PL180439B1 - Nowe 1,2-mostkowe pochodne 1,4-dihydropirydynowe, sposób wytwarzania nowych1,2-mostkowych pochodnych 1,4-dihydropirydynowych oraz leki zawierajace nowe 1,2-mostkowe pochodne 1,4-dihydropirydynowe PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe 1,2-mostkowe pochodne 1,4-dihydropirydynowe, sposób wytwarzania nowych1,2-mostkowych pochodnych 1,4-dihydropirydynowych oraz leki zawierajace nowe 1,2-mostkowe pochodne 1,4-dihydropirydynowe PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180439B1
PL180439B1 PL95311843A PL31184395A PL180439B1 PL 180439 B1 PL180439 B1 PL 180439B1 PL 95311843 A PL95311843 A PL 95311843A PL 31184395 A PL31184395 A PL 31184395A PL 180439 B1 PL180439 B1 PL 180439B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
carboxylic acid
quinoline
oxo
acid
Prior art date
Application number
PL95311843A
Other languages
English (en)
Other versions
PL311843A1 (en
Inventor
Klaus Urbahns
Hansgeorg Heine
Bodo Junge
Thomas Glaser
Reilinde Wittka
Jeanmarieviktor Vry
Henning Sommermeyer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL311843A1 publication Critical patent/PL311843A1/xx
Publication of PL180439B1 publication Critical patent/PL180439B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1. Nowe 1,2-mostkowe pochodne 1,4-dihydropirydynowe o wzorze ogólnym 1, w którym R 1 oznacza grupe fenylowa, 1 lub 2-krotnie jednakowo lub róznie podstawiona grupa nitrowa, atomem chlorowca lub grupa trifluorometylowa; R2 i R3 maja takie samo albo rózne znaczenie i oznaczaja grupe metylowa lub metoksylowa; a oznacza liczbe 1 lub 2; R4 oznacza grupe metylowa albo podstawniki R3 i R4 lacznie tworza reszte o wzorze -CH2-CH2-CH2- lub -CH2-C(CH3)2-CH2-, wybrane z grupy nastepujacych zwiazków: ester dimetylowy kwasu 7-(2,3-dichlorofenylo)-5-m ety- lo-1,2,3,7-tetrahydroindolizyno-6,8-dikarboksylowego, ester dimetylowy kwasu 5-metylo-7-(4-trifluorometylofeny- lo)-1,2,3,7-tetrahydroindolizyno-6,8-dikarboksylowego, ester dim etylow y kw asu 7-(4 -ch lo ro fen y lo )-5 -m ety - lo-1,2,3,7-tetrahydroindolizyno-6,8-dikarboksylowego, ester dim etylow y kw asu 2 -(4 -ch lo rofenylo)-4-m ety- lo-2,6,7,8,9-pentahydrochinolizyno-1,3-dikarboksylowego, 1 -[6-acetylo-5-metylo-7-(4-nitrofenylo)-1,2,3,7-tetrahydroin- dolizyn-8-ylo]etanon, 1-[6-acetylo-7-(3,4-dichlorofenylo)-5-metylo-1,2,3,7-tetra- hydroindolizyn-8-ylo]etanon, 1- [ 6 - a c e ty lo - 7 - ( 2 ,3 -d ic h lo ro fe n y lo )-5 -m e ty - l o - 1, 2 ,3 , 7 - t e t r a h y d r o i n dolizyn-8-ylo]etanon, 1-[6-acetyl o-5-metylo-7-(4-trifluorometylofeny- lo)-1,2,3,7-tetrah y d ro in d o lizy n -8 -y lo ]etan o n , 1-[6-acetylo-7-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-5-mety- lo-1,2 ,3 ,7 -tetra h y d ro in d o lizy n -8 -y lo ]e ta n o n ,................... Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych 1,2-mostkowych pochodnych 1,4-dihydropirydyno wy ch sposobu ich wytwarzania i leków je zawierających w charakterze selektywnych modulatorów kanałów potasowych, zwłaszcza w leczeniu ośrodkowego układu nerwowego.
Z artykułu opublikowanego w Justus Liebigs Ann. Chem. (1977 11-12, 1888-94 są znane estry 1,2-mostkowych pochodnych kwasu l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego. Ponadto zostały opisane pochodne 1,2-heksa- i l,2-pentametyleno-l,4-dihydropirydynowe oddziaływujące na układ krążenia (porównaj opisy patentowe Stany Zjednoczone Ameryki nr 3 951 988 i 3 935 220 oraz niemiecki opis patentowy nr 2 210 633).
Obecnie stwierdzono, że nowe 1,2-mostkowe pochodne 1,4-dihydropirydynowe o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę fenylową 1 łub 2-krotnie jednakowo lub różnie podstawioną grupą nitrową, atomem chlorowca lub grupą trifluoromety Iową,
R2 i R3 mają takie samo albo różne znaczenie i oznaczają grupę metylową lub metoksylową, a oznacza liczbę 1 lub 2
R4 oznacza grupę metylową albo podstawniki R3 i R4 łącznie tworzą resztę o wzorze -CH2-CH2-CH2- lub -CH2-C(CH3)2-CH2-, wybrane z grupy następujących związków:
ester dimetylowy kwasu 7-(2,3-dichlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyno-6,8-dikarboksylowego, ester dimetylowy kwasu 5-metylo-7-(4-trifluorometylofenylo)-1,2,3,7-tetrahydroindolizyno-6,8-dikarboksylowego, ester dimetylowy kwasu 7-(4-chlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyno-6,8-dikarboksylowego, ester dimetylowy kwasu 2-(4-chlorofenylo)-4-metylo-2,6,7,8,9-pentahydrochinolizyno-1,3-dikarboksylowego, l-[6-acetylo-5-metylo-7-(4-nitrofenylo)-l,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon, l-[6-acetylo-7-(3,4-dichlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon, l-[6-acetylo-7-(2,3-dichlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon, 1 -[6-acety lo-5-metylo-7-(4-trifluorometylofenylo)-1,2,3,7-tetrahydroindołizyn-8-ylo]etanon, 1-[6-acetylo-7-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-5-metylo-1,2,3,7-tetrahydroindolizy n- 8 -y lo]etanon, ester metylowy kwasu 6-(3-nitrofenylo)-7-okso-l,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahydropirydo [ 1,2-a]chinolino-5-karboksylowego, ester metylowy kwasu 6-(4-chlorofenylo)-7-okso-l,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahydropirydo [ 1,2-a]chinolino-5-karboksylowego, ester metylowy kwasu 6-(2,3-dichlorofenylo)-7-okso-l,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahydropirydo[l,2-a]chinolino-5-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(4-chlorofenylo)-6-okso-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropirolo [ 1,2-a]chinolino-4-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(2,3-dichlorofenylo)-6-okso-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropirolo [ 1,2-a]chinolino-4-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(4-chlorofenylo)-8,8-dimetylo-6-okso-l,2,5,6,7,8,9-oktahydropirolo[ 1,2-a]chinolino-4-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(2,3-dichlorofenylo)-8,8-dimetylo-6-okso-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropirolo[l,2-a]chinolino-4-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(3-nitrofenylo)-6-okso-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropirolo [ 1,2-a]chinolino-4-karboksylowego, ester metylowy kwasu 6-acetylo-7-(2,3-dichlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyno-8-karboksylowego, ester metylowy kwasu 6-acetylo-7-(4-chlorofenylo)-5-metylo-1,2,3,7-tetrahydroindolizyno-8-karboksylowego wykazują selektywne działanie modulujące w stosunku do kanałów potasowych i nadająsię do stosowania w celu zwalczania chorób ośrodkowego układu nerwowego i niedokrwistości sierpowatokrwinkowej.
180 439
Związki według wynalazku mogą występować w postaci stereoizomerów stanowiących bądź obraz i jego lustrzane odbicie (enancjomerów), bądź też nie stanowiących obrazu i jego lustrzanego odbicia (diastereoizomerów). Wynalazek dotyczy zarówno antypodów, jak i postaci racemicznych oraz mieszanin diastereomerów. Postacie racemiczne, podobnie jak diastereomery, można w znany sposób rozdzielić na stereoizomerycznie jednorodne składniki.
Wyżej zdefiniowane związki o wzorze ogólnym 1 według wynalazku wykazują cenny zespół oddziaływań farmakologicznych. Są one modulatorami kanałów wykazującymi selektywność w stosunku do zależnych od wapnia kanałów potasowych o dużej przewodności [kanałów BK/Ca/], a zwłaszcza sąmodulatorami kanałów potasowych ośrodkowego układu nerwowego.
Ze względu na właściwości farmakologiczne, związki te można stosować do wytwarzania leków służących do leczenia chorób prowadzących do zwyrodnienia ośrodkowego układu nerwowego, takich jak np. występowanie demencji (demencja wielozawałowa - MID, pierwotna demencja zwyrodnieniowa - PDD, przedstarcza i starcza choroba Alzheimera, demencja uwarunkowana przez HIV i inne postacie demencji), choroba Parkinsona lub amiotroficzne stwardnienie słupów bocznych rdzenia, jak również stwardnienie rozsiane.
Ponadto te substancje czynne nadają się do leczenia starczego zakłócenia czynności mózgu, mózgowego zespołu psychoorganicznego (HOPS, Organie Brain Syndrom - OBS) oraz starczego zakłócenia pamięci (Age Associated Memory Impairment - AAMI).
Są one przydatne w profilaktyce, leczeniu i zwalczaniu następstw zaburzeń dopływu krwi do mózgu, takich jak niedokrwienie mózgu, udar mózgu lub urazy czaszkowo-mózgowe i krwotoków podpajęczynówkowych. Są one cenne w leczeniu depresji i psychozy, np. schizofrenii. Ponadto nadają się do leczenia zakłóceń nerwowo-wewnątrzwydzielniczego wydzielania oraz nerwowo-przenoszonego wydzielania i związanych z tym zaburzeń zdrowotnych, takich jak psychoza, alkoholizm, nadużywanie leków, narkomania i chorobliwy brak łaknienia. Dalsze obszary zastosowań to leczenie migren, zakłóceń snu i neuropatii. Sąone też przydatne jako środek przeciwbólowy.
Substancje czynne nadają się również do leczenia zaburzeń układu odpornościowego, zwłaszcza rozrostu limfocytów T, oraz wpływają na mięśnie gładkie, szczególnie macicy, pęcherza moczowego i dróg oskrzelowych, nadając się do leczenia związanych z tym chorób, takich j ak np. astma i niemożność utrzymania moczu, j ak również do leczenia arytmii, anginy i cukrzycy.
Nowe związki według wynalazku o wzorze 1 oraz ich sole, zawierają podstawniki, które zestawiono w poniższej tabeli 1.
Tabela 1
R1 R2 a R3 r3 + r4 R4
1 2 3 4 5 6
m-NCfi-CetŁi OCH3 2 - -ch2-ch2-ch2- -
p-Cl-CgHj OCHj 2 - -ch2-ch2-ch2- -
o.m-Cl-CóHj OCH3 2 - -ch2-ch2-ch2- -
p-Cl-CóHł OCH3 1 - -ch2-ch2-ch2- -
o.m-Cl-CsHj OCH3 1 - -ch2-ch2-ch2- -
P-CI-C6H4 OCH3 1 - -CH2-C(CH3)2-CH2- -
o.m-Cl-CfiHj OCH3 1 - -CH2-C(CH3)2-CH2- -
m-NO2-C6H4 OCH3 - - -ch2-ch2-ch2- -
ojn-Cl-CćHj OCH3 1 CH3 - ch3
p-Cl-C6H4 OCH3 1 -CK, - CHj
p-NOz-CgHi ch3 1 ch3 - ch3
m.p-Cl-CćHj ch3 1 CHj - CHj
180 439
Tabela 1 - ciąg dalszy
1 2 3 4 5 6
o.m-Cl-CćHs ch3 1 ch3 - ch3
P-CF3-C6H4 ch3 1 ch3 - ch3
m-CFj, ch3 1 ch3 - ch3
p-Cl-C6H3
o.m-Cl-CeHj och3 1 och3 - ch3
p-CF3 -CfiHą och3 1 och3 - ch3
P-CI-C6H4 och3 2 och3 - ch3
p-Cl-Celfi och3 1 och3 - ch3
Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej zdefiniowanych nowych związków o wzorze 1, polegający na tym, że
A) w przypadku, gdy podstawniki R3 i R4 oznaczają resztę o łańcuchu otwartym, aldehydy o wzorze ogólnym 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, najpierw w wyniku prowadzonej w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, reakcji ze związkami dikarbonylowy mi o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 maj ą wyżej podane znaczenie, przeprowadza się w związki benzylidenowe o wzorze ogólnym 4, w którym R1, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, które to związki benzylidenowe ewentualnie wyodrębnia się i na drugim etapie poddaje się w obojętnym rozpuszczalniku reakcji z aminami o wzorze ogólnym 5, w którym R2 oraz a mają wyżej podane znaczenie, bądź też
B) w przypadku, gdy podstawniki R3 i R4 łącznie tworzą jeden ze wspomnianych wyżej pierścieni, aldehydy o wzorze ogólnym 2 poddaje się prowadzonej w rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 6, w którym podstawniki R3 i R4 łącznie oznaczają resztę o wzorze -CH2-CH2-CH2- lub -CH2C(CH3)2-CH2-, oraz z cyklicznymi aminami o wzorze ogólnym 5.
Sposoby A i B według wynalazku można przykładowo wyjaśnić za pomocą schematów odpowiednio 1 i 2.
Jako rozpuszczalniki w sposobie A nadają się na ogół na pierwszym i na drugim etapie wszystkie obojętne rozpuszczalniki organiczne nie ulegające przemianom w warunkach reakcji. Zalicza się do nich korzystnie alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol lub izopropanol, etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego, acetonitryl, aceton, amidy, takie jak heksametylotriamid kwasu fosforowego lub dimetyloformamid, chlorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu lub czterochlorek węgla, węglowodory, takie jak benzen lub toluen, pirydyna albo kwas octowy. Na pierwszym etapie zwłaszcza korzystny jest chlorek metylenu, a na drugim etapie pirydyna lub dimetyloformamid (DMF).
Jako zasady na pierwszym etapie nadają się na ogół węglany lub alkoholany metali alkalicznych, takie jak na przykład węglan potasu lub tert-butanolan potasu, cykliczne aminy, takie jak na przykład piperydyna, diraetyloaminopiry dyna lub pirydyna, albo C1-C4-alkiloaminy, takiejak na przykład trietyloamina.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, wzajemny stosunek substancji biorących udział w reakcji jest dowolny, na ogół jednak stosuje się równomolowe ilości reagentów.
Temperaturę reakcji można zmieniać w szerokim zakresie. Z reguły reakcję prowadzi się w temperaturze od +10°C do +200°C, korzystnie od +20°C do +100°C, a szczególnie korzystnie w temperaturze wrzenia użytego rozpuszczalnika.
Reakcję można realizować pod ciśnieniem atmosferycznym bądź też pod ciśnieniem zmniejszonym lub zwiększonym (na przykład w zakresie 0,05 - 0,3 MPa). Na ogół stosuje się ciśnienie atmosferyczne.
180 439
Jako rozpuszczalniki w sposobie B nadają się wymienione wyżej rozpuszczalniki. Korzystny rozpuszczalnik stanowi dimetyloformamid albo pirydyna.
Temperaturę reakcji można zmieniać w szerokim zakresie. Na ogół reakcję prowadzi się w temperaturze od +10°Ć do +200°C, korzystnie od +20°C do +150°C, a szczególnie korzystnie w temperaturze wrzenia użytego rozpuszczalnika.
Postacie enancjomerycznie czyste otrzymuje się na przykład w taki sposób, że mieszaninę diastereoizomerów związków o wzorze ogólnym 1, w którym podstawnik R2 lub R3 oznacza optycznie czynną resztę estrową, rozdziela się typowymi metodami, a następnie bądź bezpośrednio poddaje siętransestryfikacji, bądź też najpierw uzyskuje się chiralny kwas karboksylowy i dopiero wtedy na drodze estryfikacji wytwarza się enancjomerycznie czystą dihydropirydynę.
Rozdzielanie diastereoizomerów prowadzi się na ogół bądź metodą krystalizacji frakcyjnej, bądź metodą chromatografii kolumnowej, bądź też na drodze podziału według Craiga. W każdym konkretnym przypadku trzeba zadecydować, jaki sposób da optymalne wyniki; niekiedy celowe jest łączenie poszczególnych metod. Zwłaszcza korzystne jest rozdzielanie metodą krystalizacji albo na drodze podziału według Craiga, względnie połączenie obu tych sposobów.
Związki enancjomerycznie czyste można również uzyskać z racemicznego estru metodą chromatograficzną, z zastosowaniem fazy chiralnej.
Związki o wzorach ogólnych 2, 3, 4, 5 i 6 są jako takie znane albo można je wytworzyć według typowych metod.
Związki o wzorze ogólnym 1 według wynalazku wykazują cenny zespół oddziaływań, zwłaszcza ze względu na ich selektywność w stosunku do zależnych od wapnia kanałów potasowych o dużej przewodności.
Odpływ rubidu86 z komórek glejaka C6-BU1
Test prowadzi się zgodnie z metodą opisaną Tasa i innych [Neurosci. Lett. 94, 279 - 284 (1988)], wprowadzając do niej mało istotne zmiany. Stosuje się przy tym szczurze komórki glejaka C6-BU1. Na podstawie danych uzyskanych metodą scyntylacji cieczowej oblicza się wywołane przez jonomy cynę zwiększenie odpływu w porównaniu z odpływem bazowym i przyjmuje je za 100%. Stymulację w obecności testowanej substancji odnosi się do tej wartości.
Następnym przedmiotem wynalazku są leki do leczenia ośrodkowego układu nerwowego zawierające, obok obojętnych, nietoksycznych farmaceutycznie odpowiednich środków pomocniczych i nośników, jako substancję czynnąco najmniej jeden związek o wzorze ogólnym 1, bądź też składające się z jednej lub kilku substancji czynnych o wzorze 1, przy czym związki o wzorze 1 są takie jak wyżej zdefiniowano.
Zawartość substancji czynnych o wzorze 1 w tych preparatach farmaceutycznych powinna wynosić 0,1 - 99,5% wagowych, korzystnie 0,5 - 95% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę mieszaniny. Oprócz substancji czynnych o wzorze 1 preparaty farmaceutyczne mogą też zawierać inne farmaceutyczne substancje czynne.
Przedstawione powyżej preparaty farmaceutyczne można wytwarzać w zwykły sposób według znanych metod, na przykład z zastosowaniem jednego lub kilku środków pomocniczych i nośników.
Na ogół, w celu osiągnięcia pożądanych wyników, okazało się korzystne podawanie jednej lub kilku substancji czynnych o wzorze 1 w łącznej ilości wynoszącej od około 0,01 do około 1200 mg/kg a bardziej korzystne w łącznej ilości wynoszącej od około 1 mg/kg do 50 mg/kg masy ciała w ciągu 24 godzin, ewentualnie wpostaci kilku pojedynczych dawek. Może jednak być korzystne odstąpienie od powyższych ilości, a to w zależności od rodzaju i masy ciała leczonego obiektu, indywidualnej reakcji na lek, rodzaju i stopnia ciężkości schorzenia, rodzaju preparatu i sposobu jego dawkowania, jak również czasu i przerw w podawaniu preparatu.
Przykłady. Związki wyjściowe
Przykład I
Ester metylowy kwasu 2-acetylo-3-(2,3-dichlorofenylo)-akrylowego o wzorze 7
W 350 ml CH2C12 ogrzewa się w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia z zastosowaniem oddzielacza wody 17,5 g (100 mmoli) 2,3-dichlorobenzaldehydu i 11,6 g (100 mmoli) estru
180 439 metylowego kwasu acetylooctowego z 1 ml piperydyny i 0,5 ml kwasu octowego. Następnie całość dwukrotnie przemywa się wodą, odwadnia nad MgSO4 i zatęża. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny eter naftowy/eter dietylowy, otrzymując 15,0 g (55% wydajności teoretycznej) produktu.
Przykład II
3-(4-Nitrobenzylideno)-pentano-2,4-dion o wzorze 8
W 200 ml izopropanolu rozpuszcza się 30,2 g (0,2 mola) 4-nitrobenzaldehydu i 30,0 g (0,3 mola) acetyloacetonu, dodaje 1,2 ml piperydyny oraz 1 ml lodowatego kwasu octowego, całość ogrzewa w łaźni wodnej do utworzenia przezroczystego roztworu i następnie miesza jeszcze w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Odsącza się wytrącony produkt i przemywa go izopropanolem oraz eterem dietylowym, otrzymując 39,3 g (84% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku.
Przykłady wytwarzania
Przykład III
Ester dimetylowy kwasu 7-(2,3-dichlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyno-6,8-dikarboksylowego o wzorze 9
W 50 ml izopropanolu ogrzewa się w ciągu 12 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 2,7 (10 mmoli) estru metylowego kwasu 2-acetylo-3-(2,3-dichlorofenylo)akrylowego i 1,4 g (10 mmoli) estru metylowego kwasu pirolidyn-2-ylideno-octowego. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej, dodaje do niej 20 ml eteru naftowego, odsącza wytrącony osad i krystalizuje go z izopropanolu. Otrzymuje się 1,5 g (37% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku o temperaturze topnienia (Tt) 173°C. MS: 395; Rf = 0,33 (mieszanina eter naftowy : octan etylu = 1:1).
W sposób analogiczny jak opisany w przykładzie III wytwarza się związki przedstawione w tabeli 2; w przypadku a = 2 stosuje się ewentualnie ester metylowy kwasu piperydyn-2-ylideno-octowego.
Tabela 2
Związki o wzorze ogólnym 10
Nr przykładu D/E a Wydajność (% wydajności teoretycznej) MS Tt, °C
IV 4-CF3/H 1 15 395 129
V 4-C1/H 1 47 361 155
VI 4-C1/H 2 51 375 135
Przykład VII l-[6-Acetylo-5-metylo-7-(4-nitrofenylo)-l,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon o wzorze 11
W 80 ml pirydyny miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze 100°C 4,66 g (20 mmoli) związku z przykładu II i 2,50 g (20 mmoli) l-pirolidyn-2-ylideno-propan-2-onu. Następnie układ zatęża się, pozostałość oczyszcza chromatograficznie (mieszanina dichlorometan : octan etylu = 10:1) i krystalizuje z octanu etylu, otrzymując 4,6 g (75% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku. MS: 340; Rf= 0,16 (mieszanina eter naftowy: octan etylu =1:1).
W sposób analogiczny jak w przykładzie VII wytwarza się związki przedstawione w tabeli 3.
180 439
Tabela 3
Związki o wzorze ogólnym 12
Nr przykładu D/E Wydajność (% wydajności teoretycznej) MS R?’
VIII 3,4-Cl 42 363 0,27
DC 2,3-Cl 72 363 0,21
X 4-CF3 26 363 0,26
XI 4-C1, 3-CF3 61 397 0,22
Mieszanina eter naftowy : octan etylu =1:1.
Przykład XII
Ester metylowy kwasu 6-(3-nitrofenylo)-7-okso-l,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahydro-pirydo[l,2-a]chinolino-5-karboksylowego o wzorze 13
W 80 ml dimetyloformamidu ogrzewa się 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 4,28 g (28,3 mmola) 3-nitrobenzaldehydu, 3,17 g (28,3 mmola) cykloheksano-l,3-dionu i 4,5 g (28,3 mmola) estru metylowego kwasu piperydyn-2-ylideno-octowego. Następnie układ zatęża się, pozostałość poddaje dwukrotnej wspólnej destylacji z toluenem i oczyszcza na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną eter naftowy : dichlorometan = 2:1. Odpowiednie frakcje zatęża się i krystalizuje z eteru dietylowego, otrzymując 2,1 g wymienionego w tytule związku. MS: 382; Rf= 0,23.
W sposób analogiczny jak opisano w przykładzie XII wytwarza się związki przedstawione w tabeli 4; w przypadku a = 1 stosuje się ewentualnie ester metylowy kwasu pirolidyno-2-octowego.
Tabela 4
Związki o wzorze ogólnym 14
Nr przykładu W/X Y Z a Rf*’ Wydajność (% wydajności teoretycznej) MS
XIII 3-H, 4-C1 H H 2 0,30 17 371
XIV 2-C1,3-C1 H H 2 0,34 19 405
XV 3-H, 4-C1 H H 1 0,18 55 357
XVI 2-C1, 3-C1 H H 1 0,19 25 391
XVII 3-H, 4-C1 CHj ch3 1 0,38 79 385
XVIII 2-C1, 3-C1 ch3 ch3 1 0,39 79 419
XIX 2-H, 3-NO2 H H 1 0,17 35 368
mieszanina eter naftowy : octan etylu =1:1.
Przykład XX
Ester metylowy kwasu 6-acetylo-7-(2,3-dichlorofenylo)-5-metylo-1,2,3,7-tetrahydroindolizyno-8-karboksylowego o wzorze 15
W temperaturze 100°C ogrzewa się w ciągu 12 godzin roztwór w pirydynie 2,57 g (10 nunoli) związku z przykładu I i 1,4 g (10 mmoli) estru metylowego kwasu pirolidyn-2-ylideno-octowego. Następnie roztwór chłodzi się, poddaje dwukrotnej destylacji z toluenem, pozostałość oczyszcza metodą chromatografii równowagowej (mieszanina eter naftowy : octan etylu =8:1) i produkt krystalizuje z eteru dietylowego. Otrzymuje się 250 mg (7% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku. Rf = 0,50 (mieszanina eter naftowy: octan etylu =1:1); MS: 379.

Claims (3)

1 -[6-acetylo-5-metylo-7-(4-nitrofenylo)-1,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon, l-[6-acetylo-7-(3,4-dichlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon, l-[6-acetylo-7-(2,3-dichlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon, l-[6-acetylo-5-metylo-7-(4-trifluorometylofenylo)-l,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon, l-[6-acetylo-7-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyn- 8 -y lo] etanon, ester metylowy kwasu 6-(3-nitrofenylo)-7-okso-l,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahydropirydo[l,2-a]chinolino-5-karboksylowego, ester metylowy kwasu 6-(4-chlorofenylo)-7-okso-l,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahydropirydo[l,2-a]chinolino-5-karboksylowego, ester metylowy kwasu 6-(2,3-dichlorofenylo)-7-okso-l,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahydropirydo [ 1,2-a]chinolino-5-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(4-chlorofenylo)-6-okso-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropirolo [ 1,2-a]chinolino-4-karboksy lowego, ester metylowy kwasu 5-(2,3-dichlorofenylo)-6-okso-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropirolo [ 1,2-a]chinolino-4-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(4-chlorofenylo)-8,8-dimetylo-6-okso-l,2,5,6,7,8,9-oktahydropirolo [ 1,2-a]chinolino-4-karboksy lowego, ester metylowy kwasu 5-(2,3-dichlorofenylo)-8,8-dimetylo-6-okso-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropirolo[l,2-a]chinolino-4-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(3-nitrofenylo)-6-okso-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropirolo[ 1,2-a] chinolino-4-karboksy lowego, ester metylowy kwasu 6-acetylo-7-(2,3-dichlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyno-8-karboksylowego, ester metylowy kwasu 6-acetylo-7-(4-chlorofenylo)-5-metylo-1,2,3,7-tetrahydroindolizyno-8-karboksylowego, znamienny tym, że
A) w przypadku, gdy podstawniki R3 i R4 oznaczają resztę o łańcuchu otwartym, aldehydy o wzorze ogólnym 2, w którym Rł ma wyżej podane znaczenie, najpierw w wyniku prowadzonej w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, reakcji ze związkami dikarbonyłowymi o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 mająwyżej podane znaczenie, przeprowadza się w związki benzylidenowe o wzorze ogólnym 4, w którym R1, R3, R4 mająwyżej podane znaczenie, które to związki benzylidenowe ewentualnie wyodrębnia się i na drugim etapie poddaje się w obojętnym rozpuszczalniku reakcji z aminami o wzorze ogólnym 5, w którym R2 oraz a mająwyżej podane znaczenie, albo
180 439
B) w przypadku, gdy podstawniki R3 i R4 łącznie tworząjeden ze wspomnianych wyżej pierścieni, aldehydy o wzorze ogólnym 2 poddaje się prowadzonej w rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, reakcj i ze związkami o wzorze ogólnym 6, w którym podstawniki R3 i R4 łącznie oznaczają resztę o wzorze -CH2-CH2-CH2- lub -CH2C(CH3)2-CH2-, oraz z cyklicznymi aminami o wzorze ogólnym 5.
1 - [6-acetylo-7-(4-chloro-3 -trifluoromety lofenylo)-5 -mety lo-1,2,3,7-tetrahydroindolizyn- 8 -y lo]etanon, ester metylowy kwasu 6-(3-nitrofenylo)-7-okso-l,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahydropirydo[l,2-a]chinolino-5-karboksylowego, ester metylowy kwasu 6-(4-chlorofenylo)-7-okso-l,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahydropirydo [ 1,2-a]chinolino-5-karboksylowego, ester metylowy kwasu 6-(2,3-dichlorofenylo)-7-okso-l,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahydropirydo [ 1,2-a]chinolino-5-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(4-chlorofenylo)-6-okso-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropirolo [ 1,2-a]chinolino-4-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(2,3-dichlorofenylo)-6-okso-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropirolo [ 1,2-a]chinolino-4-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(4-chlorofenylo)-8,8-dimetylo-6-okso-l,2,5,6,7,8,9-oktahydropirolo[l,2-a]chinolino-4-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(2,3-dichlorofenylo)-8,8-dimetylo-6-okso-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropirolof 1,2-a]chinolino-4-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(3-nitrofenylo)-6-okso-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropirolo [ 1,2-a]chinolino-4-karboksylo wego, ester metylowy kwasu 6-acetylo-7-(2,3-dichlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyno-8-karboksylowego, ester metylowy kwasu 6-acetylo-7-(4-chlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyno-8-karboksylowego oraz ich sole.
180 439
1. Nowe 1,2-mostkowe pochodne 1,4-dihydropirydynowe o wzorze ogólnym 1, w którym
R1 oznacza grupę fenylową, 1 lub 2-krotnie jednakowo lub różnie podstawioną grupą nitrową, atomem chlorowca lub grupą trifluorometyIową;
R2 i R3 mają takie samo albo różne znaczenie i oznaczają grupę metylową lub metoksylową;
a oznacza liczbę 1 lub 2;
R4 oznacza grupę metylową albo podstawniki R3 i R4 łącznie tworzą resztę o wzorze -CH2-CH2-CH2- lub -CH2-C(CH3)2-CH2-, wybrane z grupy następujących związków:
ester dimetylowy kwasu 7-(2,3-dicŃorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyno-6,8-dikarboksylowego, ester dimetylowy kwasu 5-metylo-7-(4-trifluorometylofenylo)-l,2,3,7-tetrahydroindolizyno-6,8-dikarboksylowego, ester dimetylowy kwasu 7-(4-chlorofenylo)-5-metylo-1,2,3,7-tetrahydroindolizyno-6,8 -dikarboksy lo wego, ester dimetylowy kwasu 2-(4-chlorofenylo)-4-metylo-2,6,7,8,9-pentahydrochinolizyno-1,3-dikarboksylowego, l-[6-acetylo-5-metylo-7-(4-nitrofenylo)-l,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon, l-[6-acetylo-7-(3,4-dichlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon, l-[6-acetylo-7-(2,3-dichlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon, 1 -[6-acetylo-5-metylo-7-(4-trifluorometylofenylo)-1,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon,
2. Sposób wytwarzania nowych 1-2 mostkowych pochodnych 11,4-dihydropirydynowych o wzorze ogólnym 1, w którym
R1 oznacza grupę fenylową, 1 lub 2-krotnie jednakowo lub różnie podstawioną grupą nitrową, atomem chlorowca lub grupą trifluorometylową;
R2 i R3 mają takie samo albo różne znaczenie i oznaczają grupę metylową lub metoksylową;
a oznacza liczbę 1 lub 2;
R4 oznacza grupę metylową albo podstawniki R3 i R4 łącznie tworzą resztę o wzorze -CH2-CH2-CH2- lub -ĆH2-C(CH3)2-CH2-, wybrane z grupy następujących związków:
ester dimetylowy kwasu 7-(2,3-dichlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyno-6,8-dikarboksylowego, ester dimetylowy kwasu 5-metylo-7-(4-trifluorometylofenylo)-1,2,3,7-tetrahy droindolizyno-6,8-dikarboksylowego, ester dimetylowy kwasu 7-(4-chlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyno-6,8-dikarboksylowego, ester dimetylowy kwasu 2-(4-chlorofenylo)-4-metylo-2,6,7,8,9-pentahydrochinolizyno-1,3-dikarboksylowego,
3. Leki do leczenia ośrodkowego układu nerwowego, znamienne tym, że zawierają związek o wzorze ogólnym 1, w którym
R1 oznacza grupę fenylową, 1 lub 2-krotnie jednakowo lub różnie podstawioną grupą nitrową, atomem chlorowca lub grupą trifluorometylową;
R2 i R3 mają takie samo albo różne znaczenie i oznaczają grupę metylową lub metoksylową;
a oznacza liczbę 1 lub 2;
R4 oznacza grupę metylową albo podstawniki R3 i R4 łącznie tworzą resztę o wzorze -CH2-CH2-CH2- lub -CH2-C(CH3)2-CH2-, wybrane z grupy następujących związków:
ester dimetylowy kwasu 7-(2,3-dichlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyno-6,8-dikarboksylowego, ester dimetylowy kwasu 5-metylo-7-(4-trifluorometylofenylo)-l,2,3,7-tetrahydroindolizyno-6,8-dikarboksylowego, ester dimetylowy kwasu 7-(4-chlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyno-6,8-dikarboksylowego, ester dimetylowy kwasu 2-(4-chlorofenylo)-4-metylo-2,6,7,8,9-pentahydrochinolizyno-1,3-dikarboksylowego, l-[6-acetylo-5-metylo-7-(4-nitrofenylo)-l,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon, l-[6-acetylo-7-(3,4-dichlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon, l-[6-acetylo-7-(2,3-dichlorofenyło)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon, l-[6-acetylo-5-metylo-7-(4-trifluorometylofenylo)-l,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon, l-[6-acetylo-7-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-5-metylo-1,2,3,7-tetrahydroindolizyn-8-ylo]etanon, ester metylowy kwasu 6-(3-nitrofenylo)-7-okso-l,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahydropirydo[l,2-a]chinolino-5-karboksylowego, ester metylowy kwasu 6-(4-chlorofenylo)-7-okso-l,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahydropirydo [ 1,2-a]chinolino-5-karboksy lowego, ester metylowy kwasu 6-(2,3-dichlorofenylo)-7-okso-l,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahydropirydo [ 1,2-a]chinolino-5 -karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(4-chlorofenylo)-6-okso-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropirolo [ 1,2-a]chinolino-4-karboksy lowego, ester metylowy kwasu 5-(2,3-dichlorofenylo)-6-okso-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropirolo[l,2-a]chinolino-4-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(4-chlorofenylo)-8,8-dimetylo-6-okso-l,2,5,6,7,8,9-oktahydropirolo[l,2-a]chinolino-4-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(2,3-dichlorofenylo)-8,8-dimetylo-6-okso-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropirolo[l,2-a]chinolino-4-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-(3-nitrofenylo)-6-okso-l,2,3,5,6,7,8,9-oktahydropirolo[l,2-a]chinolino-4-karboksylowego, ester metylowy kwasu 6-acetylo-7-(2,3-dichlorofenylo)-5-metylo-1,2,3,7-tetrahydroindolizyno-8-karboksylowego, ester metylowy kwasu 6-acetylo-7-(4-chlorofenylo)-5-metylo-l,2,3,7-tetrahydroindolizyno-8-karboksylowego, jako selektywny modulator kanałów potasowych.
PL95311843A 1994-12-16 1995-12-14 Nowe 1,2-mostkowe pochodne 1,4-dihydropirydynowe, sposób wytwarzania nowych1,2-mostkowych pochodnych 1,4-dihydropirydynowych oraz leki zawierajace nowe 1,2-mostkowe pochodne 1,4-dihydropirydynowe PL PL PL PL PL PL180439B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4444860A DE4444860A1 (de) 1994-12-16 1994-12-16 Verwendung von 1,2-überbrückten 1,4-Dihydropyridinen als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL311843A1 PL311843A1 (en) 1996-06-24
PL180439B1 true PL180439B1 (pl) 2001-02-28

Family

ID=6535985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95311843A PL180439B1 (pl) 1994-12-16 1995-12-14 Nowe 1,2-mostkowe pochodne 1,4-dihydropirydynowe, sposób wytwarzania nowych1,2-mostkowych pochodnych 1,4-dihydropirydynowych oraz leki zawierajace nowe 1,2-mostkowe pochodne 1,4-dihydropirydynowe PL PL PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5990121A (pl)
EP (2) EP0924211A3 (pl)
JP (1) JPH08239384A (pl)
KR (1) KR960022517A (pl)
CN (1) CN1059442C (pl)
AT (1) ATE186536T1 (pl)
AU (1) AU709760B2 (pl)
CA (1) CA2165131A1 (pl)
CZ (1) CZ332895A3 (pl)
DE (2) DE4444860A1 (pl)
DK (1) DK0717043T3 (pl)
EE (1) EE9500076A (pl)
ES (1) ES2139824T3 (pl)
FI (1) FI956016A (pl)
GR (1) GR3032394T3 (pl)
HU (1) HUT74166A (pl)
IL (1) IL116386A (pl)
MX (1) MX9505097A (pl)
NO (1) NO955103L (pl)
NZ (1) NZ280661A (pl)
PL (1) PL180439B1 (pl)
RU (1) RU2155765C2 (pl)
SI (1) SI0717043T1 (pl)
SK (1) SK158095A3 (pl)
ZA (1) ZA9510695B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
US7394475B2 (en) * 2004-02-13 2008-07-01 Infoprint Solutions Company, Llc Apparatus, system, and method for image registration
AU2005256675A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Neurotec Pharma, S.L. Compounds for the treatment of inflammation of the central nervous system
WO2006000608A1 (es) * 2004-06-23 2006-01-05 Neurotec Pharma, S.L. Uso de bloqueantes del canal de katp (kcc), en especial sulfonilureas como la glibenclamida, para el tratamiento del daño agudo del sistema nervioso central causado por distintas enfermedades
AU2006203819A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Roskamp Research Llc Compounds for inhibiting beta-amyloid production and methods of identifying the compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE220633C (pl) *
US3935220A (en) * 1972-03-06 1976-01-27 Bayer Aktiengesellschaft Tetrahydroimidazolo[1,2-a]pyridine derivatives
US3951988A (en) * 1972-03-06 1976-04-20 Bayer Aktiengesellschaft 1,2-Pentamethylene-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2210633C2 (de) * 1972-03-06 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Kondensierte Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2210674C3 (de) * 1972-03-06 1981-09-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US4053614A (en) * 1972-03-06 1977-10-11 Bayer Aktiengesellschaft 1,2-pentamethylene-1,4-dihydropyridine derivatives
US5225566A (en) * 1992-05-08 1993-07-06 American Home Products Corporation Indazolanonyl derivative of benzopyran

Also Published As

Publication number Publication date
EP0924211A2 (de) 1999-06-23
DE59507220D1 (de) 1999-12-16
NO955103D0 (no) 1995-12-15
PL311843A1 (en) 1996-06-24
MX9505097A (es) 1997-01-31
JPH08239384A (ja) 1996-09-17
DK0717043T3 (da) 2000-05-08
ATE186536T1 (de) 1999-11-15
NO955103L (no) 1996-06-17
EP0924211A3 (de) 1999-07-07
EP0717043B1 (de) 1999-11-10
IL116386A (en) 1999-06-20
IL116386A0 (en) 1996-03-31
EE9500076A (et) 1996-06-17
NZ280661A (en) 1997-06-24
CN1133841A (zh) 1996-10-23
GR3032394T3 (en) 2000-05-31
US5990121A (en) 1999-11-23
AU4029495A (en) 1996-06-27
DE4444860A1 (de) 1996-06-20
CA2165131A1 (en) 1996-06-17
FI956016A (fi) 1996-06-17
AU709760B2 (en) 1999-09-09
EP0717043A1 (de) 1996-06-19
SK158095A3 (en) 1996-09-04
FI956016A0 (fi) 1995-12-14
HUT74166A (en) 1996-11-28
ES2139824T3 (es) 2000-02-16
RU2155765C2 (ru) 2000-09-10
CZ332895A3 (en) 1997-12-17
US6147087A (en) 2000-11-14
CN1059442C (zh) 2000-12-13
SI0717043T1 (en) 2000-02-29
HU9503597D0 (en) 1996-02-28
KR960022517A (ko) 1996-07-18
ZA9510695B (en) 1996-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
KR100717489B1 (ko) 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
JPS59130887A (ja) １，４：３，６−ジアンヒドロヘキシト−ル類のアシル誘導体類
HU201925B (en) Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
PL180439B1 (pl) Nowe 1,2-mostkowe pochodne 1,4-dihydropirydynowe, sposób wytwarzania nowych1,2-mostkowych pochodnych 1,4-dihydropirydynowych oraz leki zawierajace nowe 1,2-mostkowe pochodne 1,4-dihydropirydynowe PL PL PL PL PL
JPH036151B2 (pl)
SK47894A3 (en) 2-amino-4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production treatments containing thereof, method of their production, and using of these compounds
Brahmbhatt et al. Synthesis of 3-(6-aryl-pyridin-2-yl)-and 8-(6-aryl-pyridin-2-yl) coumarins
CZ99494A3 (en) Condensed quinolyl-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of such compounds
AU626891B2 (en) New annelated indoleketones with an imidazolylalkyl substituent
FI107920B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyylisubstituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi
AU651171B2 (en) Oxazinobenzazole compounds
CZ239496A3 (en) Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
FI105681B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen isopropyyli-(2-metoksietyyli)-4-(2-kloori-3-syaanifenyyli)-1,4-dihydro- 2,6-dimetyylipyridiini-3,5-dikarboksylaatin valmistamiseksi sekä menetelmän välituote
HU202535B (en) Process for producing new, heterocyclically substituted 5,7-dihydropyrrolo(3,2-f)benzoxazol-6-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
SK47794A3 (en) Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds
CZ286192A3 (en) Dihydropyridines substituted by indolesulfonamides, process of their preparation and their use in medicaments
PL180795B1 (pl) Pochodne cykloheksadienu i sposób wytwarzania pochodnych cykloheksadienu
EP0306826A1 (en) N-(substituted alkylidene)fused bicycloalkylidene and hetero-alkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
JPS62169793A (ja) ポリアザ複素環誘導体
JPS6226282A (ja) ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬
HU192652B (en) Process for preparing optically active derivatives and acid addition salts of hexahydro-indolyzino/8,7-b/indole
PH27109A (en) N-Úsubstituted alkylidine¾ fused-bicycloalkyldine and hetero-alkylidine quinolinamides a process for their preparation and their use as medicaments