HUT70490A - Novel thiopyranopyrrole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű új tiopirano-pirrol-származékok, valamint sóik, amennyiben léteznek, az (I) általános képletű vegyületek antagonizálják a P-szubsztancia hatását és ezért különösen értékesek azon a terápiás területen, ahol ez a szubsztancia hat.

A 4 042 707 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (A) képletű izoindol-származékokat ismertetnek, amelyek opiát hatásúak.

Ez a vegyület azonban nem hat a P-szubsztancia ellen.

A 0068822 számú európai szabadalmi bejelentés (B) általános képletű herbicidet ismertet, ahol a képletben X jelentése lehet kénatom, Rí és R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R jelentése szubsztituált fenilcsoport.

Az elvégzett kutatások és az idézett irodalom ellenére [(Hanley, M.R. TINS, (5) 139 (1982)] mostanáig gyakorlatilag felfedezni olyan vegyületet, amely specifikusan a P-szubsztancia ellen hat, nem peptid szerkezetű, ezért az (I) általános képletű tiopirano-pirrol-származékok értékes vegyületek.

A (I) általános képletben

X jelentése oxigénatom vagy -NH-csoport,

Rf jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal, alkilcsoporttal szubsztituált , amely adott esetben szubsztituált (halogénatommal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal), alkil-oxi-csoporttal vagy alkiltiocsoporttal, amely adott esetben szubsztituált [hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal, amely adott esetben szubsztituált (fenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal), vagy dialkil-amino-csoporttal, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely még egy heteroatomot is tartalmazhat, mint oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot, adott esetben alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált)), vagy aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal szubsztituált, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik , egy fentiekben meghatározott heterociklusos gyűrűt képez, vagy ciklo• · « · · · • « · · · · ······ ·

- 3 hexatienilcsoport, naftilcsoport vagy 5-9 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen mono- vagy policiklusos heterociklusos gyűrű, amely egy vagy több heteroatomot is tartalmazhat, mint oxigénatomot, nitrogénatomot vagy kénatomot,

R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy hidroxilcsoport, alkilcsoport, amino-alkil-csoport, alkil-amino-alkil-csoport, dialkil-amino-alkil-csoport, alkil-oxi-csoport, alkiltiocsoport, acil-oxi-csoport, karboxilcsoport, alkil-oxi-karbonil-csoport,, dialkil-amino-alkil-oxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, aminocsoport, acil-amino-csoport vagy alkil-oxi-karbonil-amino-csoport és n értéke 0-2.

A fentiekben említett alkilcsoportok és acilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportok.

Ha Rr szubsztituens halogénatomot tartalmaz, akkor ez utóbbi lehet klóratom, brómatom, fluoratom vagy jódatom.

Ha Rí jelentése telített vagy telítetlen mono- vagy policiklusos heterociklusos csoport, a példák alapján a következőket jelentheti: tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, ditiinilcsoport, indolilcsoport, izoindolilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, oxazolilcsoport, imidazolilcsoport, pirrolilcsoport, triazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, kinolilcsoport, izokinolilcsoport, vagy naftiridinilcsoport.

Amennyiben Rj jelentése heterociklusos csoportot hordozó lánccal szubsztituált fenilcsoport, a heterociklusos csoport lehet pirrolidinilesöpört, morfolinocsoport, piperidinilcsoport, tetrahidropiridinilcsoport, piperazinilcsoport vagy tiomorfolinocsoport.

A (I) általános képletű vegyületeket különböző sztereoizomer formában kapjuk, a tiopirano-pirrol-származékok (4aR,7aR) formája, vagy (4aS,7aS) formája tisztán, és a cisz-formák (4aRS,7aRS) elegye szintén a találmány tárgyát képezi.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 1, az S-oxid szintjén axiális és ekvatoriális sztereoizomerekként fordulnak elő. Természetesen az 1-es helyzetben a R és S származékok, valamint ezek elegye, szintén a találmány tárgyát képezik.

Amennyiben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a tiopirano-pirrol szubsztituált lánca királis centrumot jelent, igy természetesen a sztereoizomer formái és ezek elegye szintén a találmány tárgyát képezik.

A találmány szerint a (I) általános képletű tiopiranol-pirrol-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű savat vagy ennek reakcióképes származékát, ahol Rí és R2 jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy (III) általános képletű tiopirano-pirrol-származékkal, ahol n értéke a fentiek szerinti, ezt követően adott esetben egy kapott amidot amidinná alakítunk, ahol X jelentése -NH-csoport.

Amennyiben Rí és/vagy R2 aminocsoportot, alkil-amino-csoportot vagy karboxilcsoportot tartalmaz, előnyös előzetesen védőcsoporttal ellátni.

Bármely kompatibilis védőcsoportot bevihetjük, amelynek a bevitele és az eltávolítása nem változtatja meg a molekula többi részét. Nevezetesen Greene, T.W. által a Protective Groups in Organic Synthesis, vagy Wiley, A. Interscience Publication-ben (1981), vagy McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry-ben, Plenum Press (1973) ismertetett módszerek szerint dolgozhatunk.

A példák szerint

- az aminocsoportokat vagy az alkil-amino-csoportokat a következő védőcsoportokkal láthatjuk el: butoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport,

- 5 terc-butoxi-karbonil-csoport, allil-oxi-karbonil-csoport, vinil-oxi-karbonil-csoport, triklór-etoxi-karbonil-csoport, triklór-acetil-csoport, trifluor-acetil-csoport, klór-acetil-csoport, tritilcsoport, benzhidrilcsoport, benzilcsoport, allilcsoport, formilcsoport, acetilcsoport, benzil-oxi-karbonil-csoport vagy ezeknek szubsztituált származékaival,

- a savcsoportokat metilcsoporttal, etilcsoporttal, terc-butil-csoporttal, benzilcsoporttal, szubsztituált benzilcsoporttal vagy benzhidrilcsoporttal védhetjük meg.

Amennyiben R2 jelentése hidroxilcsoport, előnyös ezt is védőcsoporttal előzetesen ellátni. Védőcsoport lehet acetoxicsoport, trialkil-szilil-csoport, benzilcsoport vagy egy karbonát alakjában egy -COORa csoporttal, ahol Ra jelentése alkilcsoport vagy benzilcsoport.

Amennyiben a kondenzálást a (II) általános képletű sav reakcióképes származékával végezzük, előnyös savkloriddal, savanhidriddel vagy vegyes anhidriddel vagy reakcióképes észterrel végezni ahol az észter maradéka például szukcinimidocsoport, benzotriazol-1-il-csoport, 4-nitro-fenil-csoport, 2,4—dinitro-fenil-csoport, pentaklór-fenil-csoport vagy ftálimidocsoport vagy ennek származéka.

A reagáltatást általában -4O°C és +4O°C között végezzük szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (diklór-metán, diklór-etán, kloroform) éterben (tetrahidrofuránban, dioxánban) észterben (etil-acetátban), amidban (dimetil-acetamidban, dimetil-formamidban), vagy ketonban (mint acetonban) vagy ezen oldószerek elegyében, savakceptor, mint nitrogéntartalmú szerves bázis jelenlétében, például piridin, dimetil-amino-piridin, N-metil-morfolin vagy egy trialkil-amin (trietil-amin) vagy egy epoxid (propilén-oxid) jelenlétében. Dolgozhatunk kondenzálószer jelenlétében is, mint karbodiimidben ( például diciklohexil-karbodiimid vagy 1 -(3-dimetil··«· · ··· • · · 4 ·« • 4 4 4 4 4· • · · 4 4 ·· *4 4«

- 6 -amino-propil)-3-etil-kabodiimid, Ν,Ν'-karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-1-etoxi-karbonil-1,2-dihidrokinolin jelenlétében vagy vizes szerves közegben alkálifém kondenzálószer, mint nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében és ezt követően egy kapott amidot amidinná alakítunk a fentiek szerint.

A (I) általános képletű amid amidinná alakítását, ahol X jelentése -NH-csoport, úgy végezzük el, hogy egy (IV) általános képletű származékot állítunk elő, ahol Rí, R2 jelentés és n értéke a fentiek szerinti, Y jelentése klóratom, metoxicsoport vagy etoxicsoport és Z jelentése kloridion, tetrafluoroborát-, fluor-szulfonát-, trifluor-metil-szulfonát-, metil-szulfát- vagy etilszulfát-ion, ezt követően a (IV) általános képletű vegyületet ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése klóratom, metoxicsoport vagy etoxicsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy foszgénnel, foszfor-triklorid-oxiddal, foszfor-pentakloriddal, tionil-kloriddal, oxalil-kloriddal, triklór-metil-klór-formiáttal, trietii-(vagy trimetil-)- oxonium-tetrafluoroboráttal, metil-(vagy etil-)-trifláttal, metil-(vagy etil-)-fluor-szulfonáttal vagy metil-(vagy etil-)-szulfáttal reagáltatjuk. A reagáltatást klórozott oldószerben (mint diklór-metánban, diklór-etánban) vagy aromás szénhidrogénben (toluolban) végezzük 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A (IV) általános képletű vegyületet ammónium-hidroxiddal vízmentes szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban) alkohol és klórozott oldószer elegyében, éterben (tetrahidrofuránban), észterben, (mint etil-acetátban) aromás oldószerben (mint toluolban), vagy ezen oldószrek elegyében reagáltatjuk -20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

A (IV) általános képletű vegyületet nem szükséges elkülöníteni a fenti reakció elvégzéséhez.

•· · · * «·· • · · « « * ······ · ··« ·· ·· · ···

A találmány szerinti olyan (I) általános képletű tiopirano-pirrol-származékokat, ahol R-| jelentése alkil-oxi-fenil-csoport, amelynek az alkilrésze szubsztituált vagy nem, és R2 jelentése halogénatomtól vagy hidroxilcsoporttól eltérő, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű tiopirano-pirrol-származékot, ahol Rí jelentése hidroxi-fenil-csoport, bázisos közegben reagáltatunk egy (V) általános képletű halogénezett származékkal, ahol Hal jelentése halogénatom, és R4 jelentése alkilcsoport, amely adott esetben helyettesített [hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal, amely adott esetben helyettesített (fenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal), vagy dialkil-aminocsoport, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy olyan heterociklusos gyűrűt képez, mint amelyet a (I) általános képletű vegyületnél meghatároztunk].

A reakciót általában bázis jelenlétében, mint alkálifém-hidrid, alkálifém-hidroxid, alkálifém-alkoholét, vagy alkálifém-karbonát jelenlétében végezzük szerves oldószerben, mint amidban (dimetil-formamidban) aromás szénhidrogénben (toluolban), ketonban (mint butanonban) vagy ezen oldószerek elegyében, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

Amennyiben R4 csoport olyan szubsztituenst hordoz, amely a reagáltatás során reakcióba lép, ez utóbbit védőcsoporttal kell ellátni előzetesen. A védőcsoport bevitelét és eltávolítását a fentiekben ismertetett módszerek szerint végezzük.

A találmány szerint az olyan (I) általános képletű tiopirano-pirrol-származékot, ahol X jelentése -NH-csoport, úgy is előállíthatunk , hogy egy (III) általános képletű tiopirano-pírrol-származékot reagáltatunk egy (VI) általános képletű vegyülettel, adott esetben sójával, ahol Rí és R2 jelentése

9 a fentiekben megadott, és R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, metiltiocsoport, etiltiocsoport, benziltiocsoport, vagy alkil-oxi-karbonil-metiltio-csoport.

A (VI) általános képletű vegyület reagáltatását - amelyet adott esetben in situ állítunk elő - szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban), éterben (tetrahidrofuránban), aromás szénhidrogénben (toluolban) vagy nitrilben (mint acetonitrilben) végezzük 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

Természetesen ha a (VI) általános képletű vegyület Rí és/vagy R2 csoportjai olyan szubsztituenst hordoznak, amelyek a reagáltatás során reakcióba lépnek, akkor ezeket előzetesen védőcsoporttal kell ellátni.

A találmány szerint az olyan (I) általános képletű tiopirano-pirrol-származékokat, ahol n értéke 1 vagy 2, úgy állíthatjuk elő, hogy az olyan (I) általános képletű megfelelő származékokat, ahol n értéke 1, oxidáljuk.

Az oxidálást ismert módszerekkel végezhetjük. Például szerves persavakkal reagáltatjuk (perkarbonsav, perszulfonsav, nevezetesen perbenzoesav, 3-klór-perbenzoesav, 4-nitro-perbenzoesav, perecetsav, pertrifluor-ecetsav, perhangyasav, permaleinsav, monoperftálsav, perkámforsav vagy pertoluolszulfonsav) vagy ásványi persavak (mint perjódsav, vagy perkénsav). A reakciót előnyösen klórozott oldószerben (diklór-metánban) végezzük 0°C és 25°C közötti hőmérsékleten. Elvégezhetjük a reakciót terc-butil-hidrogén-peroxiddal, titán-tetraizopropilát jelenlétében.

Amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületet akarunk előállítani, ahol n értéke 2, két ekvivalens oxidálószerrel reagáltatunk.

A (II) általános képletű savakat a példákban ismertetett módszerek szerint, vagy ezek analógiájára állíthatjuk elő.

* « · »·4 4 ·444· • 4 4 · · 444 • · · · · » ····«« * *·4 *i 44 4«·«

Az olyan (III) általános képletű tiopirano-pirrol-származékokat, ahol n értéke 0, egy (VII) általános képletű vegyületből kiindulva állíthatunk elő, ahol R6 jelentése allilcsoport vagy -CRaRb^Rc általános képletű csoport, ahol Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, amely adott esetben helyettesített (halogénatommal, alkilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal, vagy nitrocsoporttal), és R_c jelentése megegyezik Ra és Rb jelentésével, vagy alkilcsoport vagy alkil-oxi-alkil-csoport, és Ra, Rb és Rc közül legalább az egyik jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált fenilcsoport és az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportok, a R6 csoport eltávolítását bármely ismert módszerrel elvégezhetjük, amely nem érinti a molekula többi részét.

Amennyiben R6 jelentése allilcsoporttól eltérő, a R6 csoportot katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el palládium jelenlétében. A reakciót általában savas közegben végezzük szerves oldószerben, mint alkoholban (metanolban, etanolban), vízben vagy közvetlenül ecetsavban vagy hangyasavban, 20°C és 60°C közötti hőmérsékleten.

Amennyiben R6 jelentése benzhidrilcsoport vagy tritilcsoport, savas közeggel végzett kezeléssel távolíthatjuk el 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, alkoholban, éterben, vízben vagy közvetlenül ecetsavban, hangyasavban vagy trifluor-ecetsavban.

A R6 csoport eltávolítását úgy is elvégezhetjük, hogy vinil-klór-formiáttal, 1 -klór-etil-klór-formiáttal vagy fenil-klór-formiáttal reagáltatjuk, és köztitermékként egy (Vili) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R7 jelentése vinilcsoport, 1 -klór-etil-csoport vagy fenilcsoport, ezt követően az R7 csoportot savas kezeléssel távolitjuk el. A klór-formiáttal való reagáltatást általában szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban) éterben (tetrahidrofuránban, dioxán*« *

- 10 bán), vagy ketonban (acetonban), vagy ezen oldószerek elegyében végezzük, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

A R7 csoportot savas közeggel végzett kezeléssel távolíthatjuk el, például trifluor-ecetsavval, hangyasavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, oldószerben, mint alkoholban, éterben, észterben, nitrilben vagy ezen oldószerek elegyében vagy vízben, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

A R7 csoport fentiekben ismertetett körülmények közötti eltávolítása után a (III) általános képletű tiopirano-pirrol-származékokat az alkalmazott sav sójaként kapjuk, amelyet a következő műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.

A (VII) általános képletű tiopirano-pirrol-származékokat cikloaddiciós reakcióval állíthatjuk elő úgy, hogy egy (IX) általános képletű szililezett származékot, ahol R6 jelentése a fentiek szerinti, (R°)3 jelentése alkilcsoport vagy alkilcsoportok és fenilcsoport, és R⁰⁰ jelentése alkil-oxi-csoport, cianocsoport vagy feniltiocsoport, reagáltatunk egy (X) általános képletű dehidrotiopirán-4-onnal és egy kapott (XI) általános képletű vegyületet először fenil-magnézium--bromiddal, majd benzollal kezelünk cirkónium-tetraklorid jelenlétében.

A cikloaddiciós reakciót katalitikus mennyiségű sav jelenlétében végezzük, mint trifluor-ecetsav, ecetsav, metánszulfonsav vagy az alábbi referátumokban idézett savak egyikének jelenlétében, szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban), aromás szénhidrogénben, nitrilben (acetonitrilben) vagy éterben 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

A fenilcsoportok bevitelének módszerét részletesen az 1. példa ismerteti.

A (IX) általános képletű szililezett származékot a következő irodalmi helyeken ismertetett módszerek szerint állíthatjuk elő:

- Terao, Y. és munkatársai, Chem. Pharm. Bull, 33, 2762 (1985),

- Hosomi, A. és munkatársai, Chem. Lett., 1117 (1984),

- Padwa, A., és munkatársai, Chem. Bér., 119, 813, (1986) vagy

- Tetrahedron 41,3529 (1985).

A (Ili) általános képletű tiopiranol-pirrol-származékot, ahol n értéke 1 vagy 2, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (III) általános képletű származékot oxidálunk, ahol n értéke 0, és amelynek az aminocsoportját előzetesen védőcsoporttal láttunk el, a reakció befejezése után a védőcsopotot eltávolítjuk.

A reakciót úgy végezzük el, ahogy azt a fentiekben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításakor irtunk le, ahol kiindultunk olyan vegyületből, ahol n értéke 0 volt, és a reakció után n értéke 1 vagy 2. A védőcsoportok eltávolítását a szokásos módszerekkel végezzük, amely a molekula többi részét nem érinti, nevezetesen a fent ismertetett módszerek egyikével. Előnyös olyan (III) általános képletű vegyüleből kiindulni, ahol n értéke 0 és a vegyület ásványi savval képzett sója alakjában van (hidrokloridja, szulfátja). A gyakorlatban az olyan (Ili) általános képletű vegyületet, ahol n értéke 1 vagy 2, előnyösen a (VII) általános képletű tiopirano-pirrol-származékból vagy a (Vili) általános képletű tiopirano-pirrol-származékból kiindulva állítunk elő, amelyet az előző művelet során kaptunk, a reakciót elvégezhetjük közvetlenül is a (Ili) általános képletű vegyület egyik védőcsoporttal ellátott származékával is.

A (III) általános képletű vegyületet, ahol n értéke 2, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XII) kI ZÍ u . 3,4-dihidro-4,4-difenil-1,1 -dioxid- 12 -2H-tiapiránból indulunk ki és cikloaddiciós reakciónak vetjük alá egy (IX) általános képletű vegyülettel, a reakció feltételei megegyeznek a (IX) általános képletű vegyület és a (X) általános képletű dehidrotiapirán-4-onnal végzett cikloaddiciós reakciónak, ezt követi az R6 védőcsoport eltávolítása a fentiekben ismertetett feltételek között.

A (XII) képletű 3,4-dihidro-4,4-difenil-1,1-dioxid-2H-tiapiránt úgy is előállíthatjuk, hogy a (XIII) képletű 3,4-dihidro-4,4-difenil-2H-tiapiránt és a (XIV) képletű 3,4-dihidro-4,4-difenil-1 -oxid-2H-tiapiránt fokozatosan oxidáljuk.

Az oxidációs reakciót a fentiekben a (I) általános képletű vegyület előállításakor irtuk le. Nem szükséges a (XIV) általános képletű S-oxid elkülönítése, ahhoz hogy szulfonná oxidáljuk.

A (XIII) képletű 3,4-dihidro-4,4-difenil-2H-tiapiránt a 12. példában ismertetett módszer szerint vagy ennek analógiájára állíthatjuk elő.

A (III), (VII) és (Vili) általános képletű tiopiráno-pirrol-származékoknak különböző sztereoizomer formái vannak. Amennyiben az (I) általános képletű vegyület (4aR,7aR) vagy a (4aS,7aS) sztereoizomerjeit kívánjuk előállítani, akkor az izomer formáknak az elkülönítését előnyösen a (III) általános képletű vegyület előállítása után végezzük, ezt azonban elvégezhetjük a (I) általános képletű tiopiráno-pirrol-származékokból kiindulva is. Amennyiben az olyan tiopiráno-pirrol-származékok, ahol n értéke 1, axiális és ekvatoriális izomerjeit akarjuk elkülöníteni, akkor ezt előnyösen a (III) általános képletű vegyület előállítása után végezzük, azonban ezt is elvégezhetjük a (I) általános képletű tiopiráno-pirrol-származékokból kiindulva is.

A sztereoizomerek elkülönítését bármely ismert módszerrel elvégezhetjük, amely kompatibilis a molekulával. A példák alapján az elkülönítést úgy végezzük, hogy optikailag aktiv sót állítunk elő úgy, hogy L(+) vagy D(-) mandulasavval vagy dibenzoil-bórkősavval reagáltatjuk, ezt követően az izomereket kristályosítással elkülönítjük. A keresett izomert a sójából bázisos közegben szabaddá tesszük. Az axiális és az ekvatoriális izomerek elkülönítését kromatográfiás eljárással vagy kristályosítással végezzük.

A (I) általános képletű tiopirano-pirrol-származékok tisztítását adott esetben fizikai módszerekkel végezhetjük el, mint kristályosítással és kromatográfiás eljárással.

Az olyan (I) általános képletű új származékok, ahol R-| és/vagy R2 szubsztituensei aminocsoportot vagy alkil-amino-csoportot tartalmaznak és/vagy X jelentése -NH- csoport, savakkal savaddíciós sókká alakíthatók. Példaként megnevezhetjük a gyógyszerészeiben elfogadható savaddíciós sókat, az ásványi savakkal képzett sókat említjük (hidroklorid, hidrobromid, szulfát, nitrát, foszfát), vagy a szerves savakkal képzett sókat (szukcinát, fumarát, tartarát, acetát, propionát, maleát, citrát, metánszulfonát, p-toluolszulfonát, etanol-szulfonát, vagy ezen vegyületek helyettesített származékaival).

A (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése karboxilcsoport, fémsókká alakíthatók, vagy nitrogéntartalmú bázissal addiciós sókká, az ismert módszerek szerint. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő', hogy fém bázissal alkálifém vagy alkáliföldfémbázissal) vagy ammónium-hidroxiddal vagy egy aminnal reagáltatjuk a találmány szerinti vegyületet, megfelelő oldószerben, mint alkoholban, éterben vagy vízben, vagy cserereakcióval egy szerves sav sójával. A keletkezett só kiválik és az oldatot betöményítjük vagy szűréssel elkülönítjük, vagy leöntjük vagy liofilezzük. Példaként megemlíthetjük a gyógyászatban elfogadható alkálifémekkel képzett sókat (nátrium, kálium, lítium) vagy alkáliföldfémekkel képzett sókat (magnézium, kálcium), vagy az ammóniumsókat, vagy a nitrogéntartalmú bázissal kép* · ♦ · · ··· ····«« ·

- 14 zett sókat (etanol-amin, dietanol-amin, trimetil-amin, trietil-amin, metil-amin, propil-amin, diizopropil-amin, N,N'-dimetil-etanol--amin, benzil-amin, diciklohexil-amin, N-benzil-béta-fenil-etil-amin, N,N’-dibenzil-etilén-diamin, difenilén-diamin, benzhidril-amin, kinin, kolin, arginin, lizin, leucin, dibenzil-amin).

A találmány szerinti új tiopirano-pirrol-származékok a P-szubsztancia hatását antagonizálják és a következő terápiás területeken alkalmazhatók: fájdalomcsillapítás, az asztma, az allergia gyulladásainál, a központi idegrendszer, a kardiovaszkuláris rendszer vagy az immunrendszer görcsoldójaként, valamint a könnyelválasztás stimulálása területén.

A találmány szerinti vegyületeknek nagy az affinitása a P-szubsztancia receptoraihoz 10-2000 nmól adagokban, az eljárást Lee, C.M. és munkatársai ismertették a Mól. Pharmacol.-ben, [23, 563-69 (1983)].

Több találmány szerinti vegyülettel kimutatták, hogy a P-szubsztancia hatását antagonizálják. Az eljárást Rosell, S. és munkatársai ismertették a Substance P., [kiadó: US Von Euler és Pernow, B., Raven Press, New York (1977), p. 83-88.], a vizsgált vegyületek 20 és 2000 nmól adagban voltak hatásosak.

A P-szubsztancia számos patológiás területen ismert.

- Agonists and antagonists of substance P, Dutta, A.S., Drugs of the futur, [12 (8) 782 (1987)],

- Substance P and pain: Henry, J.L. [TINS, 3 (4), 97 (1980)],

- Substance P in inflammatory reactions and pain, Rosell, S. Actual. Chim. Ther., [12. sorozat, 249 (1985)],

- Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Humán Monocytes, Lotz, M. és munkatársai, Science, [241, 1218 (1988)],

- Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, [42 1-11 (1987)],

- Substance P in Humán Essential Hypertension, J. Cardiocascular

Pharmacology,[10 (suppl. 12), 5172 (1987)].

Az új tiopirano-pirrol-származékok számos vegyületének vizsgálata alapján kimutattak, hogy fájdalomcsillapító hatása van, amely eljárást Siegmund, E. és munkatársai írtak le a Proc. Soc. Exp. Bioi. Bed.-ben [95, 729 (1957)].

1. táblázat

Példaszám____________EDsq mg/kg po,

7. példa 3

10. példa 1,7

A (I) általános képletű tiopirano-pirrol-származékok számos vegyületének vizsgálata alapján - Saria, A. és munkatársai, Arch. Pharmacol. [324, 212-218 (1983)] ismertetett módszere szerint egereknek adagolva kimutattuk, hogy gátolja a kapilláris permeabilitás növekedését, amelyet a szeptid idéz elő (a P-szubsztancia agonistája) és igy kimutatták a vegyületek gyulladásgátló hatását:

2. táblázat

Példa szerint előállított vegyület________ED50 mq/kq se.

8. példa szerinti vegyület 0,05

10. példa szerinti vegyület < 0,1

A P-szubsztancia befecskendezése állatokban vérnyomáscsökkenést idéz elő. Maggi, C.A. és munkatársai által a J. Autón. Pharmac.-ban [7, 11-32 (1987)] ismertetett eljárás szerint a vegyületek antagonizálják ezt a patkányokban előidézett hipotenziót. A vegyületek 1 mg/kg intravénás befecskendezése percenként, 5 percen át a 250 mg/kg P-szubsztancia intravénás beadagolásával előidézett hipotenziót gátolják.

»· · · ···· ····»· · ··· · · «· · ···

3. táblázat

Példa szerint előállított vegyület_______A hipotenzió %-os gátlása

8. példa szerinti vegyület 100

10. példa szerinti vegyület 100

A találmány szerinti tiopirano-pirrol-származékok nem toxikusak, atoxikusak, egereknek 40 mg/kg szubkután adagolás, vagy 100 mg/kg orális adagolás esetén.

Különösen értékesek a következő vegyületek:

- 6-{[(3-dimetil-amino-2-propoxi)-fenil]-acetil}-4,4-difenil-1-oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol,

- 6-{{[3-(pi rro Ii di n-1 -il)-2-propoxí]-fenilj-acetiI}-4,4-difeniI-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol,

- (S)-6-[2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopirano-[2,3-c]pirrol,

- 6-{2-[2-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-acetil}-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol.

sztereoizomer formái és elegyei.

A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak korlátozó jelleg nélkül.

A következő példák amennyiben külön említés nem történik, a ¹HNMR spektrumot 250 MHz-nél végeztük dimetil-szulfoxidban, a kémiai eltolódást ppm-ben fejezzük ki.

1. példa

1,16 g 2-dimetil-amino-fenil-ecetsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 1,18 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt adunk. 30 percen keresztül elkeverjük +5°C hőmérsékleten, majd 2,0 g (4aRS,7aRS)-4,4-di• « ···· ·«·· · • · · · · *·· • · · « « · ······ · ··· · · ·· · «··

- 17 fenil-perhidroitiopirano[2,3-c]pirrol-hidroklorid és 1,83 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd kétszer 50-50 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,8 cm, és magassága 26 cm. Eluensként 0,6 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyét használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. A 6-20 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot acetonitril és diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. 2,16 g (4aRS,7aRS)-6-[(2-dimetil-amino-fenil)-acetil]-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk fehér szilárd anyagként, amely 163°C-on olvad.

A (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:

4,35 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-vinil-oxi-karbonil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt 30 ml vízmentes dioxános 5,7n hidrogén-klorid-oldattal kezelünk 30 percen keresztül 20°C hőmérsékleten. Az oldatot szárazra betöményitjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa), a maradékot 150 ml etanollal felvesszük, a kapott oldatot visszafolyató alkalmazásával forraljuk 30 percen keresztül, majd szárazra betöményitjük. A kapott szilárd anyagot 50 ml etil-éterrel mossuk, leszivatjuk és szárítjuk. így 3,64 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3--c]pirrol-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyagként.

IR-spektrum (KBr, jellemző sávok, cm'1): 3060, 3030, 3000, 2250, 1600,

1495, 1580, 1450, 755, 710, 700.

Ί HNMR-spektrum (DMS0-Ő6): 2,2-2,9 (mt, 4H, CH2 2-es és CH2 3-as helyzetben), 2,4 és 3,3 (2mt, 2H, CH2 5-ös helyzetben), 3,08(d, J=12,5, 1H,

1H 7-es helyzetben), 3,7 (mt, 1H, H 4a-helyzetben), 4,16 (t, J=5, 1H, H 7ahelyzetben), 7,1-7,5 (mt, 10 H, aromás).

A (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-vinil-oxi-karbonil-perhidrotiopirano[2,3-c]-pirrolt a következőképpen állíthatjuk elő:

6.2 g (4aRS,7aRS)-6-benzil-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 1,72 ml vinil-klór-formiátot adunk. Az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 15 percen keresztül, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kFmatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 25 cm. Eluensként 0,6 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. Az 5-16 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük, a maradékot 70 ml diizopropil-éterrel eldörzsöljük, leszivatjuk és szárítjuk. Igy 4,35 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-vinil-oxi-karbonil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk fehér szilárd anyagként, amely 160°C-on olvad.

A (4aRS,7aRS)-6-benzil-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt a következőképpen állíthatjuk elő:

12.2 g (4RS,4aSR,7aRS)-4-hidroxi-4-fenil-6-benzil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol 180 ml benzollal készített oldadtához 43,7 g cirkónium-tetrakloridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 1 órán keresztül, majd hagyjuk 20°C-ra lehűlni, és 200 ml diklór-metánnal hígítjuk. A kapott lehűtött oldathoz lehűtjük és 150 ml vizes, 4n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót szűrjük, és a szerves fázist leöntjük és 200 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium*«·· • · · * · · ······ « ··« ·· ·· « ··«

- 19 -szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással kezeljük szilikagélt (0.040.06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 5,2 cm és magassága 39 cm. Eluensként 0,6 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 19-32 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott olajat 200 ml diizopropil-éterben kikristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. Igy 6,2 g (4aRS,7aRS)-6-benzil-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk narancssárga kristályként, amely 130°C-on olvad.

A (4RS,4aSR,7aRS)-4-hidroxi-4-fenil-6-benzil-perhidrotiopirano[2,3-cjpirrolt a következőképpen állíthatjuk elő:

Fenil-magnézium-bromid-oldathoz - amelyet úgy állítunk elő, hogy

19,8 ml bróm-benzol és 4,52 g fémmagnézium 120 ml vízmentes etil-éterrel készítünk oldatot, - 30 perc alatt 21,15 g (4aRS,7aSR)-6-benzil-4-oxo-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol 150 ml vízmentes etil-éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk keverés közben 3 órán keresztül, majd 20 órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten. Az elegyet 200 ml etil-éterhez adjuk, és 600 ml vizes, telített ammónium-klorid-oldattal keverjük. A vizes fázist 200 ml etil-éterrel extraháljuk, a két éteres extraktumot egyesítjük, és kétszer 300-300 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (5,4 kPa) szárazra betöményitjük 35°C-on. így 12,2 g (4RS,4aSR,7aRS)-4-hidroxi-4-fenil-6-benzil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk fehér szilárd anyagént, amely 137°C-on olvad.

A (4aRS,7aSR)-6-benzil-4-oxo-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt a következőképpen állíthatjuk elő:

« ·« ·«·« ««·· • · · · · t · • · · · · g dehidrotiapirán-4-on, 54 ml N-butoxi-metil-N-trimetil-szilil-metil-benzil-amin 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 5 csepp trifluor-ecetsavat adunk és 4 órán keresztül keverjük. A hőmérsékletét 20°C-on tartjuk. A reakcióelegyet összekeverjük 5 g kálium-kabonáttal, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. Az olajos maradékot kromatográfiás kezelésnek vetjük alá szilikagélt (0.040.06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 9,2 cm. Eluensként 0.6 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk, majd ezt követően ciklohexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, 250 ml-es frakciókat szedünk. A 35-56. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 24 g (4aRS,7aSR)-6-benzil-4-oxo-perhidrotiopirano-[2,3-c]-pirrolt kapunk sárga olajként.

IR-spektrum (CCI4 oldat, jellemző sávok, cm'¹): 3090, 3070, 3025, 2925, 2850, 2800, 2730, 1710, 1600, 1585, 1495, 1475, 1450, 700.

¹ HNMR-spektrum (CDCI3) 2,42 (dd, J=10 és 7, 1H, 1H 7-es helyzetben), 2,66 (mt, 2H, CH2 5-ös helyzetben), 3,05 (mt, 1H, H 4a-helyzetben), 3,1 (dd, J=10 és 7,5,-a CH2 1 H-je 7-es helyzetben), 3,61 (s, 2H, N-CH2-Ar), 3,8 (dt, J=7,5 és 7, 1H, H 7a-helyzetben), 7,15-7,35 (mt, 5H aromás).

2. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,85 g [2-(pirrolidin-1 -il)-fenil]-ecetsav-hidrobromidból és 2,0 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]-pirrol-hidrokloridból indulunk ki, így 0.90 g (4aRS,7aRS)-6-{[2-(pirrolidin-1 -i l)-feni l]-acetil}-4,4-difenil-perhidrotiopi rano[2,3-c]-pirrolt kapunk fehér kristályként, amely 166°C-on olvad.

···« ···· • * « * ♦ k r · • · · * · · ··«·· · • · · ·« · · · ·· ·

3. példa

2,63 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]-pirrol-hidroklorid és 2,42 mf trietil-amin 25ml diklór-metánnal készített és O°C-ra lehűtött oldatához 5 perc alatt 1,15 ml fenil-acetil-klorid 25 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. 1 órán keresztül keverjük 0°C-on és 1 órán keresztül 20°C-on, ezt követően 20 ml diklór-metánt adunk hozzá. A reakcióelegyet kétszer 100-100 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0.04-0.06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3,5 cm, és magassága 26 cm. Eluensként 0,4 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 19-26. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. Igy 0.87 g (4aRS,7aRS)-6-fenil-acetil-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]-pirrolt kapunk fehér szilárd anyagként, amely 210°C-on olvad.

4. példa

0,92 g 2-hidroxi-fenil-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 0,58 ml etil-klór-fomiátot adunk. 15 percen keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd az elegyet lehűtjük -15°C-ra és 0,85 ml trietil-amint adunk hozzá. 2 órán keresztül keverjük -15°C-on, ezt követően 20 perc alatt 2 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]-pirrol-hidroklorid és 1,70 ml trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját adjuk hozzá. 20 órán keresztül keverjük 20°C-on a reakcióelegyet majd 50 ml 1n hidrogén-klorid-oldattal, majd 50 ml vizes, telített nárium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot 20 ml diklór-metánban kikristá- 22 lyositjuk, a kristályokat diizopropil-éterrel mossuk, leszivatjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. Igy 1,02 g (4aRS,7aRS)-6-[(2-hidroxi-fenil)-acetil]-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk fehér kristályként, amely

248°C-on olvad.

5. példa

1,16 g 2-metoxi-fenil-ecetsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített és 0°C-ra lehűtött oldatához 1,13 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt adunk. 40 percen keresztül keverjük 0°C hőmérsékleten, majd 2,15 g (4aRS,7aRS)-

4,4-difenil-perhidrotiopiráno[2,3-c]pirrol-hidroklorid és 0,9 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük 0°C hőmérsékleten, majd vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 30 ml etil-éterrel mossuk, majd 30 ml diizopropil-éterrel, ezt követően csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk, igy 2,66 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-[(2-metoxi-fenil)-acetil]-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk fehér szilárd anyagként, amely 172°C-on olvad.

6. példa

A 6-[(S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c] pírról (4aR,7aR) és a (4aS,7aS) sztereoizomerjeinek elegyét az

5. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,89 g (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavból és (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol-hidrokloridból indulunk ki. így 1,46 g 6-[(S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol (4aR,7aR) és (4aS,7aS) sztereoizomerjeinek elegyét kapjuk fehér habként.

Az első forma:

IR-spektrum (jellemző sávok, cm-1): 3095, 3055, 3025, 2950, 2930, 2875, 2835, 1630, 1595, 1490, 1565, 1425, 1240, 1030, 750, 700.

¹ HNMR-spektrum (DMSO-dg + CF3COOD, szobahőmérsékleten két rotamer elegye észlelhető): 1,15 és 1,20 (2d, J=7,5, 3H, CH3), 2,1-2,9 (mt, 5H, 2 CH2 5-ös és 3-as helyzetben + H 4a-helyzetben), 3,36 és 3,8 (2s, 3H, OCH3), 6,7-7,4 (mt, 14H, aromás).

Második forma: IR-spektrum (jellemző sávok, cm’¹): 3095, 3060, 3025, 2960, 2930, 2870, 2835, 1640, 1600, 1495, 1465, 1425, 1240, 1035, 755, 700.

¹ HNMR-spektrum (DMSO-Ő6 + CF3COOD, szobahőmérsékleten két rotamer elegye észlelhető): 1,1 és 1,18 (2d, J=7,5, 3H, CH3), 2,1-2,35 (mt, 2H, CH2 3-as helyzetben), 2,35-3,10 (mt, 3H, CH2 5-Ös helyzetben + H 4a-helyzetben), 3,6 és 3,8 (2s, 3H, OCH3), 3,95 és 4,02 (mt, 1 Η, H 7a-helyzetben),

6,7-7,4 (mt, 14H, aromás).

A (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

A (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat Evans, D.A. és munkatársai által a Tetrahedronban [44, 5525, (1988)] ismertetett módszer, vagy a módszer analógiájára állíthatjuk elő és a művelet a következő: 4,1 g (4S,5S)-4-metil-5-fenil-3-[(S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-oxazolidin-2-on 60 ml teterahidrofuránnal és 30 ml vízzel készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,52 g litium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és etil-acetátot adunk hozzá, a vizes fázist leöntjük és 1n hidrogénklorid-oldattal savassá tesszük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott szilárd anyagot hexánban átkristályositjuk, * 9» »··· 9Λ99 • · · 4 · · · • · · · · leszivatjuk és szárítjuk. Igy 0,4 g (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk fehér kristályként, amely 102°C-on olvad.

[alfa]d²⁰ = +84,6° (c = 1, CHCI3).

A (4S,5S)-4-metil-5-fenil-3-[(S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-oxazolidin-2-ont a következőképpen állíthatjuk elő:

g (4S,5S)-4-metil-5-fenil-3-[((2-metoxi-fenil)-acetil]-oxazolidin-2-on 150 ml tetrahidrofuránnal készített és -50°C-ra lehűtött oldatához 19,1 g nátrium-1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazanátot adunk, 45 percen keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 7,72 ml metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően 15 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml vízzel, majd 50 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott maradékot diizopropil-éterben kikristályositjuk, leszivatjuk és szárítjuk. Igy 4,2 g (4S,5S)-4-metil-5-fenil-3-[(S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-oxazolidin-2-ont kapunk fehér szilárd anyagként.

A (4S,5S)-4-metil-5-fenil-3-(2-metoxi-fenil-acetil)-oxazolidin-2-ont a következőképpen állíthatjuk elő:

1,89 g nátrium-hidrid (80 %-os ásványolajos diszperzió) 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahó'mérsékleten

9,38 g 2-metoxi-fenil-ecetsavat adunk. Ezt a szuszpenziót -30°C-ra lehűtjük és 7,77 ml pivaloil-kloridot adunk hozzá, majd egy -78°C-ra lehűtött oldatot adunk hozzá, amelyet úgy állítunk elő, hogy 35,27 ml hexános, 1,6 mólos butil-litium-oldatot adunk 10 g (4S,5S)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-on 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, és -78°C-ra lehűtött oldatához. A reakcióelegyet 45 percen keresztül keverjük -30°C-on , majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, ekkor 200 ml vizes, telített ammónium-klorid-

-oldatot, ezt követően 500 ml etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist leöntjük és kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, majd kétszer 100-100 ml vizes, telitett nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással kezeljük szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4,8 cm, magassága 36 cm. Eluensként 0,6 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát először 85:15 térfogatarányú, majd 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. 50 ml-es frakciókat szedünk, a

14-31. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményijtük. így 13,6 g (4S,5S)-4-metil-5-fenil-3-(2-metoxi-fenil-acetil)-oxazolidin-2-ont kapunk sárga olajként.

7. példa

A következő, 8. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,82 g (1 RS,4aRS,7aRS)-4,4-difenil-1-oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol és 1,39 g [(3-dimetil-amino-2-propoxi)-fenil]-ecetsavból indulunk ki, és igy 0,3 g (1 RS,4aRS,7aRS)-6-{[(3-dimetil-amino-2-propoxi)-fenil]-acetil}-4,4-difenil-1-oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk fehér kristályként, amely 150°Con olvad.

A (1 RS,4aRS,7aRS)-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt a következőképpen állíthatjuk elő:

3,98 g 4,4-difeniI-1 -oxid-6-terc-butil-oxi-karbonil-perhidrotiopirano[2,3-c] pírról (1 RS,4aSR,7aSR) és (1 RS,4aRS,7aRS) izomerjeinek elegyét 40 ml tömény, (37 %-os) hidrogén-klorid-oldat és dioxán (1/2 térfogat) elegyével kezeljük 48 órán keresztül 20°C hőmérsékleten. Az oldatot 40°C-on és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott olajat 30 ml diklór-metánnal felvesszük, a kapott oldatot 60 ml vizes, 2n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, a vizes fázist 20 ml dikór-metánnal extra• · ·

- 26 háljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, 40°C-on és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot diizopropil-éterrel felvesszük, és 40°C-on csökkentett nyomáson (először 2,7 kPa, majd 0,13 kPa) szárazra betöményitjük. így 3,0 g (1 RS,4aRS,7aRS)-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirroIt kapunk fehér habként.

IR-spektrum (KBr, jellemlző sávok, cm'¹): 3080, 3055, 3025, 2950, 2920, 2880, 2860, 1595, 1580, 1490, 1440, 1020, 760, 740, 700.

HNMR-spektrum (DMSO-d6 + CF3CCOD,): 2,26 (t, széles, J=14, 1H, 1H 3-as helyzetben), 2,42 (dd, J=10 és 9, 1H, CH2 5-ös helyzetben), 2,55 (dd széles, J=14 és 4, 1H, 1H 3-as helyzetben), 3,68 (t, J=6, 1H, H 7a-helyzetben), 3,82 (d, J=14, 1H, H 7-es helyzetben), 3,8-4 (mt, 1H, CH 4a-helyzetben), 4,15 (dd, J=14 és 6, 1 Η, H 7-es helyzetben), 7,1-7,54 (mt, 10H aromás).

A 4,4-difenil-1-oxid-6-terc-butil-oxi-karbonil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol (1 RS,4aSR,7aSR) és (1 RS,4aRS,7aRS) izomerjeinek elegyét a következőképpen állíthatjuk elő:

4,2 g'(4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-terc-butil-oxi-karbonil-perhidrotiopirano[2,3-c} pírról 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és 0°C-ra lehűtött oldatához 2,3 g 3-klór-perbenzoesav (85 %-os) 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. 1,5 órán keresztül keverjük 3°C-on és 1,5 órán keresztül 20°C-on, a reakcióelegyet kétszer 100-100 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, 35°C hőmérsékleten és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot etil-acetátban kikristályositjuk, a kristályokat etil-acetáttal és diizopropil-éterrel mossuk, leszivatjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. így 3,98 g 4,4-difenil-

-1-oxid-6-terc-butil-oxi-karbonil-perhidrotiopirano[2,3-c], pírról (1RS,4aSR,7aSR) és (1 RS,4aRS,7aRS) izomerek elegyét kapjuk fehér kristályként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

A (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-terc-butil-oxi-karbonil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt a következőképpen állíthatjuk elő:

4,0 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol-hidroklorid 1,70 ml dietil-amin 60 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 0,5 g-os részletekben 2,89 g di-terc-butil-dikarbonátot, majd 0,15 g 4-dimetil-amino-piridint adunk. 20 órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd az oldatot kétszer 100-100 ml pH=4 értékű, vizes, citromsav-oldattal, és 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, 35°C hőmérsékleten, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot etil-éterben kikristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. Igy 4,27 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-terc-butil-oxi-karbonil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk rózsaszínű kristályként, amely 162°C-on olvad.

A (1 RS,4aRS,7aRS)-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt a következőképpen állíthatjuk elő:

g (4aRS,7aRS) 4,4-difenil-perhidrotiopiran(2,3-c]pirrol 500 ml diklór-metánnal és 100 ml metanollal készített oldatához 40 perc alatt 15,4 g 3-klór-perbenzoesav (85 %-os) 400 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. 1 órán keresztül keverjük -3°C-on, majd a reakcióelegyet először 200 ml , majd 100 ml, 10 %-os vizes, kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C hőmérsékleten szárazra betöményitjük. A maradékot 50 ml etil-acetátban kikristályositjuk, a kristályokat 200 ml diklór-metánnal felvesszük, a • »

- 28 kapott oldatot 75 ml vizes, 1n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményitjük szárazra. A maradékot 30ml etil-acetátban kikristályositjuk, a kristályokat etil-acetáttal mossuk, leszivatjuk és szárítjuk. így 13,6 (1 RS,4aRS,7aRS)-4,4-difenil-1-oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk fehér kristályként, amely 174°C-on olvad.

8. példa

1,06 g (1 R*,4aR*,7aR*)-(-)-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-cjpirrol és 0,81 g 2-[(3-dimetil-amino-2-propoxi)-fenil]-ecetsav 60 ml vízmentes diklór-metánnal készített és 0°C-ra lehűtött oldatához 0,03 g hidroxi-benzotriazol-hidrátot, majd 0,77 g 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. 2 órán keresztül keverjük 0°C hőmérsékleten, és 20 órán keresztül 20°C hőmérsékleten, a rakcióelegyet 20 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője

2,4 cm, és magassága 35 cm. Eluensként 0,6 bar nitrogénnyomáson etil-acetát, ecetsav és viz 60:10:10 térfogatarányú elegyét használjuk, és 50 mles frakciókat szedünk. A 8-19. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 60 ml diklór-metánnal felvesszük, az oldatot 20 ml vizes, 1n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra betöményitjük. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és etil-éter elegyében átkristályositjuk, a kristályokat diizopropil-éterrel mossuk, leszivatjuk és szárítjuk. így 0,99 g (1 R*,4aR*,7aR*)-(-)-6-{2-[(3-dimetil-amino-2-propoxi)-fenil]-acetil)-4,4-difenil-1-oxid-perhidrotiopirano[2,3-cjpirrolt kapunk fehér szilárd anyagként, amely 120°C-on olvad. [alfa]²⁰D = -323° (c = 0,5, ecetsav).

A (1 R‘,4aR*,7aR*)-(-)-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]- • 4 4 4*44 *44« · • · * · 4 »44

- 29 pirrolt a következőképpen állíthatjuk elő:

7,15 g (1RS,4aRS,7aRS)-(-)4,4-difenil-1-oxid-perhidrotiopirano[2,3cj^pirrolhoz 3,5 g (S)-mandulasavat és 90 ml acetonitri) és viz 99:1 térfogatarányú elegyét adjuk. A keverés után kapott oldatot 48 órán keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten. A keletkezett kristályokat leszivatjuk, acetonitril és viz elegyével mossuk, majd szárítjuk. A kristályokat 200 ml viz és acetonitril forrásban lévő elegyével felvesszük, melegen szűrjük, és a kapott oldatot 5 órán keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kristályokat leszivatjuk, kétszer 10-10 ml acetonitrillel mossuk, majd szárítjuk. Igy

1,5 g (1 R*,4aR*,7aR*)-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol-(S)-mandelátot kapunk . [alfa]²⁰D = -228° (c = 0,44, ecetsav).

A szürletet 20 órán keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten állni, a keletkezett kristályokat leszivatjuk, kétszer 5-5 ml acetonitrillel mosusk, majd szárítjuk. így 0,62 g (1 R*,4aR*,7aR*)-4,4-difenil-1-oxid-perhidrotiopirano[2,3-cJpirrol-(S)-mandelátot kapunk . [alfa]²⁰o = -230° (c = 0,45, ecetsav).

2,06 g (1 R*,4aR*,7aR*)-4,4-difenil-1-oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol-(S)-mandeláthoz 40 ml diklór-metánt és 7,0 ml 1n vizes, nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet néhány percen keresztül keverjük, amíg a kiindulási anyag oldódik, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot etil-acetát és etil-éter elegyében elkeverjük, a szilárd anyagot diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 1,14 g (1 R*,4aR*,7aR*)-(-)4,4-difenil-1-oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk fehér szilárd anyagként, amely 192°c-on olvad. [alfaj²⁰o = -405° (c = 0,46, ecetsav).

9. példa

0,69 g (1 RS,4aRS,7aRS)-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]30 pírról és 0,68 g {[3-(pirrolidin-1-il)-2-propoxi]-fenil}-ecetsav 25 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 0,03 g hidroxi-benzotriazol-hidrátot, majd 0,5 g 1-(3-dirneti-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. 2 órán keresztül keverjük +5°C hó'mérsékleten, és 20 órán keresztül 20°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet kétszer 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással kezeljük szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,4 cm, és magassága 32 cm. Eluensként 0,8 bar nitrogénnyomáson etil-acetát, ecetsav és víz 80:20:20 térfogatarányu elegyét használjuk, 25 ml-es frakciókat szedünk. A 21-50. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 8 ml etil-acetátban kikristályositjuk, a kristályokat etil-acetáttal és diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. Igy 0,45 g (1RS,4aRS,7aRS)-6-{{[3-(pirrolidin-1 -il)-2-propoxi]-fenil)-acetil}-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk bézs színű kristályok alakjában, amely 126°C hőmésékleten olvad.

10. példa

1,43 g (1 R*,4aR*,7aR*)-(-)-4,4-difenil-oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol és 0,83 g (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsav 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített és 0°C hőmérsékletre lehűtött oldatához 0,06 g hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 1,01 g 1-(3-dimeti-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. 2 órán keresztül keverjük 0°C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül 20°C-on, a reakcióelegyet 50 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot acetonitrilben kikristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk, és többször etil-éterrel mossuk, majd szárítjuk.

Igy 1,56 g (1 R*,4aR*,7aR*)-6-[(-)-(S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-4,4-difenil-1-oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk fehér kristályként, amely 170°C-on olvad. [alfa]²⁰D = -316° (c = 0,50, ecetsav).

11. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,49 g 2-dimetil-amino-fenil-ecetsavból, 0,50 g N,N'-karbonil-diimidazolból, 0,70 ml trietil-aminból és 1,0 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol-1,1-dioxid-hidrokloridból indulunk ki, igy 0,55 g (4aRS,7aRS)-6-(2-dimetil-amino-fenil)-4,4-difeníl-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol-1,1-dioxidot kapunk fehér kristályként, amely 226°C-on olvad.

12. példa

0,46 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol-1,1 -dioxid-hidroklorid 10 ml diklór-metánnal készített és 0°C-ra lehűtött szuszpenziójához 0,35 ml trietil-amint és 0,17 ml fenil-acetil-kloird 5 ml dikór-metánnal készített oldatát adjuk. 1 órán keresztül keverjük 0°C hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül 20°C hőmérsékleten, a reakcióelegyet 10 ml diklór-metánnal hígítjuk, kétszer 30-30 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott olajat 30 ml etil-éterben kikristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk és száritjuk.lgy 0,50 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-fenil-acetil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol-1,1-dioxidot kapunk fehér kristályként.

IR-spektrum (jellemző sávok, cm'¹): 3050, 3025, 2970, 2930, 1880, 1630, 1595, 1495, 1455, 1425, 1330, 1305, 1140, 1120, 765, 755, 700, 510.

¹ HNMR-spektrum (DMSO-d6 + CF3CCOD, szobahőmérsékleten két rotamer elegye észlelhető): 2,48 (mt, 1H, CH2 3-as helyzetben), 2,8 (mt, 1H, 1H 5-ös helyzetben), 3,39 és 3,65 (s és ab J=14, 2H, N-CO-CH2), 6,9-7,6 (mt, 15H, aromás).

·· · ·

- 32 A (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]-pirrol-1,1 -dioxid-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:

0,58 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-vinil-oxi-karbonil- perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol-1,1-dioxidot 25 ml vízmentes dioxános, 5,7n hidrogén-kloridoldattal kezelünk 30 percen keresztül enyhén melegítve. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 50°C hőmérsékleten szárazra betöményitjük. A maradékot 15 ml etanollal felvesszük, a kapott oldatot visszafolyató alkalmazásával forraljuk 30 percen keresztül, majd szárazra betöményitjük. A kapott szilárd anyagot etil-éterrel mossuk, leszivatjuk és szárítjuk. így 0,46 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol-1,1 -dioxid-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyagként.

IR-spektrum (jellemző sávok, cm^-3): 3055, 3030, 2970, 2935, 2825, 2300, 1600, 1495, 1462, 1335, 1315, 1300, 1140, 1120, 770, 760, 710, 595, 505. ¹ HNMR-spektrum (DMSO-d6 + CF3CCOD): 3,84 (ab, 2H, CH2 7-es helyzetben), 4,0 (mt, 1H, H 4a-helyzetben), 4,27 (mt, 1H, H 7a-helyzetben), 7,1-

7,6 (mt, 10H, aromás).

A (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-vinil-oxi-karbonil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol-1,1-dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő:

0,7 g (4aRS,7aRS)-6-benzil-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol-1,1-dioxid 10 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 0,16 ml vinil-klór-formiátot adunk. Az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 2 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 50°C hőmérsékleten szárazra betöményitjük. A kapott szilárd anyagot etil-éterrel mossuk, leszivatjuk és szárítjuk. Igy 0,58 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-vinil-oxi-karbonil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol-1,1 -dioxidot kapunk fehér kristályként.

*4 4 4 «44 · · » · 4 • · 4 « « *

- 33 IR-spektrum (jellemző sávok, cm'1): 3080, 3055, 3025, 2990, 2970, 2925,

2885, 1715, 1645, 1595, 1580, 1495, 1415, 1330, 1300, 1150, 1140, 1125,

945, 865, 755, 700, 510.

¹ HNMR-spektrum (DMSO-dö + CF3COOD): 2,5-3,45 (mt, 6H, CH2 5-ös, 2es és 3-as helyzetben), 3,8-4,2 (mt, 4H, CH2 7-es helyzetben, H 4a- és H 7a-helyzetben), 4,46 és 4,72 (2d széles, J=6 és J=14, 2x1 H, CH=CH2), 7,0 (dd, J=14 és 6, 1H, OCH=), 7,1-7,6 (mt, 10H, aromás).

A (4aRS,7aRS)-6-benzil-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol-1,1-dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő:

1,3 g 3,4-dihidro-4,4-difeni 1-1,1-dioxid-2H-tiapirán és 1,75 ml N-butoxi-metil-N-trimetil-szilil-metil-benzil-amin 12 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 2 csepp trifluor-ecetsavat adunk és 30 percen keresztül keverjük 30°C hőmérsékleten. Ezt követően ismét 1,75 ml N-butoxi-metil-N-trimetil-szilíl-metil-benzil-amint és 2 csepp trifluor-ecetsavat adunk hozzá és az elegyet 2 órán keresztül keverjük 35°C hőmérsékleten. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük és 1 órás keverés után 1 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót szűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással kezeljük szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3,2 cm, és magassága 35 cm. Eluensként 0,5 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk, és 30 ml-es frakciókat szedünk. A 20-28 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 0,7 g A (4aRS,7aRS)-6-benzil-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol-1,1-dioxidot kapunk fehér kristályként, amely 186°C-on olvad.

A 3,4-dihidro-4,4-difenil-1,1 -dioxid-2H-tiapiránt a következőképpen állíthatjuk elő:

* ♦» *·«· »··· • · · r 4 · · • · · ♦ ·

1,47 g 3,4-dihidro-4,4-difenil-1 -oxid-2H-tiapirán 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 1,12 g 3-klór-perbenzoesav (85 %-os) 25 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. 20 órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, a reakcióelegyet először 50 ml vizes, 10 %-os nátrium-tioszulfát-oldattal, majd 50 ml vizes, telített nárium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott kristályokat etil-éterrel mossuk, leszivatjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. Igy 1,3 g 3,4-dihidro-4,4-difenil-1,1-dioxid-2H-tiapiránt kapunk fehér kristályként, amely 166°C-on olvad.

A 3,4-dihidro-4,4-difenil-1 -oxid-2H-tiapiránt a következőképpen állíthatjuk elő:

A fentiek szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,05 g 3,4-dihidro-4,4-difenil-2H-tiapiránból és 1,67 g 3-klór-perbenzoesavból (85 %-os) indulunk ki, és igy 1,9 g 3,4-dihidro-4,4-difenil-1-oxid-2H-tiapiránt kapunk fehér szilárd anyagként, amely 130°C-on olvad.

A 3,4-dihidro-4,4-difenil-1,1-2H-tiapiránt a következőképpen állíthatjuk elő:

2,7 g 4,4-difenil-1-oxid-tetrahidrotiapirán 30 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához 3,95 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 20 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson (először 2,7 kPa, majd 0,13 kPa), 60°C-on szárazra betöményitjük. Az olajos maradékot diizopropil-éterben kikristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 2,1 g 3,4-dihidro-4,4-difenil-2H-tiapiránt kapunk fehér kristályként, amely 78°C-on olvad.

A 4,4-difeni 1-1 -oxid-tetrahidrotiapiránt a következőképpen állíthatjuk elő:

•·· · · » ·« ♦ · · 4 « · • *···· *·

25,4 g 4,4-difenil-tetrahidrotiapirán 130 ml diklór-metánnal és 0°Cra lehűtött oldatához 40 perc alatt 20,3 g 3-klór-perbenzoesav (85 %-os) 300 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. 2 órán keresztül keverjük 0°C hőmérsékleten, majd 250 ml 5 %-os, vizes, kálium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és 15 percen keresztül keverjük. A szerves fázist ismét 250 ml kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra betöményitjük (miután ellenőriztük, hogy nincs-e jelen peroxid), csökkentett nyomáson (2,7 kPa). így 26,9 g 4,4-difenil-1-oxid-tetrahidrotiapiránt kapunk fehér szilárd anyagként, amely 122°C-on olvad.

A 4,4-difenil-tetrahidrotiapiránt a következőképpen állíthatjuk elő:

140,8 g 3,3-difenil-1,5-bisz(metánszulfonil-oxi)-pentán 1400 ml bután-1-óllal készített szuszpenziójához 100 g nátrium-szulfid.9H2O-t adunk. Az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 2 órán keresztül, majd hagyjuk 20°C hőmérsékletre lehűlni, ezt követően 1000 ml vizet, 500 ml etil-acetátot és 500 ml diklór-metánt adunk hozzá. Keverjük, majd a szerves fázist elkülönítjük, és 1000 ml vízzel, 500 ml 1n hidrogén-klorid-oldattal, 500 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-kabonát-oldattal és 1000 ml vízzel mossuk, 1000 ml vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60°C-on szárazra betöményitjük. A maradékot etil-acetáttal kikristályositjuk, a kristályokat diizopropil-éterrel mossuk, leszivatjuk és szárítjuk. Igy 76 g 4,4-difenil-tetrahidrotiapiránt kapunk fehér kristályként, amely 134°C-on olvad.

A 3,3-difenil-1,5-bisz(metánszulfonil-oxi)-pentánt a következőképpen állíthatjuk elő:

g 3,3-difenil-pentán-1,5-diolt amelyet Eilbracht, P. és munkatársai által a Chem. Ber.-ben [118, 825-839 (1985)] ismertetett módszer szerint • «« · · 4«··* • 4 4 « 4Φ · • « * 4· • » · · ·4 állíthatunk elő, 950 ml diklór-metánnal és 113 ml trietil-aminnal készített és -20°C-ra lehűtött oldatához 10 perc alatt 62 ml metánszulfonil-klorid 100 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. 2 órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, az elegyet kétszer 500-500 ml vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott olajat etil-éterben kikristályositjuk, a kristályokat etil-éterrel mossuk, leszivatjuk és szárítjuk. Igy 140 g 3,3-difenil-bisz(1,5-metánszulfonil-oxi)-pentánt kapunk fehér kristályként, amely 99°C-on olvad.

13. példa

0,12 g nátrium-hidrid 10 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához 30 perc alatt 1,4 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-[2-(2-hidroxi-fenil)-acetil]-perhidrotiopiráno[2,3-c]pirrol dimetil-formamid, toluol és vízmentes tetrahidrofurán 15:10:5,5 térfogatarányú elegyével készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 35°C hőmérsékletre melegítjük, majd 3 g N-(3-klór-propil)-N,N-dimetil-amin 101 ml vízmentes toluollal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 15 percen keresztül, és 20°C hőmérsékleten keverjük 20 órán keresztül, ezt követően 100 ml etil-acetáttal higitjuk és kétszer 150-150 ml desztillált vízzel és 100 ml nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot diizopropil-éterben kikristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. így 1,18 g (4aRS,7aRS)-6-{2-[2-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-acetil}-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk bézs-szinü kristályként, amely 130°C-on olvad.

• *

14. példa

1,5 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-perhidrotiopiráno[2,3-c]pirrol-1,1 -dioxid-hidroklorid és 0,95 g 1 -etoxi-1 -imino-2-(2-metoxi-fenil)-etil-hidroklorid 15 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához cseppenként 1,16 ml trietil-amint adunk. 20 órán keresztül keverjük 20°C hó'mérsékleten, ekkor a reakcióelegyhez 30 ml diklór-metánt adunk, majd részletekben 100 ml vízzel és 100 ml vizes, 5 %-os kálium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot acetonitril és diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kristályokat acetonitrillel, majd diizopropil-éterrel mossuk, leszivatjuk és szárítjuk. Igy 0,83 g (4aRS,7aRS)-1-imino-2-(2-metoxi-fenil)-6-etil-4,4-difenil-perhidrotiopiráno[2,3-c]pirrol-1,1 -dioxidot kapunk fehér kristályként, amely 240°C-on olvad.

15. példa

1,88 g (4aRS,7aRS)-6-[(2-dimetil-amino-fenil)-acetil]-4,4-difenil-perhidrotiopiráno[2,3-c]pirrol 30 ml diklór-metánnal készített és 0°C-ra lehűtött és összekevert oldatához 0,88 g 3-klór-perbenzoesav (85 %-os) 15 ml diklór-metánnál készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük 0°C hőmérsékleten, kétszer 30-30 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 30 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott sárga olajat kromatográfiás eljárással kezeljük szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm, és magassága 20 cm, eluensként 0,6 bar nitrogénnyomáson etil-acetát és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 60 ml-es frakciókat szedünk, a 9-32. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 ♦ · · · · « 4 •· ·Λ •99 •· · • «· · ·

- 38kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 1 ml acetonitrilben kikristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk, szűrjük és szárítjuk.

Igy 0,93 g (1 RS,4aSR,7aRS)-6-[(2-dimetil-amino-fenil)-acetil]-4,4-difenil-1-oxid-perhidrotiopiráno[2,3-c]pirrolt kapunk fehér kristályként, amely 204°Con olvad.

A 33-50. frakciót egyesítjük,, szárítjuk , a kapott maradékot a fentiekben ismertetett kromatográfiás eljárással tisztítjuk (etil-acetát és metanol 94:6 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként). A 76-86. frakciót is egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot acetonitrilben kikristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 0,28 g (1 RS,4aRS,7aRS)-6-[(2-dimetil-amino-fenil)-acetil]-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopiráno[2,3-c]pirrolt kapunk fehér szilárd anyagként, amely 190°C-on olvad.

A (1 RS,4aSR,7aRS)-6-[(2-dimetil-amino-fenil)-acetil]-4,4-difenil-1· -oxid-perhidrotiopiráno[2,3-c]pirrolt a következőképpen állíthatjuk elő:

2,46 g (1 RS,4aSR,7aSR)-6-[(2-dimetil-amino-fenil)-acetil]-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopiráno[2,3-c]pirrolt 25 ml tömény (37 %-os) hidrogén-klorid-oldat es dioxán (1/2 térfogat) elegyével 48 órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten. Ezt követően az oldatot semlegesítjük 10°C hőmérsékleten 20 ml 4n vizes, nátrium-hidroxid-oldattal. A szerves fázist leöntjük és 50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 30°C hőmérsékleten szárazra betöményitjük. Az olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átrmérője 3,6 cm és magassága 34 cm. Eluensként 0,8 bar nitrogénnyomáson etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 25 ml-es frakciókat szedünk. A 72-92. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on * ♦· *«·· ···· · • · ♦ · · * ·· • · · · · · ··»··· ι» szárazra betöményijtük. A maradékot etil-acetátban kikristályositjuk, a kristályokat diizopropil-éterrel mossuk, leszivatjuk és szárítjuk. Igy 1,08 g (1 RS,4aRS,7aRS)-6-[(2-dimetil-amino-fenil)-acetil]-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopiráno[2,3-c]pirrolt kapunk fehér kristályként, amely 190°C-on olvad.

16. példa

1,85 g (4aRS,7aRS)-6-{[2-(pirrolidin-1 -il)-fenil]-acetil)-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol 30 ml diklór-metánnal készített és 0°C-ra lehűtött oldatához 0,83 g 3-klór-perbenzoesav (85 %-os) 15 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. 1 órán keresztül keverjük 0°C hőmérsékleten, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 50 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer 30-30 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot 19 ml tömény hidrogén-klorid-oldat és dioxán (1/2 térfogatú) elegyével felvesszük. 48 órán keRSztül keverjük 20°C hőmésékleten, a kapott oldatot 15 ml 4n nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, majd 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 40 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással kezeljük szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3,6 cm és magassága 40 cm. Eluensként 0,8 bar nitrogénnyomáson etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 25 ml-es frakciókat szedünk. A 100-119. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot etil-acetáttal kikristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. Igy 0,11 g (1 RS,4aSR,7aSR)-6-{[2-(pirrolidin-1-il)-fenil]-acetil}-4,4-difeniI-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk fehér szilárd anyagként, amely 190°C-on olvad.

í .:

• · · ···♦ ·· · · · • · · · · 4

17. példa

A 16. példa szerinti eljárással dolgozunk, és a 123-148. kromatográfiás frakciót egyesítjük és betöményitjük, igy egy maradékot kapunk, amelyet etil-acetátban kikristályositunk. A kjfbtályokat leszivatjuk és etil-acetáttal, valamint diizopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. Igy 0,39 g (1 RS,4aRS,7aRS)-6-{[2-(pirrolidin-1 -il)-fenil]-acetil}-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk fehér szilárd anyagként, amely 198°C-on olvad.

18. példa

0,5 g (4aRS,7aRS)-6-{2-[2-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-acetil}-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol 5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 0,15 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd 0°C-ra lehűtjük. 30 percen keresztül keverjük 0°C hőmérsékleten, majd cseppenként 3-klór-perbenzoesav (85 %-os) 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk cseppenként. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük 0°C hőmérsékleten, ezt követően 10 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 20 ml 1n nátrium-hidroxid-oldattal és 20 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással kezeljük szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm, és magassága 30 cm. Eluensként 1 bar nitrogénnyomáson etil-acetát, ecetsav és viz 80:10:10 térfogatarányú elegyét használjuk, 25 ml-es frakciókat szedünk. A 13-21. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. Igy 0,13 g (1 RS,4aSR,7aSR)-6-{2-[2-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenilj41

-acetil}-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk bézs szinü szilárd anyagént, amely 146°C-on olvad.

19. példa

A 15. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,99 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-fenil-acetil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolból és 0,49 g 3-klór-perbenzoesavból indulunk ki, igy kromatográfiás kezelés után 0,54 g (1 RS,4aSR,7aSR)-4,4-difenil-6-fenil-acetil-1-oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk fehér kristályként, amely 217°C-on olvad.

20. példa

A 15. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,99 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-fenil-acetil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolból és 0,49 g 3-klór-peroxibenzoesavból indulunk ki, kromatográfiás tisztítás után 0,17 g (1 RS,4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-fenil-acetil-1-oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk fehér kristályként, amely 226°C-on olvad.

21. példa

A 15. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,95 g (4aRS,7aRS)-4,4-difenil-6-[(2-metoxi-fenil)-acetil]-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolból és 0,43 g 3-klór-perbenzoesavból (85 %-os) indulunk ki, kromatográfiás eljárás után 1,0 g (1 RS,4aSR,7aSR)-6-[(2-metoxi-fenil)-acetil]-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk fehér szilárd anyagként, amely 240°C-on olvad és 0,15 g (1 RS,4aRS,7aRS)-6-[(2-metoxi-fenil)-acetil]-4,4-difeni 1-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirroIt kapunk, fehér szilárd anyagként, amely 254°C-on olvad.

22. példa

1,46 g 6-[(S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol (4aR,7aR) és (4aS,7aS) sztereoizomerjeinek elegyét 15 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot 0°C-ra lehűtjük, majd 0,69 g 3-klór-

-perbenzoesav (85 %-os) 15 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. 3 órán keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 30 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 30-30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük.A maradékot 48 órán keresztül kezeljük tömény hidrogén-klorid-oldat és dioxán (1/2 térfogat) elegyével. A kapott oldatot 12 ml vizes, 4n nátrium-hidroxid-oldattal, majd 20 ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással kezeljük, szilikagélt (0,02-0,045 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3,6 cm, és magassága 40 cm. Eluensként 0,8 bar nitrogénnyomáson etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. A 22-42. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 0,4 g 6-[(S)-(2-metoxi“fenil)-propioni l]-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol (1R,4aR,7aR) és (1S,4aS,7aS) sztereoizomerjeinek elegyét kapjuk fehér szilárd anyagként.

IR-spektrum jellemző sávok, cm-¹): 3060, 3025, 2970, 2935, 2880, 2840, 1640, 1595,-1490, 1460, 1445, 1425, 1245, 1020, 755, 705.

¹ HNMR-spektrum (szobahőmérsékleten minden egyes forma karakterisztikus jelének két rotamer elegye észlelhető): 1,2-1,4 (mt, 3H, CH3), 3,41,

3,60 és 3,87 (3s, 3H, OCH3), 6,5-7,4 (mt, 14H, aromás).

23. példa

A 22. példa szerinti eljárással dolgozunk, és a 13-20 kromatográfiás frakciót egyesítjük és szárazra bepároljuk, a kapott maradékot acetonitrilben kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, acetonitrillel és diizopropil43

-éterrel mossuk, majd szárítjuk. Igy 0,02 g 6-[(S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-4,4-difenil-1-oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol (1 R,4aS,7aS) és (1S,4aR,7aR) sztereoizomerjeinek elegyét kapjuk fehér szilárd anyagként. IR-spektrum (jellemző sávok, cm’¹): 3060, 3030, 3000, 2970, 2935, 2880, 2840, 1640, 1595, 1490, 1485, 1460, 1445, 1420, 1370, 1240, 1050, 1040, 1030, 755, 705.

¹ HNMR-spektrum (DMSO-d6 + CF3COOD, szobahőmérsékleten két rotamer elegye észlelhető, karakterisztikus jelek):1,1-1,3 (mt, 3H, CH3), 3,35 és 3,81 (2s, 3H, OCH3), 6,7-7,5 (mt, 14H aromás).

24. példa

0,3 ml titán-tetraizopropilát 10 ml diklór-metánnal és 0,018 ml vízzel készített és nitrogénatmoszférába helyezett oldatához 0,443 g (4aRS,7aRS)-6-[(2-metoxi-fenil)-acetil]-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol 4,0 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet -20°C hőmérsékletre lehűtjük, majd 0,16 ml vizes, 70%-os terc-butil-hidrogén-peroxid-oldatot adunk hozzá. 6 órán keresztül keverjük -20°C hőmérsékleten, a kapott fehér szuszpenzióhoz 0,01 ml terc-butil-hidrogén-peroxid-oldatot adunk. 1 óra'30 percen keresztül tartjuk -20°C hőmérsékleten, majd 2,0 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, a kapott gélt szűrjük. A diklór-metános fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot acetonitrilben kikristályositjuk, a kristályokat diklór-metánnal felvesszük és a kapott oldatot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm, és magassága 20 cm. Eluensként 0,6 bar nitrogénnyomáson etil-acetátot, majd etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 30 ml-es frakciókat szedünk, az 5. és 6. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. Igy 0,06 g ·* $-»··««»* · • · · · ·· (4aRS,7aRS)-6-[(2-metoxi-fenil)-acetil]-4,4-difenil-1,1-dioxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk fehér szilárd anyagként, amely 258°C-on olvad. A

24. és 25. frakciót egyesítjük és szárazra betöményítjük. így acetonitrilben való kikristályositás után 0,26 g (1 RS,4aSR,7aSR)-6-[(2-metoxi-fenil)-acetil]-4,4-difenil-1-oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrolt kapunk fehér szilárd anyagként, amely 214°C-on olvad.

A találmány tárgyát képezik a gyógyszerkészítmények is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak adott esetben egyedül, vagy más, a gyógyszerészeiben kompatibilis inért vagy fiziológiásán aktív anyaggal együtt. A találmány szerinti készítményeket lehet parenterálisan, orálisan, rektálisan vagy lokálisan alkalmazni.

A steril parenterális készítmények perfuziók alakjában alkalmazhatók, előnyösen vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Vivőanyagként lehet vizet alkalmazni, propilén-glikolt, poli(étilén-glikol)-t, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat, ennek befecskendezhető szerves észtereit, például etil-oleátot vagy más, megfelelő szerves oldószereket. A készítmények tartalmazhatnak más segédanyagokat is, elsősorban nedvesitőszereket, izotonizálószereket, emulgeálószereket, diszpergálószereket, és stabilizálószereket. A sterilezést többféleképpen lehet elvégezni, aszeptikus szűréssel, sterilezőszert bevive a készítménybe, besugárzással vagy hőhatással. Előállíthatunk szilárd steril készítményeket is, amelyeket a felhasználás előtt közvetlenül oldunk befecskendezhető steril közegben.

A rektális készítmények a kúpok vagy a rektális kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül vivőanyagokat is tartalmaznak, kakaóvajat, félszintetikus glicerideket, vagy poli(etilén-glikol)-t.

Szilárd orális készítményekként megemlíthetjük a tablettákat, pilulákat, a porokat és a granulátumokat. Ezek a készítmények a találmány szerinti hatóanyagot (adott esetben más kompatibilis gyógyszervegyülettel együtt) egy vagy több higitóanyaggal vagy inért segédanyaggal, mint szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel összekeverve tartalmazzák. A készítmények tartalmazhatnak a higitószereken kívül más segédanyagokat is, mint például lubrifikánst, magnézium-sztearátot.

Folyékony orális készítményekként alkalmazhatunk a gyógyászatban elfogadható emulziókat, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat és elixireket, amelyek inért higitószereket tartalmaznak, mint vizet vagy paraffinolajat. Ezek a készítmények tartalmazhatnak a higitószereken kívül más segédanyagokat is, például nedvesitőszereket, édesítőszereket, vagy izanyagokat.

Lokális készítményekként megemlíthetjük éa krémeket, a kenőcsöket és a lotiokat.

A találmány szerinti vegyületeket a humán terápiában elsősorban a traumás eredetű, műtét utáni, a menses alatti és a fejfájás fájdalmainak csillapítására, az anxiétás, a pszichózis, a Parkinson-kór, a skizofrénia és az Alzheimer-kór kezelésére, miorelaxáns kezelések során, az emésztőutak görcsös, fájdalmas és gyulladásos manifesztációi (colitis ulcerósa, izgalmi állapotban lévő colon, Crohn-betegség), a veseutak (cystitis) a légzőutak (asztma, rhinitis) vagy a nőgyógyászaiban és a migrének kezelésében. Az új tiopirano-pirrol-származékok ugyancsak hasznosak a reumatoid arthritis valamint az immunrendszer szabálytalan működése után beálló zavarokban, a dermatológiai gyulladások, mint a psoriasis, herpesz, urticaria, eczéma, photodermatosis gyulladásainak kezelésére, vagy a szemészeti vagy fogászati gyulladások esetén.

A találmány szerinti készítményeket alkalmazhatjuk a kardiovaszkuláris zavarok, mint a hypotensio kezelésére is.

Az adagok a vizsgált területtől és a kezelés időtartamától függően felnőtteknek általában naponta 0,25 és 1500 mg a dózis^gyenlő adagokra elosztva.

Általában az orvos határozza meg az adagolást, a beteg korától, testsúlyától és egyéb faktoroktól függően.

A következő példa a találmány szerinti készítményt mutatja be, korlátozó jelleg nélkül.

PÉLDA

A szokásos eljárással a következő összetétellel állítunk elő tablettákat:

- (1 RS,4aRS,7aRS)-6-{{[3-(pirrolidin-1 -il)-2-propoxi]-fenil}-acetiI}-4,4-difeni 1-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol...............................25mg

- keményítő.................................................................................................83mg

- szilicium-dioxid........................................................................................30mg

- magnézium-sztearát.................................................................................3mg.

Claims (10)

1. (I) általános képletű tiopirano-pirrol-származékok, sztereoizomerjei, valamint ezek elegyei, és sóik, amennyiben képezhetó'k, azzal jellemezve, hogy

X jelentése oxigénatom vagy -NH-csoport,

Rí jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal, alkilcsoporttal szubsztituált , amely adott esetben szubsztituált (halogénatommal vagy aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal), alkil-oxi-csoporttal vagy alkiltiocsoporttal, amely adott esetben szubsztituált [hidroxil-csoporttal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal, amely adott esetben szubsztituált (fenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal), vagy dialkil-amino-csoporttal, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely még egy heteroatomot is tartalmazhat, mint oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot, amely adott esetben alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált)], vagy aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal szubsztituált, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik , egy a fentiekben meghatározott heterociklusos gyűrűt képez, vagy ciklohexadienilcsoport, naftilcsoport vagy 5-9 szénatomos telitett vagy telítetlen mono- vagy policiklusos heterociklusos gyűrű, amely egy vagy több heteroatomot is tartalmazhat, mint oxigénatomot, nitrogéri'iatomot vagy kénatomot, ···· ···$

- 48 R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy hidroxilcsoport, alkilcsoport, amino-alkil-csoport, alkil-amino-alkil-csoport, dialkil-amino-alkil-csoport, alkil-oxi-csoport, alkiltiocsoport, acil-oxi-csoport, karboxilcsoport, alkil-oxi-karbonil-csoport, dialkil-amino-alkil-oxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, aminocsoport, acil-amino-csoport vagy alkil-oxi-karbonil-amino-csoport és n értéke 0, 1 vagy 2, a fentiekben említett alkilcsoportok és acilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportok.

2. u 6-{[(3-di metil-aminο-2-ρropoxi)-fenil]-acetil}-4,4-difeniI-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol, sztereoizomerjei és ezek elegyei.

3. 6-{[3-(pirrolidin-1 -il)-2-propoxi]-fenil}-acetil-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol, sztereoizomerjei és ezek elegyei.

4. A 6-[(S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-4,4-difenil-1 -oxid-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol, sztereoizomerjei és ezek elegyei.

5. ft 6-{2-[2-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-acetil}-4,4-difenil-perhidrotiopirano[2,3-c]pirrol, sztereoizomerjei és ezek elegyei.

6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű tiopirano-pirrol-származékok és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű savat vagy ennek reakcóképes származékát, ahol Rí és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, reagáltatunk egy (III) általános képletű tiopirano-pirrol-származékkal, ahol n értéke megegyezik az 1. igénypontban megadottakkal, kívánt esetben egy kapott amidot amidinná alakítunk, ahol X jelentése -NH-csoport, és adott esetben amennyiben só képezhető', egy kapott terméket sójává alakítunk.

7. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű tiopirano- .s ,··. ·······. .:

• · · · · · ······ ζ ··· ·· ·· · ···

-pirrol-származékok és sóik előállítására, ahol Rí jelentése alkil-oxi-fenilcsoport, amelynek az alkilrésze adott esetben helyettesített, R2 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő és n értéke és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű halogénezett származékot, ahol R4 jelentése alkilcsoport, amely adott esetben helyettesített [hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal, amely adott esetben helyettesített (fenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal), vagy dialkil-amii no-csoportfamelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, az 1. igénypontban meghatározott heterociklusos gyűrűt képezi] és Hal jelentése halogénatom, reagáltatunk az 1. igénypont szerinti olyan tiopirano-pirrol-származékkal, ahol R jelentése hidroxi-fenil-csoport, ezt követően adott esetben a hidroxil-védőcsoportot eltávolítjuk és egy kapott terméket sójává alakítunk, amennyiben só képezhető.

8. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan tiopirano-pirrol-származékok és sóik előállítására, ahol X jelentése -NH-csoport, és Rí, R2 jelentése és n értéke az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet adott esetben sóját, ahol Rí és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, és R5 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-oxi-csoport, vagy metiltiocsoport, etiltiocsoport, vagy benziltiocsoport, vagy alkil-oxi-karbonil-metiltio-csoport, reagáltatunk egy (III) általános képletű tiopirano-pirrol-származékkal, ahol n értéke az 1. igénypont szerinti, ezt követően amennyiben só képezhető, egy kapott terméket kívánt esetben sójává alakítunk.

9. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan tiopirano-pirrol-származékok és sóik előállítására, ahol n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy az 1.

• ·· ···· ···· · ·· · · · · ·· • · · · · · ······ · ··· ·· ·· · ···

- 50 igénypont szerinti olyan vegyületet, ahol n értéke 0, oxidálunk, és kívánt esetben egy kapott terméket sójává alakítunk, amennyiben só képezhető.

10. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1-5. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza, egyedül vagy más, a gyógyászatban elfogadható kompatibilis egy vagy több segédanyaggal vagy higitó- szerrel együtt.