CZ332895A3 - Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ332895A3
CZ332895A3 CZ953328A CZ332895A CZ332895A3 CZ 332895 A3 CZ332895 A3 CZ 332895A3 CZ 953328 A CZ953328 A CZ 953328A CZ 332895 A CZ332895 A CZ 332895A CZ 332895 A3 CZ332895 A3 CZ 332895A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
formula
carboxylic acid
quinoline
oxo
Prior art date
Application number
CZ953328A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dr Urbahns
Hans Georg Dr Heine
Bodo Dr Junge
Thomas Dr Glaser
Reilinde Dr Wittka
Vry Jean Marie Viktor Dr De
Henning Dr Sommermeyer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ332895A3 publication Critical patent/CZ332895A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast technikv
Vynález se týká nového použití částečně známých 1,2-přemostěných 1,4-dihydropyridinů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako selektivních modulátorů draslíkových kanálů, obzvláště pro ošetření centrálního nervového systému.
Dosavadní stav technikv
Z publikace Justus Liebigs Ann. Chem. (1977), 11-12, 1888-1894 jsou známé 1,2-přemostěné estery kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové.
Kromě toho jsou popsané některé deriváty 1,2-hexamethylen-1,4-dihydropyridinu a 1,2-pentamethylen-l,4-dihydropyridinu s účinkem na oběhový systém (viz US 39 519 88; US 39 35 220 a DE 22 10 633).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zhištěno, že částečně známé 1,2-přemostěné 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce I
ve kterém
R1 značí arylovou skupinu se 6 áž 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až pětkrát stejně nebo různě substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou s až 6 uhlíkovými atomy ,
R2 a R3 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a značí číslo 1 , 2 nebo 3 , značí methylovou skupinu, nebo
R3 a společně tvoří zbytek vzorce -CH2-CH2-CH2- nebo
-ch2-c(ch3)2-ch2- , vykazují překvapivě selektivní modulující účinek na draslíkové kanály a jsou tedy vhodné pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému a srpkovité anemie.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i dměsi diastereomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti .
Výhodně se používaj í sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém --------- - ----- - __________ r! značí fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trif luormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou s až 4 uhlíkovými atomy,
R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a značí číslo 1 nebo 2 , r4 značí methylovou skupinu, nebo
R^ a r4 společně tvoří zbytek vzorce -CH2-CH2-CH2- nebo -ch2-c(ch3)2-ch2- , pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
Obzvláště výhodně se používají sloučeniny obecného vzorce I , l
f í ! V ve kterém i
značí fenylovou, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinou nebo methylthioskupinou, í
a jsou stejné nebo různé a značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu, a značí číslo 1 nebo 2 , značí methylovou skupinu, nebo a společně tvoří zbytek vzorce -CH2-CH2-CH2- nebo
-ch2-c(ch3)2-ch2- , pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se vyznačuj í nepředpokládatelným cenným spektrem účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou kanálmodulátory s překvapivou selektivitou pro na vápníku závislé kaliové kanály velké vodivosti (BK(Ca)-kanály) , obzvláště kaliové kanály centrálního nervového systému.
·'“ Na základě svých farmakologíckých vlastností se mohou tyto látky použít pro výrobu léčiv pro ošetření centrálně degenerativních onemocnění, jako je například výskyt demence (Multiinfarktdemenz (MID) , primárně degenerativní demence (PDD) , presenilní a senilní Alzheimerscherova choroba, HlV-demence a jiné formy demence) , Parkinsonova nemoc nebo amyotrofická lateralsklerosa, jakož i sklerosa multiplex.
Dále j sou uvedené účinné látky vhodné pro ošetření poruch výkonu mozku ve stáří, mozkově organického psychosyndromu (HOPS, Organic brain syndrom, OBS) a stářím způsobených poruch paměti (age associated memory impairment, AAMI) .
Jsou cenné pro profylaxi a léčení následků poruch prokrvení mozku, jako jsou mozkové ischemie, případy mrtvice, lebečních-mozkových traumat a subarachnoidálního krvácení.
Dále j sou cenné pro aplikaci při depresích a psychosách, například schisofrenii. Kromě toho jsou vhodné pro aplikaci při poruchách neuroendokrinních sekrecí, jakož i neurotransmittersekrecích a s tím spojených zdravotních poruchách, jako jsou mánie, alkoholismus, drogová závislost, náruživost nebo chorobné neuropatie, nebo chorobný přístup k jídlu. Dalšími možnostmi aplikace je ošetření migrén, poruch spánku a neuropatií. Kromě toho jsou vhodné jako prostředky proti bolestem.
Účinné látky jsou dále vhodné pro ošetření poruch imunitního systému, obzvláště proliferace T-lymfocytů a pro ovlivnění hladkého svalstva, obzvláště dělohy, močového měchýře abronchiálního traktu a pro ošetření s tím spojených .. onemocnění, jako je například astma, urinární inkontinence a pro ošetření arytmie, angíny a diabetes.
Předmětem předloženého vynálezu j sou dále nové zvolené sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém maj i substituenty významy uvedené v následující tabulce :
Tabulka
R1 R2 a R3 r3 + r4 R4
m-NO2-C6H4 ch3 2 - -ch2-ch2-ch2- -
p-Cl-C6H4 ch3 2 - -ch2-ch2-ch2- -
o,m-Cl-C6H3 ch3 2 - -ch2-ch2-ch2- -
p-Cl-C6H4 ch3 1 - -CH2-CH2-CH2- -
o,m-Cl-C6H3 ch3 1 - -CH2-CH2-CH2- -
p-Cl-C6H4 ch3 1 - -CH2-C(CH3)2-CH2- -
o,m-Cl-C6H3 ch3 1 - -CH2-C(CH3)2-CH2- -
m-NO2-C6H4 ch3 1 - -CH2-C(CH3)2-CH2- -
o,m-Cl-C6H3 och3 1 -ch3 - ch3
p-Cl-C6H4 och3 1 -ch3 - ch3
p-no2-c6h4 ch3 1 ch3 - ch3
m,p-Cl-C6H3 ch3 1 ch3 - ch3
o,m-Cl-C6H3 ch3 1 ch3 - ch3
p-CF3-C6H4 ch3 1 ch3 - ch3
m-CF3,p-Cl-C6H3 ch3 1 ch3 - ch3
o,m-Cl-C6H3 och3 1 och3 - ch3
p-CF 3-C6H4 och3 1 och3 - ch3
p-ci-c6h4 och3 2 och3 - ch3
p-Cl-C6H4 och3 1 och3 - ch3
Nové a známé sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyrobit tak, že se
A) v případě, že R3 a R4 značí otevřený zbytek, aldehydy obecného vzorce II
R1- CHO (II) , ve kterém má R^ výše uvedený význam, nejprve převedou reakcí s dioxosloučeninami obecného vzorce III
(ΠΙ) i ve kterém maj í
R° a R výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base, na benzylidenové sloučeniny obecného vzorce IV
R1, R3 a R4 ve kterém maj í výše uvedený význam, které se popřípadě isolují a tyto se ve druhém kroku nechaj í reagovat v inertních rozpouštědlech s aminy obecného vzorce V
(V) ve kterém maj í R2 a a výše uvedený význam, nebo se
B) v případě, že R3 a R4 společně tvoří některý z výše uvedených kruhů, nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce VI
ve kterém R3 a R4 společně tvoří zbytek vzorce -CH2-CH2-CH2- nebo -CH2-C(CH3)2-CH2- , a s cyklickými aminy obecného vzorce V v rozpouštědle a popřípadě za přítomnosti base.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
f
Jako rozpouštědla jsou pro způsob A) pro první i druhý krok vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol , propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, j ako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, dále acetonitril, aceton, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid a tetrachlormethan, uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen, nebo pyridin nebo kyselina octová. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Výhodný je pro první krok methylenchlorid a pyridin nebo dimethylformamid pro druhý krok.
Jako base pro první krok jsou vhodné všeobecně uhli11 čitany alkalických kovů nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například uhličitan draselný nebo terč.-butylát draselný a dále cyklické aminy, jako je například piperidin dimethylaminopyridin nebo pyridin, nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například triethylamin.
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu je poměr reakcí se účastnících látek libovolný. Všeobecně se však pracuje s molárními množstvími reaktantů.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 10 °C až 200 °C , výhodně 20 °C až 100 °C a obzvláště při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Reakce se mohou provádět při normálním tlaku, je však ale možno pracovat také za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa . Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Jako rozpouštědla pro způsob B) jsou rovněž vhodná výše uvedená rozpouštědla. Jako obzvláště výhodný je možno uvést dimethylformamid a pyridin.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 10 °C až 200 °C , výhodně 20 °C až 100 °C a obzvláště při teplotě varu použitého rozpouštědla.- ......-......... .
Enantiomerně čisté formy se získají například tak, že se směsi diastereomerů sloučenin obecného vzorce I , ve kterém R nebo R značí opticky aktivní esterový zbytek, rozdělí pomocí obvyklých metod, potom se buď přímo reesteri fikuje, nebo se nejprve vyrobí chirální karboxylové kyseliny a potom se esterifikací s odpovídajícími alkoholy vyrobí enantiomerně čisté dihydropyridiny.
Dělení diastereomerů se provádí všeobecně buď frakcionovanou krystalisací, sloupcovou chromatografii nebo dělením podle Craiga. Jaký způsob je optimální se musí zjišťovat případ od případu, mnohdy je ale účelné využít kombinace jednotlivých postupů. Obzvláště výhodné je dělení krystalisací nebo podle Craiga, popřípadě kombinace obou metod.
Enantiomerně čisté sloučeniny jsou také dostupné chromatografii racemických esterů na chirální fázi.
Sloučeniny obecných vzorců II, III, IV, V a VI jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu vykazují nepředpokládatelné spektrum účinku, obzvláště vzhledem ke své selektivitě na na vápníku závislé draslíkové kanály s velkou vodivostí.
S^Rubidium-eflux z C6-BUl-glioma-buněk
Pokusy se provádějí s nepatrnými změnami podle metody, popsané Tasem a kol. (Neurosci. Lett. 94, 279 - 284, /1988/)K tomu se používají krysí C6-BUl-glioma-buňky.
Z dat, získaných pomocí scintilace kapaliny, se vypočte přes basální eflux ionomycinem vyvolané zvýšení efluxu a stanoví se jako 100 % . Stimulace za přítomnosti zkoušených látek se potom vztahuje na tuto hodnotu.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I , nebo z jedné nebo několika účinných látek obecného vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I jsou v těchto prostředcích přítomny v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou farmaceutické prostředky obsahovat také jiné farmaceuticky účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrábět obvyklými způsoby podle známých metod, například za použití pomocné látky nebo látek a nosiče nebo nosičů.
Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce I v celkovém množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg , výhodně asi 1 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek.
Může být případně výhodné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí látky
Příklad A
Methylester kyseliny 2-acetyl-3-(2,3-dichlorfenyl)-akrylové
1 ,CI ,
1 O
H3C i f 1
!
17,5 g (100 mmol) 2,3-dichlorbenzaldehydu a 11
(100 mmol) methylesteru kyseliny acetoctové se ve 350
dichlormethanu vaří s 1 ml piperidinu a 0,5 ml HOAc
dobu 3 hodin na odlučovači vody. Potom se vsázka dvakrát promyje vodou, vysuší se pomocí síranu hořečnatého a zahustí se. Získaný zbytek se krystalisuje ze směsi petroletheru a diethyletheru. Výtěžek : 15,0 g (55 %) .
Příklad B
3-(4-nitrobenzyliden)-pentan-2,4-dion
I
30,2 g (0,2 mol) 4-nitrobenzaldehydu a 30,0 g (0,3 mol) acetylacetonu se rozpustí ve 200 ml isopropylalkoholu a smísí se s 1,2 ml piperidinu a 1 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá na vodní lázni, dokud se nevytvoří čirý roztok a míchá se potom po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Produkt se při tom vysráží a odsaje se. Po promytí isopropylalkoholem a diethyletherem se získá 39,3 g (84 %) v názvu uvedené sloučeniny.
Výrobní příklady
Přikladl
Dimethylester kyseliny 7-(2,3-dichlorfenyl)-5-methyl-1,2,3,7-tetrahydroindolizin-6,8-dikarboxylové
2,7 g (10 mmol) methylesteru kyseliny 2-acetyl-3-(2,3-dichlorfenyl)-akrylové a 1,4 g (10 mmol) methylesteru kyseliny pyrrolidin-2-yliden-octové se zahřívá po dobu 12 hodin v 50 ml isopropylalkoholu k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a smísí se s 20 ml petroletheru. Vypadlá sraženina se odsaje a překrystalisuje se z isopropylalkoholu. Získá se takto 1,5 g (37 %) v názvu uvedené sloučeniny.
MS : 395
R.f? = 0,33 (petrolether/ethylacetát)
-t.t. : 173 °C .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 1 , popřípadě+ v případě, že a = 2 za použití methylesteru kyseliny piperidin-2-ylidenoctové
Tabulka 1 ” ’ ............................- ---------
Př. D/E a výtěžek (% teor.) MS t.t. (°C)
2 4-CF3/H 1 15 395 129
3 4-C1/H 1 47 361 155
4 4-C1/H 2 51 “ 375’ 135
Příklad 5
1- [6-acetyl-5-methyl-ý- (4-nitrofenyl) -1,2,3,7-tetrahydroindolizin-8-yl]-ethanon
4,66 g (20 mmol) sloučeniny z příkladu B a 2,50 g (20 mmol) l-pyrrolidin-2-yliden-propan-2-onu se míchá v 80 ml pyridinu po dobu 20 hodin při teplotě 100 °C . Potom se reakční směs zahustí a chromatograf icky se čistí (dichlormethan/ethylacetát = 10 : 1). Z ethylacetátu potom vykry stali suje 4,6 g (75 %) v názvu uvedené sloučeniny.
MS : 340
R-g = 0,16 (petrolether/ethylacetát = 1:1)
Analogicky jako je popsáno v příkladě 5 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 2 .
Tabulka2 ΐ l
Př. D/E výtěžek (% teor.) MS Rf*
6 3,4-Cl 42 363 0,27
7 2,3-Cl 72 363 0,21
8 4-CF3 26 363 0,26
9 4-Cl/3-CF3 61 397 0,22
* petrolether/ethylacetát = 1:1
Pří k lad 10
Methylester kyseliny 6-(3-nitrofenyl)-7-oxo-l,2,3,4,6,7,8, 9,10-nonahydro-pyrido[l, 2-a]chinolin-5-karboxylové
4,28 g (28,3 mmol) 3-nitrobenzaldehydu, 3,17 g (28,3 mmol) cyklohexan-1,3-dionu a 4,5 g (28,3 mmol) methylesterů kyseliny piperidin-2-yliden-octové se ponechá v 80 ml dimethylformamidu za varu pod zpětným chladičem. Po 4 hodinách se reakční směs zahusti, dvakrát se kodesti luje s toluenem a žistí se na silikagelu (petrolether/dichlormethan =2:1) . Odpovídající frakce se zahustí a krystalisují se z diethyletheru. Získá se takto 2,1 g v názvu uvedené sloučeniny.
MS : 382
Rf = 0,23 .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 10 se v přípa dě, že a = 1 , popřípadě za použití methylesterů kyseliny pyrrolidin-2-octové, vyrobí sloučeniny, uvedené v následuj ící tabulce 3 .
Př. V/X Y Z a Rf* výtěž. (% teor.) MS
11 3-H/4-C1 H H 2 0,30 17 371
12 2-C1/3-C1 H H 2 0,34 19 405
13 3-H/4-C1 H H 1 0,18 55 357
14 2-C1/3-C1 H H 1 0,19 25 391
15 3-H/4-C1 ch3 ch3 1 0,38 79 385
16 2-C1/3-C1 ch3 ch3 1 0,39 79 419
17 2-H/3-NO2 H H 1 0,17 35 368
petrolether{ethylacetát =1:1
Příklad 18
Methylester kyseliny 6-acetyl-7-(2,3-dichlorfenyl)-5-methyl-1,2,3,7-tetrahydroindolizin-8-karboxylové
2,57 g (10 mmol) sloučeniny z příkladu A se s 1,4 g (10 mmol) methylesteru kyseliny pyrrolidin-2-yliden-octové rozpustí v pyridinu a tento roztok se ponechá po dobu 12 hodin při teplotě 100 °C . Potom se ochladí, dvakrát se kodestiluje s toluenem a získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie (petrolether/ethylacetát = 8 : 1) . V názvu uvedení sloučenina vykrystalisuje z ethylalkoholu. Výtěžek : 250 mg (7 %) = 0,50 (petrolether/ethylacetát =1:1)
MS : 379 .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 18 se vyrobí sloučenina, uvedená v tabulce 4 .
Tabulka 4
Př. V/X a MS výtěžek (% teor.) Rf*
19 3-H/4-C1 1 345 35 0,46
= petrolether/ethylacetát =1:1 ratei všetečka advokát - 23 ISO 00 PRAHA 2. Hátkova 2

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití 1,2-přemostěných 1,4-dihydropyridinů obecného vzorce I j . ' i i nad (I)
    JAiOINiSVlA . 0H3AOÍS.AW.0ad. ovy o
    I | ..... i i ?, Γ. Β Β ί θ I cnsoo ve kterém
    L
    R značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až pětkrát stejně nebo různě substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou s až 6 uhlíkovými atomy , f-0
    3
    R a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a značí číslo 1 , 2 nebo 3 , značí methylovou skupinu, nebo
    R3 a R4 společně tvoří zbytek vzorce -CH2-CH2-CH2- nebo
    -ch2-c(ch3)2-ch2- , pro výrobu léčiv, majících selektivní modulující účinek na draslíkové kanály, pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
  2. 2. Použití 1,2-přemostěných 1,4-dihydropyridinů podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém - - - · ------R·*· značí fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trif luormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou s až 4 uhlíkovými atomy,
  3. 3
    R a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a značí číslo 1 nebo 2 ,
    R^ značí methylovou skupinu, nebo
    R^ a r4 společně tvoří zbytek vzorce -CH2-CH2-CH2- nebo -ch2-c(ch3)2-ch2- , pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
    2. Použití 1,2-přemostěných 1,4-dihydropyridinů podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
    R·*· značí fenylovou, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinou nebo methylthioskupinou, o α ,
    R a R jsou stejné nebo různé a značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu, a značí číslo 1 nebo 2 , r4 značí methylovou skupinu, nebo a r4 společně tvoří zbytek vzorce -CH2-CH2-CH2- nebo -ch2-c(ch3)2-ch2- , pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
  4. 4. 1,2-přemostěné 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce I podle nároku 1 , vybrané ze skupiny zahrnuj ící dimethylester kyseliny 7-(2,3-dichlorfenyl)-5-methyl-1,2,3,7-tetrahydroindolizin-6,8-dikarboxylové, dimethylester kyseliny 7-(4-trifluormethylfenyl)-1,2,3,7- tetrahydroindolizin-6,8 - dikarboxylové, dimethylester kyseliny 7-(4-chlorfenyl)-5-methyl-l,2,3,7- tetrahydroindolizin-6,8 - dikarboxylové, dimethylester kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-4-methyl-2,6,7,8,9-pentahydro-chinolizin-1,3-dikarboxylové,
    1- [ 6-acety 1-5-methy 1-7- (4-nitrofenyl) -1,2,3,7-tetrahydroindolizin-8-yl]-ethanon,
    1- (6-acetyl-7- (2,3-dichlorfenyl)-5-methyl-1,2,3,7-tetrahydroindolizin-8-yl]-ethanon,
    1- [6-acetyl-5-methyl-7- (4-trifluormethylfenyl) -1,2,3,7-tetrahydroindolizin-8-yl]-ethanon,
    1- [ 6-acetyl-7- (4-chlor-3-trifluormethylfenyl) -5-methyl-1,2,3, 7-tetrahydroindolizin-8-yl] -ethanon, methylester kyseliny 6-(3-nitrofenyl)-7-oxo-l,2,3,4,6,7,8,
    9.10- nonahydro-pyrido[l, 2-a]chinolin-5-karboxylové, methylester kyseliny 6-(4-chlorfenyl)-7-oxo-l,2,3,4,6,7,8,
    9.10- nonahydro-pyrido[1,2-a] chinolin-5-karboxylové , methylester kyseliny 6-(2,3-dichlorfenyl)-7-oxo-l,2,3,4,6,
    7.8.9.10- nonahydro-pyrido[l, 2-a] -chinolin-5-karboxylové, methylester kyseliny 5-(4-chlorfenyl)-6-oxo-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropyrrolo[l, 2-a]chinolin-4-karboxylové, methylester kyseliny 5-(2,3-dichlorfenyl)-6-oxo-l,2,3,5,6, 7,8,9-oktahydropyrrolo[ 1,2-a]chinolin-4-karboxylové, methylester kyseliny 5-(4-chlorfenyl)-8,8-dimethyl-6-oxo-1,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropyrrolo[l, 2-a] chinolin-4-karboxylové , methylester kyseliny 5-(2,3-dichlorfenyl)-8,8-dimethyl-6-oxo-1,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropyrrolo[l, 2-a]chinolin-4-karboxylové, methylester kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-6-oxo-l,2,3,5,6,7,8,9 -oktahydropyrrolo[l, 2-a]chinolin-4-karboxylové, methylester kyseliny 6-acetyl-7-(2,3-dichlorfenyl)-5-methyl-1,2,3,7-tetrahydroindolizin-8 karboxylové a methylester kyseliny 6-acetyl-7-(4-chlorfenyl)-5-methyl-1,2,3,7-tetrahydroindolizin-8-karboxylové.
  5. 5. Způsob výroby 1,2-přemostěných 1,4-dihydropyridinů obecného vzorce I podle nároku 1 a nových sloučenin podle nároku 4 , vyznačující se tím, že se /f
    A) v případě, že R3 a R^ značí otevřený zbytek, aldehydy obecného vzorce II
    R1- CHO (II), ve kterém má R^ výše uvedený význam, nejprve převedou reakcí s dioxosloučeninami obecného vzorce III ve kterém maj i R3 a R4 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base, na benzylidenové sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém maj i
    R1, R3 a R4 výše uvedený význam, které se popřípadě isolují a tyto se ve druhém kroku nechaj í reagovat v inertních rozpouštědlech s aminy obecného vzorce V (V) ve kterém maj í
    R2 a výše uvedený význam, nebo se
    B) v případě, že a R^ společně tvoří některý z výše uvedených kruhů, nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce VI ve kterém R^ a R^ společně tvoří zbytek vzorce -CH2-CH2-CH2- nebo -CH2-C(CH3) 2-CH2- , a s cyklickými aminy obecného vzorce V v rozpouštědle a popřípadě za přítomnosti base.
  6. 6. Farmaceutický prostředek pro ošetření centrálního nervového systému, vyznač u j í č i se t í m , že jako účinnou látku obsahuje 1,2-přemostěné 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce I podle nároku 1 jako selektivní modulátory draslíkových kanálů.
  7. 7. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 převede, po případě za použití obvyklých pomocných látek a nosičů, na vhodnou aplikační formu.
CZ953328A 1994-12-16 1995-12-15 Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof CZ332895A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4444860A DE4444860A1 (de) 1994-12-16 1994-12-16 Verwendung von 1,2-überbrückten 1,4-Dihydropyridinen als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ332895A3 true CZ332895A3 (en) 1997-12-17

Family

ID=6535985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ953328A CZ332895A3 (en) 1994-12-16 1995-12-15 Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5990121A (cs)
EP (2) EP0924211A3 (cs)
JP (1) JPH08239384A (cs)
KR (1) KR960022517A (cs)
CN (1) CN1059442C (cs)
AT (1) ATE186536T1 (cs)
AU (1) AU709760B2 (cs)
CA (1) CA2165131A1 (cs)
CZ (1) CZ332895A3 (cs)
DE (2) DE4444860A1 (cs)
DK (1) DK0717043T3 (cs)
EE (1) EE9500076A (cs)
ES (1) ES2139824T3 (cs)
FI (1) FI956016A (cs)
GR (1) GR3032394T3 (cs)
HU (1) HUT74166A (cs)
IL (1) IL116386A (cs)
MX (1) MX9505097A (cs)
NO (1) NO955103L (cs)
NZ (1) NZ280661A (cs)
PL (1) PL180439B1 (cs)
RU (1) RU2155765C2 (cs)
SI (1) SI0717043T1 (cs)
SK (1) SK158095A3 (cs)
ZA (1) ZA9510695B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
US7394475B2 (en) * 2004-02-13 2008-07-01 Infoprint Solutions Company, Llc Apparatus, system, and method for image registration
JP2008503548A (ja) * 2004-06-23 2008-02-07 ニューロテック、ファルマ、ソシエダッド、リミターダ 中枢神経系の炎症の治療のための化合物
CA2571718A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Josette-Nicole Mahy Gehenne Compounds for the treatment of an acute injury to the central nervous system
AU2006203819A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Roskamp Research Llc Compounds for inhibiting beta-amyloid production and methods of identifying the compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE220633C (cs) *
US3951988A (en) * 1972-03-06 1976-04-20 Bayer Aktiengesellschaft 1,2-Pentamethylene-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2210674C3 (de) * 1972-03-06 1981-09-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US3935220A (en) * 1972-03-06 1976-01-27 Bayer Aktiengesellschaft Tetrahydroimidazolo[1,2-a]pyridine derivatives
DE2210633C2 (de) * 1972-03-06 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Kondensierte Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4053614A (en) * 1972-03-06 1977-10-11 Bayer Aktiengesellschaft 1,2-pentamethylene-1,4-dihydropyridine derivatives
US5225566A (en) * 1992-05-08 1993-07-06 American Home Products Corporation Indazolanonyl derivative of benzopyran

Also Published As

Publication number Publication date
SK158095A3 (en) 1996-09-04
JPH08239384A (ja) 1996-09-17
EP0924211A3 (de) 1999-07-07
CA2165131A1 (en) 1996-06-17
IL116386A0 (en) 1996-03-31
EP0717043B1 (de) 1999-11-10
RU2155765C2 (ru) 2000-09-10
ES2139824T3 (es) 2000-02-16
EE9500076A (et) 1996-06-17
FI956016A (fi) 1996-06-17
NO955103D0 (no) 1995-12-15
EP0717043A1 (de) 1996-06-19
GR3032394T3 (en) 2000-05-31
IL116386A (en) 1999-06-20
HUT74166A (en) 1996-11-28
US5990121A (en) 1999-11-23
ATE186536T1 (de) 1999-11-15
CN1059442C (zh) 2000-12-13
PL180439B1 (pl) 2001-02-28
HU9503597D0 (en) 1996-02-28
PL311843A1 (en) 1996-06-24
AU709760B2 (en) 1999-09-09
AU4029495A (en) 1996-06-27
NZ280661A (en) 1997-06-24
EP0924211A2 (de) 1999-06-23
US6147087A (en) 2000-11-14
CN1133841A (zh) 1996-10-23
DE4444860A1 (de) 1996-06-20
KR960022517A (ko) 1996-07-18
ZA9510695B (en) 1996-07-03
FI956016A0 (fi) 1995-12-14
DK0717043T3 (da) 2000-05-08
SI0717043T1 (en) 2000-02-29
NO955103L (no) 1996-06-17
MX9505097A (es) 1997-01-31
DE59507220D1 (de) 1999-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ219895A3 (en) The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments
IE66685B1 (en) New 4-quinolyl-dihydropyridines processes for their preparation and their use in medicament
CZ217495A3 (en) 2,3-cyclically condensed 1,4-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which said substances are comprised and their use
EP0239461A1 (fr) Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
CZ332995A3 (en) The use of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, 5-acyl-1,4-dihydropyridines per se, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US5328931A (en) N-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters
CZ332895A3 (en) Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CZ99494A3 (en) Condensed quinolyl-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of such compounds
CZ99994A3 (en) 3-quinolyl substituted dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds
JPH10502649A (ja) ジオキソ−チオピラノ−ピリジン−カルボン酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用
JP2007091750A (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法
JPS6270359A (ja) ２−置換−１，４−ジヒドロピリジン、その製法およびそれを含有する医薬組成物
JPH0441149B2 (cs)
WO2013114040A1 (fr) Nouveaux composes et compositions utilises comme anticancereux
CZ239496A3 (en) Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
US5874462A (en) Use of substituted 6-amino-4H-pyrans
JPH07215965A (ja) インドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジン類
SK47794A3 (en) Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds
US5719181A (en) Use of acyl-substituted aminopyrans
SK104595A3 (en) Cyclohexadiene derivatives, method of their production, their use and medicaments containing these matters
BG62487B1 (bg) Изопропил-(2-метоксиетил)-4-(2-хлоро-3-цианофенил)-1,4- дихидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат, метод за неговото получаване и приложение в лекарствени средства, които го съдържат, междинни съединения за неговото получаване
CZ320492A3 (en) Tetracyclic compounds containing nitrogen, exhibiting antiasthmatic and antiallergic activities, their preparation and use
JPH05279255A (ja) 尿酸排泄促進剤
CZ99594A3 (en) 2-amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, process of their preparation, medicament in which they are comprised, process of their preparation, and the use of said compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic