SK158095A3 - Application of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Application of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
SK158095A3
SK158095A3 SK1580-95A SK158095A SK158095A3 SK 158095 A3 SK158095 A3 SK 158095A3 SK 158095 A SK158095 A SK 158095A SK 158095 A3 SK158095 A3 SK 158095A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
methyl
carboxylic acid
bridged
dihydropyridines
Prior art date
Application number
SK1580-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Urbahns
Hans-Georg Heine
Bodo Junge
Thomas Glaser
Reilinde Wittka
Vry Jean-Marie-Viktor De
Henning Sommermeyer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK158095A3 publication Critical patent/SK158095A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nového použitia čiastočne známych
1.2- premostených 1,4-dihydropyridínov, spôsobu ich výroby a ich použitia ako selektívnych modulátorov draslíkových kanálov, najmä na ošetrenie centrálneho nervového systému.
Doterajší stav techniky *
Z publikácie Justus Liebigs Ann. Chem. (1977), 11 - 12, 1888 - 1894, sú známe 1,2-premostené estery kyseliny 1,4dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej.
Okrem toho sú popísané niektoré deriváty 1,2-hexametylén1,4-dihydropyridínu a l,2-pentametylén-l,4-dihydropyridinu s účinkom na obehový systém (pozri US 39 519 88, US 39 35 220 a DE 22 10 633) .
Podstata vynálezu
V súčasnosti bolo zistené, že čiastočne známe
1.2- premostené 1,4-dihydropyridíny všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až päťkrát rovnaká alebo rôzne substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou s až 6 uhlíkovými atómami,
R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, a znamená číslo 1, 2 alebo 3,
R4 znamená metylovú skupinu, alebo
R3 a R4 spoločne tvoria zvyšok vzorca -CH2-CH2-CH2- alebo -ch2-c(ch3 )2-ch2)-, vykazujú prekvapujúco selektívny modulujúci účinok na draslíkové kanály a sú teda vhodné na ošetrovanie ochorení centrálneho nervového systému a- kosáčikovitej anémie.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa chovajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako antipódov, tak tiež racemických foriem, ako i zmesí diastereomérov. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.
Výhodne sa používajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
Rj znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou s až 4 uhlíkovými atómami,
R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a znamená číslo 1 alebo 2,
R4 znamená metylovú skupinu, alebo
R3 a R4 spoločne tvoria zvyšok vzorca -CH2-CH2-CH2- alebo -ch2-c(ch3)2-ch2-, na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému.
Obzvlášť výhodne sa používajú zlúčeniny všeobecného vzorca
I, v ktorom znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovou skupinou alebo metyltioskupinou,
R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo metoxyskupinu, a znamená číslo 1 alebo 2,
R4 znamená metylovú skupinu, alebo
R3 a R4 spoločne tvoria zvyšok vzorca -CH2~CH2-CH2- alebo -ch2-c(ch3)2-ch2-, na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú nepredpokladáteľným cenným spektrom účinku.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú kanál - modulátory s prekvapujúcou selektivitou pre od vápnika závislé káliové kanály veľkej vodivosti (BK(Ca)-kanály), najmä káliové kanály centrálneho nervového systému.
Na základe svojich farmakologických vlastností sa môžu tieto látky použiť na výrobu . liekov na ošetrenie centrálne degeneratívnych ochorení, ako je napríklad výskyt demencie (Multiinfarktdemenz (MID), primárne degeneratívnej demencie (PDD), presenilná a senilná Alzheimerova choroba, HlV-demencia a iné formy demencie), Parkinsonova choroba alebo amyotrofická lateralskleróza, ako i skleróza multiplex.
Ďalej sú uvedené účinné látky vhodné na ošetrenie porúch výkonu mozgu v starobe, mozgovo organického psychosyndrómu (HOPS, Organic brain syndróm, OBS) a vekom spôsobených porúch pamäti (age associated memory impairment, AAMI).
Sú cenné na profylaxiu a liečenie následkov porúch prekrvenia mozgu, ako sú mozgové ischémie, prípady mŕtvice, lebečno - mozgových tráum a subarachnoidálneho krvácania.
Ďalej sú cenné na aplikáciu pri depresiách a psychózach, napríklad schizofrénii. Okrem toho sú vhodné na aplikáciu pri poruchách neuroendokrinných sekrécií, ako i neurotransmittersekréciách a s tým spojených zdravotných poruchách ako sú mánie, alkoholizmus, drogová závislosť, náruživosť alebo chorobné neuropatie alebo chorobný prístup k jedlu. Ďalšími možnosťami aplikácie je ošetrenie migrén, porúch spánku a neuropatií. Okrem toho sú vhodné ako prostriedky proti bolestiam.
Účinné látky sú ďalej vhodné na ošetrenie porúch imunitného systému, hlavne proliferácie T-lymfocytov a na ovplyvnenie hladkého svalstva, najmä maternice, močového mechúra a bronchiálneho traktu a na ošetrenie s tým spojených ochorení, ako je napríklad astma, urinárna inkontinencia a arytmie, angíny a diabetes.
Predmetom predloženého vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom majú významy uvedené v nasledujúcej tabulke:
na ošetrenie nové zvolené substituenty
Tabuľka
R1 R2 a R3 R3 + R4 R4
m-NO2-C6H4 ch3 2 - -CH2-CH2-CH2- -
p-ci-c6h4 ch3 2 - -CH2-CH2-CH2- -
o,ni-Cl-C6H3 ch3 2 - -CH2-CH2-CH2- -
p-Cl-C6H4 ch3 1 - -Clij-CHj-CHj- -
o,m-Cl-C6H3 ch3 1 - -
p-ci-c6h4 ch3 I - -CH2-C(CH3)2-CH2- -
o,m-Cl-C6H3 ch3 1 - -CH^CÍCH^-CHj- -
m-NO2-C6H4 ch3 1 - -CH2-C(CH3)2-CH2- -
o,m-Cl-C6H3 och3 1 -ch3 - ch3
p-Cl-C6H4 očh3 1 -ch3 - ch3
P-NO2-C6H4 ch3 1 ch3 - ch3
m,p-Cl-C6H3 ch3 1 ch3 - ch3
o,m-Cl-C6H3 ch3 1 ch3 - ch3
p-CF3-C6H4 ch3 t ch3 - ch3
m-CF3,P'Cl-C6H3 ch3 1 ch3 - ch3
o,m-Cl-C6H3 och3 1 och3 - ch3
: P-CF3-C6H4 och3 1 och3 - ch3
p-ci-c6h4 och3 2 och3 - ch3
p-ci-c6h„ och3 1 och3 - ch3
Ί
Nové a známe zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu vyrobiť, tak, že sa
A) v prípade, že R3 a R4 znamenajú otvorený zvyšok, aldehydy všeobecného vzorca II
R1 - CHO (II) v ktorom má R1 vyššie uvedený význam, najprv prevedú reakciou s dioxozlúčeninami všeobecného vzorca III
v ktorom majú R3 a R4 vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy, na benzylidénové zlúčeniny všeobecného vzorca IV
v ktorom majú R1, R3 a R4 vyššie uvedený význam, ktoré sa prípadne izolujú a tieto sa v druhom kroku nechajú reagovať v inertných rozpúšťadlách s amínmi všeobecného vzorca V
(V) v ktorom má R2 vyššie uvedený význam, alebo sa
B) v prípade, že R3 a R4 spoločne tvoria niektorý z vyššie uvedených kruhov, nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca VI
v ktorom R3 a R4 spoločne tvoria zvyšok vzorca -CH2-CH2-CH2- alebo -CH2-C(CH3)2-CH2-, a s cyklickými amínmi všeobecného vzorca V v rozpúšťadle a prípadne za prítomnosti bázy.
Spôsob podlá predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
(A)
/ N *3C I
Ako rozpúšťadlá sú pre spôsob A) pre prvý i druhý krok vhodné všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo dietylénglykoldimetyléter, ďalej acetonitril, acetón, amidy, ako je napríklad triamid kyseliny hexametylfosforečnej alebo dimetylformamid, halogénované uhlovodíky, ako je napríklad metylénchlorid a tetrachlórmetán, uhlovodíky, ako je napríklad benzén alebo toluén alebo pyridín alebo kyselina octová. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je pre prvý krok metylénchlorid a pyridín alebo dimetylformamid pre druhý krok.
Ako báza pre prvý krok sú vhodné všeobecne uhličitany alkalických kovov alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan draselný alebo terc.-butylát draselný a ďalej cyklické amíny ako je napríklad piperidín, dimetylaminopyridín alebo pyridín alebo alkylamíny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad trietylamín.
Pri vykonávaní spôsobu podlá predloženého vynálezu je pomer reakcií zúčastňujúcich sa látok lubovolný. Všeobecne sa však pracuje s molárnymi množstvami reaktantov.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí 10 “C až 200 ’C, výhodne 20 C až 100 “C a obzvlášť pri teplote varu použitého rozpúšťadla.
Reakcie sa môžu vykonávať pri normálnom tlaku, je avšak ale možné pracovať tiež pri tlaku zvýšenom alebo zníženom, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,3 MPa. Zvyčajne sa pracuje pri normálnom tlaku.
Ako rozpúšťadlá pre spôsob B) sú tiež vhodné vyššie uvedené rozpúšťadlá. Ako obzvlášť výhodný je možno uviesť dimetylformamid a pyridín.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí 10 °c až 200 ’C, výhodne 20 ’C až 100 ’C a obzvlášť pri teplote varu použitého rozpúšťadla.
Enantiomérne čisté formy sa získajú napríklad tak, že sa zmesi diastereomérov zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R2 alebo R3 znamenajú opticky aktívny esterový zvyšok, rozdelia pomocou zvyčajných metód, potom sa buď priamo reesterifikujú, alebo sa najprv vyrobia chirálne karboxylové kyseliny a potom sa esterifikáciou so zodpovedajúcimi alkoholmi vyrobia enantiomérne čisté dihydropyridíny.
Delenie diastereomérov sa vykonáva všeobecne buď frakcionovanou kryštalizáciou, stĺpcovou chromatografiou alebo delením pódia Craiga. Aký spôsob je optimálny, sa musí zisťovať z prípadu na prípad, často je ale účelné využiť kombinácie jednotlivých postupov. Obzvlášť výhodné je delenie kryštalizáciou alebo podía Craiga, prípadne kombinácie obidvoch metód.
Enantiomérne čisté zlúčeniny sú tiež dostupné chromatografiou racemických esterov na chirálnej fáze.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov II, III, IV, V a VI sú známe alebo sa môžu pomocou zvyčajných metód vyrobiť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podía predloženého vynálezu vykazujú nepredpokladateíné spektrum účinku, obzvlášť vzhladom k svojej selektivite na od vápniku závislé draslíkové kanály s veíkou vodivosťou.
86Rubídium-eflux z C6-BUl-glioma-buniek
Pokusy sa vykonávajú s nepatrnými zmenami podía metódy, popísanej Tasom a kol. (Neurosci. Lett. 94, 279 - 284 (1988)). Na to sa používajú krysie C6-BUl-glioma-bunky. Z dát, získaných pomocou scintilácie kvapaliny, sa vypočíta cez bazálny eflux iónomycínom vyvolané zvýšenie efluxu a stanoví sa ako 100 %. Stimulácia za prítomnosti skúšaných látok sa potom vzťahuje na túto hodnotu.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky, ktoré okrem inertných, netoxických a farmaceutický vhodných pomocných látok a nosičov obsahujú jednu alebo niekoíko zlúčenín všeobecného vzorca I, alebo z jednej alebo niekoíkých účinných látok všeobecného vzorca I pozostávajú, ako i spôsob výroby týchto prípravkov.
Účinné látky všeobecného vzorca I sú v týchto prostriedkoch prítomné v koncentráciách 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne
0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
Okrem účinných látok všeobecného vzorca I môžu farmaceutické prostriedky obsahovať tiež iné farmaceutický účinné látky.
Vyššie uvedené farmaceutické prípravky sa môžu vyrábať bežnými spôsobmi podlá známych metód, napríklad za použitia pomocnej látky alebo látok a nosiča alebo nosičov.
Všeobecne sa ukázalo na dosiahnutie požadovaných výsledkov ako výhodné podávať účinné látky všeobecného vzorca I v celkovom množstve asi 0,01 až asi 100 mg/kg, výhodne asi 1 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme niekolkých jednotlivých dávok.
Môže byť prípadne výhodné od vyššie uvádzaných množstiev upustiť, a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne od typu aplikácie, od závažnosti ochorenia, ale tiež od individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, prípadne od druhu a typu prípravku a- od okamihu, prípadne intervalu, pri ktorom aplikácia prebieha.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Východiskové látky
Príklad A
Metylester kyseliny 2-acetyl-3-(2,3-dichlórfenyl)akrylovej
Cl
Cl
O
17,5 g (100 mmól) 2,3-dichlórbenzaldehydu a 11,6 g (100 mmól) metylesteru kyseliny acetoctovej sa v 350 ml dichlórmetánu varí s 1 ml piperidínu a 0,5 ml HOAc po dobu 3 hodiny na odlučovači vody. Potom sa vsádzka dvakrát premyje vodou, vysuší sa pomocou síranu horečnatého a zahustí sa. Získaný zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi petroléteru a dietyléteru. Výťažok: 15,0 g (55 %).
Príklad B
3-(4-nitrobenzyiidén)-pentán-2,4-dión
30,2 g (0,2 mól) 4-nitrobenzaldehydu a 30,0 g (0,3 mól) acetylacetónu sa rozpustí v 200 ml izopropylalkoholu a zmieša sa s 1,2 ml piperidínu a 1 ml ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa zahrieva na vodnom kúpeli, pokial sa nevytvorí číry roztok a mieša sa potom po dobu 4 hodiny pri teplote miestnosti. Produkt sa pritom vyzráža a odsaje sa. Po premytí izopropylalkoholom a dietyléterom sa získa 39,3 g (84 %) v názve uvedenej zlúčeniny.
Výrobné príklady
Príklad 1
Dimetylester kyseliny 7-(2,3-dichlórfenyl)-5-metyl-1,2,3,7-tetrahydroindolizín-6,8-dikarboxylovej
2,7 g (10 mmól) metylesteru kyseliny 2-acetyl-3-(2,3-dichlórfenyl)-akrylovej a 1,4 g (10 mmól) metylesteru kyseliny pyrolidín-2-ylidén-octovej sa zahrieva po dobu 12 hodín v 50 ml izopropylalkoholu k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a zmieša sa s 20 ml petroléteru. Vypadnutá zrazenina sa odsaje a prekryštalizuje sa z izopropylalkoholú. Získa sa takto 1,5 g (37 %) v názve uvedenej zlúčeniny.
MS: 395
Rf = 0,33 (petroléter/etylacetát)
t.t.: 173 ’C.
Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa získajú zlúčeniny, uvedené v tabulke 1, prípadne v prípade, že a = 2 za použitia metylesteru kyseliny piperidín-2-ylidénoctovej.
Tabuľka 1
Pr. D/E a Výťažok (% xeór.) MS X.X. (°C)
2 4-CF3/H 1 • 15 395 129
3 4-C1/H 1 47 361 155
4 4-C1/H 2 51 375 135
Príklad 5
1-[6-acetyl-5-metyl-7-(4-nitrofenyl)-1,2,3,7tetrahydroindoliζίη-8-yl]-etanón
4,66 g (20 mmól) zlúčeniny z príkladu Ba 2,50 g (20 mmól) l-pyrolidín-2-ylidén-propán-2-ónu sa mieša v 80 ml pyridínu po dobu 20 hodín pri teplote 100 °C. Potom sa reakčná zmes zahustí a chromatografícky sa čistí (dichlórmetán/etylacetát = 10 : 1).
Z etylacetátu potom vykryštalizuje 4,6 g (75 %) v názve uvedenej zlúčeniny.
MS: 340
Rf = 0,16 (petroléter/etylacetát =1 : 1).
Analogicky ako je popísané v príklade 5, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabulke 2.
Tabuľka 2
Pr. D/É Výťažok (% xeór.) MS Rf*
6 3,4-Cl 42 363 0,27
7 2,3-Cl 72 363 0,21
8 4-CF3 26 363 0,26
9 4-Cl/3-CF3 61 397 0,22
petroléter/etylacetát =1:1
Príklad 10
Metylester kyseliny 6-(3-nitrofenyl)-7-oxo-l,2,3,4,6,7,8, 9,10-nonahydro-pyrido[1,2-a]chinolín-5-karboxylovej
4,28 g (28,3 mmól) 3-nitrobenzaldehydu, 3,17 g (28,3 mmól) cyklohexán-l,3-diónu a 4,5 g (28,3 mmól) metylesteru kyseliny piperidín-2-ylidén-octovej sa nechá v 80 ml dimetylformamidu za varu pod spätným chladičom. Po 4 hodinách sa reakčná zmes zahustí, dvakrát sa kodestiluje s toluénom a zistí sa na silikagéli (petroléter/dichlórmetán = 2 : 1). Zodpovedajúce frakcie sa zahustia a kryštalizujú sa z dietyléteru. Získa sa takto 2,1 g v názve uvedenej zlúčeniny.
MS: 382
Rjjr = 0,23.
Analogicky ako je popísané v príklade 10, sa v prípade, že a = 1, prípadne za použitia metylesteru kyseliny pyrolidín-2octovej, vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 3.
Pr. V/X Y Z a Rf’ Výťažok (% teór.) MS
11 3-H/4-C1 H H 2 0,30 17 371
12 2-C1/3-C1' H H 2 0,34 19 405
13 3-H/4-C1 H H 1 0,18 55 357
14 2-C1/3-C1 H H 1 0,19 25 391
15 3-H/4-C1 ch3 ch3 1 0,38 79 385
16 2-C1/3-C1 ch3 ch3 1 0,39 79 419
17 2-H/3-N02 H H 1 0,17 35 368
petroléter/etylacetát =1:1
Príklad 18
Metylester kyseliny 6-acetyl-7-(2,3-dichlórfenyl)-5metyl-1,2,3,7-tetrahydroindolizín-8-karboxylovej
2,57 g (10 mmól) zlúčeniny z príkladu A sa s 1,4 (10 mmól) metylesteru kyseliny pyrolidín-2-ylidén-octovej rozpustí v pyridíne a tento roztok sa nechá po dobu 12 hodín pri teplote 100 “C. Potom sa ochladí, dvakrát sa kodestiluje s toluénom a získaný zvyšok sa čistí pomocou okamihovej chromatografie (petroléter/ etylacetát = 8 : 1). V názve uvedená zlúčenina vykryštalizuje z etylalkoholu.
Výťažok; 250 mg (7 %)
Rf = 0,50 (petroléťér/etylacetát =1:1)
MS: 379.
Analogicky ako je popísané v príklade 18, sa vyrobí zlúčenina, uvedená v tabulke 4.
Tabuľka 4
Pr. V/X a MS Výťažok (% teór.) Rf*
19 3-H/4-C1 1 345 35 0,46
petroléter/etylacetát =1:1
1C*Q

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    všeobecného
    Použitie vzorca I
    1,2-premostených 1,4-dihydropyridínov v ktorom
    R1 znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až päťkrát rovnaká alebo rôzne substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou s až 6 uhlíkovými atómami,
    R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, a znamená číslo 1, 2 alebo 3,
    R4 znamená metylovú skupinu, alebo
    R3 a R4 spoločne tvoria zvyšok vzorca -CH2-CH2-CH2- alebo -ch2-c(ch3 )2-ch2)-, pre výrobu liekov, majúcich selektívny modulujúci účinok na draslíkové kanály, na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému.
  2. 2. Použitie 1,2-premostených 1,4-dihydropyridínov podía nároku 1 všeobecného vzorca I,.
    v ktorom
    R3 znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkyltioskupinou s až 4 uhlíkovými atómami,
    R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a znamená číslo 1 alebo 2,
    R4 znamená metylovú skupinu, alebo
    R3 a R4 spoločne tvoria zvyšok vzorca -CH2-CH2-CH2- alebo -CH2-C(CH3)2-CH2-, na výrobu liekov pre ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému.
  3. 3. Použitie 1,2-premostených 1,4-dihydropyridínov podía nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    Rj znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovou skupinou alebo metyltioskupinou,
    R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo metoxyskupinu, a znamená číslo 1 alebo 2,
    R4 znamená metylovú skupinu, alebo
    R3 a R4 spoločne tvoria zvyšok vzorca -CH2-CH2-CH2- alebo -ch2-c(ch3)2-ch2-, na výrobu liekov pre ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému. ’
  4. 4. 1,2-premostené 1,4-dihydropyridíny všeobecného vzorca
    I podlá nároku 1, vybrané zo skupiny zahrňujúcej dimetylester kyseliny 7-( 2, 3-dichlórfenyl)-5-metyl-l, 2,3,7tetrahydroindolizín-6,8-dikarboxylovej, i ' í
    dimetylester kyseliny 7-(4-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,7tetrahydroindolizín-6,8-rdikarboxylovej , ' >íj'; j, - i dimetylester kyseliny 7-(4-chlórfenyl)-5-metyl-l,2,3,7tetrahydroindolizín-6,8-dikarboxylovej, í J I
    I ' dimetylester kyseliny 2-(4-chlórfenyl)-4-metyl-2,6,7,8,9pentahydro-chinolizín-1,3-dikarboxylovej,
    1-[6-acetyl-5-metyl-7-(4-nitrofenyl)-1,2,3,7-tetrahydroindolizín-S-yl]-etanón, l-[6-ácetyl-7-(2,3-dichlórfenyl)-5-metyl-l,2,3,7-tetrahydro25 indolizín-8-yl]-etanón, j i l-[6-acetyl-5-metyl-7-(4-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,7tetrahydroindolizín-8-yl]-etanón, l-[6-acetyl-7-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)-5-metyl1.2.3.7- tetrahydroindolizín-8-yl]-etanón, metylester kyseliny 6-(3-nitrofenyl)-7-oxo-l,2,3,4,6,7,8,9,10nonahydro-pyrido[l,2-a]chinolín-5-karboxylovej, metylester kyseliny 6-(4-chlórfenyl)-7-oxo-l,2,3,4,6,7,8,
    9.10- nonahydro-pyrido[1,2-a]chinolín-5-karboxylovej, metylester kyseliny 6-(2,3-dichlórfenyl)-7-oxo-l,2,3,4,6,7,8,
    9.10- nonahydro-pyrido[1,2-a]chinólín-5-karboxylovej,
    I metylester kyseliny 5-(4-chlórfenyl)-6-oxo-l,2,3,5,6,7,8, 9-oktahydropyrolo[l,2-a]chinolín-4-karboxylovej, metylester kyseliny 5-(2,3-dichlórfenyl)-6-oxo-l,2,3,5,6,7,8, 9-oktahydropyrolo[1,2-a]chinolín-4-karboxylovej, metylester kyseliny 5-(4-chlórfenyl)-8,8-dimetyl-6-oxo1.2.3.5.6.7.8.9- oktahydropyrolo[1,2-a]chinolín-4-karboxylovej, metylester kyseliny 5-(2,3-dichlórfenyl)-8,8-dimetyl-6-oxo1.2.3.5.6.7.8.9- oktahydropyrolo[1,2-a]chinolíη-4-karboxylovej, metylester kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-6-oxo-l,2,3,5,6,7,8,9oktahydropyrolo[1,2-a]chinolín-4-karboxylovej, metylester kyseliny 6-acetyl-7-(2,3-dichlórfenyl)-5-metyl1.2.3.7- tetrahydroindolizín-8-karboxylovej a í
    ľ metylester kyseliny 6-acetyl-7-(4-chlórfenyl)-5-metyl1.2.3.7- tetrahydroindolizín-8-karboxylovej.
  5. 5. Spôsob výroby 1,2-premostených 1,4-dihydropyridínov všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a nových zlúčenín podlá nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa
    A) v prípade, že R3 a R4 znamenajú otvorený zvyšok, aldehydy všeobecného vzorca II
    R1.- CHO (II) v ktorom má R1 vyššie uvedený význam, najprv prevedú reakciou s dioxozlúčeninami všeobecného vzorca III v ktorom majú R3 a R4 vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy, na benzylidénové zlúčeniny všeobecného vzorca IV v ktorom majú R3·, R3 a R4 vyššie uvedený význam, ktoré sa prípadne izolujú a tieto sa v druhom kroku nechajú reagovať v inertných rozpúšťadlách s amínmi všeobecného vzorca V v ktorom má R2 vyššie uvedený význam, alebo sa
    B) v prípade, že R3 a R4 spoločne tvoria niektorý z vyššie uvedených kruhov, nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca VI v ktorom R3 a R4 spoločne tvoria zvyšok vzorca -CH2-CH2-CH2- alebo -CH2-C(CH3)2-CH2-, a s cyklickými amínmi všeobecného vzorca V v rozpúšťadle a prípadne za prítomnosti bázy.
  6. 6.
    Farmaceutický prostriedok na ošetrenie centrálneho nervového systému, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje 1,2-premostené 1,4-dihydropyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 ako selektívne modulátory draslíkových kanálov.
  7. 7. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jedna zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 prevedie, prípadne za použitia bežných pomocných látok a nosičov na vhodnú aplikačnú formu.
SK1580-95A 1994-12-16 1995-12-15 Application of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them SK158095A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4444860A DE4444860A1 (de) 1994-12-16 1994-12-16 Verwendung von 1,2-überbrückten 1,4-Dihydropyridinen als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK158095A3 true SK158095A3 (en) 1996-09-04

Family

ID=6535985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1580-95A SK158095A3 (en) 1994-12-16 1995-12-15 Application of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5990121A (sk)
EP (2) EP0717043B1 (sk)
JP (1) JPH08239384A (sk)
KR (1) KR960022517A (sk)
CN (1) CN1059442C (sk)
AT (1) ATE186536T1 (sk)
AU (1) AU709760B2 (sk)
CA (1) CA2165131A1 (sk)
CZ (1) CZ332895A3 (sk)
DE (2) DE4444860A1 (sk)
DK (1) DK0717043T3 (sk)
EE (1) EE9500076A (sk)
ES (1) ES2139824T3 (sk)
FI (1) FI956016A (sk)
GR (1) GR3032394T3 (sk)
HU (1) HUT74166A (sk)
IL (1) IL116386A (sk)
MX (1) MX9505097A (sk)
NO (1) NO955103L (sk)
NZ (1) NZ280661A (sk)
PL (1) PL180439B1 (sk)
RU (1) RU2155765C2 (sk)
SI (1) SI0717043T1 (sk)
SK (1) SK158095A3 (sk)
ZA (1) ZA9510695B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
US7394475B2 (en) * 2004-02-13 2008-07-01 Infoprint Solutions Company, Llc Apparatus, system, and method for image registration
ATE480243T1 (de) * 2004-06-23 2010-09-15 Neurotec Pharma S L Zusammensetzung zur verwendung bei diagnose der akuten verletzungen des zentralen nervensystems
WO2006000607A1 (es) * 2004-06-23 2006-01-05 Neurotec Pharma, S.L. Uso de activadores de los canales de katp (kco), en particular el diazóxido, en el tratamiento de la inflamación crónica de snc asociada a algunas efermedades
WO2006074419A2 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Roskamp Research Llc Compounds for inhibiting beta-amyloid production and methods of identifying the compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE220633C (sk) *
US4053614A (en) * 1972-03-06 1977-10-11 Bayer Aktiengesellschaft 1,2-pentamethylene-1,4-dihydropyridine derivatives
US3951988A (en) * 1972-03-06 1976-04-20 Bayer Aktiengesellschaft 1,2-Pentamethylene-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2210633C2 (de) * 1972-03-06 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Kondensierte Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3935220A (en) * 1972-03-06 1976-01-27 Bayer Aktiengesellschaft Tetrahydroimidazolo[1,2-a]pyridine derivatives
DE2210674C3 (de) * 1972-03-06 1981-09-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US5225566A (en) * 1992-05-08 1993-07-06 American Home Products Corporation Indazolanonyl derivative of benzopyran

Also Published As

Publication number Publication date
IL116386A0 (en) 1996-03-31
EP0924211A3 (de) 1999-07-07
KR960022517A (ko) 1996-07-18
EP0717043A1 (de) 1996-06-19
CN1059442C (zh) 2000-12-13
JPH08239384A (ja) 1996-09-17
US5990121A (en) 1999-11-23
CZ332895A3 (en) 1997-12-17
DE59507220D1 (de) 1999-12-16
DE4444860A1 (de) 1996-06-20
NO955103D0 (no) 1995-12-15
GR3032394T3 (en) 2000-05-31
FI956016A0 (fi) 1995-12-14
ATE186536T1 (de) 1999-11-15
FI956016A (fi) 1996-06-17
RU2155765C2 (ru) 2000-09-10
ZA9510695B (en) 1996-07-03
HUT74166A (en) 1996-11-28
EP0924211A2 (de) 1999-06-23
NZ280661A (en) 1997-06-24
NO955103L (no) 1996-06-17
MX9505097A (es) 1997-01-31
PL180439B1 (pl) 2001-02-28
PL311843A1 (en) 1996-06-24
ES2139824T3 (es) 2000-02-16
AU709760B2 (en) 1999-09-09
AU4029495A (en) 1996-06-27
CA2165131A1 (en) 1996-06-17
DK0717043T3 (da) 2000-05-08
EE9500076A (et) 1996-06-17
CN1133841A (zh) 1996-10-23
HU9503597D0 (en) 1996-02-28
US6147087A (en) 2000-11-14
SI0717043T1 (en) 2000-02-29
EP0717043B1 (de) 1999-11-10
IL116386A (en) 1999-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK106595A3 (en) Substituted derivatives of 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid, mnufacturing process thereof, drugs containing these substances and their use
JPH09512542A (ja) Ｄ▲下４▼リセプタ拮抗剤としてのベンゾフラン誘導体
US6121284A (en) 2,3-bridged 1,4-dihydropyridines, and their use as medicaments
HUT74185A (en) Process for producig of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, their use for producing pharmaceutical compositions and novel 5-acyl-1,4-dihydropyridines
SK47894A3 (en) 2-amino-4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production treatments containing thereof, method of their production, and using of these compounds
SK158095A3 (en) Application of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPH10502649A (ja) ジオキソ−チオピラノ−ピリジン−カルボン酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用
JP2007091750A (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法
US5874462A (en) Use of substituted 6-amino-4H-pyrans
CZ239496A3 (en) Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
US5719181A (en) Use of acyl-substituted aminopyrans
SK120793A3 (en) 4-heterocyclylsubstituted dihydropyridines
JPH07215965A (ja) インドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジン類
SK104595A3 (en) Cyclohexadiene derivatives, method of their production, their use and medicaments containing these matters
SK47794A3 (en) Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds
HU215593B (hu) Izopropil-(2-metoxi-etil)-4-(2-klór-3-ciano-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarboxilát, eljárás előállítására és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény
CZ320492A3 (en) Tetracyclic compounds containing nitrogen, exhibiting antiasthmatic and antiallergic activities, their preparation and use
JPH0859654A (ja) 中枢神経系治療用薬剤としての６−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン類の使用およびそれらの製造方法