RU2155765C2 - Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 в форме смеси их изомеров - Google Patents

Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 в форме смеси их изомеров Download PDF

Info

Publication number
RU2155765C2
RU2155765C2 RU95121078/04A RU95121078A RU2155765C2 RU 2155765 C2 RU2155765 C2 RU 2155765C2 RU 95121078/04 A RU95121078/04 A RU 95121078/04A RU 95121078 A RU95121078 A RU 95121078A RU 2155765 C2 RU2155765 C2 RU 2155765C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
tetrahydroindolisin
oxo
carboxylic acid
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
RU95121078/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95121078A (ru
Inventor
Урбанс Клаус
Хейне Ханс-Георг
Юнге Бодо
Глазер Томас
ВИТТКА Рейлинде
де Ври Жан-Мари-Виктор
ЗОММЕРМЕЙЕР Хеннинг
Original Assignee
Байер Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Аг filed Critical Байер Аг
Publication of RU95121078A publication Critical patent/RU95121078A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2155765C2 publication Critical patent/RU2155765C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Описываются новые производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1, 2 общей формулы I, где R1 - фенил, незамещенный или замещенный 1-5 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, галоген, трифторметил; R2 и R3 одинаковы или различны и означают каждый алкил или алкокси с 1-8 атомами углерода; а - число 1, 2 или 3; R4 - метил илиR3иR4вместеобразуютостатокформулы-СН2-СН2-СН2-или-СН2-С(СН3)2-СН2-, в форме смеси их изомеров. Данные соединения проявляют биологическую активность, в частности проявляют избирательность по отношению к зависимым от кальция калиевым каналам высокой проводимости. 3 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям с ценными биологическими свойствами, в частности к новым производным 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2, обладающим биологической активностью.
Известны производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2, обладающие биологической активностью, в частности влияющей на кровообращение активностью (см. заявку DE N 2210633, C 07 d 57/04, 1973).
Задачей изобретения является расширение ассортимента производных 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2, обладающих биологической активностью.
Поставленная задача решается предлагаемыми производными 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 общей формулы (I)
Figure 00000003

где R1 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 5 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, галоген, трифторметил,
R2 и R3 одинаковы или различны и означают каждый алкил или алкокси с 1 - 8 атомами углерода,
a - число 1, 2 или 3,
R4 - метил, или
R3 и R4 вместе образуют остаток формулы -CH2-CH2-CH2- или -CH2-C(CH3)2-CH2-,
в форме смеси их изомеров.
В первую группу предпочтительных производных 1,4- дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 общей формулы (I) входят соединения, у которых
R1 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, фтор, хлор, бром, трифторметил,
R2 и R3 одинаковы или различны и означают каждый алкил или алкокси с 1 - 4 атомами углерода,
a - число 1 или 2,
R4 - метил, или
R3 и R4 вместе образуют остаток формулы -CH2-CH2-CH2- или -CH2-C(CH3)2-CH2-,
в форме смеси их изомеров.
Во вторую группу предпочтительных производных 1,4- дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 общей формулы (I) входят соединения, у которых
R1 - фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил,
R2 и R3 одинаковы или различны и означают каждый метил, этил или метокси,
a - число 1 или 2,
R4 - метил, или
R3 и R4 вместе образуют остаток формулы -CH2-CH2-CH2- или -CH2C(CH3)2-CH2-,
в форме смеси их изомеров.
В частности предпочитаются производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 общей формулы (I), выбранные из группы, включающей
сложный диметиловый эфир 7-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7- тетрагидроиндолизин-6,8-дикарбоновой кислоты,
сложный диметиловый эфир 5-метил-7-(4-трифторметилфенил)-1,2,3,7- тетрагидроиндолизин-6,8-дикарбоновой кислоты,
сложный диметиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-5-метил-1,2,3,7- тетрагидроиндолизин-6,8-дикарбоновой кислоты,
сложный диметиловый эфир 2-(4-хлорфенил)-4-метил-2,6,7,8,9-пента- гидрохиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,
1-[6-ацетил-5-метил-7-(4-нитрофенил)-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-ил] -этанон,
1-[6-ацетил-7-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин- 8-ил]этанон,
1-[6-ацетил-7-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин- 8-ил]-этанон,
1-[6-ацетил-5-метил-7-(4-трифторметилфенил)-1,2,3,7- тетрагидроиндолизин-8- ил]-этанон,
1-[6-ацетил-7-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-метил-1,2,3,7- тетрагидроиндолизин-8-ил]этанон,
сложный метиловый эфир 6-(3-нитрофенил)-7-оксо-1,2,3,4,6,7,8,9,10- нонагидропиридо[1,2-а]хинолин-5-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 6-(4-хлорфенил)-7-оксо-1,2,3,4,6,7,8,9,10- нонагидропиридо[1,2-а]хинолин-5-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 6-(2,3-дихлорфенил)-7-оксо-1,2,3,4,6,7,8,9,10- нонагидропиридо[1,2-а]хинолин-5-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,5,6,7,8,9- октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(2,3-дихлорфенил)-6-оксо-1,2,3,5,6,7,8,9- октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-8,8-диметил-6-оксо-1,2,3,5,6, 7,8,9-октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(2,3-дихлорфенил)-8,8-диметил-6-оксо- 1,2,3,5,6,7,8,9-октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(3-нитрофенил)-6-оксо-1,2,3,5,6,7,8,9- октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 6-ацетил-7-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7- тетрагидроиндолизин-8-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 6-ацетил-7-(4-хлорфенил)-5-метил-1,2,3,7- тетрагидроиндолизин-8-карбоновой кислоты.
Предлагаемые соединения общей формулы (I) обладают ценным фармакологическим спектром действия, в частности представляют собой модуляторы каналов, имеющие неожиданное избирательное действие на зависимые от кальция калиевые каналы высокой проводимости, в частности, на калиевые каналы центральной нервной системы.
Благодаря фармакологическим свойствам их можно использовать для получения лекарственных средств для лечения центральных дегенеративных заболеваний, которые возникают, например, при деменциях, таких, как мультиинфарктная деменция, первичная дегенеративная деменция, предстарческая и старческая болезнь Альцгеймера, деменция Спида и другие виды деменции, паркинсоническая болезнь, боковой амиотрофический склероз или рассеянный склероз.
Кроме того, предлагаемые активные начала пригодны также для лечения нарушений мозговой деятельности в старости, мозгового органического психосиндрома, и обусловленных старостью расстройств памяти.
Они пригодны для профилактики, для лечения последствий церебрального нарушения местного кровообращения, как, например, церебральной ишемии, инсультов, травм черепа и мозга и субарахноидального кровоизлияния.
Они являются ценными средствами для борьбы с депрессиями и психозами, например, шизофрении. Кроме того, они пригодны для лечения нарушений невро-эндокринной секреции, а также невротрансмиттерной секреции и связанных с ними расстройств здоровья, как, например, мании, алкоголизма, наркомании, болезненной страсти или болезненного аппетита. Их можно также использовать для лечения мигрени, расстройства сна, невропатий, а также в качестве болеутоляющего средства.
Кроме того, предлагаемые активные начала пригодны еще для лечения нарушений иммунной системы, в частности пролиферации Т-лимфоцитов, для влияния на гладкую мускулатуру, в частности матку, мочевой пузырь и бронхиальный тракт, а также для лечения связанных с ними заболеваний, таких, как, например, астма, недержание мочи, и для лечения аритмии, ангины и диабета.
Производные 1,4-дигидропиридина вышеприведенной общей формулы (I) можно получать за счет того, что
(А) в случае, если R3 и R4 означают радикал с открытой цепью, альдегиды общей формулы (II)
F1-CHO, (II)
где R1 имеет вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с диоксо-соединениями общей формулы (III)
Figure 00000004

где R3 и R4 имеют вышеуказанное значение,
в среде инертных растворителей, при необходимости, в присутствии основания, получаемые бензилиденовые соединения общей формулы (IV)
Figure 00000005

где R1, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение,
при необходимости после предварительного выделения, подвергают взаимодействию с аминами общей формулы (V)
Figure 00000006

где R2 и а имеют вышеуказанное значение,
в среде инертных растворителей, или
(Б) в случае, если R3 и R4 вместе образуют одно из вышеприведенных колец, альдегиды общей формулы (II) подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (VI)
Figure 00000007

где R3 и R4 вместе означают остаток формулы -CH2-CH2-CH2 - или - CH2-C(CH3)-CH3,
и циклическими аминами вышеприведенной общей формулы (V),
в среде растворителя, при необходимости, в присутствии основания.
Вышеописанные способы поясняются следующей реакционной схемой (см. в конце описания).
В качестве растворителей при осуществлении первой и второй стадий способа (А) обычно пригодны все инертные органические растворители, не меняющиеся в условиях реакции. К ним предпочтительно принадлежат спирты, такие как, например, метанол, этанол, пропанол или изопропанол, или простые эфиры, такие как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой гликоль-диметиловый эфир или простой диэтиленгликольдиметиловый эфир, ацетонитрил, ацетон, или амиды, такие как, например, триамид гексаметилфосфорной кислоты или диметилформамид, или галогенированные углеводороды, такие как, например, хлористый метилен, четыреххлористый углерод, или углеводороды, такие как, например, бензол или толуол, пиридин или уксусная кислота. Предпочтительными при осуществлении первой стадии являются хлористый метилен и пиридин, а второй стадии - диметилформамид.
В качестве основания на первой стадии обычно пригодны карбонаты или алкоголяты щелочных металлов, такие как, например, карбонат калия или трет.бутилат калия, или циклические амины, такие как, например, пиперидин или диметиламинопиридин или пиридин, или алкиламины с 1-4 атомами углерода, такие как, например, триэтиламин.
При проведении вышеуказанных способов соотношение реагентов является любым. Однако обычно работают с молярным количеством реагентов.
Температуры реакции могут колебаться в широких пределах. Обычно работают при температуре от 10 до 200oC, предпочтительно от 20 до 100oC, в частности при температуре кипения соответствующего растворителя.
Реакции можно проводить как при атмосферном, так и при повышенном или пониженном давлении (например, при 0,5 - 3 бар). Обычно работают при атмосферном давлении.
Вышеприведенные растворители являются также пригодными в качестве растворителя при осуществлении способа (Б). Предпочтительным является диметилформамид или пиридин.
Температуры реакции могут колебаться в широких пределах. Обычно работают при температуре от 10 до 200oC, предпочтительно от 20 до 150oC, в частности при температуре кипения соответствующего растворителя.
Соединения общих формул (II), (III), (IV), (V) и (VI) сами по себе известны и их можно получать известными методами.
Биологическая активность предлагаемых соединений общей формулы (I) иллюстрируется следующим опытом.
Опыт
Выделение 86рубидия из глиомных клеток C6-BU1
Опыт проводили с незначительными изменениями по методу Тасу и др. (Neurosci. Lett. 94, стр. 279-284, (1988)). Для этого использовали выделенные из крыс глиомные клетки C6-BU1. По полученным путем жидкостной сцинтилляции данным рассчитывали вызванное иономицином повышение выделения через базальное выделение, которое берут за 100%. Стимуляции в присутствии исследуемых веществ относили к этому значению.
Определяли концентрацию соединений примеров 5,9 и 14 в нмоль, при которой имеет место стимуляция. Она составляла 540, 56 и 81 нмоль соответственно.
Производные 1,4-дигидропиридина общей формулы (I) относятся к категории малотоксичных веществ.
Для достижения желаемого результата в общем оказалось целесообразным давать активные вещества формулы (I) в общем количестве около 0,01 - 100 мг/кг, предпочтительно в общем количестве около 1 мг/кг - 50 мг/кг веса тела за сутки, в случае необходимости в виде нескольких отдельных доз.
Целесообразным может быть также отклонение от указанных количеств, а именно в зависимости от вида и веса тела пациента, от его реакции на лекарства, вида и серьезности заболевания, вида препарата и метода аппликации, а также от момента или интервала, где осуществляют дачу.
Нижеследующие примеры поясняют получение производных 1,4-дигидропиридина вышеприведенной формулы (I).
Исходные соединения
Пример А
Сложный метиловый эфир 2-ацетил-3-(2,3-дихлорфенил)-акриловой кислоты
Figure 00000008

17,5 г (100 ммоль) 2,3-дихлорбензальдегида и 11,6 г (100 ммоль) сложного метилового эфира ацетуксусной кислоты в 350 мл хлористого метилена кипятят на водоотделителе в течение 3 часов в присутствии 1 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. После этого реакционную смесь промывают два раза водой, сушат над сульфатом магния и сгущают. Остаток выкристаллизовывают из смеси простого петролейного эфира и диэтилового эфира.
Выход: 15,0 г (55%)
Пример Б
3-(4-нитробензилиден)-пентан-2,4-дион
Figure 00000009

30,2 г (0,2 моль) 4-нитробензальдегида и 30,0 г (0,3 моль) ацетилацетона растворяют в 200 мл изопропанола, после чего добавляют 1,2 мл пиперидина и 1 мл ледяной уксусной кислоты. Получаемую смесь нагревают на водяной бане до образования прозрачного раствора, затем перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. Осадившийся продукт отсасывают. После промывки изопропанолом и диэтиловым эфиром получают 39,0 г (84%) целевого соединения.
Целевые продукты
Пример 1
Сложный диметиловый эфир 7-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7- тетрагидроиндолизин-6,8-дикарбоновой кислоты
Figure 00000010

2,7 г (10 ммоль) сложного метилового эфира 2-ацетил-3-(2,3- дихлорфенил)акриловой кислоты в 50 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 20 мл петролейного эфира, осадок отсасывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 1,5 г (37%) целевого соединения.
Масс-спектр: 395
Rf = 0,33 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1)
Точка плавления: 173oC
Аналогично примеру 1 получают приведенные в таблице 1 соединения, причем в случае а = 2 процесс проводят в присутствии сложного метилового эфира пиперидин-2-илиден-уксусной кислоты.
Пример 5
1-[6-ацетил-5-метил-7-(4-нитрофенил)-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин- 8-ил] этанон
Figure 00000011

4,66 г (20 ммоль) соединения примера Б и 2,50 г (20 ммоль) 1-пирролидин-2-илиден-пропан-2-она в 80 мл пиридина перемешивают в течение 20 часов при 100oC. После этого реакционную смесь сгущают и очищают путем хроматографии с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10:1. Из сложного этилового эфира уксусной кислоты выкристаллизовываются 4,6 г (75%) целевого соединения.
Масс-спектр: 340
Rf = 0,16 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1)
Приведенные в таблице 2 соединения получают аналогично примеру 5.
Пример 10
Сложный метиловый эфир 6-(3-нитрофенил)-7-оксо-1,2,3,4,6,7, 8,9,10-нонагидро-пиридо[1,2-а]хинолин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000012

4,28 г (28,3 ммоль) 3-нитробензальдегида, 3,17 г (28,3 ммоль) циклогексан-1,3-диона и 4,5 г (28,3 ммоль) сложного метилового эфира пиперидин-2-илиден-уксусной кислоты в 80 мл диметилформамида нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов, после чего реакционную смесь сгущают, перегоняют два раза в присутствии толуола и очищают на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и хлористого метилена в соотношении 2: 1. Продуктсодержащие фракции сгущают и выкристаллизовывают из диэтилового эфира. Получают 2,1 г целевого соединения.
Масс-спектр: 382
Rf = 0,23
Аналогично примеру 10 получают приведенные в таблице 3 соединения, при этом в случае a = 1 процесс осуществляют в присутствии сложного метилового эфира пирролидин-2-илиден-уксусной кислоты.
Пример 18
Сложный метиловый эфир 6-ацетил-7-(2,3-дихлорфенил)-5-метил- 1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-карбоновой кислоты
Figure 00000013

2,57 г (10 ммоль) соединения примера А и 1,4 г (10 ммоль) сложного метилового эфира пирролидин-2-илиден-уксусной кислоты растворяют в пиридине, после чего реакционную смесь нагревают при 100oC в течение 12 часов. Реакционный раствор охлаждают, два раза перегоняют в присутствии толуола, остаток очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 8: 1. Целевое соединение выкристаллизовывают из диэтилового эфира. Получают 250 мг (7%) целевого продукта
Rf = 0,50 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1)
Масс-спектр: 379
Приведенное в таблице 4 соединение получают аналогично примеру 18.

Claims (4)

1. Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1, 2 общей формулы I
Figure 00000014

где R1 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 5 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, галоген, трифторметил;
R2 и R3 одинаковы или различны и означают каждый алкил или алкокси с 1 - 8 атомами углерода;
а - число 1, 2 или 3;
R4 - метил, или
R3 и R4 вместе образуют остаток формулы -СН2-СН2-СН2- или -СН2-С(СН3)2-СН2-,
в форме смеси их изомеров.
2. Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1, 2 общей формулы I по п.1, где R1 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, фтор, хлор, бром, трифторметил; R2 и R3 одинаковы или различны и означают каждый алкил или алкокси с 1 - 4 атомами углерода; а - число 1 или 2; R4 - метил или R3 и R4 вместе образуют остаток формулы -СН2-СН2-СН2- или -СН2-С(СН3)2-СН2-, в форме смеси их изомеров.
3. Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1, 2 общей формулы I по п.1, где R1 - фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей нитро, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил; R2 и R3 одинаковы или различны и означают каждый метил, этил или метокси; а - число 1 или 2; R4 - метил или R3 и R4 вместе образуют остаток формулы -СН2-СН2-СН2- или -СН2-С(СН3)2-СН2-, в форме смеси их изомеров.
4. Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1, 2 общей формулы I по п.1, представляющие собой соединения в форме смеси их изомеров, выбранные из группы, включающей:
сложный диметиловый эфир 7-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-6,8-дикарбоновой кислоты,
сложный диметиловый эфир 5-метил-7-(4-трифторметилфенил)-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-6,8-дикарбоновой кислоты,
сложный диметиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-6,8-дикарбоновой кислоты,
сложный диметиловый эфир 2-(4-хлорфенил)-4-метил-2,6,7,8,9-пента-гидрохинолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,
1-[6-ацетил-5-метил-7-(4-нитрофенил)-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-ил] -этанон,
1-[6-ацетил-7-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-ил]-этанон,
1-[6-ацетил-7-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-ил]-этанон,
1-[6-ацетил-5-метил-7-(4-трифторметилфенил)-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-ил]-этанон,
1-[6-ацетил-7-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-ил]-этанон,
сложный метиловый эфир 6-(3-нитрофенил)-7-оксо-1,2,3,4,6,7,8,9,10-нонагидро-пиридо[1,2-а]хинолин-5-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 6-(4-хлорфенил)-7-оксо-1,2,3,4,6,7,8,9,10-нонагидро-пиридо[1,2-а]хинолин-5-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 6-(2,3-дихлорфенил)-7-оксо-1,2,3,4,6,7,8,9,10-нонагидро-пиридо[1,2-а]хинолин-5-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,5,6,7,8,9-октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(2,3-дихлорфенил)-6-оксо-1,2,3,5,6,7,8,9-октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-8,8-диметил-6-оксо-1,2,3,5,6,7,8,9-октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(2,3-дихлорфенил)-8,8-диметил-6-оксо-1,2,3,5,6,7,8,9-октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 5-(3-нитрофенил)-6-оксо-1,2,3,5,6,7,8,9-октагидропирроло[1,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 6-ацетил-7-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-карбоновой кислоты,
сложный метиловый эфир 6-ацетил-7-(4-хлорфенил)-5-метил-1,2,3,7-тетрагидроиндолизин-8-карбоновой кислоты.
RU95121078/04A 1994-12-16 1995-12-15 Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 в форме смеси их изомеров RU2155765C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4444860A DE4444860A1 (de) 1994-12-16 1994-12-16 Verwendung von 1,2-überbrückten 1,4-Dihydropyridinen als Arzneimittel
DEP4444860.0 1994-12-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95121078A RU95121078A (ru) 1997-11-27
RU2155765C2 true RU2155765C2 (ru) 2000-09-10

Family

ID=6535985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95121078/04A RU2155765C2 (ru) 1994-12-16 1995-12-15 Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 в форме смеси их изомеров

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5990121A (ru)
EP (2) EP0924211A3 (ru)
JP (1) JPH08239384A (ru)
KR (1) KR960022517A (ru)
CN (1) CN1059442C (ru)
AT (1) ATE186536T1 (ru)
AU (1) AU709760B2 (ru)
CA (1) CA2165131A1 (ru)
CZ (1) CZ332895A3 (ru)
DE (2) DE4444860A1 (ru)
DK (1) DK0717043T3 (ru)
EE (1) EE9500076A (ru)
ES (1) ES2139824T3 (ru)
FI (1) FI956016A (ru)
GR (1) GR3032394T3 (ru)
HU (1) HUT74166A (ru)
IL (1) IL116386A (ru)
MX (1) MX9505097A (ru)
NO (1) NO955103L (ru)
NZ (1) NZ280661A (ru)
PL (1) PL180439B1 (ru)
RU (1) RU2155765C2 (ru)
SI (1) SI0717043T1 (ru)
SK (1) SK158095A3 (ru)
ZA (1) ZA9510695B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
US7394475B2 (en) * 2004-02-13 2008-07-01 Infoprint Solutions Company, Llc Apparatus, system, and method for image registration
WO2006000608A1 (es) * 2004-06-23 2006-01-05 Neurotec Pharma, S.L. Uso de bloqueantes del canal de katp (kcc), en especial sulfonilureas como la glibenclamida, para el tratamiento del daño agudo del sistema nervioso central causado por distintas enfermedades
EP1782812A1 (en) * 2004-06-23 2007-05-09 Neurotec Pharma, S.L. Compounds for the treatment of inflammation of the central nervous system
AU2006203819A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Roskamp Research Llc Compounds for inhibiting beta-amyloid production and methods of identifying the compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE220633C (ru) *
US4053614A (en) * 1972-03-06 1977-10-11 Bayer Aktiengesellschaft 1,2-pentamethylene-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2210674C3 (de) * 1972-03-06 1981-09-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US3951988A (en) * 1972-03-06 1976-04-20 Bayer Aktiengesellschaft 1,2-Pentamethylene-1,4-dihydropyridine derivatives
US3935220A (en) * 1972-03-06 1976-01-27 Bayer Aktiengesellschaft Tetrahydroimidazolo[1,2-a]pyridine derivatives
DE2210633C2 (de) * 1972-03-06 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Kondensierte Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5225566A (en) * 1992-05-08 1993-07-06 American Home Products Corporation Indazolanonyl derivative of benzopyran

Also Published As

Publication number Publication date
EP0717043B1 (de) 1999-11-10
JPH08239384A (ja) 1996-09-17
NZ280661A (en) 1997-06-24
ES2139824T3 (es) 2000-02-16
EP0924211A2 (de) 1999-06-23
FI956016A (fi) 1996-06-17
DE59507220D1 (de) 1999-12-16
HU9503597D0 (en) 1996-02-28
CZ332895A3 (en) 1997-12-17
CA2165131A1 (en) 1996-06-17
SI0717043T1 (en) 2000-02-29
NO955103L (no) 1996-06-17
DK0717043T3 (da) 2000-05-08
MX9505097A (es) 1997-01-31
CN1133841A (zh) 1996-10-23
AU709760B2 (en) 1999-09-09
DE4444860A1 (de) 1996-06-20
US6147087A (en) 2000-11-14
NO955103D0 (no) 1995-12-15
FI956016A0 (fi) 1995-12-14
ZA9510695B (en) 1996-07-03
EP0717043A1 (de) 1996-06-19
US5990121A (en) 1999-11-23
IL116386A0 (en) 1996-03-31
GR3032394T3 (en) 2000-05-31
ATE186536T1 (de) 1999-11-15
AU4029495A (en) 1996-06-27
IL116386A (en) 1999-06-20
PL180439B1 (pl) 2001-02-28
SK158095A3 (en) 1996-09-04
PL311843A1 (en) 1996-06-24
KR960022517A (ko) 1996-07-18
HUT74166A (en) 1996-11-28
EE9500076A (et) 1996-06-17
EP0924211A3 (de) 1999-07-07
CN1059442C (zh) 2000-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880002232B1 (ko) 퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법
EP0258755B1 (en) Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH09291034A (ja) 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
NO313293B1 (no) Substituerte pyrido- eller pyrimido-holdige 6,6- eller 6,7- bicykliske derivater, anvendelse derav og farmasöytisk preparat
JP6793657B2 (ja) 置換三環式ヘテロ環式化合物
RU2154635C2 (ru) Производные 4-арил-6-амино-никотиновой кислоты и их соли
EP2909189B1 (en) Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
FR2614620A1 (fr) Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents anti-bacteriens les contenant
TWI529171B (zh) １，７－萘啶衍生物
JPH0367071B2 (ru)
JPH09512542A (ja) Ｄ▲下４▼リセプタ拮抗剤としてのベンゾフラン誘導体
RU2155765C2 (ru) Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 в форме смеси их изомеров
RU2158259C2 (ru) Производные 1-алкил-3,5-диацил-1,4-дигидропиридина в форме смеси их изомеров
WO1999054303A1 (fr) Derives tetrahydrobenzindoles actifs au plan optique
TW201006836A (en) Anticancer derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
US5693640A (en) Pyridazino-indole derivatives
JPH10502649A (ja) ジオキソ−チオピラノ−ピリジン−カルボン酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0755382B1 (en) Quinolone derivative for treatment of urinary incontinence
JPH0696572B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH06116273A (ja) 三環系化合物
JPS61189281A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0495071A (ja) カルバミン酸誘導体
EP4140985A1 (en) 2-heteroarylaminoquinazolinone derivative
CA3236619A1 (en) 2-(aryl-2-yl) morpholine and deuterated derivative thereof, preparation method therefor and application thereof