FI105023B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI105023B
FI105023B FI944729A FI944729A FI105023B FI 105023 B FI105023 B FI 105023B FI 944729 A FI944729 A FI 944729A FI 944729 A FI944729 A FI 944729A FI 105023 B FI105023 B FI 105023B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
diphenyl
methoxyphenyl
radical
kpa
prepared
Prior art date
Application number
FI944729A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI944729A0 (fi
FI944729A (fi
Inventor
Jean-Luc Malleron
Jean-Francois Peyronel
Daniel Achard
Serge Grisoni
Michael Tabart
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of FI944729A0 publication Critical patent/FI944729A0/fi
Publication of FI944729A publication Critical patent/FI944729A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI105023B publication Critical patent/FI105023B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

! 105023
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien difenyyli-4-perhydro-5 isoindolijohdannaisten valmistusta. Näillä yhdisteillä on substanssi P:n suhteen antagonistisia vaikutuksia, ja ne ovat tämän vuoksi erityisen kiinnostavia terapeuttisilla aloilla, joissa tämän substanssin tiedetään olevan osallisena .
10 EP-patenttihakemuksessa nro 429 366 on kuvattu substanssi P:n antagonisteja, joiden rakenne on: R' R'
R—II
, N —C —CH —R, 15 r—k i 1 H R2
O
jossa symbolit R ovat vetyjä tai muodostavat sidoksen, symbolit R' ovat fenyyliradikaaleja, jotka on mahdollises-20 ti substituoitu ja symbolit Rj ja R2 esittävät erilaisia substituentteja. Kuitenkin nämä perhydroisoindolonijohdannaiset ovat osoittautuneet aktiivisiksi pääasiallisesti sitoutumiskokeissa, joissa käytetään rotan aivojen homoge-naatteja, ja niillä on pienempi vaikutus sitoutumiskokeis-25 sa, joissa käytetään ihmisen viljeltyjä lymfoblastisoluja.
US-patenttijulkaisussa nro 4 042 707 on kuvattu isoindolonista johdettuja yhdisteitä, joiden yleinen kaava on: C6«5 30
(JPN“B
H
joilla on opiaattivaikutus. Näillä yhdisteillä ei ole vai-35 kutusta substanssi P:n suhteen.
• · 2 105023 Tähän asti huolimatta tehdyistä tutkimuksista ja edellä mainitusta kiinnostuksesta huolimatta [M.R. Hanley, TINS, (5) 139 (1982)] ei ole löydetty käytännöllisesti katsoen yhtään yhdistettä, joka reagoisi spesifisesti subs-5 tanssi P:n suhteen ja joka ei olisi peptidirakenteinen, siksi keksinnön mukaiset isoindolijohdannaiset ovat huomattavan kiinnostavia.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyyli-4-10 perhydroisoindolijohdannaisten ja niiden suolojen valmis tamiseksi , 15 jj (I) _1 I N — C — CH R-j R2 r3 r4 20 jossa - symboli R3 esittää fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksi-, alkoksi- tai dialkyyliamino-radikaalilla, tai R1 on indolyyliradikaali, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai alkyyli- tai alkoksi- 25 radikaalilla, tai R1 on naftyyli, tienyyli, indenyyli tai bentsotienyyli, - symboli R2 esittää vetyatomia tai hydroksi-, alkyyli- tai aminoradikaalia, - symboli R3 esittää fenyyliradikaalia, joka on mahdolli- 30 sesti substituoitu 2-asemassa alkyyli- tai alkyylioksira- dikaalilla, joka sisältää 1 tai 2 hiiliatomia, ja - symboli R4 esittää fluoriatomia tai hydroksiradikaalia ja symboli R5 esittää vetyatomia tai - symbolit R„ ja Rs esittävät hydroksiradikaaleja tai 35 - symboli R4 muodostaa R5:n kanssa sidoksen, 1 ’ .105023 3 jolloin edellä mainitut alkyyliradikaalit ovat suoraket-juisia tai haaroittuneita ja sisältävät 1-4 hiiliatomia, raseemisina seoksina, stereoisomeerisinä muotoina, joiden rakenne on: 5 n —c —ch —r1 (Ia)
\ I
10 /VS r2 RJ R4 (R)- tai (S)-muodoissaan ketjussa -CHRXR2 tai useiden näiden muotojen seoksena.
15 Edellä mainitut alkyyliradikaalit sisältävät (ellei toisin mainita) 1-4 hiiliatomia suoraketjuisena tai haaroittuneena .
Kun Rj sisältää halogeeniatomin, viimeksi mainituksi voidaan valita kloori, bromi, fluori tai jodi.
20 Lisäksi yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on erilaisia stereoisomeerisiä muotoja, joten on selvää, että raseemiset seokset ja stereoisomeeriset muodot, joiden rakenne on: 25
R R
W H
ίί (Ia) N— C — CH — R.
H 2 30 R3 r4 sekä niiden seokset kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
' Erityisesti perhydroisoindolijohdannaiset, joissa R4 on hydroksi tai fluori ja R5 on vety ja joka on muo-35 toa (3aS,4S,7aS) puhtaana tai raseemisena seoksena • % 4 105023 (3aRS,4RS,7aRS), perhydroisoindolijohdannaiset, joissa R4 ja R5 ovat hydrokseja ja muotoa (3aS,4S,5S,7aS) puhtaana tai raseemisena seoksena (3aRSf4RS,5RS,7aRS), perhydroisoindoli johdannaiset, joissa R4 muodostaa Rs:n kanssa sidok-5 sen ja joka on muotoa (3aS,7aR) puhtaana tai raseemisena seoksena (3aRS,7aSR), kuuluvat tämän keksinnön piiriin. Lisäksi, kun symboli R2 on muu kuin vetyatomi, isoindoliin substituoitu ketju esittää kiraalia keskusta, ja on selvää, että stereoisomeeriset (R) - ja (S)-muodot ja niiden 10 seokset ovat osa tätä keksintöä.
Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaisia perhydroisoindoli johdannaisia voidaan valmistaa saattamalla happo, jonka yleinen kaava on: ’ 15 R,— CH — COOH (II) R2 tai tämän hapon reaktiivinen johdannainen, jossa R3 ja R2 ovat samoja kuin edellä, reagoimaan isoindolijohdannaisen 20 kanssa, jonka yleinen kaava on: (III>
25 NH
*3 R4 jossa symbolit R3, R4 ja Rs ovat samoja kuin edellä, sitten 30 mahdollisesti muutetaan saatu yhdiste, jossa R4 on hydrok-siradikaali ja Rs on vetyatomi, yhdisteeksi, jossa R4 on fluoriatomi ja Rs on vetyatomi, tai yhdisteeksi, jossa R4 ja R5 muodostavat yhdessä sidoksen.
On selvää, että amino- tai alkyyliaminoradikaalit, 35 jotka sisältyvät R^een ja/tai R2:een, suojataan mieluiten • i 105023 ennen reaktiota. Suojaus suoritetaan millä tahansa sopivalla ryhmällä, jonka liittäminen tai poistaminen ei vaikuta molekyylin muihin osiin. Käytetään etenkin menetelmiä, joita ovat kuvanneet T.W. Greene, Protective 5 Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981) tai Me Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
Esimerkiksi - amino- tai alkyyliaminoryhmät voidaan suojata metoksi-10 karbonyyli-, etoksikarbonyyli-, t.butoksikarbonyyli-, al- lyylioksikarbonyyli-, vinyylioksikarbonyyli-, trikloori-etoksikarbonyyli-, triklooriasetyyli-, trifluoriasetyyli-, klooriasetyyli-, trityyli-, bentshydryyli-, bentsyyli-, allyyli-, formyyli-, asetyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-15 radikaaleilla tai sen substituoiduilla johdannaisilla; - happoryhmät voidaan suojata metyyli-, etyyli-, t-butyy-li-, bentsyyli-, substituoidulla bentsyyli- tai bentshyd-ryyliradikaaleilla.
Lisäksi kun R2 esittää hydroksiradikaalia, on suota-20 vaa suojata tämä radikaali ennen reaktiota. Suojaus suoritetaan esimerkiksi asetyyli-, trialkyylisilyyli-, bentsyy-liradikaalilla karbonaattimuodossa tai -COORa-radikaalina, jossa Ra on alkyyli- tai bentsyyliradikaali, tai ketoni-muodossa.
25 On myös selvää, että yleisen kaavan (III) mukaisen isoindolijohdannaisen stereokemia muistuttaa edellä kuvattujen yleisen kaavan (I) mukaisten johdannaisten stereoke-miaa.
Kun suoritetaan yleisen kaavan (II) mukaisen hapon 30 reaktiivisen johdannaisen kondensointi, se suoritetaan edullisesti happokloridin, anhydridin, seka-anhydridin tai reaktiivisen esterin avulla, jossa esteritähde on sukkin-imido-, 1-bentsotriatsolyyliradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu, 4-nitrofenyyli-, 2,4-dinitrofenyyli-, 35 pentakloorifenyyli- tai ftalimidoradikaali.
• · 105023
Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa, joka on -40 °C:n ja +40 °C:n välillä, orgaanisessa liuottimessa, kuten klooratussa liuottimessa (esimerkiksi dikloorimetaa-ni, dikloorietaani, kloroformi), hiilivedyssä (esimerkiksi 5 tolueeni), eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraani, di-oksaani), esterissä (esimerkiksi etyyliasetaatti), amidissa (esimerkiksi dimetyyliasetamidi, dimetyyliformamidi) tai ketonissa (esimerkiksi asetoni) tai näiden liuottimien seoksessa happoakseptorin, kuten typpeä sisältävän orgaa-10 nisen emäksen, kuten esimerkiksi pyridiinin, dimetyyliami- nopyridiinin, N-metyylimorfoliinin tai trialkyyliamiinin (etenkin trietyyliamiinin) läsnä ollessa tai kuten epoksi-din läsnä ollessa (esimerkiksi propyleenioksidi). On myös mahdollista suorittaa reaktio kondensoivan aineen, kuten 15 karbodi-imidin, [esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidin tai 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin], NN'-karbonyylidi-imidatsolin tai 2-etoksi-l-etoksikarbo-nyyli-1,2-dihydrokinoliinin läsnä ollessa tai hydro-orgaa-nisessa liuoksessa emäksisen kondensoivan aineen, kuten 20 natriumbikarbonaatin läsnä ollessa.
Siinä tapauksessa, että on valmistettu yleisen kaavan (I) mukaista perhydroisoindolijohdannaista, jossa R4 on hydroksiradikaali ja Rs on vetyatomi ja kun halutaan valmistaa perhydroisoindolijohdannaista, jossa R4 on fluori -25 atomi ja Rs on vetyatomi, se tehdään fluoraamalla edellä saatu johdannainen.
Reaktio suoritetaan edullisesti fluoraavalla aineella, kuten rikkifluoridilla [morfolinorikkitrifluori-dilla, rikkitetraf luoridilla (J. Org. Chem., 4.0, 3808 30 (1975)), dietyyliaminorikkitrifluoridilla (Tetrahedron, 44., 2875 (1988)), fenyylirikkitrifluoridilla (J. Am. Chem. Soc., M» 3058 (1962)], kuten seleenitetrafluoridilla (J. Am. Chem. Soc., 96,925 (1974) tai kuten tetrafluorife-nyylifosforaanilla (Tet. Let., 907 (1973), suorittamal- 35 la reaktio orgaanisessa liuottimessa, kuten klooratussa « • · .a 7 105023 liuottimessa (esimerkiksi dikloorimetaani, dikloorietaani) lämpötilassa, joka on -30 °C:n ja 30 °C:n välillä.
Siinä tapauksessa, että on valmistettu yleisen kaavan (I) mukaista perhydroisoindolijohdannaista, jossa R4 on 5 hydroksiradikaali ja R5 on vetyatomi ja kun halutaan valmistaa perhydroisoindolijohdannaista, jossa R4 ja R5 muodostavat yhdessä sidoksen, reaktio suoritetaan millä tahansa tunnetulla menetelmällä, jolla poistetaan vettä alkoholeista ja joka ei vaikuta molekyylin muihin osiin. De-10 hydratointi suoritetaan etenkin happamassa ympäristössä, esimerkiksi sulfonihapon reaktiolla (p-tolueenisulfonihap-po...), rikkihapon, fosforihapon, fosforipentoksidin tai alumiinioksidin reaktiolla tai kloorivetyhappo-etikkahap-po- tai bromivety-etikkahappo-seoksen reaktiolla lämpöti-15 lassa, joka on 25 °C:n ja reaktioseoksen kiehumislämpöti-lan välillä.
Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaisia iso-indolijohdannaisia, joissa R5 on muu kuin hydroksiradikaali, voidaan valmistaa saattamalla organometalliyhdiste, 20 jonka yleinen kaava on: R3-M (IV) jossa Rj on sama kuin edellä ja M esittää litiumia, radi-. 25 kaalia MgX tai CeX2, jossa X on halogeeniatomi, reagoimaan vastaavan perhydroisoindolonijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on: 3° Π Π (V) ^ N — C — CH — R, t « ·
35 O
105023 jossa Rx ja R2 ovat samoja kuin edellä, sitten mahdollisesti muutetaan saatu yleisen kaavan (I) mukainen alkoholi perhydroisoindolijohdannaiseksi, jossa R4 on fluoriatomi ja Rs on vetyatomi, tai perhydroisoindolijohdannaiseksi, jossa 5 R4 ja Rs muodostavat yhdessä sidoksen.
Reaktio suoritetaan vedettömässä ympäristössä tavanomaisissa organometalliyhdisteiden reaktio-olosuhteis- - sa ketonin kanssa, jotka eivät vaikuta molekyylin muihin osiin. Reaktio suoritetaan etenkin eetterissä (esimerkiksi 10 tetrahydrofuraanissa tai etyylieetterissä), mahdollisesti ’ vedettömän ceriumkloridin läsnä ollessa lämpötilassa, joka on -78 °C:n ja 30 °C:n välillä.
Reaktiot, jotka seuraavat muuttamista yleisen kaavan (I) mukaiseksi johdannaiseksi, jossa R4 on fluoriatomi 15 ja R5 vety tai jossa R, ja Rs muodostavat yhdessä sidoksen, - suoritetaan edellä kuvatuissa olosuhteissa.
Yleisen kaavan (II) mukaisia happoja voidaan valmistaa jäljempänä esimerkkiosassa kuvatuilla menetelmillä, EP-patenttihakemuksessa nro 429 366 kuvatuilla menetelmil-20 lä tai analogisesti näille menetelmille.
‘ Yleisen kaavan (III) mukaista perhydroisoindolijoh dannaista, jossa R4 ja Rs muodostavat yhdessä sidoksen, voidaan valmistaa dehydratoimalla vastaava perhydroisoindoli johdannainen, jossa R< on hydroksiradikaali ja R5 on 25 vetyatomi.
Reaktio suoritetaan olosuhteissa, joita edellä kuvattiin valmistettaessa yleisen kaavan (I) mukaisia johdannaisia, jossa R4 ja Rs muodostavat sidoksen, vastaavasta perhydroisoindolijohdannaisesta, jossa R4 on hydroksi-3 0 radikaali ja Rs on vetyatomi.
Yleisen kaavan (III) mukaista isoindolijohdannaista, jossa R4 on fluoriatomi ja R5 on vetyatomi, voidaan valmistaa fluoraamalla isoindolijohdannainen, jonka yleinen kaava on: 1 35
M
9 105023 ' 1 5 f I n —R, (VI) *5 *3 R4 jossa R ja R3 ovat samoja kuin edellä, Rs on suojaryhmä, R4 10 on hydroksiradikaali ja Rs on vetyatomi, sitten poistetaan suojaava radikaali R6.
Suojaryhmä R6 voi olla mikä tahansa sopiva aminoryh-mää suojaava ryhmä, jonka liittäminen tai poistaminen ei vaikuta molekyylin muihin osiin. Esimerkkeinä voidaan 15 mainita alkyylioksikarbonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, bentsyyliryhmät, jotka ovat mahdollisesti substituoituja, formyyli-, klooriasetyyli-, triklooriasetyyli-, trifluo-riasetyyli-, vinyylioksikarbonyyli-, fenoksikarbonyyli-, 1-kloorietoksikarbonyyli- tai kloorikarbonyyliryhmät.
20 Kun halutaan valmistaa yleisen kaavan (III) mukai sen perhydroisoindolin fluorattua johdannaista, fluoraus suoritetaan edellä kuvatuissa olosuhteissa fluorattaessa yleisen kaavan (I) mukaista johdannaista, jossa R4 on hyd-roksi, lämpötilassa, joka on -30 °C:n ja +30 °C:n välillä.
. 25 Seuraava suojaavan radikaalin R6 poistaminen suori tetaan tavanomaisilla menetelmillä. Etenkin T.W. Greenen, (A. Wiley) tai Mc Omien kuvaamilla menetelmillä, jotka on mainittu edellä annetuissa viitteissä.
Yleisen kaavan (III) tai (VI) mukaista perhydroiso-30 indolijohdannaista, jossa R4 on hydroksiradikaali ja Rs on vetyatomi tai hydroksiradikaali, voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (IV) mukainen organometalliyhdiste reagoimaan vastaavan perhydroisoindolonijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on: * # · 35 10 105023 5 (VII)
O
jossa R6 on sama kuin edellä, ja Rs on vetyatomi tai hydr-10 oksiradikaali, joka on mahdollisesti suojattu, sitten vapauttamalla suojaava radikaali R5:sta ja mahdollisesti poistamalla suojaava radikaali R6.
Reaktio suoritetaan analogisissa olosuhteissa, jotka kuvattiin valmistettaessa yleisen kaavan (I) mukaista 15 perhydroisoindolia vastaavasta perhydroisoindolonista. On selvää, että suojaavan radikaalin Rs luonteen mukaisesti viimeksi mainittu voidaan poistaa reaktion aikana.
Yleisen kaavan (VI) mukaista pe r hydro iso indo li johdannaista voidaan valmistaa suojaamalla yleisen kaavan 20 (III) mukaisen vastaavan johdannaisen aminoryhmä.
Suojaaminen suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä, etenkin edellä mainittujen viitteiden mukaisesti.
Yleisen kaavan (VII) mukaista perhydroisoindoloni-johdannaista, jossa Rs on vetyatomi, voidaan valmistaa ana-, 25 logisesti EP-patenttihakemuksessa nro 429 366 kuvatuille menetelmille. Yleisen kaavan (VII) mukaista perhydroisoindoloni johdannaista, jossa R5 on hydroksiradikaali, joka on etukäteen suojattu, voidaan valmistaa myös analogisesti tälle menetelmälle tai kuten jäljempänä esimerkkiosassa 30 kuvataan.
Yleisen kaavan (V) mukaisen perhydroisoindolonijohdannaisen valmistus suoritetaan analogisesti EP-patenttihakemuksessa nro 429 366 kuvatulle menetelmälle.
On selvää, että yleisen kaavan (I) , (III), (V) , 35 (VI) ja (VII) mukaisilla perhydroisoindolijohdannaisilla 11 105023 on useita stereoisomeerisiä muotoja. Kun halutaan valmistaa yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä, joka on muotoa (3aS,7aS), isomeerien erottaminen suoritetaan mieluiten yleisen kaavan (VII) mukaisen johdannaisen kohdalla 5 tai toisen välituotteen kohdalla, jossa on oksoradikaali -4-asemassa. Se voidaan suorittaa myös yleisen kaavan (III) mukaisen johdannaisen kohdalla. Erottaminen suoritetaan millä tahansa tunnetulla molekyylille sopivalla menetelmällä.
10 Erotus voidaan suorittaa esimerkiksi valmistamalla optisesti aktiivinen suola L(+) tai D(-)-mantelihapon, di-bentsoyyliviinihapon tai ditolyyliviinihapon avulla, erottamalla sitten isomeerit kiteyttämällä. Haluttu isomeeri vapautetaan suolastaan emäksisessä ympäristössä.
15 Uusia kaavan (I) mukaisia isoindolijohdannaisia voidaan puhdistaa tarvittaessa fysikaalisilla menetelmillä, kuten kiteyttämällä ja kromatografiällä.
Tarvittaessa uudet, kaavan (I) mukaiset johdannaiset, joissa symbolit Rj ja/tai R2 sisältävät amino- tai 20 alkyyliaminosubstituentteja, voidaan muuttaa happoadditio- suoloiksi. Esimerkkeinä additiosuoloista farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa voidaan mainita suolat, jotka ovat muodostuneet epäorgaanisten happojen kanssa (hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, nitraatit, fos-25 faatit) tai orgaanisten happojen kanssa (sukkinaatit, fu-maraatit, tartraatit, asetaatit, propionaatit, maleinaa-tit, sitraatit, metaanisulfonaatit, p-tolueenisulfonaatit, hydroksietyylisulfonaatit, tai näiden yhdisteiden substituutio johdannaiset ) .
30 Keksinnön mukaisia uusia isoindolijohdannaisia, joilla on antagonistinen vaikutus substanssi P:n suhteen, voidaan soveltaa sellaisilla aloilla kuin analgesia, astma, tulehdukset, allergiat, keskushermosto, verenkierto-järjestelmä, spasmeja laukaisevana tai immuunisysteemissä 35 sekä kyynelnesteen erityksen stimulaation alalla.
I I I
12 105023
Itse asiassa keksinnön mukaisten yhdisteiden affiniteetti substanssi P:n reseptoreihin on konsentraatioissa 10-1 000 nM mitattuna menetelmillä, joita ovat soveltaneet D. G. Payan et ai., J. Immunology, 133. (6), 3260 - 5 5 (1984) : Stereospecific receptors for substance P on cul tured human IM-9 lymphoblasts, ja Mc Pherson et al., J. Pharmacol. Meth., 14, 213 (1985): Analysis of radioligand ' binding experiments.
Lisäksi erilaisten yhdisteiden avulla on osoitettu, 10 että kyse on substanssi P:n antagonistivaikutuksesta. S. Rosell et ai.:in kuvaamassa tekniikassa, Substance P, toim. US Von Euler ja B. Pernow, Raven Press, New York (1977), sivuilla 83 - 88, tutkituilla yhdisteillä on antagonistinen vaikutus marsun ileumin supistuksiin, jotka on 15 aiheutettu substanssi P:llä, tai marsun ileumin supistuk-: siin, jotka on aiheutettu septidillä, konsentraatioissa 6-1 000 nM.
Substanssi P:n tiedetään olevan osallisena tietyissä tautitiloissa: 20 - Agonists and antagonists of substance P, A. S. Dutta
Drugs of the future, 1,2 (8) , 782 (1987) ; - Substance P and pain: an updating, J.L. Henry, TINS, 3(4), 97 (1980); - Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Ro-25 sell, Actual. Chim. Ther., 12. sarja, 249 (1985) - Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz et al . , Science, 241. 1218 (1988).
- Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 30 42,1- 11 (1987); - Substance P in Human Essential Hypertension, J. Cardiovascular Pharmacology, 10, (suppl. 12), 5172 (1987).
Tiettyjen yleisen kaavan (I) mukaisten isoindoli-johdannaisten tutkimisella A. Saria et al.: in kuvaamalla 35 tekniikalla, Arch. Pharmacol., 324. 212 - 218 (1983), jota % - 13 105023 on sovellettu marsuun, on voitu todistaa inhibitiovaikutus septidin (substanssi P:n agonistin) aiheuttaman hiussuonten läpäisevyyden lisääntymisen suhteen, mikä todistaa anti-inflammatorisen vaikutuksen: 5
Tutkittu yhdiste ED50
Esimerkki 1 0,04 mg/kg i.v.
10 3,5 mg/kg p.o.
Substanssi P:n injektoiminen eläimeen aiheuttaa hypotension. C.A. Maggi et ai.:in tekniikan avulla tutkituilla 15 yhdisteillä, J. Auton. Pharmac., 7, li - 32 (1987), on antagonistinen vaikutus tähän hypotensioon marsulla. Määritetään EDS0-annos, joka vähentää 50 % hypotensiosta, jonka substanssi P-injektio aiheuttaa annoksella 250 ng/kg i.v.
20
Yle isen kaavan (I) EDS0 mukainen yhdiste mg/kg i.v.
·. 25 Esimerkki 1 0,15
Substanssi P:n injektointi aiheuttaa eläimelle bronkospasmin. Bronkokonstriktiota, joka on aiheutettu 30 marsulle in vivo injektoimalla substanssi P:tä tai substanssi P:n selektiivistä agonistia: [Pro5]-substanssi P:tä, • > on tutkittu H. Konzettin ja R. Rosselerin tekniikan mukaan', Archiv. Exp. Path. Pharmak., 195. 71 - 74 (1940) .
Tämä bronkokonstriktio inhiboituu injektoimalla keksinnön 35 mukaista yhdistettä, mikä todistaa sen astmaa ehkäisevän * · 105023 vaikutuksen. Määritetään ED50, eli annos, joka vähentää 50 % bronkospasmia, joka on aiheutettu 3 μg/kg i.v. annoksella [Pro9]-substanssi P:tä. Tässä tekniikassa esimerkin 1 yhdisteen ED50 on 0,7 mg/kg i.v.
5 Lisäksi formolilla suoritetussa kipukokeessa mar sulla 1 tuntia ennen koetta suun kautta annetun, esimerkin 1 mukaisen yhdisteen ED50 on 11 mg/kg.
Lopuksi tämän keksinnön mukaiset isoindolijohdannaiset eivät ole toksisia, ne ovat osoittautuneet ei-tok-J 10 sisiksi hiirellä laskimonsisäisellä annoksella 10 mg/kg tai subkutaanisesti annoksella 40 mg/kg subkutaanisesti.
Erityisen kiinnostavia ovat seuraavat yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet: - 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-(2-metoksifenyy- 15 li) propionyyli]-4-perhydroisoindololi; - 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-(2-metoksifenyy- ’ li) propionyyli]perhydroisoindol-4,5-dioli,· - 7,7-di fenyyli-4 -(2-metoksifenyyli)-2 -[2 -(2-hydroks ife-nyyli)asetyyli]-4-perhydroisoindololi; 20 - 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-(3-indolyyliasetyy- li) perhydroisoindol-4,5-dioli; 7,7-di fenyyli-4 -(2-metoksi fenyyli)-2 -[(2 -metoks ifenyyli) asetyyli]-4-perhydroisoindololi; - 7,7 - di fenyyli-4 -(2-metoksi fenyyli)-2-[2-(2-hydroksi fe- 25 nyyli)propionyyli]-4-perhydroisoindololi; raseemisena seoksena, edellä mainittuina stereoisomeerisi-nä muotoina tai niiden seoksena.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä sitä mitenkään rajoittamatta.
30 Seuraavissa esimerkeissä on selvää, ellei erityi sesti mainita, että protoni-NMR-spektrit on tehty 250 • > MHz:llä dimetyylisulfoksidissa; kemialliset siirtymät on ilmaistu ppm:inä.
• · 105023
Esimerkki 1
Suspensioon, jossa on 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dife-nyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydro-kloridia 60 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään 5 0,025 g 1-hydroksibentsotriatsolia, 0,38 g (S)-2-(2-metok sifenyyli) propionihappoa, 0,32 cm3 di-isopropyylietyyli-amiinia, sitten tämä liuos jäähdytetään +5 °C:seen ja lisätään nopeasti suspensio, jossa on 0,43 g 1-(3-dimetyy-liaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin hydrokloridia 10 10 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoite taan 2 tuntia +5 °C:ssa, 2 tuntia huoneenlämpötilassa, pestään 20 cm3:llä vettä, sitten se pestään 20 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta (kaksi kertaa), kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin 15 alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2,8 cm, korkeus 20 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (80/20-tilavuuksina) ja keräämällä 25 cm3:n frak-20 tioita. Fraktiot 9-15 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään asetonitriilin ja di-isopropyylioksidin seoksesta. Näin saadaan 0,17 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli) -2-[2-(2-metoksifenyyli)-(S)-propionyyli]-4-per-\ 25 hydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 244 °C:ssa.
(3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 30 Liuokseen, jossa on 7,63 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dife- nyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-4-per- hydroisoindololia 66 cm3:ssä dioksaania, lisätään huoneenlämpötilassa 100 cm3 5,2 N kloorivetyhappoista dioksaania. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti tässä lämpötilassa, kon-35 sentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 »· * 16 105023 kPa) . Jäännös pestään asetonitriilillä, sentrifugoidaan ja sitten kuivataan. Näin saadaan 4,88 g (3aS,4S,7aS)-7,7-di-fenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hyd-rokloridia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 271 °C:ssa 5 (Maquennen blokki).
(3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindololia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 20 g (3aS,7aS)-7,7-dife-10 nyyli-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindolonia ja 31,6 g vedetöntä ceriumkloridia 250 cm3:ssä kuivaa tetra-hydrofuraania, lisätään tipottain huoneenlämpötilassa sekoittaen suspensio, jossa on 2-metoksifenyylimagnesiumbro-midia (valmistettu 75,3 g:sta 2-bromianisolia ja 9,8 g:sta 15 magnesiumia) 100 cm3:ssä kuivaa tetrahydrofuraania. Reak-tioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia, sitä käsitellään 4 00 cm3:llä kyllästettyä ammoniumkloridin vesi-liuosta, laimennetaan 200 cm3:llä etyyliasetaattia, pestään 300 cm3:llä vettä (kaksi kertaa), sitten 300 cm3:llä kyl-20 lästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan magne siumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromato-grafoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 5,8 cm, korkeus 26,5 cm) eluoimalla ·. 25 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (80/20-tilavuuksina) ja keräämällä 100 cm3:n fraktioita. Fraktiot 9-29 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Näin saadaan 17,82 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-30 metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroiso indololia valkoisena marenkimaisena aineena.
Protoni-NMR-spektri (DMS0-de) : 1,36 (s, 9H, -C(CH3) 3); 1,54 (dmt, J = 14, 1H, 5-asemassa olevan -CH2:n ekvatoriaalinen H); 2,3 (dmt, J = 14, 1H, 6-asemassa ole-35 van -CH2:n ekvatoriaalinen H); 2,34 (td, J = 14 ja 2,5, 1H, • · « 17 105023 5-asemassa olevan -CH2:n aksiaalinen H); 3,07 (td, J = 14 ja 2,5, 6-asemassa olevan -CH2:n aksiaalinen H); 3,49 (s, 3H, -OCH3) ; 2,6 - 3,6 (mt, toinen -CH2 ja -CH) ; 6,85 - 7,7 (rat, 14H, aromaattiset).
5 (3aS,7aS)-7,7-difenyyli-2-tert-butoksikarbonyyli- 4-perhydroisoindolonia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla :
Suspensioon, jossa on 80 g (3aS,7aS)-7,7-difenyy- li-4-perhydroisoindolonin hydrokloridia 400 cm3:ssä kuivaa 10 dikloorimetaania, lisätään huoneenlämpötilassa sekoittaen 34,3 cm3 trietyyliamiinia, 58,6 g di-tert-butyylidikarbo-naattia, sitten 2,98 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Reak-tioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia, pestään 100 cm3:llä sitruunahapon vesiliuosta, sitten 15 100 cm3:llä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, sitten 100 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Näin saadaan 106,5 g (3aS,7aS)-7,7-difenyyli-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhyd-20 roisoindolonia oranssinvärisenä marenkimaisena aineena.
Protoni-NMR-spektri (DMSO-d6) : 1,4 (s, 9H, -C(CHj)j); 2,11 (td, J = 15 ja 7,5, 1H, 5-asemassa olevan -CH2:n aksiaalinen H); 2,3 (dt, J = 15 ja 3,5, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,75 - 2,9 (mt, ·. 25 4H, -CH2- 6-asemassa ja -CH2- l-asemassa) ; 3,26 (dd, J = 7,5 ja 7, 1H, -CH 3a-asemassa); 3,35 (dd, J = 11 ja 7, 1H, -CH2- : n 1H 3-asemassa) ; 3,97 (mt, 1H, -CH 7a-asemassa) ; 4,1 (d, J = 11, 1H, 3-asemassa olevan -CH2-:n toinen H); 7,1 - 7,7 (mt, 10H, aromaattiset).
30 (3aS,7aS)-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 20 g (3aRS, 7aRS)-7,7-dife-nyyli-4-perhydroisoindolonin hydrokloridia 250 cm3:ssä etyyliasetaattia, lisätään hitaasti sekoittaen 50 cm3 4 N 35 natriumhydroksidin vesiliuosta; sekoitusta jatketaan, kun- 18 105023 nes lähtöaine on hävinnyt. Orgaaninen liuos pestään 100 cm3:llä tislattua vettä, 100 cm3:llä kyllästettyä natrium-kloridiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja suodatetaan. Saatuun liuokseen lisätään sekoittaen liuos, 5 jossa on 9,3 g D-(-)-mantelihappoa 50 cm3:ssä etyyliasetaattia. Muodostuneet kiteet suodatetaan, sentrifugoidaan, pestään 50 cm3:llä etyyliasetaattia (kaksi kertaa) ja kuivataan. Kiteet liuotetaan liuokseen, jossa on 220 cm3 ase-tonitriiliä ja 60 cm3 tislattua vettä, seosta pidetään kielo humispisteessä sekoittaen 15 minuuttia; muodostuneet kiteet suodatetaan ja kiteytetään uudelleen seoksesta, jossa on 100 cm3 asetonitriiliä ja 35 cm3 tislattua vettä. Näin saadaan 6,4 g (3aS,7aS)-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolo-nin D-mandelaattia.
15 6,4 g:aan (3aS,7aS)- 7,7-difenyyli-4-perhydroiso- indolonin D-mandelaattia liuotettuna 100 cm3:iin etyyliasetaattia lisätään 50 cm3 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta; reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa, kunnes lähtöaine on hävinnyt; orgaaninen liuos pestään 50 cm3:llä 20 tislattua vettä, 50 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja suodatetaan; se tehdään happamaksi lisäämällä sekoittaen 2 cm3 9 N kloorivetyhappoliuosta etanolissa; saadut kiteet sentrifugoidaan, pestään etyyliasetaatilla, sitten isopropyy-·. 25 lioksidilla ja kuivataan. Näin saadaan 4,24 g (3aS,7aS)- 7,7-difenyyli-4 -perhydroisoindolonin hydrokloridia valkoi -sinä kiteinä, jotka sulavat 270 °C:ssa hajoamalla.
2-(2-metoksifenyyli)-(S)-propionihappoa voidaan valmistaa analogisesti menetelmille, joita D.A. Evans et 30 ai. ovat kuvanneet, Tetrahedron, 44., 5525, (1988) seuraa- valla tavalla:
Liuokseen, joka on jäähdytetty +5 °C:seen, ja jossa on 4,1 g (4S,5S)-4-metyyli-5-fenyyli-3-[2-(2-metoksifenyyli) - (S)-propionyyli]-2-oksatsolidinonia 60 cm3:ssä tet-35 rahydrofuraania ja 30 cm3:ssä vettä, lisätään 1,52 g liti- . j · · 19 105023 umhydroksidia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia tässä lämpötilassa, sitten kun seos on lämmennyt huoneenlämpötilaan, lisätään taas etyyliasetaattia, dekantoidaan, vesi-faasi tehdään happamaksi 1 N kloorivetyhapon vesiliuoksel-5 la, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Saatu kiinteä aine kiteytetään uudelleen heksaanista, sentrifugoidaan ja kuivataan, Näin saadaan 0,4 g (S)-2-(2-metoksifenyyli)propionihappoa 10 valkoisina kiteinä, jotka sulavat 102 °C:ssa. [a]2„ = +84,6° (c « 1; CHClj) .
(4S,5S)-4-metyyli-5-fenyyli-3-[2-(2-metoksifenyyli) - (S) -propionyyli] -2-oksatsolidinonia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 15 Liuosta, joka on jäähdytetty -50 °C:seen ja jossa on 10 g (4S,5S)-4-metyyli-5-fenyyli-3-[(2-metoksifenyyli)-asetyyli]-2-oksatsolidinonia 150 cm3:ssä tetrahydrofuraania, lisätään 19,1 g 1,1,1,3,3,3-heksametyylinatriumdisi-latsanaattia, sekoitetaan 45 minuuttia tässä lämpötilassa, 20 lisätään sitten 7,72 cm3 metyylijodidia. Reaktioseosta sekoitetaan sitten 15 tuntia huoneenlämpötilassa, laimennetaan sitten etyyliasetaatilla, pestään 50 cm3:llä vettä, sitten 50 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan ·. 25 kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Saatu jäännös kiteytetään isopropyylioksidista, sentrifugoidaan ja kuivataan. Näin saadaan 4,2 g (4S,5S)-4-metyyli-5-fenyyli-3-[2-(2-metoksifenyyli)-(S)-propionyyli]-2-oksatsolidinonia valkoisena kiinteänä aineena.
30 (4S, 5S)-4-metyyli-5-fenyyli-3-(2-metoksifenyyli- • asetyyli)-2-oksatsolidinonia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 1,89 g natriumhydridiä (dis-pergoitu 80 %:ksi vaseliiniin) 200 cm3:ssä kuivaa tetra-35 hydrofuraania, lisätään huoneenlämpötilassa 9,38 g 2-me- • · · i 105023 toksifenyylietikkahappoa. Tämä suspensio jäähdytetään -30 °C:seen, lisätään 7,77 cm3 pivalyylikloridia, lisätään sitten lopuksi -78 °C:seen jäähdytetty liuos, joka on valmistettu lisäämällä liuos, jossa on 35,27 cm3 1,6 M butyy-5 lilitiumia heksaanissa, -78 °C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 10 g (4S,5S)-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksat-solidinonia 200 cm3:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Sitten reaktioseosta sekoitetaan 45 minuuttia -30 °C:ssa, sitten kun seos on lämmennyt takaisin huoneenlämpötilaan, lisä-10 tään 200 cm3 kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta, sitten 500 cm3 etyyliasetaattia; dekantoinnin jälkeen orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 100 cm3:llä vettä, sitten kaksi kertaa 100 cm3:llä kyllästettyä natriumklori-din vesiliuosta; kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja 15 konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan silikageelipylväässä (raekoko 0,04-0,06 mm, halkaisija 4,8 cm, korkeus 36 cm) eluoi-malla 60 kPa:n (0,6 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (85/15, sitten 80/20-tila-20 vuuksina) ja keräämällä 50 cm3:n fraktioita. Fraktiot 14 -31 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Näin saadaan 13,6 g (4S, 5S)-4-metyyli-5-fenyyli-3-(2-metoksifenyyliasetyyli)-2-oksatsolidinonia keltaisena öljynä.
*. 25 Esimerkki 2
Tekemällä samalla tavoin kuin jäljempänä seuraa-vassa esimerkissä 22 käyttämällä lähtöaineina 0,68 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metyylifenyyli)-4-perhyd-roisoindololin hydrokloridia ja 0,28 cm3 fenyyliasetyyli-30 kloridia saadaan 0,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-me- tyylifenyyli)-2-fenyyliasetyyli-4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 208 °C:ssa.
(3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metyylifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia voidaan valmistaa 35 seuraavalla tavalla; • · < 105023
Tekemällä kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineena 1,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metyylifenyy-li)-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindololia saadaan 0,68 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metyylifenyy-5 li)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia.
Infrapunaspektri (KBr), karakteristiset vyöhykkeet (cm'1): 3325, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 3000 - 2300, 1600, 1585, 1560, 1495, 1445, 750, 700.
(3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metyylifenyyli)-2-10 tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindololia voidaan val mistaa seuraavalla tavalla:
Tekemällä samalla tavalla kuin esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 3 g (3aS,7aS)-7,7-difenyyli-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindolonia ja 2-metyylife-15 nyylimagnesiumbromidisuspensiota (joka on valmistettu 4,6 cm3:stä 2-bromitolueenia ja 0,93 g:sta magnesiumia 15 cm3.-ssä kuivaa tetrahydrofuraania) saadaan 1,5 g (3aS,4S,7aS)-7,7-di fenyyli- 4 -(2-metyylifenyyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindololia öljynä, jotka 20 käytetään sellaisenaan seuraavassa kokeessa.
Esimerkki 3
Suspensioon, jossa on 1,1 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia 25 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania ja lisätään ·. 25 huoneenlämpötilassa 0,35 cm3 trietyyliamiinia, sitten 0,33 cm3 fenyyliasetyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 24 tuntia tässä lämpötilassa, laimennetaan 200 cm3:llä dikloorimetaania, pestään 100 cm3:llä kyllästettyä natriumbikar-bonaattiliuosta, 100 cm3:llä vettä (kaksi kertaa), sitten 30 kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan ^ magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromato-grafoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2 cm, korkeus 22 cm) eluoimalla 50 35 kPa:n typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin • · 105023 seqksella (55/45-tilavuuksina) ja keräämällä 20 cm3:n fraktioita. Fraktiot 11 - 18 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Saatu jäännös kiteytetään 70 cm3:stä asetonitriiliä, kiteet sentrifugoi-5 daan ja kuivataan. Näin saadaan 0,5 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-fenyyliasetyyli-4-perhyd-roisoindololia kiinteänä valkoisena aineena.
Protoni-NMR-spektri (DMSO-d6) : 1,5 (dmt, J = 14, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen 1H) ; 2,26 10 (dmt, J = 14, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,31 (td, J = 14 ja 3, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 2,85 (mt, 1H, -CH< 3a-asemassa); 3,02 (td, J = 14 ja 2,5, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 3,2 - 3,6 (mf, -CH2- ja CH<) ; 3,44 (s, 3H, -OCH3) ; 15 6,8 - 7,6 (mt, 19 H aromaattiset).
Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet (cm'1) : 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2840, 1640, 1600, 1580, ' 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720, 700.
(3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4 -(2-metoksifenyy-20 li) -4-perhydroisoindololin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Tekemällä kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineena 2,7 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4 -(2-metoksi-f enyyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindololia 25 saadaan 1,77 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli) -4-perhydroisoindololin hydrokloridia valkoisena kiinteänä aineena.
Protoni-NMR-spektri (DMSO-d6) : 1,55 (suuri d, J = 14, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,34 30 (td, J = 14 ja 2,5, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 2,37 (suuri d, J = 14, 1H, 6-asemassa olevan • · -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,52 (mt, 1-asemassa olevan -CH2- :n 1H) ; 2,93 (td, J = 14 ja 2,5; 1H, 6-asemassa olevan -CH2 - : n aksiaalinen H); 3 - 3,3 (mt, 3H, -CH2- 3-asemas- 35 sa ja 1-asemassa olevan -CH2-:n toinen H); 3,42 (s, 3H, i ·· 105023 -OCH3-) ; 3,4 - 3,7 (mt, 2H, -CH< 3a- ja 7a-asemassa); 5,3 (leveä mf, 1H, -OH); 6,8 - 7,7 (mt, 14H, aromaattiset).
(3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyy-li)-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindololia voi-5 daan valmistaa seuraavalla tavalla:
Tekemällä kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 2,75 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyyli-2-tert-butoksikar-bonyyli-4-perhydroisoindolonia, 1,73 g vedetöntä cerium-kloridia ja 2-metoksifenyylimagnesiumbromidisuspensio-10 ta (joka on valmistettu 6,57 g:sta 2-bromianisolia ja 0,84 g-.sta magnesiumia), saadaan 2,72 g (3aRS,4RS,7aRS)- 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbonyy-li-4-perhydroisoindololia valkoisena marenkimaisena aineena .
15 Protoni-NMR-spektri (DMSO-d6) : huoneenlämpötilassa havaitaan rotameerien seos: 1,3 ja 1,35 (mt, 1H, 5-asemas-sa olevan -CH2-:n 1H) ; 2,15 - 2,4 (mt, 2H, 5-asemassa olevan -CH2-:n toinen H ja 6-asemassa olevan -CH2-:n 1H) ; 2,5 - 3,6 (mt, -CH2- ja -CH<) ; 3,35 ja 3,39 (2s, 3H, 20 -OCHj) ; 4,68 ja 4,72 (2s, 1H, -OH); 6,8 - 7,7 (mt, aromaattiset 14H) .
(3aRS,7aRS)-7,7-difenyyli-2-tert-butoksikarbonyy-li-4-perhydroisoindolonia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: ·. 25 Suspensioon, jossa on 10 g (3aRS,7aRS)-7,7-dife- nyyli-4-perhydroisoindolonin hydrokloridia 50 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään huoneenlämpötilassa sekoittaen 4,3 cm5 trietyyliamiinia, 7,4 g di-tert-butyylidi-karbonaattia, sitten 0,37 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä. 30 Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia, • _ pestään 150 cm3:llä sitruunahapon vesiliuosta, sitten 100 cm3:llä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, sitten 100 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kui-35 viin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Näin saadaan 11 g • · 24 105023 (3aRS# 7aRS)-7,7-difenyyli-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindolonia kermanvärisenä marenkimaisena aineena .
Protoni-NMR-spektri (DMSO-de) : 1,38 (s, 9 H, 5 - C (CH3) 3) ; 2,08 (td, J = 14 ja 6, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 2,28 (dmt, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,7 - 2,85 (mt, 4H, -CH2- l -asemassa ja -CH2- 6-asemassa) ; 3,27 (mt, 2H, -CH< 3a- ' asemassa ja 3-asemassa olevan -CH2-:n 1H) ; 3,9 - 4,05 (mt, 10 2H, -CH< 7a-asemassa ja 3-asemassa olevan -CH2-:n toinen H) ; 7,1 - 7,7 (mt, 10H aromaattiset).
Esimerkki 4
Suspensioon, jossa on 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dife-nyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydro-15 kloridia 80 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään 0,025 g l-hydroksibentsotriatsolia, 0,27 cm3 2-fenyyli-(S)-propionihappoa, 0,32 cm3 di-isopropyylietyyliamiinia, sitten tämä liuos jäähdytetään +5 öC:seen ja lisätään nopeas-- ti suspensioon, jossa on 0,43 g 1-(3-dimetyyliaminopropyy- 20 li)-3-etyylikarbodi-imidin hydrokloridia 10 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia +5 °C:ssa, 18 tuntia huoneenlämpötilassa, pestään 20 cm3:llä vettä, sitten 20 cm3:llä kyllästettyä natrium-kloridin vesiliuosta (kaksi kertaa), kuivataan magnesium- 1 25 sulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2,8 cm, korkeus 20 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella 30 (65/35-tilavuuksina) ja keräämällä 25 cm3:n fraktioita.
. Fraktiot 6-12 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös hienonnetaan di-isopropyylioksidissa. Näin saadaan 0,53 g (3aS,4S,7aS)- 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-fenyyli-(S)-pro- • · 25 1 0 5 0 2 3 pionyyli]-4-perhydroisoindolia valkoisina kiteinä, jotka sulavat hajoamalla 128 °C:ssa.
Esimerkki 5
Suspensioon, jossa on 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-di-5 fenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hyd- rokloridia 60 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään 0,024 g 1-hydroksibentsotriatsolia, 0,33 g (S) -2-asetyyli-oksi-2-fenyylietikkahappoa, sitten tämä liuos jäähdytetään +5 °C:seen ja siihen lisätään nopeasti suspensio, jossa on 10 0,4 g 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin hydrokloridia 20 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, sitten liuos, jossa on 0,63 cm3 di-isopropyylietyyliamiinia 20 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania. Reaktiosesota sekoitetaan 2 tuntia +5 °C:ssa, 24 tuntia huoneenlämpötilas-15 sa, laimennetaan 120 cm3:llä dikloorimetaania, pestään 100 cm3:llä vettä, 100 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (rae-20 koko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2,5 cm, korkeus 39 cm) eluoimalla 50 kPam (0,5 baarin) typpipaineessa syklohek-saanin ja etyyliasetaatin seoksella (50/50-tilavuuksina) ja keräämällä 60 cm3:n fraktioita. Fraktiot 6 -10 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa 25 (2,7 kPa) . Näin saadaan 0,96 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenyyli- 4-(2-metoksifenyyli)-2-(2-asetyylioksi-2 - fenyyli-(S)-ase-tyyli]-4-perhydroisoindololia valkoisena marenkimaisena aineena.
Protoni-NMR-spektri (DMSO-d6) : huoneen lämpötilas-30 sa havaitaan kahden rotameerin seos: 1,25 (dmt, J = 14, • .. 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 1,4 (dmt, J = 14, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,01 (s, 3H, -OCOCHj) ; 2,27 (mt, 2H, 5-asemassa olevan -CH2-:n H ja 6-asemassa olevan -CH2-:n 1H) ,· 2,65 - 3,6 (mt, -CH2- ja -35 CH<) ; 3,22 (s, 3H, -OCH3) ; 4,38 (s, rotameerin OH); 4,86
I f I
105023 (s, toisen rotameerin OH); 5,66 (s, rotameerin -CO-CH-O); 5,88 (s, toisen rotameerin -CO-CH-O); 6,6 - 7,6 (mt, 19H aromaattiset).
Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet 5 (cm’1) : 3400, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2830, 1740, 1660, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1050, 755, 700.
Liuokseen, jossa on 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dife-nyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-asetyylioksi-2-fenyyli-(S)-asetyyli]-4-perhydroisoindololia 30 cm3:ssä etanolia, 10 lisätään 1,4 cm3 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta, sitten 10 cm3 vettä. Reaktioseosta pidetään pystyjäähdyttäjän alla 1 tunnin ajan, konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa), liuotetaan 50 cm3:iin vettä, sitten 1,5 cm3:iin 1 N kloorivetyhapon vesiliuosta ja uutetaan 15 40 cm3:llä etyyliasetaattia (3 kertaa). Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään 50 cm3:llä vettä, kuivataan magnesium-sulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2 0 2,5 cm, korkeus 27 cm) eluoimalla 4 0 kPa:n (0,4 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (50/50-tilavuuksina) ja keräämällä 30 cm3:n fraktioita. Fraktiot 2-5 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös hienonnetaan isopro-25 pyylioksidissa. Näin saadaan 0,6 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dife-nyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-hydroksi-2-fenyyli-(S)-asetyyli] -4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 256 °C:ssa.
Esimerkki 6 30 Tekemällä esimerkin 4 mukaisesti käyttämällä läh töaineina 2,25 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4 -(2-metoksifenyyli) -4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 1,25 g 2-tert-butoksikarbonyyliamino-2-fenyyli-(S)-etikkahappoa saadaan 0,35 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksife-35 nyyli)-2-[2-tert-butoksikarbonyyliamino-2-fenyyli-(S)-ase- '“il 27 1C5G23 tyyli]-4-perhydroisoindololia valkoisena marenkimaisena kiinteänä aineena.
Protoni-NMR-spektri (DMSO-d6) : huoneenlämpötilassa havaitaan kahden rotameerin seos: 1,3 ja 1,4 (2s, 5 -C (CH3) 3) ; 1,3 - 1,7 (mt, 5-asemassa olevan -CH2-:n 1H) ; 2,15 - 2,45 (mt, 2H, 5-asemassa olevan -CH2-:n toinen H ja 6-asemassa olevan -CH2-:n H); 2,7 - 3,7 (mt, -CH2- ja -CH<) ; 3,33 ja 3,4 (2s, -OCH3) ; 4,84 ja 5,11 (2s, kahden isomeerin NCO-CH-N:n 1H) ; 6,6 - 7,7 (mt, 19H aromaattiset) 10 Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet (cm-1) : 3580, 3550 - 3450, 3420, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2835, 1710, 1645, 1600, 1580, 1490, 1455, 1395, 1370, 1240, 1170, 1030.
Tekemällä kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöai-15 neina0,62g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyy- li)-2- [2-tert-butoksikarbonyyliamino-2-fenyyli-(S)-asetyy-li]-4-perhydroisoindololia saadaan 0,54 g (3aS,4S,7aS)- 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-amino-2-fenyyli-(S)-asetyyli]-4-perhydroisoindololin hydrokloridia maren-20 kimaisena valkoisena aineena.
Protoni-NMR-spektri (DMS0-ds) : huoneenlämpötilassa havaitaan kahden diastereoisomeerin seos: 1,34 ja 1,53 (2dmt, J = 14, kaikkiaan 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H kahdelle isomeerille); 2,31 (mt, 2H, ·. 25 5-asemassa olevan -CH2-:n toinen H ja 6-asemassa olevan -CH2- :n 1H) ; 2,8 - 3,7 (mt, -CH2- ja -CH<); 3,36 ja 3,42 (2s, 3H, -OCHj) ; 4,76 ja 4,95 (2s, 1H, kahden isomeerin NCO-CH-N); 6,6 - 7,7 (mt, 19H aromaattiset):
Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet 30 (cm'1) : 3425, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2830, 3150 - 2500, • .. 1660, 1600, 1585, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 700.
Esimerkki 7
Liuokseen, jossa on 0,28 g 2-metoksifenyylietik-kahappoa 20 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään 35 0,28 g karbonyylidi-imidatsolia. Sekoitetaan huoneenlämpö- » » > 105023 tilassa 1 tunti, sitten lisätään peräkkäin suspensio, jossa on 0,7 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyyli-4-perhydroisoin-dololin hydrokloridia 20 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, sitten 0,48 cm3 trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan 5 24 tuntia huoneenlämpötilassa, laimennetaan 100 cm3:llä dikloorimetaania, pestään 100 cm3:llä vettä (kaksi kertaa), sitten 100 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromato-10 grafoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2 cm, korkeus 16 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (55/45-tilavuuksina) ja keräämällä 20 cm3:n fraktioita. Fraktiot 7-8 yhdistetään ja kon-15 sentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös kiteytetään 16 cm3:stä asetonitriiliä. Kiteet sentrifugoidaan ja kuivataan. Näin saadaan 0,3 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyyli-2-(2-metoksifenyyli)asetyyli -4 -perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sula-20 vat 236 °C:Ssa.
(3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyyli-4-perhydroisoindolo-lin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 6,8 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-tri-fenyyli-2 -tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindololia ·.: 25 60 cm3:ssä dioksaania, lisätään huoneenlämpötilassa 115 cm3 6,3 N kloorivetyhappoista dioksaaniliuosta. Reaktiosesta sekoitetaan 2 tuntia tässä lämpötilassa, sitten se konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös pestään asetonitriilillä, sentrifugoidaan, sitten kui-30 vataan. Näin saadaan 4 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7 - tri fenyyli-4 -perhydroisoindololin hydrokloridia valkoisena marenkimai-sena aineena.
Protoni-NMR-spektri (DMS0-d6) : 1,51 (td, J = 14, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 1,72 (suuri 35 d, J = 14, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen * m ! 105023 H); 2,34 (suuri d, J * 14, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,42 (td, J = 10, 1-asemassa olevan -CH2- :n 1H) ; 2,87 (td, J = 14, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-.-n aksiaalinen H); 2,94 (mt, 1H, 3a-asemassa oleva 5 -CH<) ; 3,05 - 3,25 (mt, 3H, 1-asemassa olevan -CH2-:n toinen H ja 3-asemassa oleva -CH2-) ; 3,57 (mt, 1H, -CH< 7a-asemassa); 5,67 (mf, 1H, OH); 7,1 - 7,6 (mt, 15H aromaattiset); 8,9 (2mf, kukin 1H, NH2+)
Infrapunaspektri (KBr): karakteristiset vyöhykkeet 10 (cm*1) : 3500 - 3250, 3100 - 3000, 3000 - 2825, 2800 - 2250, 1600, 1580, 1495, 1445, 1075, 750, 700.
(3aS, 4S,7aS)-4,7,7-trifenyyli-2-tert-butoksikarbo-nyyli-4-perhydroisoindololia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 15 Liuokseen, jossa on 11,66 g (3aS,7aS)-7,7-dife- nyyli-2 -tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindolonia 70 cm3:ssä kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipottain huoneenlämpötilassa sekoittaen suspensio, jossa on 10,78 g fenyylimagnesiumbromidia 65 cm3:ssä dietyylioksidia. Reak-20 tioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia, pidetään pystyjäähdyttäjän alla 5 tuntia, käsitellään 250 cm’:llä kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta, laimennetaan 200 cm3:llä etyyliasetaattia, pestään 200 cm3:llä vettä (kaksi kertaa), sitten 200 cm5:llä kyllästettyä nat-·.: 25 riumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös kromatografoidaan Merckin si-likageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 5,3 cm, korkeus 31,5 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) 30 typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (90/10-tilavuuksina) ja keräämällä 100 cm3:n fraktioita. Fraktiot 23 - 48 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Näin saadaan 5,75 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7 - tri fenyyli- 2 -tert-butoksikabonyyli- 4 -
I · I
105023 30 perhydroisoindololia vaaleankeltaisena marenkimaisena aineena .
Protoni-NMR-spektri (DMSO-d6) : 1,37 (s, 9H, - C (CH3) 3) ; 1,65 (mt, 2H, -CH2 5-asemassa) ; 2,28 (suuri d, 5 J = 14, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,65 (t, J = 9, 1-asemassa olevan -CH2-:n 1H) ; 2,85 (mt, 1H, -CH< 3a-asemassa); 3,05 (td, J = 14 ja 3,5;. 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 3,25 (mt, 2H, 1-ase-massa olevan -CH2-:n toinen H ja 3-asemassa olevan -CH2-:n 10 1H) ; 3,4 (d, J = 11, 1H, 3-asemassa olevan -CH2-:n toinen H); 3,5 (mt, 1H, -CH< 7a-asemassa); 4,4 (s, 1H, OH); 7,1 - 7,6 (mt, 15 H aromaattiset):
Infrapunaspektri (KBr) : karakteristiset vyöhykkeet (cm1) : 3425, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 1680, 1600, 1580, 15 1495, 1475, 1410, 1365, 1170, 750, 700.
Esimerkki 8
Tekemällä kuten esimerkissä 4 käyttämällä lähtöaineina 1,13 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyy-li)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,42 g 2-me-20 toksifenyylietikkahappoa saadaan 0,61 g (3aS,4S,7aS)-7,7- difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(2-metoksifenyyli)ase-tyyli] -4 -perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 204 °C:ssa.
Esimerkki 9 25 Tekemällä kuten esimerkissä 4 käyttämällä lähtöai neina 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli) -4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,28 g 3-me-toksifenyylietikkahappoa saadaan 0,54 g (3aS,4S,7aS)- 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(3-metoksifenyyli)ase-30 tyyli]-4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 185 °C:ssa.
Esimerkki 10
Tekemällä kuten esimerkissä 4 käyttämällä lähtöaineina 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyy-35 li)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,28 g 4-me- Λ m · 105023 toksifenyylietikkahappoa saadaan 0,61 g (3aS,4S,7aS)- 7,7-difenyyli-4- (2-metoksifenyyli)-2-[(4-metoksifenyyli)ase-tyyli]-4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 211 °C:ssa.
5 Esimerkki 11
Tekemällä kuten esimerkissä 4 käyttämällä lähtöaineina 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-di£enyyli-4-(2-metoksifenyyli) -4 -perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,38 g 1-naf-tyylietikkahappoa saadaan 1,16 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyy-10 li-4-(2-metoksifenyyli)-2-(1-naftyyli)asetyyli-4-perhyd roisoindololia valkoisena kiinteänä aineena, joka sulaa 225 °C:ssa.
Esimerkki 12
Tekemällä kuten esimerkissä 4 käyttämällä lähtö-15 aineina 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli) -4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,34 g 3- tienyylietikkahappoa saadaan 0,53 g (3aS,4S,7aS)-7,7-di-fenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(3-tienyyli)asetyyli]-4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 20 106 °C:ssa hajoamalla.
Esimerkki 13
Liuokseen, jossa on 0,44 g 3-indolyylietikkahappoa 20 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään 0,41 g kar-bonyylidi-imidatsolia. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa 25 1 tunti, lisätään sitten peräkkäin suspensio, jossa on 1,1 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)- 4- perhydroisoindololin hydrokloridia 25 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, sitten 0,7 cm3 trietyyliamiinia. Reaktio-seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia, laimen- 30 netaan 100 cm3:llä dikloorimetaania, pestään 100 cm3:llä vettä (kaksi kertaa), sitten 100 cm3:llä kyllästettyä nat-riumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageeli-35 pylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2 cm, kor- t · 105023 32 keus 22 cm) eluoimalla 50 kPam (0,5 baarin) typpipainees-sa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (35/65-ti-lavuuksina) ja keräämällä 20 cm3:n fraktioita. Fraktiot 7 -8 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa pai-5 neessa (2,7 kPa). Jäännös hienonnetaan di-isopropyylioksidissa. Näin saadaan 0,17 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyyli-2-(3-indolyyliasetyyli)-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydro-: isoindololia valkoisena kiinteänä aineena.
Protoni-NMR-spektri (DMSO-d6) : 1,48 (suuri d, J = 10 14,5, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,27 (suuri d, J = 14,5, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n ek-: vatoriaalinen H); 2,32 (td, J = 14,5 ja 2, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 3,02 (td, J = 14,5 ja 2, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 2,88 ja 3,2 - 3,7 15 (2mt, vastaavasti 1H ja 5H, -CH2- ja -CH); 3,44 (s, 3H, - OCHj) ; 3,52 (s, 2H, -N-CONH2-); 6,8 - 7,6 (mt, 19H, aro maattiset) .
Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet (cm'1) : 3425, 3125 - 3000, 3000 - 2850, 1625, 1585, 1490, 20 1460, 1235, 1030, 745, 700.
Esimerkki 14
Suspensioon, jossa on 0,96 g (3aS,4S,7aS)-7,7-di-fenyyli-4- (2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydro-kloridia 25 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään pe-25 räkkäin huoneenlämpötilassa sekoittaen liuos, jossa on 0,43 g 2-(3-indolyyli)-2-oksoasetyylikloridia 20 cm’:ssä kuivaa dikloorimetaania, sitten liuos, jossa on 0,6 cm1 trietyyliamiinia 5 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania. Reak-tioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 24 tuntia, sitten 30 se laimennetaan 200 cm3:llä dikloorimetaania, pestään 100 cm3:llä 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta, 50 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin si-35 likageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija • · · 105023 33 2,5 cm, korkeus 31 cm) eluoimalla 40 kPa:n (0,4 baarin) typpipaineessa 1,2-dikloorietaanin ja metanolin seoksella (70/30-tilavuuksina) ja keräämällä 15 cm3:n fraktioita. Fraktiot 2-9 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin 5 alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Näin saadaan 1,15 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-2 -[2-okso-2-(3-indolyyli)ase-tyyli] -4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololia oranssinvärisenä marenkimaisena aineena.
Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet 10 (cm*1) : 3400, 3250, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2835, 1650 - 1600, 1580, 1520, 1490, 1455, 1235, 1030, 755, 700.
Liuokseen, jossa on 1,1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dife-nyyli-2-[2-okso-2-(3-indolyyli)-(RS)-asetyyli]-4-(2-metok-sifenyyli)-4-perhydroisoindololia 35 cm3:ssä etanolia, li-15 sätään huoneenlämpötilassa sekoittaen 0,38 g natriumboro-hydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia tässä lämpötilassa, sitten sitä käsitellään 2 cm3:llä etikkahappoa ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös liuotetaan 100 cm3:iin etyyliasetaattia, orgaaninen 20 faasi pestään 50 cm3:llä 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuosta, 50 cm3:llä vettä, sitten 50 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageeli-25 pylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2,8 cm, korkeus 27 cm) eluoimalla 40 kPa:n (0,4 baarin) typpipaineessa 1,2-dikloorietaanin ja metanolin seoksella (96/4-tila-vuuksina) ja keräämällä 10 cm3:n fraktioita. Fraktiot 17 -31 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa pai-30 neessa (2,7 kPa) . Jäännös hienonnetaan di-isopropyylioksi-dissa. Näin saadaan 0,45 g (3aS,4S, 7aS)-7,7-difenyyli-2- • · [2-hydroksi-2-(3-indolyyli)-(RS)-asetyyli]-4-(2-metoksife-nyyli)-4-perhydroisoindololia marenkimaisena valkoisena aineena.
• · · 105023 34
Protoni-NMR-spektri (DMSO-d6) : huoneenlämpötilassa havaitaan kahden rotameerin seos: 1,4 (mt, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,3 (mt, 2H, 5-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H ja 6-asemassa olevan -CH2-:n 5 1H); 2,5 - 3,8 (mt, -CH2- ja -CH<); 3,30 - 3,32 - 3,35 ja 3,38 (4s, eri isomeerien ja rotameerin OCH3) ; 5 - 5,12 -5,24 ja 5,28 (4s, 1H, eri isomeerien ja rotameerien -N-CO-CH-O); 6,5 - 7,8 (mt, aromaattiset).
Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet 10 (cm'1) : 3420, 3125 - 3000, 3000 - 2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 745, 700.
Esimerkki 15
Tekemällä samalla tavalla kuin esimerkissä 4 käyttämällä lähtöaineina 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-15 (2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,3 9 g 5 - fluori- 3 -indolyylietikkahappoa saadaan 0,36 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-2-[{5 - fluori-3-indolyyli)ase-tyyli] -4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 170 °C:ssa hajoamalla.
20 Esimerkki 16
Tekemällä samalla tavalla kuin esimerkissä 4 käyttämällä lähtöaineina 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli) -4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,41 g 5-metoksi-3-indolyylietikkahappoa saadaan 0,66 g 25 (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-2-[(5-metoksi-3-indolyyli)ase- tyyli] -4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololia bei-genvärisenä marenkimaisena aineena.
Protoni-NMR-spektri (DMSO-d6) : 1,5 (suuri d, J = 14, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,29 30 (suuri d, J = 14, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,35 (td, J = 14 ja 2,5; 5-asemassa olevan - CH2 -: n aksiaalinen H); 3,04 (td, J = 14 ja 2,5,- 6-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 2,8 - 3,9 (mt, -CH2- ja -CH<) ; 3,44 (s, -OCH3) ; 3,75 (s, NCO-CH2-); 3,89 (s, 3H, • · « 35 105023 indolin -OCH3) ; 6,7 - 7,7 (mt, 18H aromaattiset); 10,3 (mf, 1H, indolin NH).
Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet (cm'1) : 3300 - 2200, 3125 - 3000, 3000 - 2850, 2830, 1625, 5 1600, 1580, 1485, 1450, 1230, 1215, 1025, 755, 700.
Esimerkki 17
Tekemällä kuten esimerkissä 4 käyttämällä lähtöaineina (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,32 g l-metyyli-3-10 indolyylietikkahappoa saadaan 0,56 g (3aS,4S,7aS)-7,7-di-fenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(l-metyyli-3-indolyyli)-asetyyli]-4-perhydroisoindololia beigenvärisenä marenki-maisena aineena.
Protoni-NMR-spektri (DMSO-d6) : huoneenlämpötilassa 15 havaitaan kahden rotameerin seos): 1,42 (mt, 1H, 5-asemas-sa olevan -CH2-:n H); 2,31 (mt, 5-asemassa olevan -CH2-:n toinen H ja 6-asemassa olevan -CH2-:n 1H) ; 2,94 (mt, 6-ase-massa olevan -CH2-:n toinen H); 2,7 - 3,6 (mt, -CH2- ja -CH<) ; 3,37 (s, 3H, -OCH3) ; 3,45 ja 3,5 (2s, 2H, -CO-CH2-20 Ar) ; 3,72 ja 3,78 (2s, 3H, NCH3) ; 6,8 - 7,7 (mt, 19H aromaattiset) .
Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet (cm'1) : 3400, 3125 - 3000, 3000 - 2850, 2830, 1637, 1600, 1580, 1485, 1450, 1235, 1050, 750, 700.
2 5 Esimerkki 18
Liuokseen, jossa on 4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolin hydrokloridia 100 emissä dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 4,2 cm3 trietyyliamiinia, sit-30 ten 2,4 g 2-metoksifenyylietikkahappokloridia 50 cm3:ssä ' dikloorimetaania. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa 90 mi nuuttia; reaktioseos pestään 2 kertaa 10 cm3:llä vettä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Kiteytynyt kiinteä 35 aine liuotetaan 100 cm3:iin di-isopropyylioksidia, sitten • · 105023 36 se suodatetaan, pestään 50 cm3:llä kyllästettyä natriumbi-karbonaattiliuosta, sitten 50 cm3:llä di-isopropyylioksi-dia. Näin saadaan 4,35 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyy-li-4-(2-metoksifenyyli)-2-(2-metoksifenyyli)asetyyliper-5 hydroisoindol-4,5-diolia kirkkaan beigenvärisenä kiinteänä aineena, joka sulaa 278 °C:ssa.
2-metoksifenyylietikkahappokloridia valmistetaan käyttämällä lähtöaineena seosta, jossa on 2,2 g 2-metoksi-fenyylietikkahappoa ja 20 cm3 tionyylikloridia, ja pitämäl-10 lä sitä pystyjäähdyttäjän alla 30 minuuttia. Alennetussa paineessa (2,7 kPa) tapahtuneen kuiviin konsentroinnin jälkeen saadaan 2,4 g keltaista öljyä, jota käytetään sellaisenaan seuraavissa synteeseissä.
(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksife-15 nyyli)perhydroisoindol-4,5-diolin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 5,15 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbonyy-liperhydroisoindol-4,5-diolia 25 cm3:ssä dioksaania, lisä-20 tään huoneenlämpötilassa 25 cm3 6 N kloorivetyhappoista dioksaania. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti tässä lämpötilassa, konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös pestään 20 cm3:llä asetonitriiliä, sentrifu-goidaan ja kuivataan. Näin saadaan 4,5 g (3aRS,4RS,5RS,-25 7aRS)-7,7-difenyyli-4 -(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol- 4,5-diolin hydrokloridia valkoisina kiteinä, jotka sulavat yli 300 °C:n lämpötilassa.
(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli) -2-tert-butoksikarbonyyliperhydroisoindol-4,5-diolia 30 voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 26,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-asetoksi-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butok-sikarbonyyli-4-perhydroisoindolonia ja 43,3 g vedetöntä ceriumkloridia 265 cm3:ssä kuivaa tetrahydrofuraania, li-35 sätään tipottain huoneenlämpötilassa sekoittaen suspen- ___: « «
- I
i 105023 sio, jossa on 30,9 g 2-metoksifenyylimagnesiumbromidia 170 cm3:ssä kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia, sitä käsitellään 400 cm3:llä kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta, se liuo-5 tetaan 1 000 cm3:iin etyyliasetaattia, sitten suodatetaan celitellä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatogra-foidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 10 mm, halkaisija 7 cm, korkeus 55 cm) eluoimalla 50 kPa:n ' (0,5 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (70/10-tilavuuksina) ja keräämällä 250 cm3:n fraktioita. Fraktiot 10 - 19 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Näin 15 saadaan 18 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4 -(2-me-toksi fenyyli)- 2 -tert-butoksikarbonyyliperhydroisoindol- 4,5-diolia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 229 °C:ssa.
(3aRS,5RS,7aRS)-5-asetoksi-7,7-difenyyli-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindolonia voidaan valmistaa 20 seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 19 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-ase-toksi-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonin hydrokloridia 200 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään noin 5 °C:n lämpötilassa sekoittaen 46,9 cm3 trietyyliamiinia, 11,8 g 25 di-tert-butyylidikarbonaattia, sitten 0,3 g 4-dimetyyli- aminopyridiiniä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpöti- lassa 24 tuntia, pestään sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja kon-30 sentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jään-' ,, nös kiteytetään 120 cm3:stä di-isopropyylioksidia. Näin saadaan 21 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-asetoksi-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 213 °C:ssa.
• · : 38 105023 (3aRS,5RS,7aRS)-5-asetoksi-7,7-difenyyli-4-perhyd-roisoindolonin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 51,2 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-ase-5 toksi-7,7-difenyyli-2-vinyylioksikarbonyyli-4-perhydroiso- indolinonia 118 cm3:ssä dioksaania, lisätään huoneenlämpö-tilassa liuos, jossa on 394 cm3 5,2 N kloorivetyhappoista dioksaania. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti tässä lämpötilassa, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa pai-10 neessa (2,7 kPa) . Jäännös kiteytetään uudelleen 200 cm3:stä kiehuvaa etanolia. Näin saadaan 13,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-asetoksi-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonin hydrokloridia valkoisina kiteinä, jotka sulavat yli 300 °C:n lämpötilassa.
15 (3aRS,5RS,7aRS)-5-asetoksi-7,7-difenyyli-2-vinyy- lioksikarbonyyli-4-perhydroisoindolinonia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 58 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-asetok-si-2-bentsyyli-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolinonia 580 20 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään huoneenlämpötilassa sekoittaen 13,6 cm3 vinyylikloroformiaattia. Reaktio-seosta pidetään liuottimen kiehumispisteessä tunnin ajan, jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 400 25 cm3:stä di-isopropyylioksidin ja petrolieetterin seosta (50/50-tilavuuksina). Näin saadaan 51,4 g (3aRS,5RS,7aRS)- 5-asetoksi-7,7-difenyyli-2-vinyylioksikarbonyyli-4-perhyd-roisoindolonia keltaisina kiteinä, jotka sulavat 205 - 210 °C.-ssa.
30 (3aRS,5RS,7aRS)-5-asetoksi-2-bentsyyli-7,7-dife- nyyli-4-perhydroisoindolonia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 86 g 6-asetoksi-4,4-difenyyli-2-sykloheksenonia ja 96 cm3 N-butoksimetyyli-N-trimetyyli-35 silyylimetyylibentsyyliamiinia 1 000 cm3: ssä dikloorimetaa- 105023 39 nia, lisätään 15 tippaa trifluorietikkahappoa. Reaktio-seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 15 tuntia, sitten lisätään 2 g natriumkarbonaattia ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan 5 Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 7 cm, korkeus 70 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (20/80-tilavuuksina) ja keräämällä 200 cm3-.n fraktioita. Fraktiot 6-10 yhdistetään ja konsentroidaan 10 kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Näin saadaan 70 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-asetoksi-2-bentsyyli-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonia hunajamaisena aineena (sulamispiste on alle 40 °C).
N-butoksimetyyli-N-trimetyylisilyylimetyylibent-15 syyliamiinia voidaan valmistaa Y. TERAO et ai.:in menetelmän mukaan, Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).
6-asetoksi-4,4-difenyyli-2-sykloheksenonia voidaan valmistaa W. OPPOLZERin kuvaamalla menetelmällä, Helv. Chim. Acta, £9, 2012 (1976) .
20 Esimerkki 19
Tekemällä kuten esimerkissä 18 käyttämällä lähtöaineina 0,5 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyyli-4-fenyyliper-hydroisoindol-4,5-diolin hydrokloridia ja 0,39 g 2-metok-sifenyylietikkahappoa saadaan 0,4 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-25 difenyyli-4-fenyyli-2-(2-metoksifenyyli)asetyyliperhydro-isoindol-4,5-diolia valkoisena kiinteänä aineena, joka sulaa hajoamalla 150 °C:ssa.
Esimerkki 20
Tekemällä kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöai-30 neina 0,5 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyyli-4 - fenyyliperhyd-roisoindol-4,5-diolin hydrokloridia ja 0,25 g (S)-2-(2-me-toksifenyyli)propionihappoa saadaan 0,52 g (3aS,4S,5S,-7aS) - 7,7-difenyyli-4-fenyyli-2.- [2- (2-metoksif enyyli - (S) -propionyyli]perhydroisoindol-4,5-diolia valkoisena kiin-35 teänä aineena, joka sulaa hajoamalla 158 °C:ssa.
105023 40
Esimerkki 21
Liuokseen, jossa on 0,9 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolin hydrokloridia, 0,4 g 3-indolyylietikkahappoa ja 20 mg 5 1-hydroksibentsotriatsolin hydraattia 90 cm3:ssä dikloori-metaania ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 0,46 g 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidiä ja 0,34 cm3 di-isopropyyliamiinia. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa 15 tuntia, tehdään happamaksi 0,1 N HCl:llä, liuote-10 taan sitten kyllästettyyn natriumkloridin vesiliuokseen. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Saatu marenkimainen aine kiteytetään uudelleen 10 cm3:stä kiehuvaa asetonitriiliä. Näin saadaan 0,85 g 15 (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4 -(2-metoksifenyyli)-2- [(3-indolyyli)asetyyli]perhydroisoindol-4,5-diolia kiinteänä valkoisena aineena, joka sulaa 266 °C:ssa.
Esimerkki 22
Suspensioon, jossa on 0,14 g (3aS,4S,7aS)-7,7-di-20 fenyyli-4 - fluori-4 -(2-metoksifenyyli)perhydroisoindolin hydrokloridia 7 cm3.-ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään huoneenlämpötilassa 0,1 cm3 trietyyliamiinia, sitten 0,04 cm3 fenyyliasetyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia tässä lämpötilassa, laimennetaan 100 cm3:llä di-25 kloorimetaania, pestään 40 cm3:llä kyllästettyä natriumve- tykarbonaattiliuosta, sitten 40 cm3:llä vettä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Saatu jäännös hienonnetaan di-isopropyylioksidissa. Näin saadaan 0,1 g (3aS,4S,7aS)-30 7,7-difenyyli-4-fluori-4-(2-metoksifenyyli)- 2 - fenyyliase- tyyliperhydroisoindolia valkoisena marenkimaisena aineena.
Protoni-NMR-spektri (DMS0-D6) : huoneenlämpötilassa havaitaan rotameerien seos: 1,62 (mt, 1H, 5-asemassa olevan -CH2 - : n 1H) ; 2-3,8 (mt, -CH2- ja -CH<); 3,38 ja 3,42 35 (2 s, 3H, -0CH3) ; 6,7 - 7,6 (mt, 19H, aromaattiset).
105023 41
Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet (cm'1) : 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1240, 1030, 755, 720, 700.
(3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-fluori-4-(2-metoksi-5 fenyyli)perhydroisoindolin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 2,07 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dife-nyyli-4-fluori-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbo-nyyliperhydroisoindolia 20 cm3:ssä dioksaania, lisätään 10 huoneenlämpötilassa liuos, jossa on 20 cm3 6,3 N kloorive-tyhappoista dioksaania. Reaktioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 3 tuntia, sitten se konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 40 cm3:stä absoluuttista etanolia, kiteet sentrifugoidaan, 15 sitten ne kuivataan. Näin saadaan 1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4 - fluori-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindolin hydrokloridia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 270 °C:ssa.
(3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-fluori-4-(2-metoksi-20 fenyyli)-2-tert-butoksikarbonyyliperhydroisoindolia voi daan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, joka on jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa on 6,48 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindololia 70 cm3:ssä 25 kuivaa dikloorimetaania, lisätään tipottain liuos, jossa on 4,3 cm3 dietyyliaminorikkitrifluoridia 20 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia tässä lämpötilassa, pestään 100 cm3:llä kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, sitten 100 cm3:llä kyllästettyä 30 natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageeli-pylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 4,8 cm, korkeus 26 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipainees-35 sa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (95/5-tila- 9 9 105023 42 vuuksina) ja keräämällä 50 cm3:n fraktioita. Fraktiot 34 -' 63 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa pai neessa (2,7 kPa). Näin saadaan 2,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-di-fenyyli-4-fluori-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbo-5 nyyliperhydroisoindolia valkoisena marenkimaisena aineena.
Esimerkki 23
Liuokseen, jossa on 1,5 g (3aS,7aR)-4,4-difenyyli- 7-(2-metoksifenyyli)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroisoindolin hydrokloridia 20 cm3:ssä dikloorimetaania ja joka on jääh-10 dytetty 0 °C:seen, lisätään 1,5 cm3 trietyyliamiinia, sitten 1,6 g 2-metoksifenyylietikkahappoa. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa 15 tuntia; reaktioseos pestään 2 kertaa 40 cm3:llä vettä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa).
15 Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 3,6 cm, korkeus 25 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipaineessa syklohek-saanin ja etyyliasetaatin seoksella (75/25-tilavuuksina) ja keräämällä 25 cm3:n fraktioita. Fraktiot 14 - 28 yhdis-20 tetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Saatu keltainen marenkimainen aine kiteytetään uudelleen 10 cm3:stä sykloheksaania, jolloin saadaan 0,38 g (3aS,7aR)-4,4-difenyyli-2-(2-metoksifenyyli)asetyyli-7-(2-metoksifenyyli)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroisoindolia beigen-25 värisenä kiinteänä aineena, joka sulaa 142 °C:ssa.
(3aS,7aR)-4,4-difenyyli-7-(2-metoksifenyyli)2,3,-3a,4,5,7a-heksahydroisoindolin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuosta, jossa on 8,56 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyy-30 li-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhyd- roisoindololia 53 cm3:ssä etikkahappoa ja 30 cm3 12 N kloo-rivetyhappoa, kuumennetaan 95 °C:ssa 45 minuuttia, jäähdytetään sitten huoneenlämpötilaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 35 uudelleen 20 cm3:stä asetonitriiliä. Näin saadaan 5,2 g • · 105023 43 (3aS,7aR)-4,4-difenyyli-7-(2-metoksifenyyli)-2,3,3a,4,5,-7a-heksahydroisoindolin hydrokloridia valkoisina kiteinä, jotka sulavat yli 300 °C:n lämpötilassa ja jota käytetään sellaisenaan seuraavissa synteeseissä.
5 Esimerkki 24
Liuosta, jossa on 1,03 g (3aS,7aS)-7,7-difenyyli- 4-(2-metoksifenyyli)-2-fenyyliasetyyli-4-perhydroisoindo-lolia ja 0,95 g 4-metyylifenyylisulfonihappoa 50 cm3:ssä tolueenia, pidetään pystyjäähdyttäjän alla 3 tuntia. Jääh-10 dyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan 200 cm3:llä dikloorimetaania, pestään 100 cm3:llä 4 N natriumhydroksi-din vesiliuosta (kaksi kertaa), 100 cm3:llä vettä, sitten 100 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin 15 alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 3,5 cm, korkeus 25 cm) eluoimalla 40 kPa:n (0,4 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (50/50-tilavuuksina) ja keräämällä 60 cm3:n frak-20 tioita. Fraktiot 5-8 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös hienonnetaan petrolieetterissä. Näin saadaan 0,38 g (3aS,7aR)-4,4-dife-nyyli-7-(2-metoksifenyyli)-2-fenyyliasetyyli-2,3,3a,4,5,-7a-heksahydro-(1H)-isoindolia valkoisena marenkimaisena 25 aineena.
Protoni-NMR-spektri (DMSO-d6) : huoneenlämpötilassa havaitaan rotameerien seos: 2,5 - 3,9 (mt, -CH2- ja -CH<) ; 3,17 ja 3,32 (ab J = 12,5 ja ab raja, -COCH2Ar) ; 3,48 ja 3,5 (2s, -OCH3) ; 5,87 (mt, 1H, vinyylin H); 6,7 - 7,6 (mt, 30 aromaattiset) .
Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet {cm'1) : 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720, 700.
105023 44
Esimerkki 25
Tekemällä kuten esimerkissä 4, mutta käyttämällä lähtöaineina 1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksi-fenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,37 g 5 fenyylietikkahappoa, saadaan 0,3 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dife-nyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-fenyyliasetyyli-4-perhydro-isoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 192 °C:ssa.
Esimerkki 26
Tekemällä kuten esimerkissä 4, mutta käyttämäl-10 lä lähtöaineina 1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-me-toksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,48 g 2-dimetyyliaminofenyylietikkahappoa, saadaan 0,91 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(2-di-metyyliaminofenyyli)asetyyli]-4-perhydroisoindololia val-15 koisina kiteinä, jotka sulavat 207 °C:ssa.
Esimerkki 27
Tekemällä kuten esimerkissä 4, mutta käyttämällä lähtöaineina 1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksi-fenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,48 g 20 3-indenyylietikkahappoa, saadaan 0,21 g (3aS,4S,7aS)-7,7- difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(3-indenyyli)asetyyli]-4-perhydroisoindololia valkoisena marenkimaisena aineena.
Protoni-NMR-spektri (DMSO-d6) : huoneenlämpötilassa havaitaan rotameerien seos: 3,35 (2s, OCH3:n 3H) ; 4,82 • 25 (OH:n 1H); 6,1 - 6,4 (indeenin 1H); 6,8 - 7,6 (m, fenyy- lien ja indeenin 18H).
Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet (cm 1) : 3410, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1485, 1450, 1460 - 1425, 1235, 1025, 755, 30 755 - 700.
Esimerkki 28
Tekemällä kuten esimerkissä 4, mutta käyttämällä lähtöaineina 2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksi-fenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,96 g 35 3-indolyylietikkahappoa, saadaan 2,17 g (3aS,4S,7aS)-7,7- - · ,, 105023 45 difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(3-indolyyli)asetyyli]-4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 142 °C:ssa.
Esimerkki 29 5 Tekemällä kuten esimerkissä 4, mutta käyttämällä lähtöaineina 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli) -4 -perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,46 g 3-bentso[b]tienyylietikkahappoa saadaan 0,5 g (3aS,4S,-7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(3-bentso[b]-10 tienyyli)asetyyli]-4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 130 °C:ssa hajoamalla.
Esimerkki 30
Tekemällä kuten esimerkissä 4, mutta käyttämällä lähtöaineina 0,73 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metok-15 sifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,5 g 2-bentsyylioksifenyyli-(S)-propionihappoa, saadaan 0,73 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-(2-bentsyylioksifenyyli)-(S)-propionyyli]-4-perhydroisoindololia marenkimaisena valkoisena aineena.
20 Protoni-NMR-spektri (DMSO-d6) : huoneenlämpötilassa havaitaan rotameerien seos: 1,15 (2d, £H3-CH:n 3H) ; 3,35 (2θ, OCHj: n 3 H) ; 3,98 ja 3,78 (2q, CH-CH3:n 1H) ; 4,2 (s, OH:n 1H) ; 4,6 - 5 (2dd, CH20:n 2H) ; 6,7 - 7,6 (m, aromaattiset 23H) .
25 Liuokseen, jossa on 0,73 edellä saatua (3aS,4S,- 7aS)-7,7-difenyyli-4 -(2-metoksifenyyli)-2-[2-(2-bentsyylioksifenyyli) -(S)-propionyyli]-4-perhydroisoindololia 20 cm3:ssä absoluuttista etanolia, lisätään 0,005 g 10 % palladiumilla päällystettyä hiiltä ja reaktioseokseen kupli-30 tetaan vetyä huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos suodatetaan celitellä, sitten konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2,4 cm, korkeus 20 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 35 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin • · 105023 46 seoksella (80/20-tilavuuksina) ja keräämällä 30 cm3:n fraktioita. Fraktiot 3-8 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Näin saadaan 0,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2 - [2- (2-5 hydroksifenyyli)-(S)-propionyyli]-4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 150 °C:ssa hajoamalla.
2-(2-bentsyylioksifenyyli)-(S)-propionihappoa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuosta, jossa on 1,07 g (1R,2S)-N-[2-(2-bentsyy-10 lioksifenyyli)-(S)-propionyyli]kamfor-2,10-sultaamia seok sessa, jossa on 0,47 cm3 30 % natriumhydroksidin vesiliuosta ja 10 cm3 tetrahydrofuraania, sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa 48 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa), laimennetaan sitten 20 15 cm3:llä tislattua vettä, vesifaasi uutetaan 25 cm3:llä di-kloorimetaania, tehdään sitten happamaksi 3 cm3:llä 37 % kloorivetyhapon vesiliuosta ja uutetaan lopuksi 3 kertaa 25 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alen-20 netussa paineessa (2,7 kPa). Näin saadaan 0,5 g 2-(2-bent-syylioksifenyyli)-(S)-propionihappoa värittömänä öljynä.
Protoni-NMR-spektri (CDC1,) ; 1,5 (d, CH3-CH:n 3H); 4,18 (q, CH- CHj: n 1H) ; 5,1 (0CH2:n 2H) ; 6,95 - 7,45 (m, aromaattiset 9H}.
25 (1R,2S)-N-[2-(2-bentsyylioksifenyyli)-(S)-propio nyyli] kamfor-2 , 10-sultaamia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 4,1 g (1R,2S)-N-[(2-bentsyylioksifenyyli) asetyyli] kamfor-2,10-sultaamia 40 cm3:ssä tet-30 rahydrofuraania ja joka on jäähdytetty -78 °C:seen, lisätään pienissä erissä 1,62 g kaliumtertiobutylaattia, sitten tähän suspensioon lisätään tipottain liuos, jossa on 2,63 cm3 metyylijodidia 2 cm3:ssä tetrahydrofuraania. Reak-tioseosta sekoitetaan -78 °C:ssa 18 tuntia, sitten lisä-35 tään 40 cm3 kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta. Kun ίίίί.ίΙ eum "1 105023 47 seos on lämmennyt huoneenlämpötilaan, reaktioseos uutetaan 80 cm3:llä etyyliasetaattia, orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 25 cm3:llä kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan 5 kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromato-grafoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 4 cm, korkeus 39 cm) eluoimalla 30 kPa:n (0,3 baarin) typpipaineessa dikloorimetaanilla ja keräämällä 25 cm3:n fraktioita. Fraktiot 21 - 53 yhdiste-10 tään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös kiteytetään di-isopropyylioksidista. Näin saadaan 1,1 g (1R,2S)-N-[2-(2-bentsyylioksifenyyli)-(S)-propionyyli]kamfor-2,10-sultaamia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 131 °C:ssa.
15 (lR,2S)-N-[(2-bentsyylioksifenyyli)asetyyli]kam for-2 , 10-sultaamia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, joka on jäähdytetty +10 °C:seen ja jossa on 3,23 g (1R,2S)-kamfor-2,10-sultaamia 16 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään tipottain liuos, jossa on 20 0,74 g natriumhydroksidia 20 cm3:ssä tislattua vettä, sit ten 0,03 cm3 Aliquat 336R:a. Sitten lisätään tipottain + 10 °C-.ssa liuos, jossa on 3,9 g 2-metoksifenyyliasetyyli-kloridia 5 cm3:ssä dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti +10 °C:ssa, dekantoidaan, vesifaasi uutetaan 25 80 cm3:llä dikloorimetaania, orgaaniset faasit yhdistetään, « pestään 80 cm3:llä tislattua vettä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) : Jäännös kiteytetään 15 cm3:stä di-isopro-pyylioksidia. Näin saadaan 4,1 g (lR,2S)-N-[(2-bentsyy1i-30 oksifenyyli)asetyyli]kamfor-2,10-sultaamia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 116 °C:ssa.
Esimerkki 31
Tekemällä kuten esimerkissä 4, mutta käyttämällä lähtöaineina 12,27 g 7,7-difenyyli-4 -(2-metoksifenyyli)-4-35 perhydroisoindololin hydrokloridia ja 7,88 g 2-bentsyyli- « • f 105023 48 oksifenyylietikkahappoa, saadaan 16,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(2-bentsyylioksifenyy-li) asetyyli] -4-perhydroisoindololia marenkilmaisena valkoisena aineena.
5 Protoni-NMR-spektri (DMSO-d6) : huoneenlämpötilassa havaitaan rotameerien seos: 3,4 (s, 0CH3:n 3H) ; 5 (s, -CH2-0:n 2H); 6,85 - 7,5 (m, aromaattiset 23H) .
Tekemällä esimerkin 30 mukaan käyttämällä lähtöaineina 16,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyy-10 li) -2-[2-(2-bentsyylioksifenyyli)asetyyli]-4-perhydroisoindololia saadaan 11,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-(2-hydroksifenyyli)asetyyli]-4-per-hydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 190 °C:ssa.
15 Esimerkki 32
Suspensioon, jossa on 5 g (3aS,7aR)-4,4-difenyyli- 7-(2-metoksifenyyli)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro-(1H)-isoin-dolin hydrokloridia 70 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään 0,16 g 1-hydroksibentsotriatsolia, 2,59 g 2-(2-me-20 toksifenyyli)-(S)-propionihappoa, 2,08 cm3 di-isopropyyli- etyyliamiinia, sitten tämä liuos jäähdytetään +5 °C:seen ja siihen lisätään nopeasti suspensio, jossa on 2,8 g 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin hydrokloridia 10 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania. Reaktioseosta 25 sekoitetaan 2 tuntia +5 °C:ssa, sitten 24 tuntia huoneenlämpötilassa, pestään 20 cm3:llä vettä, sitten 20 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta (kaksi kertaa), kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatogra-30 foidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 4 cm, korkeus 20 cm) eluoimalla 50 kPa: n (0,5 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (80/20-tilavuuksina) ja keräämällä 50 cm3:n fraktioita. Fraktiot 2-8 yhdistetään ja konsentroi-35 daan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös hie- 105023 49 nonnetaan di-isopropyylioksidissa. Näin saadaan 4,43 g (3aS, 7aR)-4,4-difenyyli-7-(2-metoksifenyyli)-2- [2- (2-me-toksifenyyli)-(S)-propionyyli] -2,3,3a, 4,5,7a-heksahyd-ro(1H)-isoindolia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 5 104 °C:ssa hajoamalla.
Esimerkki 33
Liuokseen, jossa on 1,1 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-di-fenyyli-4- (2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolia ja 0,58 g 2-(2-metoksifenyyli)-(S)-propionihappoa 30 cm3:ssä 10 dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 30 mg 1-hydroksibentsotriatsolin hydraattia, 0,66 g 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidiä ja 0,6 cm3 di-isopropyylietyyliamiinia. Sekoitetaan 3 tuntia ja 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, lisätään 100 cm3 vettä ja 15 50 cm3 kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa {2,7 kPa). Saatu keltainen jäännös kromatografoidaan Merckin silika-geelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2 cm, 20 korkeus 30 cm) eluoimalla 50 kPa:n typpipaineessa syklo-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (60/40-tilavuuksi-na) ja keräämällä 25 cm3:n fraktioita. Fraktiot 6-14 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Näin saadaan 0,9 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-di-25 fenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-(2-metoksifenyyli)-S- propionyyli)]perhydroisoindol-4,5-diolia, joka sulaa 256 °C:ssa.
(3aS,4S,5S,7aS)-7,7-di fenyyli-4 -(2-metoksifenyyli) perhydroisoindol-4,5-diolia voidaan valmistaa seuraa-30 valla tavalla: 13 g:aan (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-me-toksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolin 1,4-ditolyyli-L-tartraattia, joka on liuotettu, 260 cm3:iin metanolia, lisätään 520 cm3 vettä ja 70 cm3 1 N natriumhydroksidia; 35 reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa, kunnes läh- 105023 50 töaine on hävinnyt. Muodostuneet kiteet suodatetaan, sent-rifugoidaan ja kuivataan. Näin saadaan 7,6 g (3aS,4S,5S,-7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol- 4.5- diolia, joka sulaa 235 °C:ssa.
5 (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyy li) perhydroisoindol-4 , 5-diolin 1,4-ditolyyli-L-tartraattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 30 g (3aRS,4 RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolia 10 500 cm3:ssä metanolia, lisätään sekoittaen 29,2 g (-)-1,4- ditolyyli-L-viinihappoa. Kun aineet ovat täysin liuenneet, reaktioseos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) ; saatu marenkimainen aine kiteytetään 500 cm3-.stä etyylioksidia. Saadut kiteet kiteytetään uudelleen kierto-15 kyvyn vakioarvoon etanolin ja veden seoksesta (60/40) . Näin saadaan 13,3 g (3aS,4S,5S, 7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli) perhydroisoindol-4,5-diolin 1,4-ditolyyli-L-tartraattia, joka sulaa 240 °C:ssa.
(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksife-20 nyyli)perhydroisoindol-4,5-diolia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 2 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-bent-syyli-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol- 4.5- diolia ja 50 cm3 etanolia, kuumennetaan 65 °C:ssa se- ’ ' 25 koittaen; lisätään 0,65 g 20 % palladiumhydroksidilla pää llystettyä hiiltä, sitten reaktioseosta hydrataan sekoittaen 65 °C:n lämpötilassa ja normaalipaineessa. 1 tunnin reaktion jälkeen teoreettinen tilavuus vetyä on absorboitunut; reaktioseos suodatetaan, sitten se konsentroidaan 30 kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 10 cm3:sta isopropyylioksidia. Näin saadaan 1,45 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)- 7,7-di fenyyli- 4 -(2-metoksi fenyyli)- • ! perhydroisoindol-4,5-diolia, joka sulaa 230 °C:ssa.
105023 51 (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-bentsyyli-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa 84,4 g 2-metoksifenyylimagnesi-5 sumbromidia 1 000 cm3:ssä tetrahydrofuraania, lisätään ti-pottain huoneenlämpötilassa ja sekoittaen liuos, jossa on 22 g (3aRS,5SR,7aRS)-5-asetoksi-2-bentsyyli-7,7-difenyyli- 4-perhydroisoindolonia 220 cm3:ssä tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia, 10 käsitellään 200 cm3:llä kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta, se liuotetaan 200 cm3:iin etyylioksidia ja 200 g·.aan jäätä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteyte-15 tään 250 cm3:stä petrolieetteriä, kiteytetään sitten uudelleen 200 cm3:stä metanolista; kiteet pestään 200 cm3:llä isopropyylioksidia. Näin saadaan 16,4 g (3aRS,4RS,5RS,-7aRS)-2-bentsyyli-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-4 , 5-diolia, joka sulaa 236 °C:ssa.
20 Esimerkki 34 (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli) -2- [ (2-bentsyylioksifenyyli)asetyyli)]perhydroisoindol-4 ,5-diolia voidaan valmistaa esimerkin 33 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina 1,24 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-: 25 difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolia ja 0,8 g 2-bentsyylioksifenyylietikkahappoa. Näin saadaan 1,7 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli ) -2-((2-bentsyylioksifenyyli)asetyyli)]perhydroisoindol- 4,5-diolia, joka sulaa 158 °C:ssa.
30 Seosta, jossa on 1,5 g (3aRS, 4RS,5RS,7aRS)-7,7-di- fenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(2-bentsyylioksifenyyli)-asetyyli)]perhydroisoindol-4,5-diolia ja 50 cm3 etanolia kuumennetaan 60 °C:ssa sekoittaen; lisätään 0,5 g 20 % palladiumilla päällystettyä hiiltä, sitten reaktioseos-35 ta hydrataan sekoittaen 60 °C:ssa ja normaalipaineessa.
♦ * • · · 105023 52 45 minuutin reaktion jälkeen teoreettinen määrä vetyä on absorboitunut; reaktioseos suodatetaan, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 20 cm3:stä isopropyylioksidia. Näin saadaan 5 0,8 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyy- li)-2-[(2-hydroksifenyyli)asetyyli)]perhydroisoindol-4,5-diolia, joka sulaa 188 - 190 °C:ssa.
Esimerkki 35
Tekemällä kuten esimerkissä 21 käyttämällä lähtö-10 aineina 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-me-toksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolia ja 0,30 g 2-dime-tyyliaminofenyylietikkahappoa, saadaan 0,47 g (3aRS,4RS,-5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4 -(2-metoksifenyyli)-2-[(2-dime-~ tyyliaminofenyyli)asetyyli]perhydroisoindol-4,5-diolia, 15 joka sulaa 250 °C:ssa.
Esimerkki 36
Tekemällä kuten esimerkissä 21 käyttämällä lähtöaineina 1,04 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli) perhydroisoindol-4,5-diolia ja 0,49 g 3-indolyyli-20 etikkahappoa, saadaan 1,25 g (3aS, 4S, 5S, 7aS)-7,7-difenyy-li-4-(2-metoksifenyyli)-2-(3-indolyyliasetyyli)perhydro-^ isoindol-4,5-diolia, joka sulaa 210 °C:ssa.
Esimerkki 37
Tekemällä kuten esimerkissä 21 käyttämällä lähtö- j 25 aineina 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-me-• · toksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolia ja 0,31 g 3-(N-metyyli-indolyyli)etikkahappoa, saadaan 0,55 g (3aRS,4RS, 5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(N-metyy-li-3-indolyyli)asetyyli]perhydroisoindol-4,5-diolia, joka 30 sulaa 240 °C:ssa.
Esimerkki 38
Suspensioon, jossa on 6,4 g (3aS, 7aS)-7,7-dife-nyyli-2-[2-(2-metoksifenyyli)-(S)-propionyyli]-4-perhydro-isoindolonia ja 8,7 g vedetöntä ceriumkloridia 250 cm3 ve-35 detöntä tetrahydrofuraania, lisätään tipottain huoneenläm- 105023 53 pötilassa sekoittaen 2-metoksifenyylimagnesiumbrornidisus-pensiota (joka on valmistettu 14 cm3:stä 2-bromianisolia ja 2,8 g:sta magnesiumia) 50 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofu-raania. Suspensiota sekoitetaan huoneenlämpötilassa 20 5 tuntia, pidetään sitten pystyjäähdyttäjän alla 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseosta käsitellään kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella, laimennetaan 500 cm3:llä etyyliasetaattia, pestään 100 cm3:llä vettä, sitten 100 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta (kaksi 10 kertaa), kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 5 cm, korkeus 40 cm) eluoimalla 50 ka:n (0,5 baarin) typpipaineessa syklohek-15 saanin ja etyyliasetaatin seoksella (80/20-tilavuuksina) ja keräämällä 100 cm3:n fraktioita. Fraktiot 16 - 26 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään asetonitriilin ja di-isopropyylioksidin seoksesta. Näin saadaan 1,83 g (3aS,-20 4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-(2-metok sifenyyli) -(S)-propionyyli]-4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 244 °C:ssa.
(3aS,7aS)-7,7-difenyyli-2 -[2-(2-metoksifenyyli)- (S)-propionyyli]-4-perhydroisoindolonia voidaan valmistaa ϊ 25 seuraavalla tavalla: ·
Liuokseen, jossa on 9,85 g (3aS,7aS)-7,7-difenyyli-4 -perhydroisoindolonia 120 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaa-nia, lisätään 0,46 g 1-hydroksibentsotriatsolia ja 7,07 g 2-(2-metoksifenyyli)-(S)-propionihappoa, sitten tämä liuos 30 jäähdytetään +5 °C:seen ja siihen lisätään nopeasti sus- • pensio, jossa on 7,91 g 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3- . · etyylikarbodi-imidin hydrokloiridia 130 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia + 5 °C-.ssa, sitten 2 tuntia huoneenlämpötilassa, pestään 35 50 cm3:llä vettä, sitten 50 cm3:llä kyllästettyä natrium- 105023 54 kloridin vesiliuosta (kaksi kertaa), kuivataan magnesium-sulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös kromatografoidaan Merckin si-likageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija ’ 5 6 cm, korkeus 30 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typ- pipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (80/20-tilavuuksina) ja keräämällä 50 cm3:n fraktioita. Fraktiot 36 - 60 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Näin saadaan 12,3 g 10 (3aS,7aS)-7,7-difenyyli-2-[2-(2-metoksifenyyli)-(S)-pro- pionyyli]-4-perhydroisoindolonia valkoisina kiteinä.
Protoni-NMR-spektri (DMS0-d6) : huoneenlämpötilassa havaitaan kahden rotameerin seos: 1,13 ja 1,23 (2d, J = " 7,5, kaikkiaan 3H, -CH3) ; 1,9 - 2,3 (mt, 2H, -CH2- 5-ase- 15 massa); 2,6 - 4,2 (mt, -CH2 ja -CH) ; 3,36 ja 3,86 (2s, kaikkiaan 3H, -OCH3) ; 6,7 - 7,7 (mt, 14H, aromaattiset) .
Esimerkki 39
Suspensioon, jossa on 4,09 g (3aRS,7aRS)-7,7-dife-nyyli-2-fenyyliasetyyli-4-perhydroisoindolonia 50 cm3:ssä 20 tetrahydrofuraania, lisätään fenyylimagnesiumbromidiliuos : (valmistettu 3,14 g:sta bromibentseeniä ja 0,48 g:sta mag nesiumia 30 cm3:ssä eetteriä). Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti 25 °C:ssa, sitten sitä kuumennetaan pystyjäähdyt-täjän alla 2,5 tuntia, jäähdytetään ja käsitellään 150 : 25 cm3:llä kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Orgaaninen faasi pestään vedellä (2 x 100 cm3) . Vesifaasit uutetaan 100 cm3:llä etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 100 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan 30 kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 30 cm3:stä asetonitriiliä, jolloin saadaan 2,9 g (3aRS,4RS,7aRS)-2 - fenyyliasetyyli- 4,7,7-trifenyyli-4 -perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 270 °C:ssa.
• · 105023 55
Esimerkki 40
Suspensioon, jossa on fenyylimagnesiumbromidia (valmistettu 4,7 cm3:stä bromibentseeniä ja 1,1 g:sta magnesiumia) 40 cm3:ssä etyylieetteriä, lisätään tipot-5 tain 5 °C:ssa 20 minuutin aikana liuos, jossa on 7,0 g (3aRS,7aRS)-2-(3-indolyyliasetyyli)-7,7-difenyyli-4-per-hydroisoindolonia 50 cm3:ssä tetrahydrofuraania. Reaktio-seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 4 tuntia, käsitellään 100 cm3:llä kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta, 10 uutetaan kolme kertaa 150 cm3:llä etyyliasetaattia. Orgaaninen liuos pestään 200 cm3:llä kyllästettyä natriumklori-din vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageeli-15 pylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 4 cm, korkeus 30 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipainees-sa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (60/40-ti-lavuuksina) ja keräämällä 100 cm3:n fraktioita. Alennetussa paineessa (2,7 kPa) suoritetun kuiviin konsentroinnin jäl-20 keen saadaan 6,6 g (3aRS,4RS,7aRS)-2-{3-indolyyliasetyy-li)-4,7,7-trifenyyli-4-perhydroisoindololia kiinteänä valkoisena aineena, joka sulaa 187 °C:ssa.
Tämä keksintö koskee myös farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät yleisen kaavan (I) mukaista yhdis-: 25 tettä tai sen suolaa, silloin kun sellaisia on, sekoitet tuna mahdollisesti johonkin farmaseuttisesti sopivaan yhdisteeseen, joka voi olla inertti tai fysiologisesti aktiivinen. Keksinnön mukaisia valmisteita voidaan käyttää parenteraalisesti, oraalisesti, kielen alle, rektaalises-30 ti, ulkoisesti, silmään, nenään tai aerosolina, joka on tarkoitettu keuhkoihin annosteltavaksi.
Parenteraaliseen annostukseen sopivia steriileitä valmisteita, joita voidaan käyttää etenkin perfuusioliuok-sina, ovat mieluiten vesiliuokset tai vedettömät liuokset, 35 suspensiot tai emulsiot. Liuottimena tai kantajana voidaan 105023
. DO
käyttää vettä, propyleeniglykolia, polyetyleeniglykolia, kasvisöljyjä, erityisesti oliiviöljyä, injektoitavia orgaanisia estereitä, esimerkiksi etyylioleaattia tai muita sopivia orgaanisia liuottimia. Nämä valmisteet voivat myös 5 sisältää apuaineita, erityisesti kosteuttajia, isotoniseksi tekeviä aineita, emulgaattoreita, dispersantteja ja stabilaattoreita. Sterilointi voidaan tehdä useammalla tavalla, esimerkiksi aseptisella suodatuksella, lisäämällä valmisteeseen steriloivia aineita, säteilyttämällä tai 10 kuumentamalla. Niitä voidaan valmistaa myös kiinteinä steriileinä valmisteina, jotka voidaan liuottaa käyttöhetkel-lä mihin tahansa sopivaan steriiliin injektoitavaan nesteeseen.
Rektaaliseen annostukseen sopivia valmisteita ovat 15 suppositorit tai rektaalikapselit, jotka sisältävät vaikuttavan aineen lisäksi täyteaineita, kuten kaakaovoita, puolisynteettisiä glyseridejä tai polyetyleeniglykoleita.
Oraaliseen annostukseen sopivina kiinteinä valmisteina voidaan käyttää tabletteja, pillereitä, jauheita tai 20 rakeita. Näissä valmisteissa keksinnön mukainen vaikuttava aine (mahdollisesti yhdessä toisen farmaseuttisesti sopivan yhdisteen kanssa) on sekoitettu yhteen tai useampaan inerttiin laimentimeen tai apuaineeseen, kuten sakkaroosiin, laktoosiin tai tärkkelykseen. Nämä yhdisteet voivat : 25 sisältää myös muitakin aineita kuin laimentimia, esimer kiksi yhtä tai useampaa liukastusainetta, kuten magnesium-stearaattia.
Oraaliseen annostukseen sopivina nestemäisinä valmisteina voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä 30 liuoksia, suspensioita, emulsioita, siirappeja ja lääke-siirappeja, jotka sisältävät inerttejä laimentimia, kuten vettä tai paraffiiniöljyä. Valmisteet voivat sisältää muitakin aineita kuin laimentimia, esimerkiksi kosteuttajia, makeutusaineita tai makuaineita.
· · · ϊ 105023 57
Ulkoiseen annostukseen sopivia valmisteita voivat olla esimerkiksi voiteet, salvat tai lotionit.
Intranasaaliseen annostukseen tarkoitettuja valmisteita voivat olla farmaseuttisesti hyväksyttävät liuok-5 set tai jauheet, jotka on tarkoitettu tippoihin tai sumutteiksi .
Valmisteet voivat olla myös aerosoleja. Nestemäisissä aerosoleissa käytettävät valmisteet voivat olla sta-biileita steriilejä liuoksia tai kiinteitä valmisteita, 10 jotka on liuotettu käyttöhetkellä pyrogeenivapaaseen steriiliin veteen, seerumiin tai muuhun farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan. Kuivassa aerosolissa, joka on tarkoitettu suoraan inhaloitavaksi, vaikuttava aine on jauhettu hienoksi ja sekoitettu laimentimeen tai kiinteään 15 vesiliukoiseen kantajaan, jonka raekoko on 30 - 80 μπι, esimerkiksi dekstraaniin, mannitoliin tai laktoosiin.
Ihmisterapiassa keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla hyödyllisiä hoidettaessa kipuja, jotka johtuvat traumasta, leikkauksesta, kuukautisista, päänsärystä, kas-20 vojen vaskulaarisista kivuista (cluster headache), ja hoidettaessa migreeneitä. Uudet isoindolijohdannaiset ovat myös hyödyllisiä hoidettaessa reumatauteihin liittyviä tulehduksia, hoidettaessa reumatoidiartriittia ja vaivoissa, jotka johtuvat immuunijärjestelmän häiriöistä, hoidettaes- : 25 sa dermatologisia tulehduksia, kuten psoriasista, herpes tä, urtikarioita, ekseemoja, fotodermatooseja, palovammoja ja hampaiden tai silmien tulehduksellisia vaivoja ja kyynelnesteen erittymisten alalla; ne ovat hyödyllisiä myös hoidettaessa ruoansulatuskanavan (vatsahaava, colon irri-30 tabile -oireyhtymä, Crohnin tauti), virtsateiden (virtsarakon hyperrefleksia, kystiitti) ja hengitysteiden (astma, keuhkoputkien liikaeritys, krooninen bronkiitti, riniitti) kouristusten, kipujen ja tulehdusten ilmenemismuotoja. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan soveltaa myös neuro-35 logisten sairauksien, Parkinsonin taudin, Alzheimerin tau- 1 · · 105023 58 din hoidossa, hoidettaessa tulehdus- ja/tai autoimmuuni-ja/tai keskus- ja/tai perifeerisen hermoston demyelinisoi-via tauteja (plakkiskleroosia, Guillain-Barre-oireyhtymä, virusperäinen enkefalopatia), neurologisissa oireyhtymis-5 sä, joihin liittyy plasman ekstravasaatio (selkäytimen ödeema, aivoödeema), joihin liittyy veri-aivo-kynnyksen vaurio tai missä tahansa neurologisessa spasmissa (lihas-relaksanttihoidot). Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla hyödyllisiä myös hoidettaessa ahdistusta, psykoosei-10 ta, skitsofreniaa tai vielä hoidettaessa kardiovaskulaari- sia häiriöitä, kuten hypotensiota. Toinen sovellutus voi olla myös gynekologisten vaivojen hoito, vaivojen hoito, jotka liittyvät huonoon kasvun säätelyyn (kääpiökasvu, sekundääriset hypotrofiat lapsen kroonisissa sairauksissa, 15 osteoporoosi, siirrännäisten kehittyminen).
Annokset riippuvat halutusta vaikutuksesta ja hoidon kestosta. Aikuisella ne ovat yleensä 0,25 - 1 500 mg : päivässä useisiin annoksiin jaeltuna.
Yleensä lääkäri määrää sopivaksi katsomansa annos-20 tuksen hoidettavan iän, painon ja kaikkien muiden asiaan vaikuttavien seikkojen perusteella.
Seuraava esimerkki kuvaa keksinnön mukaista valmistetta sitä mitenkään rajoittamatta.
Esimerkki 25 Valmistetaan vaikuttavasta yhdisteestä tavanomai sella tekniikalla tabletteja, joiden koostumus on seuraava : - (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-(2-metoksifenyyli)-(S)-propionyyli]-4-perhydroisoindololia 30 ....................................................2 5 mg - tärkkelystä.......................................83 mg - piidioksidia......................................30 mg - ma§nesiumstearaattia...............................3 mg « * 1

Claims (7)

105023 59
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannais-5 ten ja niiden suolojen valmistamiseksi, S (i) N — C —CH — R, 10 b5—L A-y i r3 R4 jossa 15. symboli R3 esittää fenyyliradikaalia, joka on mahdolli sesti substituoitu hydroksi-, alkoksi- tai dialkyyliamino-radikaalilla, tai R1 on indolyyliradikaali, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai alkyyli- tai alkoksi-radikaalilla, tai R1 on naftyyli, tienyyli, indenyyli tai 20 bentsotienyyli, - symboli R2 esittää vetyatomia tai hydroksi-, alkyyli- tai aminoradikaalia, - symboli R3 esittää fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu 2-asemassa alkyyli- tai alkyylioksira- 25 dikaalilla, joka sisältää 1 tai 2 hiiliatomia, ja * - symboli R4 esittää fluoriatomia tai hydroksiradikaalia ja symboli R5 esittää vetyatomia tai - symbolit R4 ja R5 esittävät hydroksiradikaaleja tai - symboli R4 muodostaa Rs:n kanssa sidoksen, 30 jolloin edellä mainitut alkyyliradikaalit ovat suoraket-• ^ juisia tai haaroittuneita ja sisältävät 1-4 hiiliatomia, raseemisina seoksina, stereoisomeerisinä muotoina, joiden rakenne on: 35 ·· 105023 60 5 —c —Cfi — R1 (la) r3 R4 (R) - tai (S)-muodoissaan ketjussa -CHR^ tai useiden näi-10 den muotojen seoksena, tunnettu siitä, että (A) kaavan II mukainen happo tai sen reaktiivinen johdannainen R,-CH-COOH (II)
15 R2 jossa Rx ja R2 ovat samoja kuin edellä, saatetaan reagoimaan isoindolijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on: 20 O ö (III) NH 25 15 r37 r4 jossa symbolit R3, R4 ja Rs ovat samoja kuin edellä, minkä jälkeen (AI) mahdollisesti muutetaan saatu yhdiste, jossa 30 R4 on hydroksiradikaali ja R5 on vetyatomi, yhdisteeksi, jossa R4 on fluoriatomi ja Rs on vetyatomi tai jossa R4 ja R5 muodostavat yhdessä sidoksen, tai (B) sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rs on muu kuin hydroksiradikaali, saatetaan organometalliyhdiste, 3. jonka yleinen kaava on: · R3-M 105023 61 jossa R3 on sama kuin edellä ja M esittää litiumia, radikaalia MgX tai CeX2, jossa X on halogeeniatomi, reagoimaan 5 perhydroisoindolonijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on: 00 10 11 Jj N — C— CH — R1 O 15 jossa Rj ja R2 ovat samoja kuin edellä, minkä jälkeen (Bl) mahdollisesti muutetaan saatu yleisen kaavan (I) mukainen alkoholi perhydroisoindolijohdannaiseksi, jossa R4 on fluoriatomi ja Rs on vetyatomi, tai perhydroisoindolijohdannaiseksi, jossa R4 ja Rs muodostavat yhdessä sidoksen, 20 minkä jälkeen (C) erotetaan mahdollisesti isomeerit, ja/tai (D) muutetaan saatu yhdiste suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-(2-metoksifenyyli)propionyyli]-4- tj 25 perhydroisoindololi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-(2-metoksifenyyli)propionyyli]perhydroisoindoli -4,5-dioli.
4. Patenttivaalmistuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7,7-difenyyli-4 -(2-metoksifenyyli)-2- [2-(2-hydroksifenyyli)asetyyli]-4-perhydroisoindololi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan 7,7-difenyyli-4- « · 105023 62 (2-metoksifenyyli)-2-(3-indolyyliasetyyli)perhydroisoin-doli-4,5-dioli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7,7-difenyyli-4- 5 (2-metoksifenyyli)-2-[(2-metoksifenyyli)asetyyli]-4-per- hydroisoindololi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-(2-hydroksifenyyli)propionyyli]-4- 10 perhydroisoindololi. „ 105023 . o -i
FI944729A 1992-04-10 1994-10-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannaisten valmistamiseksi FI105023B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR929204390A FR2689888B1 (fr) 1992-04-10 1992-04-10 Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR9204390 1992-04-10
PCT/FR1993/000352 WO1993021155A1 (fr) 1992-04-10 1993-04-08 Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
FR9300352 1993-04-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI944729A0 FI944729A0 (fi) 1994-10-07
FI944729A FI944729A (fi) 1994-10-07
FI105023B true FI105023B (fi) 2000-05-31

Family

ID=9428707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI944729A FI105023B (fi) 1992-04-10 1994-10-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5484804A (fi)
EP (1) EP0635003B1 (fi)
JP (1) JP3205557B2 (fi)
KR (1) KR950700880A (fi)
AT (1) ATE167472T1 (fi)
AU (1) AU667214B2 (fi)
CA (1) CA2133840A1 (fi)
CZ (1) CZ284213B6 (fi)
DE (1) DE69319235T2 (fi)
DK (1) DK0635003T3 (fi)
ES (1) ES2118232T3 (fi)
FI (1) FI105023B (fi)
FR (1) FR2689888B1 (fi)
HU (1) HUT71354A (fi)
IL (1) IL105255A (fi)
MX (1) MX9301986A (fi)
NO (1) NO300417B1 (fi)
NZ (1) NZ251730A (fi)
PL (1) PL172754B1 (fi)
RU (1) RU2127260C1 (fi)
SK (1) SK279032B6 (fi)
TW (1) TW234119B (fi)
WO (1) WO1993021155A1 (fi)
ZA (1) ZA932527B (fi)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
FR2703679B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2709752B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2710913B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW365603B (en) * 1993-07-30 1999-08-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
FR2710842B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application thérapeutique de dérivés de perhydroisoindole.
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
FR2727411B1 (fr) * 1994-11-30 1997-01-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6096776A (en) * 1995-01-17 2000-08-01 Qlt Phototherapeutics, Inc. Green porphyrins as immunomodulators
US6107325A (en) * 1995-01-17 2000-08-22 Qlt Phototherapeutics, Inc. Green porphyrins as immunomodulators
US5789433A (en) * 1995-01-17 1998-08-04 Quadra Logic Technologies, Inc. Green porphyrins as immunomodulators
FR2737495B1 (fr) * 1995-08-02 1997-08-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
EP0977572A1 (en) * 1997-04-24 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2298777A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
US7101547B1 (en) 1999-01-22 2006-09-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for the prevention and treatment of diseases caused by an inflammatory response mediated by endogenous substance P by using anti-substance P antibodies
ES2304984T3 (es) 1999-11-03 2008-11-01 Amr Technology, Inc. Tetra-hidroisoquinolinas de sustitucion arilica y heteroarilica y su utilizacion para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
KR101589551B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-02 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
US8802696B2 (en) 2009-05-12 2014-08-12 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqu inoli and use thereof
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
SI2606134T1 (sl) 2010-08-17 2019-08-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA-INTERFERENČNO POSREDOVANO ZAVIRANJE IZRAŽANJA GENA VIRUSA HEPATITISA B (HBV) Z UPORABO KRATKE INTERFERENČNE NUKLEINSKE KISLINE (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
IN2013MN02170A (fi) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR514273A (fr) * 1920-04-23 1921-03-07 Georges Loutz Bougie d'allumage électrique pour moteurs à explosions
US4042707A (en) * 1976-02-19 1977-08-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3α-Arylhydroisoindoles
FR2654725B1 (fr) * 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676442B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2689889B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation.

Also Published As

Publication number Publication date
HU9402911D0 (en) 1995-01-30
US5484804A (en) 1996-01-16
HUT71354A (en) 1995-11-28
FI944729A0 (fi) 1994-10-07
JPH07505410A (ja) 1995-06-15
DE69319235D1 (de) 1998-07-23
CZ284213B6 (cs) 1998-09-16
TW234119B (fi) 1994-11-11
IL105255A (en) 1997-02-18
PL172754B1 (pl) 1997-11-28
NO300417B1 (no) 1997-05-26
CZ248294A3 (en) 1995-11-15
AU3956593A (en) 1993-11-18
DK0635003T3 (da) 1999-02-15
KR950700880A (ko) 1995-02-20
EP0635003A1 (fr) 1995-01-25
CA2133840A1 (fr) 1993-10-28
ZA932527B (en) 1993-11-08
FI944729A (fi) 1994-10-07
IL105255A0 (en) 1993-08-18
RU94045855A (ru) 1996-09-10
NO943692D0 (no) 1994-10-03
SK122094A3 (en) 1995-05-10
NO943692L (no) 1994-10-03
ATE167472T1 (de) 1998-07-15
EP0635003B1 (fr) 1998-06-17
AU667214B2 (en) 1996-03-14
FR2689888A1 (fr) 1993-10-15
DE69319235T2 (de) 1999-01-07
FR2689888B1 (fr) 1994-06-10
MX9301986A (es) 1994-05-31
ES2118232T3 (es) 1998-09-16
WO1993021155A1 (fr) 1993-10-28
JP3205557B2 (ja) 2001-09-04
SK279032B6 (sk) 1998-05-06
RU2127260C1 (ru) 1999-03-10
NZ251730A (en) 1995-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105023B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0711280B1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
US5102667A (en) Isoindolone derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
EP0586490B1 (fr) Derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HUT70490A (en) Novel thiopyranopyrrole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
US5739351A (en) Perhydroisoindole derivatives as substance P antagonists
HUT65590A (en) Novel derivatives of thiopyranopyrrole and preparation thereof
HU214574B (hu) Eljárás izoindolonszármazékok előállítására
FI105022B (fi) Uudet difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannaiset, niiden valmistus ja käyttö
CZ258495A3 (en) Novel derivatives of perhydroisoindole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof