JPH02124887A - スピロラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はスピロラクタム誘導体、その調製方法、および
、治療上有用なペプチドの調製におけるその使用に関す
る。

物質Ｐは内因性１１ペプチドアミドであり、哺乳類の中
枢神経系の神経伝達物質／神経調節物質であると考えら
れており、以下の構造を有している。

ＨＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　１ｎ−Ｇ　Ｉ
ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇ　Ｉｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅ　ｔ　、
ＮＨ４Ｉ　　　２　　３　　４　　５　　６　　７　　
８　　９　　１０　１１物質Ｐの類縁物質、またはその
Ｃ−末端断片で、基本的に７．９および１０位に複数の
Ｄ−アミノ酸置換基を有するものは、文献に記載されて
いる。このような化合物は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉ
ｎ　ｖｉｖｏで、ニューロキニン受容部位で作用する物
質Ｐおよび関連ペプチドの作用に対する拮抗作用を示す
とされている。

物質Ｐの拮抗剤は鎮痛剤および抗炎症剤として有用であ
ると報告されている。これらの化合物は抗乾痔剤、抗精
神病剤、抗喘息剤および抗下痢剤としても使用してよい
。

新しいスピロラクタム単位を物質Ｐおよびその類縁体の
ペプチド鎖に導入することにより、その立体化学に応じ
て、物質Ｐの拮抗剤（ａｎｔａ−ｇｏｎｉｓｔ）または
外用薬（ａｇｏｎｉｓｔ）のいずれかになる化合物が得
られることがわかった。物質Ｐの拮抗剤は、これらが極
めて強力で、特定の特異的なニューロキニン受容体に対
して選択性を有するという点で、特に有利な活性の特徴
を有している。物質Ｐのアゴニストは物質Ｐ様の活性を
有するが、特定の特異的なニューロキニン受容体に対し
て相対的な選択性を有している。

即ち、本発明の１つの特徴によれば、式（Ｉａ）および
式（Ｉｂ）： 〔式中、 Ｒは水素原子または慣用の窒素保護基 であり： Ｒ１は水素原子または慣用のカルボキシル保護基または
活性化基であり； Ｒ２はいずれかの天然のアミノ酸の側鎖であり：ｍは１
または２であり； ｎは１または２であり； ＊における立体配置は（Ｒ）または（Ｓ）またはこれら
の混合体であるか：ただし、式（Ｉｂ）の化合物におい
てＲが窒素保護基Ｒ３−Ｃｏ（０）−（式中Ｒ３は（Ｃ
ＨＩ）３Ｃ−）である場合は、基−Ｃｏ！Ｒ’は保護さ
れたカルボキシ基−Ｃｏ、ＣＨ，であり、ｍはｌであり
、ｎは１であり；Ｒ２はアリールメチル基を表わすこと
はない〕のスピロラクタム誘導体およびその塩および溶
媒和物が提供される。

本発明は１つの特徴において、Ｒ雪およびｎおよびｍが
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で定義したものであり、Ｒお
よびＲ１は水素原子またはより好ましくは保護基である
ような式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を提供する。

一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ｒが窒素保護
基である場合には、これは例えば慣用のペプチド合成で
用いられている窒素保護基、例えばアシル基、例えばア
セチル基または場合により置換されたアセチル基（例え
ばトリフルオロアセチル）または基Ｒ３−ｏｃ（ｏ）−
（式中Ｒ３は例えば−飲代（Ｉａ）および（Ｉｂ）にお
いて、Ｒ１は例えば慣用のペプチド合成で用いられるカ
ルボキシル保護基であってよいカルボキシル保護基を示
していてよく、例えば、基−ＣＯ２Ｒ’はアルキルまた
はアリールのエステルであってよく、この場合　Ｒ１は
メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、ベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルまたはｐ−
ニトロベンジル基であってよい。

一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ｒ１は例えば
慣用のペプチド合成で使用されているカルボキシル活性
化基であってよいようなカルボキシル活性化基を示して
いてよく、例えば−ＧＯ，Ｒ’はＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールまｊ；はペンタフルオロフェニルエステル
であってよい。

化合物の好ましい群はｎおよびｍが１であるような式（
Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物である。

基Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨｓ　）　！であるような
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物も同様に好ましし１
゜本発明の一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は星
印を付けた不斉中心において（Ｒ）または（Ｓ）の立体
配置（またはこれらの混合体）を有していてよい。

一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物およびその塩お
よび溶媒和物は、後述する一般的方法により調製してよ
い。以下の記載において、基Ｒ１Ｒ１およびＲ２、ｎお
よびｍは、特段の記載が無い限り、式（Ｉａ）および（
Ｉｂ）の化合物で定義したものである。

第１の一般的方法（Ａ）によれば、式（Ｉａ）および、
（Ｉｂ）の化合物は式（■）： 〔式中Ｒ４は水素原子または０１〜４アルキル基である
〕の化合物またはその保護された誘導体を、場合により
環化剤の存在下で環化させ、次に必要な場合には保護基
の除去を行なうことにより調製しうる。

即ち　Ｒ４が水素または非分子鎖の０１〜．−アルキル
基である場合は、０〜１００°Ｃの温度で、好都合には
ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）またはア
ルコール（例えばメタノール）のような適当な溶媒中、
環化は自発的に起こる。

Ｒ′が水素原子である場合は、０〜３０°Ｃ（例えば２
０〜２５°Ｃ）の温度で、ハロゲン化炭化水素（例えば
ジクロロメタン）、エステル（例えば酢酸エチル）また
はエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような適当
な溶媒中、カルボジイミド（例えばジシクロへキシルカ
ルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド）のような適当な環化剤
の存在下で、環化を好都合に行なってよい。

Ｒ４が水素原子または０１〜４アルキル基である場合は
、環境温度〜反応混合物の還流温度の範囲の温度で、第
３有機塩基（例えばトリエチルアミン）を用いた塩基触
媒分解により、環化を行なってよい。

別法として、Ｒ′が水素原子または非分枝鎖の０１〜４
アルキル基である場合には、環境温度〜溶媒の還流温度
で、場合により、アルコール（例えばメタノール）のよ
うな適当な溶媒の存在下、例えばｐＨ３〜５の酸性緩衝
液（例えば酢酸塩緩衝液）の存在下で環化を行なってよ
い。

−飲代（ｎ）の化合物は式（■）： 〔式中Ｒ′は水素またはそれに変換可能な基（例えばベ
ンジル基）またはＣ，〜、アルキル基である〕のイミン
またはその保護された誘導体を還元し、次に、必要な場
合は保護基を除去することにより得ることができる。

適当な還元剤はナトリウムポロハイドライドまたはナト
リウムシアノボロハイドライドのようなアルカリ金属水
素化物を包含する。還元は、０〜３０°Ｃ（例えば２０
〜２５°Ｃ）の温度で、アルコール（例えばメタノール
またはエタノール）またはアルコールとエーテル（例え
ばテトラヒドロフラン）の混合物のような適当な溶媒中
で好都合に行なう。

別法として、式（Ｉ［［）の化合物をアルコール（例え
ばメタノールまたはエタノール）またはエステル（例え
ば酢酸エチル）のような適当な溶媒の存在下Ｐｄ／Ｃの
ような金属触媒を用いて接触還元することにより還元し
てもよい。

ｎが１であり、Ｒが保護基であり、モしてＲ１が水素で
あるような式（Ｉ［）の化合物は式（■）：〔式中Ｒは
保護基である〕の化合物を、式（Ｖ）： ＮＨ８ Ｒ”−ＣＩ（−Ｃｏ、Ｒ’ ネ （Ｖ） 〔式中Ｒ１は保護基（例えばＣ１〜、−アルキル）で あり、＊の立体配置は前記したものである〕の 化合物と縮合させ、次に、必要であれば保護基を除去す
ることにより得てよい。

縮合は０〜３０°Ｃ（例えば２０〜２５℃）の温度で、
アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）また
はエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような適当
な溶媒の存在下で好都合に行なわれる。

別法として、Ｒが保護基であり、Ｒ′が０１〜．アルキ
ルまたはベンジル基であるような式（ＩＩＩ）の化合物
は、０〜ｂ で、好都合にはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）
のような適当な溶媒の存在下に、式（Ｖ）の化合物を式
（■）： 〔式中Ｒは保護基であり、Ｒ４は０１〜４アルキルまた
はベンジル基である〕のアルデヒドと縮合させ、次に、
必要であれば保護基を除去することにより調製しうる。

式（ＩＶ）の化合物は、場合により、適当な溶媒の存在
下、Ｒ４が水素であるような式（ＶＴ）の化合物の自発
的環化の結果として得てもよい。

Ｒ４が水素またはＣ１，アルキルまたはベンジル基であ
るような式（ＶＩ）の化合物は、−７０℃〜−３０°Ｃ
の温度で、好都合には塩素化炭化水素（側光ばジクロロ
メタン）のような適当な溶媒中、式（■）： 〔式中Ｒは保護基であり、Ｒ’Ｉよ水素またはＣ４〜。

アルキルまたはベンジルである〕のアルケンをオゾンで
処理し、次に、形成したオゾン化物中間体を分解するオ
ゾン分解により得てよい。

中間体オゾン化物の分解は、適当な還元剤、例えば酢酸
中の亜鉛、トリメチルホスファイト、トリフェニルホス
フィンを用いるか、または、接触還元により行ないうる
。

別法として　Ｒ４が０１−４アルキルまたはベンジル基
であり、ｎが２であるような式（Ｖｌ）の化合物は　Ｒ
４がｃ、＋４アルキルまたはベンジル基でありｎが１で
あるような式（■）の化合物から、ホウ化水素化／酸化
、次に、形成したアルコールをさらに酸化することによ
り得てもよい。

ホウ化水素化（ｈｙｄｒｏｂｏｒａｔ　ｔｏｎ）は、−
２０〜＋３０℃（例えば０℃）の温度で、好都合にはエ
ーテル（例えばテトラヒドロ７ラン）のような溶媒中、
モノアルキルポラン（例えばテキシルボラン）またはジ
アルキＪレボラン（例えばジシアミルボラン）を用いて
行ないうる。

このようにして形成されたアルキルボランの酸化は、０
〜＋３０℃の温度で、過酸化水素および水酸化ナトリウ
ムを用いて行ないうる。

このようにして形成されたアルコ１−ルの酸化は、エー
テル（例えばテトラヒドロフラン）のような適当な溶媒
の存在下に、ピリジニウムクロロクロメートまたはピリ
ジンジクロメートのような適当な酸化剤を用いるか、ま
たは、スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド）の
存在下、酸無水物または酸クロリド（例えばオキサリル
クロリド）を用いて行ないうる。

別法として、式（ＶＩ）の化合物は式（■）の化合物の
ホウ化水素化、次に、前述したようにして、ピリジニウ
ムクロロクロメートまたはピリジンジクロメートを用い
て、形成されたアルキルポランを直接酸化してアルデヒ
ドとすることにより得てもよい。

Ｒが保護基でありＲ４がＣｌ−４アルキルまたはベンジ
ル基であるような式（■）のアルケンは、８０°Ｃ〜−
３０°Ｃの温度で、好都合にはエーテル（例えばテトラ
ヒドロ７ラン）およびヘキサメチルジシラザンのような
溶媒または溶媒の混合物中で、ｎ−ブチルリチウムのよ
うな塩基で式（）： 〔式中Ｒは保護基であり、Ｒ４は０１〜４アルキルまた
はベンジル基である〕の化合物を処理し、次に、−８０
’Ｃ〜−３０°Ｃの温度で、場合により適当な溶媒（例
えばテトラヒドロフラン）中、式（）： ％式％（［） 〔式中りは容易に除去できる原子または基〕の化合物で
処理することにより得るこことができる。

式（ＩＩ）の適当な化合物は、Ｌが、例えばハロゲン原
子（例えば塩素、臭素またはヨウ素）、アシルオキシ基
またはスルホニルオキシ基であるような化合物を包含す
る。

Ｒが保護基であり、Ｒ４が水素原子であり、ｍが１であ
るような式（■）の化合物は、式（Ｘ）：のオキサドー
ルアジノンの加水分解、次いで、アミノ基の保護により
得られる。

加水分解は好都合には、０〜３０’Ｏ（例えば２０〜２
５°Ｃ）の温度で、シリカゲルの存在下、水性アルコー
ル（例えばメタノール）のような適当な溶媒中で行なう
。

式（ＩＩ）および（Ｘ）の化合物は知られた物質であっ
てもよく、または、知られた化合物の調製のために用い
られる方法に類似した方法で調製しうる。例えば、式（
Ｘ）の化合物は、Ｄ。

５ｅｅｂａｏｈ等のｒＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｌｎ、
　Ｓｏｃ、Ｊ　、　１９８３゜１０５、５３９０に記載
の方法により調製しうる。

式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は少なくとも２つの
不斉中心、即ち、スピロ炭素と星印を付した炭素を有し
ている。工程Ａで式（Ｘ）の化合物を用いる場合には式
（Ｉａ）の化合物が得られると考えなければならない。

工程Ａで式（Ｘ）の化合物を用いない場合には、式（Ｉ
ａ）および（Ｉｂ）の化合物は２対のエナンチオマーの
混合物（即ち、式（Ｖ）のアミノ酸が（Ｒ）と（Ｓ）の
異性体の混合物である場合）または２つのジアステレオ
マーの混合物（即ち式（ｖ）のアミノ酸の単一の異性体
を用いる場合）のいずれかとして得られる。

即ち、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物を
得るためには、工程Ａによる立体異性体を従来の方法に
より反応過程のいずれかの好都合な段階で分離してよい
（例えばＥ、Ｌ、　　ＥＬｉｅｌの「炭素化合物の立体
化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆＣａｒｂ
ｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）Ｊ、　ＭｃＧｒａｖ　Ｈｉｌ
ｌ　１９６２．を参照）。例えば分別結晶やクロマトグ
ラフィーを用いてよい。

別の一般的方法（Ｂ）に従って、式（Ｉａ）または（Ｉ
　ｂ）の化合物を、従来の方法を用いて式（Ｉ　ａ）ま
たは（Ｉ　ｂ）の別の化合物に変換してよい。このよう
な従来の方法には、例えばＴｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇ
ｒｅｅｎ著の［有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ）Ｊ。

（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　１９８
１）に記載されている保護および保護基の除去が包含さ
れている。

即ち、Ｒおよび／またはＲ′が水素原子であるような式
（Ｉａ）まｔ；は（Ｉｂ）の化合物は、Ｒおよび／また
はＲ１が保護基であるような式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
の化合物の保護基の除去により調製しうる。

適当なアミン保護基は例えば前記しｔ；式（Ｉａ）およ
び（Ｉｂ）におけるＲの定義に包含されるものである。

適当なカルボキシル保護基は例えば前記した式（Ｉａ）
および（Ｉｂ）におけるＲ１の定義に包含されるもので
ある。

即ち、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルおよびＮ−２，４
−ジクロロベンジルオキシカルボニル基は、好都合には
、アルコール（例えばメタノール）またはエステル（例
えば酢酸エチル）のような溶媒中、金属触媒（例えばＰ
ｄ／　Ｃ）の存在下、水素化分解により除去しうる。別
法として、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基は例えば酢
酸中の臭化水素を用いて、酸加水分解の条件下で除去し
てよい。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル基は、酸性加水分
解の条件下で（例えば酢酸中の塩酸、またはジオキサン
、またはトリフルオロ酢酸を用い、溶媒は用いても用い
なくてもよい）除去してよい。９−フルオレニルメチル
オキシカルボニル基は、場合により、アミド（例えばジ
メチルホルムアミド）のような溶媒の存在下、アミン（
例えばアンモニア、ピペリジン、モルホリンまたはエタ
ノールアミン）のような塩基の存在下で除去してよい。

アセチル保護基は酸ｌ！！、（例えば塩酸）および塩基
性（例えば水酸化カリウムまたはアンモニア／メタノー
ル溶液）の加水分解の条件下で除去しうる。

非分枝鎖のアルキル（例えばメチル）エステル基は、例
えばメタノール中の水酸化ナトリウムを用いて、塩基性
の加水分解の条件下で除去しうる。ｔ−ブチルおよびジ
フェニルメチルエステル基は例えば室温でギ酸またはト
リフルオロ酢酸を用いて、穏やかな酸性加水分解の条件
下で除去してよい。ベンジル、ジフェニルメチルおよび
ニトロベンジルエステル基は金属触媒（例えばパラジウ
ム）の存在下で、水素化分解により除去してよい。

式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、物質Ｐの拮抗剤
またはアゴニストのいずれかであるようなペプチド類縁
体を調製するために用いてよい。

例えば、式（Ｉａ）の化合物は、物質Ｐの拮抗剤を調製
するために用いてよい。即ち、本発明の別の特徴を説明
すると、式（■）： 〔式中Ｒ”、ｎおよびｍは前記した式（Ｉａ）で定義し
たものであり； ＊における立体配置は前記した式（Ｉａ）で定義したも
のであり； Ｒ８はペプチド鎖であり、場合によりＮ−末端残基で保
護されていてよく、Ｌ−フェニルアラ二ン、Ｄ−フェニ
ルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−アル
ギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−ヒスチジン
、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−メチオニン、Ｄ−メチオニン
、Ｌ−アラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−ピロ
グルタミン酸、Ｌ−アスパラ単位よりなり； Ｒ１はＬ−メチオニル、Ｄ−メチオニル、Ｌ−７エ二ル
アラニルまたはＬ−トリプトフィル　アミドより選択さ
れるアミノ酸アミドであり、場合により−ＣＨ，ＣＨ２
ＮＨ２によりアミド窒素上で置換の化合物が提供される
。

このような化合物は物質Ｐの強力な拮抗剤であり、ＮＫ
、　にニューロキニン）受容体かＮＫ、受容体に対して
選択的な作用を示す。

式（ＩＦ）の化合物はｉｎ　ｖｉＬｒｏおよびｉｎ　ｖ
ｉｖｏでともに、物質Ｐの拮抗剤として働くことがわか
った。

ＮＫ−１受容体における物質Ｐのアゴニスト活性および
拮抗活性は、例えばＪ、Ｒ−Ｂｒｏｗｎ、　Ｃ，Ｃ。

Ｊｏｒｄａｎ、　　Ｐ、　　ＷａｒｄおよびＡ、Ｒ，Ｗ
ｈｉｔｔｉｎｇＬｏｎのｒＴａｃｈｙｋｉｎｉｎ　Ａｎ
ｔａｇｏｎｉｓｔｓＪ　、　Ｅｄ、　Ｒ，Ｈａｋａｎｓ
ｏｎａｎｄ　Ｆ、　５ｕｎｄｌｅｒ（Ｅｌｅｅｖｉｅｒ
　５ｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ。

Ｂ、Ｖ、、　１９８５）に記載された方法に従って、物
質Ｐメチルエステル（拮抗剤の場合）または知られた拮
抗剤であるアトロピン、メピラミン、メチセルシトおよ
びインドメタシン（アゴニストの場合）のどちらかに対
して、被験化合物の等張収縮作用を測定することにより
、モルモット回腸縦方向筋肉を用いて、ｉｎ　　ｖｉｔ
ｒｏで測定された。

ＮＫ−２受容体における物質Ｐのアゴニストおよび拮抗
剤の活性は、上記した拮抗剤または適切にはニューロキ
ニンＡの存在下、ラット結腸筋肉粘膜のｉ（１ｖｉＬｒ
ｏ収縮応答から測定された。

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏの物質Ｐ拮抗剤活性は、Ｊ、に、Ｌ。

ＨｙｌｄｅｎおよびＧ、Ｌ、　ＷｉｌｃｏｘのｒＢｒａ
ｉｎ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈＪ。

２１７、（１９８１）、　２１２〜２１５に記載の往復
後足種動作応答試験を用いてマウスにおいて示された。

物質ＰまたはＣ末端メチルエステルのような類縁化合物
を意識を有するマウスのを髄のＬ５〜Ｌ６に包膜内投与
したところ、特徴的な掻動作および喰動作が観察された
。被験化合物を（包膜内に）同時投与したところ、物質
Ｐメチルエステルで誘発された掻動作が抑制された。

従って式（ＩＦ）の化合物は鎮痛剤として使用してよい
。これらはまた、乾鮮、炎症およびアレルギー性疾患、
特に目や皮膚における疾患、下痢および喘息や慢性気管
支炎のような可逆性気道閉塞症に関連する障害のような
疾患の治療にも有効である可能性がある。式（ｒｌ）の
化合物は精神病のようなＣＮＳ疾患の治療にも使用でき
る。

本発明のさらに別の特徴によれば、前記した疾患の治療
に用いるための式（ＩＩ）の化合物または生理学的に許
容されるその塩が提供される。

本発明のさらに別の特徴によれば、前記した疾患の治療
のための治療薬の製造のための、式（ＩＩ）の化合物ま
たは生理学的に許容されるその塩の使用が提供される。

本発明のさらに別の特徴によれば、患者に、式（Ｕ）の
化合物または生理学的に許容されるその塩の有効量を投
与することを包含する前記疾患の治療方法が提供される
。

式（ＩＩ）の化合物は、例えば抗生物質または抗カビ剤
のような１つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用する
のが有利であると考えなければならない。本発明は１つ
以上の他の治療薬と組み合わせて式（Ｕ）の化合物また
は生理学的に許容されるその塩を使用することも包含す
ると理解しなければならない。

本発明の化合物は１つ以上の薬学的担体とともにいずれ
かの従来の方法で処方してよい。即ち、本発明のさらに
別の特徴として、経口、口内、皮肉、非経腸、移植、局
所（眼および鼻を含む）、または肛門による投与のため
に処方された、または、吸入または通気による投与に適
した形態の、式（ｎ）の化合物または生理学的に許容さ
れるその塩を含有する薬学的組成物も包含される。

経口投与のためには、薬学的組成物は、例えば、良く知
られた方法でコーティングされていてよい錠剤の形態で
あってよい。

非経腸投与のためには、式（ＩＦ）の化合物は単回注射
または連続注入（例えば静脈内、血管内、皮下まｔ；は
包膜内経由で）で投与してよい。組成物は、油性または
水性の担体中の懸濁液、溶液または乳液の形態をとって
よく、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような処
方調整剤を含有してよい。注射による投与のためには、
これらは好ましくは保存料を添加した単位投与形態また
は複合投与形態であってよい。

さらに非経腸投与のためには、活性成分は適当な担体で
希釈調製して用いるための粉末形態であってもよい。

式（Ｕ）の化合物は、経皮投与のためには軟こうおよび
クリームとして、そして、肛門投与のためには坐剤また
は徐放性浣腸剤として処方されてもよい。

口内投与のためには、組成物は従来の方法で製剤された
錠剤またはロゼンジの形態をとってよい。

吸入による投与のためには、本発明の化合物は好都合に
は、適当な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン
、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロ
エタン、二酸化炭素または他の適当な気体を用いた加圧
容器から、または噴霧器から、エアロゾルスプレー形態
でで供給する。加圧エアロゾルの場合は、投与単位は計
量された量が供給されるような弁を設けることにより計
量を行なう。

また、吸入による投与のためには式（ＩＩ）の化合物は
乾燥粉末組成物の形態、例えば化合物と乳糖または殿粉
のような適当な粉末基剤との粉末混合物の形態をとって
もよい。粉末組成物は、例えばゼラチンでできたカプセ
ルやカートリッジまたは押出成型容器中の単位投与形態
であってよく、粉末は吸入器や通気器を用いることによ
りこれらの容器から投与する。

式（Ｕ）の化合物はデボ製剤として製剤してもよい。こ
のような長時間作用する。製剤は移植（例えば皮下また
は筋肉内）または筋肉内注射により投与してよい。即ち
、例えば、本発明の化合物を適当な重合体または疎水性
物質とともに製剤したり（例えば許容される油中の乳液
として）、イオン交換樹脂とともに製剤したり、または
、溶解度の低い誘導体、例えば溶解度の低い塩として製
剤してよい。

式（ｎ）の化合物は軟こう、クリーム、シェル、ローシ
ョン、ペッサリー　エアロゾルまたは滴下剤（例えば点
眼、点耳または点鼻剤）の形態で局所投与するために処
方されてよい。軟こうおよびクリームは、例えば適当な
濃厚化剤および／またはゲル化剤を添加して、水性また
は油性の基剤とともに製剤してよい。眼に投与する軟こ
うは滅菌成分を用いて無菌的に製造する。

ローションは水性または油性の基剤とともに製剤してよ
く、−数的には、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、
懸濁剤、濃厚化剤または着色剤も含有する。滴下剤は、
やはり１つ以上の分散剤、安定剤、可溶化剤、または懸
濁剤を含有する水性または非水性の基剤とともに製剤し
てよい。これらは保存料を含有してもよい。

人間の治療のための活性化合物の推奨１日当り投与量は
、０．０１ｍ９／　ｋｇ　−１０ｍ９／　７２ｇであり
、１〜４回投与するのが好都合である。使用する厳密な
投与量は患者の年齢および症状、および、投与経路によ
り異なる。即ち、全身投与のための適当な投与量は０．
１ｒａｙ／　ｋｙ〜１０１１９／　ｋｙであり、包膜内
投与の場合は０．０１１１Ｉｇ／　ｋｇ〜１１１１９／
　ｋｇである。

本発明の別の特徴として、式（ｎ）のペプチド類縁体の
調製のだめの方法（Ｃ）が提供される。

以下の記載においてＲ−Ｒ“およびｎおよびｍは前記し
た式（Ｉａ）および（Ｕ）で定義したものである。

即ち、式（ｎ）の化合物は、ペプチド合成の従来の方法
に従って、式（■）： 〔式中Ｒ１はカルボキシル活性化基でありＲ５は前記し
た式（ｎ）において定義した保護されたペプチド鎖であ
る〕の化合物を、式（ｘｍ）：Ｈ−Ｒ＠　　　　　　　
　ＣＸｍ） のアミノ化合物と反応させることにより調製してよい。

Ｒ１がカルボキシル活性化基であるような式（ＩＩ［）
の化合物は変換を起こすことが可能な方法により、Ｒ１
が水素であるような式（ＩＮ）の相当する化合物から調
製してよい。反応は場合により容器内で行なってよい。

即ち、例えば、Ｒ１が水素原子であるような式（ｎ）の
化合物を、０〜３０　’Ｃ！の温度で、アミド（例えば
ジメチルホルムアミド）のような溶媒中、カルボジイミ
ド（例えばジシクロへキシルカルボジイミド）のような
縮合剤の存在下、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの
ようなＮ−ヒドロキシ化合物と反応させることにより容
器内で活性化して、Ｒ１がカルボキシル活性化基である
ような式１）の化合物とする。

Ｒ１がカルボキシル活性化基であるような式（ＩＩＦ）
の化合物は、０〜３０℃の温度で、場合によリアミド（
例えばジメチルホルムアミド）のような溶媒中、式（ｘ
ｍ）の化合物と反応させてよい。

Ｒ１が水素原子であるような式（ＸＩ［）の化合物は、
ペプチド合成で用いられている従来の保護基除去方法、
例えば前記した工程（Ｂ）に記載した方法により、Ｒ１
がカルボキシル保護基であるような式（ＩＩＩ）の化合
物から調製してよい。

Ｒ１がカルボキシル保護基であるような式（ＸＩ［）の
化合物は、式（Ｉａ）（式中Ｒは水素原子でありＲ１は
カルボキシル保護基である〕の化合物を、式（ＸＩＶ）
： Ｒ’Ｏ−Ｒ’　　　　　　　　　　　　　（ＸＩＶ）〔
式中Ｒ５は前記したような保護されたアミノ酸またはペ
プチドであり、Ｒ７は従来のペプチド合成で用いられて
いるいずれかのカルボキシル活性化基、例えはペンタフ
ルオロフェニル基である〕のＮ−保護、カルボキシル活
性化アミノ酸またはペプチドと反応させることにより調
製してよい。

反応は一１Ｏ〜＋３０°Ｃの温度で、アミド（例えばジ
メチルホルムアミド）のような溶媒中で好都合に行なう
ことができる。

次の、ペプチド鎖Ｒ６の伸長は、慣用のペプチド合成方
法を用いて、ざらにＮ−保護基除去および式（ＸｒＶ）
の化合物との結合段階を行なうことにより行なってよい
。

アミノ基の保護基の除去は、前記した工程（Ｂ）に記載
した方法により行なってよい。

別法として、式（ＸＩ）の化合物は、従来の固定相ペプ
チド合成方法、例えば、Ｊ、Ｍ、　ＳｔｅｗａｒｔとＪ
、Ｄ、　Ｙｏｕｎｇによる「固定相ペプチド合成（’５
ｏｌｉｄＰｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ）Ｊ　（Ｐｉｅｒｃｅ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ、、
　Ｒｏｃｋｆｏｒｄ　ＩＬ、　１９８４）に記載の方法
により調製してよい。

即ち、Ｒ５が場合により保護されたペプチド鎖でありＲ
６が前記で定義したようなアミノ酸アミド残基であるよ
うな式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）： 〔式中　ＲＳは場合により保護されたペプチド鎖であり
　Ｒ１はメチオニル、フェニルアラニルまたはトリプト
フィル側鎖であるか、またはＲ６ノルロイシンであり、
Ｐは固定相合成に用いるアミノ官能性重合体固体支持体
である〕の化合物の分解により調製してよい。

分解は例えば液体アンモニアまたはメタノール中のアン
モニア溶液を用いて行なってよい。

Ｒ５が場合により保護されたペプチド鎖であるような式
（Ｘｖ）の化合物は、Ｒ６が水素であるような式（Ｘｖ
）の化合物から、式（ＸＩＶ）のカルボキシル活性化Ｎ
−保護アミノ酸の反復結合および従来の固定相合成の保
護基除去サイクルにより調製してよい（例えばＡｔｈｅ
ｒｔｏｎ等のｒ　Ｊ、Ｃ，Ｓ。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　Ｊ、　り　５３８．　（１９８１）
に記載された方法を用いる）。

Ｒ５が水素であるような式（ＸＶ）の化合物は、Ｒが保
護基（例えばｔ−ブチルオキシカルボニルまたは９−フ
ルオレニルメチルオキシカルボニル基）であり　Ｒ１が
カルボキシル活性化基（例えばペンタフルオロフェニル
基）であるような式（Ｉａ）の化合物を、式（ＸＶＩ）
：Ｒ″ 〔式中Ｒ＠、　ＮｌｅおよびＰは前記したものである〕
の化合物と反応させ、次に、前記した工程（Ｂ）に記載
したように保護基の除去を行なうことにより調製してよ
い。

式（ＸＶＴ）の化合物は固定相合成の確立された方法に
従って、交叉結合ポリスチレンまたはポリジメチルアク
リルアミド樹脂のような適当な重合体支持体から調製し
てよい。

本発明の化合物の合成の間、特定のアミノ酸の側鎖官能
基を保護することが必要であり、例えばアスパラギン酸
側鎖は、例えばベンジルまたはｔ−ブチルエステル基で
保護してよく、ヒスチジン側鎖は、例えば、七−ブチル
オキシカルボニルまたはジニトロフェニル基で保護して
よい。

以下に示す調製例および実施例は、本発明を説明するた
めのものである。全て温度は０Ｃで表示する。「乾燥す
る」とは硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムを用い
て乾燥することを指す。カラムクロマトグラフィー（Ｃ
Ｃ）は以下の溶媒系：系Ａ−クロロホルム：メタノール
：酢酸；系Ｂ−ヘキサン：酢酸エチル；系Ｃ−クロロホ
ルム：メタノール：系Ｄ−）ルエン：酢酸エチル；系Ｅ
−ジエチルエーテル：ヘキサン；系Ｆ−酢酸エチル：石
油エーテル（沸点６０〜８０℃）：系Ｇ−氷水中、１％
ＴＦＡ　；系Ｈ−（アセトニトリル：水−９＝１）中０
．１％ＴＦＡのうちの１つを用いて、シリカ（Ｍｅｒｃ
ｋ　７７３４）上で行なった。

以下の略号を使用した：　ＤＣＣ−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド、　ＤＥＡ−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン：ＤＨＢＴ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン；　Ｄ
ＭＦ−ジメチルホルムアミド；　Ｆｍｏｃ　−Ｎ−フル
オレニルメトキシカルボニル；　ＴＦＡ−トリフルオロ
酢酸、　ＴＨＦ−テトラヒドロ７ラン。

高圧液体クロマトグラフィー（ｈ、ｐ、　１．ｃ）はＴ
ＳＫＯＤＳ−１２０Ｔ上で行なった。

中間体　１ （２Ｓ）−２−プロペニルプロリン塩酸塩３−（１，１
−ジメチルエチル）　　５．６．７．７ａ−テトラヒド
ロ−７ａ−（２−プロペニル”）　−（３Ｓシス）−１
Ｈ，３Ｈ−ピ”（１，２−ｃ）オキサゾール−１−オン
（７，９８９）をメタノール（１７０冨Ｑ）と水（４０
＋＋ＩＱ）の混合物中に溶解した。シリカゲル（２０ｇ
）を添加し、反応液を環境温度で２４時間撹拌した。シ
リカを濾過して除き、メタノール（１００ｍ４）および
水（５０ｒｎＱ）で洗浄し、炉液と洗液を合わせ、次に
蒸発させて油状物とし、これをＩＭの塩酸（１００ｍＱ
）中に溶解回収した。溶液をＣＨｚＣ１２ｉ（４Ｘ　５
０ｍＱ）で洗浄し、次に蒸発乾固させた。残存する水を
メタノールとともに共沸蒸発させることにより除去し、
茶色の固体（５ｇ）を得て、これをｐ、ｏｓ上で真空下
に乾燥し、沸騰クロロホルムで抽出し、メタノールから
結晶させて標題化合物（３，６８９）を得た。融点１８
０−１８３℃、〔σ〕。＋５０°（ＭｅＯＨ，ｃ−１％
）。

中間体　２ （２Ｓ）−２−（２−プロペニル）　−１，２−ピロリ
ジンジカルボン酸、ｌ−フェニルメチルエステル 中間体１　（３，５８９）を水（２６ｍＱ）　中（７）
Ｉ　ＪＲ１ｍ　＋トリウム（１，５６９）の溶液中に溶
解した。アセトン（２６＋ｉＱ）およびＮ−ベンジルオ
キシカルボニルスクシンイミドを添加し、反応液を７０
時間撹拌した。ざらにＮ−ベンジルオキシカルボニルス
クシンイミド（２，５９）を添加し、次に重炭酸ナトリ
ウム（１，０９）を添加した。さらに２４時間後、アセ
トンを蒸発して除去し、残存物をジクロロメタン（２Ｘ
　５０ｔＱ）で洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ３とし、
ジクロロメタン（３Ｘ　５ｈｆｆｉ）で抽出した。抽出
液を水（７５＋ＩＩｆｆ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
て油状物（３，５４９）とし、これを系Ａ　（９７：　
２　：　１）を用いて溶離しなからｃｃにより精製し、
淡黄色の油状物として標題化合物（２，２５９）を得た
。Ｃａ〕、−６°（ＥｔＯＡｃ、　　ｃ　−１％）。

中間体　３ ２．３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−（２’Ｓ）−２−
オキソスピロ−〔フラン−３，２′−ピロリジンツー１
’−カルボン酸フェニルメチルエステルジクロロメタン
（３０ＩｌＩＱ）中の中間体２　（２，７５ｇ）の溶液
を一７８°Ｃに冷却し、オゾンを富化した酸素を２．５
時間溶液中に通した。まずジメチルスルフィＦ　（５ｍ
１２）　、次にトリフェニルホスフィン（２，４８ｇ）
を添加し、１時間後、溶媒を真空下に隷去し、油状物（
５，７８９）を得た。これを系Ｂ　（１：　２）を溶離
剤とするＣＣにより精製し、油状物として標題化合物（
１，５４９）を得た。ＩＩ□８３５５０．３３５０．１
７７５．１６７５中間体　４ （２Ｒ，Ｓ）−２−プロペニル−１，２−ピロリジンジ
カルボンＭｌ−７ニレルメチルー２−（１，１−ジメチ
ル）エチルジエステル ヘキサン（３８５μａ）中ｎ−ブチＪレリチウムの２．
６Ｍ溶液を、Ｎ、Ｆ−３０°Ｃで、撹拌された乾燥ＴＨ
Ｆ　（ｌ　ｍＱ）中のへキサメチルジシラザン（２１８
μＩ２）の溶液に滴下して添加した。混合物を５分間撹
拌した後、−７０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（２ｍＱ）中
（２Ｓ）　−１，２−ピロリジン−ジカルボン酸、１−
フェニルメチル−２−（１，１−ジメチル）エチルジエ
ステル（３０５＋１１９）の溶液を添加し、その間の温
度は一６５℃より低温に維持した。混合物を０．５時間
−７０℃で撹拌し、次に２−ヨードプロペン（１２２μ
Ｑ）を添加し、そしてさらに１時間の後、混合物を２Ｍ
塩酸溶液（ｌ　ｍｕ）で処理した。

ジエチルエーテル（５０＋＋＋ｆｆ）および水（５０ｍ
ｆｆ）を添加し、水層を分離し、ジエチルエーテル（５
０＋ｍｆｆ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し
、乾燥し、蒸発させて茶色の油状物（４３２１１９）を
得て、これを、系Ｄ　（１９：　１）を溶離剤とするＣ
Ｃにより精製し、油状物として標題化合物（１２１１１
１９）を得た。（ＣＨＢｒｓ）　ｙ　ｍａｘ　１７２３
．１６９１．１６３８．１５９８．１４９８．８４５．
７７０゜ 中間体　５ （２Ｒ，Ｓ）−２−（２−オキサエチル’）　−１，２
−ピロリジンジカルボン酸ｌ−フェニルメチル−２−（
１，１−ジメチル）エチルジエステルジクロロメタン（
１ｏａｔ１２）中の中間体４　（９，５ｇ）の溶液を一
７０℃まで冷却し、オゾンを富化した酸素を溶液に通し
た。０．７５時間後、酸素を溶液に通して青色の着色を
除いた。溶媒を真空下に除去し、残存物を゛ジクロロメ
タン（１００ｍ（１）中に再溶解した。トリフェニルホ
スフィン（７ｇ）を添加し、１時間後、混合物を蒸発さ
せて油状物とし、これを系Ｅ　（１：　ｌ）を溶離剤と
するＣＣで精製し、標題化合物（６，２４９）を得た。

（ＣＨＢｒｓ）ｙ　、ｌ１ａｘ　１７５０．１６８０゜
中間体　６ （２Ｒ，Ｓ）−２−（（ＩＳ）−２−（１−（メトキシ
カルボニル）−３−メチルブチルアミノコエチル〕−１
，２−ピロリジンジカルボン酸１−フェニルメチル２−
（１，１−ジメチル）エチルジエステル ロイシンメチルエステル塩酸塩（５２３ｍｇ）を水（１
０ｍ１２）中型炭酸ナトリウム（２４２ｍｇ）で処理し
た。混合物を酢酸エチル（３Ｘ　５０ｍｆｆ）で抽出し
、抽出液を乾燥し、蒸発させて油状物（２７５ｍｇ）と
した。油状物を乾燥ＴＨＦ（ｌＯＩＩＩＱ）中に溶解し
、溶液を中間体５　（３２０１１１９）に添加した。５
人のモレキュラーシーブ（１，５９）を添加し、混合物
を２時間放置した後、メタノール（３ｍα）中ナトリウ
ムポロハイドライド（６０１１＋９）を添加した。さら
に１時間の後、反応混合物をシーブからデカンテーショ
ンによりとり出し、これをジエチルエーテル（２Ｘ　ｌ
ｏ＋ｘｆｆ）で洗浄し、有機層を全て合わせて水（５０
＋ＲＱ）で洗浄し、乾燥し、蒸発して油状物（４４０ｍ
９）とし、これを系Ｅ（１：　１）を溶離剤とするＣＣ
で精製し、油状物として標題化合物（２７９ｍ１ｉ）を
得た。（ＣＨＢｒｘ）　ｙ　ｗａｘ　１７３０１１６９
２．１５９９．１４９８．８４５．７７０゜同様にして
、以下の化合物も調製した。

中間体　７ （２Ｒ，Ｓ）−２−（（ＩＲ，Ｓ）−２−−（１−（メ
トキシカルボニル）−３−メチルブチルアミノコエチル
）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−フェニルメチ
ル２−（１，１−ジメチル）エチルジエステル（１０，
７ｇ）を、乾燥ＴＨＦ　（２００＋ｘ（２）中の中間体
５　（１７９）、ロイシンメチルエステル（１７ｇ）お
よび４人モレキュラーシーブ（２’７ｇ）を用いて室温
で１．７５時間反応を行い、次にメタノール（６０ｍＱ
）中ナトリウムボロハイドライド（３ｇ）を用いて得た
。

中間体　８ （２Ｒ）−２−（（ＩＳ）−２−（１−（メトキシカル
ボニル）−３−メチルブチルアミノコエチル〕−１，２
−ピロリジンジカルボン酸ｌ−フェニルメチルエステル 中間体６　（１，２４９）をＴＦＡ　：　Ｈ，０（９５
：　５Ｘ４０ｍｆｆ）に溶解し、溶液を３時間室温で放
置し、溶媒を真空下に除去して油状物とした。２Ｎの塩
酸溶液（１０ｍｇ）およびメタノール（４０ｍｇ）を添
加し、生成した溶液を蒸発乾固させた。酸処理をくり返
し、得られた油状物をジエチルエーテル（５０ｍｇ）で
処理し、蒸発乾固させた。エーテル（各５０＋＋ＩＱ）
とともにさらに２回蒸発を行なって、泡状物（１，０９
９）として粗生成物を得た。混合物を系Ｃ（１９１）を
溶離剤とするＣＣにより精製し、標題化合物（０，３３
９）を得た。（ｆｆ）ｏ＋２１°（ＣＨＣ（２ｓ。

ｃ＝０．８２％）。

中間体　９ （２５）−２−（（ＩＳ）−２−（１−（メトキシカル
ボニル）−３−メチルブチルアミノコエチル〕−１，２
−ピロリジンジカルボンｌ−フェニルメチルエステル 前記中間体８の生成物をさらに溶離して標題化合物（０
，２５９）を得た。（ａ　）ｏ　−２０’、（ＣＨＣ４
ｓ、ｃ＝０．８６％）。

同様にして以下の物質を調製した。

中間体　１０ （２Ｓ）−２−（（１１２）−，２−（１−（メトキシ
カルボニル）−３−メチルブチルアミノコエチル〕−１
，２−ピロリジンジカルボン酸１−７二二ルメチルエス
テルおよび、 （２Ｒ）−２−（（１５）−２−（１−（メトキシカル
ボニル）−３−メチルブチルアミノコエチル〕−１，２
−ピロリジンジカルボン酸ｌ−フェニルメチルエステル
（２，８５ｇ）を、中間体７　（５，９０ｇ）から、エ
ナンチオマー混合物として得た。

中間体　１１ （２Ｓ）−２−（（ＩＳ）−２−（１−（メトキシカル
ボニル）−３−メチルブチルアミノコエチル〕−１，２
−ピロリジンジカルボンｌＩｉ＆ｌ−フェニルメチルエ
ステルおよび（２Ｒ）−２−（（ＩＲ）−２−（１−（
メトキシカルボニル）−３−メチルブチルアミノ〕エチ
ル）−１，２−ピロリジンジカルボン１１２１−７エニ
ルメチルエステル（１，２５９）を、中間体７　（５，
９０ｇ）からエナンチオマー混合物として得た。

中間体　１２ １．２−ピペリジンジカルボン酸ｌ−フェニルメチルエ
ステル アセトン（５０＋ｆｆ）中にＮ−ベンジルオキシカルボ
ニルスクシンイミド（１２，２９ｇ）の溶液を、水（１
０５ｍα）とアセトン（５０ｍｇ）の混合物中のピペコ
リン酸（１０，０ｇ）および重炭酸ナトリウム（６，５
ｇ）の溶液に添加した。２４時間後、アセトンを蒸発除
去し、残存物をジエチルエーテル（２Ｘ　５ｈ＋Ｑ）で
洗浄し、次に濃塩酸でｐＨ２とした。生成物を酢酸エチ
ル（３Ｘ　ＩＱＱ＋ａＱ）中に抽出し、抽出液を水（ｌ
ｏＯ＋ｘＱ）および食塩水（１００ｍＱ）で洗浄し、乾
燥し、蒸発させて油状物（１４，７８９）とした。エー
テル洗液を蒸発乾固させ、残存物を水中に溶解回収した
。濾過後、溶液をｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出した。

有機層を５％重炭酸ナトリウム（×４）で抽出し、抽出
液を濃塩酸でｐＨ２とし、生成物を酢酸エチル中に抽出
した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発
させて、油状物（３，２８ｇ）とした。２つの生成物画
分を合わせ、系Ａ　（９８：　ｌ　：　ｌ）を溶離剤と
するＣＣで精製し、淡黄色の油状物として、標題化合物
（１１，３４９）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）８１
．２５〜２．４　（６Ｈａ）、　３．０　（ＩＨｍ）、
　４．１（ＩＨＬ）、　５．０５（ｌＨ＋＋＋）、　５
．１５　（２Ｈｑ）、　７．３５　（５Ｎｍ）、　９−
９−７５（ＩＨ。

中間体　１３ １．２−ピペリジンジカルボン酸ｌ−フェニルメチル２
−　（１，１−ジメチル）エチルジエステル中間体１２
（０，５３９）　、４−ジメチルアミノピリジン（０，
２４９）およびｔ−ブタノール（０，１８ｇ）をジクロ
ロメタン（３ｒａＱ）に溶解し、水中で冷却した。ジク
ロロメタン（３１１２）中ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（０，４５９）を添加した。混合物を室温まで加温
し、１８時間放置し、次に、濾過した。濾紙をジクロロ
メタン（１０ｍｆｆ）で洗浄し、合わせた有機層を蒸発
させて油状の固体とした。酢酸エチル（２０ｍｆｆ）を
添加し、混合物を１０％クエン酸溶液（３×ｌＯ＋ＩＩ
Ｑ）、水（２Ｘ１０ｉｆｆ）および食塩水（２０ｍｌ２
）で洗浄し、次に乾燥して蒸発させた。残存物を系Ｂ　
（９：　ｌ）　　（９５様）中に溶解回収し、溶液を濾
過し、蒸発させて油状物（０，６２ｇ）とし、これを、
系Ｂ（９：１）を溶離剤とするＣＣで精製し、油状物と
して標題化合物（０，５０９）を得た。Ｎ）ＪＲ（ＣＤ
ＣＱｓ）８１．４および１．４３　（９Ｈｓ）、　１．
２５　（２Ｈｍ）、　１．６５　（３Ｈｍ）。

２．２　　（ＩＨｍ）、　　３．０５　（ｌＨｍ）、　
　４．０５　（ｌＨｍ）、　　４．７５（ｌＨｍ）、　
　５．０５および５．２および５．１５　（２Ｈ，ＡＢ
ｑ）７．３５（５Ｈｍ）。

中間体　１４ （２Ｒ，Ｓ）−２−（２−プロペニル）−１，２−ピペ
リジンジカルボン酸ｌ−フェニルメチル２−（１，１−
ジメチル）エチルジエステル ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．４Ｍ溶液（２，０
８ｉｏ、）を、３分間かけて、Ｎ、Ｆ、　−３５℃で撹
拌されている乾燥ＴＨＦ（５１１１１２）中のへキサメ
チルジシラザン（１，０９ｆｆｉ１２）の溶液に添加し
た。混合物を一３５°Ｃで５分間撹拌した後に、−７０
’Ｏに冷却した。ＴＨＦ（５ｍ１２）中中間体１３　（
１，６ｇ）の溶液を、温度を一６５°Ｃより下に維持し
ながら添加した。混合物を０．５時間−７０’Ｏで撹拌
し、次に２＝ヨードプロペン（０，６１ｆｆ１４）を添
加した。反応液を１時間−７０°Ｃで、次にさらに２時
間−４０’０で撹拌し、次に０°Ｃまで１時間かけて徐
々に加温した。２Ｍ塩酸（５＋ａｆｆ）を添加し、混合
物を室温に戻した後に、ジエチルエーテル（５０ｔ１２
）　ト水（１００ｍ（２）を添加した。水層をエーテル
（２×５０＋＋Ｑ）で抽出し、合わせたエーテル層を水
（１００＋１１ａ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて淡黄
色の油状物（１，６８９）とし、これを、系Ｂ（１：　
ｌ）を溶離剤とするＣＣで精製し、油状物として標題化
合物（１，０７ｇ）を得たが、これは放置する間に結晶
化した。融点６０〜６２℃。

中間体　１５ （２Ｒ，Ｓ）−２−（２−オキサエチル）　−１，２−
ピペリジンジカルボン酸ｌ−フェニルメチル２−（１，
１−ジメチル）エチルジエステルジクロロメタン（１ｈ
＋１２）中中間体１４　（１，Ｏｇ）の溶液を一７８℃
まで冷却し、オゾン富化酸素を溶液に通したところ２０
分間で青色に変わった。

さらに１０分間の後、酸素を溶液に通して色を消した。

混合物を蒸発させて油状物（１，３５ｇ）とし、これを
、ジクロロメタン（ｌｏｍｆｆ）に溶解し、トリフェニ
ルホスフィン（０，７３ｇ）を添加した。さらに１時間
後、溶媒を蒸発除去し、残存物を系Ｅを溶離剤とするＣ
Ｃで精製し、油状物として標題化合物（０，４ｇ）を得
たが、これは放置すると結晶化した。融点５４〜５７°
Ｃ０ 中間体　１６ ２−（（ＩＳ）−２−（１−（メトキシカルボニル）−
３−メチルブチルアミノコエチル）−（２Ｒ，５）−１
，２−ピペリジンジカルボンｍｌ−フェニルメチル２−
（１，１−ジメチル）エチルジエステル ロイシンメチルエステル塩酸塩（０，９５ｇ）を５％Ｎ
ａＨＣＯ，溶液（５０ｍｆｆ１）と酢酸エチル（５０ａ
Ｑ）との間に分配した。水層を酢酸エチル（５Ｘ　４０
ａＱ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、蒸発して流
動性の油状物（０，６２９）を得て、これを乾燥ＴＨＦ
（２０ｔＱ）に溶解した。溶液をアルデヒド中間体１５
（０，６３）に添加し、４人のモレキュラーシーブ（１
，ｈ）を添加した。２時間後、ナトリウムボロハイドラ
イド（０，１２）とメタノール（６ｔａＱ）の混合物を
添加し、反応液を４時間放置した後に濾過してシーブを
除き、これをＴＨＦ（２０ｔ１２）で洗浄した。合わせ
た有機層を蒸発濃縮し、ジエチルエーテル（５０禦１２
）および水（５０＋ｆｆ）で希釈した。有機層を水（２
Ｘ　５０ｍｆｆ）で洗浄し、乾燥し、分離して油状物（
０，８３９）とし、これを、系Ｂ　（３：　２）を溶離
剤とするＣＣで精製し、標題化合物（０，５６９）を得
た（　ａ　）ｏ−１５，０’（ＥｔＯＡｃ。

ｃ＝１％）。

中間体　１７ ２−（（ＩＳ）−２−（１−（メトキシカルボニル）−
３−メチルブチルアミノコエチル）　−（２Ｒ）−１，
２−ピペリジンジカルボン酸１−フェニルメチルエステ
ル ０°ＣのＴＦＡ　：　Ｈ２Ｏ（９５：　５．６０ｍＱ）
中中間体１６（２，６ｇ）の溶液を室温まで戻し、４時
間放置した。溶媒を蒸発除去し、残存物をメタノール中
２Ｍの水性塩酸で処理した。溶媒を蒸発除去し、残存物
をメタノール（４０ｗＩＱ）に溶解し、溶液を蒸発乾固
して油状物とし、これを再度、メタノールに溶解し、蒸
発して油状物（３，２２ｇ）とし、これを系Ｃ（９：　
１）を溶離剤として十分なＣＣを行なうことにより精製
し、標題化合物（０，５１ｇ）を得た。（ｇ）ｏ＋１５
°（ＥｔＯＡｃ、　　ｃ　＝　１％）。

中間体　１８ ２−　（（ＩＳ）−２−（１−（メトキシカルボニル）
−３−メチルブチルアミノコエチル）　−（２Ｓ）−１
，２−ピペリジンジカルボン酸ｌ−フェニルメチルエス
テル 中間体１７をさらに溶離して標題化合物（０，６０ｇ）
を得た。（ｇ）ｆｌ−４６°（ＥｔＯＡｃｌｃ　−１％
）。

中間体　１９ Ｎ’−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニル）−４−メチル−２Ｓ−（
６−オキソ−５Ｓ−１，７−ジアザスピロ（４，４）ノ
ナン−７−イル）−ペンタン酸メチルエステル ＤＭＦ（１，７ｍｆｆ）中実施例６の生成物（５１１１
９）およびｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニンペ
ンタフルオロフェニルエステル（１６０ｍｇ）の溶液を
水中で冷却し、トリエチルアミン（２８μａ）を添加し
た。混合物を室温まで加温し、４８時間放置した。反応
液を氷中で冷却し、４−（２−アミノエチル）−七ルホ
リン（２５μａ）を添加した。

０°Ｏ−Ｃ’０．５時間後、反応液全酢酸エチル（６０
ＷＩａ）で希釈し、クエン酸溶液（３Ｘ　２０ｍｆｆ）
　、１０％炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ　２０ｔＱ）　、
水（２０＋ａｆｆ）で洗浄し、乾燥して蒸発し、油状物
として、−これを、系Ｆ　ｌ　：　ｌ）を溶離剤とする
ＣＣで精製して油状物として標題化合物を得た。ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ２ｓ）８０．８〜１．Ｏ（６Ｒｍ）、　１．
７〜１．５（ＩＨｍ）、　１．４（９Ｈｓ）。

１．６〜２．０　（７Ｒｍ）、　２．７　（ＩＨｍ）、
　２．７５（ｌＨｍ）、　２．９５および３．０６　（
２Ｒｍ）、　３．１５　（ＩＨｍ）、　３．４４　（ｌ
Ｈｍ）。

３．６７　（１１つ、　３．７５　（３Ｈｓ）、　　４
．５８　（ＩＨｍ）、　４．８５（ｌＨｍ）、　５．５
２　（ＩＨｄ）、　７．２５　（５Ｒｍ）。

同様にして以下の物質を調製した。

中間体　２Ｏ Ｎ’−（Ｎ−（（１，’ｌ−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−７エニルアラニル〕−４−メチル−２Ｒ−
（６−オキソ−５Ｒ−１，７−ジアザスピロ（４，４）
ノナン−７−イル）−ペンタン酸メチルエステル（３２
７＋ｎ）を実施例５の生成物（１，６９９）カラ調製シ
タ。ＮＭＲ（ＣＤＣ（！ａ）＆　　０．９〜１．０　（
６８ｍ）。

１．３４　（９Ｈｓ）、　１．４４　（ＩＨｍ）、　１
．６〜２．１　（７Ｒｍ）。

２．７　（ｌＨｍ）、　２．８３　（ｌＨｄｄ）、　３
．１４　（ＩＨｄｄ）、　３．１８〜３．３５　（２Ｒ
ｍ）、　３．７５　（３Ｈｓ）、　３．６５〜３．８５
　（２Ｒｍ）。

４．６２　（ｌＨ＋＋＋）、　４．８５　（ｌＨｄｄ）
、　５．３（ＩＨｄ）、　７．２３　（５Ｉｎ、）。

中間体　２１ Ｎ’−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニル）−４−メチル２Ｒ−（６
−オキソ−５Ｓ−１，７−ジアザスピロ（４，４）ノナ
ン−７−イル）ペンタン酸メチルエステル（５５ｍｇ）
を実施例４の生成物（２５０＋ｍｇ）から調製した。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＱ３）８０．９５〜１．０５（６Ｒｍ）、
　１．４４（９Ｈｓ）、　１．４９　（ＩＨｍ）、　１
−６５〜２．２　（７Ｒｍ）、　２−２−６４（ＩＨ，
２，７６（ｌＨｍ）、　２．９３　（ＩＨｄｄ）、　３
．１（ｌＨｄｄ）。

３．３”３．６　（３Ｒｍ）、　３．６９　（３Ｈｓ）
、　４−５８　（ｌ）１ｍ）。

４．８６（ｌＨｍ）、　５．４４　（ＩＨｄ）、　７．
２５　（５Ｈ＋ｎ）。

中間体　２２ Ｎ’−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−フェニルアラニル）−４−メチル−２Ｓ−（
６＝オキソ−５Ｒ−１，７−ジアザスピロ（４，４）ノ
ナン−７−イル）−ペンタン酸メチルエステル（３３１
１ｇ）を実施例４の生成物（２５０ｍｇ）から調製した
。ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）　　δ　０．９５〜１．０５　
（６Ｒｍ）。

１．３８　（９Ｈｓ）、　〜１．４　（ｌＨｍ）、　１
．７〜２．１５　（７Ｒｍ）。

２．６３　　（ｌＨｍ）、２．８６　　（ｌＨｄｄ）、
３．０８　（ｌＨｄｄ）、３．１２（ｌＨｍ）、３．３
〜３．５　　（２Ｒｍ）、　　〜３−６５　　（ｌＨｍ
）、３．７１（３Ｈｓ）、　　４．６　　（ＩＨｍ）、
　　４．９４　　（ＩＨｍ）、　　５．２５　　（ｌＨ
ｄ）。

７．１５〜７．３５　　（５Ｒｍ）。

中間体　２３ Ｎ’−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニル−し−フェニルアラニル〕
−４−メチル−２Ｓ−（６−オキソ−５３−１，７−ジ
アザスピロ（４，４）ノナン−７−イル）−ペンタン酸
メチルエステル 中間体１９（１４２ｍｇ）をジオキサ２９４Ｍ塩酸（５
ｍ１２）に溶解し、０．５時間後、溶媒を蒸発除去して
油状物とし、これをジエチルエーテル（１０＋＋＋＋２
）に溶解し、次に蒸発乾固させた。残存物をジクロロメ
タン（５ｍＱ）に溶解し、ヘキサン（５０＋ｎＱ）で希
釈して油状物とした。溶媒をデカンテーションで除き、
油状物を真空下に乾燥した。エーテルを添加し、液体を
蒸発させて固体（８４ｍｇ）を得た。固体を水中で冷却
したＤＭＦ　（１，７ｍｌ２）中のｔ−ブトキシカルボ
ニルフェニルアラニンペンタフルオロフェニルエステル
（１６０ｍｇ）の溶液に添加し、次にトリエチルアミン
（２８μｍ２）全添加し、混合物を２時間０℃に保った
。４−（２−アミノエチル）モルホリン（２５μＱ）を
添加し、２５分後、混合物を酢酸エチル（３０ｍ１２）
で希釈し、１０％クエン酸溶液（３Ｘ２０肩ａ）、水（
２Ｘ　２０ｉｄ）および５％重炭酸ナトリウム溶液（２
Ｘ　２０＋ｍ（１）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状
物とし、これを、系Ｂ　（１：　ｌ）次に酢酸エチルを
溶離剤とするＣＣで精製して標題化合物（１１９１１９
）を得た。

中間体　２４ Ｎ！−（Ｎ　−（Ｎ　−（（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル）−５−アミノペンタノイル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル−し−フェニルアラニル〕−４−メチル−
２Ｓ−（６−オキソ−５５−１，７−ジアザスピロ（４
，４）ノナン−７−イル）−ペンタン酸メチルエステル 中間体２３（１１４１１１ｇ）をジオキサン中４Ｍの塩
酸（５ｍＱ）に溶解し、０．５時間後、溶媒を蒸発除去
して油状物とし、これを真空下に乾燥し、次に、ジエチ
ルエーテル（１（ｈｆｆ）に溶解した。溶液を蒸発させ
て固体とし、これを真空下に乾燥した（　１０２＋Ｒｇ
）。固体をＤＭＦ　（１，５＋＋Ｉ２）に溶解し、ｔ−
ブトキシカルボニル−５−アミノペンタン酸ペンタフル
オロフェニルエステル（１３０１１１９）　ｔ　氷冷溶
液に添加した。トリエチルアミン（２８μＱ）を添加し
、混合物を２時間氷温に維持した後、４−（２−アミノ
エチル）−モルホリン（２５μＱ）を添加した。さらに
０．５時間後、混合物を酢酸エチル（４０＋ｍ！１）で
希釈し、１０％クエン酸溶液（３×２０ｍＱ）、水（２
０＋ｎＱ）および５％重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ　２
０ｍ（２）で洗浄し、乾燥し、蒸発して油状物とし、こ
れを、酢酸エチルを溶離剤とするＣＣにより精製し、泡
状物として標題化合物（ｌｌｏｍｇ）を得た。

中間体　２５ Ｎ’−（Ｎ　−（Ｎ　−（（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル）−５−アミノ−ペンタノイル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル〕−４−メチル
−２３−（６−オキソ−５Ｓ−１，７−ジアザスピロ（
４，４）ノナン−７−イル）ペンタン酸 １Ｍ水酸化ナトリウム（２８９μＱ）をメタノール（１
，３ｍ（１）中中間体２４　（１１０１１１９）の水冷
溶液に添加した。０．５時間後、反応液を室温まで加温
し、さらに６．５時間放置した。１０％クエン酸溶液（
１ｍＱ）で酸性化し、水（２０＋＋Ｉ２）で希釈して油
状物を得て、これを酢酸エチル（３ｘ　２０ｍ１２）中
に抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させて油状物として
標題化合物（１０６１１１９）を得た。

実施例　１ ７−　（（１５）−（１−メトキシカルボニル）−３−
メチルブチルツー６−オキソ−（５Ｓ）−１，７−ジア
ザスピロ〔４，４〕　ノナン−１−カルボン酸フェニル
メチルエステル ナトリウムシアノポロハイドライド（０，３２９）をメ
タノール（１０ｍ１２）中の中間体３　（１，４７）お
よびロイシンメチルエステル（，０，７７）の溶液に添
加し、反応液を２８時間室温で撹拌した。メタノールを
真空下に除去し、残存物を系Ｃ（９：ｌ）を溶離剤とす
るＣＣで精製し、得られた固体をクロロホルム（１００
ｍＱ）に溶解し、７２時間室温で放置した。溶液を１０
％クエン酸溶液（×２）、１０％Ｎａ２ＣＯ，溶液（×
２）および水（×１）で洗浄し、乾燥し、蒸発して油状
物とし、これをジエチルエーテルから結晶化させて標題
化合物（０，５４）を得た；融点１１０−１１２°Ｏ，
（ａ）ｏ　　１２゜（ＣＨ（４，、ｃ−１％）。

実施例　２ ７−　（（ＩＳ）−（１−メトキシカルボニル）−３−
メチルブチルクー６−オキンー（５Ｒ）−１，７−ジア
ザスピロ（４，４）ノナン−１−カルボン酸フェニルメ
チルエステル 中間体８　（２９０１１１ｇ）をジクロロメタン（ｌｏ
ｍＱ）に溶解し、ジクロロメタン（５＋＋ＩＱ）中のＤ
ＣＣ（１４２１１９）に添加した。３時間後、混合物を
濾過し、濾紙をジクロロメタン（１０ｍＱ）で洗浄した
。炉液と洗液を合わせ、蒸発して油状物とし、これを系
Ｂ（１：２）を溶離剤とするＣＣで精製した。

得られた生成物（３２３ｍｇ）をジエチルエーテル（２
０ｍ１２）に溶解し、５°Ｃに冷却して濾過した。

炉液を蒸発させて油状物とし、これを、系Ｄ（２：１）
を溶離剤とするＣＣでさらに精製し、標題化合物（０，
２７９）を得た。（ａ　）ｏ　−３７°（ＣＨＣ１２，
、ｃ＝１％）　。ＮＭＲ（ＣＤＣ４，）δ　０．８３お
よび０．９８（６Ｒｍ）、　　１．３（ｌＨｍ）、’　
１．５〜２．３　（７Ｒｍ）、　　２．４５および２．
６６（ｌＨｍ）、　　３．３　（ｌＨｍ）、　　３．４
　（ｌＨｍ）、　　３．６３（２Ｒｍ）、　３．７およ
び３．７２　（３Ｈｓ）、　４．８２および４．９２（
ＩＨｍ）、　４．８４および５．３８および５．０８お
よび５．１５（２Ｒｍ）、７．３５　　（５Ｒｍ）。

実施例　３ ７−　（（ＩＳ）−（１−メトキシカルボニル）−３−
メチルブチルツー６−オキソ−（５Ｓ）−１，７−ジア
ザスピロ（４，４）ノナン−１−カルボン酸フェニルメ
チルエステル ジクロロメタン（１０ＩＩＩＱ）中中間体９　（２１０
１Ｎ９）の溶液を１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９７ｍｇ）で処理
した。３時間後、反応液をジエチルエーテル（５０＋ｘ
Ｑ）で希釈し、水（２Ｘ　２０＋＊Ｑ）で洗浄し、乾燥
し、蒸発して油状物とし、これはジエチルエーテル（５
ｔＱ）を添加すると結晶化した。エーテルを真空下に除
去し、固体を真空下に乾燥した（　１９９１１１９）。

固体をジエチルエーテルから再結晶させて原題化合物（
１３４ｍｇ）を得た。融点１１１−１１３°Ｃ１（ａ　
：］ｏ　　８°（ＣＨＣ（１３、ｃ−１％）。

同様にして以下の物質を調製した。

実施例　４ ７−　Ｃ（ｌｓ）−（１−メトキシカルボニル）−３−
メチルブチルツー６−オキソ−（５Ｒ）−１，７−ジア
ザスピロ（４，４）ノナン−１＝カルボン酸１−フェニ
ルメチルエステルおよび、 ７−　（（ＩＲ）−（１−メトキシカルボニル−メチル
ブチルツー６−オキソ−（５Ｓ）−１．７−ジアザスピ
ロ［４．４）ノナン−ｌ−カルボン酸１−フェニルメチ
ルエステル（３．５９）　ヲ中間体１０（３．７５ｇ）
からエナンチオマー混合物として調製した。

実施例　５ ７　−　（（ＩＳ）−　（　１−メトキシカルボニル）
−３−メチルブチルツー６−オキソ−（５Ｓ）−　１．
７−ジアザスピロ（４．４）ノナン−ｌ−カルボン酸１
−フェニルメチルエステルおよヒフ　−　（（ｌＲ）−
　（　１−メトキシ力ルボニル）−３−メチルブチルツ
ー６−オキソ−（５Ｒ）−１．、７−ジアザスピロ（４
．４）ノナン−１−カルボン酸１−フェニルメチルエス
テル（１．１０ｇ）を中間体１１　（１．２５９）より
エナンチオマー混合物として調製した。融点１０５〜１
０７℃。

実施例　６ ４−メチル−２　−’　（２Ｓ）　−　（（５Ｓ）　−
　６−オキソ−１、７−ジアザスピロ（　４．４）ノナ
ン−７−イル〕ペンタン酸メチルエステル 塩酸（アセチルクロリド１．２１１１２より）を含有す
るメタノール（１５０ｔＱ）中実施例１の保護スピロ誘
導体（２．１７９）の溶液を３時間ｌＯ％Ｐｄ−Ｃ触媒
（０．３５９）上で水素化した。触媒を濾過して除き、
炉液を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、蒸発乾固さ
せた。粘稠な固体（１．６２９）を酢酸エチルから再結
晶させ、標題化合物（０．７３ｇ）を得た。融点１８６
〜１８９°Ｃ，　（σ）、−１４°（Ｃｌ（ＣＬ、Ｃ−
１％）。

実施例　７ ？　−　（（ＩＳ）−　（　１−メトキシカルボニル）
−３−メチルブチルツー６−オキソ−（５Ｓ）−　１．
７−ジアザスピロ（４．４）ノナン−１−カルボン酸（
　１．１−ジメチル）エチルエステル ジオキサン（２０＋＊ｆｆ）中の実施例６のアミン（７
２０ｍｇ）　ｔＤ浴溶液水（　５０ｍＱ）中（７）Ｎａ
ＨＣＯｓ（５００＋＋Ｉｇ）　トともに撹拌した。ジオ
キサン（　３０＋ｎＱ）中のジ−ｔ−ブチルピロカーボ
ネート（１．１９）を添加し、２４時間後、混合物を水
（２００ｍＱ）で希釈し、ジエチルエーテル（　３　Ｘ
　５０ｍｆｆ）で抽出した。抽出液を乾燥し蒸発させて
油状物とし、これを系Ｂ（１　：　１）を溶離剤とした
ＣＣにより精製し、ヘキサンから結晶化させて、標題化
合物（　７４８ｍ９）ヲ得り。融点８７〜８８℃。ＮＭ
Ｒ　（ＣＤＣ（２ｓ）　ａ　　Ｏ．９　〜１、０　（６
Ｒｍ）、　１．３５　（ＩＨｍ）、　１．３９および１
．４４（９ＨＳ）。

１、５〜２．１　　（７Ｒｍ）、　　２．５３および２
．７　（ｌＨｍ）、　　３．１４（ｌＨｍ）、　　３．
４５〜３．６５　（３Ｒｍ）、　　３．６８　および３
．７４（３Ｈｓ）、　４．８４８よび４−９４　（ｌＨ
ｍ）。

実施例　８ ７　−　（（ｌＳ）−　（　１−カルボキシ）−３−メ
チルブチルツー６−オキソ−（５Ｓ）−　１．７−ジア
ザスピロ（４．４）ノナン−１−カルボン酸（１．１−
ジメチル）エチルエステル メタノール（１０ｍ１２）中実施例７のメチルエステル
（　７０９ｍｇ）の溶液を水中で冷却し、ＩＭのＮａＯ
Ｈ溶液（３．８５＋ｘｆｆ）を添加した。０．５時間後
、混合物を室温まで加温し、２．５時間放置した。反応
液に１０％クエン酸溶液を加えてｐＨ３とし、水（１０
ｍＱ）で希釈し、ジエチルエーテル（　２　Ｘ　５０ｍ
（２）で抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させて泡状物
（６９２ｍ９）とし、これをジエチルエーテルから結晶
化させて標題化合物（４６２ｍｇ）を得た。融点１８７
−１８９°Ｃ、（ａ）、−４７°（ＣＨＣ１２，、ｃ−
１％）。

実施例　９ ４−メチル−２３−〔１−（（フルオレン−９−イル）
メトキシカルボニルツー６−オキソ−５Ｓ−１，７−ジ
アザスピロ（４，４）ノナン−７−イル〕−ペンタン酸 １Ｍの水酸化ナトリウム溶液（３ｍＱ”）をメタノ−ル
（１０ｍ１２）中の実施例６の物質（３０５ｍ９）の水
冷溶液に添加した。混合物を１８時間５℃に維持し、次
に２Ｍの塩酸溶液（ｔ　ｍｒｔ、）で中和した。

混合物を蒸発させて容量を減らし、次に炭酸ナトリウム
（２１２ｍｇ）を添加し、次に、アセトン（１０ｍ（２
）中フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミド（
３５３１１１９）の溶液を添加した。水（７ｍ４）を加
え、混合物を２．５時間室温で放置し、次に１０％クエ
ン酸溶液でｐＨ３とし、水で希釈した。生成物をジクロ
ロメタン（３ｘ　７０−ｍ１２）中に抽出し、抽出液を
蒸発させて固体（４８４１１９）を得て、これを１時間
酢酸エチル（５０＋＊ｆｆ）とともに撹拌し、次に、濾
過して回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標題化合
物（３４１ｍｇ）を得た。融点１９７〜１９８°Ｃ，Ｃ
α）ｏ−４０°（ＣＨＣＩ２　、、Ｃ−１％）。

実施例　１０ ４−メチル−２Ｓ−（１−（（フルオレン−９−イル）
メトキシカルボニルツー６−オキソ−５Ｓ−１，７−ジ
アザスピロ（４，４）ノナン−７−イル〕−ペンタン酸
ペンタフルオロフェニルエステルジオキサン（２０＋Ｑ
）中実施例９の物質（５６５ｍ９）の半懸濁液を、ペン
タフルオロフェノール（２１８＋ｘｇ）およびＤＣＣ（
２４５＋ｎｇ）とともに室温で３時間撹拌し、７２時間
５°Ｃで放置した。混合物を濾過し、濾紙を酢酸エチル
（２０ｍ＜１）で洗浄した。合わせた有機層を蒸発して
固体とし、これを真空下に乾燥し、酢酸エチルに溶解し
て冷蔵した。混合物を濾過し、炉液を３倍量のヘキサン
で希釈し、固体として標題化合物（６４７＋１１９）を
得た。融点１７６〜１７７℃、（、ｒ）、−２４°（Ｃ
ｌＯ２３、Ｃ−１％）。

実施例　１１ ８−（（ＩＳ）−（１−メトキシカルボニル）−３−メ
チルプチル〕−７−オキソ−（６Ｒ）−１，８−ジアザ
スピロ（５，４）　７”カン−１−カルボン酸１−フェ
ニルメチルエステル ジクロロメタン（５０＋１１（＋）中中間体１８　（０
，５２ｇ）の溶液を１＝エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５０ｍｇ）で
処理した。３時間後、溶媒を蒸発除去し、残存物を酢酸
エチル（２５ｍｆｆ）に溶解した。溶液を１０％クエン
酸溶液（３Ｘ　２５＋１（１）　、水（２Ｘ　２５ｍ（
１）および食塩水（３０ｍＱ）で洗浄し、乾燥し、蒸発
させて、油状物として標題化合物（０，４６９）を得た
が、これは放置すると結晶化した。融点７１〜７３°Ｃ
、（ａ　）ｏ　−４０’（ＭｅＯＨＳｃ　＝　１．０％
）。

実施例　１２ ８−　（（ＩＳ）−（１−メトキシカルボニル）−３−
メチルブチル〕−７−オキソ−（６Ｓ）−１，８−ジア
ザスピロ（５，４１デカン−１−カルボン酸１−７二二
ルメチルエステル アミノ酸中間体１６（０，５５９）をジクロロメタン（
５０ｍ１２）に溶解し、ｌ−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０，２７ｇ
）を添加した。３．５時間後、溶液を１０％クエン酸溶
液（２Ｘ　２５＋ａｆｆ）　、水（２Ｘ　２５＋ｍ−Ｑ
）で洗浄し、乾燥した。蒸発して得られた油状物にジエ
チルエーテルを加えて結晶化させた。エーテルを除去し
、固体として標題化合物（０，３５ｇ）を得た。融点９
９−１００℃、（ｒ）Ｄ−８°（ＭｅＯＨｃ−１％）。

実施例　１３ ４−メチル２−　（２Ｓ）−（（６Ｓ）−７−オキソ−
１，８−ジアザスピロ（５，４）デカン−８−イル）ペ
ンタン酸メチルエステル 塩酸（アセチルクロリド１５０μａより）を含有するメ
タノール（６０ｍｌ２）中の実施例１２のスピロ誘導体
（０，２１９）　（７）溶液を２時間、１０％Ｐｄ−Ｃ
（１５０１１１９）上で水素化した。触媒を濾過して除
き、メタノール（３０＋ｍｆｆ）で洗浄した。合わせた
有機層を蒸発乾固させ、残存物を酢酸エチル（６０ｍｆ
ｆ）およびメタノール（６ｍＱ）に溶解し、濾過した。

炉液を蒸発させて、固体として標題化合物（０，１５ｇ
）を得た。融点１６５〜１６８°Ｃ（ａ　）ｏ　　３６
”　（ＭｅＯＨｃ−１％）。

実施例　１４ Ｎ−（Ｎ’−（Ｎ−（５−アミノペンタノイル）−Ｌ−
フェニルアラニル−し−フェニルアラニルツー４−メチ
ル−１−オキソ−２Ｓ−（６−オキソ−５Ｓ　−１，７
−ジアザスピロ（４，４）ノナン−７−イル）−ペンチ
ル）−Ｌ−トリプトファンアミド 中間体２５の生成物（７０１９）およびＬ−トリプト７
アンアミド塩酸塩（２７１１９）をＤＭＦ（１ｍＱ）中
に溶解し、水中で冷却した。ｌ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（１３ｍｇ）、トリエチルアミン（１３μＱ）
およびＤＣＣ（２０ｍｇ）を添加した。５日後、さらに
ＤＣＣ（２０１１９）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（１３ｍｇ）、トリプトファンアミド塩酸塩（２７
ｍ９）およびトリエチルアミン（１３μＱ）を添加した
。さらに３日後、反応液を酢酸エチル（１５ｒｔｒＱ）
で希釈し、濾過し、１０％クエン酸溶液（×３）、１０
％炭酸ナトリウム溶液（Ｘ３）、水および食塩水で洗浄
し、乾燥し、蒸発させて泡状物（８１１１１９）を得た
。泡状物を酢酸中１．５Ｍの塩酸に溶解し、溶液を１時
間放置した。溶媒を真空下に蒸発除去し、白色固体（８
２＋ｎｇ）を得て、これを系ＧおよびＨの濃度勾配溶離
剤を用いて調製用り、ｐ、１．ｃ、で精製して、標題化
合物（６５＋＋＋９）を得た。ｈ、ｐ、１．ｃ、による
純度９９％、ＭＨ”８３３゜同様にして以下の物質を調
製した。

実施例　１５ Ｎ−（Ｎ’−（Ｎ−（５−アミノペンタノイル）−Ｌ−
フェニルアラニル−し−フェニルアラニルツー４−メチ
ル−１−オキソ−２Ｓ−（６−オキソ−５Ｓ−１，７−
ジアザスピロ（４，４）ノナン−７−イル）ペンチル）
−Ｌ−メチオナミド、ＮＨ”７７８、ｈ、ｐ、１．ｃ、
による純度９９％。

実施例　１６ Ｎ−（Ｎ’−（Ｎ−（５−アミノペンタノイル）−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニルツー４−メチ
ル−１−オキソ−２Ｒ−（６−オキソ−５Ｓ−１，７−
ジアザスピロ（４，４）ノナン−７−イル）ペンチル）
−Ｌ−メチオナミド、ＭＨ”７７８、ｈ、ｐ、１．ｃａ
による純度１００％。

実施例　１７ Ｎ−（Ｎ’−（Ｎ−（５−アミノペンタノイル）−Ｌ−
フェニルアラニル−し−７エニルアラニル〕−４−メチ
ル−１−オキソ−２５−（６−オキソ−５Ｓ−１，７−
ジアザスピ、口（４，４）ノナン−７−イル）ペンチル
）−Ｄ−メチオナミド、ＮＨ＋７７８、ｈ、ｐ、１．ｃ
、による純度９９％。

実施例　１８ Ｎ−（Ｎ’−（Ｎ−（５−アミノペンタノイル）−Ｌ−
フェニルアラニル−し−フェニルアラニルツー４−メチ
ル−１−オキソ−２５−（６−オキソ−５Ｓ−１，７−
ジアザスピロ（４，４）ノナン−７−イル）ペンチル）
−Ｌ−７エニルアラナミド、ＮＨ”７９４、ｈ、ｐ、１
．ｃ、による純度９７．６％。

実施例　１９ Ｎ−（Ｎ’−（Ｎ−（５−アミノペンタノイル）−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニルツー４−メチ
ル−１−オキソ−２Ｓ−（６−オキソ−５Ｓ−１，７−
ジアザスピロ（４，４）ノナン−７−イル）ヘンチル〕
−Ｌ−ホモフェニルアラナミド、ＮＨ”８０８、ｈ、ｐ
、１．ｃ、ｉ：　ヨル純度１００％。

実施例　２Ｏ Ｎ−（Ｎ’−（Ｎ−（５−アミノペンタノイル）−Ｌ−
フェニルアラニル−し−フェニルアラニル〕−４−メチ
ルー１−オキソ−２３−（６−オキソ−５Ｓ−１，７−
ジアザスピロ〔４，４）ノナン−７−イル）ペンチル）
−Ｌ−シクロへキシルアラナミド、ＮＨ”８００、ｈ、
ｐ、１．ｃ、にょる純度９９．８％。

実施例　２１ Ｎ−（Ｎ’−（Ｎ−’（５−アミノペンタノイル）−Ｌ
−フェニルアラニル−し−フェニルアラニルツー４−メ
チル−１−オキソ−２３−（６−オキソ−５Ｓ−１，７
−ジアザスピロ（４，４）ノナン−７−イル）ペンチル
）−２Ｓ−２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オー
ル、ＮＨ”７４７、ｈ、ｐ、１．ｃ、による純度９５．
５％。

実施例　２２ Ｎ−（Ｎ’−（ピログルタミル−し−フェニルアラニル
−し−フェニルアラニル）−４−メチル−■−オキ／−
２５−（６−オキ７−５５−１．７−ジアザスピロ（４
，４３ノナン−７−イル）ペンチル〕−Ｌ−メチオナミ
ド、ＮＨ”７９０、ｈ、ｐ、　１．ｃ、にょる純度９９
％。

実施例　２３ Ｎ−（Ｎ’−（Ｎ−（５−アミノペンタノイル）−Ｌ−
フェニルアラニル−し−７エニルアラニル〕−４−メチ
ル−１−オキソ−２Ｓ−（７−オキソ−６Ｓ−１，８−
ジアザスピロ（５，４）デカン−８−イル）ペンチル）
−Ｌ−メチオナミド、ＭＨ＋７９２、ｈ、ｐ、１．ｃ、
による純度１００％。

実施例　２４ Ｎ−（Ｎ’−（Ｎ−（５−アミノペンタノイル）−Ｌ−
フェニルアラニル−し−フェニルアラニルツー４−メチ
ル−１−オキソ−２Ｓ−（６−オキソ−５Ｒ−１，７−
ジアザスピロ（４，４）ノナン−７−イル）ペンチル）
−Ｌ−メチオナミド、ＭＨ”７７８、ｈ、ｐ、１．ｃ、
による純度９８％。

実施例　２５ Ｎ−［：Ｎ’−（Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリル−し−
リジル−し−プロリル−し−グルタミニルーし一グルタ
ミニルーし一フェニルアラニルーし一フェニルアラニル
〕−４−メチル−１−オキソ−２Ｓ−（６−オキソ−５
Ｓ−１，７−ジアザスピロ（４，４）ノナン−７−イル
）ペンチル）−Ｌ−）リプトファナミド 珪藻土支持ポリジメチルアクリルアミド樹脂（０，０９
ミリモル／ｇ充填、１．５９）を連続流動合成器中、室
温で１８時間エチレンジアミンで処理した。樹脂をＤＭ
Ｆ、　ＤＭＦ中ｌＯ％ＤＥＡ次にＤＭＦで洗浄し、生成
した樹脂結合アミンを５０分間かけてＤＭＦ中ＤＨＢＴ
（０，０４９）の存在下Ｆｍｏｃ−ノルロイシンペンタ
フルオロフェニルエステル（０，１４ｇ）でアシル化し
た。樹脂をＤＭＦで洗浄し、樹脂結合ノルロイシンをＤ
ＭＦ中２０％ピペリジンで保護基除去を行ない、樹脂を
再度ＤＭＦで洗浄した。ｐ−ヒドロキシメチル安息香酸
ペンタフルオロフェニルエステル（０，０９９）および
ＤＭＦ中ＤＨＢＴ　（０，０４１９）を１８時間かけて
樹脂結合ノルロイシンと反応させ次に樹脂をＤＭＦ１Ｄ
ＭＦ中１０％ＤＥＡおよび最後にＤＭＦで洗浄した。官
能性を有する樹脂を５０分間かけて触媒として４−ジメ
チルアミノピリジン（０，０３２９）を用いてＤＭＦ中
Ｆｍｏｃ−トリプトファン対称無水物（０，２３ｇ）で
アシル化した。このアシル化をさらに５０分間新しい試
薬を用いて繰り返し、次に樹脂をＤＭＦで洗浄した。Ｄ
ＭＦ中２０％ピペリジンで保護基を除去し、ＤＭＦで洗
浄した後、樹脂結合トリプトファンを５０分間、実施例
１０の生成物（０，１７ｇ）でＤＭＦ中アシル化した。

樹脂をＤＭＦで洗浄し、通常の保護基除去／洗浄の手順
を行ない、次に５０分間ＤＭＦ中Ｆｍｏｃ−７二二ルア
ラ二ン対称無水物（０，２１９）でアシル化し、最後に
ＤＭＦで洗浄した。樹脂結合ペプチドの保護基を除去し
、洗浄し、次にＦｍｏｃ−フェニルアラニンペンタフル
オロフェニルエステル（０，１５ｇ）およびＤＭＦ中Ｄ
ＨＢＴ（０，０４ｇ）と反応させ、最後にＤＭＦで洗浄
した。このサイクルを、アシル化のために以下のＦｍｏ
ｃ−アミノ酸ペンタフルオロフェニルエステルを用いて
繰り返したニゲリシン（０，１４ｇ）、グ！Ｊ　’／　
７　（０，１４４９）　、プａ　！Ｊ　ｙ　（０，１４
９）、リジン（ＢＯＣ）（０，１’７ｇ）およびプロリ
ン（０，１４ｇ）。

樹脂結合ペプチドの保護基を除去し、ＤＭＦで洗浄し、
次にＤＭＦ中で２５分間開“−ｔ−ブトキシカルボニル
アルギニン塩酸塩対称無水物（０，３４ｇ）と反応させ
た。さらに２５分間新しい試薬を用いてアシル化を繰り
返し、樹脂をＤＭＦで洗浄し、最後のアシル化を１時間
新しい試薬で行なった。

樹脂をＤＭＦで洗浄し、ジエチルエーテルで抽出し、真
空下に乾燥し、完全に官能性を付与された樹脂（１，７
４ｇ）を得た。ペプチドを７　ｂａｒに加圧した容器を
用いて酢酸（１２０μα）の存在下、液体アンモニアを
用いて１８時間かけて樹脂から分離した。メタノール（
３（１ｍ（２）を冷却（−７０°Ｃ）した混合物に添加
し、樹脂をか過して除去し、メタノール（２０ｍ＜１）
で洗浄した。合わせた有機層を蒸発して固体（０，３７
４ｇ）とし、これを酢酸中１．５Ｍの塩酸に溶解した。

１時間後、溶媒を蒸発除去し、残存物を水（５ｍＱ）中
に溶解回収し、溶液を凍結乾燥した。固体（０，２６９
）を系ＧおよびＨを濃度勾配溶離剤とした調製用り、ｐ
、１．ｃ、で精製し、原題化合物（０，１３９）を得た
。

ＭＨ”１４６８　ｈ、ｐ、１．ｃ、によるペプチド純度
９９％。

同様にして以下の物質を調製した。

実施例　２６ Ｎ−［Ｎ’−ＣＬ−プロリル−し−グルタミニルーし一
グルタミニルーし一フェニルアラニルーし一フェニルア
ラニル）−４−メチル−１−オキソ−２５−（６−オキ
ソ−５Ｓ−１，７−ジアザスピロＣ４，４）ノナン−７
−イル）ペンチル）−Ｌメチオナミド、ＭＨ”１０３２
、ｈ、ｐ、１．ｃ、による純度９９％。

実施例　２７ Ｎ　−（Ｎ’（Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリル−し−リ
ジル−し−プロリル−し−グルタミニルーし一グルタミ
ニルーし一フェニルアラニルーＬ−フェニルアラニル）
−４−メチル−１−オキソ−２３−（６−オキソ−５Ｓ
−１，７−ジアザスピロＣ４，４）ノナン−７−イル）
ペンチル）−Ｌ−メチオナミド、ＭＨ”１４１３、ｈ、
ｐ、１．ｃ、にょる純度９７％。

実施例　２８ Ｎ−（Ｎ’−（Ｌ−ピログルタミル−し−プロリル−し
−アスパルチル−Ｌ−プロリル−し−アスパラギル−Ｌ
−アラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−チロシル）−
４−メチル−１−オキソ−２Ｓ−（６−オキソ−５Ｓ−
１，７−ジアザスピロ（４，４）ノナン−７−イル）ペ
ンチル）−Ｌ−トリプトファナミド、ＭＨ”　１３５５
、ｈ、ｐ、１．ｃ、にょる純度９９％。

実施例　２９ Ｎ−（Ｎ’−ＣＬ−ピログルタミル−し−プロリル−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−プロリル−し−グルタミニルーし
一グルタミニルーし一フェニルアラニルーし一フェニル
アラニル〕−４−メチル−１−オキソ−２Ｓ−（６−オ
キ”／−５３−１７ジアザスビロ（４，４）ノナン−７
−イル）ペンチル）−Ｌ−トリプトファナミド、ＭＨ“
１４１０゜ｈ、ｐ、１．ｃ、による純度１００％。

実施例　３Ｏ Ｎ−（Ｎ’−（Ｌ−ピログルタミル−し−アラニル−Ｌ
−アスパルチル−し−プロリル−し−アスパラギニル−
Ｌ〜リジル−し−フェニルアラニル−Ｌ−チロシル）−
４−メチル−１−オキ／−２Ｓ−（６−、ｔ−キ”／　
−５Ｓ−１，７−ジアザスピロ（４，４）ノナン−７−
イル）ペンチル）−Ｌ−トリプトファナミド、ＭＨ’″
１３８６、ｈ、ｐ、１．ｃ、にょる純度９９％。

実施例　３１ Ｎ−（Ｎ’−（Ｌ−ピログルタミル−し−アラニル−Ｌ
−アスパラギニル−し−プロリル−し−アスパラギニル
−し−リジル−し−フェニルアラニル−Ｌ−チロシルシ
ー４−メチル−１−オキソ−２Ｓ−（６−オキソ−５Ｓ
−１，７−ジアザスピロ（４，４）ノナン−７−イル）
ペンチル〕−Ｌ−トリプトファナミド、ＭＨ”１３８５
、ｈ、ｐ、１．ｃ、のビーク１個。

実施例　３２ Ｎ−（Ｎ’−ＣＬ−ピログルタミル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−アスパルチル−し−プロリル−し−アスパラギニル−
し−リジル−し−フェニルアラニル−し−チロシル）−
４−メチル−１−オキソ−２３−（６−オキソ−５Ｓ−
１，７−ジアザスピロＣ４，４）ノナン−７−イル）ペ
ンチル）−Ｌ−トリプトファナミド、ＭＨ”１４１２、
ｈ、ｐ、１．ｃ、の純度９７％。

実施例　３３ Ｎ−（Ｎ’−（Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−アラニル−し
−アスパルチル−し−プロリル−し−アスパラギニル−
し−グルタミニルーＬ−フェニルアラニル−し−チロシ
ル）−４−メチル−１−オキソ−２Ｓ−（６−オキソ−
５３−１，７−ジアザスピロ（４，４）ノナン−７−イ
ル）ペンチル〕Ｌ−）リプトファナミド、ＩＪＨ”１３
８６、ｈ、ｐ、１．ｃ。

による純度９９％ 実施例　３４ Ｎ−（Ｎ’−（Ｌ−ピログルタミル−し−アラニル−Ｌ
−アスパルチル−し−プロリル−し−アスパラギニル−
Ｌ−メチオニル＝Ｌ−フェニルアラニル−し−チロシル
シー４−メチル−１−オキソ−２５−（６−オキソ−５
Ｓ−１，７−ジアザスピロ（４，４）ノナン−７−イル
）ペンチル）−Ｌ−トリプト７アナミド、ＭＨ”１３８
８、ｈ、ｐ、１．ｃ、による純度９６％。

実施例　３５ Ｎ−（Ｎ’−（Ｌ−フェニルアラニル−し−フェニルア
ラニル）−４−メチル−１−オキソ−２３（６−オキソ
−５Ｓ−１，７−ジアザスピロ（４，４）ノナン−７−
イル）ペンチル）−Ｌ−トリプトファナミド、Ｍ　Ｈ”
７３４、ｈ、ｐ、１．ｃ、による純度８７％ 実施例　３６ Ｎ−（Ｎ’−（Ｌ−グルタミニルーし一グルタミニルー
し一フェニルアラニルーし一フェニルアラニル〕−４−
メチル−１−オキソ−２Ｓ−（６オキソー５３−１．７
−ジアザスピロ（４，４）ノナン−７−イル）ペンチル
）−Ｌ−トリプトファナミド、ＭＨ”９９１、ｈ、ｐ、
１．ｃ、による純度７８％。

実施例　３７ Ｎ−（Ｎ’−ＣＬ−リジル−し−プロリル−し−グルタ
ミニルーし一グルタミニルーし一フェニルアラニルーＬ
−フェニルアラニル）−４−メチル−１−オキソ−２Ｓ
−（６−オキソ−５Ｓ−１，７−ジアザスピロ（４，４
）ノナン−７−イル）ペンチル）−Ｌ−１−リプトファ
ナミド、ＭＨ”１２１６、ｈ、ｐ、１．ｃ、による純度
７１％。

実施例　３８ Ｎ　−（Ｎ’　−（Ｌ−フェニルアラニル〕−４−メチ
ル−１−オキソ−２Ｓ−（６−オキソ−５Ｓ−１，７−
ジアザスピロ（４，４〕ノナン−７−イル）ペンチル）
−Ｌ−トリプトファナミド、ＭＨ”５８７、ｈ、ｐ、１
．ｃ、による純度８０％。

前述した一般的方法に従い以下の化合物を調製した。

実施例　３９ Ｎ−（Ｎ’−（Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル）−Ｌ−リジル−し−フェニルアラニル−Ｌ−チ
ロシル〕−４−メチル＝１−オキソ−２３−（６−オキ
ソ−５Ｓ−１，７−ジアザスビロ（４，４）ノナン−７
−イル）ペンチル）−Ｌ〜トリプト７アナミド、トリフ
ルオロアセテート塩、ＭＨ”（Ｔ、Ｏ，Ｆ、）木９７８
、ｈ、ｐ、１．ｃ、による純度９５％。

実施例　４Ｏ Ｎ−（Ｎ’−（Ｎ−（アセチル）−Ｌ−リジル−し−フ
ェニルアラニル−し−チロシル）−４−メチル−１−オ
キソ−２Ｓ−（６−オキソ−５Ｓ−１，７−ジアザスピ
ロ（４，４）ノナン−７−イル）ペンチル）−Ｌ−）リ
プトファナミド、トリフルオロアセテート塩、ＭＨ”　
（Ｔ、Ｏ，Ｆ、）本９１９．７、ｈ、ｐ、１．ｃ、によ
る純度９５％。

実施例　４１ Ｎ−（Ｎ’−（Ｌ−チロシル−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−チロシル）−４−メチル−１−才キソー２５−（６
−オキソ−５Ｓ−１，７−ジアザスピロ（４，４）ノナ
ン−７−イル〕ペンチル）−Ｌ−トリプトファナミド、
トリフルオロアセテート塩、Ｍｌ（”（Ｔ、Ｏ，Ｆ、）
本８８４、ｈ、ｐ、１．ｃ、による純度９９％。

実施例　４２ Ｎ−（Ｎ’−（Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−グルタミニル〜Ｌ−リジルし一フェニル
アラニルーＬ−−Ｆ−ロシル）−４−メチル−１−オキ
ソ−２５−（６−−Ａ−キソ−５３−１，７−ジアザス
ピロ（４，４）ノナン−７−イル）ペンチル）−Ｌ−ト
リプトファナミド、ＭＨ”１１０６、ｈ、ｐ、１．ｃ、
による純度９６％。

実施例　４３ Ｎ−（Ｎｌ−［ピログルタミル−し−プロリル−し−リ
ジル−し−プロリル−し−グルタミニルーし一グルタミ
ニルーＬ−−ｙエニルアラニルＬ−フェニルアラニル］
−４−メトキシ−１−オキソ−２５−（６−、ｔ−キ７
−５Ｓ−１，７−ジアザスピロ（４，４）ノナン−７−
イル）ペンチル〕Ｌ−ト　リ　プ　ト　フ　アナ　ミ　
ド、　ＭＨ”（Ｔ、Ｏ，Ｆ、）本　１４２４、ｈ、ｐ、
１．ｃ、による純度９７％。

本Ｔ、Ｏ，Ｆ、　−７ライト時間

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の一般式（ I ａ）または式（ I ｂ）：▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中、Ｒは水素原子または慣用の窒素保護基であり； Ｒ＾１は水素原子または慣用のカルボキシル保護基また
   は活性化基であり； Ｒ＾２はいずれかの天然アミノ酸の側鎖であり；ｍは１
   または２であり； ｎは１または２であり； ＊における立体配置は（Ｒ）または（Ｓ）またはそれら
   の混合型であるが；ただし、式 I ｂの化合物において
   Ｒが窒素保護基Ｒ＾３−ＣＯ（Ｏ）−（式中Ｒ＾３は（
   ＣＨ＿３）＿３Ｃ−）である場合は、基−ＣＯ＿２Ｒ＾
   １は保護されたカルボキシ基−ＣＯ＿２ＣＨ＿３であり
   、ｍは１であり、ｎが１であり；Ｒ＾２はアリールメチ
   ル基を表わすことはない〕のスピロラクタム誘導体およ
   びその溶媒和物および酸付加塩。 ２）Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｍおよびｎが請求項１で定義
   されたものである請求項１記載の式（ I ａ）の化合物
   。 ３）ｎおよびｍがともに１である請求項１または２記載
   の化合物。 ４）Ｒ＾２が−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２である
   請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 ５）Ｒが窒素保護基の場合には、Ｒは場合により置換さ
   れたアシル基、または基Ｒ＾３−ＯＣ（Ｏ）−（ただし
   Ｒ＾３はＣｌ＿３ＣＣＨ＿３または（ＣＨ＿３）＿３ま
   たは、Ｃ＿６Ｈ＿５ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、表等
   があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼
   である）から選択される請求項１〜４のいずれか１項に
   記載の化合物。 ６）Ｒ＾１がカルボキシル保護基である場合には、Ｒ＾
   １はメチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、ベ
   ンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルまたは
   ｐ−ニトロベンジル基より選択される請求項１〜５のい
   ずれか１項に記載の化合物。 ７）Ｒ＾１がカルボキシル活性化基を示す場合には、Ｒ
   ＾１はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはペンタ
   フルオロフェニル基である請求項１〜５のいずれか１項
   に記載の化合物。 ８）次の一般式（Ｘ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中、Ｒ＾２、ｎおよびｍは請求項１で定義したもの
   であり； ＊の位置での立体配置は請求項１で定義したものであり
   ； Ｒ＾５はペプチド鎖であり、場合によりＮ−末端残基で
   保護されていてよく、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェ
   ニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−ア
   ルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−ヒスチジ
   ン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−メチオニン、Ｄ−メチオニ
   ン、Ｌ−アラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−ピ
   ログルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、▲数式、化学式
   、表等があります▼、ＮＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿４ＣＯ
   ＿２Ｈまたは▲数式、化学式、表等があります▼；より
   選択される２〜８ アミノ酸単位よりなるものであり； Ｒ＾６はＬ−メチオニル、Ｄ−メチオニル、Ｌ−フェニ
   ルアラニルまたはＬ−トリプトフ イルのアミドより選択されるアミノ酸アミ ドを示し、場合により基−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨ＿２に
   よりアミド窒素上で置換されていてよく；また は、基▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼；またはＲ＾６は基 ▲数式、化学式、表等があります▼を示す〕のスピロラ
   クタム 誘導体およびその溶媒和物および酸付加塩。 ９）薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とと
   もに、請求項８で定義した式（Ｘ I ）の化合物または
   生理学的に許容されるその塩を含有する薬学的組成物。 １０）物質Ｐ拮抗活性を有する医薬の調製における、請
   求項８に定義した式（Ｘ I ）の化合物または生理学的
   に許容されるその塩の使用。 １１）請求項８に定義した式（Ｘ I ）の化合物の調製
   における、請求項１または請求項２に定義した式（ I
   ａ）の化合物の使用。 １２）物質Ｐ作用薬活性を有する化合物の調製における
   、請求項１に定義した式（ I ｂ）の化合物の使用。