JPH08239384A - 1,2−架橋1,4−ジヒドロピリジンの薬剤としての使用法 - Google Patents
1,2−架橋1,4−ジヒドロピリジンの薬剤としての使用法Info
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【課題】 1,2−架橋1,4−ジヒドロピリジンの中
枢神経系処置剤としての使用法。 【解決手段】 いくつかの場合に公知である一般式
(I) 〔式中、R1は随時ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフ
ルオロメチル、C1〜C6アルキルチオにより置換されて
いてもよいC6〜C10のアリールを表わし;R2,R3は
C1〜C8のアルキル、アルコキシあるいはフェニルを表
わし;R4はメチルを表わし;或いはR3とR4は一緒に
なって式−CH2−CH2−CH2−又は−CH2−CCC
H3)2−CH2−を形成し;aは1,2,3である〕の
1,2−架橋1,4−ジヒドロピリジンを用いて、中枢
神経系のカリウムチャンネルが選択的に調整処置され
る。
枢神経系処置剤としての使用法。 【解決手段】 いくつかの場合に公知である一般式
(I) 〔式中、R1は随時ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフ
ルオロメチル、C1〜C6アルキルチオにより置換されて
いてもよいC6〜C10のアリールを表わし;R2,R3は
C1〜C8のアルキル、アルコキシあるいはフェニルを表
わし;R4はメチルを表わし;或いはR3とR4は一緒に
なって式−CH2−CH2−CH2−又は−CH2−CCC
H3)2−CH2−を形成し;aは1,2,3である〕の
1,2−架橋1,4−ジヒドロピリジンを用いて、中枢
神経系のカリウムチャンネルが選択的に調整処置され
る。
Description
【0001】本発明は、いくつかの場合には公知の1,
2−架橋1,4−ジヒドロピリジンの新しい使用法、そ
の製造法、並びにその薬剤として、特に中枢神経系の処
置に対する選択的なカリウムチャンネル調整剤としての
使用法に関する。
2−架橋1,4−ジヒドロピリジンの新しい使用法、そ
の製造法、並びにその薬剤として、特に中枢神経系の処
置に対する選択的なカリウムチャンネル調整剤としての
使用法に関する。
【0002】1,2−架橋1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボン酸エステルは、文献ユスツス・リー
ビッヒス・アン・ヘム(Justus Liebigs
Ann.Chem.、11〜12、1888〜94
(1977)から公知である。循環系に作用する1,2
−ヘキサ及び1,2−ペンタメチレン−1,4−ジヒド
ロピリジン誘導体も記述されている(参照、米国特許第
3951988号及び第3935220号、並びに独国
特許第2210633号)。
3,5−ジカルボン酸エステルは、文献ユスツス・リー
ビッヒス・アン・ヘム(Justus Liebigs
Ann.Chem.、11〜12、1888〜94
(1977)から公知である。循環系に作用する1,2
−ヘキサ及び1,2−ペンタメチレン−1,4−ジヒド
ロピリジン誘導体も記述されている(参照、米国特許第
3951988号及び第3935220号、並びに独国
特許第2210633号)。
【0003】今回、いくつかの場合に公知である一般式
(I)
(I)
【0004】
【化6】
【0005】[式中、R1は随時5つまで同一の又は異
なるニトロ、シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
置換基により或いは炭素数6までの直鎖又は分岐鎖アル
キルチオにより置換されていてよい炭素数6〜10のア
リールを表わし、R2及びR3は同一でも異なってもよ
く且つ各が炭素数8までの直鎖又は分岐鎖アルキル又は
アルコキシ或いはフェニルを表わし、aは1、2又は3
の数を表わし、R4はメチルを表わし、或いはR3及び
R4は一緒になって式−CH2−CH2−CH2−又は−
CH2−C(CH3)2−CH2−を形成する]の1,2−架
橋1,4−ジヒドロピリジンは、驚くことにカリウムチ
ャンネルに対して選択的な調節作用を示し、且つ中枢神
経系の変調及び鎖状赤血球貧血の調節に用いるのに適当
であることが発見された。
なるニトロ、シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
置換基により或いは炭素数6までの直鎖又は分岐鎖アル
キルチオにより置換されていてよい炭素数6〜10のア
リールを表わし、R2及びR3は同一でも異なってもよ
く且つ各が炭素数8までの直鎖又は分岐鎖アルキル又は
アルコキシ或いはフェニルを表わし、aは1、2又は3
の数を表わし、R4はメチルを表わし、或いはR3及び
R4は一緒になって式−CH2−CH2−CH2−又は−
CH2−C(CH3)2−CH2−を形成する]の1,2−架
橋1,4−ジヒドロピリジンは、驚くことにカリウムチ
ャンネルに対して選択的な調節作用を示し、且つ中枢神
経系の変調及び鎖状赤血球貧血の調節に用いるのに適当
であることが発見された。
【0006】本発明による化合物は、像及び鏡像として
ふるまう(対掌体)又は像及び鏡像としてふるまわない
(ジアステレオマー)立体異性体形で存在しうる。本発
明は、対掌体、ラセミ形、並びにジアステレオマー混合
物に関する。ラセミ形はジアステレオマーと同様に公知
の方法により立体異性体的に均質な成分に分割すること
ができる。
ふるまう(対掌体)又は像及び鏡像としてふるまわない
(ジアステレオマー)立体異性体形で存在しうる。本発
明は、対掌体、ラセミ形、並びにジアステレオマー混合
物に関する。ラセミ形はジアステレオマーと同様に公知
の方法により立体異性体的に均質な成分に分割すること
ができる。
【0007】一般式(I)の好適に使用される化合物
は、R1がそれぞれ随時3つまでの同一の又は異なるニ
トロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフルオ
ロメチル置換基により或いは炭素数4までの直鎖又は分
岐鎖アルキルチオにより置換されていてもよいフェニル
又はナフチルを表わし、R2及びR3が同一でも異なっ
てもよく且つ各が炭素数6までの直鎖又は分岐鎖アルキ
ル又はアルコキシ或いはフェニルを表わし、aが数1又
は2を表わし、R4がメチルを表わし、或いはR3及び
R4が一緒になって式−CH2−CH2−CH2−又は−
CH2−C(CH3)2−CH2−を形成する、中枢神経系の
変調を調節するための化合物である。
は、R1がそれぞれ随時3つまでの同一の又は異なるニ
トロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフルオ
ロメチル置換基により或いは炭素数4までの直鎖又は分
岐鎖アルキルチオにより置換されていてもよいフェニル
又はナフチルを表わし、R2及びR3が同一でも異なっ
てもよく且つ各が炭素数6までの直鎖又は分岐鎖アルキ
ル又はアルコキシ或いはフェニルを表わし、aが数1又
は2を表わし、R4がメチルを表わし、或いはR3及び
R4が一緒になって式−CH2−CH2−CH2−又は−
CH2−C(CH3)2−CH2−を形成する、中枢神経系の
変調を調節するための化合物である。
【0008】一般式(I)の特に好適に使用される化合
物は、R1が随時3つまでの同一の又は異なるニトロ、
シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフルオロメチ
ル置換基により或いはメチルチオにより置換されていて
もよいフェニルを表わし、R2及びR3が同一でも異な
ってもよく且つ各がメチル、エチル又はメトキシを表わ
し、aが数1又は2を表わし、R4がメチルを表わし、
或いはR3及びR4が一緒になって式−CH2−CH2−
CH2−又は−CH2−C(CH3)2−CH2−を形成す
る、中枢神経系の変調を調節するための化合物である。
物は、R1が随時3つまでの同一の又は異なるニトロ、
シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフルオロメチ
ル置換基により或いはメチルチオにより置換されていて
もよいフェニルを表わし、R2及びR3が同一でも異な
ってもよく且つ各がメチル、エチル又はメトキシを表わ
し、aが数1又は2を表わし、R4がメチルを表わし、
或いはR3及びR4が一緒になって式−CH2−CH2−
CH2−又は−CH2−C(CH3)2−CH2−を形成す
る、中枢神経系の変調を調節するための化合物である。
【0009】本発明による一般式(I)の化合物は、予
見できない、有用な薬理作用範囲を示す。
見できない、有用な薬理作用範囲を示す。
【0010】それらはカルシウムに依存する高伝達性の
カリウムチャンネル(BK(Ca)チャンネル)、特に
中枢神経系のカリウムチャンネルに対して驚くほどの選
択性を示すチャンネル調整剤である。
カリウムチャンネル(BK(Ca)チャンネル)、特に
中枢神経系のカリウムチャンネルに対して驚くほどの選
択性を示すチャンネル調整剤である。
【0011】それらは薬理活性のために変性中枢神経系
変調、例えば痴呆症[多数梗塞性痴呆症(MID)]、
一次変性痴呆症(PDD)、前及び老令アルツハイマー
病、HIV痴呆症、他の形の痴呆症、パーキンソン氏
病、アミオトロピック(amyotropic)側線硬化症、及び
多発硬化症の発生に対する処置のための薬剤の製造に使
用することができる。
変調、例えば痴呆症[多数梗塞性痴呆症(MID)]、
一次変性痴呆症(PDD)、前及び老令アルツハイマー
病、HIV痴呆症、他の形の痴呆症、パーキンソン氏
病、アミオトロピック(amyotropic)側線硬化症、及び
多発硬化症の発生に対する処置のための薬剤の製造に使
用することができる。
【0012】更に本活性化合物は、老令による脳機能変
調、器質性脳症候群(OBS)、及び年令と関係する記
憶変調(記憶障害、AAMI)の処置に適当である。
調、器質性脳症候群(OBS)、及び年令と関係する記
憶変調(記憶障害、AAMI)の処置に適当である。
【0013】それらは、脳循環系の変調、例えば虚血、
発作、頭蓋脳損傷の及びくも膜下出血の予防、処置に及
びその余病の調節に適当である。
発作、頭蓋脳損傷の及びくも膜下出血の予防、処置に及
びその余病の調節に適当である。
【0014】それらは、抑うつ病及び精神病、例えば精
神分裂症の処置に有用である。それらは更に神経内分泌
物の及び神経介在分泌物及びそれと関連する健康変調例
えば躁病、アルコール依存症、薬剤の乱用症、依存症、
又は異常な食欲症の変調の処置に適当である。更なる適
用例は片頭痛、睡眠変調及び神経病者の処置である。そ
れらは更に鎮痛剤として適当である。
神分裂症の処置に有用である。それらは更に神経内分泌
物の及び神経介在分泌物及びそれと関連する健康変調例
えば躁病、アルコール依存症、薬剤の乱用症、依存症、
又は異常な食欲症の変調の処置に適当である。更なる適
用例は片頭痛、睡眠変調及び神経病者の処置である。そ
れらは更に鎮痛剤として適当である。
【0015】本活性化合物は、更に免疫系、特にTリン
パ球増殖の変調の処置に及び平滑筋、特に子宮、膀胱及
び気管に影響させるのに、及びそれらと関連した病気、
例えば喘息及び尿の失禁の処置に並びに不整脈、アンギ
ナ及び糖尿病の処置に適当である。
パ球増殖の変調の処置に及び平滑筋、特に子宮、膀胱及
び気管に影響させるのに、及びそれらと関連した病気、
例えば喘息及び尿の失禁の処置に並びに不整脈、アンギ
ナ及び糖尿病の処置に適当である。
【0016】本発明は更に下表に示す置換基の意味を有
する一般式(I)の新規な代表的化合物に関する。
する一般式(I)の新規な代表的化合物に関する。
【0017】
【表1】
【0018】本発明による式(I)の新規な及び公知の
化合物は、(A)R3及びR4がそれぞれ開鎖基を表わ
す場合、一般式(II) R1−CHO (II) [式中、R1は上述した意味を有する]のアルデヒド
を、最初に不活性な溶媒中、適当ならば塩基の存在下
に、一般式(III)
化合物は、(A)R3及びR4がそれぞれ開鎖基を表わ
す場合、一般式(II) R1−CHO (II) [式中、R1は上述した意味を有する]のアルデヒド
を、最初に不活性な溶媒中、適当ならば塩基の存在下
に、一般式(III)
【0019】
【化7】
【0020】[式中、R3及びR4は上述した意味を有
する]のジオキソ化合物との反応によって一般式(I
V)
する]のジオキソ化合物との反応によって一般式(I
V)
【0021】
【化8】
【0022】[式中、R1、R3及びR4は上述した意
味を有する]のベンジリデン化合物に転化し、次いで随
時これを単離し、そして第2段階において、不活性溶媒
中、一般式(V)
味を有する]のベンジリデン化合物に転化し、次いで随
時これを単離し、そして第2段階において、不活性溶媒
中、一般式(V)
【0023】
【化9】
【0024】[式中、R2及びaは上述した意味を有す
る]のアミンと反応させる、或いは(B)R3及びR4
が一緒になって上述した環の一つを形成する場合、一般
式(II)のアルデヒドを、溶媒中、適当ならば塩基の
存在下に一般式(VI)
る]のアミンと反応させる、或いは(B)R3及びR4
が一緒になって上述した環の一つを形成する場合、一般
式(II)のアルデヒドを、溶媒中、適当ならば塩基の
存在下に一般式(VI)
【0025】
【化10】
【0026】[式中、R3及びR4は一緒になって式−
CH2−CH2−CH2−又は−CH2−C(CH3)2−CH
2−の基を表わす]の化合物及び一般式(V)の環式ア
ミンと反応させる、ことによって製造することができ
る。
CH2−CH2−CH2−又は−CH2−C(CH3)2−CH
2−の基を表わす]の化合物及び一般式(V)の環式ア
ミンと反応させる、ことによって製造することができ
る。
【0027】本発明の方法は、次の反応式によって例示
することができる:
することができる:
【0028】
【化11】
【0029】一般に本方法(A)の第1及び第2工程に
対して適当な溶媒は、反応条件下に変化しないすべての
不活性な有機溶媒である。これらは好ましくはアルコー
ル例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイ
ソプロパノール、或いはエーテル例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメ
チルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、アセトニトリル、アセトン、或いはアミド例えばヘ
キサメチルホスホルアミド又はジメチルホルムアミド、
或いはハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン、四塩化
炭素、或いは炭化水素例えばベンゼン又はトルエン、或
いはピリジン又は酢酸を含む。塩化メチレンは第一工程
に対して好適であり、そしてピリジン及びDMFは第二
工程に対して適当である。
対して適当な溶媒は、反応条件下に変化しないすべての
不活性な有機溶媒である。これらは好ましくはアルコー
ル例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイ
ソプロパノール、或いはエーテル例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメ
チルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、アセトニトリル、アセトン、或いはアミド例えばヘ
キサメチルホスホルアミド又はジメチルホルムアミド、
或いはハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン、四塩化
炭素、或いは炭化水素例えばベンゼン又はトルエン、或
いはピリジン又は酢酸を含む。塩化メチレンは第一工程
に対して好適であり、そしてピリジン及びDMFは第二
工程に対して適当である。
【0030】第一工程に対して適当な塩基は、一般にア
ルカリ金属の炭酸塩又はアルコキシド、例えば炭酸カリ
ウム又はカリウムtert−ブトキシド、或いは環式ア
ミン例えばピリジン又はジメチルアミノピリジン又はピ
リジン、或いはC1〜C4−アルキルアミン例えばトリエ
チルアミンである。
ルカリ金属の炭酸塩又はアルコキシド、例えば炭酸カリ
ウム又はカリウムtert−ブトキシド、或いは環式ア
ミン例えばピリジン又はジメチルアミノピリジン又はピ
リジン、或いはC1〜C4−アルキルアミン例えばトリエ
チルアミンである。
【0031】本発明の方法を行う場合、反応に関与する
物質は所望の比で使用することができる。しかしながら
一般に、反応は反応物のモル量で行われる。
物質は所望の比で使用することができる。しかしながら
一般に、反応は反応物のモル量で行われる。
【0032】反応温度は比較的広範に変えることができ
る。一般に反応は+10〜+150℃、好ましくは+2
0〜+100℃、特に各溶媒の沸点で行われる。
る。一般に反応は+10〜+150℃、好ましくは+2
0〜+100℃、特に各溶媒の沸点で行われる。
【0033】反応は常圧で行うことができるが、昇圧又
は減圧(例えば0.5〜3バール)下に行ってもよい。
一般に反応は常圧で行われる。
は減圧(例えば0.5〜3バール)下に行ってもよい。
一般に反応は常圧で行われる。
【0034】方法(B)に対して適当な溶媒も上述した
溶媒である。ジメチルホルムアミド又はピリジンは好適
である。
溶媒である。ジメチルホルムアミド又はピリジンは好適
である。
【0035】反応温度は比較的広範に変えることができ
る。一般に反応は+10〜+200℃、好ましくは+2
0〜150℃、特に各溶媒の沸点で行われる。
る。一般に反応は+10〜+200℃、好ましくは+2
0〜150℃、特に各溶媒の沸点で行われる。
【0036】対掌体的に純粋な形は、例えば常法に従い
R2又はR3が光学活性エステル基を表わす一般式
(I)の化合物のジアステレオマー混合物を分離し、次
いで直接エステル交換し、或いは最初にキラルなカルボ
ン酸を製造し、続いて対掌体的に純粋なジヒドロピリジ
ンをエステル化によって製造することにより得られる。
R2又はR3が光学活性エステル基を表わす一般式
(I)の化合物のジアステレオマー混合物を分離し、次
いで直接エステル交換し、或いは最初にキラルなカルボ
ン酸を製造し、続いて対掌体的に純粋なジヒドロピリジ
ンをエステル化によって製造することにより得られる。
【0037】一般にジアステレオマーは、分別結晶化に
より、カラムクロマトグラフィーにより、又は向流分配
により分離される。いずれが最適な方法であるかは場合
場合によって決定しなければならないが、時には個々の
方法の組合せも得策である。結晶化又は向流分配或いは
これら両方法の組合せによる分離は特に適当である。対
掌体的に純粋な化合物は、中でもラセミ体エステルの、
キラル相でのクロマトグラフィーによって得ることがで
きる。
より、カラムクロマトグラフィーにより、又は向流分配
により分離される。いずれが最適な方法であるかは場合
場合によって決定しなければならないが、時には個々の
方法の組合せも得策である。結晶化又は向流分配或いは
これら両方法の組合せによる分離は特に適当である。対
掌体的に純粋な化合物は、中でもラセミ体エステルの、
キラル相でのクロマトグラフィーによって得ることがで
きる。
【0038】一般式(II)、(III)、(IV)、
(V)及び(VI)の化合物は、公知であり、或いは常
法により製造することができる。
(V)及び(VI)の化合物は、公知であり、或いは常
法により製造することができる。
【0039】本発明による一般式(I)の化合物は、特
にその高伝達性のカルシウム依存カリウムチャンネルに
対する選択性のために、予測できない作用範囲を示す。
にその高伝達性のカルシウム依存カリウムチャンネルに
対する選択性のために、予測できない作用範囲を示す。
【0040】C6−BUI膠腫細胞からのロビジウム−
58の流出 タス(Tas)ら[ニューロサイ・レト(Neuros
ci. Lett.)、94、279〜284(198
8)]の記述する方法を僅かに改変して実験を行った。
これを行うために、ラットからのC6−BUI膠腫細胞
を用いた。液体シンチレーションで得られたデータか
ら、イオノマイシンでもたらされる流出の、基底流出以
上の増加を計算し、100%として設定した。次いで試
験物質の存在下におけるシンチレーションとこの値と関
連づけた。
58の流出 タス(Tas)ら[ニューロサイ・レト(Neuros
ci. Lett.)、94、279〜284(198
8)]の記述する方法を僅かに改変して実験を行った。
これを行うために、ラットからのC6−BUI膠腫細胞
を用いた。液体シンチレーションで得られたデータか
ら、イオノマイシンでもたらされる流出の、基底流出以
上の増加を計算し、100%として設定した。次いで試
験物質の存在下におけるシンチレーションとこの値と関
連づけた。
【0041】本発明は製薬学的調製剤も含む。これは、
不活性で無毒性の、製薬学的に適当な助剤及び賦形剤の
ほかに、1つ又はそれ以上の一般式(I)の化合物を含
有し、或いは1つ又はそれ以上の一般式(I)の活性化
合物からなる。また本発明はそれらの製造法も含む。
不活性で無毒性の、製薬学的に適当な助剤及び賦形剤の
ほかに、1つ又はそれ以上の一般式(I)の化合物を含
有し、或いは1つ又はそれ以上の一般式(I)の活性化
合物からなる。また本発明はそれらの製造法も含む。
【0042】式(I)の活性化合物は、上述の調製物に
おいて、全混合物の0.1〜99.5重量%、好ましく
は0.5〜95重量%の濃度で存在すべきである。
おいて、全混合物の0.1〜99.5重量%、好ましく
は0.5〜95重量%の濃度で存在すべきである。
【0043】式(I)の活性化合物のほかに、製薬学的
調製剤は他の製薬学的に活性な化合物も含有しうる。
調製剤は他の製薬学的に活性な化合物も含有しうる。
【0044】上述した製薬学的調製物は、常法の公知の
方法により、例えば助剤又は賦形剤を用いて製造するこ
とができる。
方法により、例えば助剤又は賦形剤を用いて製造するこ
とができる。
【0045】一般に、式(I)の活性化合物を、全量で
24時間毎に体重kg当り約0.01〜約100mg、
好ましくは約1〜50mgの量で、適当ならばいくつか
の分割形で投与して所望の結果を達成することが有利で
あると判明した。
24時間毎に体重kg当り約0.01〜約100mg、
好ましくは約1〜50mgの量で、適当ならばいくつか
の分割形で投与して所望の結果を達成することが有利で
あると判明した。
【0046】しかしながら、適当ならば言及した量か
ら、即ち処置する対象の種類及び体重、各人の薬剤に対
する応答、変調の性質と進行度、調製物及び投与の種
類、並びに投与を行う時期及び間隔に依存した量から治
療を開始することが有利である。
ら、即ち処置する対象の種類及び体重、各人の薬剤に対
する応答、変調の性質と進行度、調製物及び投与の種
類、並びに投与を行う時期及び間隔に依存した量から治
療を開始することが有利である。
【0047】
【実施例】出発化合物 実施例A 2−アセチル−3−(2,3−ジクロロフェニル)−ア
クリル酸メチル
クリル酸メチル
【0048】
【化12】
【0049】2,3−ジクロロベンズアルデヒド17.
5g(100ミリモル)及びアセト酢酸メチル11.6
g(100ミリモル)を、CH2Cl2350ml中ピ
リジン1ml及びHOAc 0.5mlと共に3時間、
水分離器の存在下に沸とうさせた。次いで混合物を2回
水洗し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。この残渣を石
油エーテル/エーテルから結晶化させた。
5g(100ミリモル)及びアセト酢酸メチル11.6
g(100ミリモル)を、CH2Cl2350ml中ピ
リジン1ml及びHOAc 0.5mlと共に3時間、
水分離器の存在下に沸とうさせた。次いで混合物を2回
水洗し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。この残渣を石
油エーテル/エーテルから結晶化させた。
【0050】収量:15.0g(55%)実施例B 3−(4−ニトロベンジリデン)−ペンタン−2,4−
ジオン
ジオン
【0051】
【化13】
【0052】4−ニトロベンズアルデヒド30.2g
(0.2モル)及びアセチルアセトン30.0g(0.
3モル)をイソプロパノール200mlに溶解し、ピペ
リジン1.2ml及び氷酢酸1mlで処理した。この混
合物を、透明な溶液となるまで水浴中で暖め、次いで室
温で4時間撹拌した。生成物が沈殿し、これを吸引濾別
した。イソプロパノール及びエーテルで洗浄後、標題の
化合物39.3g(84%)を得た。
(0.2モル)及びアセチルアセトン30.0g(0.
3モル)をイソプロパノール200mlに溶解し、ピペ
リジン1.2ml及び氷酢酸1mlで処理した。この混
合物を、透明な溶液となるまで水浴中で暖め、次いで室
温で4時間撹拌した。生成物が沈殿し、これを吸引濾別
した。イソプロパノール及びエーテルで洗浄後、標題の
化合物39.3g(84%)を得た。
【0053】製造実施例 実施例1 7−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチル−1,
2,3,7−テトラヒドロインドリジン−6,8−ジカ
ルボン酸ジメチル
2,3,7−テトラヒドロインドリジン−6,8−ジカ
ルボン酸ジメチル
【0054】
【化14】
【0055】2−アセチル−3−(2,3−ジクロロフ
ェニル)−アクリル酸メチル2.7g(10ミリモル)
及びピロリジン−2−イリデン−酢酸メチル1.4g
(10ミリモル)を、イソプロパノール50ml中で1
2時間還流するまで加熱した。次いでこの反応混合物を
室温まで冷却し、石油エーテル20mlで処理した。沈
殿を吸引濾別し、イソプロパノールから再結晶させた。
標題の化合物1.5g(37%)を得た。
ェニル)−アクリル酸メチル2.7g(10ミリモル)
及びピロリジン−2−イリデン−酢酸メチル1.4g
(10ミリモル)を、イソプロパノール50ml中で1
2時間還流するまで加熱した。次いでこの反応混合物を
室温まで冷却し、石油エーテル20mlで処理した。沈
殿を吸引濾別し、イソプロパノールから再結晶させた。
標題の化合物1.5g(37%)を得た。
【0056】MS:395 Rf=0.33(PE/AcOEt=1:1) 融点:173℃ 実施例1と同様の方法に従い、随時a=2ならばピペリ
ジン−2−イリデン−酢酸メチルを用いて、表1の化合
物を製造した。
ジン−2−イリデン−酢酸メチルを用いて、表1の化合
物を製造した。
【0057】
【表2】
【0058】実施例5 1−[6−アセチル−5−メチル−7−(4−ニトロフ
ェニル)−1,2,3,7−テトラヒドロインドリジン
−8−イル]エタノン
ェニル)−1,2,3,7−テトラヒドロインドリジン
−8−イル]エタノン
【0059】
【化15】
【0060】実施例Bからの化合物4.66g(20ミ
リモル)及び1−ピロリジン−2−イリデン−プロパン
−2−オン2.50g(20ミリモル)をピリジン80
ml中で20時間、100℃で撹拌した。次いでこの混
合物を濃縮し、クロマトグラフィー(CH2Cl2/Ac
OEt=10:1)で精製した。標題の化合物4.6g
(75%)をAcOEtから結晶化させた。
リモル)及び1−ピロリジン−2−イリデン−プロパン
−2−オン2.50g(20ミリモル)をピリジン80
ml中で20時間、100℃で撹拌した。次いでこの混
合物を濃縮し、クロマトグラフィー(CH2Cl2/Ac
OEt=10:1)で精製した。標題の化合物4.6g
(75%)をAcOEtから結晶化させた。
【0061】MS:340 Rf=0.16(PE/AcOEt=1:1) 実施例5の方法と同様にして表2の化合物を製造した。
【0062】
【表3】
【0063】実施例10 6−(3−ニトロフェニル)−7−オキソ−1,2,
3,4,6,7,8,9,10−ノナヒドロピリド
[1,2−a]キノリン−5−カルボン酸メチル
3,4,6,7,8,9,10−ノナヒドロピリド
[1,2−a]キノリン−5−カルボン酸メチル
【0064】
【化16】
【0065】3−ニトロベンズアルデヒド4.28g
(28.3ミリモル)、シクロヘキサン−1,3−ジオ
ン3.17g(28.3ミリモル)及びピペリジン−2
−イリデン−酢酸メチル4.5g(28.3ミリモル)
をDMF80ml中で還流下に保った。4時間後、混合
物を濃縮し、残渣を2回トルエンと共蒸留し、シリカゲ
ル(石油エーテル/CH2Cl2=2:1)で精製した。
適当な画分を濃縮し、エーテルから結晶化させた。標題
の化合物2.1gを得た。
(28.3ミリモル)、シクロヘキサン−1,3−ジオ
ン3.17g(28.3ミリモル)及びピペリジン−2
−イリデン−酢酸メチル4.5g(28.3ミリモル)
をDMF80ml中で還流下に保った。4時間後、混合
物を濃縮し、残渣を2回トルエンと共蒸留し、シリカゲ
ル(石油エーテル/CH2Cl2=2:1)で精製した。
適当な画分を濃縮し、エーテルから結晶化させた。標題
の化合物2.1gを得た。
【0066】MS:382 Rf=0.23 実施例10の方法と同様にし、a=1ならば随時ピロリ
ジン−2−酢酸メチルを用いて表3の化合物を製造し
た。
ジン−2−酢酸メチルを用いて表3の化合物を製造し
た。
【0067】
【表4】
【0068】実施例18 6−アセチル−7−(2,3−ジクロロフェニル)−5
−メチル−1,2,3,7−テトラヒドロインドリジン
−8−カルボン酸メチル
−メチル−1,2,3,7−テトラヒドロインドリジン
−8−カルボン酸メチル
【0069】
【化17】
【0070】実施例Aからの化合物2.57g(10ミ
リモル)を、ピリジン−2−イリデン−酢酸メチル1.
4g(10ミリモル)と共にピリジンに溶解し、混合物
を100℃に12時間保った。この反応溶液を冷却し、
2回トルエンと共蒸留し、残渣をフラッシュ・クロマト
グラフィー(石油エーテル/AcOEt=8:1)で精
製した。標題の化合物をEt2Oから結晶化させた。収
量250mgを得た(7%)。
リモル)を、ピリジン−2−イリデン−酢酸メチル1.
4g(10ミリモル)と共にピリジンに溶解し、混合物
を100℃に12時間保った。この反応溶液を冷却し、
2回トルエンと共蒸留し、残渣をフラッシュ・クロマト
グラフィー(石油エーテル/AcOEt=8:1)で精
製した。標題の化合物をEt2Oから結晶化させた。収
量250mgを得た(7%)。
【0071】Rf=0.50(PE/AcOEt=1:
1) MS:379 実施例18の方法と同様にして表4の化合物を製造し
た。
1) MS:379 実施例18の方法と同様にして表4の化合物を製造し
た。
【0072】
【表5】
【0073】本発明の特徴及び態様は以下の通りであ
る。
る。
【0074】1.一般式(I)
【0075】
【化18】
【0076】[式中、R1は随時5つまで同一の又は異
なるニトロ、シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
置換基により或いは炭素数6までの直鎖又は分岐鎖アル
キルチオにより置換されていてよい炭素数6〜10のア
リールを表わし、R2及びR3は同一でも異なってもよ
く且つ各が炭素数8までの直鎖又は分岐鎖アルキル又は
アルコキシ或いはフェニルを表わし、aは1、2又は3
の数を表わし、R4はメチルを表わし、或いはR3及び
R4は一緒になって式−CH2−CH2−CH2−又は−
CH2−C(CH3)2−CH2−を形成する]の1,2−架
橋1,4−ジヒドロピリジンを、中枢神経系の変調の調
節に関してカリウムチャンネルに選択的な調節作用を示
す薬剤の製造のために使用する方法。
なるニトロ、シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
置換基により或いは炭素数6までの直鎖又は分岐鎖アル
キルチオにより置換されていてよい炭素数6〜10のア
リールを表わし、R2及びR3は同一でも異なってもよ
く且つ各が炭素数8までの直鎖又は分岐鎖アルキル又は
アルコキシ或いはフェニルを表わし、aは1、2又は3
の数を表わし、R4はメチルを表わし、或いはR3及び
R4は一緒になって式−CH2−CH2−CH2−又は−
CH2−C(CH3)2−CH2−を形成する]の1,2−架
橋1,4−ジヒドロピリジンを、中枢神経系の変調の調
節に関してカリウムチャンネルに選択的な調節作用を示
す薬剤の製造のために使用する方法。
【0077】2.R1がそれぞれ随時3つまでの同一の
又は異なるニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又
はトリフルオロメチル置換基により或いは炭素数4まで
の直鎖又は分岐鎖アルキルチオにより置換されていても
よいフェニル又はナフチルを表わし、R2及びR3が同
一でも異なってもよく且つ各が炭素数6までの直鎖又は
分岐鎖アルキル又はアルコキシ或いはフェニルを表わ
し、aが数1又は2を表わし、R4がメチルを表わし、
或いはR3及びR4が一緒になって式−CH2−CH2−
CH2−又は−CH2−C(CH3)2−CH2−を形成す
る、上記1の薬剤を製造するために上記1の一般式
(I)の化合物を使用する方法。
又は異なるニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又
はトリフルオロメチル置換基により或いは炭素数4まで
の直鎖又は分岐鎖アルキルチオにより置換されていても
よいフェニル又はナフチルを表わし、R2及びR3が同
一でも異なってもよく且つ各が炭素数6までの直鎖又は
分岐鎖アルキル又はアルコキシ或いはフェニルを表わ
し、aが数1又は2を表わし、R4がメチルを表わし、
或いはR3及びR4が一緒になって式−CH2−CH2−
CH2−又は−CH2−C(CH3)2−CH2−を形成す
る、上記1の薬剤を製造するために上記1の一般式
(I)の化合物を使用する方法。
【0078】3.R1が随時3つまでの同一の又は異な
るニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフ
ルオロメチル置換基により或いはメチルチオにより置換
されていてもよいフェニルを表わし、R2及びR3が同
一でも異なってもよく且つ各がメチル、エチル又はメト
キシを表わし、aが数1又は2を表わし、R4がメチル
を表わし、或いはR3及びR4が一緒になって式−CH
2−CH2−CH2−又は−CH2−C(CH3)2−CH2−
を形成する、上記1の薬剤を製造するために上記1の一
般式(I)の化合物を使用する方法。
るニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、沃素又はトリフ
ルオロメチル置換基により或いはメチルチオにより置換
されていてもよいフェニルを表わし、R2及びR3が同
一でも異なってもよく且つ各がメチル、エチル又はメト
キシを表わし、aが数1又は2を表わし、R4がメチル
を表わし、或いはR3及びR4が一緒になって式−CH
2−CH2−CH2−又は−CH2−C(CH3)2−CH2−
を形成する、上記1の薬剤を製造するために上記1の一
般式(I)の化合物を使用する方法。
【0079】4.次の群 7−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチル−1,
2,3,7−テトラヒドロインドリジン−6,8−ジカ
ルボン酸ジメチル 5−メチル−7−(4−トリフルオロフェニル)−1,
2,3,7−テトラヒドロインドリジン−6,8−ジカ
ルボン酸ジメチル 7−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1,2,
3,7−テトラヒドロインドリジン−6,8−ジカルボ
ン酸ジメチル 2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−6,7,
8,9−テトラヒドロ−2H−キノリジン−1,3−ジ
カルボン酸ジメチル 1−[6−アセチル−5−メチル−7−(4−ニトロフ
ェニル)−1,2,3,7−テトラヒドロインドリジン
−8−イル]エタノン 1−[6−アセチル−7−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−5−メチル−1,2,3,7−テトラヒドロイン
ドリジン−8−イル]エタノン 1−[6−アセチル−7−(2,3−ジクロロフェニ
ル)−5−メチル−1,2,3,7−テトラヒドロイン
ドリジン−8−イル]エタノン 1−[6−アセチル−5−メチル−7−(4−トリフル
オロメチルフェニル)−1,2,3,7−テトラヒドロ
インドリジン−8−イル]エタノン 1−[6−アセチル−7−(4−クロロ−3−トリフル
オロメチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,7−
テトラヒドロインドリジン−8−イル]エタノン 6−(3−ニトロフェニル)−7−オキソ−1,2,
3,4,6,7,8,9,10−ノナヒドロピリド
[1,2−a]キノリン−5−カルボン酸メチル 6−(4−クロロフェニル)−7−オキソ−1,2,
3,4,6,7,8,9,10−ノナヒドロピリド
[1,2−a]キノリン−5−カルボン酸メチル 6−(2,3−ジクロロフェニル)−7−オキソ−1,
2,3,4,6,7,8,9,10−ノナヒドロピリド
[1,2−a]キノリン−5−カルボン酸メチル 5−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−1,2,
3,5,6,7,8,9−オクタヒドロピロロ[1,2
−a]キノリン−4−カルボン酸メチル 5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−オキソ−1,
2,3,5,6,7,8,9−オクタヒドロピロロ
[1,2−a]キノリン−5−カルボン酸メチル 5−(4−クロロフェニル)−8,8−ジメチル−6−
オキソ−1,2,3,5,6,7,8,9−オクタヒド
ロピロロ[1,2−a]キノリン−4−カルボン酸メチ
ル 5−(2,3−ジクロロフェニル)−8,8−ジメチル
−6−オキソ−1,2,3,5,6,7,8,9−オク
タヒドロピロロ[1,2−a]キノリン−4−カルボン
酸メチル 5−(3−ニトロフェニル)−6−オキソ−1,2,
3,5,6,7,8,9−オクタヒドロピロロ[1,2
−a]キノリン−4−カルボン酸メチル 6−アセチル−7−(2,3−ジクロロフェニル)−5
−メチル−1,2,3,7−テトラヒドロインドリジン
−8−カルボン酸メチル 6−アセチル−7−(4−クロロフェニル)−5−メチ
ル−1,2,3,7−テトラヒドロインドリジン−8−
カルボン酸メチル から選択される上記1の一般式(I)の化合物。
2,3,7−テトラヒドロインドリジン−6,8−ジカ
ルボン酸ジメチル 5−メチル−7−(4−トリフルオロフェニル)−1,
2,3,7−テトラヒドロインドリジン−6,8−ジカ
ルボン酸ジメチル 7−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1,2,
3,7−テトラヒドロインドリジン−6,8−ジカルボ
ン酸ジメチル 2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−6,7,
8,9−テトラヒドロ−2H−キノリジン−1,3−ジ
カルボン酸ジメチル 1−[6−アセチル−5−メチル−7−(4−ニトロフ
ェニル)−1,2,3,7−テトラヒドロインドリジン
−8−イル]エタノン 1−[6−アセチル−7−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−5−メチル−1,2,3,7−テトラヒドロイン
ドリジン−8−イル]エタノン 1−[6−アセチル−7−(2,3−ジクロロフェニ
ル)−5−メチル−1,2,3,7−テトラヒドロイン
ドリジン−8−イル]エタノン 1−[6−アセチル−5−メチル−7−(4−トリフル
オロメチルフェニル)−1,2,3,7−テトラヒドロ
インドリジン−8−イル]エタノン 1−[6−アセチル−7−(4−クロロ−3−トリフル
オロメチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,7−
テトラヒドロインドリジン−8−イル]エタノン 6−(3−ニトロフェニル)−7−オキソ−1,2,
3,4,6,7,8,9,10−ノナヒドロピリド
[1,2−a]キノリン−5−カルボン酸メチル 6−(4−クロロフェニル)−7−オキソ−1,2,
3,4,6,7,8,9,10−ノナヒドロピリド
[1,2−a]キノリン−5−カルボン酸メチル 6−(2,3−ジクロロフェニル)−7−オキソ−1,
2,3,4,6,7,8,9,10−ノナヒドロピリド
[1,2−a]キノリン−5−カルボン酸メチル 5−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−1,2,
3,5,6,7,8,9−オクタヒドロピロロ[1,2
−a]キノリン−4−カルボン酸メチル 5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−オキソ−1,
2,3,5,6,7,8,9−オクタヒドロピロロ
[1,2−a]キノリン−5−カルボン酸メチル 5−(4−クロロフェニル)−8,8−ジメチル−6−
オキソ−1,2,3,5,6,7,8,9−オクタヒド
ロピロロ[1,2−a]キノリン−4−カルボン酸メチ
ル 5−(2,3−ジクロロフェニル)−8,8−ジメチル
−6−オキソ−1,2,3,5,6,7,8,9−オク
タヒドロピロロ[1,2−a]キノリン−4−カルボン
酸メチル 5−(3−ニトロフェニル)−6−オキソ−1,2,
3,5,6,7,8,9−オクタヒドロピロロ[1,2
−a]キノリン−4−カルボン酸メチル 6−アセチル−7−(2,3−ジクロロフェニル)−5
−メチル−1,2,3,7−テトラヒドロインドリジン
−8−カルボン酸メチル 6−アセチル−7−(4−クロロフェニル)−5−メチ
ル−1,2,3,7−テトラヒドロインドリジン−8−
カルボン酸メチル から選択される上記1の一般式(I)の化合物。
【0080】5.(A)R3及びR4がそれぞれ開鎖基
を表わす場合、一般式(II) R1−CHO (II) [式中、R1は上述した意味を有する]のアルデヒド
を、最初に不活性な溶媒中、適当ならば塩基の存在下
に、一般式(III)
を表わす場合、一般式(II) R1−CHO (II) [式中、R1は上述した意味を有する]のアルデヒド
を、最初に不活性な溶媒中、適当ならば塩基の存在下
に、一般式(III)
【0081】
【化19】
【0082】[式中、R3及びR4は上述した意味を有
する]のジオキソ化合物との反応によって一般式(I
V)
する]のジオキソ化合物との反応によって一般式(I
V)
【0083】
【化20】
【0084】[式中、R1、R3及びR4は上述した意
味を有する]のベンジリデン化合物に転化し、次いで随
時これを単離し、そして第2段階において、不活性溶媒
中、一般式(V)
味を有する]のベンジリデン化合物に転化し、次いで随
時これを単離し、そして第2段階において、不活性溶媒
中、一般式(V)
【0085】
【化21】
【0086】[式中、R2及びaは上述した意味を有す
る]のアミンと反応させる、或いは(B)R3及びR4
が一緒になって上述した環の一つを形成する場合、一般
式(II)のアルデヒドを、溶媒中、適当ならば塩基の
存在下に一般式(VI)
る]のアミンと反応させる、或いは(B)R3及びR4
が一緒になって上述した環の一つを形成する場合、一般
式(II)のアルデヒドを、溶媒中、適当ならば塩基の
存在下に一般式(VI)
【0087】
【化22】
【0088】[式中、R3及びR4は一緒になって式−
CH2−CH2−CH2−又は−CH2−C(CH3)2−CH
2−の基を表わす]の化合物及び一般式(V)の環式ア
ミンと反応させる、上記1の一般式(I)の化合物及び
上記2の新規な化合物の製造法。
CH2−CH2−CH2−又は−CH2−C(CH3)2−CH
2−の基を表わす]の化合物及び一般式(V)の環式ア
ミンと反応させる、上記1の一般式(I)の化合物及び
上記2の新規な化合物の製造法。
【0089】6.上記1の一般式(I)の少くとも1つ
の化合物を、選択的カリウムチャンネル調整剤として含
有する中枢神経系の処置薬剤。
の化合物を、選択的カリウムチャンネル調整剤として含
有する中枢神経系の処置薬剤。
【0090】7.上記1の一般式(I)の少くとも1つ
の化合物を、適当ならば通常の助剤及び賦形剤を用いて
適当な投与形に変える薬剤の製造法。
の化合物を、適当ならば通常の助剤及び賦形剤を用いて
適当な投与形に変える薬剤の製造法。
【0091】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/435 ADR A61K 31/435 ADR 31/47 AAB 31/47 AAB AAM AAM 31/55 AAH 31/55 AAH C07D 455/02 C07D 455/02 455/03 455/03 (72)発明者 ボド・ユンゲ ドイツ42399ブツペルタール・シユピーケ ルン46 (72)発明者 トーマス・グラザー ドイツ51491オフエラート・ビーデンホフ 8 (72)発明者 ライリンデ・ビツトカ ドイツ51069ケルン・ハイデシユトラーセ 21 (72)発明者 ジヤン−マリー−ビクトル・デ・ブリ ドイツ51503レスラト・アデレンホフ36 (72)発明者 ヘニング・ゾマーマイヤー ドイツ51061ケルン・サルバトールシユト ラーセ25
Claims (4)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 [式中、R1は随時5つまで同一の又は異なるニトロ、
シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチル置換基により
或いは炭素数6までの直鎖又は分岐鎖アルキルチオによ
り置換されていてよい炭素数6〜10のアリールを表わ
し、R2及びR3は同一でも異なってもよく且つ各が炭
素数8までの直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコキシ或
いはフェニルを表わし、aは1、2又は3の数を表わ
し、R4はメチルを表わし、或いはR3及びR4は一緒
になって式−CH2−CH2−CH2−又は−CH2−C
(CH3)2−CH2−を形成する]の1,2−架橋1,4
−ジヒドロピリジンを、中枢神経系の変調の調節に関し
てカリウムチャンネルに選択的な調節作用を示す薬剤の
製造のために使用する方法。 - 【請求項2】 次の群 7−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチル−1,
2,3,7−テトラヒドロインドリジン−6,8−ジカ
ルボン酸ジメチル 5−メチル−7−(4−トリフルオロフェニル)−1,
2,3,7−テトラヒドロインドリジン−6,8−ジカ
ルボン酸ジメチル 7−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1,2,
3,7−テトラヒドロインドリジン−6,8−ジカルボ
ン酸ジメチル 2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−6,7,
8,9−テトラヒドロ−2H−キノリジン−1,3−ジ
カルボン酸ジメチル 1−[6−アセチル−5−メチル−7−(4−ニトロフ
ェニル)−1,2,3,7−テトラヒドロインドリジン
−8−イル]エタノン 1−[6−アセチル−7−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−5−メチル−1,2,3,7−テトラヒドロイン
ドリジン−8−イル]エタノン 1−[6−アセチル−7−(2,3−ジクロロフェニ
ル)−5−メチル−1,2,3,7−テトラヒドロイン
ドリジン−8−イル]エタノン 1−[6−アセチル−5−メチル−7−(4−トリフル
オロメチルフェニル)−1,2,3,7−テトラヒドロ
インドリジン−8−イル]エタノン 1−[6−アセチル−7−(4−クロロ−3−トリフル
オロメチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,7−
テトラヒドロインドリジン−8−イル]エタノン 6−(3−ニトロフェニル)−7−オキソ−1,2,
3,4,6,7,8,9,10−ノナヒドロピリド
[1,2−a]キノリン−5−カルボン酸メチル 6−(4−クロロフェニル)−7−オキソ−1,2,
3,4,6,7,8,9,10−ノナヒドロピリド
[1,2−a]キノリン−5−カルボン酸メチル 6−(2,3−ジクロロフェニル)−7−オキソ−1,
2,3,4,6,7,8,9,10−ノナヒドロピリド
[1,2−a]キノリン−5−カルボン酸メチル 5−(4−クロロフェニル)−6−オキソ−1,2,
3,5,6,7,8,9−オクタヒドロピロロ[1,2
−a]キノリン−4−カルボン酸メチル 5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−オキソ−1,
2,3,5,6,7,8,9−オクタヒドロピロロ
[1,2−a]キノリン−5−カルボン酸メチル 5−(4−クロロフェニル)−8,8−ジメチル−6−
オキソ−1,2,3,5,6,7,8,9−オクタヒド
ロピロロ[1,2−a]キノリン−4−カルボン酸メチ
ル 5−(2,3−ジクロロフェニル)−8,8−ジメチル
−6−オキソ−1,2,3,5,6,7,8,9−オク
タヒドロピロロ[1,2−a]キノリン−4−カルボン
酸メチル 5−(3−ニトロフェニル)−6−オキソ−1,2,
3,5,6,7,8,9−オクタヒドロピロロ[1,2
−a]キノリン−4−カルボン酸メチル 6−アセチル−7−(2,3−ジクロロフェニル)−5
−メチル−1,2,3,7−テトラヒドロインドリジン
−8−カルボン酸メチル 6−アセチル−7−(4−クロロフェニル)−5−メチ
ル−1,2,3,7−テトラヒドロインドリジン−8−
カルボン酸メチル から選択される請求項1の一般式(I)の化合物。 - 【請求項3】 (A)R3及びR4がそれぞれ開鎖基を
表わす場合、一般式(II) R1−CHO (II) [式中、R1は上述した意味を有する]のアルデヒド
を、最初に不活性な溶媒中、適当ならば塩基の存在下
に、一般式(III) 【化2】 [式中、R3及びR4は上述した意味を有する]のジオ
キソ化合物との反応によって一般式(IV) 【化3】 [式中、R1、R3及びR4は上述した意味を有する]
のベンジリデン化合物に転化し、次いで随時これを単離
し、そして第2段階において、不活性溶媒中、一般式
(V) 【化4】 [式中、R2及びaは上述した意味を有する]のアミン
と反応させる、或いは(B)R3及びR4が一緒になっ
て上述した環の一つを形成する場合、一般式(II)の
アルデヒドを、溶媒中、適当ならば塩基の存在下に一般
式(VI) 【化5】 [式中、R3及びR4は一緒になって式−CH2−CH2
−CH2−又は−CH2−C(CH3)2−CH2−の基を表
わす]の化合物及び一般式(V)の環式アミンと反応さ
せる、請求項1の一般式(I)の化合物及び請求項2の
新規な化合物の製造法。 - 【請求項4】 請求項1の一般式(I)の少くとも1つ
の化合物を、選択的カリウムチャンネル調整剤として含
有する中枢神経系の処置薬剤。
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