sukcinimiao- .skupina, oenzotriazol-i-ylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2,4-dimtrofenylová skupina, pentachiórfenylová skupina alebo ftalimido-skupina alebo niektorý z derivátov týchto skupín.

Uvedená reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote -40 až 40 “C v organickom rozpúšťadle, akým je chlórované rozpúšťadlo (napríklad αi chΊórmetán, dichlóretan a chloroform), éter (napríklad tetrahydrofurán alebo dioxän), ester (napríklad etylacetätj, amid (.napríklad d i met y iacetamí d alebo d imety 1 formám i d) alebo ketón (napríklad acetón), alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, v prítomností akceptora kyseliny, akým je napríklad dusíkatá organická zásada, napríklad pyriaín, dime- tylaminopyridin, N-metylmorfo 1 í n alebo trialkylamín (najmä triety1amin) , alebo epoxid (napríklad propy1énox i d) . Taktiež je možné pracovať v prítomnosti konaenzačnéno činidla,akým je karbodiirnid (napríklad d icyk ionexy1 karbod 11 m i d alebo 1-(3-dimetylaminopropy1)-3-etyikarbodiimid), Ν,Ν'-karbonyldíimidazol alebo 2-etoxy-i-etoxykarbonyi - 1,2-aihydroch i no 1 í n, alebo tiež v nydroorganícKom prostredí v prítomnosti alkalického k o n d e nzačnéno činidla na báze alkalického kovu, akým je napríklad hydrogénuhličitan soaný, a potom pripadne previesť získaný amid na amidin, ktorý už bol aefinovaný vyššie.

I

Prevedenie amidu všeobecného vzorca I na am i d i n , v ktorom a znamena skupinu NH, sa uskutočňuje tak, že sa najskôr- pripraví derivát všeobecného vzorca IV

( 17 I v ktorom R,, R- a n majú vyššie uvedený vyznám, Y znamena atóm chiôru, metoxy-skup i nu alebo etoxy-skupinu a Z znamená chloridový, tetraf i uórborátový, ť 1uórsuίfonátový, t r i f iuórmety 1sulfonátový, mety 1 su1 fonátový alebo etyisuironátový ión, následne sa na takto získaný derivát všeobecného vzorca IV pôsobí amoniakom.

Príprava derivátu všeobecného vzorca IV, v ktorom Y znamená atóm chlóru, metoxy-skupinu alebo etoxy-skupinu, sa uskutočňuje pôsobením Činidla, akým je fosgén, oxid-chiorid fosforečný, chlorid fosforečný, tionylchlorid, oxaiylchiorid, tri ch iórmetyicnlórformiát, trietyl- (alebo trimetyl-) oxoniumtetrafiuórborát, metyl- (alebo etyl-) triťiät, metyi- (alebo etyl-) fluórsulfonát alebo metyl- (alebo etyl-) sulfát. Táto reakcia sa uskutočňuje v chlórovanom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetán aieoo dichlóretán) alebo v aromatickom uhľovodíku (napríklad toluén) pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku reakčnej zmesi. Pôsobenie amoniaku na derivát všeobecného vzorca XI sa uskutočňuje v bezvodnom organickom rozpúšťadle, akým je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán alebo di- chlóretán), v zmesi alkoholu a chlórovaného rozpúšťadla, v éteru (napríklad tetrahydrofurán), v esteru (napríklad ety1acetát), v aromatickom rozpúšťadle (napríklad toluén) alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, pri teplote od -20 “C do teploty spätného toku reakčnej zmesi.

Pre túto reakciu nie je potrebné, aby .der i vát všeobecného vzorca IV bol predbežne i zolovaný z reakčnej zmes i.

ο

Tíopyranopyrrolove deriváty všeobecného vzorcž í, v ktorom Rt znamená a 1 ky loxyfeny 1 ovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok je substituovaný alebo nesubst ituovaný, a R_- má iný význam ako atóm halogénu, sa môžu podľa vynálezu tiež pripraviť z tíopyranopyrro lového derivátu, v ktorom R. znamená hydroxyfenylovú skupinu, pôsobením odpovedajúceho halogénového derivátu všeobecného vzorca V v zásaditom prostredí v ktorom Kal znamená atóm halogénu a R., znamená alkylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná hydroxy-skupinou, amid i a 1 ky 1 am i no-skup i nou ,, ktorá je zasa fenylovou skupinou, hydroxy-skupinou alebo dialkylamino-s k upi no u, ktorej no-, alkylamino- alebo pripadne substituovaná alebo amino-skupinou, alkylové zvyšky tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklus, ktorý bol definovaný vyššie v súvislosti so všeobecným vzorcom I.

Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti zásady, akou je hydríd, hydroxid, alkoxid alebo uhličitan alkalického kovu, v organickom rozpúšťadle, akým je amid (napríklad dimetylformamid), aromatický uhľovodík (napríklad toluén), ketón (napríklad butanón) alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel pri teplote medzi teplotou 20 °C a teplotou spätného toku reakčnej zmesi .

V prípade, že substituent R a nesie substituent, ktorý by mohol interferovať s prebiehajúcou reakciou, potom je vhodné, aby bol tento substituent predbežne chránený ochrannou skupinou, Zavedenie a odstránenie takejto ochrannej skupiny sa prevádza vyššie popísanými postupmi.

T iopyranopyrro lové deriváty ktorom X znamená skupinu NH, pripraviť z t iopyranopyrro1ového všeobecného vzorca I, v sa môžu podľavynálezu tiež derivátu všeobecného vzorca

III pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca VI ·/ U A'..·

N H (Λ // í VI )

' ' 1	P1	1 u m
		n
11 a m	d	Λ 5
.· .
1 i\ a	v	μι ι

v u v w u c »i u m v x u i u i r\ i a r\ 2 111 a μ u v y a“ Z Π α ΓΠ c n d ä 1ky 1 O X y - 3 k U p 1 Π u OPSdnUjUCu p Γ 1 ä 1T10 Iu á 1 Θ P O r O Z V e t V e n O iu Γ c v d Z C 1 d i 6 0 O

P e n z y ltio· skupinu dlePo d 1 k y 1 o x y k d r P o n y Imety 11i o * s k u ρ i n u u vcuzua i caM, ia 3d usauluuiiujs x a μυυ; i t i g u e i i v a u u v íc* o P e c “ neho vzorca Vi, ktorý je pripadne ρ r i ρ r d v e n y i n situ, v o r 9 e 1 1 C k O iu r G Z p U 5 t d d 1 e , d k y m j S C h 1 G Γ G V ä n e Γ G Z p Li S ť d d i O

Ĺ n d p r i k 1 d o , d i c h 1 o r m e t d n d 1 e & o d i c h »o r e t a n ) , e t e r

(.napríklad

ΙυΡάΓι), d r O ΓΠ d 11 c k y uh i O V υυ l K < π d μ t 1 K i c u uu i Uc i! j dlePo n 11 r i 1 (napríklad d c e t o n 11 r i 1) pri teplote medzi teplo*

V ρ r iρ d d e z e R 1 a l e P o /d R 2 zlúčeniny v s e o P e c n e h o v z o r c d nesú s u P 5111 u e n t y , ktoré P y m o h 11 1 n t e r ? e r o v ďť s ρ r i e P e h o m c a r\ ό 1 c , μ u l um musia u y υ iai\e iu c h r d n e n e o c n r d n n y m 1 skúpi n am i .

s u P s 111 u e n t y ρ r e d P e z n e der i v a t y v íui ua x , ktorom n znamená 1 dlePo z, sa mozu podlá vynálezu oxidáciou odpovedajúceho derivátu vseoPeoneho vzorca

1 u μ y 1 citupy i » u i u v c

Uvedend oxidácia sduskutocnuje z n d m y m 1 m e t o d d m 1. K oxidácii je napríklad možne pouzit organickú peroxykyse 1 1 n u í peroxyk d r P o x y 1 o v u kyselinu dlePo ρ e r o x y s u 1 f o n o v u kyselinu, n d jm d k y 5 e 1 1 n u ρ e r o x y P e n z o o v u , k y s e 11 n u 3 * o h 1 o r ρ e r o x y P e n z o o v u , k y s e * linu 4*n 11roperoxyPenz00vu, kyselinu peroxyoctovu, kyselinu

per 0 x y t r 1 f	I u 0 r 0 c
iii á 1 6 1 n 0 v u ,	k y 5 e
v u a 1 cuO r)	ť s e t 1 n
x y k y 5 s 1 i n u	(nap

m o n o ρ e r o x y f t d lovu, ívci u, k y 5 s 11 n u ρ s r o x y k y s s ! 1 n u psroxykafroS u i f O Π O v u } á 1 SbO Bil ΓιδΓδ 1 (IU p β Γ O ^— μ c i u a y s i i u v u i .

rozpustad I e (.mety 1 e n c h 1 o r i d ) a teplotou 25 C. 71 e z je možne pouzit t e r c.& u t y 1 hy u r o g e n ρ e r o xiu v prítomnosti izopropoxidu titaniciteho.

Reakcia sa vyhounc uskutočňuje v chlórovanom

V prípade, ze sa ma získať produkt všeobecného vzorca I, v ktorom n ⁼ 2, potom sa použi ju 2 ekvivalenty oxidačného

Kyselina všeobecného vzorca II sa moze pripraviť metódami, ktoré su dalej popísané v príkladoch uskutočnenia, alebo postupmi, ktoré sú analogické s týmto metódami.

i oρy ranoρyr r o 1 o vy derivát všeobecného vzorca III, v x l o r o m n' u , sa moze pripravil.

odpovedajúceho derivátu

n?.₆ (VII)

I U V U 3Ι\Ιφ I II u aicuu jeden z Ra v ktorom Rs znamena allylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca “CRaRbRc, v ktorom Ra a Rt> znamenajú atóm vodíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je pripadne substituované a t ornom halogénu, alkylovou skúp inou, alkyloxy-skúpinou alebo nitro — skupinou, a Rc ma rovnaké vyznamy ako Ra a R& alebo znamena alkya 1 ky 1oxya 1 ky 1 ovú skupinu, pričom aspoň znamena nesubstituovanu alebo substituovanú fenylovú skupinu aiebo alkylovú skupinu o b s a h u j u c u 1 a z 4 atómy uhlíka v priamom alebo rozvetvenom uhlíkovom reťazci, elimináciou skupiny R e lubovoľnou známou metodou, ktorá nepriaznivo neovplyvni zvyšok molekuly.

Najma v prípade, ked Rs ma iny vyznám ako-.a.11 y lovu·; skúpi“ u , môže katalytickou ..· hyd r.og e n.ac i ó ú’, v f I μι ι ιυιιιιιυο ι ι μα ι αυ ι α νυ V y ι\ ι s 9 c u α u u i c α μ» ι α u9i\uuuuuujt v h y 9 ι υιιι μ ι u 9 11 c u i a a - - .··. 'X il · - I - - · . '. — i uí μ u 9 i αυ i c , ai\ y tu je a í k OuO í í. iu e * d n 0 e t d ÍÍO ! ) _r VO v 006 d í 6 0 0 priamu V K y s e i i n c u v t u v c j a i č u μ λ y 9 c ti ne tm avucj μι ι ιεμ luue hicuí » ισμ iuiuu

K y S ι ΟιΤι μΓυ5ιΓδυ1 p Γ 1 č c μ ί ϋ č e iii č u u. t S p d t Γι S h Q t Oku redkCnej äicbO p Γ 1 d t7i 0 V k y 5 6 1 1 Π 6 . r\ r-> r» - u a _ i a fc a . , P r\ .v a l e μ i u t u u u u

fc . . fc A 11 y u 1	y	lovu	á	1 A fc A 1 euu
		a - I .		•
e u e Π	6	J 9A	Up	111 y
fc »		tou	r>
u 6p t	0	V	v

a v e μ j u t v u e w e i e ui 6 S ’ι , V alkohole,

C l 0 v 6 j , k y S 6 1 1 n 6 πι Γ d V C 6 j á 1 6 h 0 k y S 6' onup i iiô r\6 9 a iiiv^e c i cí u u s u * a π i u pučuucti i nt vitiyiuiiiui — c h I o r e t y ich lorformiatu s i e o o r s n y ich i o r f o r m i a t u , n a J 5 k o r priprsvi

N—COO s₇ (Vili) v k t O r O út R 7 Z Π ä in č Γι á V 1 Γι y i O V u Skupinu alebo fenylovú skupinu, následne s e odstráni skupina kys 1 píti ρ r o s t r e d i . Pôsobenie ch 1 o r * · ~ — nuje v o r g s niekom rozpúšťadle, ák (. n á p Π k 1 a d dlOh i O Γ iu e t a Π , d 1 C í

A A · I - i A fc fc A fc .A A fc · fc W» A μ · A A A A 1 A fc A μΓ ι ι\ i au ueui duyui G T u i au a i euu acetón) alebo v zmesi týchto í pri teplote medzi teplotou 20 akčnej zmes i.

C Γ e t y i	0	V	U	S	k	u P	1	H U
						ΡΛ
dΠ ’i SK	u μ	1	Γι d		n	7	v
·* fc ,,«<«	1				1 .
u u v y i\	1	e		U a	Λ	U u	U U
						fc A		1 A
0 V d Γι 6	Γ	0	2	pu	5	uau	1 u
j’ λ
0 i* 0 Γ ι7ι y	r		6	u 6	5	V	H	Ä —
fc ' í				- i	1 ,		1
6 L 0 Γι v	H	αμ	r 1			1	d u
1 u u m 9 a		μ i a		C	U
• fc A Z
i μ a. L 11 e 11 u		lG	K	U	r	6 ~

vu s u r anen i e skupiny n 7 · 7 a H Λ A » a h a n ΐ m !.· ·..· sal -in ·..· sa uskutočňuje v kyslom prostredí, m e t a η5 u 1 f o n o v e j , para^- t o 1 u e n s u 1 f o n o v e j, o h 1 o r o v o d 1 k o v e j alebo b r o111 U V U U ! Λ U V C J , i UilJUíiauii;, λ λ γ m j:

ci i i\ u 11 u i , mcuz i b c μ i u iuu υ u a c c μ i muu s μ a υ 11 c 11U iui\u i caM,iic j z. mc a i .

Z ä VySš'S popísaných podmienok Odstránenia Skupin R 7 3 ä u i υ μ y i ci 11 υ μ y i i u i u v y fOrrTič 3 0! pOUZ’tej nasledujúcom reakčnom stupni.

ucí i v a u v a c u u - ό 11 c 11 u λ y 5 S ί 1 Γι y , ktorá v i u i υ a n i z i s i\ a v u sá moze použi t v

Tiopyranopyrroicvý dsn vsí vseobeoneho v z o r c s Vil ss moze z i s k a t cykIoôdicnou reakciou s i I y I o v a n é h o derivátu v s e o 0 e c n e h o v z o r c á IX

-í v-· í·. C..₂R (IX) v ktorom R s má vyššie uvedený vyznám, (Rⁿ j ₃ znamenajú alkylové skupiny a i s P o alkylové a t e n ylo v e skupiny a R ‘ ° znamena a i k γιο xy-skupinu, kyano-skupinu alebo fenyltio-skupinu, s denydroti a-4 — ρy r anďnom všeobecného vzorca λ (X) následne sa na získaný produkt v s e o b e c n e n o vzorca XI

(XI)

-13postupne pôsobí t sny Imagnéziumbromi dom a potom benzénom v prítomnosti chloridu zirkoničitého.

Uvedená cykloadičná reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti katalytického množstva kyseliny zvolenej z množiny zahrňujúcej kyselinu tri f 1uóroctovú, kyselinu octovú, kyselinu metánsulfonovú a kyseliny citované v nižšie uvedených odkazoch, v organickom rozpúšťadle, akým je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán alebo dichlóretán), v aromatickom uhľovodíku, v nitrilu (acetonitril) alebo v éteru, pri teplote medzi teplotou 0 C a teplotou spätného toku reakčnej zmesi.

Zavedenie ťenylových skupín sa uskutočňuje postupom, ktorý je detailne popísaný v príklade 1.

Silylovaný derivát všeobecného vzorca IX sa môže získať nasledujúcimi postupmi:

Y.Terao a kol., Chem.Pharm. Bu 1 1 . , 33,2762 ( 1 985 ),

A.Hosomi a kol., Chem.Lett.,l117 (1984),

A.Padwa a kol., Chem.Ber.,119,813 (1986) alebo

Tetrahedron, 4i, 3529 (1985).

Tiopyranopyrrolový derivát všeobecného vzorca III, v ktorom n = 1 alebo . 2, sa môže získať oxidáciou odpovedajúceho derivátu všeobecného vzorca III, v ktorom n = 0, ktorého aminová funkcia bola predbežne chránená, a následným odstránením ochrannej skupiny..

Uvedená reakcia sa uskutočňuje spôsobom, ktorý bol vyššie popísaný pre prípravu tiopyranopyrrolového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom n = i alebo 2, pričom sa vychádza z odpovedajúceho derivátu, v ktorom n = 0. Zavedenie a odstránenie ochrannej skupiny sa uskutočňuje obvyklými postupmi, ktoré nepriaznivo neovplyvňujú zvyšok molekuly, a to najmä vyššie zmienenými postupmi. Tiež je výhodné vychádzať z produktu všeobecného vzorca III, v ktorom .;n =;0, vo· -forme soli s minerálnou kyselinou (naprík lad hydrochlorid alebo sulfát).

Je zrejmé, ze pri praktickej príprave produktu všeoOecného vzorca III, v ktorom n - 1 alebo 2, sa bude výhodne vychádzať z t iopyranopyr r o 1 ového derivátu všeobecného vzorca VII alebo všeobecného vzorca VIII, získaného v predchádzajúcom stupni, pričom tato reakcia sa môže uskutočniť priamo s niektorým z týchto chránených derivátov produktu všeobecného vzorca III.

Produkty všeobecného vzorca III, v ktorom n = 2, sa môžu tiež získať z 3,4-dihydro-4,4-di feny1 - 1,1-d ioxid-2H-tiapyránu vzorca XII

(XII) cykloadičnou reakciou s produktom všeobecného vzorca IX, za podmienok, ktoré sú identické s podmienkami, ktoré boli popísané vyššie pre cykloadičnú reakciu tohoto produktu s dehydrotia-4-pyranônom vzorca X, a následným odstránením ochrannej skupiny Rs za vyššie popísaných podmienok.

3,4-Dihydro-4,4-di reny1 -1,1-d ioxid-2H-tiapyrán vzorca XII sa môže získať postupnou oxidáciou 3,4-dihydro-4,4-di fény 1-2Htiapyránu a 3,4-dihydro-4,4-di feny1-i-oxid-2H-tiapyránu vzorcov XIII a XIV

uvedená oxidačná reakcia sa uskutočňuje za podmienok, ktoré Dol i popísané vyššie pre prípravu produktov všeobecného vzorca I. Pritom nie je potrebné pri oxidácii na sulfón izolovať z reakčnej zmesi S-o x i d všeobecného vzorca XI v .

3,4-0 ihydro-4,4-di feny1-2H-tiapyrán všeobecného vzorca xIII sa môže pripraviť metódou popísanou ďalej v príklade 12 alebo postupom, ktorý je analogický s touto metódou.

Tiopyranopyrrolové deriváty všeobecného vzorca III, VII a vili vykazujú rôzne formy stereoizomérie. V prípade, že sa má získať produkt so stereo izomériou (4aR,7aK) alebo (4aS,7aS), potom sa rozdelenie izomérnych foriem výhodne uskutočňuje na úrovni derivátu všeobecného vzorca III. Toto rozdelenie sa môže tiež previesť začínajúc už u tiopyranopyrrolu všeobecného vzorca I. Rovnako tak v prípade prípravy tiopyranopyrrolového derivátu, v ktorom n znamená 1, sa separácia axiálnych a ekvatoriálnycn izomérov s výhodou uskutočňuje na úrovni produktu všeobecného vzorca III. Táto separácia sa môže tiež previesť začínajúc už od t iopyranopyrro1 u všeobecného vzorca I.

Uvedená separácia stereo izomérov sa uskutočňuje ľubovoľnou známou metódou, ktorá je kompatibilná s molekulami separova- ných stereo izomérov. Táto separácia sa môže napríklad previesť prípravou opticky aktívnej soli pôsobením kyseliny 1( + )- alebo 0(-)-mandľovéj aleDo kyseliny dibenzoylvinnej a následným rozdelením izomérov kryštalizáciou. Požadovaný izomér sa uvoľní zo svojej soli v zásaditom prostredí. Separácia axiálnych a ekvatori á 1nych· izomérov sa môže previesť s použitím chromatografie alebo kryštalizácie.

Nové tiopyrazopyrrolové deriváty všeobecného vzorca I sa môžu prípadne čistiť fyzikálnymi metódami, akými sú napríklad kryštalizácia alebo chromatografia.

Nové tiopyrazopyrrolové deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom Ri alebo/a R= obsahujú aminové aleDo alkylaminové substituenty alebo/a X znamená skupinu NH, sa môžu prípadne •ÍM V.CV-’.iiX’ ”«

-16previesť na adičné soli s kyselinami. Ako príklady adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami sa môžu uviesť soli vytvorené s minerálnymi kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) alebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, vínany, acetáty, propionáty, ma 1 eáty , citráty, metánsulfonáty, p-toiuénsulfonáty, i zet ionáty) alebo so substitučnými derivátmi týchto zlúčenín.

amínu na zlúčeninu akým je napríklad so soľou pri pádnom organickej kyseliny zahustení roztoku,

Nové tiopyrazopyrrolové deriváty všeobecného vzorca I sa môžu v prípade, že R= znamená karboxylovú skupinu, tiež prípadne previesť na soli kovov alebo adičné soli s dusíkatými zásadami a to za použitia známych metód. Tieto soli sa môžu získať pôsobením kovovej zásady (napríklad alkalický kov alebo kov alkalických zemín), amoniaku alebo podľa vynálezu vo vhodnom rozpúšťadle, alkohol, éter alebo voda, alebo výmennou reakciou Soľ, ktorá sa vylúči po sa oddelí filtráciou, dekantáciou alebo

1yofi 1 izáciou . Ako také farmaceutický prijateľné soli sa môžu uviesť soli s alkalickými kovmi (sodík, draslík, lítium) alebo kovy alkalických zemín (horčík, vápnik), amonné soli, soli dusíkatých zásad (etanolamín, dietanolamín, trimetylamín, t r ietylamin, metylamin, propylamín, d i izopropylamí n, Ν,Ν-dimetyletanolamin, benzylamin, d icyk 1 ohexy1amin, N-benzy1-b-fenety1amin, N,N'-d ibenzy 1 e ty 1 éndi am í n, d i fény 1 end i am í n, benznydrylamín, chinín, cholin, arginín, lysín, leucín, d ibenzy1amin).

Tiopyranopyrrolové deriváty všeobecného vzorca I, ktoré antagonizujú účinky látky P, môžu nájsť použitie v oblastiach anaigézie, astmatických zápalov, alergií, na úrovni centrálnej nervovej sústavy, kardiovaskulárneho systému, ako antispasmatiká, alebo imunitného systému, alebo v oblasti stimulácia lakrimálnej sekrécie.

V skutočnosti tieto produkty vykazujú afinitu k receptorom látky P v dávkach od. 10 do 2000 nM podľa techniky popísanej C.M.Lee a kol., Mo 1. Pharmaco123,563-69 ( 1983 ).

Naviac sa preukázalo, že sa jedná o antagonizujúci účinok látky P a to prostredníctvom rôznych produktov. Pri teste prevedenom technikou popísanou S.Rosell-om a kol.,

P, nakl. US Von Euler and ď.Pernow, Raven Press.

buostance .New-York (1977), str.83-88 sa skúmané pri dávkach medzi 20 a 2000 n M produkty ukázali ako aktívne

Látka P je známa tým, že sa uplatňuje v niektorých patologických oblastiach:

- Agonist and antagonist of substance P, A.S. Dutta Drugs of tne futur, 12 (8), 782 (1987),

- Substance P and pain: an updating, J.L. Henry, TINS, 3(4.), 97 (1980),

- Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chim. Ther., 12.ser., 249 ( 1 985 ),

- Effects of Neuropepti des on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M.Lotz et co 1 1 .,Science, 241,1218 (1988),

- Neuropeptideš and tne patnogenesis of allergy, 42, 1 až 11 (1987),

- Substance P in Human tssential Hypertensi on, J.Card iovascula.r Pharmaco 1 ogy , 10 (suppl . 1 2 ) , 5 1 72 ( 1 93 7 ).

Výskumom niektorých nových zlúčenín podľa vynálezu sa najmä preukázalo, že tieto zlúčeniny majú analgetickú účinnosť, čo bolo preukázané technikou popísanou Siegmund-om E. a kol. v Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95,729 (1957).

:»/x. ..ť.

i 8

Príklad č

DEso (mg/kg,p.o.)

Príklad? 3

P r i k 1 a d 10 1,7

Výskumom niektorých t iopyrazopyr r o 1 ových derivátov všeobecného vzorca I za použitia techniky popísanej A.Saria-om a kol. v Árch. Pharmacol., 324, 212-218 (1983) a modifikovaných pre myši sa preukázal i nh i b i čn ý účinok na zvýšenie kapilárnej permeability spôsobenej septidom (produkt agonizujúci účinok látky P), čo svedčí o prot i zápalové j účinnosti.,

Produkt z príkladu č. DEso (mg/kg,s.c.)

Príklad 8 0,05

Príklad 10 nižší ako 0,1

Injekcia látky P podaná zvieraťu vyvolá nypotenziu. Produkty študované technikou C.A. Maggi-ho a kol. popísanú v J.Auton. Pharmac., 7, 11-32 (1987) antagonizujú túto hypotenziu u krýs. Tohto antagonizmu hypotenzie, indukovanej intravenóznou injekciou látky P v dávke 250 mg/kg, sa najmä dosiahne, keď sa uvedené produkty podávajú v intravenóznej dávke 1 mg/kg/min počas 5 minút.

Produkt z príkladu č.	Percentuálna inhibícia hypotenzie (s)
Príklad 8	1 00
Príklad 10	100

Inak možno konštatovať že tiopyrazopyrrolove deriváty podľa vynálezu nevykazujú toxicitu a ukázali sa byť netoxické v prípade, že sa podali myšiam subkutánne v dávke 40 mg/kg alebo perorálne v dávke 100 mg/kg.

Obzvlášť zaujímavé sú nasledujúce zlúčeniny:

6-//(3-dimetylamino-2-propoxy)ŕenyl/acetyi/-4,4-difeny1-l-oxidpernydrotiopyrano/2,3-c/pyrrol, ô-//3-(pyrro1idiny1-1)-2-propoxy/ťenyl/acetyl/-4,4-difeny1-1oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrol,

6-/2(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4,4-difeny1-1-oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrol a

6-/2-/2-(3-d imetylamí nopropoxy)feny1/acety 1/-4,4-d i feny1 perhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrol, a to vo forme ich stereo izomérov alebo ich zmesí.

V nasledujúcej časti popisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, ktoré však majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. V týchto príkladoch, pokiaľ sa neuvádza inak, boli protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrá stanovené pri 250 MHz v dimetylsulfoxide. Chemické posuny sú vyjadrené v ppm.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

K roztoku 1,16 g kyseliny 2-d i met y 1 am ínofeny1 octové j v 20 cm³ bezvodnéno dichlórmetánu sa pridá 1 ,13 g N,N'-karbony1 d iimiaazolu. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 5 °C, následne sa k nej pridá roztok '2,0 g· (4a Ŕ S', 7 a RS )ľ-'4 ,4- d i r e n y 1 - 20 per h yd ro t i opy r an o /2,3-c /py r r o l hy d r och l or i du a 1,83 cm^:i trietylamínu v 20 cm³ d i ch iórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 20 ^,JC, následne sa dvakrát premyje 50 cm³ vody a vysuší nad síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný olej sa chromatografu je na stĺpci silikagélu (0,04 mm0,06 mm, priemer 2,8 cm, výška 26 cm) za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60:40, pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 0,06 MPa a zberajú sa frakcie o objeme 60 cm³. Frakcie 6 až 20 sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa), zvyšok sa ponechá vykryštalizovať zo zmesi acetonitrilu a diizopropyloxiau. Kryštály sa odstredia a vysušia. Získa sa 2,16 g (4aRS, 7aRSj-6-/(2-dimetylaminofenyl)acetyl/-4,4-difeny*iperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrolu vo forme bieleho pevného produktu s teplotou tavenia 163 C.

(4aRS,7aRS)-4,4-difeny'iperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrol-hydrochlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

4,35 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-6-vinyloxykarbonylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 u sa uvedie do styku počas 30 minút a pri teplote 20 °C s 30 cm³ 5,7N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v bezvodnom dioxáne. Roztok sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), následne sa získaný zvyšok vyberie 150 cm³ etanolu. Získaný roztok sa potom zahrieva na teplotu varu počas 30 minút, následne sa zahustí do sucha. Pevný podi.el sa premyje 50 cm³ dietyléteru, odstredí a vysuší. Získa sa 3,64 g (4aRS,7aRS)-4,4-di fény 1 perhydrotiopyrazo/2,3-c/pyrro 1-hydroch 1 or i au vo forme pevného bieleho produktu.

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy, cm¹)

3060, 3030, 3000, 2250, 1600, 1495, 1580, 1450, 755, 710, 700.

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d e , h 1 a v n é signály) í ý··) 2,2 až 2 , 9 (mt, 4H , CH 2 v 2 a CH 3 v 3),

1

4 a 3,3(2mt,2H,CHu v 5)
08(d,J=12,5,	, 1 H , 1 H v 7 1,
7 ímt,i H,H v	4a),
16(t,J=5,1H,	, H v 7a),
1 až 7,5(mt,	,1 OH, aromat

(4aRS,7aRS)-4,4-6-vinyloxykarbonylperhydrotiopyrazol/2,3-c/pyrrol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K 6,2 g (4aRS,7aRS)-4,4-di fény 1 perhydrôtiopyrano/2,3-c/pyrrolu v 50 cm³ 1 , 2-di ch 1óretánu sa pridá i,72 cm³ vínylcn1órformiátu. Táto zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 15 minút, následne sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa cnromatografu je na stĺpci silikagélu (0,04 mm-0,06 mm, priemer 25 cm) za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90:10 a aplikovanej pod tlakom 60 kPa dusíka. Zberajú sa frakcie o objeme 60 cm³. Frakcie 6 až 16 sa zlúčia a zahustia oo sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) a získaný zvyšok sa rozotrie v 70 cm³ d i i zopropy1oxidu. Získaná suspenzia sa prefiltruje a pevný podiel sa odstredí a vysuší. Získa sa 4,35 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-6-vinyloxykarbony1perhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrolu vo forme bieleho pevného podielu s teplotou tavenia 160 °C.

(4aRS,7aRS)-Ô-benzyl-4,4-di fenylperhydrotíopyranc/2,3-c/pyrrol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 12,2 g (4RS,4aSR,7aRS)-4-hydroxy-4-fenyl-6benzy1 perhydrotiopyrano/2 ,3-c/pyr r o 1 u v 180 cm³ benzénu sa pridá 43,7 g chloridu z i rkoni č itého. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny, následne sa ochladí na teplotu 20 ^lJC a zriedi 200 cm³ dichlórmetánu. K získanému chladnému roztoku sa pridá 150 cm³ 4N vodného roztoku hydroxidu sodného. Získaná suspenzia sa prefiltruje, filtrát sa dekantuje, organická fáza sa premyje 200 cm³ nasýteného- vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a.zahustí do sucha pri zníženom tlaku ocjemovom pomere (2,7 k P a). Získaný olej sa chromatografuje na štipci s i i i k a g eiu (0,04 mm-0,06 mm, priemer 5,2 cm, výska 39 cm') za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu

90:10. Elúcia sa uskutočňuje a etyiacetatu v pod tlakom dusíka kPa a zberajú sa frakcie o objeme 125 cm³. Frakcie 19 až 32 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (.2,7 k P a). Získaný olej sa ponechá vykryštalizovať z 200 cm³ diizopropyioxidu a kryštály sa odstredia a vysušia. Získa sa 6,2 g (4 a R S , 7aRS)-6-benzyl-4,4-difenylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrolu vo forme oranžových kryštálov s teplotou tavenia i 30 ’C.

(4RS,4aSR,7aRS)-4-hydroxy-4-fenyl-6-benzylperhydrctiopyrano/2,3-c/pyrro1 sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku fényImagnéziumbromidu, pripravenéno z 19,8 cm³ brómbenzénu a 4,52 g suchého horčíku, v 12 0 cm³ bez vodného dietyléteru sa v priebehu 30 minút pridá roztok 21,15 g (4aRS, 7aSR)-6-benyz1-4-oxoperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro 1 u v 150 cm³ bezvodného dietyléteru. Reakčná zmes sa mieša pri teplote varu pod spät.ným chladičom počas 3 hodín a potom ešte počas 20 hodín pri teplote okolia. Zmes, ku ktorej sa pridalo 200 cm³ dietyléteru, sa mieša so 600 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná fáza sa extrahuje 200 cm³ dietyléteru, oba zlúčené éterové extrakty sa dvakrát premyjú 300 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (5,4 kPa) pri teplote 35 ^UC. Týmto spôsobom sa získa 12,2 g (4RS, 4aSR., 7aRS)-4-hydroxy-4-fenyl-6-benzylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrolu vo forme pevného bieleho produktu s teplotou tavenia 137 ^,JC.

(4aRS,7aSR)-6-benzyl-4-oxoperhyarotiopyrano/2,3-c/pyrrol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 20 g dehydro-a-tiapyranonu a 54 cm³ N-butoxymety1-N-trimety1 s i 1 yImety1benzy1amínu v 100 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pridá -5 kvapiek kyseliny tri f 1 uóroctovej a zmes sa mieša počas 4 hodín, pričom sa udržuje teplota 20 “C.

3

Reakčná zmes sa mieša s 5 g uhličitanu draselného, prefiltruje sa a potom zahustí čo sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Olejovitý zvyšok sa chromatografu je na stĺpci silikagélu (ú,04 mm-ú,ú 6 použitia elučnej sústavy objemovom pomere mm, priemer 9, ľ cmj za tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v 90:10 a potom zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 75:25. Elúcia sa uskutočňuje pod tlakom dusíka 60 kPa a zberajú sa frakcie o objeme 250 cm³. Frakcie 35 až 56 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 24 g (4aRS,7aSR)-6-benzy1-4-oxoperhydrôt iopyrano/2,3-c/pyrro1 u vo forme žltého oleja.

inrracervene spektrum:

(roztok CCl-t, charakter isti oké pásy, cm^-1)

3090, 3070, 3025, 2925, 2650, 2800, 2730, 1710, 1600, 1585, 1495, 1475, 1450, 700.

¹H-Nuk1eárne magnetickorezonančné spektrum:

(C D C 1 3 , hlavné signály)

2,4 2 ( d d , j = 10 a 7 , 1 H , 1H v 7), 2,66(mt,2H,CH= v 5),

3,05(mt,1H , K v 4a), , 1 ( d d , J = 1 0 a 7,5, 1H pre CH- v 7),

3,61(S,2H,N-CHa-Ar ) ,

3,8(dt,J = 7,5 a 7, 1H,H v 7a),

7,15-7,35(mt,5H aromat.).

Príklad 2

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa z i,85 g hyarobromidu kyseliny /2-(pyr r o 1 i d iny1 -1)feny1/octové j a 2,0 g (4 a R S,7aRS)-4,4-difeny1perhydrotiopyrano/2,3-c/p yrrolhydrochlor i d u získa 0,90 g (4aRS,7aRS)-6-//2-(pyrrolidinyl-1)fenyl/acety1/-4,4-di fény 1perhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 u vo forme bielych kryštálov s teplotou tavenia 166 ^,JC.

- 24 Príklad 3 κ roztoku 2,63 g (4aft3,7aRS)-4,4-difenyiperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrr o1-hydrochloridu a 2,42 cm³ trietylamínu v 25 cm³ dichlórmetánu, ochladenému na teplotu ú ^,JC, sa v priebehu 5 minút pridá roztok 1,15 cm³ feny1acety1 ch 1 or idu v 25 cm³ dichlórmetánu. Po jednonodi novom miešaní pri teplote 0 ‘Ό a ďalšom jednohoai novom miešaní pri teplote 20 C sa pridá 20 cm³ dichlórmetánu. Reakčná zmes sa dvakrát premyje 100 cm³ destilovanej vody a vysuší nad síranom horečnatým, následne sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný olej sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (0,04-0,06 mm, priemer

3,5 cm, výška 26 cm) za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 30:20, pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 0,04 MPa a zberajú sa trakcie o objeme 125 cm³. Frakcie 19 až 26 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,87g (4aRS,7aRS)-6-fenylacety1-4,4-difenylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrolu vo forme bieleho pevného produktu s teplotou tavenia 210 ^UC.

Príklad 4

K roztoku 0,29 g kyseliny 2-hydroxyfény 1 octovéj v 30 cm³ bezvodnéno dichlórmetánu sa pridá 0,53 cm³ etylcnlórformiátu. Po 15 minútovom miešaní pri teplote 20 “C sa zmes ochladí na teplotu -15 ^UC a k takto ochladenej zmesi sa pridá 0,85 cm³ trietylamínu. Po 2 hodinách miešania pri teplote -15 “C sa v priebehu 20 minút pridá suspenzia 2 g (4aRS,7aRS)-4,4-di feny 1 perhydrôt iopyrano/2 , 3-c/pyr r o 1-hydroch 1 or idu a 1,70 cm³ trietylamínu v 30 cm³ dichlórmetánu. Po 20 hodinovom miešaní pri teplote 20 ^,JC sa reakčná zmes premyje 50 cm³ IN kyseliny chlorovodíkovej, 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z 20 cm³ dichlórmetánu, kryštály sa premyjú diizopropyloxidom, odstredia a vysušia pri zníženom . t l aku ( 2,7 kPa). Získa sa 1,02 g ( 4aRS , 7aRS )-4,4-d i f eny 1-6-/('2-hydroxyf eny 1 )acety 1/perhydrotiopyrano/2,3-c/pyrroi u vo forme bielych kryštálov s teplotou tavenia 248 ‘•’C.

Príklad 5

K roztoku 1,16 g kyseliny 2-metoxyfenyloctovej v 20 cm'⁵ bezvodnéno dichlórmetánu, ochladeného na teplotu ú ‘-’C, sa pridá 1,13 g N,N '-karbony1 d i i m idazo1 u. Zmes sa mieša počas 4Q minút pri teplote 0 “C, následne sa pridá roztok 2,i5 g (4aR$, 7aRS)-4,4-difenylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrol-hydrochloridu a 0,9 cm³ trietylamínu v 20 cm³ dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 “C, následne sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný podiel sa premyje 30 cm³ dietyléteru, 30 cm³ d i izopropy1oxidu, následne sa vysuší pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 2,68 g (4aR£, 7aRS)-4,4-difenyl-6-/(2-metoxyfenyl)acetyl/perhydrotiopyrano/2,3-c/pyr ro 1 u vo forme pevného bieleho produktu s teplotou tavenia 172 “C.

Príklad 6 'Zmes foriem (4aR,7aR) a (4aS,7aS) 6-/2-(2-metoxyfenyl)(S)-propionyl/-4,4-difenylperhydrctiopyrano/2,3-c/pyrrolu sa môže pripraviť s použitím postupu popísaného v príklade 5, pričom sa vychádza z 0,89 g kyseliny 2-(2-metoxyfeny1)-(S)prop.ionovej a (4aRS,7aRS)-4,4-di feny1 perhydrôt iopyrano/2,3-c/pyrro1-hydrochloridu. Získa sa 1,46 g zmesi foriem (4aR,7aR) a (4aS,7aS) 6-/2-(2-metoxyfeny1)-(S)-propionyl/-4,4-difenylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro 1 u vo forme bieleho pevného napenenéno produktu.

Prvá forma:

Infračervené spektrum:

(charakter istické pásy, cm^-1)

3095, 3055., '3025, 2950, 2930, 2875, 2335, 1 630, 1 595, 1 490,

1565, 1425,

1240, 1030, 750, /00.

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-de + CFaCOOD, pri teplote okolia, pozoruje sa zmes oboch rotamerov, charakteristické signály)

1,15 a 1,20(2d,J=7,5,3H,CH3),

2,1-2,9(mt,5H , 2 CHa v 5 a 3 + H v 4a) ,

2,36 a 3,8(2s,3H,0CFÍ3.),

6,7 až 7,4(m t,14 H,aromat.).

Druhá forma:

Infračervené spektrum:

(charakteristické pásy, cm^-1)

3095, 3060, 3025, 2960, 2930, 2870, 2335, 1640, 1600, 1494,

1465, 1425, 1240, 1035, 755, 700.

¹ H-Nuk1eárne magnet ickorezonancné spektrum:

(DMSO-de + OF3COOD, pri teplote okolia, pozoruje sa zmes oboch rotamerov, charakteristické signály)

1,1 a 1,18(2d,J=7,5,3H,CHa),

2,1-2,35(mt,2H,CH₃ v 3), 2,35-3, 10(mt,3H,CH₂ v 5 + H v 4a) ,

3.6 a 3,8(2S,3H,OCH₃),

3,95 a 4,02(mt,1H,H v 7a),

6.7 až 7,4(mt,14H,aromt.).

Kyselina (S)-2-(2-metoxyfeny1)propionová sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

Kyselina (S)-2-(2-metoxyfeny1)propi onová sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s metódou popísanou D.A. Evans-om a kol. v Tetrahedron,4^,5525 (1988) a ktorý je ďalej popísaný.

K roztoku feny1)-(S)-propionyl/-2-oxazolidinonu cm· tetrahydrog (4S,5S)-4-mety1-5-feny1-3-/2-(2-metoxyna teplotu 5 C, sa pridá zmes sa mieša počas 3 hodín k nej po ohriati na teplotu dekantuje a vodná fáza sa furánu a 30 cm'-’ vody, ochladeného 1,52 g hydroxidu lítneho. Reakčná pri uvedenej teplote, následne sa okolia pridá etylacetát, zmes sa okyseli vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (in), extrahuje etylacetátom, následne sa organická fáza vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 k P a). Získaný pevný produkt kryštály sa odstredia a vysušia.

-2-(2-metoxyfeny1)propionovej vo teplotou tavenia 102 C.

sa rekryštalizuje z hexánu a Získa sa 0,4 g kyseliny (S)forme bielych kryštálov s /alfa/- ° D ^A 84 c = 1 , CHC 1 3 ) (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-/2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl/-2oxazolidinon sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

k roztoku 10 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-/(2-metoxyfenyl)acety1/-2-oxazo1 i d inonu v 150 cm³ tetrahydrofuránu sa pridá

19,1 g 1,i,1,3,3,3-nexamety1 d i s i 1azanu sodného. Uvedený roztok bol pred týmto prídavkom ochladený na teplotu -50 “0. Zmes sa mieša pri uvedenej teplote počas 45 minút, následne sa k nej pridá 7,72 cm³ metyljodidu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote okolia, následne sa zriedi etylacetátom, premyje 50 cm³ vody a potom 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z izopropyloxidu, odstredí a vysuší. Získa sa 4,2 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-/2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl/-2oxazo 1 i d inonu vo forme pevného bieleho produktu.

(4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-(2-metoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinon sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 1,89 g hydridu sodného (80% disperzie vo vazelíne) v 200 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu sa pri teplote okolia pridá 9,38 g kyseliny 2-metoxyfenyloctovej. . Táto suspenzia sa ochladí na teplotu -3Ó °C, následne sa - k' nej

Wv ť»

- 28 pridá 7,77 cm³ pivaloylchloridu a potom konečne roztok získaný pridaním roztoku 35,27 cm³ 1,6 M butyl lítia v hexáne k roztoku (ochladenému na teplotu -78 ^,JC) 10 g (4S,5S)-4-metyl-5-ŕenyl2-oxazo 1 i d inonu v 200 cm·'* bezvodnéno tetr ahydroť uránu a ochladený na teplotu -78 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote -30 ^,J0, následne sa k nej po ohriati na teplotu okolia pridá 200 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amonného a potom ešte 500 cm³ etylacetátu. Po dekantácii sa organická fáza premyje dvakrát 100 cm³ vody a potom ešte dvakrát 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granu1ometri a 0,04-0,06 mm, priemer 4,8 cm, výška 3 6cm) za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere najskôr 85:15 a potom 80:20, pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka a zberajú sa frakcie o objeme 50 cm³. Frakcie 14 až 31 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 13,6 g (4S, 5S)-4-metyl-5-fenyl-3-(2-metoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinonu vo forme žltého oleja.

Príklad 7

Postupuje sa rovnako ako v nasledujúcom príklade 8, pričom sa z 1,82 g (1 RS , 4aRS,7aRS)-4,4-ci feny1-1-oxi operhydrotiopyrano/2,3-c/pyr ro 1 u a 1,39 g kyseliny /( 3-di mety 1 am ino-2propoxy)fény 1/octovéj získa 0,3 g (1 RS,4aRS,7aRS)-6-//(3-di mety.lamino-2-propoxy)fenyl/acetyl/-4,4-difenyl-i-oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrolu vo forme bielych kryštálov s teplotou tavenia 150 C.

K 3,98 g 4,4-di feny1 - 1-oxid-6-terc.buty1oxykar bon y 1perhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 u (zmes izomérov 1RS,4aSR,7aSR a iRS,4aRS,7aRS) sa pridá 40 cm³ zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (37% kyselina chlorovodíková) a dioxánu (1/2 obj.) a zmes. sa udr žuje-počas 48 hodín na teplote 20 ^,JC. Roztok sa zahustí do.sucna pri teplote 40 ^UC pri zníženom tlaku (2,7 kPa) / Z í skahý o le j sa. .vyber i e 30 cm³ dichlórmetánu,

- 29 roztok sa premyje 60 cm³ 2n vodného roztoku hydroxidu sodného, vodná fáza sa extrahuje 20 cm³ dichlórmetánu. Organické extrakty sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, zahustia do sucha pri teplote 40 ^,JC pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa vyberie d i izopropy1oxi dom a potom zahustí do sucha pri teplote 40 ‘-‘C pri zníženom tlaku (2,7 a potom 0,13 k P a). Získajú sa 3,0 g (iRS,4aRS,7aRS)-4,4-diťenyl-l-oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 u vo forme bielej peny.

Infračervené spektrum:

(KBr, charakter istické pásy, cm^-1)

3080, 3055, 3025, 2950, 2920, 2880, 2360, 1595, 1580, 1490,

1440, 1020, 760, 740, 700.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-de + CFaCCOD, hlavné signály)

2,26(Šir.t,J=l4,1H,1H v 3), 2,42(dd,J = 10 a 9,1H,C H ₌ v 5), 2,55(šir.da,J=14 a 4,1H,1H v 3), 3,68(t,J = 6,1 H,H v 7a), 3,82(d,J=14,1H,H v 7),

3,8-4(mt,1H,CH v 4a), , 1 5(dd,J = 14 a ô,1H,H v 7),

7,1-7,5(mt,10H aromat.).

4,4-Difenyl-l-oxíd-6-terc.butyloxykarbonylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 (zmes izomérov 1 RS , 4aSR,7aSR a 1RS,4aRS,7aRS) sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku (4aRS,7aRS)-4,4-difeny1-6-terc.butyloxykarbonylperhydrotiopyrano/2 , 3-c/pyrro 1 u v 30 cm³ bezvoaného dichlórmetanu, ochladenému na teplotu 0 ^UC, sa pridá roztok 2,3 g kyseliny 3-ch1órperoxybenzoovej (85%) v 20 cm³ dichlórmetánu. Po 1,5 hodinovom miešaní pri teplote 3 ^UC a 1,5 hodinovom miešaní pri teplote 20 '^JC sa reakčná zmes dvakrát premyje 100 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom ešte 100 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom ho,’rečnatým a zahustí do sucha pri teplote 35 °C pri zníženom

- oU tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa kryštalizuje z etylacetátu, následne sa kryštály premyjú etylacetátom a d i izopropy1oxi dom, odstredí a vysuší pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 3,98 g 4,4-difenyl-1-oxid-6-terc.butyloxykarbonylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrolu (zmes izomérov 1RS,4aSR,7aSR a íRS,4aRS,7aRS ) vo forme bielych kryštálov, ktoré sa použijú ako také pri nas1edujúcej reakc i i .

(4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-6-terc.butyioxykarbonylperhydrotioparano/2,3-c/pyrro1 sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 4,0 h (aaRS,7aRS)-4,4-di feny1 perhydrôt iopyrano/2,3-c/pyrrol-hydrochloridu a 1,70 cm³ trietylamínu v 60 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa po 0,5 g porciách pridá 2,89 g diterc.buty1 d i karbonátu a potom ešte 0,15 g 4-di mety 1 am inopyr idínu. Zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote 20 ^UC, následne sa reakčný roztok dvakrát premyje 100 cm³ vodného roztoku kyseliny citrónovej s pH 4 a 100 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri teplote 35 ^UC pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z dietyléteru, kryštály sa odstredia a vysušia. Získa sa 4,27 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-6-terc.butyloxykarbonylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 u vo forme ružových kryštálov s teplotou tavenia 162 °C.

(1RS,4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-1-oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 25 g (4aRS,7aŔS)-4,4-di feny1perhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro 1 u v 500 cm³ dichlórmetánu a 100 cm³ metanolu, ochladenému na teplotu -3 ^UC sa v priebehu 40 minút pridá roztok 15,4 g kyseliny 3-ch1órperoxybenzoovej (85%) v 400 cm³ dichlórmetánu. Po 1 hodinovom miešaní pri teplote -3 ^UC sa reakčná zmes premyje 200 cm³ 10% vodného roztoku hydrogénuhličitanu draselného a potom 100 cm³ tohoto roztoku, následne sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri teplote 40 °C a pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z 50 cm³ etylacetátu, kryštály sa

- 3 1 vyberú 200 cm³ dichlórmetánu a získaný roztok sa premyje 75 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha. Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z 30 cm³ etylacetátu, kryštály sa premyjú etylacetátom, odstredia a vysušia. Získa sa 13,6 g (1R , 4aRS,7aRS)-4,4-di fény 1 - i-ox i aperhydrot i opyrano/2 , 3-c/py rro 1 u vo forme bielych kryštálov s teplotou tavenia 174 ^1JC.

Príklad 8 k roztoku i,06 g (1R*,4aR*,7aR*)-(-)-4,4-difenyl-l-oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro 1 u a 0,81 g kyseliny 2-/(3-dimety1 am iηο-2-propoxy)fény 1/octovéj v 60 cm³ bezvodnéno dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 0 ^,JC, sa pridá 0,0 3 g hydrátu hydroxybenzotriazolu a potom 0,77 g i-(3-dimetylamir.opropy1)-3-ety 1 kar bod i m idu. Po dvoch hodinách miešania pri teplote 0 ^1JC a potom ešte po 20 hodinách pri teplote 2 0 “C sa reakčná zmes premyje 20 cm³ vody, následne sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer 2,4 cm, výška 35 cm) za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu, kyseliny octovej a vody v objemovom pomere 60:10:10, pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 0,06 MPa a zberajú sa frakcie o objeme 50 cm³. Frakcie 3 až 19 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa vyberie 60 cm.³ dichlórmetánu, roztok sa premyje 20 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha. Získaný pevný podiel sa rekryšta1 izuje zo zmesi etylacetátu a dietyléteru a získané kryštály sa premyjú diizopropyloxidom, odstredí a vysuší. Získa sa 0,99 g (1R*,4aR*,7aR*)(-)-6-/2-/(3-dimety1amino-2-propoxy)fenyl/acetyl/-4,4-difenyli-oxíaperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 u vo forme bieleho pevného produktu s teplotou tavenia 120 C.

/alfa/³⁰ = - 323 ^u (c = 0,5, kyselina octová).

D

......'»·.·^\.·ζι (iR*,4aR*,7aR*)-(-)-4,4-difenyι-ι-oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/p y r'rol sa p r i p r a v í nasledujúcim spôsobom.

K 7,14 g ( 1RS , 4aRS , 7aRS )-4,4-d i f eny 1 - 1-ox í.dpernydrot iopyrano/2,3-c/p yrrolu sa pridá 3,5 g kyseliny (S)-mandľovej a 9 0 cm³ zmesi acetonitrilu a vody v objemovom pomere 99:1. Po premiešaní sa zvyšný roztok ponechá počas 48 hodín pri teplote okolia. Získané kryštály sa odstredia, premyjú zmesou acetonitrilu a vody, následne sa vysušia. Tieto kryštály sa vyberú 200 cm³ zmesi vriaceho acetonitrilu a vody, získaný vriaci roztok sa za horúca prefiltruje a filtrát sa ponechá počas 5 hodín pri teplote okolia. kryštály sa odstredia, dvakrát premyjú 10 cm³ acetonitrilu a vysušia. Získa sa 1,5 g (S)mandelátu (lR*,4aR*,7aR*)-4,4-difenyl-i-oxidperhydrotiopyrano/2,3-o/pyrroi u.

/alfa/³⁰ = D

228 (c = 0,44, kyselina o c t o v á j

Filtrát sa ponechá 20 hodín pri teplote okolia, získané kryštály sa odstredia, dvakrát premyjú 5 cm³ acetonitrilu a potom vysušia. Získa sa 0,62 g (S)-mandelátu (1R*,4aR*,7aR*)4,4-difenyl-1-oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrolu.

/alfa/³⁰ = - 230 (c = 0,45, kyselina octová).

K 2,06 g (S)-mande1átu ( i R*,4aR*,7aR*)-4,4-di feny1-1-oxi d perhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 u sa pridá 40 cm³ dichlórmetánu a 7,0 cm³ 1N vodného roztoku hyaroxidu sodného. Zmes sa mieša počas niekoľkých minút ešte po rozpustení východzích produktov, následne sa organická fáza vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rozmieša v zmesi etylacetátu a dietyléteru a pevný podiel sa premyje d i izopropy 1 oxi dom a vysuší. Získa sa 1,i 4 g (1R*, 4aR*,7aR*)-(-)-4,4-difenyl-i-oxidperhydrotiopyrano/2-3-c/pyrrolu vo forme bieleho pevného produktu s teplotou tavenia 192 '-’C.

/alfa/^=o = - 405 “ (c = 0,46, kyselina octová).

Príklad 9

K roztoku (iRS,4aRS,7aRS)-4,4-difenyl-i-oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 u a 0,68 g kyseliny //3-(pyr ro 1 i d iny1- 1)-2 propoxy/fény 1/octovéj v 25 cm³ bezvodného dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 5 ^,JC, sa pridá 0,03 g hydrátu hydroxybenzotriazolu a potom roztok 0,5 g 1-(3-dimetylaminopropy1)-3ety 1 kar bod i i m id-hydroch1 or idu v 20 cm³ bezvodného dichlórmetánu. Po 2 hodinovom miešaní pri teplote 5 C a 20 hodinách pri teplote 20 “C, sa reakčná zmes dvakrát premyje 50 cm³ destilovanej vody a vysuší nad síranom sodným, následne sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granu1ometri a 0,04-0,06 mm, priemer 2,4 cm, výška 32 cm) za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu, kyseliny octovej a vody v objemovom pomere 80:20:20, pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 0,03 MPa a zberajú sa frakcie o objeme 25 cm³. Frakcie 21 až 50 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z 3 cm³ etylacetátu, následne sa získané kryštály premyjú etylacetátom a d i izopropy1oxi dom a vysušia. Získa sa 0,45 g (1RS,4aRS, aRS)-6///3-(pyrr o 1 idinyl-1)-2-propoxy/fenyl/acetyl/-4,4-difeny1- 1-oxidperhydrotiopyrano/2 ,3-c/pyr r o 1 u vo forme béžových kryštálov s teplotou tavenia 126 °C.

Príklad 10

K roztoku 1,43 g (1R*,4aR*,7aR*)-(-)-4,4-difenyl-1-oxidpernydrot1opyrano/2 , 3-c /pyrro 1 u a 0,83 g kyseliny (S)-2-(2metoxyfeny1)propionovej v 100 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pridá 0,06 g hydrátu hydroxybenzotriazo 1 u a 0,01 g 1-(3-dimet y 1 am inopropy 1)3-ety 1 kar bod i i m id-hyd roch 1 o r idu a to po predbežnom ochladení vyššie uvedeného roztoku na teplotu 0 °C. Po 2 hodinovom miešaní pri teplote 0 ° C a 2.hodinách pri teplote. 20 ^UC sa reakčná zmes premyje 50 cm³ vody a potom vysuší nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryšta 1 i.zoyať z acetonitrilu a vylúčené kryštály sa n iekôTkókrát ' premyjú- d iety1 éterom a vysušia. Získa sa 1,56 g (1R*,4aR*,7aR*)-(-)-6-/2-(2-metoxyfenyl-(S)-propionyl/-4,4-difenyl-l-oxidpernydrotiopyrano/2,3-c/ pyrrolu vo forme bielych kryštálov s teplotou tavenia 170 “C.

/alfa/³⁰ = - 316 ° (c = 0,50, kyselina octová).

D

Príklad 11

S použitím postupu popísaného v príklade 1 sa z 0,49 g kyseliny 2-di mety 1 am inofeny1 octové j, 0,50 g N,N '-kar bony 1 d iimidazolu, 0,70 cm³ trietylamínu a 1,0 g (4aRS,7aRS)-4,4difenylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrol-l,l-dioxid-hydrochloridu získa 0,55 g (4aRS,7aRS)-6-/(2-dimety 1 am inofeny1)/-4,4-perhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrol-l,1-dioxidu vo forme bielych kryštálov s teplotou tavenia 226 ^lJC.

Príklad 12

K suspenzii 0,46 g (4aRS, 7aRS)-4,4di feny1 perhydrotiopyrano/2 , 3-c/py r ro 1 -1 ,1-d í ox i d-hydroch 1 or i du v 10 cm³ dichlórmetánu, ochladenej na teplotu 0 °C, sa pridá 0,35 cm³ trietylamínu a roztok 0,17 cm³ feny1acety1 chloridu v 5 cm³ dichlórmetánu. Po 1 hodinovom miešaní pri teplote 0 ^UC a potom ešte po jednej hodine pri teplote 20 ^,JC sa reakčná zmes zriedi 10 cm³ dichlórmetánu, dvakrát premyje 30 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Získaný olej sa ponechá vykryštalizovať v 30 cm³ dietyléteru, kryštály sa odstredia a vysušia. Získa sa 0,50 g (4aRS,7aRS)-4,4-di feny1-6-feny1acety 1 perhydrotiopyrano/2,3-c/pyr ro 1- 1, 1 -d ioxidu vo forme bielych kryštálov.

Infračervené spektrum:

(charakter i st i cké 3050, 3025, 2970, 1330, 1305, 1140, pásy, cm^-1)

2930, 1880, 1630, 1595, 1495,

1120,765, 755, 700, 510.

455 ,

4 2 5,

Ή-Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:

(DMSO-de + CFaCCOD, hlavné signály, pri teplote okolia sa po-36zoruje zmes oboch rotamsrov)

2,4 8 (m t, 1 H , C H - v 3) ,

2,8(mt,lH,iH v 5),

3,39 a 3,65(s a ab,J=14,2H,N-CÚ-CHe),

6,9 až 7,6(mt,15H,aromat.).

(4 a R S,7 a R S)- i,4-difenylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrolo-l,i-d ίο x i d — h y d r o c h 1 o r i d sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K 0,58 g (4aRS,7aRS)-4,4-diŕeny1-6-v iny 1 oxykarbony1perhy dr ot i opy r ano/2 , 3-c/py r r o 1 - 1 , 1-d i ox i du sa pridá 25 cm³ 5,7N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v bezvodnom dioxáne, následne sa zmes ponechá za mierneho zahrievania počas 30 minút. Reakčný roztok sa zahustí co sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 5 0 '-'C. Zvyšok sa vyberie 15 cm³ etanolu, získaný roztok sa zahrieva počas 30 minút na teplotu varu pod spätným chladičom, následne sa zahustí do sucha. Získaný pevný podiel sa premyje etylacetátom, odstredí a vysuší. Získa sa 0,46 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrol-1,l-dioxid-hydroch 1 or i d u vo forme bieleho pevného produktu.

Infračervené spektrum:

(charakter i st i cké	pásy ,	cm-1 )
3055 ,	3030, 2970,	2935 ,	2825 ,	2300 ,	1600, 1495, 1462,	13 3 5
13 15,	1300, 1140,	112 0,	7 70,	760 , 7	10, 595, 505.

’H-Nukleárne magnetlckorezonančné spektrum:

(DMSQ-do + CF= CCQD, hlavné signály)

3,84(ab,2H,CH2 v 7),

4,0(mt, 1H,H v 4a),

4,27(mt,1H,H v 7a),

7,1 až 7,6(mt,1 OH,aromat.).

(4aRS,7aRS)-4,4,-difenyl-6-vínyloxykarbonylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1- 1,1-d ioxi d sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 0,7 g (4aRS,7aRS)-6-benzyl-4,4-di feny1perhydro3 6 tiopyrano/2,3-c/pyrrol-l,l-dioxidu v 10 cm³ 1,2-dicnlóretánu sa pridá 0,16 cm^J v iny1 ch 1órformiátu . Táto zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, následne sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50 ^,J C. Pevný kryštalický podiel sa premyje dietyléterom, odstredí a potom vysuší. Získa sa 0,58 g (4aRS,7aRS)4,4-difenyl-ô-viny1oxykarbonylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrol1,1-dioxidu vo forme bielych kryštálov.

Infračervené spektrum:

(charakteri s t ické pásy, 3080, 3055, 3025, 2990, cm''¹ )

2925, 2885,

1495, 1415, 1330,

1300 , 1 i 50 , 1 1 40,

7 1 5, 1 645 , 1 595, 1 580, 1125, 945, 865, 755, 700,

510.

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

OMSO-de + CFaCOOD, hlavné signály)

2,5 až 3,45 (mt,ÓH,CH z- v 5, 2 a 3), 3,8 až 4,2(mt,4H,CH₂ v 7, H v 4a a

H v 7a),

4,46 a 4,72(2d šir.,J=6 a J=14, 2x1H,CH = CH.2) ,

7,0(dd,J = 14 a 6,1 H, OCH.:),

7,1 až 7,6(mt,10H, aromat.).

(4aRS,7aRS)-6-benzyl-4,4-difenylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrol1,1-dioxid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 1,3 g 3,4-dihydro-4,4-di feny1-1,1-d ioxid-2Htiapyránu a 1,75 cm³ N-butoxymet y 1-N-1 r i mety 1 s i 1 y 1 mety 1ben z y 1amínu v 12 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pridajú 2 kvapky kyseliny tri f 1uóroctovej a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 30 ^UC. Potom sa znovu pridá 1,75 cm³ N-butoxymetyl-Ntrimety1 s i 1 ylmety 1 benzy1 am ínu a 2 kvapky kyseliny trífluóroctovej a získaná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 35 °C. Táto posledná operácia sa opakuje ešte raz, následne sa po 1 hodinovom miešaní pridá 1 g uhličitanu draselného. Suspenzia sa prefiltruje, filtrát.sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku

7 (2,7 k F'a). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci šili k a gél u (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer 3,2 cm, výška 35 cm j za použitia zmesi cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20, pričom elúcia sa previedla pod tlakom dusíka 0,05 MPa a zberajú sa frakcie o objeme 30 cm³. Frakcie 20 až 28 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,7g (4aRS,7aRS)-S-benzyl-4,4-difenylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 - 1,1-d ioxidu vo forme bielych kryštálov s teplotou tavenia 186 ^uC.

3,4-0 ihydro-4,4-di feny1- 1,1-d ioxid-2H-1 iapyrán sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 1,47 g 3,4-dihydro-4,4-di feny1-i-oxi d-2H-tiapyranu v 15 cm³ bezvodnéno dichlórmetánu sa pridá roztok

1,12 g kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (85%) v 25 cm³ bezvočného dichlórmetánu. Po 20 hodinovom miešaní pri teplote 20 ^,JC sa reakčná zmes premyje 50 cm³ 10% vodného roztoku sírnatanu potom 50 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénOrganicka fáza sa vysuší nad síranom hosodného a uh1 i ó i tanú sodného . rečnatým a zahustí do sucha Kryštalický zvyšok sa premyje pri zníženom tlaku (2,7 kPa).

pri zníženom tlaku (2,7 kPa). dietyléterom, odstredí a vysuší Získa sa i,3 g 3,4-dihydro-4,4di fény 1 -1,1-d ioxid-2H-tiapyránu vo forme bielych kryštálov s teplotou tavenia 166 ^UC.

3.4- Dihydro-4,4-difenyl-1-oxid-2H-tiapyrán sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Za použitia vyššie uvedeného postupu sa z 2,05 g 3,4dihydro-4,4-di feny1-2H-tiapyránu a 1,67 g kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (85%) získa 1,9 g 3,4-dihydro-4,4-difeny1 - 1 oxid-2H-tiapyránu vo forme bieleho pevného produktu s teplotou tavenia 130 °C.

3.4- Dihydro-4,4-di feny 1 -2H-tiapyránu sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

. . Λ.

:3 1 i ny octovej. Zmes chladí čom počas 20 zníženom tlaku (2,7 k suspenzii 2,7 g 4,4-difenyl-l-oxidtetrahydrotiapyránu v 30 cm³ bezvodného toluénu sa pridá 3,95 cm³ anhydridu kysesa zahrieva na teplotu varu pod spätným hodín, následne sa zahustí do sucha pri k P a a potom 0,13 k P a) pri teplote 60 C.

Olejovitý zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z d i izopropy1oxidu a vylúčené kryštály sa odstredia a vysušia., Získa sa 2,1 g

3.4- aihydro-4,4-difenyl-2H-tiapyránu vo forme bielych kryštálov s teplotou tavenia 78 ^OC.

4.4- Di feny1-1-oxidtetrahydrotiapyrán sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 25,4 g 4,4-difenyltetrahydrotiapyránu v 130 cm³ dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 0 ^,JC. sa pridá v priebehu 40 minút roztok 20,3 g kyseliny 3-ch1órperoxyoenzoovej (85%) v 300 cm³ dichlórmetánu. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote O ^,JC sa k zmesi pridá 2 50 cm³ 5% vodného roztoku hydrogénuhličitanu draselného a zmes sa mieša počas 15 minút. Organická fáza sa premyje znovu 250 cm³ roztoku hydrogénuhličitanu draselného, následne sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha (potom, čo už nebola zistená prítomnosť peroxidov) pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 26,9 g 4,4-difenyl-1-oxidťetrahydrotiapyránu vo produktu s teplotou tavenia 122 °C.

forme bieleho pevného

4,4-0 i fény 1tetrahydrotiapyrán sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 140,8 g 3 , 3-di feny1-b i s-1,5-metánsu1 fony 1oxypentánu v 1400 sulfidu sodného, chladičom počas cm³ 1-butanolu sa pridá 100 g nonahydrátu Zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným sa ochladí na cm^: hodín, následne tep 1otu asi ³ etylacetátu, °C. K zmesi sa pridá 1000 cm³ vody, 500

500 cm³ dichlórmetánu. Po rozmiešaní sa organická fáza oddelí, postupne premyje 1000 cm³ vody, 500 cm³ 1N kyseliny chlorovodíkovej, 500 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 1000 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a •tCí».~ΛΎτ>··>*ηΊ*ι*>λ'-ί·?· ^· ~ťrt-*ľ>>*in *í »<iJ

- 3 9 zahusti do sucha pri zníženom tlaku pri teplote 60 ^,J C. Zvyšok sa ponechá vykry.štal i zovať z etylacetátu, kryštály sa premyjú d i izopropy1oxi dom , odstredia a vysušia. Získa sa 76 g 4,4-aifenyltetrahydrotiapyránu vo forme bielych kryštálov s teplotou tavenia 134 ^UC.

3,3-Di fény 1-b i s-1,5-metánsu1 f ony 1oxypentán sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 95 g 3,3-di fény 1pentán-1,5-di o 1 u (pripraveného postupom popísaným P . E ilbracht-om a kol., v Chem.Ber.1 18,825839 ( 1 935 ).) v 9 50 cm³ dichlórmetánu a 113 cm³ trietylamínu, ochladenému na teplotu -20 ^,JC, sa v priebehu 10 minút pridá roztok 62 cm³ metánsulfonylchloridu v 100 cm³ dichlórmetánu. Po 2 hodinovom miešaní pri teplote 20 ^UC sa reakčná zmes premyje dvakrát 500 cm³ vody, následne sa organická fáza vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Olejovitý zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z dietyléteru a kryštály sa premyjú dietyléterom, odstredia a vysušia. Získa sa 140 g 3,3-di feny1-b i s-1,5-metánsu1 fonyloxypentánu vo forme bielych kryštálovs teplotou tavenia 99 “C.

Príklad 13

K suspenzii 0,12 g hydridu sodného v 10 cm³ bezvodného toluénu sa v priebehu 30 minút pridá roztok 1,4 g (4aRS , 7aRSΙό-/2-(2-hydro x yfenyljacetyl/perhydrotiopyrano/2,3-c/p yrrolu v zmesi dimetylformamidu, toluénu a bezvodného tetrahydrofuránu v objemovom pomere 15:10:5,5. K získanému roztoku zohriatom na teplotu 35 °C sa potom pridá roztok 3 g N-(3-ch1órpropy1)-N,Ndimetylamínu v 10 cm³ bezvodného toluénu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 15 minút, následne sa zmes mieša pri teplote 20 °C po dobu 20 hodín, zriedi 100 cm³ etylacetátu a premyje dvakrát 150 cm³ destilovanej vody a 100 cm³ so Tanky. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykr.yštal izovať z di izopropy loxídu a získané kryštály sa odstredia a . vysyši a'pr i znížénom

0 tlaku (2,7 kPa). Získa sa- 1,18 g (<iaRS,7aRS)-6-/2-/2-(3-dimetylaminopropoxy)fenyl/acetyl/-4,4-difenylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 u vo forme béžových kryštálov s teplotou tavenia 130 'O.

Príklad 14

K suspenzii i,5 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyr r o 1 - 1, 1-d ioxid-hydroch1 or idu a 0,95 g 1-etoxy-iimino-2-(2-metoxyfenyl)etyl-hydroch1oridu v 15 cm³ 1,2-dichióretánu sa po kvapkách pridá 1,16 cm³ trietylamínu. Po 20 hodinovom miešaní pri teplote 20 ^,JC sa k zmesi pridá 30 cm³ dichlórmetánu, následne sa zmes postupne premyje 100 cm³ vody a 100 cm³ 5% vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať zo zmesi acetonitrilu a d i izopropy1oxidu. Kryštály sa premyjú acetón itri 1om a potom d í izopropy1oxi dom, odstredia a vysušia. Získa sa 0,83 g (4aRS,7aRS)-i-imino-2-(2-metoxyfenyl)-6-ety14,4-di feny1 perhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1- 1,1-d ioxidu vo forme bielych kryštálov s teplotou tavenia 20 ’-'C.

Príklad 1 5

K miešanému a chladenému roztoku (0 ’-’C) 1,88 g (4aRS,

7aRS)-6-/(2-dimety1aminofenyl)acetyl/-4,4-difenylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro 1 u v 30 cm³ dichlórmetánu sa pridá roztok 0,88 g kyseliny 3-ch lórperoxybenzoovej (85%) v 15 cm³ dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 0 °C, následne sa dvakrát premyje 30 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom 30 cm³ vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný žltý olej sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (0,04 mm-0,06 mm, priemer 2 cm, výška 20 cm) za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 98:2, pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 0,06 MPa a zberajú sa frakcie o objeme 60 cm³. Frakcie 9 až 32 sa zlúčia a

-41zahustia pri zníženom tlaku (2,7 KPa),- následne sa z y v š o k ponechá vykryštalizovať ľ 10 cm³ acetonitrilu a kryštály sa odstredia, prefiltrujú a vysušia. Získa sa 0,93 g (iRS,4aRS, 7aRS)-6-/(2-dímetylaminofenyl)acetyl/-4,4-difenyl-i-oxidper hydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 u vo forme bielych kryštálov s teplotou tavenia 204 ^uC.

Frakcie 33 až 50 sa zlúčia a zahustia do sucha a získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky za predchádzajúcich uvedených podmienok (elučná sústava: zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 94:6). Frakcie 76 až 86 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z acetonitrilu, následne sa získané kryštály odstredia a vysušia. Získa sa 0,28 g (1RS,4aR3,7aRS)6-/(2-dimetylaminofenyljacetyl/-4,4-difenyl-i-oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyr r o 1 u vo forme bieleho pevného produktu s teplotou tavenia 190 °C.

(1RS,4aRS,7aRS)-6-/(2-dimetylaminofenyl)acetyl/4,4-difenyl-1oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

2,46 g (1RS,4aRS,7aRS)-6-/(2-dimetylaminofenyl)acetyl/4,4-di fény 1-1-oxidperhydro t iopyräno/2,3-c/pyrro 1 u v 25 cm³ zmesi - koncentrovanej kyseliny chl orovodíkovej (37% kyselina chlorovodíková) a dioxánu (polovičný objem). Roľtok sa potom neutralizuje pri teplote 10 °C 20 cm³ 4 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Dekantovaná organická fáza sa premyje 50 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 30 '-'C. úlejovitý zvyšok sa chromatografu je na stĺpci silikagélu (0,04-0,06 mm, priemer 3,6 cm, výška 34 cm) za použitia elučnej sústavy tvorenej etylacetátom a metanolom v objemovom pomere 95:5, pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 0,08 MPa a zberajú sa frakcie o objeme 25 cm³. Frakcie 72 až 92 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 ^ÚC. Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z etylacetátu,' kryštály sa premyjú diizopropyloxidom, odstredí a vysuší.

jiilÚúillA

- 42 Získa sa i ,08 g ( 1 RS , 4aRS,7aRS)-6-/C2-di mety 1 am inofeny1)acety 1/-4,4-di fény 1 - 1-oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro 1 u vo forme bielych kryštálov s teplotou tavenia 190 '-’C.

Príklad 1 δ

K ochladenému roztoku (0 ‘-’C) ( 4aRS , 7aRS)-6-//2-( py r ro 1 idinyl-1)fenyi/acetyi-4,4-difenylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrolu v 30 cm³ dichlórmetánu sa pridá roztok 0,83 g kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (85¾) v 15 cm³ dichlórmetánu. Po jednej hodine miešania pri teplote 0 C a dvoch hodinách pri teplote okolia sa reakčná zmes premyje 50 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom dvakrát 30 cm³ vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa vyberie 19 cm³ zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a dioxánu (1/2 objemu). Po 48 hodinovom miešaní pri teplote 20 ^UC sa k získanému roztoku pridá 15 cm³ 4 N hydroxidu sodného, následne sa zmes extrahuje 30 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje 40 cm³ vody, následne sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci si 1ikagélu (0,04-0,06 mm, priemer 3,6 cm, výška 40 cm) za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere' '9 5 : 5 , pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 0,3 MPa a zberajú sa frakcie o objeme 25 cm³. Frakcie 100 až i 19 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z etylz ískané kryštály sa odstredia a vysušia'. Získa sa 0,11 g (1RS,4aSR,7aSR)-6-//2-(pyrrolidinyl-1)fenyl/acetyl/4,4 d i f e n y 1 - 1 - o x i d p e r h y d r o t i o p y r a n o/2 , 3 - c/p y r r o 1 u vo forme pevného bieleho produktu s teplotou tavenia 190 ^UC.

tlaku (2,7 kPa). acetátu a

Príklad 17

Postupuje sa rovnako ako v príklade a zahustia chromatografické frakcie 123 zvyšok, ktorý sa ponechá vykryštalizovať tály sa odstredia, premyjú etylacetátom'

16, pr i čom sa zlúčia až ^; 148 „a z f ska sa .

z et.y 1 acetátu..Kr.yš- . ä ', (d i i:z ó p ŕ ó p ý 1 o x i doni

3 následne sa vysušia. Získa sa ú,39 g 6-//2-(pyrrolidinyl-l)feny1/acety1/-4,4-1-oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 u s konfiguráciou (1RS,4aRS,7aRS) vo forme pevného bieleho produktu s teplotou tavenia 198 ^UC.

Príklad 18

K roztoku 0,5 g (4aRS,7aRS)-6-//2-(3-d imety 1 am i nopropoxy)feny1/acety1/-4,4-di feny 1 perhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 u v 5 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pridá 0,15 cm³ kyseliny trifluóroctovej a zmes sa chladí na teplotu 0 ^lJC. Po 30 minútovom miešaní pri teplote 0^uC sa po kvapkách pridá roztok kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (85%) v 10 cm³ dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 0 C, následne sa zriedi 10 cm³ dichlórmetánu a premyje 20 cm³ 1N roztoku hydroxidu sodného a 20 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granu1ometri a 0,04-0,06 mm, priemer 2 cm, výška 30 cm) za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu, kyseliny octovej a vody v objemovom pomere 80:10:10, pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 0,1 MPa a zberajú sa frakcie o objeme 25 cm³,, Frakcie 13 a 21 sa zlúčia a zahust-ia do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok saponechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a d i izopropy 1 oxidu, následne sa kryštály odstredia a potom .vy suš i a .· Získa sa 0,13 g (1RS,4aSR,7aSR)-6-/2-/2-(3-dimety1aminopropoxy)fenyl/acetyl/-4,4-difenylperhyd r o tiopyrano/2, 3-c/pyrro 1 u vo forme béžového pevného produktu s teplotou tavenia 146 “C.

Príklad 19

Postupuje sa rovnako ako v príklade 15, pričom sa z 0,99 g (4aRS,7aRS)-4,4-difeny1-6-feny1acepylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrolu a 0,49 g kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej získa po chromatrografi i 0,54 g ( 1 RS,4aSR,7a$R)-4,4-di fény 1-6-feny1acety 1 - t-ox i dperhydrot i opyrano/2 , 3-c/py rro 1 u vo forme bielych kryštáloví s teplôtou tavenťa 217 °C.

Príklad 2 G

Postupuje sa rovnako ako v príklade 15, pričom z 0,99 g (4aRS,7aRS)-4,4-difeny1-6-fenylacetylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrolu a 0,49 g kyseliny 3-ch 1 órperoxybenzoovej získa po prečistení za použitia chromatografie 0,17 g (1RS,4aRS,7aRS)-4,4difenyl-6-fenylacety 1-1-oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyr rolu vo forme bielych kryštálov s teplotou tavenia 22ô C .

Príklad 2i

Postupuje sa rovnako ako v príklade 15, pričom sa z 0,95 g (4aRS,7aRS)-4,4-difeny1-6-/(2-metox.yfenyl-acetyl/perhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrolu a 0,43 g kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej C&5%)~ získa po chromatografickom prečistení i ,0 g (lRS,4a3R, 7aSR)-6-/(2-metoxyfenyl)acetyl/-4,4-difenyl-i~oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrolu vo forme pevného bieleho produktu s teplotou tavenia 2 40 '^JC a 0,15 g (1RS,4aR$,7aRS)-6-/(2-metoxyfenyljacetyl/-4,4-d i fenyl-1-oxidperhydrotiopy ráno/2,3-c/pyrrolu vo forme pevného bieleho produktu s teplotou tavenia 254 “C.

Príklad 22 •K......ochladenému (0 °C) roztoku 1,46 g zmesi foriem (4aR,

7aR) a (4aS,7aSj 6-/2-(2-metoxyfeny1)-(S)-propióny 1/-4,4-di feny1perhydrotiopyrano/2 ,3-c/pyrro1 u v 15 cm³ dichlórmetánu sa pridá roztok 0,69 g kyseliny 3-cn lórperoxybenzoovej (85%) v 15 cm³ dichlórmetánu. Po trojhodinovom miešaní pri teplote 5 ^lJC sa reakčná zmes premyje 30 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát 30 cm³ vody, následne sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa uvedie do styku počas 48 hodín pri teplote 20 °C so zmesou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a dioxánu (polovina objemu). Získaný roztok sa potom premyje 12 cm³ 4N vodného roztoku hydroxidu sodného a 20 cm³ vody, následne sa zahustí do sucha pri teplote 40 ^,J C p r i zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometri a 0,02-0,045 mm, priemer 3,6 cm, výška 40 cm) za . ,Η- »1*1· _ .ί ς použitia elučnej zmesi tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 95:5, pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 0,08 MPa a zberajú sa frakcie o objeme 60 cm³. Frakcie 22 a 42 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,4 g (1R,4aR,7aR)- a (1S,4aS,7aS)-konfigurácie 6-/2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propiony1/-4,4-difenyl-1oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 u vo forme zmesi tvorenej bielym pevným produktom.

Infračervené spektrum:

(charakteristické pásy, cm^-1):

3060, 3025, 2970, 2935, 2880, 2840, 1640, 1595, 1490, 1460,

1446, 1425, 1245, 1020, 755, 705.

.¹ Ri^j^e-t ickorezonančné spektrum:

{.pri teplote okolia, pozoruje sa zmes oboch rotamerov každej konfigurácie, charakteristické signály)

1,2-1,4(mt,3H,CH3),

3,60 a 3 , 87(3 s,3H, OCK₃) ,

6,6 až 7,4(mt,14H aromat.).

Príklad 23 ·’ -Postupuje sa rovnako ako v príklade 22, pričom sa zlúčia a odparia do sucha chromatografi oké frakcie 13 až 20, následne sa získaný zvyšok ponechá vykryštalizovať z acetonitrilu.

Kryštály sa odstredia, premyjú acetón itri lom a d i izopropy1 οχ'i dom, následne sa vysušia. Získa sa 0,02 g zmesi konfigurácií (1R,4aS,7aS) a (1S,4aR,7aR) 6-/2-(2-metoxyfeny1)-(S)-propióny 1 /-4 , 4-d i fény 1 - 1 -ox i dperhydrot i opyrano/2 , 3-c/pyrro 1 u vo forme bieleho pevného produktu.

Infračervené spektrum:

(charakter isti oké pásy, cm^-1)

3060, 3030, 3000, 2970, 2935, 2880, 2840, 1640, 1595, 1490,

1485, 1 445, 1420, 1 370, 1240, 1050, 1040, 1030 , 755,-705. -. :-'// ŕ

Ή-Nukleárne magnet i ckorezonančné spektrum:. 'v'/·/ ^;· ' T

- 46 pozoruje sa zmes oboch (OMSO-de. + CFaCOOD, pri teplote okolia, rotamérov, charakteristické signály) , 1 - 1 ,3(mt , 3 H,CH 3),

3,35 a 3,81(2s,3H,0CH₃),

6,7 až 7,5(mt,i4H aromat.).

Príklad 24 k roztoku 0,3 cm³ izopropoxidu titaničitého v 10 cm³ dichlórmetánu a 0,018 cm³ vody, sa pod atmosférou dusíka pridá roztok 0,4^3 g ( 4aRS , 7aRS )-6-/( 2-metoxy f eny 1) acet y 1/4,4-d i τ'θη y 1 pe r hy d r o t i opy r a no/2 , 3-c/py r r o 1 u v 4 cm³ dichlórmetánu. Zmes sa ochladí na teplotu -20 ^,JC, následne sa k nej pridá 0,16 cm³ 70% vodného roztoku terc.buty1hydrogénperoxidu. Po 6 hodinovom miešaní pri teplote -20 “C sa k získanej suspenzii pridá 0,01 cm³ roztoku terc.buty1hydrogénperoxidu. Po jednej hodine a 30 minútach pri teplote -20 ^,JC sa k reakčnej zmesi pridajú 2,0 cm³ vody a získaný gél sa prefiltruje. Dichlórmetánová fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z acetonitrilu, kryštály sa vyberú dichlórmetánom a získaný roztok sa chromatografu je na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04-0,06 mm, priemer 2 cm, výška 20 cm) za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a etylacetátu v objemovom pomere 10:90, pričom sa elúcia uskutočňuje pod tlakom dusíka 0,06 MPa a zberajú sa frakcie o objeme 30 cm³. Frakcie 5a 6 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Získa sa .0,06 g (4aRS,7aRS)-6-/(2-metoxyfeny1)acety1/-4,4-di fény 11,i-d ioxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyr ro 1 u vo forme bieleho pevného produktu s teplotou tavenia 285 ^UC. Frakcie 24 a 25 sa zlúčia a zahustia do sucha. Po kryštalizácii z acetonitrilu sa získa 0,26 g (1RS,4aSR,7aSR)-6-/(2-metoxyfeny1)acetyl/-4,4-difeny1 - 1-oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyr ro 1 u vo forme pevného bieleho produktu s teplotou tavenia 240 ^UC.

- Vynález sa taktiež týka farmaceutických kompozícií, ich podstata spoč í va v tom, že sú tvorené zlúčeninou všeobecného vzorca Ί alebo i ch'soľam i, pok i aľ takéto soli existujú, pričom

- 47 tieto kompozície prípadne obsahujú ešte ľubovoľnú inú farmaceutický prijateľnú látku, ktorá môže byť inertná alebo fyziologicky aktívna. Kompozície podľa vynálezu sa môžu použiť vo forme parenterálneho, perorálneho, rektálneho alebo top ického podania.

Sterilnými kompozíciami pre parenterálne podanie, ktoré sa môžu najmä použiť vo forme perfúzií, sú výhodne vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť voda, propyléna 1yko1, polyety1éng1 yko1, rastlinné oleje, najmä olivový olej, injikovateľné organické estery, napríklad etyloleát, alebo ďalšie vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto kompozície môžu taktiež obsahovať prísady, najmä zmáóacie, izotonizační, emulgačné, dispergačné a stabilizačné činidlá. Sterilizácia sa môže previesť rôznymi spôsobmi, napríklad asepti žujúcou filtráciou, zavedením steri 1 izacných činidiel, ožiarením alebo zahriatím. Tieto kompozície sa môžu taktiež pripraviť v pevnej sterilnej forme, ktorá sa môže v prípade použitia rozpustiť v sterilnom injikovateľnom prostredí.

Kompozície pre rektálne podanie sú čipky alebo rektálne kapsule, ktoré vedľa účinnej látky obsahujú farmaceutické pomocné látky, akými sú napríklad kakaové máslo, polosyntetické glyceridy alebo po 1 ye ty 1éng1 yko1 y.

Ako pevné kompozície pre perorálne podania sa môžu použiť tabletky, pilulky, prášky alebo granule. V týchto kompozíciách je účinná látka podľa vynálezu (prípadne v kombinácii s inou farmaceutický kompatibilnou látkou) zmiešaná s jedným alebo niekoľkými riedidlami alebo/a s jednou alebo niekoľkými prísadami, akými sú sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto kompozície môžu taktiež obsahovať iné látky ako riedidlá a to napríklad mazivá, ako napríklad stearát horečnatý.

Ako kvapalné kompozície pre perorálne podania sa môžu použiť farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné riedidlá, akými sú voda alebo parafínový olej. Tieto kompozície môžu taktiež obsahovať i iné látky ako riedidlá, a to napríklad zmáčadlá, sladidlá alebo aromatické prostriedky.

Kompozíciami podávanými topicky môžu byť napríklad krémy, pomády a 1 o t i o n y .

V humánnej medicíne sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu najmä použiť pre utíšenie poúrazových, post-chirurgických, menštruačných a cefalickýcn bolestí, pri liečení úzkosti, psychóz, Parkinsonovej choroby, schizofrénie, A 1zheimerovej choroby, pri myorelaxačných aplikáciách, pri liečení kŕčovitých sťahov, bolestivých stavov a zápalov zažívacích ciest (ulcerózna kolitída, syndróm podráždeného hrubého čreva, Crohnová choroba), močových ciest (cystitida) a dýchacích ciest (astma, r h i n i t i d a) , pri liečení gynekologických porúch a pri liečení migrény. Nové t iopyranopyr ro 1ové deriváty sú taktiež použiteľné pri liečení reumatoidnej atritídy a porúch spôsobených dysfunkciou imunitného systému, pri v dermato1ógi i , akými sú lupienka, opar, iečení zápalov koprivka, ekzémy a fotodermatózy, ako i pri liečení očných a zubných zápalov.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež nájsť použitie pri liečení kardiovaskulárnych porúch, napríklad hypotenzia.

Aplikovateľné dávky týchto zlúčenín sú závislé na požadovanom účinku a dĺžke liečenia. V prípade podania dospelým osobám sú tieto dáky obvykle 0,25 až 1500 mg cenne v rozvrhnutých d i e 1 č i ch dávkach.

Obvykle je to ošetrujúci lekár, ktorý stanoví dávky a ich rozloženie, ktoré budú najvhodnejšie vzhľadom k veku, hmotnosti a ostatným charakter istickým rysom pacienta.

Nasledujúci príklad ilustruje kompozíciu podľa vynálezu a nemá nijako obmedzujúci charakter.

Obvyklou technikou sa p r i p r a v i a tabletky majúce nasledujúce zloženie:

í1RS,4aRS,7aRS)-6-///3-Ípyrrolidinyl-1)-2-propoxy/ŕenyl/acetyl/-4,4-diŕenyl-1-oxíd-perhydrotiopyrano-

/2,3-c/pyrro1	25 mg
škrob	8 3 mg
silika	30 mg
stearát horečnatý	3 mg

t»

Claims (10)

1. Nové tiopyranopyrrolové deriváty všeobecného vzorca x

   II

   N' — C — CH — (0) v ktorom

   X znamená atóm kyslíka alebo skupinu NH, _w R, znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná atómami halogénov alebo am ino-skupinami, a 1ky1 am ino-skupinami alebo dialkylam i no-skup i nam i ; alkyloxy- alebo alkyltio-skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná hydroxy-skupinami, amino-, alkylamino- alebo d i a 1ky lam ino-skupinami , ktoré môžu byť zasa prípadne substituované fenylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo amino-skupinou; alebo dialkylamino-skupinami, ktorých alkylové zvyšky tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 5- alebo 6-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou alebo hydroxyalkylovou skupinou; a 1 ebo substituovaná amino-, alkylamino- alebo d i a 1 k y 1 am ino-skupinami, ktorých alkylové zvyšky môžu tvoriť s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, vyššie definovaný heterocyklus, alebo znamená cyklohexadienylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo nasý.. aku

   5 1 tenú alebo nenasýtenú, mono alebo polycyklickú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka a jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a

   R z znamená atóm vodika alebo atóm halogénu alebo hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu, amínoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, d i a 1ky1 am inoa1 k y 1 ovú skupinu, alkyloxyskupinu, alkyltio-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxylovú skupinu, a 1 k y 1oxykar bony 1ovú skupinu, dialkylaminoalkyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, aminoskupinu, acylamino-skupinu alebo alkyloxykarbonylaminoskup i nu, a n znamená celé číslo od 0 do 2.

   pričom vyššie uvedené alkylové a acylové skupiny sú priammymi alebo rozvetvenými skupinami, ktoré obsahujú 1 až 4 atómy u h 1 í k a , vo forme stereo izomérov alebo ich zmesí, ako i solí, pokiaľ existujú.
2. 2. 6-//(3-Dimetylamino-2-propoxy)fenyl/acetyl/-4_I4-difenyl-1oxidpernydrotiopyrano/2,3-c/pyrro 1 vo forme stereo izomérov a ich zmesí.
3. 3 . 6-///3-(Pyrro1 i d i ny 1 -1)-2-propoxy/fenyl/acetyl/-4,4-difeny 1 - 1-ox i dperhydrot i opyrano/2', 3-c/pyrro 1 vo forme stereoizomerov alebo ich zmesí.
4. 4. 6-/2-(2-Metoxyfenyl)-(S)-propionyl/4,4-difenyl-1-oxidperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrro1 vo forme stereo izomérov alebo ich zmesí .
5. 5. 6-//2-(3-Dimetylaminopropoxy)fenyl/acetyl/-4,4-difenylperhydrotiopyrano/2,3-c/pyrrol vo forme stereo izomérov a ich zmesí.
6. 6. Spôsob prípravy nového t i opy r anppyrro 1 o.vého .derivátu podľa nároku l, v y z n a č e n ý\ t ý’m ^^2-že'4' sa';-kysé ľ ína -a 1 ebo

   5 2 reaktívny derivát kyseliny všeobecného vzorca

   f. ₁ — ck — COOH v ktorom Rt a R c.· majú významy uvedené v nároku 1, uvedie do reakcie s tiopyranopyrrolovým derivátom všeobecného vzorca (O) n

   v ktorom n má význam definovaný v nároku 1, následne sa získaný amid prípadne prevedie na amidín, pre ktorý platí, že X znamená skupinu NH, a získaný produkt sa prípadne prevedie na soľ, pokiaľ taká soľ existuje.
7. 7. Spôsob prípravy tiopyranooyrrolového derivátu podľa nároku 1, v ktorom Rt znamená a 1 ky1oxyfenyiovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok je prípadne substituovaný, R: má iný význam ako hydroxy-skupi na a n a X majú významy definované v nároku 1, vyznačený tým , že sa nalogénovaný derivát všeobecného vzorca

   R-ι - Hal , v ktorom Ra . znamená alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxy-skupinou, a 1 yk 1 am ino-skupinou alebo dial kylamino-skupinou, ktorá je zase prípadne, substituovaná fenylovou skupinou, hydroxy-skupinou alebo amino-skupinou, alebo d i a 1ky1 am ino-skupinou, ktorej alkylové zvyšky tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklus, ktorý bol definovaný v nároku 1 a Hal znamená atóm halogénu, uvedie do reakcie s tiopyranopyrrolovým derivátom podľa nároku 1, v ktorom R, znamená hydroxyfény 1ovú skupinu, následne sa prípadne odstráni ochranná skupina hydroxylovej funkcie a získaný produkt sa prípadneprevedie na soľ, pokiaľ taká soľ existuje.
8. 8. Spôsob prípravy tiopyranopyrrolového derivátu podľa nároku 1, v ktorom X znamená skupinu NH a R,, R? a n majú významy definované v nároku 1, vyznačený tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca

   S í v ktorom Ri a Ra sú definované v nároku 1 a Rs znamená priamu alebo rozvetvenú a 1ky1oxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo mety 11 io-skupinu, ety 11 io-skupinu, benzy11 io-skupinu alebo a 1 k y 1oxykar bonyImety11 io-skupinu, alebo prípadne soľ tejto zlúčeniny, uvedie do reakcie s t iopyranopyr r o 1 ovým derivátpm všeobecného vzorca (o v ktorom n má význam definovaný v nároku 1, následne sa získaný produkt prípadne prevedie na soľ, pokiaľ taká soľ existuje.
9. 9. Spôsob prípravy tiopyranopyrrolového derivátu podľa nároku * 1, v ktorom n znamená 1 alebo 2, vyznačený tým, že sa oxiduje odpovedajúci derivát podľa nároku 1, v ktorom n *

   znamená 0, následne sa získaný produkt pripadne prevedie na soľ, pokiaľ taká soľ existuje.
10. 10. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje aspoň jeden produkt podľa niektorého z nárokov i až 5 a to samotný alebo v kombinácii s jednou alebo niekoľkými prísadami alebo/a s jedným alebo niekoľkými riedidlami, ktoré sú kompat i’b iTné''ia‘'’’Tä'^rrmaceut i cky pr i jateľné .