CN115536657A - 一种联苯类衍生物抑制剂的盐、其晶型及其制备方法 - Google Patents

一种联苯类衍生物抑制剂的盐、其晶型及其制备方法 Download PDF

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CN115536657A CN202210757576.7A CN202210757576A CN115536657A CN 115536657 A CN115536657 A CN 115536657A CN 202210757576 A CN202210757576 A CN 202210757576A CN 115536657 A CN115536657 A CN 115536657A
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Abstract

本发明涉及一种联苯类衍生物抑制剂的盐、其晶型及其制备方法。具体涉及一种具有通式(I)化合物的盐和晶型、制备方法和含有治疗有效量的该盐及晶型的药物组合物以及其作为PD‑1/PD‑L1抑制剂在治疗癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病中的应用。
Figure DDA0003720039410000011

Description

一种联苯类衍生物抑制剂的盐、其晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种联苯类衍生物抑制剂的盐、晶型及制备方法和应用。
背景技术
免疫系统在控制癌症等多种疾病中发挥重要的作用。然而，肿瘤细胞会通过各种途径逃避免疫攻击或者抑制免疫系统的激活。阻断免疫抑制检查点的信号传递，如程序性细胞死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)被证明是一种有潜力的治疗方式。
PD-1为CD28超家族成员，是免疫细胞特别是细胞毒T细胞表面的免疫抑制性受体。PD-1具有两个配体PD-L1和PD-L2，其中PD-L1，细胞程序性死亡受体-配体1，在多种细胞中均有表达，如巨噬细胞和树突状细胞，并在肿瘤细胞上普遍高表达。PD-L1通过与PD-1结合发挥免疫抑制作用并使肿瘤细胞逃避T细胞的杀伤，抑制T细胞的激活和相应细胞因子的产生，减弱感染性免疫和肿瘤免疫，促进感染性疾病以及肿瘤的进展。使用PD-L1抑制剂如抗体或小分子抑制剂可解除PD-L1的免疫抑制作用，促进肿瘤被免疫清除，从而达到治疗肿瘤的效果。
PD-1/PD-L1是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点，其单抗药物应答之广度、深度和持久性均十分罕见，目前临床上已有多个PD-1/PD-L1单抗药物上市，并取得的巨大的成功。PD-L1抑制剂可用于治疗包括非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、肾癌等几乎所有重大癌症，具有巨大的临床应用价值。
PD-L1抑制剂从大分子到小分子正成为一种新的研发趋势和热点，小分子抑制剂从给药方式到生产成本都具有许多天然优势，具有取代抗体大分子的潜力，目前包括BMS和Incyte等公司在内的国外药企均在积极进行PD-L1小分子抑制剂的开发。
BMS公司开发的口服小分子抑制剂目前处于临床前研究阶段，已连续发表数篇专利，Incyte公司开发的小分子抑制剂INCB086550已处于一期临床研究阶段，Aurigene/Curis公司开发的小分子抑制剂CA-170已处于临床二期研究阶段。
国际申请WO2015034820、WO2015160641、WO2014151634、WO2017066227、WO2017070089、WO2017106634、WO2017112730、WO2017192961、WO2017222976、WO2018013789、WO2018044783、WO2018119224、WO2018119236、WO2018119263、WO2018119266和WO2018119286等多篇专利报道了PD-1或PD-L1小分子化合物抑制剂。此外，国际申请WO2014151634、WO2011161699、WO2012168944、WO2013132317、WO2013144704、WO2015033299、WO2015033301、WO2015033303和WO2015036927报道了大环类和肽类化合物PD-1或PD-L1抑制剂。然而，对PD-1/PD-L1通路更有效、更好的药代特性和成药性的PD-L1小分子抑制剂仍然存在极大需求。
PD-L1小分子抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，首先，PD-L1小分子抑制剂可口服给药，具有比抗体药物静脉给药顺应性更强的优势，同时可避免抗体在体内长期驻留造成的结肠炎等严重副作用。其次，PD-L1小分子抑制剂具有结合PD-L1并使之内吞的独特作用机制，在临床上可能展示出和抗体不同的功效。最后，PD-L1小分子抑制剂生产和质量控制成本更低，具有远低于大分子药物成本的价格优势，且和PD-L1抗体抑制剂一样可应用于多种重大肿瘤，具有巨大的市场潜力。
江苏豪森药业集团有限公司的专利申请(申请号：PCT/CN2020/141307)中公开了一系列含联苯类衍生物抑制剂的结构，在后续的研发中，为了使产物易于处理、过滤、干燥，便于储存、产品长期稳定、生物利用度高等，本发明对上述物质的晶型进行了全面的研究，致力于得到最适合的盐和晶型。
发明内容
专利申请PCT/CN2020/141307所涉及的所有内容均以引证的方式添加到本发明中。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示化合物或其立体异构体的酸式盐，其结构如下：
Figure BDA0003720039390000021
其中：
L选自键、
Figure BDA0003720039390000022
环A选自4-8元杂环基；优选4元或8元杂环基；
更优选如下基团：
Figure BDA0003720039390000023
Figure BDA0003720039390000031
R1选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、羧基、醛基、氧代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-(CH2)nNRaC(O)Rb或-SO2Ra，其中所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和C3-8环烷基，任选进一步被氘、卤素、羟基、氰基或C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基，其中所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基和C3-8环烷基，任选进一步被氘、卤素、羟基、氰基或C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代；
酸式盐中的酸为无机酸或有机酸；其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；
n为0、1或2；且
x为0、1或2。
在本发明的优选方案中，所述通式(I)的结构进一步如通式(II)所示：
Figure BDA0003720039390000032
其中：
M为O、-NR2或-CR3R4；
R2选自氢、氘、醛基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-(CH2)nNRaC(O)Rb或-SO2Ra；
R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、羧基、醛基、氧代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-(CH2)nNRaC(O)Rb或-SO2Ra，其中所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基和C3-6环烷基，任选进一步被氘、卤素、羟基、氰基或C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基，其中所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基和C3-6环烷基，任选进一步被氘、卤素、羟基、氰基或C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；
酸式盐中的酸选自盐酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、羟乙基磺酸、樟脑酸、氢溴酸或甲酸；
n为0、1或2。
在本发明的优选方案中，所述酸式盐为以下化合物的酸式盐：
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基乙酸酯；
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3'-(5-((5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-羰基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-2-羧酸；
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((2-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3'-(5-((3-(乙酰氨基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(二甲基氨基甲酰)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲基氨基甲酰)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-异丁酰-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(环丙羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-丙酰-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2,2-二氟乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2-氰基乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-(甲磺酰)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-甲酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3'-(5-((7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-异丁酰-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；或
N-(3'-(5-((6-乙酰氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
酸式盐中的酸选自盐酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、羟乙基磺酸、樟脑酸、氢溴酸或甲酸。
在本发明的优选方案中，所述的酸式盐中酸的个数为0.2-3；优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选0.5、1、2或3；进一步优选1。
在本发明的优选方案中，所述的酸式盐为水合物或无水物；当酸式盐为水合物时，水的个数为0.2-3；优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选0.5、1、2或3。
在本发明的优选方案中，所述的酸式盐为晶型，
优选如下化合物的酸式盐晶型：
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-异丁酰-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(环丙羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-丙酰-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2,2-二氟乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2-氰基乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-(甲磺酰)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-甲酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；或
N-(3'-(5-((6-乙酰氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
更优选地，酸式盐晶型中的酸选自盐酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、羟乙基磺酸、樟脑酸、氢溴酸或甲酸。
在本发明的优选方案中，提供N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的盐酸盐晶型A、甲磺酸盐晶型A、草酸盐晶型A、草酸盐晶型B、琥珀酸盐晶型A、羟乙基磺酸盐晶型A、樟脑酸盐晶型A、樟脑酸盐晶型B、氢溴酸盐晶型A或甲酸盐晶型A，其中：
盐酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为11.7±0.2°处具有衍射峰；或者在15.2±0.2°处具有衍射峰；或者在17.2±0.2°处具有衍射峰；或者在17.6±0.2°处具有衍射峰；或者在20.5±0.2°处具有衍射峰；或者在27.4±0.2°处具有衍射峰；或者在14.1±0.2°处具有衍射峰；或者在14.5±0.2°处具有衍射峰；或者在19.6±0.2°处具有衍射峰；或者在21.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
甲磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为12.6±0.2°处具有衍射峰；或者在15.2±0.2°处具有衍射峰；或者在15.7±0.2°处具有衍射峰；或者在20.1±0.2°处具有衍射峰；或者在21.3±0.2°处具有衍射峰；或者在23.5±0.2°处具有衍射峰；或者在16.6±0.2°处具有衍射峰；或者在17.7±0.2°处具有衍射峰；或者在22.6±0.2°处具有衍射峰；或者在23.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
草酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为12.3±0.2°处具有衍射峰；或者在14.9±0.2°处具有衍射峰；或者在19.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.3±0.2°处具有衍射峰；或者在24.3±0.2°处具有衍射峰；或者在13.9±0.2°处具有衍射峰；或者在14.2±0.2°处具有衍射峰；或者在15.4±0.2°处具有衍射峰；或者在7.4±0.2°处具有衍射峰；或者在11.2±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
草酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.0±0.2°处具有衍射峰；或者在7.7±0.2°处具有衍射峰；或者在13.0±0.2°处具有衍射峰；或者在20.0±0.2°处具有衍射峰；或者在20.7±0.2°处具有衍射峰；或者在23.9±0.2°处具有衍射峰；或者在11.6±0.2°处具有衍射峰；或者在16.7±0.2°处具有衍射峰；或者在21.4±0.2°处具有衍射峰；或者在25.5±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
琥珀酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为8.5±0.2°处具有衍射峰；或者在10.0±0.2°处具有衍射峰；或者在14.0±0.2°处具有衍射峰；或者在14.9±0.2°处具有衍射峰；或者在15.6±0.2°处具有衍射峰；或者在19.1±0.2°处具有衍射峰；或者在20.7±0.2°处具有衍射峰；或者在24.8±0.2°处具有衍射峰；或者在26.1±0.2°处具有衍射峰；或者在27.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
羟乙基磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为12.2±0.2°处具有衍射峰；或者在14.8±0.2°处具有衍射峰；或者在19.4±0.2°处具有衍射峰；或者在15.2±0.2°处具有衍射峰；或者在17.4±0.2°处具有衍射峰；或者在20.9±0.2°处具有衍射峰；或者在23.6±0.2°处具有衍射峰；或者在25.2±0.2°处具有衍射峰；或者在13.7±0.2°处具有衍射峰；或者在14.3±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
樟脑酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为8.7±0.2°处具有衍射峰；或者在13.6±0.2°处具有衍射峰；或者在15.1±0.2°处具有衍射峰；或者在16.3±0.2°处具有衍射峰；或者在23.5±0.2°处具有衍射峰；或者在14.7±0.2°处具有衍射峰；或者在15.5±0.2°处具有衍射峰；或者在17.0±0.2°处具有衍射峰；或者在18.8±0.2°处具有衍射峰；或者在19.3±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
樟脑酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为9.7±0.2°处具有衍射峰；或者在15.0±0.2°处具有衍射峰；或者在15.7±0.2°处具有衍射峰；或者在16.5±0.2°处具有衍射峰；或者在19.4±0.2°处具有衍射峰；或者在11.8±0.2°处具有衍射峰；或者在17.1±0.2°处具有衍射峰；或者在18.8±0.2°处具有衍射峰；或者在22.7±0.2°处具有衍射峰；或者在8.6±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
氢溴酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为13.0±0.2°处具有衍射峰；或者在21.9±0.2°处具有衍射峰；或者在22.7±0.2°处具有衍射峰；或者在25.8±0.2°处具有衍射峰；或者在26.6±0.2°处具有衍射峰；或者在14.4±0.2°处具有衍射峰；或者在15.0±0.2°处具有衍射峰；或者在16.5±0.2°处具有衍射峰；或者在18.1±0.2°处具有衍射峰；或者在20.1±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
甲酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为9.3±0.2°处具有衍射峰；或者在14.3±0.2°处具有衍射峰；或者在18.0±0.2°处具有衍射峰；或者在21.6±0.2°处具有衍射峰；或者在23.8±0.2°处具有衍射峰；或者在24.9±0.2°处具有衍射峰；或者在27.4±0.2°处具有衍射峰；或者在8.0±0.2°处具有衍射峰；或者在10.3±0.2°处具有衍射峰；或者在11.5±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处。
在本发明优选的方案中，
所述盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为11.7±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含17.6±0.2°、20.5±0.2°、27.4±0.2°、14.1±0.2°、14.5±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
或，所述甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为12.6±0.2°、15.2±0.2°、15.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含20.1±0.2°、21.3±0.2°、23.5±0.2°、16.6±0.2°、17.7±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
或，所述草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为12.3±0.2°、14.9±0.2°、19.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含21.3±0.2°、24.3±0.2°、13.9±0.2°、14.2±0.2°、15.4±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
或，所述草酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为5.0±0.2°、7.7±0.2°、13.0±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含20.0±0.2°、20.7±0.2°、23.9±0.2°、11.6±0.2°、16.7±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
或，所述琥珀酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为8.5±0.2°、10.0±0.2°、14.0±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含14.9±0.2°、15.6±0.2°、19.1±0.2°、20.7±0.2°、24.8±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
或，所述羟乙基磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为12.2±0.2°、14.8±0.2°、19.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含15.2±0.2°、17.4±0.2°、20.9±0.2°、23.6±0.2°、25.2±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
或，所述樟脑酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为8.7±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含16.3±0.2°、23.5±0.2°、14.7±0.2°、15.5±0.2°、17.0±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
或，所述樟脑酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为9.7±0.2°、15.0±0.2°、15.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含16.5±0.2°、19.4±0.2°、11.8±0.2°、17.1±0.2°、18.8±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
或，所述氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为13.0±0.2°、21.9±0.2°、22.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含25.8±0.2°、26.6±0.2°、14.4±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
或所述甲酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为9.3±0.2°、14.3±0.2°、18.0±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含21.6±0.2°、23.8±0.2°、24.9±0.2°、27.4±0.2°、8.0±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
在本发明进一步优选的方案中，
所述盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为19.6±0.2°、21.8±0.2°、23.0±0.2°、25.8±0.2°、28.3±0.2°、12.5±0.2°或13.6±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
或，所述甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为22.6±0.2°、23.8±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、25.8±0.2°或27.0±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
或，所述草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为7.4±0.2°、11.2±0.2°、12.9±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、17.5±0.2°或20.6±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
或，所述草酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为21.4±0.2°、25.5±0.2°、28.2±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、16.0±0.2°或18.1±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
或，所述琥珀酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为26.1±0.2°、27.4±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°或13.4±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
或，所述羟乙基磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为13.7±0.2°、14.3±0.2°、18.6±0.2°、23.0±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°或27.7±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
或，所述樟脑酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为18.8±0.2°、19.3±0.2°、5.6±0.2°、7.9±0.2°、12.3±0.2°、20.1±0.2°或20.6±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
或，所述樟脑酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为22.7±0.2°、8.6±0.2°、26.0±0.2°、14.8±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°或23.6±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
或，所述氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为18.1±0.2°、20.1±0.2°、24.0±0.2°、27.6±0.2°、17.7±0.2°、19.3±0.2°或19.7±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
或，所述甲酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为10.3±0.2°、11.5±0.2°、20.0±0.2°、25.6±0.2°、26.1±0.2°、26.5±0.2°或16.0±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
在本发明优选的方案中，
盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选包含位于2θ为11.7±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、20.5±0.2°、27.4±0.2°、14.1±0.2°、14.5±0.2°、19.6±0.2°、21.8±0.2°、23.0±0.2°、25.8±0.2°、28.3±0.2°、12.5±0.2°或13.6±0.2°处中的一处或多处衍射峰，
优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
或，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选包含位于2θ为12.6±0.2°、15.2±0.2°、15.7±0.2°、20.1±0.2°、21.3±0.2°、23.5±0.2°、16.6±0.2°、17.7±0.2°、22.6±0.2°、23.8±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、25.8±0.2°或27.0±0.2°处中的一处或多处衍射峰，
优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
或，草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选包含位于2θ为12.3±0.2°、14.9±0.2°、19.2±0.2°、21.3±0.2°、24.3±0.2°、13.9±0.2°、14.2±0.2°、15.4±0.2°、7.4±0.2°、11.2±0.2°、12.9±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、17.5±0.2°或20.6±0.2°处中的一处或多处衍射峰，
优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
或，草酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选包含位于2θ为5.0±0.2°、7.7±0.2°、13.0±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、23.9±0.2°、11.6±0.2°、16.7±0.2°、21.4±0.2°、25.5±0.2°、28.2±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、16.0±0.2°或18.1±0.2°处中的一处或多处衍射峰，
优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
或，琥珀酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选包含位于2θ为8.5±0.2°、10.0±0.2°、14.0±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、19.1±0.2°、20.7±0.2°、24.8±0.2°、26.1±0.2°、27.4±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°或13.4±0.2°处中的一处或多处衍射峰，
优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
或，羟乙基磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选包含位于2θ为12.2±0.2°、14.8±0.2°、19.4±0.2°、15.2±0.2°、17.4±0.2°、20.9±0.2°、23.6±0.2°、25.2±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、18.6±0.2°、23.0±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°或27.7±0.2°处中的一处或多处衍射峰，
优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
或，樟脑酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选包含位于2θ为8.7±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、14.7±0.2°、15.5±0.2°、17.0±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°、5.6±0.2°、7.9±0.2°、12.3±0.2°、20.1±0.2°或20.6±0.2°处中的一处或多处衍射峰，
优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
或，樟脑酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选包含位于2θ为9.7±0.2°、15.0±0.2°、15.7±0.2°、16.5±0.2°、19.4±0.2°、11.8±0.2°、17.1±0.2°、18.8±0.2°、22.7±0.2°、8.6±0.2°、26.0±0.2°、14.8±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°或23.6±0.2°处中的一处或多处衍射峰，
优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
或，氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选包含位于2θ为13.0±0.2°、21.9±0.2°、22.7±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°、14.4±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、18.1±0.2°、20.1±0.2°、24.0±0.2°、27.6±0.2°、17.7±0.2°、19.3±0.2°或19.7±0.2°处中的一处或多处衍射峰，
优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
或，甲酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选包含位于2θ为9.3±0.2°、14.3±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、23.8±0.2°、24.9±0.2°、27.4±0.2°、8.0±0.2°、10.3±0.2°、11.5±0.2°、20.0±0.2°、25.6±0.2°、26.1±0.2°、26.5±0.2°或16.0±0.2°处中的一处或多处衍射峰，
优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为盐酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表1所示。
表1盐酸盐晶型A的XRPD射线衍射数据
Figure BDA0003720039390000131
Figure BDA0003720039390000141
本发明所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为盐酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图3所示；其DSC图谱基本如图4所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为甲磺酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表2所示。
表2甲磺酸盐晶型A的XRPD射线衍射数据
Figure BDA0003720039390000142
Figure BDA0003720039390000151
本发明所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为甲磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图5所示；其DSC图谱基本如图6所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为草酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表3所示。
表3草酸盐晶型A的XRPD射线衍射数据
序号 2θ(±0.2°) d值 峰高 比例(I％) 面积 比例(I％)
1 7.445 11.8639 61 19.7 160 3.9
2 11.2 7.8933 56 18.1 457 11.2
3 12.25 7.2195 300 97.1 2649 64.8
4 12.921 6.8457 57 18.4 527 12.9
5 13.875 6.3771 111 35.9 1620 39.6
6 14.159 6.2501 131 42.4 2441 59.7
7 14.666 6.035 80 25.9 1137 27.8
8 14.946 5.9226 208 67.3 3175 77.6
9 15.372 5.7595 138 44.7 2055 50.2
10 16.168 5.4777 72 23.3 591 14.4
11 16.83 5.2637 62 20.1 426 10.4
12 17.541 5.0517 83 26.9 596 14.6
13 19.225 4.6129 309 100 4090 100
14 19.522 4.5435 63 20.4 1415 34.6
15 20.581 4.312 66 21.4 555 13.6
16 21.296 4.1688 186 60.2 2446 59.8
17 22.124 4.0146 59 19.1 737 18
18 22.537 3.9418 66 21.4 797 19.5
19 23.177 3.8346 67 21.7 669 16.4
20 24.296 3.6604 127 41.1 2108 51.5
21 25.633 3.4725 99 32 1654 40.4
22 28.226 3.159 63 20.4 1077 26.3
23 29.593 3.0161 43 13.9 419 10.2
本发明所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为草酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示；其DSC图谱基本如图8所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为草酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表4所示。
表4草酸盐晶型B的XRPD射线衍射数据
序号 2θ(±0.2°) d值 峰高 比例(I％) 面积 比例(I％)
1 5.014 17.6089 387 100 4070 86.9
2 7.728 11.4309 220 56.8 2858 61
3 9.956 8.8769 49 12.7 478 10.2
4 11.601 7.6218 165 42.6 2982 63.6
5 12.031 7.3505 52 13.4 950 20.3
6 13.043 6.7819 297 76.7 3598 76.8
7 13.939 6.3481 89 23 1131 24.1
8 14.417 6.1385 74 19.1 1751 37.4
9 16.062 5.5133 114 29.5 2891 61.7
10 16.732 5.2943 122 31.5 1547 33
11 18.147 4.8845 85 22 1255 26.8
12 18.84 4.7063 92 23.8 2915 62.2
13 19.223 4.6133 89 23 2588 55.2
14 19.934 4.4504 176 45.5 1967 42
15 20.745 4.2783 217 56.1 2987 63.7
16 21.436 4.1418 115 29.7 1995 42.6
17 21.858 4.0629 61 15.8 2355 50.3
18 22.422 3.9618 60 15.5 624 13.3
19 23.423 3.7948 80 20.7 2298 49
20 23.887 3.722 210 54.3 4686 100
21 25.47 3.4942 106 27.4 2330 49.7
22 27.089 3.2889 63 16.3 684 14.6
23 27.798 3.2067 91 23.5 3663 78.2
24 28.206 3.1613 122 31.5 3590 76.6
本发明所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为草酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本如图9所示；其DSC图谱基本如图10所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为琥珀酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表5所示。
表5琥珀酸盐晶型A的XRPD射线衍射数据
序号 2θ(±0.2°) d值 峰高 比例(I％) 面积 比例(I％)
1 8.522 10.3668 172 80.8 2188 65.5
2 10.04 8.8026 206 96.7 2718 81.4
3 12.133 7.2887 73 34.3 935 28
4 12.942 6.8348 59 27.7 384 11.5
5 13.402 6.6011 58 27.2 497 14.9
6 14.034 6.3053 204 95.8 2688 80.5
7 14.926 5.9306 190 89.2 2316 69.4
8 15.619 5.6689 140 65.7 1754 52.5
9 16.933 5.2317 63 29.6 816 24.4
10 19.144 4.6322 159 74.6 2291 68.6
11 19.655 4.5129 110 51.6 1596 47.8
12 20.037 4.4277 75 35.2 983 29.4
13 20.668 4.294 138 64.8 1792 53.7
14 21.381 4.1523 60 28.2 1145 34.3
15 21.82 4.0698 61 28.6 1151 34.5
16 22.484 3.9512 74 34.7 1212 36.3
17 24.189 3.6763 113 53.1 1552 46.5
18 24.821 3.5841 213 100 3339 100
19 25.166 3.5358 76 35.7 728 21.8
20 26.119 3.4089 188 88.3 2726 81.6
21 27.356 3.2575 157 73.7 2021 60.5
22 28.638 3.1145 68 31.9 957 28.7
本发明所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为琥珀酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图11所示；其DSC图谱基本如图12所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为羟乙基磺酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表6所示。
表6羟乙基磺酸盐晶型A的XRPD射线衍射数据
序号 2θ(±0.2°) d值 峰高 比例(I％) 面积 比例(I％)
1 12.194 7.2521 168 71.2 1222 36.7
2 13.712 6.4525 84 35.6 1327 39.8
3 14.255 6.2079 92 39 1380 41.4
4 14.826 5.9703 216 91.5 2572 77.1
5 15.237 5.8102 139 58.9 2105 63.1
6 15.453 5.7293 96 40.7 1056 31.7
7 17.374 5.0999 91 38.6 698 20.9
8 18.617 4.7622 60 25.4 776 23.3
9 19.429 4.5649 236 100 3334 100
10 20.887 4.2495 139 58.9 1891 56.7
11 21.626 4.1059 82 34.7 2082 62.4
12 22.241 3.9937 55 23.3 2070 62.1
13 22.997 3.8641 60 25.4 419 12.6
14 23.628 3.7623 127 53.8 1269 38.1
15 24.639 3.6102 69 29.2 1310 39.3
16 25.182 3.5335 91 38.6 1224 36.7
17 25.897 3.4376 60 25.4 677 20.3
18 26.562 3.3531 66 28 649 19.5
19 27.699 3.2179 70 29.7 585 17.527.9
本发明所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为羟乙基磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图13所示；其DSC图谱基本如图14所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为樟脑酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表7所示。
表7樟脑酸盐晶型A的XRPD射线衍射数据
Figure BDA0003720039390000201
Figure BDA0003720039390000211
本发明所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为樟脑酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图15所示；其DSC图谱基本如图16所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为樟脑酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表8所示。
表8樟脑酸盐晶型B的XRPD射线衍射数据
Figure BDA0003720039390000212
Figure BDA0003720039390000221
本发明所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为樟脑酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本如图17所示；其DSC图谱基本如图18所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为氢溴酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表9所示。
表9氢溴酸盐晶型A的XRPD射线衍射数据
Figure BDA0003720039390000222
Figure BDA0003720039390000231
本发明所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为氢溴酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图19所示；其DSC图谱基本如图20所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为甲酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表10所示。
表10甲酸盐晶型A的XRPD射线衍射数据
Figure BDA0003720039390000232
Figure BDA0003720039390000241
本发明所述的N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型，其为甲酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图21所示；其DSC图谱基本如图22所示。
在本发明进一步优选的方案中，N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型的盐酸盐晶型A、甲磺酸盐晶型A、草酸盐晶型A、草酸盐晶型B、琥珀酸盐晶型A、羟乙基磺酸盐晶型A、樟脑酸盐晶型A、樟脑酸盐晶型B、氢溴酸盐晶型A和甲酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱中相对峰强度为前十强的衍射峰位置与图4、图6、图8、图10、图12、图14、图16、图18、图20和图22对应位置衍射峰的2θ误差为±0.2°～±0.5°，优选±0.2°～±0.3°，最优选±0.2°。
在本发明进一步优选的方案中，所述晶型为无水物或水合物，当晶型为水合物时，水的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。
在本发明进一步优选的方案中，上述酸加成盐的制备方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用良性溶剂溶解；
2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；反离子酸的量优选1.2当量；
3)把上述两种溶液合并，搅拌析出；
4)固体离心或待溶剂挥干后得目标产物；
5)任选地，溶剂挥干后加入打浆溶剂进行打浆
或者，包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱或其盐，用不良溶剂混悬；
2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；反离子酸的量优选1.2当量；
3)把上述两种溶液合并搅拌；
4)固体离心干燥得目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、2-丁酮、3-戊酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；优选甲醇、乙醇或乙腈中的一种或多种；
所述的不良溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮或1,4-二氧六环中的一种或多种；优选丙酮、2-甲基-四氢呋喃或甲苯中的一种或多种；
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；优选甲醇、乙醇或乙腈中的一种或多种；
所述打浆溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种或多种；优选乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种或两种；
上述不良溶剂和有机溶液使用时需互溶；
所述的反离子酸选自甲酸、盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选甲酸、盐酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、羟乙基磺酸、樟脑酸或氢溴酸；更优选羟乙基磺酸及樟脑酸。
本发明的目的还在于提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述任一化合物的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的目的还在于提供了上述任一化合物的晶型或上述药物组合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂药物中的应用。
本发明的目的还在于提供了上述任一化合物的盐及晶型或上述药物组合物在制备治疗疾病选自癌症、感染性疾病或自身免疫性疾病药物中的应用；其中所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤或头颈癌；所述的感染性疾病选自细菌感染或病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病或系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症或急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病或自身免疫性溶血性贫血。
附图说明
图1为自由碱晶型B的XRPD图示。
图2为自由碱晶型B的DSC图示。
图3为盐酸盐晶型A的XRPD图示。
图4为盐酸盐晶型A的DSC图示。
图5为甲磺酸盐晶型A的XRPD图示。
图6为甲磺酸盐晶型A的DSC图示。
图7为草酸盐晶型A的XRPD图示。
图8为草酸盐晶型A的DSC图示。
图9为草酸盐晶型B的XRPD图示。
图10为草酸盐晶型B的DSC图示。
图11为琥珀酸盐晶型A的XRPD图示。
图12为琥珀酸盐晶型A的DSC图示。
图13为羟乙基磺酸盐晶型A的XRPD图示。
图14为羟乙基磺酸盐晶型A的DSC图示。
图15为樟脑酸盐晶型A的XRPD图示。
图16为樟脑酸盐晶型A的DSC图示。
图17为樟脑酸盐晶型B的XRPD图示。
图18为樟脑酸盐晶型B的DSC图示。
图19为氢溴酸盐晶型A的XRPD图示。
图20为氢溴酸盐晶型A的DSC图示。
图21为甲酸盐晶型A的XRPD图示。
图22为甲酸盐晶型A的DSC图示。
具体实施方式
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至10个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，进一步优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；进一步优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括噁嗪喃酮基、吡嗪酮基、吡啶酮基、吡咯烷基、四氢吡咯基、四氢吡咯酮基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢吡喃基和吡喃基等；优选噁嗪喃酮基、吡嗪酮基、吡啶酮基、吡咯烷基、四氢吡咯基、四氢吡咯酮基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡喃基和吡喃基；更优选噁嗪喃酮基、四氢呋喃基、异噁唑烷酮基、四氢吡咯基、四氢吡咯酮基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌啶酮基和四氢吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003720039390000281
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选6至8元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003720039390000282
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选5至8元，最优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、哒嗪基或吡嗪基等；优选三唑基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；更优选吡啶基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003720039390000291
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙腈。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“t-BuONO”指叔丁基亚硝酸酯。
“EtOH”指乙醇。
“EA”指乙酸乙酯。
“ACN”指乙腈。
“PE”指石油醚。
“DCM”指二氯甲烷。
“2-Me-THF”指2-甲基四氢呋喃。
“IPA”指异丙醇。
“IPAC”指醋酸异丙酯。
“MTBE”指甲基叔丁基醚。
“STAB”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“Pd(dcypf)Cl2”指二氯[1,1'-双(二环己基磷)二茂铁]钯。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
术语解释
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000321
第一步：6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基尼古丁醛的制备
Figure BDA0003720039390000322
6-氯-2-甲氧基尼古丁醛(400mg,2.34mmol)、(3-溴-2-氯苯基)硼酸(600mg,2.57mmol)，Pd(PPh3)4(266mg,0.23mmol)和碳酸钾(646mg,4.68mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合溶剂中，抽换气，氮气保护后，加热至95℃搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，过滤，滤液浓缩后，残留物经快速硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)分离得到标题化合物(600mg,78％)。
MS m/z(ESI):326.7[M+H]+.
第二步：6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-2-甲氧基尼古丁醛的制备
Figure BDA0003720039390000323
将6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基尼古丁醛(600mg,1.83mmol)，片呐醇联硼酸酯(607mg,2.39mol)，Pd(dppf)Cl2DCM络合物(149mg,0.18mmol)和乙酸钾(538mg,5.49mmol)溶于二氧六环(17mL)中，抽换气，氮气保护，于95℃加热搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残留物经快速硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)分离得到标题化合物(600mg,87％)。
MS m/z(ESI):375.7[M+H]+.
第三步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003720039390000331
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(170mg,0.444mmol)，6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-2-甲氧基尼古丁醛(216mg,0.577mol),Pd(dppf)Cl2DCM络合物(73mg,0.09mmol)和碳酸铯(360mg,1.11mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)的中混合溶剂中，抽换气，氮气保护，于95℃加热搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却，浓缩。残留物经反相分离得到标题化合物(200mg,82％)。
MS m/z(ESI):550.7[M+H]+.
第四步：N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003720039390000332
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.181mmol)和噁丁环-3-胺(52mg,0.726mmol)溶解于甲醇(3mL)中，加入4滴乙酸后，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(22mg,0.362mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(10.3mg,9％)。
MS m/z(ESI):607.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(dt,J＝25.0,7.7Hz,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),4.59(t,J＝6.5Hz,2H),4.32(t,J＝6.2Hz,2H),3.91(d,J＝8.4Hz,7H),3.63(s,2H),3.37(s,2H),2.69(s,4H),2.38(s,3H).
实施例2
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000341
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(55.1mg,0.1mmol)和3-氟吖丁啶盐酸(33.3mg,0.3mmol)溶解于甲醇(3mL)中，加入DIPEA中和后，加入3滴乙酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(18.6mg,0.3mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(14mg,23％)。
MS m/z(ESI):609.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝12.5,7.5Hz,2H),7.51(dt,J＝23.9,7.9Hz,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.27(d,J＝7.3Hz,1H),5.12(d,J＝7.1Hz,1H),3.94–3.85(m,5H),3.66(d,J＝8.0Hz,4H),3.39(s,2H),3.30–3.22(m,1H),3.20(s,1H),2.70(s,4H),2.39(s,3H).
实施例3
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基乙酸酯
Figure BDA0003720039390000342
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(73mg,0.106mmol)和吖丁啶-3-基乙酸酯三氟乙酸盐(61mg,0.266mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入DIPEA中和后，加入4滴乙酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(16mg,0.266mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过快速硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到粗产品后，经过反相纯化得到标题化合物(9.9mg,15％)。
MS m/z(ESI):649.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.38–8.31(m,1H),7.74–7.64(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.96(t,J＝5.8Hz,1H),3.91(d,J＝3.9Hz,6H),3.70–3.60(m,4H),3.37(s,2H),3.11(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),2.69(s,4H),2.38(s,3H),2.03(s,3H).
实施例4
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000351
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(115mg,0.208mmol)和1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙烷-1-酮盐酸(110mg,0.625mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入DIPEA中和后，加入8滴乙酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(38.8mg,0.625mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(23.4mg,17％)。
MS m/z(ESI):674.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.34(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.75-7.64(m,2H),7.52(dt,J＝24.3,7.8Hz,2H),7.41(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.19(s,2H),3.91(d,J＝4.1Hz,7H),3.53(d,J＝65.9Hz,9H),2.74(d,J＝20.1Hz,4H),2.43(s,3H),1.72(s,3H).
实施例5
N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000361
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.091mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(27mg,0.272mmol)溶解于甲醇(3mL)中，加入2滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(14mg,0.227mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(10mg,18％)。
MS m/z(ESI):633.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(t,J＝5.8Hz,2H),7.51(dt,J＝23.1,7.8Hz,2H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),4.62(s,4H),3.90(s,6H),3.51(s,2H),3.38(d,J＝6.6Hz,6H),2.69(s,4H),2.38(s,3H).
实施例6
N-(3'-(5-((5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000362
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(76mg,0.134mmol)和5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐(31mg,0.206mmol)溶解于甲醇(4mL)中，加入DIPEA中和后，加入4滴乙酸，于室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(17mg,0.274mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(6.9mg,8％)。
MS m/z(ESI):647.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(dd,J＝15.2,7.6Hz,2H),7.51(dt,J＝23.6,7.8Hz,2H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),3.90(s,6H),3.67(t,J＝6.8Hz,2H),3.59(s,2H),3.37(s,4H),3.09(d,J＝6.9Hz,2H),2.69(s,4H),2.38(s,3H),2.04(t,J＝7.2Hz,2H),1.82(q,J＝6.7Hz,2H).
实施例7
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-羰基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000371
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-羰基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):660.2[M+H]+.
实施例8
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000372
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.055mmol)和吖丁啶-3-醇盐酸盐(24mg,0.217mmol)溶解于甲醇(3mL)中，加入DIPEA中和后，加入3滴乙酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(6.7mg,0.109mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(5.3mg,16％)。
MS m/z(ESI):607.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(t,J＝7.1Hz,2H),7.51(dt,J＝23.4,7.8Hz,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),5.33(s,1H),4.26–4.18(m,1H),3.90(d,J＝3.1Hz,5H),3.58(d,J＝11.1Hz,4H),3.37(s,2H),2.84(t,J＝6.7Hz,2H),2.69(s,4H),2.38(s,3H),2.05–1.97(m,1H).
实施例9
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000381
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.055mmol)和3-甲基吖丁啶-3-醇盐酸(27mg,0.218mmol)溶解于甲醇(3mL)中，加入DIPEA中和后，加入3滴乙酸，于室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(6.8mg,0.109mmol)后，继续于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经过反相纯化得到标题化合物(6.4mg,19％)。
MS m/z(ESI):621.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(t,J＝9.3Hz,2H),7.51(dt,J＝23.5,7.8Hz,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),3.93–3.86(m,6H),3.59(s,2H),3.37(s,2H),3.29(d,J＝6.6Hz,2H),2.97(d,J＝6.6Hz,2H),2.69(s,4H),2.39(d,J＝3.4Hz,3H),1.39(s,3H).
实施例10
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸
Figure BDA0003720039390000382
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):635.2[M+H]+.
实施例11
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-2-羧酸
Figure BDA0003720039390000391
将(2S)-吖丁啶-2-羧酸(11.02mg,109.00μmol)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(50mg,90.84μmol)的AcOH(10.00μL)、DMF(0.5mL)和MeOH(0.5mL)的混合溶液中，室温搅拌2小时，再加入氰基硼氢化钠(95.83mg,454.19μmol)，室温搅拌16小时。反应液用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为白色固体(16.5mg,26％)。
MS m/z(ESI):635.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.35(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),3.94-3.87(m,8H),3.76-3.70(m,1H),3.44-3.41(m,1H),3.37(s,2H),3.13-3.08(m,1H),2.71-2.64(m,4H),2.39(s,3H),2.26-2.16(m,2H).
实施例12
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((2-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000392
Figure BDA0003720039390000401
-20℃下将氯甲酸异丁酯(3.01mg,22.01μmol)的THF(0.1mL)溶液滴加到(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-2-羧酸甲酸盐(10mg,14.67μmol)和DIPEA(6.64mg,51.35μmol)的THF(2mL)溶液中，在此温度下反应10分钟，然后加入NaBH4(0.83mg,22.01μmol)的水(0.5mL)溶液，缓慢升至室温搅拌1小时。反应液用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为灰白色固体(2.3mg,23％)。
MS m/z(ESI):621.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.35(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.79-3.74(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.41-3.30(s,7H),2.81-2.75(m,1H),2.72-2.63(s,4H),2.38(s,3H),2.00-1.80(m,2H).
实施例13
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000402
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例11。
MS m/z(ESI):637.2[M+H]+.
实施例14
N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000403
Figure BDA0003720039390000411
将DIPEA(140.88mg,1.09mmol,189.86μL)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(400mg,726.70μmol)和N-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺盐酸盐(164.17mg,1.09mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液中，室温搅拌1小时，再加入醋酸硼氢化钠(462.18mg,2.18mmol)，室温搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，用DCM(20mL)提取，有机层减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(259mg,51％)。
MS m/z(ESI):648.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.38-8.29(m,2H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.30(q,J＝6.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.62-3.56(m,4H),3.39(s,2H),3.00-2.93(m,2H),2.75-2.64(m,4H),2.40(s,3H),1.80(s,3H).
实施例15
N-(3'-(5-((3-(乙酰氨基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000412
第一步：叔-丁基((1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0003720039390000413
将DIPEA(35.22mg,272.51μmol,47.47μL)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg,181.67μmol)和3-BOC-氨甲基氮杂环丁烷盐酸盐(60.69mg,272.51μmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，室温搅拌0.5小时，再加入醋酸硼氢化钠(191.67mg,908.37μmol)，室温搅拌16小时。反应液用DCM(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，有机层减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(75mg,58％)。
MS m/z(ESI):720.2[M+H]+.
第二步：N-(3'-(5-((3-(氨基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003720039390000421
室温下将TFA(0.3mL)加到叔-丁基((1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯(75mg,104.07μmol)的DCM(0.7mL)溶液中，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，残余物用DCM(10mL)稀释，再减压浓缩，残余物在碳酸氢钠水溶液(5mL)和DCM(10mL)中分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(60mg,93％)。
MS m/z(ESI):620.2[M+H]+.
第三步：N-(3'-(5-((3-(乙酰氨基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003720039390000422
-20℃下将乙酰氯(11.38mg,145.03μmol,10.35μL)的DCM(0.1mL)溶液滴加到N-(3'-(5-((3-(氨基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(60mg,96.69μmol)、DIPEA(37.49mg,290.06μmol,50.52μL)的DCM(1mL)溶液中，升至室温反应10分钟。反应液减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(8.1mg,11％)。
MS m/z(ESI):662.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.72-7.64(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.54(s,2H),3.37(s,2H),3.29(s,2H),3.24(d,J＝6.4Hz,2H),2.94(t,J＝6.4Hz,2H),2.73-2.64(q,4H),2.38(s,3H),2.35-2.30(m,1H),1.79(s,3H).
实施例16
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000431
将DIPEA(9.39mg,72.67μmol,12.66μL)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(20mg,36.33μmol)和2-(氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(9.64mg,72.67μmol)的二氯乙烷(0.5mL)溶液中，室温搅拌0.5小时，再加入醋酸硼氢化钠(38.33mg,181.67μmol)，室温搅拌1小时。反应液用DCM(10mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，有机层减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(18.6mg,76％)。
MS m/z(ESI):630.2[M+H]+.
实施例17
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(二甲基氨基甲酰)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000432
将DIPEA(28.18mg,218.01μmol,37.97μL)加到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(60mg,109.00μmol)和N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(27.94mg,218.01μmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，室温搅拌0.5小时，再加入醋酸硼氢化钠(34.50mg,163.51μmol)，室温搅拌0.5小时。反应液用DCM(10mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，有机层减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(28.3mg,36％)。
MS m/z(ESI):662.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.28(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.11(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.83(s,3H),3.47(s,2H),3.47-3.41(m,3H),3.31(s,2H),3.16(t,J＝3.6Hz,2H),2.76(s,3H),2.74(s,3H),2.67-2.58(m,4H),2.32(s,3H).
实施例18
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲基氨基甲酰)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000441
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲基氨基甲酰)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例11。
MS m/z(ESI):648.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.35(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.73-7.64(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.54(s,2H),3.46-3.40(m,2H),3.36(s,2H),3.24-3.17(m,2H),3.18-3.10(m,1H),2.74-2.66(m,4H),2.58(d,J＝4.6Hz,3H),2.38(s,3H).
实施例19
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000442
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例11。
MS m/z(ESI):647.2[M+H]+.
实施例20
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-异丁酰-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000451
第一步：叔-丁基6-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的制备
Figure BDA0003720039390000452
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(195mg,354μmol)和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(117mg,590μmol)的二氯乙烷(2mL)溶液于室温搅拌0.5小时，再加入醋酸硼氢化钠(226mg,1.06mmol)，室温搅拌0.5小时。反应液用DCM(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，有机层减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化，得标题化合物为棕色油状物(125mg,48％)。
MS m/z(ESI):732.2[M+H]+.
第二步：N-(3'-(5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003720039390000453
室温下将TFA(0.5mL)加到叔-丁基6-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(157mg,214μmol)的DCM(2mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用DCM(10mL)稀释，再减压浓缩，残余物在碳酸氢钠水溶液(5mL)和DCM(10mL)中分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(116mg,86％)。
MS m/z(ESI):632.2[M+H]+.
第三步：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-异丁酰-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003720039390000461
0℃下将异丁酰氯(8mg,75.9μmol)的DCM(0.1mL)溶液滴加到N-(3'-(5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(40mg,63.3μmol)、DIPEA(24mg,190μmol)的DCM(1mL)溶液中，0℃反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(7.8mg,17％)。
MS m/z(ESI):702.2[M+H]+.
实施例21
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(环丙羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000462
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(环丙羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例20。
MS m/z(ESI):700.2[M+H]+.
实施例22
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-丙酰-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000463
0℃下将丙酰氯(5.48mg,59.28μmol,5.17μL)的DCM(0.1mL)溶液滴加到N-(3'-(5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(25mg,39.52μmol)、DIPEA(25.54mg,197.60μmol,34.42μL)的DCM(1mL)溶液中，室温反应0.5小时。反应液减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(8.9mg,31％)。
MS m/z(ESI):688.2[M+H]+.
实施例23
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000471
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例20。
MS m/z(ESI):728.2[M+H]+.
实施例24
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2,2-二氟乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000472
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2,2-二氟乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例20。
MS m/z(ESI):710.2[M+H]+.
实施例25
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2-氰基乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000473
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2-氰基乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例20。
MS m/z(ESI):699.2[M+H]+.
实施例26
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-(甲磺酰)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000481
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-(甲磺酰)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例20。
MS m/z(ESI):710.2[M+H]+.
实施例27
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-甲酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000482
N-(2,2'-二氯--3'-(5-((6-甲酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例20。
MS m/z(ESI):660.2[M+H]+.
实施例28
N-(3'-(5-((7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000491
N-(3'-(5-((7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):702.2[M+H]+.
实施例29
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000492
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):688.2[M+H]+.
实施例30
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-异丁酰-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000493
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-异丁酰-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):716.2[M+H]+.
实施例31
N-(3'-(5-((6-乙酰氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003720039390000501
N-(3'-(5-((6-乙酰氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):688.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.35(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.08-3.97(m,1H),3.93-3.88(m,6H),3.52(s,2H),3.37(s,2H),3.27(s,2H),3.16(s,2H),2.71-2.64(m,4H),2.43-2.32(m,5H),2.01-1.94(m,2H),1.74(s,3H).
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1本发明化合物对人PD-1/PD-L1结合抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对人PD-1/PD-L1结合抑制的活性。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为H1MFD全功能酶标仪。
实验试剂：Binding Domain diluent buffer购自Cisbio公司，货号为62DLBDDF；MAb Anti-6HIS Eu cryptate Gold购自Cisbio公司，货号为61HI2KLA；PAb Anti HumanIgG-XL665购自Cisbio公司，货号为61HFCXLB；PD-L1-His蛋白购自Abcam公司，货号为ab167713；PD-1-Fc蛋白购自R&D公司，货号为1086-PD；Detection buffer购自Cisbio公司，货号为62SDBRDD；384孔板购自PerkinElmer公司，货号为6007290。
实验方法：为了测试化合物对人PD-1/PD-L1结合的抑制活性，本实验采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对人PD-1/PD-L1结合的抑制作用，并得出化合物对人PD-1/PD-L1结合抑制活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
本实验在384孔板中进行，总反应体系为20μL，将化合物使用实验缓冲液BindingDomain diluent buffer(Cisbio#62DLBDDF)稀释成不同的浓度(10μM或1μM起始，3倍稀释，11个剂量)，将PD-L1-His蛋白(19～238氨基酸)(Abcam#ab167713)用实验缓冲液稀释为10nM，将PD-1-Fc蛋白(25～167氨基酸)(R&D#1086-PD)用实验缓冲液稀释为20nM，将化合物、PD-L1蛋白以及PD-1蛋白分别加入到384孔板中，总体积为10μL，放入离心机1000rpm离心1分钟混合均匀，室温孵育反应60分钟，每孔加入10μL使用HTRF Detection buffer稀释的MAb Anti-6HIS Eu cryptate Gold(Cisbio#61HI2KLA)以及PAb Anti Human IgG-XL665(Cisbio#61HFCXLB)混合溶液，放入离心机1000rpm离心1分钟混合均匀，室温反应3小时或者4℃反应过夜，放入酶标仪(BioTek Synergy H1)进行读数，激发波长为340nm，发射波长为620nm及665nm。
实验数据处理方法：
计算620nm及665nm下荧光读数的比值(665nm/620nm)，并计算抑制率，将化合物浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归拟合，得出IC50值，如下表11所示。
表11化合物对人PD-1/PD-L1结合的IC50值
Figure BDA0003720039390000511
Figure BDA0003720039390000521
实验结论：本发明的实施例化合物在PD-1/PD-L1抑制试验中，显示出良好结合抑制活性。
测试例2本发明化合物诱导肿瘤细胞表面PD-L1蛋白内吞活性的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物诱导肿瘤细胞表面PD-L1内吞的活性。
实验仪器：离心机(5702R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，流式细胞仪购自Beckman Coulter，型号为DxFlex。
实验试剂：PE Mouse Anti-Human CD274抗体购自BD Pharmingen公司，货号为557924；BSA购自Sigma公司，货号为B2064-100G；PBS购自Gibco公司，货号为10010049；24孔板购自Corning公司，货号为3526。
实验方法：为了测试化合物诱导PD-L1内吞的活性，本实验通过用荧光标记的抗PD-L1抗体检测肿瘤细胞表面PD-L1的变化程度来测试化合物诱导PD-L1内吞的活性，并得出化合物诱导PD-L1蛋白内吞活性的IC50。
具体实验操作如下：
收集高表达hPD-L1的小鼠结肠癌细胞MC38-hPDL1，调节成合适的密度铺于24孔板，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜。将化合物使用培养基配制成不同的浓度后加入到24孔板中，并设置溶媒对照孔，放入37℃，5％CO2培养箱中孵育16小时后取出24孔板，收集板内不同处理的MC38-hPDL1细胞，使用FACS buffer(含0.5％BSA的PBS)洗涤一遍后，用FACSbuffer将细胞配制成合适的密度，加入PE Mouse Anti-Human CD274抗体(BD Pharmingen#557924)，室温摇床避光孵育30分钟，将细胞使用FACS buffer洗涤两次后，使用100μL PBS重悬，使用流式细胞仪检测细胞表面的荧光信号，设置同型对照为阴性对照。
实验数据处理方法：
用不同处理组的荧光信号计算化合物的内吞率，并将化合物浓度以及内吞率使用GraphPad Prism软件进行非线性回归拟合，得出IC50值，如表12所示。
表12化合物在肿瘤细胞表面PD-L1的最大内吞率及IC50值
Figure BDA0003720039390000522
Figure BDA0003720039390000531
实验结论：本发明所示的化合物能够很好的诱导肿瘤细胞表面PD-L1的内吞。
测试例3本发明化合物对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞通路的抑制作用
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞通路的抑制作用。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为H1MFD全功能酶标仪。
实验试剂：CHO-PDL1细胞及NFAT-luc2/PD1 Jurkat细胞来源于Promega公司，货号为J1252；RPMI 1640购自Gibco公司，货号为22400089；FBS购自Gibco公司，货号为10091148；One-Glo试剂购自Promega公司，货号为E6120；96孔板购自Corning公司，货号为3610。
实验方法：本实验中包含两株稳转细胞株，稳转了PD-L1的CHO-K1细胞以及稳转了PD-1以及NFAT荧光素酶报告基因的Jurkat细胞，化合物与两株细胞共孵育后，由于其对PD-1/PD-L1通路的抑制作用使Jurkat细胞的激活程度发生变化，从而使Jurkat细胞中下游的报告基因NFAT水平发生变化，通过检测荧光素酶的信号值来表征NFAT的水平，以此表征测试化合物对CHO-PDL1/Jurkat-PD1通路的抑制作用。
具体实验操作如下：
培养CHO-PDL1细胞(Promega,#J1252)至合适的细胞密度，消化后使用完全培养基重悬为合适密度的细胞悬液，每孔100μL铺于96孔板(Corning,#3610)，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁培养过夜，使用分析培养基(RPMI 1640+2％FBS,RPMI 1640货号为Gibco,#22400089，FBS货号为Gibco,#10091148)配制不同浓度的化合物溶液，收集NFAT-luc2/PD1Jurkat细胞(Promega,#J1252)，使用分析培养基重悬为合适的细胞密度。吸去CHO-PDL1细胞培养板的上清，加入40μL配制好的化合物溶液以及40μL重悬的NFAT-luc2/PD1 Jurkat细胞，放入37℃，5％CO2培养箱孵育6小时，取出细胞板，每孔加入40μL One-Glo试剂(Promega,#E6120)，振荡混匀后室温避光孵育10分钟，放入酶标仪中使用发光程序读取细胞板的发光值。
实验数据处理方法：
根据化合物浓度以及发光信号值拟合EC50值，并计算每个化合物相对于未加药组信号值的最大诱导倍数，具体如表13所示。
表13化合物对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞EC50及化合物相对于未加药组信号值的最大诱导倍数
Figure BDA0003720039390000541
Figure BDA0003720039390000551
实验结论：本发明的实施例化合物在对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞通路的抑制试验中，显示出较好的抑制活性。
测试例4发明化合物结合提升PD-L1蛋白稳定性(熔解温度)的测定
实验目的：测试化合物提升PD-L1蛋白稳定性，使蛋白熔解温度上升的能力。
实验仪器：定量PCR仪(Quantstudio6 Flex)购自Life公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司。
实验试剂：Protein Thermal ShiftTM Dye Kit购自Thermofisher公司，货号为4461146；PD-L1蛋白购自Acro Biosystems公司，货号为PD1-H5229；HEPES,1M BufferSolution购自Thermofisher公司，货号为15630080；NaCl购自国药集团化学试剂有限公司，货号为10019318。
实验方法：本实验通过thermal shift方法测试化合物结合前后PD-L1蛋白熔解温度(Tm)的变化程度来表征化合物提升PD-L1蛋白稳定性的能力从而表现化合物与PD-L1蛋白的结合能力。
具体实验操作如下：
配制含10μM HEPES、SYPRO Orange和150mM NaCl的溶液作为实验缓冲液，并加入终浓度为2μM的人PD-L1蛋白。将以上反应混合物分装到8联排PCR管中，每管19.5μL，分别加入0.5μL的测试化合物或者DMSO，则总反应体系为20μL，化合物终浓度为10μM，并设置2.5％DMSO为溶媒对照。将PCR管放入PCR仪中，选取melt curve功能检测不同处理组中PD-L1蛋白的熔解温度(从25℃加热至95℃,0.03℃/s)。
实验数据处理方法：
将PCR仪实验数据文件导入至thermal shift软件，得出每个处理组的熔解温度(Tm)，并减去DMSO溶媒对照组的Tm，得到熔解温度的变化值(ΔTm)，如下表所示：
表14化合物的熔解温度的变化值
Figure BDA0003720039390000552
Figure BDA0003720039390000561
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物对提升PD-L1蛋白熔解温度的试验中显示提升PD-L1蛋白稳定性的能力。
测试例5本发明化合物对NFAT-luc2/PD1 Jurkat细胞以及MC38-hPDL1细胞的体外细胞毒性作用
实验目的：测试化合物对NFAT-luc2/PD1 Jurkat细胞以及MC38-hPDL1细胞的体外细胞毒性作用。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为H1MFD全功能酶标仪。
实验试剂：RPMI 1640购自Gibco公司，货号为22400089；FBS购自Gibco公司，货号为10091148；PBS购自Gibco公司，货号为10010049；Cell Titer-Glo购自Promega公司，货号为G7573；细胞培养板购自Corning公司，货号为3610。
实验方法：
培养细胞至合适的融合度时，收集细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞浓度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养72h后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值，如下表所示：
表15化合物的体外细胞毒性作用
Figure BDA0003720039390000571
实验结论：
通过以上结果可知，本发明所示的化合物对NFAT-luc2/PD1 Jurkat以及MC38-hPDL1细胞的毒性作用较弱。
测试例6 Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究以下化合物实施例，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例，自制。
2.2试验动物：
Balb/C小鼠6只/实施例，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3药物配制：
0.5％HPMC(1％Tween 80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
2.3给药：
Balb/C小鼠，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.4样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.1mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
2.5样品处理：
1)血浆样品40μL加入160μL乙腈沉淀,混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.6液相分析
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5μm C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
Figure BDA0003720039390000581
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.2计算得到，小鼠药代实验结果见下表：
表16小鼠药代实验结果
Figure BDA0003720039390000582
Figure BDA0003720039390000591
4.实验结论：
从表中小鼠药代实验结果可以看出，本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
测试例7荷瘤裸鼠血浆和肿瘤的药代动力学测定
1.研究目的：
以荷瘤裸鼠为受试动物，研究以下化合物实施例，在30mg/kg剂量下口服给药在荷瘤裸鼠体内血浆和肿瘤的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例，自制。
2.2试验动物：
荷瘤裸鼠21只/实施例，雌性，上海必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3药物配制：
0.5％HPMC(1％Tween 80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
2.4给药：
荷瘤裸鼠，雌性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为30mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：
荷瘤裸鼠给药前和给药后，在0、1、2、4、6、8、16和24小时，采用眼眶采血0.1mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，解剖后取肿瘤组织称重，于-80℃保存。
2.6样品处理：
1)肿瘤组织按1：3加入甲醇水匀浆后离心取上清，肿瘤匀浆液上清和血浆样品均取40μL加入160μL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.7液相分析
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5μm C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
Figure BDA0003720039390000601
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.2计算得到，荷瘤裸鼠药代实验结果见下表：
表17本发明实施例化合物在荷瘤裸鼠体内血浆/肿瘤中的浓度结果
Figure BDA0003720039390000602
4.实验结论：
以上数据显示：本发明实施例化合物在小鼠肿瘤内的药物浓度高于血液药物浓度。
测试例8血浆蛋白结合率实验
1.实验目的：
本实验方法的目的是检测实施例化合物在血浆中的血浆蛋白结合情况。
2.实验仪器及材料：
超高效液相串联质谱联用联用仪，冷冻离心机，涡旋仪，电热恒温振荡水槽，移液器，连续加液器、96孔板、组织匀浆机(组织样品分析时使用)、加入内标的乙腈溶液、空白基质(血浆、尿液或组织匀浆液等)
3.实验步骤：
3.1准备血浆
于室温或37℃水浴解冻冷冻的血浆，3500rpm离心5min，取上清。
3.2配制反应终止液
用含有内标的乙腈做终止液，储存在2-8℃冰箱。
3.3配制化合物工作液
化合物的工作液配制：用DMSO稀释储备液至终浓度1mM。
3.4配制血浆溶液
取2.5μL化合物工作液加入到497.5μL空白血浆中，终浓度为5μM，震荡混匀。
3.5平衡透析
1)准备平衡透析装置，将检测膜装置放入平衡透析96孔板中；
2)在膜内加入200μL配制好的血浆溶液，n＝2；
3)另取5μL血浆溶液，用45μL相同种属的空白血浆稀释10倍后，加入200μL含有内标的乙腈终止液，储存于-20℃冰箱；
4)在膜外加入350μL透析液(100mM磷酸缓冲液)；
5)将透析板密封好，放入37℃水浴锅内孵育5小时；
6)透析结束后，自膜内样品孔分别取出5μL，用45μL相同种属的空白血浆稀释10倍；自膜外样品孔分别取出50μL透析液，加入200μL有内标的乙腈终止液；
7)样品离心后取上清液；
8)LC-MS分析。
4.色谱条件：
仪器：岛津LC-30AD；
色谱柱：
Figure BDA0003720039390000611
C18(50*4.6mm，5μm粒径)；
流动相：A：0.1％甲酸溶液，B：甲醇；
冲洗梯度：0.2～1.6min 5％A到95％A，3.0～3.1min 95％A到5％A；
运行时间：4.0min。
5.质谱条件：
仪器：API5500型液相色谱质谱联用仪，美国AB Sciex公司；
离子源：电喷雾离子化源(ESI)；
干燥气体：N2，温度500℃；
电喷雾电压：5000V；
检测方式：正离子检测；
扫描方式：选择反应监测(MRM)方式。
6.实验结果：如表18所示：
表18实施例化合物血浆蛋白结合率结果
Figure BDA0003720039390000612
Figure BDA0003720039390000621
7.实验结论：
以上数据显示：本发明实施例化合物显示出高血浆蛋白结合率。
测试例9MC38-hPDL1移植瘤模型上对肿瘤的抑制实验
1.实验目的：
评价受试化合物对MC38-hPDL1细胞C57小鼠皮下移植瘤的抗肿瘤活性。
2.实验仪器与试剂：
2.1仪器：
超净工作台(BSC-1300II A2，上海博讯实业有限公司医疗设备厂)；
CO2培养箱(311，Thermo)；
离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)；
全自动细胞计数仪(Countess II，Life)；
移液器(10-20μL，Eppendorf)；
显微镜(TS100，尼康)；
游标卡尺(500-196，日本三丰)；
细胞培养瓶(T25/T75/T225，Corning)。
2.2试剂：
DMEM(11995-065，Gibco)；
胎牛血清(FBS)(10099-141，Gibco)；
磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，Gibco)。
2.3受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
3.实验操作：
从细胞库中取出MC38-hPDL1细胞，复苏后加入DMEM培养基中(DMEM+10％FBS)置于CO2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO2浓度为5％)，待细胞数量扩增到体内接种所需数量时，收集MC38-hPDL1细胞。用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度1×106/mL)，置于冰盒中待用。
使用6-8周龄雌性C57小鼠，体重约为18-22克。小鼠饲养于SPF级动物房中，单笼饲养，每笼4-5只小鼠。所有的笼子、垫料和水在使用前进行高温消毒，所有动物均可自由饮食、饮水。实验开始前用一次性大小鼠通用耳标标记C57小鼠，接种前用75％酒精消毒接种部位皮肤，每只小鼠在右后背皮下接种0.1mL(含1*105个细胞)MC38-hPDL1细胞。当肿瘤体积达到40-180mm3时开始分组给药，每组8只。各受试化合物每天口服给药2次、持续14天。每周测量肿瘤体积、称量小鼠体重各2次，并计算肿瘤TGI(％)。
4.数据处理：
肿瘤体积(mm3)，计算公式为：V＝0.5*D*d*d，其中D和d分别是肿瘤的长径和短径。
TGI(％)的计算：
当肿瘤无消退时，TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％；
当肿瘤有消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/该处理组开始给药时平均瘤体积]×100％。
5.实验结果：
试验结果如下表19：
表19化合物的移植瘤小鼠药效参数
Figure BDA0003720039390000631
备注：括号中的数据表示，该实施例对应Vehicle QD x 2w组(即对照组)相应时间的肿瘤体积
6.试验结论
以上数据显示：本发明实施例化合物对MC38-hPDL1细胞C57小鼠皮下移植瘤具有较强的抑制作用。
测试例10实施例4化合物SD大鼠重复灌胃14天毒性试验
1.实验目的
本研究的目的是考察实施例4化合物重复灌胃给予SD大鼠14天后可能出现的毒性反应。
2.实验材料和仪器
2.1供试品
供试品：N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(实施例4化合物)
2.2溶媒
名称：含1％(v/v)Tween 80的0.5％(w/v)HPMC K4M水溶液
2.3动物信息
种属&品系：SD大鼠
动物等级：SPF级
动物数量和性别：8雄8雌/组
2.4仪器
Figure BDA0003720039390000641
2120系列血液分析仪，Sysmex CS-2000i全自动凝血分析仪，TBA-120FR全自动生化分析仪。
3.实验方法
重复灌胃给予SD大鼠实施例4化合物，每天给药1次，连续给药14天，定期对大鼠临床观察、体重、耗食量、临床病理、毒代动力学、大体及组织病理学等指标进行检测，考察大鼠连续给药实施例4化合物14天后可能出现的毒性反应及代谢情况。
4.试验数据
4.1濒死/死亡
15、50、100mg/kg给药剂量组未见动物死亡/濒死。
4.2毒代动力学
在15、50、100mg/kg剂量下，动物体内实施例4化合物的平均暴露量(AUClast)均随剂量增加而增大；动物体内暴露量增大的比率基本接近于剂量增加的比率；雌雄动物实施例4化合物的暴露量无明显性别差异。重复给药14天与首次给药相比，各剂量组动物体内实施例4化合物未见明显蓄积。
4.3临床观察
100mg/kg剂量组1/5雄性动物偶见软便，15、50mg/kg剂量组未见异常。
4.4体重及食量
100mg/kg剂量组W1和W2体重增长减缓、食量降低，50mg/kg剂量组雌性动物W2体重增长减缓；15mg/kg剂量组未见异常。
4.5血细胞计数和凝血功能
100mg/kg剂量组Neut、FIB升高；15和50mg/kg剂量组雌性动物FIB升高。
4.6血液生化
100mg/kg剂量组Alb降低；15、50mg/kg剂量组未见异常。
4.7病理
15、50、100mg/kg剂量组动物大体观察未见异常，未进行组织病理学检查。
5.实验结论
实施例4化合物以15、50、100mg/kg的剂量重复灌胃给予SD大鼠，每天给药1次，连续给药14天，最大耐受剂量(MTD)为100mg/kg。
化合物的盐及其盐的晶型研究
本领域普通技术人员所熟知的是，上述实施例化合物被证明对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞通路有较好的抑制活性，其盐及其盐的晶型往往会具有同样的药理药效活性。在此基础上，发明人进一步研究了相应化合物的盐及其盐的晶型的理化性质，但下述具体盐及 其盐的晶型的制备与表征并不代表对本发明保护范围范围的限定，本领域普通技术人员可以以本发明为基础，通过常规的成盐或析晶手段获得本发明化合物更多的盐或晶体，这些盐或晶体均为本发明所保护的方案。具体如下：
1.实验仪器
1.1物理化学检测仪器的一些参数
Figure BDA0003720039390000651
Figure BDA0003720039390000661
1.2仪器和液相分析条件
1.2.1 HPLC方法1
Figure BDA0003720039390000662
1.2.2 HPLC方法2
Figure BDA0003720039390000663
2.实施例4化合物的自由碱晶型B和酸式盐晶型的制备
2.1自由碱晶型B的制备
加入粗产品DCM浓缩液(28g起始物料反应而得)与无水乙醇(5V)，控制温度40-45℃继续浓缩至1-2V。重复该操作一次。补加无水乙醇至5-6V，保持温度40-45℃搅拌10-20min。保持温度35-45℃热过滤，无水乙醇(1-2V)漂洗。控制温度40-45℃，浓缩滤液至3V，搅拌10-30min，体系基本澄清；控制温度40-45℃，滴加甲基叔丁基醚(112ml，4V)(备注：滴加速度不可过快，否则易形成油状物)约半小时滴加完毕。保温20-30min；缓慢降至15-20℃，降温时间约1-2小时(自然降温亦可)。控制该温度搅拌16-20小时，能观察到有固体逐渐析出。过滤，以MTBE：EtOH＝2：1(1-2V)漂洗滤饼，得浅棕色固体。得到的固体检测XRD为晶型B。经检测分析，其有如图1所示的XRPD图及如图2所示的DSC图。
2.2甲酸盐晶型A的制备
称取15mg自由碱无定形，加入0.3mL甲醇室温溶清，于室温下加入25μL1M甲酸的甲醇溶液反应。体系澄清，室温敞开挥发溶剂，溶剂挥干后透明，无明显固体，将样品放入50℃真空干燥箱，干燥1h后为透明玻璃状，将其刮下然后加入0.2mLEA于室温打浆。室温打浆2h后，固体离心干燥，最后得到甲酸盐晶型A。
2.3盐酸盐晶型A的制备
称取15mg自由碱无定形，加入0.3mL甲醇室温溶清，于室温下加入25μL1M盐酸的甲醇溶液反应。体系澄清，室温敞开挥发溶剂，溶剂挥干后透明，无明显固体，将样品放入50℃真空干燥箱，干燥1h后为透明玻璃状，将其刮下然后加入0.2mLEA于室温打浆。室温打浆2h后，固体离心干燥，最后得到盐酸盐晶型A。
2.4甲磺酸盐晶型A的制备
称取约10mg自由碱无定形，加入0.1mL甲苯，室温混悬，于室温下加入16.6μL 1M甲磺酸的乙醇溶液反应结晶。体系由混悬变稍澄清，然后室温搅拌12小时析出较多固体，最后将所得固体离心干燥，最后得到甲磺酸盐晶型A。
2.5草酸盐晶型A的制备
称取10mg自由碱无定形，加入0.2mL乙腈室温溶清，在室温下向体系中加入17.8μL1M草酸的甲醇溶液，体系仍澄清，室温敞开挥发溶剂，溶剂挥干后透明，无明显固体，将样品放入50℃真空干燥箱，干燥1h后为透明玻璃状，将其刮下然后加入0.2mLEA于室温打浆。室温打浆7天后，固体离心干燥，最后得到草酸盐晶型A。
2.6草酸盐晶型B的制备
称取10mg自由碱无定形，加入0.2mL乙腈室温溶清，在室温下向体系中加入29.6μL1M草酸的甲醇溶液，体系仍澄清，室温敞开挥发溶剂后有明显固体，最后将固体干燥，得到草酸盐晶型B。
2.7琥珀酸盐晶型A的制备
称取10mg自由碱无定形，加入0.2mL乙腈室温溶清，在室温下向体系中加入35.6μL0.5M琥珀酸的乙醇溶液，体系仍澄清，室温敞开挥发溶剂，溶剂挥干后透明，无明显固体，将样品放入50℃真空干燥箱，干燥1h后为透明玻璃状，将其刮下然后加入0.2mLEA于室温打浆。室温打浆7天后，固体离心干燥，最后得到琥珀酸盐晶型A。
2.8羟乙基磺酸盐晶型A的制备
称取10mg自由碱无定形，加入0.2mL乙腈室温溶清，在室温下向体系中加入17.8μL1M羟乙基磺酸的甲醇溶液，体系仍澄清，室温敞开挥发溶剂，溶剂挥干后透明，无明显固体，将样品放入50℃真空干燥箱，干燥1h后为透明玻璃状，将其刮下然后加入0.2mLEA于室温打浆。室温打浆7天后，固体离心干燥，最后得到羟乙基磺酸盐晶型A。
2.9樟脑酸盐晶型A的制备
称取10mg自由碱晶型B加入0.4mL甲醇，室温溶清，于室温下加入17.7μL 1M樟脑酸甲醇溶液反应结晶。体系仍澄清，室温敞开挥发溶剂后有明显固体，然后加入0.2mLEA于室温打浆两天，固体离心干燥，最后得到樟脑酸盐晶型A。
2.10樟脑酸盐晶型B的制备
称取约50mg自由碱晶型B，加入0.5mL丙酮室温混悬，于室温下加入89μL1M樟脑酸甲醇溶液反应结晶。室温搅拌反应12小时，固体离心干燥，最后得到樟脑酸盐晶型B。
2.11氢溴酸盐晶型A的制备
称取约10mg自由碱晶型B，加入0.2mL2-甲基-四氢呋喃室温混悬，于室温下加15μL1M氢溴酸甲醇溶液反应结晶。室温搅拌反应3天，固体离心干燥，最后得到氢溴酸盐晶型A。
3.实施例4化合物盐型筛选
3.1实验目的：
选择不同的反离子酸，通过合适的结晶方法，检测哪些反离子酸可以形成化合物盐。
3.2实验步骤：
3.2.1仪器和设备
Figure BDA0003720039390000681
Figure BDA0003720039390000691
3.2.2采用甲醇为溶剂，自然挥干法
称取165.23mg实施例4化合物的自由碱无定形加入3.3mL甲醇室温溶清，平均分成11份，每份0.3mL，分别加入25μL 1M酸的甲醇溶液(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)，然后室温敞口挥发溶剂。1-10溶剂挥干后透明，无明显固体，将样品放入50℃真空干燥箱，干燥1h后为透明玻璃状固体。11有明显固体。具体如下：
编号 酸 结果
1 1M 盐酸甲醇溶液 成盐
2 1M 硫酸甲醇溶液 成盐
3 1M 磷酸甲醇溶液 成盐
4 1M 氢溴酸甲醇溶液 成盐
5 1M 甲磺酸甲醇溶液 成盐
6 1M 乙烷磺酸甲醇溶液 成盐
7 1M对甲苯磺酸甲醇溶液 成盐
8 1M 苯磺酸甲醇溶液 成盐
9 1M 琥珀酸甲醇溶液 成盐
10 1M甲酸甲醇溶液 成盐
11 1M樟脑酸甲醇溶液 成盐，晶型A
结果与讨论：采用挥发法得到盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、乙烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、琥珀酸盐及甲酸盐均为无定形。得到樟脑酸盐晶型A。
3.2.3采用乙腈为溶剂，自然挥干法
称取180.23mg实施例4化合物的自由碱无定形，加入3.6mL乙腈后有不溶物，静置后取上层清液，平均分成15份，每份0.24mL，以下1-15按照碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比，对应1M酸加入量为17.8μL。然后室温敞口挥发溶剂，溶剂挥干后底部有些油状，无明显固体，将所得样品放入50℃真空干燥箱，干燥1h后为透明玻璃状。具体如下：
Figure BDA0003720039390000692
Figure BDA0003720039390000701
结果与讨论：在乙腈溶剂条件下，筛选得到富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、羟乙基磺酸盐及草酸盐。
3.2.4不同盐的晶型筛选
3.2.4.1打浆
将以上所得不同盐的无定形分别加入0.2mLEA于室温打浆。室温打浆2h后，将样品离心，去除上清液，然后将固体放入50℃真空干燥1h后表征XRPD。结果如下：
编号 盐 打浆结果
1 盐酸盐 晶型A
2 硫酸盐 无定形
3 磷酸盐 无定形
4 氢溴酸盐 晶型A
5 甲磺酸盐 晶型A
6 乙烷磺酸盐 无定形
7 对甲苯磺酸盐 无定形
8 苯磺酸盐 无定形
9 琥珀酸盐 晶型A
10 甲酸盐 晶型A
11 富马酸盐 无定形
12 酒石酸盐 无定形
13 羟乙基磺酸盐 晶型A
14 草酸盐 晶型A
结果与讨论：筛选得到盐酸盐晶型A、氢溴酸盐晶型A、甲磺酸盐晶型A、琥珀酸盐晶型A、甲酸盐晶型A、羟乙基磺酸盐晶型A和草酸盐晶型A。
3.2.4.2草酸盐晶型制备
称取约10mg实施例4化合物的自由碱无定形，分别加入0.2mL不同的溶剂，于室温下加入29.6μL 1M草酸甲醇溶液(碱：酸＝1：2的摩尔反应比)，最后将所得固体表征XRPD。具体如下：
称样量(mg) 溶剂 最后结果
10.2 MeOH 草酸盐晶型B
9.9 ACN 草酸盐晶型B
结果与讨论：选择溶剂甲醇及乙腈加入2当量的酸反应结晶挥发后均能得到草酸盐晶型B。
3.2.4.3樟脑酸盐晶型制备
称取约10mg实施例4化合物的自由碱晶型B，分别加入0.1mL不同的溶剂，于室温下加入17.7μL 1M樟脑酸甲醇溶液反应结晶(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)。最后将所得固体表征XRPD。具体如下：
称样量(mg) 溶剂 最后结果
9.9 Acetone 樟脑酸盐晶型B
9.6 ACN 樟脑酸盐晶型B
结果与讨论：选择溶剂丙酮及乙腈反应结晶均能得到樟脑酸盐晶型B。
4.固体稳定性实验
4.1实验目的：
考察实施例4化合物的自由碱及不同盐型在不同条件下的物理化学稳定性，为盐型筛选与化合物盐贮存提供依据。
4.2实验方案：
实验中主要对比了自由碱无定形、盐酸盐晶型A、甲磺酸盐晶型A及羟乙基磺酸盐晶型A在高温(60℃)，室温高湿(RH＝92.5％)，及高温高湿(50℃，RH＝75％)条件下的稳定性。分别称取2mg自由碱及不同盐于2mL的液相小瓶中放不同条件下不同时间取样，通过HPLC考察其含量和有关物质的变化情况，HPLC方法见1.2.1。
实验中主要考察了樟脑酸盐晶型A在室温高湿(RH＝92.5％)条件下的稳定性。分别称取2mg不同晶型于2mL的液相小瓶中，分别置于以上条件5天，10天取样，通过HPLC考察其含量和有关物质的变化情况，HPLC方法见1.2.2。
4.3实验结果：
表20盐酸盐晶型A和甲磺酸盐晶型A的稳定性结果
Figure BDA0003720039390000711
Figure BDA0003720039390000721
从上表可知：盐酸盐晶型A、甲磺酸盐晶型A在高湿RH＝92.5％及高温50℃高湿RH＝75％条件下比较稳定。
表21自由碱无定形和羟乙基磺酸盐晶型A的稳定性结果
原料 自由碱无定形 羟乙基磺酸盐晶型A
0天 97.83％ 97.14％
60℃/5天 86.31％ 95.13％
从上表可知：羟乙基磺酸盐晶型A比自由碱无定形在60℃的条件下，稳定性更好。
表22樟脑酸盐晶型A的稳定性结果
总杂％ 最大单杂％ 最大单杂增量％
0天 2.56 0.62 /
RH＝92.5％5天 3.70 1.20 0.58
从上表可知：樟脑酸盐晶型A在RH＝92.5％条件下，稳定性良好。

Claims (13)

1.通式(I)所示化合物或其立体异构体的酸式盐，其中通式(I)结构如下：
Figure FDA0003720039380000011
其中：
L选自键、
Figure FDA0003720039380000012
环A选自4-8元杂环基；优选4元或8元杂环基；
更优选如下基团：
Figure FDA0003720039380000013
R1选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、羧基、醛基、氧代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-(CH2)nNRaC(O)Rb或-SO2Ra，其中所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基和C3-8环烷基，任选进一步被氘、卤素、羟基、氰基或C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基，其中所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基和C3-8环烷基，任选进一步被氘、卤素、羟基、氰基或C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代；
酸式盐中的酸为无机酸或有机酸；其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；
n为0、1或2；且
x为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(II)所示：
Figure FDA0003720039380000021
其中：
M为O、-NR2或-CR3R4；
R2选自氢、氘、醛基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-(CH2)nNRaC(O)Rb或-SO2Ra；
R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、羧基、醛基、氧代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-(CH2)nNRaC(O)Rb或-SO2Ra，其中所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基和C3-6环烷基，任选进一步被氘、卤素、羟基、氰基或C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基，其中所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基和C3-6环烷基，任选进一步被氘、卤素、羟基、氰基或C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；
酸式盐中的酸选自盐酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、羟乙基磺酸、樟脑酸、氢溴酸或甲酸；
n为0、1或2。
3.根据权利要求1或2所述的酸式盐，其特征在于，化合物结构如下：
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-基乙酸酯；
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3'-(5-((5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-羰基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-3-羧酸；
(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吖丁啶-2-羧酸；
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((2-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3'-(5-((3-乙酰氨基吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3'-(5-((3-(乙酰氨基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(二甲基氨基甲酰)吖丁啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲基氨基甲酰)吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-异丁酰-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(环丙羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-丙酰-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2,2-二氟乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2-氰基乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-(甲磺酰)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-甲酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3'-(5-((7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-异丁酰-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；或
N-(3'-(5-((6-乙酰氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；且
酸式盐中的酸选自盐酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、羟乙基磺酸、樟脑酸、氢溴酸或甲酸。
4.根据权利要求1-3任一项所述的酸式盐，其特征在于，酸式盐中酸的个数为0.2-3；优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选0.5、1、2或3；进一步优选1。
5.根据权利要求1-4任一项所述的酸式盐，其特征在于，酸式盐为水合物或无水物；当酸式盐为水合物时，水的个数为0.2-3；优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选0.5、1、2或3。
6.根据权利要求1-5任一项所述的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为晶型，优选如下化合物的酸式盐晶型：
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-异丁酰-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(环丙羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-丙酰-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2,2-二氟乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-(2-氰基乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-(甲磺酰)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2,2'-二氯-3'-(5-((6-甲酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；或
N-(3'-(5-((6-乙酰氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
更优选地，酸式盐晶型中的酸选自盐酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、羟乙基磺酸、樟脑酸、氢溴酸或甲酸。
7.根据权利要求6所述的酸式盐，其特征在于，
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的酸式盐晶型为：
盐酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为11.7±0.2°处具有衍射峰；或者在15.2±0.2°处具有衍射峰；或者在17.2±0.2°处具有衍射峰；或者在17.6±0.2°处具有衍射峰；或者在20.5±0.2°处具有衍射峰；或者在27.4±0.2°处具有衍射峰；或者在14.1±0.2°处具有衍射峰；或者在14.5±0.2°处具有衍射峰；或者在19.6±0.2°处具有衍射峰；或者在21.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为11.7±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含17.6±0.2°、20.5±0.2°、27.4±0.2°、14.1±0.2°、14.5±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为19.6±0.2°、21.8±0.2°、23.0±0.2°、25.8±0.2°、28.3±0.2°、12.5±0.2°或13.6±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为11.7±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、20.5±0.2°、27.4±0.2°、14.1±0.2°、14.5±0.2°、19.6±0.2°、21.8±0.2°、23.0±0.2°、25.8±0.2°、28.3±0.2°、12.5±0.2°或13.6±0.2°处中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
更进一步优选地，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图3所示，DSC图谱如图4所示；
或，甲磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为12.6±0.2°处具有衍射峰；或者在15.2±0.2°处具有衍射峰；或者在15.7±0.2°处具有衍射峰；或者在20.1±0.2°处具有衍射峰；或者在21.3±0.2°处具有衍射峰；或者在23.5±0.2°处具有衍射峰；或者在16.6±0.2°处具有衍射峰；或者在17.7±0.2°处具有衍射峰；或者在22.6±0.2°处具有衍射峰；或者在23.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为12.6±0.2°、15.2±0.2°、15.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含20.1±0.2°、21.3±0.2°、23.5±0.2°、16.6±0.2°、17.7±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为22.6±0.2°、23.8±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、25.8±0.2°或27.0±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为12.6±0.2°、15.2±0.2°、15.7±0.2°、20.1±0.2°、21.3±0.2°、23.5±0.2°、16.6±0.2°、17.7±0.2°、22.6±0.2°、23.8±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、25.8±0.2°或27.0±0.2°处中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
更进一步优选地，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图5所示，DSC图谱如图6所示；
或，草酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为12.3±0.2°处具有衍射峰；或者在14.9±0.2°处具有衍射峰；或者在19.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.3±0.2°处具有衍射峰；或者在24.3±0.2°处具有衍射峰；或者在13.9±0.2°处具有衍射峰；或者在14.2±0.2°处具有衍射峰；或者在15.4±0.2°处具有衍射峰；或者在7.4±0.2°处具有衍射峰；或者在11.2±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为12.3±0.2°、14.9±0.2°、19.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含21.3±0.2°、24.3±0.2°、13.9±0.2°、14.2±0.2°、15.4±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为7.4±0.2°、11.2±0.2°、12.9±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、17.5±0.2°或20.6±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为12.3±0.2°、14.9±0.2°、19.2±0.2°、21.3±0.2°、24.3±0.2°、13.9±0.2°、14.2±0.2°、15.4±0.2°、7.4±0.2°、11.2±0.2°、12.9±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、17.5±0.2°或20.6±0.2°处中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
更进一步优选地，草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图7所示，DSC图谱如图8所示；
或，草酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.0±0.2°处具有衍射峰；或者在7.7±0.2°处具有衍射峰；或者在13.0±0.2°处具有衍射峰；或者在20.0±0.2°处具有衍射峰；或者在20.7±0.2°处具有衍射峰；或者在23.9±0.2°处具有衍射峰；或者在11.6±0.2°处具有衍射峰；或者在16.7±0.2°处具有衍射峰；或者在21.4±0.2°处具有衍射峰；或者在25.5±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，草酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为5.0±0.2°、7.7±0.2°、13.0±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含20.0±0.2°、20.7±0.2°、23.9±0.2°、11.6±0.2°、16.7±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，草酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为21.4±0.2°、25.5±0.2°、28.2±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、16.0±0.2°或18.1±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，草酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.0±0.2°、7.7±0.2°、13.0±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、23.9±0.2°、11.6±0.2°、16.7±0.2°、21.4±0.2°、25.5±0.2°、28.2±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、16.0±0.2°或18.1±0.2°处中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
更进一步优选地，草酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱如图9所示，DSC图谱如图10所示；
或，琥珀酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为8.5±0.2°处具有衍射峰；或者在10.0±0.2°处具有衍射峰；或者在14.0±0.2°处具有衍射峰；或者在14.9±0.2°处具有衍射峰；或者在15.6±0.2°处具有衍射峰；或者在19.1±0.2°处具有衍射峰；或者在20.7±0.2°处具有衍射峰；或者在24.8±0.2°处具有衍射峰；或者在26.1±0.2°处具有衍射峰；或者在27.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，琥珀酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为8.5±0.2°、10.0±0.2°、14.0±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含14.9±0.2°、15.6±0.2°、19.1±0.2°、20.7±0.2°、24.8±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，琥珀酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为26.1±0.2°、27.4±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°或13.4±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，琥珀酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选包含位于2θ为8.5±0.2°、10.0±0.2°、14.0±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、19.1±0.2°、20.7±0.2°、24.8±0.2°、26.1±0.2°、27.4±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、24.2±0.2°、12.1±0.2°或13.4±0.2°处中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
更进一步优选地，琥珀酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图11所示，DSC图谱如图12所示；
或，羟乙基磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为12.2±0.2°处具有衍射峰；或者在14.8±0.2°处具有衍射峰；或者在19.4±0.2°处具有衍射峰；或者在15.2±0.2°处具有衍射峰；或者在17.4±0.2°处具有衍射峰；或者在20.9±0.2°处具有衍射峰；或者在23.6±0.2°处具有衍射峰；或者在25.2±0.2°处具有衍射峰；或者在13.7±0.2°处具有衍射峰；或者在14.3±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，羟乙基磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为12.2±0.2°、14.8±0.2°、19.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含15.2±0.2°、17.4±0.2°、20.9±0.2°、23.6±0.2°、25.2±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，羟乙基磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱还包含位于2θ为13.7±0.2°、14.3±0.2°、18.6±0.2°、23.0±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°或27.7±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，羟乙基磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为12.2±0.2°、14.8±0.2°、19.4±0.2°、15.2±0.2°、17.4±0.2°、20.9±0.2°、23.6±0.2°、25.2±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、18.6±0.2°、23.0±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°或27.7±0.2°处中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
更进一步优选地，羟乙基磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图13所示，DSC图谱如图14所示；
或，樟脑酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为8.7±0.2°处具有衍射峰；或者在13.6±0.2°处具有衍射峰；或者在15.1±0.2°处具有衍射峰；或者在16.3±0.2°处具有衍射峰；或者在23.5±0.2°处具有衍射峰；或者在14.7±0.2°处具有衍射峰；或者在15.5±0.2°处具有衍射峰；或者在17.0±0.2°处具有衍射峰；或者在18.8±0.2°处具有衍射峰；或者在19.3±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，樟脑酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为8.7±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含16.3±0.2°、23.5±0.2°、14.7±0.2°、15.5±0.2°、17.0±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，樟脑酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱还包含位于2θ为18.8±0.2°、19.3±0.2°、5.6±0.2°、7.9±0.2°、12.3±0.2°、20.1±0.2°或20.6±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，樟脑酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为8.7±0.2°、13.6±0.2°、15.1±0.2°、16.3±0.2°、23.5±0.2°、14.7±0.2°、15.5±0.2°、17.0±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°、5.6±0.2°、7.9±0.2°、12.3±0.2°、20.1±0.2°或20.6±0.2°处中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
更进一步优选地，樟脑酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图15所示，DSC图谱如图16所示；
或，樟脑酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为9.7±0.2°处具有衍射峰；或者在15.0±0.2°处具有衍射峰；或者在15.7±0.2°处具有衍射峰；或者在16.5±0.2°处具有衍射峰；或者在19.4±0.2°处具有衍射峰；或者在11.8±0.2°处具有衍射峰；或者在17.1±0.2°处具有衍射峰；或者在18.8±0.2°处具有衍射峰；或者在22.7±0.2°处具有衍射峰；或者在8.6±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，樟脑酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为9.7±0.2°、15.0±0.2°、15.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含16.5±0.2°、19.4±0.2°、11.8±0.2°、17.1±0.2°、18.8±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，樟脑酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱还包含位于2θ为22.7±0.2°、8.6±0.2°、26.0±0.2°、14.8±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°或23.6±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，樟脑酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为9.7±0.2°、15.0±0.2°、15.7±0.2°、16.5±0.2°、19.4±0.2°、11.8±0.2°、17.1±0.2°、18.8±0.2°、22.7±0.2°、8.6±0.2°、26.0±0.2°、14.8±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°或23.6±0.2°处中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
更进一步优选地，樟脑酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱如图17所示，如图18所示的DSC图谱；
或，氢溴酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为13.0±0.2°处具有衍射峰；或者在21.9±0.2°处具有衍射峰；或者在22.7±0.2°处具有衍射峰；或者在25.8±0.2°处具有衍射峰；或者在26.6±0.2°处具有衍射峰；或者在14.4±0.2°处具有衍射峰；或者在15.0±0.2°处具有衍射峰；或者在16.5±0.2°处具有衍射峰；或者在18.1±0.2°处具有衍射峰；或者在20.1±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为13.0±0.2°、21.9±0.2°、22.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含25.8±0.2°、26.6±0.2°、14.4±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱还包含位于2θ为18.1±0.2°、20.1±0.2°、24.0±0.2°、27.6±0.2°、17.7±0.2°、19.3±0.2°或19.7±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为13.0±0.2°、21.9±0.2°、22.7±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°、14.4±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、18.1±0.2°、20.1±0.2°、24.0±0.2°、27.6±0.2°、17.7±0.2°、19.3±0.2°或19.7±0.2°处中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
更进一步优选地，氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图19所示，DSC图谱如图20所示；
或，甲酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为9.3±0.2°处具有衍射峰；或者在14.3±0.2°处具有衍射峰；或者在18.0±0.2°处具有衍射峰；或者在21.6±0.2°处具有衍射峰；或者在23.8±0.2°处具有衍射峰；或者在24.9±0.2°处具有衍射峰；或者在27.4±0.2°处具有衍射峰；或者在8.0±0.2°处具有衍射峰；或者在10.3±0.2°处具有衍射峰；或者在11.5±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，所述甲酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为9.3±0.2°、14.3±0.2°、18.0±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含21.6±0.2°、23.8±0.2°、24.9±0.2°、27.4±0.2°、8.0±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，所述甲酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为10.3±0.2°、11.5±0.2°、20.0±0.2°、25.6±0.2°、26.1±0.2°、26.5±0.2°或16.0±0.2°处中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，甲酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选包含位于2θ为9.3±0.2°、14.3±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、23.8±0.2°、24.9±0.2°、27.4±0.2°、8.0±0.2°、10.3±0.2°、11.5±0.2°、20.0±0.2°、25.6±0.2°、26.1±0.2°、26.5±0.2°或16.0±0.2°处中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
更进一步优选地，甲酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图21所示，DSC图谱如图22所示。
8.根据权利要求6或7所述的酸式盐，其特征在于，
各晶型中X-射线粉末衍射图谱中相对峰强度为前十强的衍射峰位置与其对应的X-射线粉末衍射附图位置衍射峰的2θ误差为±0.2°～±0.5°，优选±0.2°～±0.3°，更优选±0.2°。
9.根据权利要求6-8任意一项所述的酸式盐，其特征在于，酸式盐晶型为无水物或水合物，当酸式盐晶型为水合物时，水的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。
10.一种制备权利要求1-9任一项所述的酸式盐的方法，包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用良性溶剂溶解；
2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；反离子酸的量优选1.2当量；
3)把上述两种溶液合并，搅拌析出；
4)固体离心或待溶剂挥干后得目标产物；
5)任选地，溶剂挥干后加入打浆溶剂进行打浆；
或者，包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱或其盐，用不良溶剂混悬；
2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；反离子酸的量优选1.2当量；
3)把上述两种溶液合并搅拌；
4)固体离心干燥得目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、2-丁酮、3-戊酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；优选甲醇、乙醇或乙腈中的一种或多种；
所述的不良溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮或1,4-二氧六环中的一种或多种；优选丙酮、2-甲基-四氢呋喃或甲苯中的一种或多种；
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；优选甲醇、乙醇或乙腈中的一种或多种；
所述打浆溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种或多种；优选乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种或两种；
所述的反离子酸选自甲酸、盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选甲酸、盐酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、羟乙基磺酸、樟脑酸或氢溴酸。
11.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述化合物的酸式盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
12.权利要求1-9中任一项所述化合物的酸式盐或权利要求11所述的药物组合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂药物中的应用。
13.权利要求1-9中任一项所述化合物的酸式盐或权利要求11所述的药物组合物在制备治疗疾病选自癌症、感染性疾病或自身免疫性疾病药物中的应用；
其中：
所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤或头颈癌；
所述的感染性疾病选自细菌感染或病毒感染；
所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病或系统性自身免疫病，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症或急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病或自身免疫性溶血性贫血。
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