TW201748B - - Google Patents

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0174H Λ 6 Π 6 五、發明説明（1 ) 此發明乃關於硫哌喃吡咯衍生物及其製法和用途。 衍自具有阿片活性的異吲哚類產物已於聯邦專利字號第 4,042,707之中述及。該產物對物質P呈現無活性效用。

化學式如下的殺蟲鲴··

其中的X可為一個硫原子* “和。是氫或烷基而R是受取 代的酚基•則已經在©：洲專利申請第0068S22號之中述及 儘菅研究仍在進行而興趣仍在新釗[M . R . H a η 1 e y . TINS, (5)139 (1982):，實際上目前尚無產物被發現能持 別地作用物霣P之上而且具有非牲肽的構造者。 本S明提供化學式如下的硫哌喃吡咯衍生物 (請先閲讀背而之注意事項再填寫木頁) 經济部屮央檁準：：ΤΗΧ消奸合作杜印51

C〇)n (I) -4 本紙張尺度边用中β觸家«準（CNS) ΤΜ規格（210X297公放) 01748 Λ 6 Β6 五、發明説明（2 ) 及其存在的鹽類。 —其中X代表一個氧原子或一個氮氳基， —h代表苯基’其上由單一或多個鹵素原子所取代的苯基 、或羥基、或其上可被任意取代的烷基（被鹵素原子或 被胺基、烷胺基或二烷胺基）、或其上可被任意取代的 烷氧基或烷硫基[被羥基、胺基 '其上被任意取代的烷 胺基或二烷胺基（被苯基、羥基或胺基）或是被其内的 烷基部份附連在氮原子之上的二烷胺基、一個其上可被 任意取代且内含氧、琉或氮等異原子的5至6碳雜園（ 被一涸烷基、羥基或羥烷基）]，或是Rir表其上被胺基 所取代的苯基、烷胺基或是其内之烷基部份附連在氮原 子之上的二烷胺基、一個定義如上的雜團，或是代表一 個環己二烯基、萘基或一個飽和或未筢和之，内含單一 或多氧、氮或疏等異原子的單環或多瓌的5至9碳雜 園。 —R2代表一個S或是鹵素原子或一画羥基、疾基、胺综基 、烷胺烷基、二烷胺烷基、烷氧基、烷硫基、醯氧基、 羰基、烷氣羰基、二烷胺烷氧羰基、苄氧羰基、胺基、 豳胺基或烷氣羰胺基•而巨 —η是0，1或2。此類姐合物拮抗物筲ρ的效用而因此 持別地使用於該物«所闞連的治療範圍之上3 上述的烷基或醯基乃各別呈直鐽或刺鏈地包含了 1至4 個破原子。 常R i包含一個鹵素原子時，其後者可為铤、溴、氟或陷 -5 - 本紙5fc尺度暹用+ SB家櫺準（CNS)T4規怙（210X297公;it) 01748 Λ 6 U 6 五、發明説明（3 ) 。當I代表一個筢和或未筢和之，單一或多環的雜園基時 •它可以譬如為噻吩基、呋喃基、吡啶基、聯嘻吩基、吲 呤基、異吲哚基、喹唑基、異噻唑基、吗唑基、咪唑基、 吡咯基、三氮唑基、噻偶唑基、餛基、異醌基或嗪啶基。 當！^代表一個其上被帶有雜園的鏈所取代的笨基時，其後 者則可為吡咯啶基、嗎呋啉基、六氳吡啶基、四氫吡啶基 、六氫吡哄基或是硫嗎呋啉基。 化學式（I)的產物有不同的立體異構型式，而且那些呈 纯態之（4aR,7am型式的或呈（4aS,7aS)型式的，或是呈 順-(4aRS,7aRS)構型混合物之型式的硫哌喃吡咯衍生物 ，當然包含在本發明的範圍之内。 其中的η等於1之化學式（I)的產物也具有於硫-氧基 位之中抽或赤道轴的立體異構物。其位置-1為R和S的衍 生物及其混合物也是含括在本發明的範圍之内。 尤其•當R2不是氫原子時•該位於硫哌喃吡咯之上的取 代鏈則存有一個對稱中心，此些立體異構型式和其混合物 當然是包含在本發明的範圍之内。 根據本發明的待點·化學式（I )的硫哌喃吡咯衍生物乃 紹由下列的反應而得，即：一種酸，其化學式為 R t -CH -COOH (II) I R 2 或一榷該酸的活性衍生物·其中的R i和R 2定義如上，使其 與一楢硫哌喃吡咯衍生物，其化學式為 -6- 本紙張尺度边舟中《國家烊孕(CNS)TM規格（210X297公龙） (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) 訂_ 線_ λ.· [)1748 Λ G Η 6 五、發明説明（4 ) η u

(Ο) (III) η 經濟部+央桴芈而Μ工消作合作杜印3i 其中的記號η定義如上，互相反應，隨後，由逋當地移除 其内的X代表一個氮氫基的醢胺使之轉化成為一種胖類。 當然，該包含於！^和/或R2之内的胺基、烷胺基或羰基 等最好是事先予Μ保護。 這棰保護作用乃是使用任何其導入和移除都不會影饗該 分子之其他部份的相容性基團來進行。特別是此步驟乃根 據由T.W. G「eene,「有機_合成的保護性基團j ，Α. Wiley- Interscience Publication(1931)，或是由 Me Omie,「有櫬化學中的保護性基團」，Plenum Press(1973)所記述的方法來進行。 例如， 一該胺基或烷胺基團可以由下列的基團加Μ保護：甲氧羰 基、乙氧羰基、第三-丁氣羰基、丙烯氧羰基、乙烯氧 羰基、三氯乙氧羰基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、氯乙 醯基、三笨甲基、二苯甲基、苄基、丙烯基、甲醯基、 乙醯基、节粗璩基或其取代衍生物； 一該酸性基團可以由下列的基圑加以保諫：甲基、乙基、 第三-丁基、苄基、受取代的苄基或二笨（代）甲基。 尤ίζ ，當R 2代表一個羥基時，矽奸S氺先將該基團保詢 -7 本紙張尺度边用中β國宄«準（CNS) T4規恪（210X297公放） (請先1W請背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 線· 五、發明说明（二） (請先《讀背面之注意事項再填窵本页) 及其存在的鹽類， 其中 —X代表一個氧原子或一個“基. 一 Ri代表笨基、被控基、焼氧基（可任意為二综胺基或 吡咯啶基所取代） 焼肢基或所取代之笨基 > —R2代表一個艇或综基’ —η 是 0，1 或 2， 上述的烷基或醸基乃為直鍵或具支鍵且包含1至4·碳 原子，其立體異構型式及混合物*和其鹽類， 一 η是0，1或2。此類姐合物拮抗物質Ρ的效用，因此 特別使用於該物質所關連的治療範圍之上。 化學式（I)的產物有不同的立體異構型式，而且那些圼 純態之（4aR,7aR)型式的或呈（4aS,7aS)型式的，或是呈 順_(4aRS,7aRS)構型混合物之型式的硫哌喃吡咯衍生物 ，當然包含在本發明的範圍之内。 其中的η等於1之化學式（I)的產物也具有於硫-氧基 位之中軸或赤道軸的立體異構物。其位置-1為R和S的衍 生物及其混合物也是含括在本發明的範圍之内。 此外，當R2為烷基時，該位於硫哌喃吡咯之上的取代鐽 則存有一個對稱中心。該立體異構型式和其混合物當然是 包含在本發明的範圍之内。 — - 根據本發明的特點，化學式（1)的硫哌喃吡咯衍生物乃 藉由下列的反應而得，即：一種下式酸 中 4(210X297 公讀） -5- 五、發明説明（今） A6 B6

Ra-CH-COOH (II) I R 2 或一種該酸的反應性衍生物•其中的1和1?2如上定義，與 下式硫哌喃吡咯衍生物反應 Η

Η (工工工） 記號η如上定義，隨後，將其内的X代表一涸NH基 其中的 的醢胺轉化成為一種胖類。 當化學式（II)之酸性反應衍生 該步驟最好是使用醯基氯、酐、 性酯進行，其酯基例如珀琥醯亞 4 -硝基代笨基、2,4 -二硝苯基、 二甲醯亞胺基團或其衍生物。 此反應通常是在一種如含氯溶 乙烷、氯仿），醚類（像是四氫 酯類（像是乙基乙酯）*醢胺（ 基甲醢胺）•或是酮類（像是丙 合物之中，並在介於攝氐-40和 •而且並存著一種如含氮有機鹼 胺吡啶、氮-甲基嗎呋啉或一種 物的凝縮作用在進行時· 一種酐混合物或一種反應 胺、1-苯駢三氮唑基、 五氯苯基或是鄰（位）苯 劑（像是二氣甲烷、二氛 呋喃、1,4 -二氧陸圜）， 像是二甲基乙醣胺、二甲 酮）或者是此些溶劑的混 +一40度的溫度之千來進行 像是譬如說吡啶、二甲基 三甲基胺（特別是三& * ......................................................^..............................訂..............................蛛 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210X 297 公沒） 1:0174¾ x A6 B6 五、發明说明（孕） 胺）或是如一種過氧化物（譬如說環氧丙烷）的酸接受劑 。也有可能進行此步驟於並存著一種如碳酸二醮亞胺[像 是二環己碳化二亞胺或1-(3-二甲胺丙基）-3 -乙基羰基二 醢亞胺〕、氮，氮·-羰基二咪唑或2-乙氧-1-乙氧羰基 -1,2-二氫咤啉的凝縮劑之内，或是於一種稀薄有機介質 之中且並存著一種如碳酸氫納的鹼性凝縮劑，其所得的藤 胺乃適當地轉化成為一棰定義如上的脒類。 將化學式（I)之釀胺轉化成為其内之X是氮篦基的胖類 乃是由準備下列的反應Μ進行而獲得的： 化學衍生物

(〇) η Υ CH-R! I r2 ，z Θ (IV) 其中的Ri、R2和η定義如上，Υ代表一個氣原子、一個甲 氧基或乙氧基而Ζ -代表一個氯離子、四氟硼酸根離子、氟 化磺酸根離子、三氟甲基磺酸根離子、甲基硫酸根離子或 乙基硫酸根離子，使其化學式（IV)的衍生物與氨互相反應 〇 化學式（IV)其中的Υ為一個氛原_子或一個甲氧基或乙氧 基之衍生物的備製法乃由該物與下述物反應而得：一種如 光氣、氯氧化磷、五氯化磷、氛化亞硫醯、氯化乙二釀、 7- {請先《讀背面之注意事項再填寫本页) f 4 (210X297 公发） A6 B6 ....<- . 五、發明议明（孓） 三氛甲基氮仿、三乙基或三甲基四氟硼酸、甲基或乙基 triflate、甲基或&基《化或是：甲Ϊ或SIS硫酸等的 試劑。該反應是在一種含氯溶劑（如二氣甲烷、二氯乙烷 )或是在一種芳香族碳氫化合物（如甲苯）内且溫度介在 0度與反應混合物的迴流溫度之間所進行的。而氨與化學 式（IV)的反應則是在一種如含氯溶劑（像是二氣甲烷、二 氯乙烷）的無水有機溶劑、酒精/含氯溶劑之混合液、醚 類（像是四氫呋喃）、_類（像是乙基乙酯）、芳香族溶 劑（像是甲苯）或是此些溶劑的混合液之内且溫度介在攝 氏-20度和反應混合物的迴流溫度之間所進行。 並不需為了在此反應中能夠使用的目的而把化學式 (IV)的衍生物加K分離。 根據本發明*那些化學式（I)當中之記號Ra是其烷基部 份被二烷胺基或吡咯啶基取代或未被取代的一種烷氧苯基 的碲哌喃吡咯衍生物也可Μ從化學式（I)當中之Ra是一個 羥苯基的硫哌喃吡咯衍生物來製備*其乃藉由在一種相應 的下式鹵化衍生物的鹼性介質的中反應而得*

Hal - R4 (V) 其中Hal是一涸鹵素原子，R4則為被二烷胺基或吡咯啶基 任意取代的烷基。 lit反應通常是在一種如鹼金屬葡Γ化物、氫氧化物，酵化 物或碳酸化物的鹼基存在之下；或-在一種如釀胺*(像是二 甲基甲醣胺）的有桷酸之内；或一種芳香族碳氳化合物（ 甲苯）；一種酮（像是丁酮）或是在此些溶劑的混合 —____^8_： 甲 4(210X 297公沒） ......................................................St..............................ir..............................φ. f請先w讀背面之注意事項再填寫本芄) 五、發明說明（匕） A6 B6 液之內，且溫度介在攝度20度和該反應混合物的迴流溫度 之間來進行。 根據本發明，化學式（I)當中之X是一個ΝΗ基的硫哌喃 吡咯衍生物，也可Μ從化學式（Μ)的硫哌喃吡咯衍生物 與下式之產物反應而得，即：

Ri- CH I R2 // ΝΗ (VI) 随意圼一種鹽型式，其中1^和卩2如上定義，RB代表一個含 直鐽或側鐽之1至4碳的烷氧基、或一個甲硫基、乙硫基 、苄硫基或是烷氧羰甲硫基。 該反應乃使用化學式（VI)的衍生物，視霈要當場製備， 在一種如含氣溶劑.（像是二氯甲院、二氯乙烷）、一種醚 (像是四氫呋喃）、一種芳香族碳氫化合物（像是甲苯） 或是一種腈化物（像是乙醢腈）的有機酸的溶劑之中，且溫 度介在攝氐0度和此反懕混合物的迺流溫度之内來進行。 假如化學式（vi)的產物中的R1和/或卩2基團乃攜帶著可 能會干播反應的取代物，則這些取代物應事先保護起來。 根據本發明，化學式（I)中的η等於1或2的硫哌喃吡 咯衍生物，也可以由其中η等於Ο%相對應衍生物之氧化 反應而得。 該氧化反應乃根撺悉知的方法來進行。譬如，此步驟是 甲 4(210Χ 297父沒） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A6 B6 五、發明说明（7) 藉由與一種有拥過酸（過碳 、3-氛過苯甲酸、4-硝基過 、過甲酸、過丁烯二酸、單 過甲苯硫酸）或是無機過酸 互相反應而進行。該反懕最 之間，而於一種含氯溶劑（ 可能藉由使用第三-丁基氫 在之下來進行此步驟。 當欲得到其内之η等於2 步驟乃使用2價的氧化劑來 化學式（II)的酸類可Μ根 ，或是藉由該類方法的相似 其中之η等於0的化學式 從相應的衍生物而得，其化 酸或過硫酸、特別是過苯甲酸 笨甲酸、過乙酸、過三氟醋酸 過鄰苯二甲酸、遇樺腦酸或是 化合物（如過碘酸或過磺酸） 好是在溫度介於攝氐0和25度 二氯甲烷）之内來進行。也有 過氧化物於四異丙烷化銻的存 的化學式（I)之產物時，則該 進行。 據如下面所述的方法予K備製 物而得_。 (III)硫哌喃吡咯衍生物可K 學式： t請先《讀背面之注意事項具填寫本頁) •打·

其中的Re代表一個丙烯基或 其當中的1和（?6是氫原子或 個鹵素原子、一個烷基、烷 Re和Rb或是代表一個烷基或 Rc之中有一個是為其上受取 (VII) 一個结構為-CR«RbRe的基團* 其上被任意取代的苯基（被一 氧基或i基）*而Re*定義如 烷氧烷基，至少在R·»、和 代的或未受取代的苯基，並且 甲 4(210X 297C 璉) -10- Η 0 五、發明説明（客-f A6 B6 其烷基乃為直鏈或側鐽的1至4碳原子，藉著烴由任何悉 知的且不會影響該分子之其他部份的方法Μ移除基團Re。 尤其，當Re不是一個丙烯基時，該基團1?6可以藉由在釣 11 - 12 ......................................................it..............................tr..............................终 (請先《讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210X 297 公沒） ,01748 A 6 116 五、發明説明（i〇) 的並存之下的催化加fi作用而移除之。通常，此反應是在 一種酸性介質；在—棰如酵類（甲酵、乙酵）的溶劑；在 水中或直接在乙酸或甲酸之内，且溫度介在攝氏20和60度 之間來進行。 、 當1是一個二苯甲基或三笨甲基時，則此移除作用可以 鞴由在一種酸性介質•且溫度介於攝氏0度和該反應混合 物的迴流溫度之間，並於一棰酵，於一種醚，於水中或是 直接於乙酸、甲酸或三氟乙酸之内來進行。基團Re也可以 藉由與乙烯氮仿、1-氣乙基氛仿或苯基氯仿、一種當做中 間媒介的產物|其化學式：

CeH. HSC

N-COORt (VIII) ih 先 閲 背 而 之 '注 意 事 項 填 % 本 頁 經濟部屮央榀準·/t-Jc:工消价合作杜印li 當中的是一個乙烯基、1-氛乙基或笨基，互相反應來加 Μ移除，而後由酸處理Μ移除團基該氯仿ib合物的反 應通常是在一棰如含氮溶_ (»是二氛甲烷、二氯乙烷、 氯仿）的有機溶劑、一Μ醚（像是四S呋喃、1 , 4 -二氧陸 園）或一S網（》是乙銅）或在此些溶劑的混合液之内且 溫度介於攝氏20度和該反應混合物的迴流溫度之間來進行 基圑的移除作用乃《由該物在一棰如三«乙酸、甲酸 、甲磺棟、對-甲笨磺酸、氫铤骹或锍溴酸的酸性介質之 -13 本紙ft尺度逍用中B «家«準(CNS) Ή規怙(210x297公龙） ^01748 Λ 6 It 6 五、發明説明（li) 中，且於一種如酵、 之内，或是於水内， 物的迺流溫度之間· 在上述的移除h基 喃吡咯衍生物乃依使 此鹽則可以直接地使 化學式（VII)的碴 ，從一種矽化衍生物 Re- Η Χ 、 當中的Re定義如上· 代表一個烷氧基 喃酮，化學式： S、酯、臃化物、或其混合物的溶繭 並在溫度介於攝氐0度和該反應混合 互相反應而進行。 围的情況之下*化學式（M)的硫哌 用之酸劑而呈現為該酸的鹽類型式* 用於後鑛的降段之中。 哌喃吡咯衍生物可Μ由加環反應而得 ，其化學式： ^CHaS i (R°)3 (IX) 、 CH2R°° (RM 3代表烷基或是垸基並笨基，而 、氰基或笨硫基，使其與4 -去氫硫哌

CX) (請先閲1ft背而之li意事項#填寫本頁) 裝- 線. 經濟部屮央橾準而A工消赀合作社印31 彼此互相反應。接著處理所得的產物，其化學式為

(XI) 14- 本紙尺度边《1中國家烊準(CNS)T4規怙（210x297公；it) 101748 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準：？Α工消杼合作社印31 五、發明説明（12) 並繼續於四氯化結的存在之下，與澳化镁然後與苯互相反 應。 該加環反應是在一種埋自三氟乙酸、乙酸、甲基磺酸之 具催化量的酸或是在如下面參考方法中所舉的酸類當中. 並於一種如含氯溶劑（像是二氣甲烷、二氯乙烷）的有機 溶劑，於一棰芳香族碳氫化合物，於一棰臃化物（乙釀騎 )或於一種醚的存在之下，且溫度介於攝氐〇度和其反應 混合物的埋流溫度之内來進行。 苯基的等入作用是根據在例說1之中所詳文記述的方法 來進行。 化學式（IX)的矽化衍生物可Μ根據下面記載的方法而獲 得： 一 Y. Te r a 〇 e t a 1. , Chem. P h a r m . Bull., 3 3 . 2762 ( 1 985 )； —A. Hosorai e t a 1. , Chen. Lett. , 1117 (1984); — A. Padwa e t a 1. , Chem . Ber. , 11 a . 8 1 3 ( 1 986 )或是 —Tetrah dron, 4JL. 3 5 29 ( 1 985 ). 化學式（I)當中之n等於1或2的硫哌喃吡咯衍生物 可以從化學式（Μ)當中的η等5$0且其胺官能基巳事先 加以保«的相對應衍生物之氧化反應而得。 該反®乃如上述地是從化學式（H)當中之η等於0的 相對應衍生物去備製化學式（m)當中之η等於1或2的 疏哌喃吡咯衍生物而進行。保謂性基團的導入或移除則是 鞀由那些不會影坩分子其他部份的方法來進行；特別是那 (請先閲脅背而之一注意事項#填寫本頁) 本》尺度通用中明《家1SHMCNS)1>4規格(210X297公Λ) 01748 Λ 6η 6 五、發明説明（U) 些記述如上的方法。該反應也最好使用化學式（Β)當中 的η等於〇 ，且呈現出一種由無機酸（像是8酸親、硫酸 鹽）而得之鹽類型式產物來進行。實際上，須知為了辑製 化學式（1Π)其中之η等於1或2的產物，此步驟最好是 使用一種從步驟進行階段中所得之化學式（W)或化學式 (VI)的硫哌喃吡咯衍生物來進行*對該反應而言，也有 可能是直接發生在那些化學式（®)產物當中巳受到保_ 的衍生物之一的分子上面。 化學式（U)其中之η等於2的產物也可以藉著加環反 應而從3,4-二氫-4,4-二笨基_2^硫哌喃1,1-二氧化物， 其化學式： h5c

CeHi

CXI I) 與化學式（IX )之產物，在那種記述於上的即為了該產物 閲 背 而 之 -注 意 事 項 填 寫 本 ΪΓ 裝 訂 線 經濟部屮央榀準XJA工消价合作社印5i 之應團 }反基 (X相的 式互護 學下保 化之受 和境其 瑁除 況移 情下 似之 相境 的環 應 況 反情 瑁的 加上 之如 網述 喃記 呢在 碲後 氫随 去且 得 獲 而 喃化 哌氣 喃硫壤 哌H-連 硫-2的 Η-δ 物 -2苯it 基二氣 ί本-Τ 二4’喃 -Τ哌 ,4氫硫 T UH-· ί f 2 ®4 I 二3.基 4-由i本 3 以二 的可 I ί 也,4 Π物 Τ (X化氮 式氧二 學二4 化1-3, 1’和 本紙張尺度边用中《國家準(CNS) T 4規格（210 X 297公a：) _ j k«i Λ ft〇1/4〇 Λ 6 Η 6 五、發明説明（14) 作用而獲得，其化學式

HSC C.H,

(XIII)

HSC

CeH.

(XIV) 該氧化反應乃是在記述如上的即為了化學式（I)產物之 備製的情況環境之下來進行。而且並不需要為了將其氧化 成碾類之目的而分離化學式（XIV)的硫氧化合物。 化學式（XIII)的3,4 -二氫-4,4-二笨基-2H -硫哌喃可以 根據或《由下面例說12所記述的方法及相似物而加以備製 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 蚁濟部屮央櫺準心只工沾作合作杜印31 化學式（ 然有許多立 (4aR,7aR ) 的備製最好 可以使用化 地·當要備 些中铀的和 (瓜）的產 哌喃吡咯衍 該立《異 的方法來進 I ) 、 ( VE ) 雅異構的型式 或（4 a S , 7 a S ) 是依據化學式 學式（I )的 製一種其η等 赤道袖的異構 物來進行；而 生物來進行。 構物的分離是 行。《如說· 和（Vi)的硫哌喃吡咯衍生物當 。當欲得到化學式（I )之呈 之立體異構物時·此些異構型式 (I)的衍生物來進行；而它也 硫哌喃吡咯衍生物來進行。相同 於1的硫哌喃吡咯衍生物時•此 物之餚製則最好是肷據化學式 它也可Μ使用化學式（I )的硫 根》任何知悉的且相容於該分子 此褪分離作用可Κ賴由一種具光 -17 本紙尺度边用中《囑家樣準(CNS) ΤΜ規格（210X297公放） 線， Λβ ^ - — B6 SBg—aeeaa—aaJ·1· ' 111 五、發明说明（（Γ) 學活性之豔類的備製，或藉由左旋（+ )或右旋（-)苯乙醇 酸的反應，或二苯甲醯酒石酸者，«後經由结晶法分離異 構物而予Μ進行。欲求的異構物則是在一種鹼性的介質之 中Κ它的鹽型釋出。該中軸的和赤道袖的異構物之分離作 用則可Μ藉由色層分析法或结晶法而進行。 化學式（I)的新穎硫哌喃吡咯衍生物可Κ適當地藉由 例如结晶或層析的物理方法而加Μ純化。 在適當情況之下，化學式（I )其中之記號^包含二烷 胺取代基及/或X代表一個ΝΗ基的新穎衍生物可Κ使用酸 類Κ轉化成為加成式的鹽。在使用製劑上許可之酸類所得 之加成式鹽的例子當中，可Κ述及一些藉由無機酸類（鹽 酸強、溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽· _磷酸盥）或由有機酸類 (琥珀酸鹽、反-丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、丙酸 盥、順-丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺 酸鹽、2-羥基（代）乙磺酸鹽、或是與此些化合物的取代 衍生物）所製造形成的鹽類。 根據本發明的硫哌喃吡咯衍生物可拮抗物質Ρ的效應， 因此於止痛，和發炎、氮喘、及過敏具有潛在的用途，因 其對中樞神經糸统的效果，而可用於心血管系統，當做抗 痙荦劑，用於免疫系統*和用於淚分泌之剌激等領域。 根據本發明的產物乃依據由C.M. Lee et al., Mol. Pharmacol . , 563-69 (1983)所記載的技術而在介於 10和200 0奄微莫耳的劑量之下圼現出一種對物質P接受體 的親和效用。 _；_-18-_ 甲 4(210X297 公沒） ......................................................5t..............................ίτ.............................St {請先閱讀背面之注意事項再填寫本貫)

A6B6 五、發明说明（A) 尤其，有綸著述及本發明的化合物具有一種物質p的拮 抗效用。在由 S. Rosell et al.， Substance P, Ed. by US Von Euler and B. Pernow, Raven Press, Hew York (1 977 ), page 83 to 88,所記載的技術中·受研究的本發 明之化合物被證實在介於20和2 000奄微莫耳的劑量之下乃 呈現活性。 物質P已知悉為含括於一些病理的領域範圍之内：例如 ，見： 甲 4(210X 297 2 沒） ......................................................5t..............................ir..............................**_ (請先閱讀背面之注意事項再填萁本页) ~19~ 8 Λ 6 Η 6 五、發明说明（i7) —物質P的作用劑及拮抗劑· A.S. Dutta，Drugs of the future, 1_2_(8), 782 (1987) '· —物《Ρ 與疼痛：一種新知，J.L. Henry, TINS, 2_(4), 97 (1980)； -發炎反應之中的物質PM及疼痛；S. Rosell, Actual. Chem. Ther., 12th series, 249(1985) '· —神經性胜肽類對於由人類單株而得之發炎性细胞單株產 It, 物的作用，M. Lotz et al.，Science，2 4l1_, 1218 (1988)； —於人類本態性离血E中的物質P，J. Cardiovascular Pharmacology, LQ_ (suppI. 12), 5172 (1987) ° 本發明的新穎硫哌喃I咯衍生物乃根據Siegnund E. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95. 72 9 (1957)中的技術而呈現出一棰止痛的作用，該作用依下面 的例說所記述的兩個產物而由隨後的表格來加Μ解說。 先 ΙΚ1 讀 背 而 之 -注 意 事 項 再 寫 本 頁 装 訂 線 經濟部屮央榀準而只工消ϊν·合作杜印虹 例說序號的產钧 ED5。奄克/公斤經口眼 例說7 3 例說10 1.7 使用採自小鼠而為A . Saria e t a 1 . , Arch.

Phareaco 1 . , 321. 212-218 (1983)的技術，則發琨化學 式I的疏哌喃吡咯衍生物對起因S^Septide (物霣P的作用 20- 本紙張尺度边用中β β家«準（CNS) «Η規格(210x297公;») Λ 6 It 6 五、發明説明（18) 劑）的微血苷滲透度之増加具有一種抑制的效果.該發現 乃為其具有抗發炎活性的證據*且依下面的例說所記述的 兩個產物而由隨後的表格來加以解說。 例說序號的產物 E D 5。亳克/公斤皮下注射 例說8 0.05 例說10 小於0 . 1 注射物質P進入動物《内則等致低血®。當在由C.A. Maggi e t a 1 . , J. Auto. Pharnac.，7_, 1 1 -32 (1987)中 的技術而研究時，本發明的化合物即在鼠雅中對此種低血 壓展現出一種拮抗的效果。特別是，纆投予一個1奄克/ 公斤/分鐘，靜脈注射持績5分鐘的劑鼉之後，該類產物 即產生對此種起因於靜脈注射物霣P 250«克/公斤之低 血壓現象的抗拮效用，且依照下面洌說中所記述的兩種產 物而由随後的表格來加以解釋。 例說序號的產物 抑剌低血壓的百分率 例說8 100 例銳10 100 根彼本發明的硫哌喃吡喀衍生物並不圼毐性。當迓由皮 -21 - 本紙張尺度边用中《«家榀毕（CNS)T4規怙（210X297公龙） (請先閲誚背而之注意事項再填窍本頁) 01^48 Λ fi Η 6 經濟部屮央桴準^卩工消价合作杜印31 五、發明説明（拎） 下注射一龌40毫克/公斤的劑量或經由口服投予一個1〇〇 奄克/公斤的劑量之後，它們並不會產生毒性效用。 下列的這些產物特別引人興趣： —6-{[(3-二甲胺-2-丙氧）苯基]乙醯基}-4,4-二苯基 過氫硫哌哺[2,3-c]吡咯卜氧化物、 —6-(([3-(1-吡咯啶基）-2 -丙氣]笨基}乙醯基}-4,4 -二 苯基遇氫硫哌喃[2,3-c]吡咯1-氧化物、 —6-[(5)-2-(2-甲氧苯基）丙羰基]-4,4-二苯基遇氫硫哌 喃[2,3-c]吡咯卜氧化物、 —6-(2-[2-(3_二甲胺丙氣）笨基]乙醢基}-4,4_二苯基 遇氫硫哌喃[2,3-c]吡咯， 呈其立體異構的型式及其混合物。 下面的例說則解釋本發明。在這些例說之中•除非特別 註明*否則質子HMR的圖譜皆是由使用二甲基亞硬且在 250百萬赫之下而獲得；其化學位移則Μ ΡΡΠ來 表示3 冽銳1 把氮，氮’-羰基二咪唑（1.18克）加入一種原溶於無水 二氯甲烷（20奄升）之2 -二甲胺苯基乙酸（1.16克）的溶 液之中。此混合物在攝氏+ 5度之下播拌30分鐘，然後將一 楝含（4aRS,7aRS)-4,4 -二苯基過fi硫哌喃：2,3-c] -吡咯馥 酸馥（2.0克）和原溶於二氣甲烷（20¾升）之三乙胺（ 1.83«升）的溶液加入其中。該反®混合物在攝氏20度之 下报伴1小時，而後Μ水（50¾升，兩次）清洗之，且乾 (請先閲分背而之泣意事項#填寫本頁) 裝- 線' ~ 2 2 - 本紙张尺度逍用中明《家榀準（CNS) T4規怙（210><297公:》：) 01748 Λ 6 Η 6 經濟部屮央榀準而nxivifr合作杜印3i 五、發明説明（20) 嫌於硫酸鎂之上。此溶液烴 之下濃缩至乾烽狀。所得的 0.04公厘-0.06公厘，直徑 用一種瓌己烷及乙基乙酯的 0.6巴的氮壓之下進行沖提 )。6至20的部份流液被累 濃缩至乾嫌狀•此餘留物由 以结晶。结晶物則經冲洗和 狀的（4aRS,7aRS)-6-[(2-二 *過氫硫哌喃〔2 , 3-c]吡喃 (4aRS,7aRS)-4,4-二苯基 鹽可>乂由嫌後的方法來儀.製 將（431^,731^)-4,4-二苯基 喃[2,3-<:]吡咯（4.35克） 無水二氣陸園的氫氮酸溶液 該溶液在減® (2.7千吧） 酵（150毫升）之中取出•其 以濃縮至乾燥状。所得的固 之、並經瀝清和乾堍。而得 (4aRS,7aRS)-4,4-二苯基過 遇濾•並 油液則層 2. 8公分 混合物（ ，並且收 m並在滅 於減壓 析於一 *高度 體稹比 集部份 壓（2. -捶乙豔觭和二 乾燥。而得到一 甲胺笨基 (2· 16克 過氫硫哌 (2.7千吧） 種矽膠苷中（ 26公分），併 為60/40)而於 流液（60毫升 7千吧）乏下 異丙醚之中予 棰呈白色固《8 )乙騸基]-4, 4-二笨 ):熔 喃[2 , 3 點=163 TC。 c]吡咯鹽酸 -6-乙烯氧碳酸基-過氫硫哌 以一棰5.7當量濃度之原溶於 在攝氏20度之下g理30分鐘。 下濃縮至乾堞吠，餘留物由乙 结果溶液羥迴流30分鐘之後予 體用乙基乙謎（50亳升）冲洗 到一棰呈白色固状的 氤硫哌喃[2,3-c]-吡咯鹽酸鹽 (3 · 64 克）。 紅外堞光»(溴化鉀，特微帶.公分-1 )： 3060, 3030, 3000, 2250. 1600, 1495. 1580, 1450, 755,710,700 〇 23 - 本紙it尺度遑用中β B家«準(CNS)T4規怙(2丨0x297公*) (請先間讀背而之注意事項#填寫本頁) 0' -01748 Λ 6 Π 6 經濟部中央伐準XJCX工>/]作合作杜印¾. 五、發明説明（21) 霣子NMR光譜（二甲基亞碾-氘》 ，主信號）：2.2至 2.9(〇11;，4^1,(：[12於2以及（：}12於3);2.4和3.3 (2mt, 2H, CH2 於5) ;3.08(d, J=12.5, 1H, 1H於 7) ;3.7(mt, 1H, Η 於 4a); 4.16(t, J=5, 1H, Η 於 7a); 7.1 至 7.5(mt, 10H,芳香族）。 (4aRS,7aRS)-4,4-二苯基-6-乙烯氧羰基-過氫硫哌喃 [2,3-c]吡咯可K由随後的方法來備製： 將乙烯氮仿（1.72¾升）加入原溶於1,2-二氣乙烷（ 50毫升）的（4aRS,7aRS)-6-苄基-4,4-二苯基遇氩硫哌喃 -[2,3-c]吡咯（6.2克）之中。該混合物经迴流15分鐘之 後，在減懕（2.7千吧）下濃縮至乾燥吠。餘留物則層析 於一種矽膠管中（0.04公厘-0.06公厘，直徑25公分）， 併用一種環己烷及乙基乙酯的混合液（體樓比為90/10)而 於0.6巴的氮壓之下進行沖提，並且收集部份流液（60奄 升）。5至16的部份流液被累積並在減壓（2.7千吧）之下 濃縮至乾燦狀，此餘留物在二異丙链（70奄升）之内予以 研磨，該》浮液經過濾，其固體加以冲洗及乾燁。而得到 (4aRS,7aRS)-4,4 -二笨基-6-乙烯氧羰基遇氫硫哌喃 [2 , 3 - c ]吡咯的白色固體；熔點=1 6 0 Γ。 (4aRS,7aRS>-6 -苄基- 4,4-二苯基過氬硫哌喃[2,3-c: 吡咯可Μ由隨後的方法來備製： 將四氦化裢（43.7克）加入一棰原溶於苯（180奄升） 之（4RS,4aSR.7aRS)-4-羥基-4-笨基-6-笮基過氫硫哌喃 [2 , 3 - c ]吡咯（1 2 . 2克）的溶液之中。此反應混合物經迴 -2 4 _ 本紙尺度边用中B B家楳準(CNS) «Ρ4規怙（210X297公龙） 先 閲 *ϊη 背 而 之 -注 意 事 項 埸 寫 本 頁 裝 π 線 01748 Λ 6 Η 6 五、發明説明（22·) 經濟部屮央伐準Χ;ΠΗ消讣合作杜印31 流1小時，然後調至攝氐20度並以二氩甲烷（2 0奄升）稀 釋之。把一種4當最濃度的氫氧化納溶液（150毫升）加 入該结果的冷溶液之内。此所得的懸浮液經遇濾，而濾液 則傾析之，該有機相Μ —棰飽和的氦化納水溶液（ 200亳 升）來冲洗，而乾煉於硫酸鎂之上，並在減壓（2.7千吧 )之濃縮至乾嫌狀。所得的油液則層析於一棰矽膠管中（ 0.04公厘-0.06公厘，直徑5.2公分，高度39公分），併 用一棰環己烷及乙基乙酯的混合液（體積比為90/10)而於 0.6巴的氮颳之下進行沖提，並收集其部份流液（125奄升 )。19至32的部份流液被累稹並在減壓（2.7千吧）之下濃 縮至乾嫌狀。所得的油液從二異丙醚（2〇〇奄升）之中予Μ 结晶。结晶物則加Μ沖洗.和乾燁3而得到一種呈橘色结晶 狀的（431^,731^)-6-苄基-4,4-二笨基遇氫硫哌喃 [2,3-c]吡咯（6.2克）；熔點=130 t ) (4RS,4aSR,7aRS)-4-羥基-4-笨基—6_苄基過氫硫哌喃 [2,3-c]吡咯可Μ由«後的方法來餚製： 將一種原溶於無水乙基乙S (150奄升）之（4aRS，7aSR) -(3-窄基- 4- _過氳硫哌喃[2,3-c]吡咯（21. 15克）的溶 液分成30分鐘地加入一種餚製自溴化苯（19.8毫升）及乾 馎？萬於無水乙基乙挺（1 2 0奄.升）而成之澳化苯錄的溶液之 中，該反應混合物在迴流溫度之下攒拌3小時，然後在攝 氏20度之下报拌20小時。此已添加乙基乙趙（200奪升）的 混合物以一棰胞和的氯化氰水溶液（6 0 0奄升）报拌之。該 水相則用乙基乙醚（200奄升）予Μ萃取’此兩個累憤的§ί -25- 本紙张尺度逍用中β因家楳毕(CNS)T4規怙（210x25)74;«:) (請先閲讀背而之U意事項#蜞寫本頁) 裝- 線. 經濟部屮央伐準·^只工^^合作杜印31 ^01748 五、發明説明（乃） 化萃取液鞾著一棰飽和的氣化納水溶液（300奄升’兩次） 洗滌之，然後乾燥於硫酸鎂之上’並於減壓（5. 4千吧）及 攝氏35度之下濃縮至乾埭狀。而得到一棰呈白色固狀的 (4RS,4aSR,7aRS)-4-羥基-4-笨基-6-苄基遇氫硫哌喊 [2 , 3 - c ]吡咯（1 2 . 2 克）；熔點=1 3 7 。 UaRS.TaSR)·^-^基-4-轉過氫硫哌喃[2,3-c]吡咯可 Μ由釀後的方法來備製： 將三氟乙酸（5滴）加入一種原溶於無水二氛甲烷（ 100奄升）之4-去氩疏哌喃酮（20克）及氮-丙氧-甲基 -氮-三甲基矽化甲基苄胺的溶液之中*該混合物於维持 溫度在摄氏20度之下攢拌4小時。反應混合物Κ碳酸钾（ 5克）攢拌之，經過濾，.然後於減懕（2,7千吧）之下濃縮 至乾煉狀。此油狀餘留物則®析於一棰矽膠管中（〇 . 〇 4公 厘-0.06公厘，直徑9.2公分）*併用一棰環己烷和乙基 乙詣的混合液（體樓比為90/10)而於0.6巴的氮壓之下予 以冲提•並收集其部份流液（250奄升）。35至56的部份流 液被累憒且在減壓（2.7千吧）之下濃縮至乾燦吠。而得到 —棰呈黄色油状的（4aRS,7aSR)-6-苄基-4-#過氫硫哌喃 :2 , 3-c]吡咯（24克）。 紅外嫌光譜（四氣化碳溶液，持激帶，公分-1 )： 3090, 3070, 3025, 2925, 2850, 2800, 2730. 1710, 1600, 1585, 1495, 1475, 1450, 700 〇 霣子NMR光譜（三氯氘甲烷，主信號）：2.42(dd, .J = 1 0 和 7 , 1 Η , 1 Η 於 7 ) ; 2 . 6 6 ( m t，2 H , C Η 2 於 5 )； (請先閲背而之註意事項#填"木頁) -26- 本紙張尺度边用中β國家楳準(CNS)T4規怙（210x297公;it) -01748 Λ 6 Η 6 經濟部屮央桴卒^Ax消讣合作杜印51 五、發明説明（24) 3.05Ut, 1Η, Η 於 4a); 3.1(dd, J = 10 於 7.5 , CH2 之中 的 1H於 7); 3.61(s, 2H, 3.8(dt, J = 7.5 和 7, 1H, H於 7a); 7.15 於 7.35(mt， 5H 芳香族）。 例說2 - 按照例說1的步驟予以進行而使用[2 -(卜吡'略啶基）笨 基]乙酸溴酸鹽（1.85克）和（4aRS,7aRS)-4,4 -二笨基-遇氳硫哌喃[2,3-c]吡咯鹽酸鹽（2.0克）·則得到一種白 色结晶狀的6-([2-(1-吡咯啶基）苯基]乙醢基}-4,4 -二 苯基-遇氫硫哌喃[2,3-c]吡咯（0.90克）； 熔點=166 t：。 例銳3 將一種原溶於二氯甲综（25亳升）之氯化苯基乙醯（ 1.15奄升）的溶液以5分鐘的時間加入一種冷卻至攝氏0 度的原溶於二氛甲垸（25奄升）的（4aRS,7aRS)-4,4 -二苯 基-過氫硫哌喃[2,3-c]吡咯鹽酸鹽（2.63克）及三乙基 胺（2.42奄升）的溶液之中。在攝氏〇度之下及攝氏20度 之下各播拌一小時之後*把二氣甲烷（20毫升）加入其中 。此反«混合物Μ蒸豳水（10 0奄升· 2次）洗滌之，並 乾燥於硫酸鎂之+，然後於減壓（2 . 7千吧）之下濃縮至乾 堞狀。所得的油液則®析於一棰δ夕膠管中（0 . 0 4公厘一 0 . 0 6公厘•直徑3 . 5公分，高度2 6公分）併用一棰環己烷 和乙基乙SS之混合液（髓檳比為80/20)而於0.4巴的氮颳 之下予Μ冲提，並收榘部份流液（125 «升）。19至26的 部份流液被累m且於减《( 2.7千吧）之下濃縮至乾馍吠。 27 本紙張尺度通用中a Β家樣毕（CNS) Τ4規怙（210X297公釐） ? 閲 •讀 背 而 乏 •注 意 事 項 填 寫 本 π 01748 Λ 6 Π 6 五、發明説明（乃） 而得到一種呈白色固狀的（4aRS,7aRS)-6 -苯基乙醯- 4,4-二苯基過氫硫哌喃[2,3-c]吡咯（0.87克）；熔點= 210 例銳4 將乙基氛仿（0.58毫升）加人一種原溶於無水二氯甲烷 (30毫升）之2-羥基苯基乙酸（0.92克）之中。於攝氏 20度下攪拌15分鐘之後，該混合物冷卻至攝氏-15度並把 三乙基胺（0.85奄升）加入其中。在攝氐-15度下播拌2 小時之後•把一種含混於二氛甲烷（30毫升）之 (4aRS,7aRS)-4,4-二笨基過氫硫哌喃[2, 3-c]吡咯鹽酸鹽 (2克）及三乙基胺（1.70亳升）的懸浮 間加人其中。在攝氏2 0度下攒拌2 0小時之 物以1當量濃度的氫氯酸（50奄升）及一 溶液（50¾升）洗滌之，然後乾煉於硫酸 饜（2.7千吧）之下濃縮至乾烽狀。此餘留 2 0奄升）之中予以结晶，结晶物則Μ二異 並於減壓（2 . 7千吧）之下乾馋之。而得到 液以20分鐘的時 後•該反應混合 種氯化納飽和水 鎂之上，並於減 物從二氯甲垸（ 丙謎洗滌、瀝清 一種圼白色结晶 吠的（4aRS,7aRS)-4,4 -二苯基-6-Π2-羥基笨基）乙醯基 熔點=248 t：， ih 閲 背 而 之 .注 意 事 項 填% 本 頁 裝 η 線 經濟部屮央標準而κχ工消价合作社印¾ ]過氫硫哌喃[2,3-c]吡咯（1.02克） 例.銳 5一 將氮，氮’-羰基二咪唑（1 . 1 3克）加入 0度之原溶於二氯甲烷（20¾升）的2 -甲 1.16克）的溶液之中。該混合物於攝氏0 ，然後把一棰原溶於二氮甲烷〖2 0苯·升） 一種冷卻至攝氏 氣笨基乙酸（ 度下攢拌4 0分鐘 之 本紙尺度边用中《國家榀箏(CNS) TM規格（2丨0X297公:¾) ^01748 A 6 Η 6 經濟部屮央樑準x'JMx;/i"合作杜印虹 五、發明説明（％) (4aRS,7aRS)-4,4-二笨基遇氫硫哌喃[2,3-c]吡咯鹽酸盥 (2.15克）及三乙基胺（0.9奄升）的溶液加入其中。此反 應混合物在攝氏0度下播拌一小時，然後Μ —種碳酸氫納 的飽和水溶液滌之。該有機相則乾燁於硫酸鎂之上，並於 減壓（2.7千吧）之下濃縮至乾烽吠。所得的固體以乙基乙 醚（30«升）、二異丙醚（30奄升）冲洗之，然後於減壓 (2.7千吧）之下予Μ乾燁。而得到一種圼白色固狀的 (43!^,731?5)-4,4-二笨基-6-[(2-甲氧-笨基）乙醯基] 遇氫硫哌喃[2,3-c]吡咯（2.66克）；熔點= 172 。 例說R 6-[(5)-2-(2-甲氧酚基）丙醯基]-4,4-二苯基過氫硫哌 喃[2,3-c]吡咯-呈（4aR,7aR)和（4aS,7aS)型式的混合 物-可Μ «著使用（S)-2-(2-甲氧苯基）丙酸（0.89克） 和（4aRS,7aRS)-4,4 -二苯基過氳硫哌喃[2,3-c] -吡咯鹽酸 鹽而由描述於例說5之步辑來進行Μ餚製之。而得到一種 圼白色混溶物吠態的6-[(S)-2-(2 -甲氧苯基）-丙羰基]-4,4-二苯基過氫疏哌喃[2,3-<:]-吡咯-乃（431^73«)和 (4aS,7aS)型式的混合物-(1.46克）。 第一型： 紅外線光譜（持激帶，公分-” ：3095. 3055, 3025, 2950, 2930, 2875, 2835, 1630, 1595. 1490, 1565, 1 425 , 1 240 . 1 030 , 750, 700 = 筲子NMR光S8 (二甲基亞碾一T1W +三氟氘化乙酸，室 S |觀察到一 I®含此二旋光奶的混合物；持徵信號）： (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂_ 線- -29 - 本紙張尺度边用中國《家楳準(CNS)甲4規格（2丨0X297公;《：) -01748 Λ 6 Η6 經濟部屮央標準^Ax"扑合作杜印奴 五、發明説明（27) 1.15和 1.20(2d, J=7.5, 3Η, CH3); 2.1-2.9(nt, 5Η， 2CH2於5和3 + H於4a);3.36和3.8(2S,3H，[ICH3); 6.7 至 7.4(mt，14H,芳香族）3 第二型： 紅外線光譜（特徵帶，公分-1) : 3095, 3060, 3025, 2960, 2930, 2870, 2835, 1640 , 1600, 1495, 1465 , 1425, 1 240, 1 035 , 755, 700 〇 霣子NMR光譜（二甲基亞碾一氘β +三氟氘化乙酸，於室 溫，親察到此二旋光體的混合物；特激帶）：1.1和1.8 (2 d，J = 7 . 5，3 Η，C Η 3 ) ; 2 · ：L - 2 . 3 5 (tn t , 2 Η，C Η 2 於 3 ); 2.35-3.10(11^, 31(^2於5 + 1~1於43);3.6和3.8(2$， 3Η, 0CH3); 3.95 和 4.02(mt， 1Η, H at 7a); 6.7至 7.4 (mt, 14H,芳香族）。 (S)-2-(2-甲氧苯基）丙酸可M由随後的方法而獲得： (S)-2-(2-甲氧苯基）丙酸可Μ由藉著D.A. Evans et al., Tetrahedron, 4丄，5525, (1988)，所記述之方法而 得的相Μ物來備製，根據随後的步驟：將氪氧化鋰（ 1.52克），加入一種冷卻至攝氏+ 5度之原溶於四氫呋喃（ 60¾升）及水（30奄升）的（4S,5S)-4 -甲基-5-苯基 -3-:(S)-2-(2-甲氣苯基）-丙羰基]-2-吗唑啶酮（4.1克） 的溶液之中。該反®混合物於此溫度下报拌3小時，然後 ，在與室溫速成平衡之後•把乙基乙酷加人其中·其混合 物妤傾析*而該水相以一棰1當*濃度的氫氮酸水溶液酸 化之，並使用乙基乙龅予以萃取；其有储相則乾堞於硫m (請先閲讀背而之注意帘項#填寫本頁) 裝- 線- 本紙張尺度边用中國B家標毕(CNS) T4規怙（2K1X297公；¢) ：0ί^4Β Λ 6 B 6 經濟部屮央伐準从：^工消讣合作杜印^ 五、發明説明（28) 鎂之上，並於減壓（2.7千吧）之下濃縮至乾烽吠。所得的 固體由己烷當中予以结晶、且瀝清並乾燥之。而得到呈現 白色结晶狀的（S)-2-(2-甲氧苯基）丙酸（0.4克）；熔點 = 102 V ' [a ] = + 84.6° (〇 = 1;氯仿）。 (45.55) -4-甲基-5-苯基-3-[(S)-2-(2-甲氧-笨基） 丙羰基]-2-啤唑啶嗣可Μ由隨後的方法而獲得： 將納1,1,1,3,3,3-六甲基甲矽胺盟（19.1克）加入一種 冷卻至攝氏-50度之原溶於四氫呋喃（150奄升）的 (4S,5S)-4-甲基-5-苯基-3-[(2-甲氧笨基）乙醯基] -2-晖唑啶銅（10克）的溶液之中，該混合物在此溫度下 攪拌45分鐘•然後把碘化甲烷（7.72毫升）加入其中。此 反應混合物於室溫之下报拌1 5小時，然後Μ乙基乙醏稀釋 之，並用水（50¾升）而後用一種氯化納的飽和水溶液（ 5 0毫升）予以清洗，乾燁於硫酸鎂之上，並在減壓（2 . 7千 吧）之下濃縮至乾燁狀。所得的餘留物自氧化異丙烷中结 晶之且经瀝清和乾燥。而得到一種呈白色固狀的 (4S,RS)-4-甲基-5-苯基-3-[(S)-2-(2-甲氧笨基）-丙羰 基]-2 -吗唑啶酮。 (45.55) -4-甲基-5-笨基-3-(2-甲氧-苯基乙酵基） -2 -啤唑啶酮可由随後的方法而獲得： 將2 -甲氧笨基乙酸（9.38克）於室溫中加入一種原含溶 於無水四氮呋喃（200 «升）之氙化钠（1.89克）（80% 分敗在a 士林之内）的懋浮液之中。該浮液冷卻至攝氏 -3 0度，再加入三甲基（代）飽m ( 7 . 7 7奄升），然後把 (請先閲餚背而之注意事項洱填寫木頁) _ 3 1 - 本紙張尺度边用中《國家楳準（CNS)T4規怙（210X297公龙） :01748 A 6 Η 6 五、發明説明（29) 一種冷卻至攝氏-78度•由添加一種1.6莫耳的鋰化丙垸 之己烷溶液至一t冷卻至攝氏-78度之原溶於無水四氫呋 喃（200奄升）的（4S,5S)-4-甲基-5-笨基-2-吗唑啶銅（ 10克）溶液所得的溶液加入其中。該反應混合物於攝氏 -30度下攒拌45分鐘，並在與室溫達成平衡之後，把一種 氛化氨的铯和水溶液（200毫升）加入，随後再添加乙基乙 醏（500亳升）；埋過傾析之後，其有機相則K水（100奄升 ，兩次）而後Μ —棰氣化納的飽和水溶液（1〇〇奄升•兩次 )予Κ冲洗；乾燥於硫酸鎂之上，並於減懕（2.7千吧）之 下濃縮至乾烽吠。其餘留物則層析於一種矽膠管中（顆粒 大小：0.04-0.06公厘，直徑4.8公分.高度36公分）* 併用一種瑁己烷及乙基乙.酯的混合液（體積比為85/15 * 然後是80/20)而於0.6的氮壓之下予以沖提，並收集部份 流液（50奄升）。14至31的部份流液被累撗且於減壓（ 2.7千吧）之下濃縮至乾燁吠。而得到一種呈黄色油吠的 (4S,5S)-4-甲基-5-苯基-3-(2-甲氧-笨基乙睡基）-2-吗 唑啶酮（1 3 . 6克）。 例銳7 藉著使用（lRS,4aRS,7aRS)-4,4-二笨基過氫硫哌喃 [2,3-c] -吡咯卜氧化物（1.82克）及[(3 -二甲胺-2-丙氧 )笨基]乙酸（1.39克）並根據描述於下面例說8之中的 步味予以進行.則得到一種呈白色结晶吠的URS, 4a RS, 7aRS)-6-([(3-二甲胺-2-丙氧）笨基]乙® 基）-4,4 -二 笨基過氳硫哌喃[2,3- c]吡咯1-氣化物（(）.3克）；瑢點= -32- 本紙法尺度边用中《 Β家楳準(CNS)T4規格（210X297公;》：) (請先閲讀背而之注意事項外填寫本頁) -·

4' U 〇md Λ 6 H6 五、發明説明（30) 150 °(lRS,4aRS,7aRS)-4,4-二苯基過氫硫哌喃[2,3-c]吡咯 1-氧化物可Μ由随後的方法來備製： 將4,4-二苯基-6-第三-丁氧羰基-過氳硫哌喃 [2,3-c]吡咯 1-氧化物：乃（lRS，4aSR，7aSR)和 (lRS,4aRS,7aRS)異構物的混合物]Μ—種澹縮之氳氛酸 (37彤《氩酸）和二氣陸園（體積比為1/2)在攝氐20度下 處理48小時。該溶液於攝氏40度且減壓（2.7千吧）之下濃 縮至乾燁吠。所得的油液於由二氣甲烷（30亳升）之中取 出，該溶液以一種2當量禳度的氫氧化納水溶液（60奄升 )沖洗之，其水相用二氯甲烷（20奄升）予以萃取。此有 機萃取液被累稹，乾燁於硫酸鎂之上，並於攝氏40度且減 壓（2.7千吧）之下濃縮至乾燁吠。該餘留物由二異丙S之 中取出，然後在攝氏40度且減《(2.7然後0.13千吧）之下 濃縮至乾燥状。而得到一種圼白色混溶物吠的 (lRS,4aRS，7aRS)-4,4-二笨基過氫碲哌喃[2,3-c]吡咯 卜氧化物（3.0克）。 紅外線光譜（溴化鉀*特激帶，公分-y :3080,3055, 3025, 2950, 2920, 2880, 2860, 1595, 1580, 1490,1440,1020,760,740.700。 筲子NMR光繒（二甲基亞通一氘*+三氣氘化乙酸，主信號）：2.26(broad， t, J=14, 1H, 1H 於 3) ; 2.42(dd, J = 10 及 9. 1H, (^2於5); 2.55(broad dd, J = 14 S. 4， 1 H , 1 H 於；n ; 3 · 6 S ( t . , 1 Η , H 於 7 a ) ; 3 . 8 2 ( d， -33- (請先閲负背而之';±意市項洱填寫本頁) 本紙51·尺度遑用中β β家棋準(CNS) T4規怙(210x297公Λ) 01^4¾ 經濟部屮央#準屈貝工消"合作社印31 _ Η 6 _

五、發明説明（3U J=14, 1H, Η 於 7); 3.8 至 4(mt, 1H， CH於 4a); 4.15(dd， J=14 及6, 1H, H於 7); 7.1 至 7.5(mt, 10H, 芳香族）° 4,4 -二笨基-6-第三-丁氧羰基過氫硫哌喃[2,3-c]吡 咯 1-氧化物（乃 lRS，4aSR，7aSR 和 lRS,4aRS，7aRS 異構物 的琨合物）可以由隨後的方法來備製： 將一種原溶於二氯甲烷（20毫升）之3 -氯化過氧笨甲酸 (2 · 3克）（S 5 % )的溶液加入一種冷卻至攝氏〇度的原溶 於無水二氯甲烷（3〇毫升）之（4aRS，7aRS)-4,4-二笨基 -6-第三-丁氧羰基過氫硫哌喃[2, 3-c]吡咯（4.2克）的 溶液之中。於攝氏3度下揹拌1 . 5小時之後，並於攝氏 2 0度之下搅拌1 . 5小時，該反應混合物Μ —種碳酸氫納的 飽和水溶液冲洗之U 〇〇毫升，兩次），然後Μ蒸餾水（ 1 0 0毫升）冲洙，再乾燦於硫酸鎂之上，並在減壓（2 . 7千 吧）之下濃縮至乾烽狀。此餘留物則由乙基乙g§之中予以 结晶，其结晶用乙基乙醏和二異丙醚予Μ冲洗，經瀝清然 後於減壓（2 . 7千吧}之下乾烽之：呈得到一種能使用於下 一個反應的白色结晶狀之4,4 -二笨基-6-第三-丁氧辕基 過氫硫哌喃[2,3-c]_吡咯1-氧化物（乃iRs,4aSR,7aSR和 lRS,4aRS，7aRS 之混合物）（3.98克）<： (4aRS，7aRS)-4,4 -二笨基-6-第三-丁氧辕基過氫硫呢 喃[2，3 - c ]吡咯可Μ由隨後的方法來備製： 將一碳酸—第二丁综（2 . 8 9克）分次加入一種原溶於無 水一氯甲烷（60毫升）之（4aRS,7aRS)-4,4 -二笨基過氫硫 -34- 本紙ft尺度边用中8 8家樣準(0«5)肀4規怙（2丨0父297公龙> W-背而之注意事項外塡寫本 01748 經：沐部屮央榀準局CX工消"合作杜印奴 五、發明説明（32) 哌喃[2, 3-c]吡咯鹽酸鹽（4.0克）及三乙基胺（1.70毫升 )的溶液之中，隨後加入4 -二甲胺吡啶（0.15克）。該混 合物於攝氏2 0度之中攪拌2 0小時，然後其反應溶液Μ —種 酸鹼值為4的擰檬酸水溶液沖洗之（100毫升，兩次），再 Μ水（1 0 0毫升）冲洗，而乾燥於硫酸鎂之上並於減壓（ 2 . 7千吧）下濃縮至乾烽狀=餘留物由乙基乙謎之中予以 结晶，其结晶則瀝清並乾烽之而得到一種呈粉紅色结晶 狀的（4 a R S , 7 a R S ) - 4 , 4 -二笨基-6 -第三-丁氧羰基過氫硫 哌喃[2 , 3 - c ]吡咯（4 . 2 7克 > :熔點=1 6 2 °C。 (1 R S , 4 a R S , 7 a R S ) - 4 , 4 -二苯基過氫硫哌喃[2 , 3 - c ]吡咯 1 -氧化物也可Μ由隨後的方法來備製： 將一種原溶於二氯甲烷（400毫升）之3 -氯化過氧苯甲酸 (1 5 . 4克）的溶液分成4 0分鐘地加入一種冷卻至攝氏-3度 之原溶於二氯甲烷（5 0 0毫升）及甲醇（1 0 0毫升）的溶液之 中。於攝氏-3度下搅拌一小時之後，該反應混合物Μ —種 1 0 %碳酸氫鉀的水溶液沖洗之（2 0 0毫升），再Κ此相同的 溶液（1 0 0毫升）冲洗，而後乾燥於硫酸鎂之上並於減壓（ 2 . 7千吧）下濃縮至乾燥狀〜此餘留物由乙基乙酯（5 0毫 升）之中予Μ结晶，結晶物則在二氯甲烷（2 0 0毫升）內取 出，所得的溶液以一種1當量濃度的氫氧化訥水溶液（ 7 5毫升）冲洗之，然後乾烽於硫酸鎂之上並濃縮至乾堞狀 。該餘留物則由乙基乙g旨（3 0毫升）中予以结晶，结晶物 用乙基乙酯冲洗之，並予以瀝清和乾燥而得到一種圼白 色结晶狀的（1 R S , 4 a R S , 7 a R S ) - 4 , 4 -二苯基過氫硫哌喃 (請先閱請背而之注意事項朴塡寫衣.、> 本紙法尺度边用中SS家標準（CNS)<fM規格（210x297公龙） 01748 Λ 6 Π 6 經濟部中央標準’局β工消汾合作社印焚 五、發明説明（33) [2 , 3 - c ]吡咯卜氧化物（1 3 . 6克）；培點=1 7 4 °C。 例說8 將羥基笨駢三氮唑水合物（0.03克）加人一種冷卻至攝 氏0度之原溶於無水二氯甲烷（60毫升）的 (1 R ' 4 a R ' 7 a R * ) - ( - ) - 4 , 4 -二笨基過氫硫哌喃[2 , 3 - c ]吡 咯1-氧化物（1,06克）及2 - [(3-二甲基胺-2-丙氧）-笨基 ]乙酸（0 · 1 8克）的溶液之中，隨後加入1 - ( 3 -二甲胺丙 基）-3 -乙基羰二藤亞胺（0 . 7 7克）於攝氏0度之攪拌2小 時及攝氏2 0度之下搅拌2 0小時以後，該反應混合物Μ水（ 2 0毫升）冲洗之，且乾燥於硫酸鎂之上並在減壓（2 . 7千吧 )下濃縮至乾燥吠。餘留物則在一種矽膠管中（顆粒大小 0 . 0 4 — 0 . 0 6公厘，直徑2 . 4公分，高度3 5公分）予Κ層析 ，併用一種乙基乙詣、乙酸和水的混合物（體積比為 6 0 / 1 0 / 1 0 )而於氮壓0 . 6巴之中進行沖提，並收集部份流 液（5 0毫升）。8至1 9的部份流液被累積且在減壓（2 . 7千 吧）之下濃縮至乾燥吠。其餘留物以一種1當量濃度的氫 氧化納水溶液（2 0毫升）冲洗之，且乾燥於硫酸鎂之上並 濃縮至乾燥狀。所得的固體從一種乙基乙龉和乙基乙醚的 混合液之中予Μ结晶，其結晶則Κ二異丙醚沖洗之，並加 Μ瀝清及乾燥。而得到一種圼白色固狀的 (1 R ' 4 a R ' 7 a R = ) - ( - ) - 6 - ( 2 - [ ( 3 -二甲胺-丙氧）笨基] 乙藤基）-4,4 -二笨基過氫硫呢喃[2,3-c]氧化物（ 0 . 9 9 克）；熔點=1 2 0aC。 [ α ： 〇2°= - 3 2 3 ° ( c = 0 . 5 ;乙酸）： (請先閲讀背而之注意事項再堝) 本紙張尺度边用中as家標率（CNS)T<1規格（210x297公tf) 經：冰部屮央樑準局β工消合作社印3i 1.0174S Λ 6 ____Π_6_ 五、發明説明（34) (1 R 〃，4 a R w，7 a R ) ( ) - 4，4 -二笨基過氫硫哌喃[2，3 - c ] 吡咯1 -氧化物可Μ由隨後的方法來備製： 將（S)-笨乙醇酸（3.5克）和一種乙醯腈及水（體積比為 99/1)的混合液（90 毫升）加人（lRS,4aRS,7aRS)-4,4 -二 笨基過氫硫哌喃[2,3-c]卜氧化物（7.15克）。在攪拌之 後，其结果溶液允許於室溫中靜置48小時。所得的结晶用 乙醯腈-水之混合物冲洗，瀝清之，並加Μ乾燥。該结晶 乃是從沸騰的乙睦腈-水之混合物（200毫升）之中取出 並在尚溫熱時予以過滤，所得的溶液允許於室溫中靜置5 小時：其结晶用乙藤腈冲洗之（1 0毫升，兩次），然後予 以乾燥。而得到（1 R::: , 4 a R w , 7 a R w ) - 4 , 4 -二笨基過氫硫哌喃 [2 , 3 - c ]吡咯1 -氧化物之（S )-笨乙酵酸鹽（1 . 5克）； [a ] D 2。= - 2 2 8 ° ， （ c = 0 · 4 4 ;乙酸）.其滹留物則允 許於室溫中靜置2 0小時，所得的结晶用乙醢腈（5毫升， 兩次）冲洗之，經瀝清然後予Μ乾燁。而得到 (1 R *，4 a , 7 a R ) - 4 , 4 -二笨基過氫硫哌喃[2 , 3 - c ]吡咯 卜氧化物（S )-笨乙醇酸鹽（0 . 6 2克）；[a ] D 2 0 = - 2 3 0 ° ，（c = 0 . 4 5 ;乙酸）。 將二氯甲垸（4 0毫升）和1莫耳濃度的氫氧化納水溶液 加入（1 R * , 4 a R ' 7 a R =κ ) - 4 , 4 -二笨基過氫硫哌喃[2 , 3 - c :吡 咯1 -氧化物（S )-笨乙g?酸H。並在此起始產物溶解之後， 攪拌該混合物數分鐘，其有機相乾堞於硫酸鎂之上，並在 減壓（2 · 7千吧）下濃縮至乾烽狀：餘留物則崩離於一種乙 基乙諶和乙基乙醚的混合液之中，此固體以二異丙gf沖洗 (請先間-背而之注意事項洱填荇4 裝- 線· -37- 本紙5fc尺度边用中a國家樣準（CNS) Ή規格（210X297公龙） Λ β A Λ 6 6 ΛΠ 經濟部+央#準局β工消许合作社印51 五、發明説明（35) 之，並予K乾燥。而得到一種呈白色固狀的 (1 R *，4 a R * , 7 a R w ) - ( - ) - 4 , 4 -二笨基過氫硫哌喃[2 , 3 - c ]吡 咯 1 -氧化物（1 . 1 4 克）；熔點=1 9 2 °C， [ a ]。2。= -405° ， （c =0.46;乙酸）。 洌說9 將羥基笨駢三氫唑水合物（0 . 〇 3克）加入一種冷卻至攝 氏+ 5度之原溶於無水二氯甲烷（2 5毫升）的 (1{^,431^,73?1$)-4,4-二苯基過氫硫哌喃[2,3-(：]吡咯 卜氧化物（0 · 6 9克）和{[ 3 - (1 -吡咯啶基）-2 -丙氧]笨基 )乙酸（0 . 6 8克）的溶液之中，隨後加入一種原於無水二 氯甲烷（20毫升）之1-(3-二甲胺丙基）-3 -乙基羰二醯亞 胺鹽酸鹽（0 . 5克）。攝氏+ 5度下攪拌2小時之後，再於攝 氏2 0度下}«拌2 0小時，該反應混合物Μ蒸餾水冲洗之（ 5 0毫升，兩次），並乾燥於硫酸鎂之上而於減壓（2 . 7千吧 )下濃縮至乾燥狀。此餘留物則層析於一種矽膠管中（顆 粒大小0 . 0 4 — 0 . 0 6公匣，直徑2 . 4公分，高度3 2公分）， 併用一種乙基乙5旨、乙酸和水之混合液（體積比為 8 0 / 2 0 / 2 0 )而於0 . 8巴的氮壓下予Μ冲提並收集部份流液 。其2 1至5 0的部份流液被累積且在減壓（2 . 7千吧）下濃縮 至乾燥狀。餘留物則由乙基乙詣（8毫升）之中予以结晶 ，其结晶用乙基乙詣和二異丙謎沖洗之，然後予Μ乾堞： 而得到一 ΐ重呈灰褐结晶狀的（lRS，4aRS, i'aRS)_6_((w3-l_ 吡咯啶基）-2 -丙氧：笨基）乙藤基} - 4 , 4 -二笨基過氫硫哌 喃-[2 , 3 - c ]吡咯1 -氧化物（0 . 4 5克）：培點=1 2 6 cC ; (請先閲讀背而之注意事項再場寫太 訂 線， 本紙張尺度边用中as家楳準（CNS)T4規格（210x297公没) 五、發明説明06) Λ 6 η 6 例說1 〇 將羥基笨駢三氫唑（0 . 0 6克）和卜（3 -二甲胺丙基） -3 -乙基羰二藤亞胺鹽酸鹽（1 . 0 1克）加入一種冷卻至攝 氏0度之原溶於無水二氯甲烷（1 0 0毫升）的 (1!?'431^:,73|^卜（-)-4,4-二笨基過氫硫哌喃[2,3-(：]吡 咯卜氧化物（1 . 4 3克）和（S )-?,-( 2 -甲氧笨基）丙酸（ 0.83克）的溶液之中 20度下攪拌2小時之 洗之並乾燎於硫酸鎂 燥状。其狳留物則由 基乙謎冲洗數次，並 。於攝氐0度下报拌2小時及攝氏 後，該反應混合物Μ水（5 0毫升）沖 之上且於減壓（2 . 7千吧）下濃縮至乾 乙臨腈之中予Μ结晶，结晶物則Μ乙 壢清，而後予Μ乾堞。 即得到一種呈白色结晶狀的（1 R ' 4 a R 〃，7 a R >x) - 6 - [ ( S ) )-2-(2-甲氧笨基）丙基」-4,4 -二笨基過氫硫呢喃 物（1 . 5 6 克）：瑢點=170° 。 c = 0 · 5 0 ;乙酸）： (請先閲讀背而之注意事項/)-塡寫4 〇 經濟部屮央標準局工消识合作杜印¾ [2 , 3 - c ]吡咯卜氧化 [α ] 〇 2 ° = - 3 1 6 °(：( 例說1 1 使用2-二甲胺笨基 唑 （0 . 5 0克）、三乙 (4aRS,7aRS )-4,4 -二 氧化物之鹽酸鹽，並 進行，則得到一種白 胺笨基）-4 , 4 笨基 物（0 . 5 5克）；熔點gLaS .12. 乙酸（0 · 4 9克）、氮，氮’-羰基二咪 基胺（0.70毫升）和 苯基過氫硫哌喃[2.3-c:吡咯1,1-二 藉著如上面例說1所記述的步驟予以 色结晶吠的（4 a R S，7 a R S ) - 6 - ( 2 -二甲 過氫硫哌喃[2 , 3 - c ]吡咯1 , 1 -二氧化 =2 26 T； 〇 -39 本紙5Il尺度边用中Η國家棕準（CHS)甲4規岱（210父297公_«：) -01Ή8 A 6 Μ 6 經试部屮央標準局Α工消"合作社印31 五、發明説明（37) 將三乙基胺（0 . 3 5毫升）和一種原溶二氯甲烷（5毫升 )之氯化苯基乙醯（0 · 1 7毫升）的溶液加入一種冷卻至攝 氏0度之原含混於二氯甲烷（10毫升）之（4a RS, 7 a RS)-4,4 -二笨基過氫硫哌喃[2,3-c]吡咯1,卜二氧化物鹽酸證 (0 . 4 6克）的懸浮液之中。在攝氏0度下撹拌1小時之後 ，再於攝氏2 0度下报拌1小時，該反應混合物用二氯甲烷 (1 0毫升）稀釋之，並Μ蒸餾水（3 0毫升，兩次）予Κ冲 洗，且乾燥於硫酸鎂之上，於減壓（2 . 7千吧）下濃縮至乾 燥狀。所得的油液從乙基乙醚（30毫升）之中予Μ結晶， 其结晶物則瀝清並乾堞之。而得到一種圼白色结晶狀的 (4aRS,7aRS)-4,4 -二笨基-6-笨基乙藤基過氫硫哌喃 [2 , 3 - c ]吡咯1 ,卜二氧化物（0 . 5 0克） 紅外線光譜（持徵帶，公分-1 ) : 3 0 5 0 , 3 0 2 5 , 2 9 7 0 , 2930, 1880, 1630, 1595, 1495, 1455, 1425, 1330, 1305, 1140, 1120, 765, 755,700,510) 質子N M R光譜（二甲基亞硒一氘0 +三氟氘化乙酸，主信 號，室溫下得到一種此二旋光體之混合物）：2 . 4 8 ( m t , 1 Η，C Η 2 於 3 ) ; 2 · 8 ( m t , 1 Η , 1 Η 於 5 ) ; 3 , 3 9 和 3 . 6 5 ( s 及 ab, J=14, 2H， N-CO-CH2); 6.9至 7.6(mt， 15H，芳香族） Ο (4 a R S , 7 a R S ) - 4，4 -二笨基過氫硫哌喃：2 , 3 - c :吡咯 1 ,卜二氧化物鹽酸鹽可以由隨後的方法來備製： 將（4 a R S , 7 a R S ) - 4 , 4 -二笨基-6 -乙烯氧羰基一過氫硫哌 喃[2 , 3 - c ]毗咯1，1 -二氧ib物（0 . 5 δ克）用一種原溶於無 -40 - 本紙5良尺度边用中國困家橒準（CNS)甲4規格（210x29丫公釐） (請先間請背而之注意事項孙填寫*) -01^48 Λ 6 Π 6 五、發明説明（三3) 經濟部屮央榀準^β工消价合作杜印則4 水 二 氧 陸 園 之 氫 氯 酸 ( 21 丨毫 升 ) 的 5 · 7 當 量 濃 度 溶 液 予 Μ 處 理 0 該 反 aft* 應 混 合 物 在 攝 氏 5C 丨度 且 減 壓 (2 . 7千 吧 ) 之 下 濃 縮 至 乾 烽 狀 0 其 餘 留 物 由 乙 m ( 15 丨毫 升 ) 之 中 取 出 所 得 的 溶 液 予 Μ m 流 30分 鐘 I 後 濃 縮 至 乾 燥 狀 0 所 得 的 固 體 以 乙 基 乙 m 沖 洗 之 1 且 予 以 m 清 和 乾 烽 0 而 得 到 一 種 圼 白 色 固 吠 的 (4 aRS, 7a RS ,)- 4, 4- 二 笨 基 過 氫 硫 哌 喃 ：2 ,3 -C 吡 咯 1， 1- 二 氧 化 物 m if 鹽 ( 0 · 46克 ) 0 紅 外 線 光 譜 ( 特 徵 帶 » 公 分 -1 ) ·· 3055 » 3030 2970 > 29 3 5 2825 2 300 » 1600 t 1 495 , 1462 1335 1315 ϊ 1300 > 1140 ， 11 20 770 , 760 • 7 1 6, 5 95 505 質 子 NMR 光 譜 ( 二 甲 基 亞 m 氘 〇 十 三 氟 氘 化 乙 酸 主 信 號 ) 3 . 84 (a b , 2H , CH2 於 7) ; 4 . 0 ( m t > 10H , Η於 4a ); 4 . 27 (m t , 1 Η , Η於 7a ); 7 .1 至 7 , 6 ( Rl t » 10H , 芳 香 族 ) 0 (4 aRS, 7a RS )- 4 , 4- 二 笨 基 -6 - 乙 烯 氧 羰 基 過 氫 硫 哌 喃 [2 ，3 -c Ί j 吡 咯 1 , 1 - 二 氧 化 物 可 以 由 隨 後 的 方 法 來 備 製 將 乙 烯 氯 彷 ( 0 . 16 毫 升 ) 加 入 — 種 原 溶 於 1 , 2 - 二 氯 乙 综 ( 10 毫 升 ) 之 (4 aRS , 7a RS β - 苄 基 -4 ，4 - 二 笨 基 過 氫 硫 哌 喃 [2 ,3 一 C 1 吡 咯 1 , 1 - — 氧 化 物 ( 0 . 7 克 ) 的 溶 液 之 中 0 此 混 合 物 經 迴 流 2 小 時 、然 後 於 減 壓 (2 • 7千 吧 ) 及 攝 氏 50度 下 濃 縮 至 乾 堞 吠 〇 其 固 體 结 晶 則 用 乙 基 乙 m 冲 洗 之 並 m 清 而 後 予 以 乾 燒 即 得 到 一 m 圼 白 色 结 晶 狀 的 (4 aRS , 7a RS )- 4 , 4- 二 苯 基 -6 - 乙 烯 氧 羰 基 過 氫 硫 哌 喃 [2 ,3 -C Ί j 吡 咯 1， 1 - 二 氧 化 物 ( 0 · 58克 ) 紅 外 線 光 譜 ( 持 m 帶 i 公 分 -1 ) * 3 0 8 0 » 30 5 5 ♦ 3025 » -4 1- (請先閲讀背而之注意枣項孙填艿本 本紙張又度边用中S S家槔毕（CNS)<F4規ίΜ210χ297公龙） 經米部屮央楳準而只工消作合作社印51 Λ 6 _Ιί_6_ 五、發明説明（、?9) · 2990，2970, 2925, 288 5 , 1 7 1 5 , 1 6 4 5, 1 5 9 5, 1 58 0, 1 495, 1 4 1 5, 1 330, 1 300, 1 1 50, 1 1 40 , 1 1 25, 945 , 865, 755, 700, 510 ^ 質子Ν Μ R光譜（二甲基亞硯一氘β +三氟氘化乙酸，主信 號）：2 . 5 至 3 · 4 5 ( m t，6 Η，C Η 2 於 5 ，於 2 和於 3 ); 3.8 至 4.2Ut，4Η，CH2 於7 ，Η 於 及 Η 於 7a); 4.46和4.72(1)「〇3(^20,』=6以及』=14，2\11(^ = (：[12) ;7.0(dd, J = 14 和 6, 1H, 〇CiL=); 7.1 至 7.6(mt, 10H，芳 香族）。 (4aRS,7aRS)-6 -苄基- 4,4-二笨基過氫硫哌喃[2,3-c: 吡咯1 , 1 -二氧化物可以由隨後的方法來餚製： 將三氟乙酸（2滴）加入一種原溶於無水二氯甲垸（ 12毫升）之3,4 -二氫-4,4-二笨基- 2H-硫哌喃-1,1-二氧 化物（1 . 3克）和氮一丁氧甲基一氮一三甲矽甲基苄胺（ 1 . 7 5毫升）的溶液之中，且該混合物於攝氏3 0度下Μ拌 30分鐘。再加入氮一 丁氧甲基一氮一三甲矽甲基节胺（ 1.75毫升）和三氟乙酸（2滴），其混合物在攝氏35度之 下报拌2小時。後者的搡作經重覆一遁且撥拌1小時之後 ，再加入碳酸鉀（1克）。此懸浮液則予Μ過濾，其濾留 物於減壓（2 . 7千吧）之下濃縮至乾燥狀。餘留物則層析於 一種矽膠管中（顆粒大小0 . 0 4 — 0 . 0 6公厘，直徑3 . 2公分 •高度3 5公分），併用一種環己烷和乙基乙詣的混合液（ 體積比為8 0 / 2 0 )而於氮壓0 . 5巴之中予Κ冲提，並收集部 份流液（3 0毫升）。2 0至2 8的部份流液被累積，且於減壓 (請先閲-背而之注意事項再填艿本^) -42 - 本紙張尺度边用中國Η家樣準（CNS) <F4規怙（210X297公;4Η corns 五、發明説明（40) Λ 6 Π 6 (2 . 7千吧）下濃縮至乾堞狀c而得到一種圼白色结晶狀的 (4aRS，7aRS)-6-苄基-4,4-二笨基過 略1，卜二氧化物（0.7克）；熔點= 3, 4-二氫—4,4-二笨基- 2H-硫哌喃 由隨後

氫硫呢喃-[2,3-c]·% 186 =C - -1 , 1 -二氧化物可K 將~ 酸（1. 甲烷（ 化物（ 後，該 升）冲 冲洗， )下澹 ，並經 白色结 的方法 棰原溶 12克） 15毫升 1 . 47 克 反應混 洗之， 其有機 縮至乾 瀝清及 晶狀的 來備製： 於無水二 (為 8 5 % )之 3 , 4- 氯甲垸（25毫升）之3-氯 )的溶液加入 氫-4，4 )的溶液之中。在攝氏 種硫代硫酸納 種碳氫納的飽 於硫酸鎂之上 结晶之餘留物 壓（2 · 7千吧） 合物Μ — 然後Μ — 相則乾堞 燥狀。此 乾烽於減 一種原溶於 笨基-2Η-硫 2 0度下攢拌 的1 0 %水溶 和水溶液（ ，且在減壓 Μ乙基乙.醚 之下。而得 過氧笨甲 無水二氯 呢喃1 -氧 20小時之 液（50毫 50毫升） (2. 7千吧 予以冲洗 到一種圼 3,4-二氫-4,4-二笨基-2!^-硫哌喃1,：1-二氧 (請先閲!*?背而之注意事項种填寫私〇 化物（1 . 3克）；熔點=。 3，4 -二氫-4 , 4 -二笨基-2 Η -硫哌喃1 -氧化物可Μ由隨後 的方法來備製： 經 部 屮 央 櫺 準 局 工 消 合 h 社 印 藉著進行如上面的步驟，並使用3 , 4 -二氫-4 , 4 -二笨基 -2 Η -硫哌喃（2 . 〇 5克）和3 _氯過氧笨甲酸（】.6 7克）（於 8 5 % )，則得到一種圼白色固状的3 , 4 -二氫-4 , 4 -二笨基 -2Η -硫哌喃卜氧化物（1.g克）；熔點=ι3〇ΊΓ。 3 ’ 4 -二氫-4 , 4 -二笨基-2 Η -疏哌喃可μ由隨後的方法來 餚製： 43 - 本紙張尺度边用中國Η家楳準（CNS))pi(規怙（210x297公龙） ^01748 Λ 6 Η 6 經？^部屮央標準局ex工消费合作杜印级 五、發明説明（41) 將乙酸酐（3 . 9 5毫升）加入一種原含混於無水甲笨（ 30毫升）之4,4 -二笨基四氫硫哌喃卜氧化物（2.7克）的 懸浮液之中。該混合物經迴流2 0小時並於攝氏6 0度且減壓 (2.7千吧，然後0.13千吧）之下濃縮至乾燥狀。此油状 疗余留物由一異丙_之中結晶之•结晶物則卞以歷清和乾燥 。而得到一種呈白色结晶狀的3 , 4 -二氫-4 , 4 -二笨基 -2 Η -硫哌喃（2 . 1克）：熔點=7 8 t : 4 , 4 -二笨基四氫硫哌喃卜氧化物可Μ由隨後的方法來備 製： 將一種原溶於二氯甲烷（300毫升')之3-氣過氧笨甲酸 (2 0 . 3克）（為8 5 % )的溶液分成4 0分鐘地加入一種冷卻 至攝氏0度之原溶於二氯甲烷（130毫升）的4,4 -二笨基 四氫硫哌喃（2 5 . 4克）的溶液之中。在攝氏0度之下报拌 2小時以後，加入一種碳酸氫鉀的5 %水溶液，然後报拌 1 5分鐘。其有機相刖Μ碳酸氫鉀溶液（2 5 0毫升）再次予 Μ冲洗，然後乾燥於硫酸鎂之上且在減壓（2 . 7千吧）下 濃縮至乾燥吠（於確認其過氧化物之逸失之後）：而得到 一種白色固狀的4 , 4 -二笨基甲氫硫哌喃]-氧化物（2 6 . 9克 );熔點=122t：。 4，4 -二笨基四氫硫哌喃可Κ由隨後的方法來餚製： 將亞硫納之含水化合物（.1 0 0克）加入一種食混於1 - 丁醇 (1 4 0 0毫升）之3 , 3 -二笨基-1，5 -雙（甲基硫飽基代氧） 戊垸（1 4 0 . 8克）的懸浮液之中：此混合物經迴流2小時 ，然後冷卻至攝氏2 0度，並加入水（1 0 〇 〇毫升’）、乙基乙 (請先閲請背而之注意事項#蜞窍本. 裝- 訂 _ 4 4 _ 本紙法尺度边用中SH家櫺準（CNS)T4規恪（210x297公龙） Λ 6 Π 6 經沭部屮央標準局β工消赀合作社印製 五、發明説明（42) 詣（5 0 0毫升）和二氯甲烷（5 0 0毫升）_:在援拌之後， 其有機相則予K分離，且連缜地以水（1 0 0 0毫升）、1當 量濃度之氫氯酸（5 0 0毫升）、一種碳酸氫納的詢和水溶 液（5 0 0毫升）和水（1 0 0 0毫升）沖洗之，並乾烽於硫酸 鎂之上，而於攝氏6 0度及減壓（2 . 7千吧）下濃縮至乾烽狀 。其餘留物則從乙基乙詣之中予以结晶，结晶物Μ二異丙 謎冲冼之，並予Μ瀝清和乾烽 '圼得到一種圼白色结晶狀 的4 , 4 -二笨基四氫硫哌喃（7 6克）；熔點=1 3 4 °C。 3,3 -二笨基-1,5-雙（甲基硫醯基代氧）戊烷可以由隨 後的方法來備製： 將一種原溶於二氯甲烷（1 0 0毫升）之氯化甲基硫藤氯 (6 2毫升）的溶液分成1 0分鐘地加人一種冷卻至攝氏-2 0 度之原溶於二氯甲烷（9 5 0毫升）和三乙基胺（1 1 3毫升 )的3 , 3 -二笨基-1 , 5 -戊二醇（9 5克）（依據P . EILBRACHT et a 1 . , Chem . Ber . 1 1 8, 8 2 5 - 8 3 9 (1985)而 備製）的溶液之中：，於攝氏2 0度中搜伴2小時之後，該反 應混合物以水（5 0 0毫升，兩次）冲洗之，其有機相則乾 烽5$硫酸鎂之上，並於減壓（2 . 7千吧）下濃縮至乾烽吠 此油狀餘留物由乙基乙醚之中予以结晶，其結晶物用乙基 乙醚冲洗之，並涇壢清和乾烽。而得到一種圼白色结晶状 的3,3 -二笨基-1,5-雙（甲基硫醯基代氧）戊烷（140克 ):熔點=9 9Γ。 例說1 3 將一種原溶於二甲基甲藤胺、甲笨及無水四氫呋喃之混 -45- 本紙張尺度边用中S困家標iMCNS) Ή規格（210父297公放） (請先閲讀背而之注意事項再填寫本. 裝- 訂 線_ 01748 Λ 6 Π 6 經濟部中央榀準局貝工消许合作杜印製 五、發明説明（43) 合液（體積比為 15/10/5.5)的（4aRS,7aRS)-4,4 -二笨基 -6 - [ 2 - ( 2 -羥笨基）乙醯基]過氫硫哌喃[2 , 3 - c ]-吡咯（ 1 . 4克）之溶液分成3 0分鐘地加入一種原含混於無水甲苯 (1 0毫升）之氫化納（Ο , 1 2克）懸浮液之中。所得的溶液 經加熱至攝氐3 5度，再加入一锺原溶於無水甲笨（1 0毫升 )之氮-(3 -氯丙基）-氮，氮-二甲基胺（3克）的溶液： 此反應混合物經迴流1 5分鐘，於攝氏2 0度中指拌2 0小時， 然後以乙基乙酯（10 0毫升）稀釋之，而後用蒸餾水（ 1 5 0毫升，兩次）予K沖洗並浸濱之（1 0 〇毫升）其有機 相則乾燎於硫酸鎂之上，且在減壓（2 . 7千吧）下濃縮至乾 堞狀：該餘留物由氧化二異丙垸之中予K结晶，其结晶則 經瀝清並於減壓（2 . 7千吧）下乾燥之。而得到一種呈灰 褐色结晶状的（4 a R S , 7 a R S ) - 6 - ( 2 - [ 2 - ( 3 -二甲肢丙氧）笨 基]乙館基} - 4 , 4 -二苯基一過氫硫哌喃：2 , 3 - c :吡咯（ 1 . 1 8 克）：熔點=1 3 0 f : MJSJJL 將三乙基胺（1 . 1 6毫升）滴入一種含混於1 , 2 -二氯乙垸 (15毫升）之（4aRS，7aRS)-4，4 -二笨基過氫硫呢喃 [2 , 3 - c ]吡咯1 , ：1 -二氧化物（1 · 5克）和卜乙氧-卜亞胺 基-2 - ( 2 -甲氧笨基）乙烷盩|§ ( 0 · 9 5克）的懸浮液之中 =於攝氏20度中攪拌20小時之後，把二氯甲烷（30毫升） 加入該混合物之中，然後連續地Μ水（1 0 0毫升）和一種 碳酸钾的5 %水溶液（10 0毫升）沖洗之。其有槠相則乾 墚於硫酸鎂之上，且於喊壓（2 . 7千吧）下濃縮至乾焯狀 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本. 本紙汝尺度边用中S S家採利CNS) τ Ί規m2 HI X 297公货） ^01748 Λ 6 Π 6 經试部屮央榀準局β工消设合作社印似 五、發明説明“4) 。此餘留物由一種乙藤腈和氧化二異丙烷的混合液之中予 Κ结晶。结晶物則Κ乙輕腈然後以二異丙謎冲洗之，並烴 瀝清和乾燥：而得到一種圼白色结晶狀的（4 a R S , 7 a R S )-6-Π-亞胺基- 2- (2 -甲氧笨基）-乙基]-4,4 -二笨基過氫硫 哌喃[2 , 3 - c ]吡咯1 ,卜二氧化物（0 . 8 3克）；熔點=2 4 0 Ί 例説1 5 將一種原溶於二氯甲垸（1 5毫升）之3 -氯過氧苯甲酸（ 0 . 8 8克）（為8 5 % )的溶液加入一種冷卻至攝氏◦度之原 溶於二氯甲烷（30毫升）的（4aRS,7aRS)-6-[(2 -二甲胺笨 基）乙藤基]-4 , 4 -二笨基過氫硫哌喃[2 , 3 - c ]吡咯（ 1 . 8 8克）的均勻溶液之中。此反應混合物在攝氏0度下捥 拌2小時，且Μ —種碳gg氫納的飽和水溶液（30毫升，兩 次）冲洗之，然後用水（3 0毫升）予以冲洗。其有楗相則 乾燥於硫酸镁之上，經過滹並於減壓（2 . 7千吧）下濃縮 至乾烽狀，所得的黃色油液則層析於一種矽膠管中（ 0 . 0 4公匣一0 . 0 6公厘，直徑2公分，高度2 0公分），併用 一锺乙基乙詣和甲醇之混合液（體積比為9 8 / 2 )而於氮壓 0 . 6巴之中予以冲提，並收集部份流液（6 0毫升）。9至 3 2的部份流液被累積而於減壓（2 . 7千吧）下濃縮至乾烽 狀。其餘留物則從乙醯睛（10毫升）之中予以结晶，該结 晶羥瀝清、過溥Μ及乾燥：而得到一種圼白色结晶狀的 (1(^,43)^,731^)-6-[(2-二甲胺笨基）-乙睦基]-4,4-二笨 基過氫硫哌喃-[2 , 3 - c ]吡咯卜氧化物（0 . 9 3克）：熔點= -47 - 本紙法尺度边用中SH家棕準（CNS)>H規tM21〇x297公沒：）

(請先間讀背而之注意事項再填舄I 裝· 訂 線， 01146 Λ 6 I? 6 經牙部屮央榀準而β工消费合作社印ft,,4 五、發明説明（45) *20 4 r。 3 3至5 0的部份流液被累積且予以濃縮至乾燥吠•然後其 餘留物在/同上面的相同情況之下藉著層析法以純化之（沖 提用的乙基乙_和甲諄其體積比為9 4 / 6 ) 。7 6至8 6的部份 流液被累積且於減壓（2 . 7千吧）下濃縮至乾燥狀：其餘 留物則由乙鹺腈之中予Μ结晶，结晶物羥瀝清和乾烽。而 得到一種圼白色固狀的（1!^，431^,73!^)-6-[(2-二甲胺笨 基）乙藤基]-4,4 -二笨基過氫硫哌喃[2,3-c]吡咯卜氧化 物（0 . 2 8 克）；熔點=1 9 0 °C。(1[^,431^,73!^卜(5-[(2-二甲胺笨基）-乙藤基]-4,4-二 笨基過氫硫哌喃[2 , 3 - c ]吡咯]-氧化物也可以由隨後的方 法來備製： 將原溶於.一種濃氫氮酸（3 7 %氮氛酸）和二氧陸園（體 積比’為1 / 2 )之混合液（2 5毫升）的（1 R S , 4 a R S , 7 a R S ) - 6 -[(2 -二甲胺笨基）-乙韹基]-4 , 4 -二笨基過硫哌喃[2 , 3 - c : 吡咯卜氧化物（2 . 4 6克）在攝氏2 0度之下攪拌4 8小時·:·然 後該溶液於攝氏1 0度内Μ —種氫氧化納的4當量濃度之水 溶液（2 0毫升）予Μ中和。其傾析過的有機相則用蒸餾水 (5 0毫升）沖洗之，.並乾燥於硫酸鎂之上，且於減壓（ 2 . 7千吧）下濃縮至乾埽狀「此油狀餘留物乃層析於一種 矽膠管中（0 . 0 4 — 0 . 0 6公厘，直徑3 . 6公分，高度3 4公分 )，併用一種乙基乙g旨和甲醇的混合物（體積比為9 5 / 5 ) 而於氮壓0 . 8巴之中予K冲提，並收集部份流液（2 5毫升 )，2 7至9 2的部份流液被累積且在攝氏4 0度及減壓（2 . 7 _ 4 8 _ 本紙5良尺度逍用中8 Η家標準（CNS)T<1規格（2】0x297公龙） (請先閲讀背而之注意事項再塡艿水 U〇l74d A6 經术部屮央櫺準而β工消作合作社印^ 五、發明説明（46) 千吧）下濃縮至乾燥狀。 其餘留物則由乙基乙酯之中予以结晶，該结晶K二異丙 醚沖洗之，然後經#避清和乾燥。而得到一種呈白色结晶狀 的（1(^,43!^,781^)-6-[(2--二甲胺笨基）乙醯基]-4,4-二 笨基過氫硫哌喃[2 , 3 - c ]吡咯卜氧化物（1 . 0 8克）；熔點 =1 9 0 f : 例說1 6 將一種原溶於二氯甲烷（1 5毫升）之3 -氯過氧苯甲酸（ 0 . 8 3克）（為8 5 % )的溶液加人一種冷卻至攝氏〇度之原 溶於二氯甲烷（3 0毫升）的（4 a R S , 7 a R S ) - 6 - { [ 2 - ( 1 -吡咯 啶基）苯基]乙醯基）-4,4 -二笨基過氫硫哌喃[2,3-c]吡 咯（1 . 8 5克）之溶液當中。在攝氏0度中柷拌1小時以及 在室溫下搜拌2小時之後，該反應混合物Μ —種碳酸氫钠 的飽和水溶液（5 0毫升）而後Κ水（3 0毫升，兩次）冲洗 之。其有機相則乾烽於硫酸镁之上•且在減壓（2 . 7千吧 )下濃縮至乾燥狀。此餘留.物由一種濃氫氯酸和二氧陸園 (1 9毫升）（體積比為1 / 2 )的混合液之中予以提取。在攝 氏20度下揹拌4 8小時之後，加入4當量濃度的氫氧化納（ 1 5毫升）至該结果溶液之中，然後用二氯甲烷（3 0毫升） 萃取之。其有機相則Μ水（4 0毫升）予以冲洗，而後乾燥 於硫酸_之上並濃縮至乾燥狀：此餘留物乃層析於一種矽 膠管中（0 · 0 4 — 0 · 0 6公厘，直徑3 . 6公分，高度4 0公分） ，併用一種乙基乙酯和甲醇之混合液（體積比為9 5 / 5 )而 於氮壓0 . 8巴之中予Μ沖提，並收集部份流液（2 5毫升） -49- 本紙尺度边用中SH家樣iMCNS)T4規格（210x297公龙） (請先間-背而之注-事項再碼寫本 2〇：Π’48 Λ 6 II 6 經沭部中央楳準局β工消"合作杜印51 五、發明説明（<7) 。1 Ο 0至1 1 9的部份流液被累積而於減壓（2 . 7千吧）下 濃縮至乾燥狀。其餘留物則從乙基乙酯之中予Μ结晶，該 结晶經瀝清及乾燥。而得到一種圼白色固狀的 (lRS，4aRS，7aRS)-6-{[2-(l-吡咯啶基）笨基]乙藤基} -4 , 4 -二笨基過氫硫哌喃[2 , 3 - c ]吡咯卜氧化物（0 . 1 1克 );熔點=1 9 0 f。 钶説.1,7, 藉由進行如例說1 6之中的步驟，並累積和濃縮乾燥其羥 過層析的部份流液1 2 3至1 4 8 ，則得到一種從乙基乙g旨之 中结晶出來的餘留物。此結晶予以瀝清，用乙基乙酷和二 異丙謎沖洗之並經乾烽。而得到一種圼白色固吠的 (lRS,4aRS,7aRS)-6-{[2-n-吡咯啶基）笨基]乙 _基} -4,4-二笨基過氫硫哌喃[2,3-c]吡咯卜氧化物（0.39克 );熔點=1 9 8 f。 例說1 8 將三氣乙酸（0 . 1 5毫升）加入一種原溶於無水二氯甲垸 (5 毫升）之（4aRS，7aRS)-(5-[2-[2-(3-二甲胺丙氧）笨 基]乙豳基}-4,4 -二笨基過氫硫哌喃[2,3-c]吡咯（0.5 克）的溶液之中，然後冷卻至攝氏0度：於攝氏0度中报 拌30分鐘之後，將一種原溶於二氯甲烷ί 1 0毫升）之3 -氯 過氧笨甲酸（為8 5 % )逐滴地加入其中：該反應棍合物在 攝氏0度下掏拌2小時|然後以二氯甲垸（10毫升）稀釋 之，而後用1當量濃度之氫氧化納（2 0毫升）和一種氯化 納飽和水溶液（2 0毫升）予Μ冲洗：其有機相則乾燥於硫 (請先閲-背而之注意事項#填窍本 -50- 本紙张尺度边用中8S家樣毕（CNS)T4規格（210x297公釐） ^01^48 A 6 15 6 經沭部屮央榀準局EX工消扑合作杜印製 五、發明説明（4S) 酸镁之上，且在減壓（2 . 7千吧）下濃縮至乾燥狀。此餘 留物乃層析於一種矽膠管中（顆粒大小0 . 0 4 — 0 . 0 6公厘， 直徑2公分，高度3 0公分），併用一種乙基乙酯、乙酸和 水的混合液（體積比為8 0 / 1 0 / 1 0 )而於氮壓1巴之中予W 冲提，並收集部份流液（2 5毫升）。1 3至2 1的部份流液被 累積且在減壓（2 . 7千吧）下濃縮至乾燥吠，該餘留物貝IJ 由一種..乙基乙酯和二異丙醚的混合物之中予以结晶，结晶 物經瀝清和乾燥。而得到一種圼灰褐色固吠的 (lRS，4aSR，7aSR)-6-(2-[2-(3-二甲胺丙氧苯基]乙藤 基} - 4 , 4 -二苯基過氫硫哌喃[2 , 3 - c ].吡咯（0 . 1 3克）；熔 點=146C。 例說1 9 藉著進行例說1 5所記述的步驟，並使用（4 a R S , 7 a R S )-4,4 -二笨基-6-笨基乙醯基過氫硫哌喃：2,3-c:吡咯（ 0 . 9 9克）和3 -氯過氧笨甲酸（0 . 4 9克），則於層析之後得 到一種圼白色结晶狀的（1 R S , 4 a S R , 7 a S R ) - 4 , 4 -二笨基-6 -笨基乙藤基過氫硫哌喃[2 , 3 - c ]吡咯1 -氧ib物（0 . 5 4克） :熔點=2 1 7 °C : 例說20 藉著進行例說1 5所記述的步驟，並使用（4 a R S , 7 a R S )-4 , 4 -二笨基-6 -笨基乙_基過氫硫哌喃[2 , 3 - c :吡咯（ 0 . 9 9克）和3 -氯過氧笨甲酸（0 . 4 9克），則於層析純化之 後得到一種圼白色结晶狀的（1 R S , 4 a R S , 7 a R S ) - 4 , 4 -二笨基 -6 -笨基乙醯基過氫硫哌喃[2 , 3 - c :吡咯1 -氧化物（ -51- 本紙張尺度遴用中® Η家tiiMCNS) Ή規tS(210x297公龙) (請先閱請背而之注意事項洱塡寫本 經试部屮央櫺準而負工消价合作社印^ k〇i^6 Λ 6 __Π_6_ 五、發明説明（49 ) 螓 0 . 1 7 克）；熔點=2 2 6 °C。 例說2 1 藉著進行如上面例說1 5的步驟*並使用（4 a R S , 7 a R S )-4,4 -二笨基-6-[(2-甲氧苯基）乙醯基]過氫硫呢喃 [2,3-c]吡咯（0.95克）和3-氯過氧笨甲酸（0.43克）（ 為8 5 % )，則於層析纯化之後得到一種呈白色固狀的 (11^，43$尺，73$1〇-6-[(2-甲氧笨基）乙醯基]-4,4-二笨基 過氫硫哌喃[2，3 - c ]吡咯卜氧化物（1 . 0克）：熔點= 240 t： ，K 及一種圼白色固狀的（lRS,4aRS,7aRS )-6-:( 2 -甲氧笨基）乙醯基]-4,4 -二笨基過氫.硫哌喃[2, 3-c]吡 咯卜氧化物（0.15克）；熔點=254t。 例說2 2 將一種原溶於二氯甲烷（15毫升）之3 -氯過氧笨甲酸（ 0 , 6 9克）（為8 5 % )的溶液加入一種冷卻至攝氏0度之原 溶於二氯甲烷（15毫升）的6-[(S)-2-(2 -甲氧苯基）丙羰 基）-4 , 4 -二笨基過氫硫哌喃[2 , 3 - c ]吡咯，乃（4 a R , 7 a R ) 和（4aS,7aS)型式的混合物，的溶液之中。在攝氏+ 5度之 中攪拌3小時之後，該反應混合物以一種碳酸氫納的飽和 水溶液（3 0毫升）和以水（3 0毫升，兩次）冲洗之，然後 乾燥於硫酸鎂之上，並於減壓（2 . 7千吧）下·濃縮至乾燥 吠。此餘留物在攝氏20度之中以一種濃氣氯酸和二氧陸圜 之混合液（體積比為1 / 2 )處理48小時。其结果溶液用一種 4當量濃度之氫氧化納水溶液（1 2毫升），並K水（2 0毫 升）冲洗之，然後在攝氏4 0度且減壓之下濃縮至乾堞吠。 (請先閱讀背而之注意事項再填窍木 -52- 本紙5良尺度通用中a國家樣毕(CNS)TM規tM210x297公龙） 經？^部屮央榀準灼β工消费合作社印^ A 6 η 6_ 五、發明説明（兄） 此餘留物則層析於一種矽膠管中（顆粒大小0 . 02— 0 . 0 45 公厘，直徑3 . 6公分，高度4 0公分），併用一種乙基乙詰 和甲醇之混合液（體積比為9 5 / 5 )而於氮壓0 . 8巴之中予 Μ沖提，並收集部份流液（6 0毫升）。2 2至4 2的部份流液 被累積且於減壓（2 . 7千吧）下濃縮至乾烽狀。而得到一 種呈白色固狀的6-[($)-2-(2-甲氧苯基）丙羰基]-4,4-二 笨基過氫硫哌喃[2 , 3 - c ]吡咯1 -氧化物，乃 (1 R , 4 a R , 7 a R )和 Π S , 4 a S , 7 a S )型式的混合物（0 . 4 克）。 紅外線光譜（特徵帶，公分-1 ) ：30 60, 3025, 29 70, 2935, 2880，2 8 4 0, 1 6 4 0, 1 59 5, 1 490 , 1 46 0, 1 44 5, 1 42 5 , 1 2 4 5, 1 0 2 0 , 7 5 5, 7 0 5 = 質子N M R光譜（於室溫中觀察到該二旋光體混合物之中的 任何一個；特勸信號）：1 . 2 - 1 . 4 ( m t , 3 H , C Η 3 ) ; 3 . 4 1 , 3.60和3.87(35,310(^3);6.5至7.4(1^,14[{,芳香族 )0 I説 藉著進行如例說2 2中之步驟，而累積並蒸發乾燥該層析之 部份流液1 3至2 0，則得到一種由乙_腈之中结晶出來的餘 留物。此结晶經瀝清，並K乙_腈和二異丙醚沖洗之，然 後予以乾烽。而得到一種圼白色固吠的6 - [( S ) - 2 - ( 2 -甲氧 笨基）丙羰基：-4 , 4 -二笨基過氫硫哌喃[2 , 3 - c ]吡咯卜氧 化物-乃（lR,4aS,7aS)和（lS,4aR,7aR)型式之混合物一（ 0 . 0 2 克） 紅外線光譜（特徵帶，公分-1 ) ： 30 6 0 , 30 30 , 3 0 0 0 , (請先閲-背而之注意事項#填寫^- 裝- 訂_ 線- -53- 本紙張尺度边用中a Η家炫準（CHS)T4規格（210X297公龙） L〇i料8 Λ 6 Ιί 6 經β部屮央檁準而β工消费合作社印製 五、發明説明（5』） 2970, 2935, 2880, 2840, 1640, 1595, 1490, 1485, 1460, 1445, 1420, 1370, 1240, 1050, 1040, 1030, 755 , 705 ° 質子Ν MR光譜（二甲基亞6.S -氘β +三氟氘化乙酸，於室 溫中觀察到一種此二旋光體之混合物；特徵信號）： 1 . - 1 . 3 U t，3 Η，C Η 3 ) ; 3 . 3 5 和 3 . 8 1 ( 2 s , 3 Η，0 C Η 3 ); 6.7 至 7.5(mt, 14Η,芳香族）c gll ^ ?4 將一種原溶於二氯甲烷（4.0毫升）之（4aRS,7aRS)-6-[(2-甲氧笨基）乙_基]-4,4-二苯基過氫疏哌喃 [2, 3-c] -吡咯（0.443克）加入一種置於氮氣環境之下而 溶於二氯甲烷（1 0毫升）和水（0 . 0 1 8毫升）之銻化四異 丙垸（0 . 3毫升）的溶液之中。該混合物經冷卻至攝氏 -2 0度，然後加入一種第三-丁基氫過氧化物（0 . 1 6毫升 )的7 0 %水溶液。在攝氏-2 0度下搜拌6小時之後，把第 三-丁基氫過氧化物溶液（0 . 0 1毫升）加入所得到的白色 懸浮液之中：於攝氏-2 0度下搜拌1小時3 0分鐘之後，將 水（2 · 0毫升）加入此反應混合物中，而所得的膠液則予 K過滅。其二氯甲烷層則乾烽於硫酸镁之上，並於減壓（ 2 . 7千吧）下濃縮至乾燥吠。此餘留物由乙豳腈之中予Μ 结晶，结晶物則從二氯甲烷中取出，而所得的溶液乃層析 於一種砂膠管中（顆粒大小0 . 0 4 — 0 . 0 6公匣，直徑2公分 ，高度2 0公分）併用乙基乙詣而後用一種乙基乙詣和甲醇 之混合液（體憤比為9 0 / 1 0 )而於氮壓0 . 6巴之中予Κ冲提 (請先閲讀背而之注意事項朴塡窍本广 裝- 本紙張尺度边用中圉國家楳準卿5)〒4規怙（21〇\297公龙） Λ 6 Π 6 經沭部屮央#準局β工消作合作社印31 五、發明説明（52) ，並收集部份流液（3 0毫升）：5至6的部份流液被累積 且在減壓（2 . 7千吧）下濃縮至乾燥狀。而得到一種圼白 色固狀的（431^,731^)-6-[(2-甲氧笨基）乙醯基]-4,4-二 笨基過氫硫哌.喃[2 , 3 - c ]吡咯1 ,卜二氧化物（0 . 0 6克）； 熔點=2 5 8 °C : 2 4至2 5的部份流液被累積並濃縮至乾烽狀 。而在由乙蹈睛之中予Μ结晶之後，即得到一種圼白色固 狀的（lRS,4aSR,7aSR)-6-[(2 -甲氧苯基）乙_基：-4,4 -二 苯基過氫硫哌喃[2 , 3 - c :吡咯卜氧化物（0 . 2 6克）；熔點 =2 40 ¾〕 此發明也提供了 一些由化學式U )之產物或所存在的鹽 類，令其隨意地搭配任何他種之純性或具生理活性的製劑 上許可之產物而姐成的藥劑组合物。根據本發明的姐合物 可Μ藉由非羥腸道地、口服地、直腸式地、或局部地加Μ 應用。 為了經由非腸道投藥而且可以特別®用於輸注劑型的無 菌姐合物最好是呈水溶性的或非水溶性的溶液、懋浮液或 乳液。水，丙二醇、聚乙二醇、植物油類，尤其是橄攢油 、注射用的有機g旨類，例如乙基油詣或其他適當的有機溶 劑乃可Μ做為溶劑或是載體。此些组合物可Μ包含輔佐劑 ，特別是濕潤、等張、乳化、分散和安定劑。滅菌作用可 Μ由許多的途徑來達成，洌如由除菌過滹、由混溶滅菌劑 至姐合物之中、由故射線或經由加熱。它們也可以做成一 種在使用時可Μ溶解於一種注射用無菌媒液之中的無菌固 體姐合物型式 (請先間-背而之注意事項#塥窍木." 裝- 訂_ 線· 本紙法尺度边用中國國家樣準（CMS) f 4規格（2丨0x297公及） 經沭部屮央榀準局员工消价合作杜印51 ^〇lr^ 40 Λ 6 ___—_ 五、發明説明（53) 為了肛門投予的此類姐合物則是包含了，除活性產物之 外，諸如可可脂、半合成的甘油g旨或聚乙二醇的栓劑或肛 用膠囊。 錠Η、丸粒、粉末或顆粒可K做為口眼投藥之用的固體 姐合物。在這些姐合物之中，根據本發明的活性產物（隨 意地與其他製劑上相容的產物相搭配）和單一的或多種的 純性稀釋劑或輔佐劑，如蔗糖、乳糖或澱粉互相混合。此 類姐合物也可以配合其他的非稀釋劑類，例如一種像是硬 脂酸鎂的潤滑劑。 製萷上許可之乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑和酏劏， 其中含溶著像是水或石臘油之鈍性稀釋劑者，可以用做為 了口眼投藥的液態姐合物。此類组合物也可Μ配合其他的 非稀釋劑類|例如濕潤、甜味或賦香的產物。 為了局部投藥的姐合物則可為例如乳霜劏、貼胥劏或洗 劑， 在人體的治療上，這些根據本發明的產物可Κ在外傷的 、手術後的、月羥的或隨内源的疼痛之處理上，焦慮的、 神精的、巴金森氏病的、精神分裂症和阿罕默氏病之處理 上，在肌肉鬆弛之處理上.，在痙孿的、疼痛的和消化道之 炎性消化不良（清瘍式结暘炎|刺激性结腸症狀， C r 〇 h η ’ s病）、泌尿道Μ及呼吸道（氣喘、風濕炎）之處 理上或是在婦科學以及在偏頭痛之處理上特刖地有用.:此 些新穎硫哌喃吡咯衍生物也用於風濕性關節炎和在起因於 免疫系统失調上的不適，在皮虜性炎症、乾梅、泡疹、尊 (請先閲讀背而之注意事項再填寫欠： 装· 線_ -56- 本紙5良尺度通汛中a Η家標準(CNS)肀4規格（210X297公婕） 經濟部中央標準局A工消赀合作杜印¾ -01^46 Λ 6 ___Β6_ 五、發明説明（54) 麻疹、濕疹、光照性皮庸炎之處理上以及在眼或牙的炎性 根據本發明的產物也可Μ在心臟血管之不適•像是低血 壓，的處理上發現其用途。 其劑量則取決於所求的效應和處置的期間而定，對於一 個成年人而言，它們通常是介在每天漸進劑量0 . 2 5和 1 5 0 0毫克之間。 通常，醫師會砍據年龄、體重和所有持異於待處理個案 的其他因素加以判斷而決定其劑量。 隨後的例子則解說了 一個根據本發明的姐合物。Μ_ 具備隨後之姐成的活性產物之錠劑乃是依據一般技術而 予以蔺製的： —(lRS,4aRS，7aRS)-6-({[3-(l -吡咯啶基）-2 -丙氧]笨基 }乙豳基）_ 4 , 4 -二笨基過氫硫哌喃：2 , 3 - c ]吡咯1 -氧化 (請先閲讀背而之注意事項#塡寫大 物------------------------------------25毫克 —殺粉---------------------------------- 83毫克 一砂粉---------------------------------- 30毫克 —硬§旨酸鎂------------------------------ 3毫克 本紙張尺度边用中Η Η家標iMCNS)TM規格（210X297公龙）

Claims (1)

1. "、申請專利範圍 7 7 7 7 A B c D ....................................一 .............装 (請先«!讀背面之注意事項再填寫本頁) 碕哌喃吡咯衍生物，具下列化學式：

   I ⑻η 其中 —X代表一個氧原子或一個HH基， 一 Ri代表苯基、被羥基、烷氧基（可任意為二烷胺基或 吡咯啶基所取代）、二烷胺基或吡咯啶基所取代之苯基 ~r2代表一個簏或烷基， i 一 η 是 0 ，1 或 2， ij 上述的烷基或釀基乃為直鐽或具支鍵旦包含1至4個碳 原子，其立體異構型式及混合物，和其鹽類。 2 根據申讅専利範画第1項之硫哌哺吡咯衍生物，其為 6-{[(3_二甲胺一丙氧）笨基]-乙醢基}-4,4_二笨基遇 氫碲哌喃[2, 3-c]吡咯1-氧化物，其立«異構型式及混 _ 合物。 j a 根據申請專利範麵第1項之疏哌喃吡咯衍生物，其為 6-{{[3-U -吡咯啶基）-2 -丙氧]-苯基}乙醯基 i 經濟部中央搮準局印裝 晡 哌。 硫物 氫合 過琨 基及 苯式 二型 4-構 4,異 }-鱷 立 其 物 化 氧 - 1L 咯 吡 肀 4(210X297 公廣） AT ______D7__ 六、申請專利範® 4. 根據申請專利範圍第1項之硫哌喃吡咯衍生物，其為 6-[(5)-2-(2-甲氧笨基）丙羰基]-4,4-二笨基過氫硫哌 喃[2,3-c]吡咯卜氧化物*其立雅異構型式和混合物。 5. 根據申請專利範画第1項之硫哌喃吡咯衍生物，其為 6-{2-[2-(3_二甲胺丙氧）_苯基]乙醯基}-4,4_二笨基 過氫硫哌哺[2,3-c] -吡咯.其立體異構型式和混合物。 & 一種製備根據申請專利範圃第1項之疏哌哺吡咯衍生物 的方法，其包括： 一棰下式酸 Rx - CH - C00H I r2 其中1^和r2如根據申請專利範圃第1項所定義·或該酸 的反應性衍生物’與下式碲哌喃吡咯衍生物反應 (請先閱讀背面之注意事頊再瑱寫本頁)

   I(〇)n 經濟部中夬橾準局印製 其中η根據申請專利範匾第1項所定義，將所得的醢胺 嫌意轉化成為其X代表一個ΗΗ基的胖類，且將所得的產 物《意轉化成為其鹽類。 V· 一種製備根據申請專利範靨第1項之硫哌哺吡咯衍生物 的方法，該衍生物的I代表一儷烷基部份被任意為二烷 ~ 2 ~ 甲 4(210X297 公簷） 0114S A? B7 C7 D7 六、申請專利範si 胺基或吡咯啶基 申請專利範圍第 一種下式鹵化衍 取代的烷氣 1項所定義 生物， R λ _ Hal 苯基， ，該方 而R2，η和X為根據 法包括： 其中R4是一涸任意為二烷胺基或吡 種根據 該衍生 所得的 請專利範園第1項 涸NH基 該方 Ha 1 是一 之硫哌喃 後將所得 一種製備 的方法， 申請專利 一種下式 個鹵素 '吡咯衍 的產物 根據申 該衍生 範圃第 化合物 原子•與 生物反應 隨意地轉化 物的X為 1項所定義 咯啶基取代的烷基， 申讅專利範圍第1項 物的I為羥苯基，随 產物成為其鹽類。 之硫哌喃吡咯衍生物 ，Ri. Rz和η乃根據 法包括： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΝΗ Ra CH - I 阐意呈鹽 義，！?5代 氧基，或 基）與下 型（其中^和^根據申請 表一個含1至4個碳原子 是一個甲硫基、乙硫基、 式硫哌喃吡咯衍生物反應 專利範園第1項所定 的直鏈或具支鍵的院 苄硫基或烷氧羰甲硫 HsCe 〇βΗ

   經濟部中央標準局印製 甲 4(210X297 公尨）

   8 4 7 1 ο A B c D 六、申請專利範® 其中η根據申謫專利範圍第1項所定義·且隨意地轉化 該產物成為其鹽類。 9. 一種製備根據申請專利範圍第1項所述之疏哌喃吡咯衍 生物的方法|該衍生物的η等於1或2，該方法包括氧 化一種根據申請專利範圍第1項化合物中η等於0的對 應衍生物，且陲意地轉化該所得產物成為其鹽類。 ία 一種用於拮抗物質Ρ效用的»藥姐合物，包括至少一種 根據申請專利範圃第1, 2.3.4或5項的衍生物。 .................................... ............¾..............................ίτ.........^ .................st (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁一 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297 公廣)