JPH049396A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】

本発明は薬理学的活性を有する新規な化合物、それらの
製造方法、それらを含有する製薬的製剤及び医薬におい
てのそれらの使用に関するものである。 ［０００２］

【本発明の背景】

レニン（Ｒｅｎｉｎ）は天然酵素であり、それに関連す
る病気は高血圧症の多くの場合に包含される。それは腎
臓から血液中に放出されそして血液糖蛋白からアンギオ
テンシンー■として知られているデカペプチドに分解す
る。循環しているアンギオテンシンー■は、プラズマ中
、肺中、腎臓中で、そして他の組織中でオクタペプチド
であるアンギオテンシンＩＩに分解され、これは直接的
に動脈収縮を起こすことによりそして間接的に副腎から
ナトリウム保持ホルモンであるアルドステロンの放出を
刺激し、したがって細胞外液体容量の上昇を起こすこと
によりその両方により血圧を上昇させる。この後者の作
用はアンギオテンシン−ＩＩそれ自体かまたはへブタペ
プチド分解生成物アンギオテンシンＩＩＩにより起こさ
れる。 ［０００３］ レニンの阻害因子は高血圧症の治療において有用である
と記載されて来た。 ［０００４］ 酵素レニンを抑制しそしてしたがって高血圧症の治療に
おいて有用な強力な血圧低下活性を有する一群の化合物
が今や見い出された。作用に伴うメカニズムを有する化
合物はまた抗レトロウイルス活性を有すると記載されて
来た。そしてしたがって本化合物はヒト免疫不全ウィル
ス（ＨＩＶ−１および２）およびＨＴＬＶＩおよびＨＴ
ＬＶ　　ＩＩを包含するレトロウィルスにより起こされ
た病気の治療において有力な用途がある可能性がある。 それらはまたうっ血性心麻痺のような他の心臓血管系障
害の治療において有力な用途がありそして学習および記
憶および気分の向上作用において有効な作用があり、ア
ルツハイマー病およびうつ病のようなＣＮＳ障害の治療
において有力な用途があり、それらはまた緑内障の治療
において有力な用途がある可能性がある。 ［０００５］

【本発明の記載】

したがって本発明は式（Ｉ）　　化１１：［０００６］

【化Ｉｌｌ ［０００７］ 〔式中、Ａ　環は下位の式（ａ） ［０００８］ 化１２、 または （ｂ） 化１３： 【化１２】

【化１３】 ［０００９］ （式中、Ｗｌ、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４の１つまたは２つ
はＣＨ，ＮまたはＮＯであり（但し、もし２つがＮＯの
ときはそれらの２はＷ　およびＷ４である）そして他は
ＣＨ，ＣＲまたはＣＲであり；Ｑ　　Ｑ　およびＱ３の
１つはＳａ　　　　　　　　ｂ　　　　　　　　１ゝ　
　２でありそして他の２つはＣＨおよびＣＲである）で
あり；　（イ）ＺｌおよびＺ２が存在せず、そしてＺ　
　Ｚ　およびＺ　そしてＺ　およびＺ５が結合してい３
゛　　４　　　　　５　　　　　３ る炭素原子は５員非芳香族複素環式環を形成するか；あ
るいは（ロ）Ｚｌが存在せず、そしてＺ　　Ｚ　　Ｚ　
およびＺ　そしてＺ２およびＺ５がついている炭２゛　
　３ゝ　　４５ 素原子は６員非芳香族複素環式環を形成するか；あるい
は（ハ）Ｚｌ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ　そしてＺｌ
およびＺ５がついている炭素原子は７員非芳香族複素環
式環を形成し；Ｅは存在しないかまたは（ＣＨ２）ｎま
たはＣＨ（ＣＨ２）ｎ−１（但しｎは１〜４である）で
あり；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して水素または置換
基から選ばれ：ＲはＣＨ２Ｒ９（但し、Ｒ９は場合によ
り置換されたアリールまたはへテロアリールである）で
あり；ＲはＣＨＲｌｏＲｌｌ（但し、Ｒ１゜は水素また
はメチルでありそしてＲはＣアルキル、Ｃ３−８シクロ
アルキル場合により置換されたアリールまたはヘテロア
リールであるか、あるいはＲ１１はアミノ、Ｃ２−７ア
ルカノイルアミノ、２−オキソピロリジニル、２−オキ
ソピペリジニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルア
ミノである）であり；Ｒ３はＣＨＲ（但し、Ｒ１２はＣ
１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルまたは）
工ニルである）であり；Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ３
−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ＣＩ−
４フルキルまたは構造式〇）、化１４、ｄ）、化１５、
ｅ）、化１６またはｆ）、化１７： ［００１０］

【化１４】

【化１５】

【化１６】

【化１月 ［００１１］ （但し、Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲＲ、Ｒ、およびＲは水素または
ｃｌ−ｐｑｓｔ’ｕｖ　　　　　　　ｗ ６アルキルから選ばれるか；あるいはＮＲＶＲＷは１−
イミダゾリルである）の基であり、そしてダッシュライ
ンは場合により存在する一結合（Ｅが存在する場合）を
表わす〕を有する化合物またはその製薬的に許容できる
塩を提供する。 ［００１２］ ［００１３］ しばしばＷ　−Ｗ　の一つがＮまたはＮｏである場合は
Ｗ３またはＷ４がＮまたはＮＯであり、通常、ＥがＺ　
に結合している場合Ｗ３がＮであり、あるいはＥがＺ　
に結合している場合Ｗ１がＮである。 ［００１４］ ［００１５］ しばしばＱ　またはＯ３はＳである。 ［００１６］ ［００１７］ Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の基には、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５
の１つがＥに結合されており、そしてＮ、ＣＨまたはＣ
（但し場合により環外結合が存在する）でありＺ３、Ｚ
４およびＺ５の第２のものはｏ、ｓ、ｓｏ、ｓｏ２また
はＮＲ（但しＲは水素またはＣ１−６アルキルである）
であり；そして第３のものはＯ，Ｓ、ＳＯ、ＳＯＮＲ５
ＣＨ２またはｃ＝ｏであり、ただしＺ３およびＺ４の一
方２ゝ そしてＺ４およびＺ５の一方は他方がＳまたは０の場合
はＣＨ２、ＣＨまたはＣであるか、あるいは他方がＳＯ
またはＳＯ２である場合はＣＨ２、ＣＨ，Ｃ，ＮＲまた
はＮであるか；あるいはＺ３およびＺ５の一方がＮであ
りそして他方がＯ８またはＮＲである場合はＺ４はＳＯ
，Ｓ０２またはＣ＝０であるか；あるいはＺ３はＣＯで
あり、Ｚ４がＯでありそしてＺ５がＣＨであることを条
件とする場合が包含される。 ［００１８］ 【化１８】 ［００１９］ を包含する。 ［００２０３ 好ましくはＺ３ はＣ０１ Ｚ４はＮであり、 Ｚ　はＣＨでありそしてＥはＺ４で結 合している。 ［００２１］ ［００２２］ Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の基には、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ
４およびＺ５の一つはＥに結合されておりそしてＮ、Ｃ
ＨまたはＣ（但し、場合により環外結合が存在する）で
あり；Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の他は○、Ｓ、ＳＯ
，ＳＯ２またはＮＲ（但しＲは水素またはＣ１−６アル
キルである）であり；Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ　の他
はｏ、ｓ、ｓｏ、ｓｏ。、ＮＲまたはＣＨ２であり；そ
しＺ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のその他はＳ、ＳＯ，Ｓ
Ｏ２、ＮＲ，ＣＨまたはｃ＝ｏであり、ただしＺ２およ
びＺ３の、一方、Ｚ３およびＺ４の一方またはＺ４およ
びＺ５の一方は他方がＳまたはＯである場合はＣＨ２、
ＣＨまたはＣであり；あるいは他方がＳＯまたはＳ０２
の場合は、ＣＨ３ＣＮ、ＣＮＲまたはＮでありあるいは
Ｚ２／Ｚ３およびＺ４／Ｚ５の一方がＮまたはＮＲであ
り、他方が○、Ｓ、　ＮまたはＮＲの場合はＺ３／Ｚ４
はＳＯ、Ｓ０２またはＣ＝０であるか；あるいはＺ２−
Ｚ３−Ｚ４−Ｚ５は−ＮＲＣＯＣＯＮ＜または＞ＮＣ０
ＣＯＮＲ−であるか；あるいはＺ２／Ｚ５がｃｏであり
、Ｚ３／Ｚ４がＯでありそしてＺ４．Ｚ５／Ｚ２．Ｚ３
がＣＨおよびＣＨ２であることを条件とする、場合が包
含される。 ［００２３］ 即ち次の場合が２２〜Ｚ５において排除される：［００
２４］ （ｉ）Ｎ−Ｎを除く、しかしＮ−Ｎ−Ｎではない、隣接
する同じへテロ原子（０，５ＳＮ）； ［００２５］ （ｉｉ）ＳｏＸ−３ｏ、、またはｏ−ｓ、（ｘおよびＹ
はＯ〜２）；［００２６］ （ｉｉｉ）　０−Ｃ−０ＳＳ−Ｃ−０，５−Ｃ−３；［
００２７］ （ｉｖ）　　Ｃｏ−３ｏまたはｃｏ−ｓｏ２：［００２
８］ （ｖ） ＣＯであるＺにより分離された２つのへテロ原子（Ｏ１
Ｎ） もしこ れらの一つがＮでない場合； ［００２９］ （Ｖｉ） ７２〜Ｚ５の２つより多くがＣＯｏ ［００３０］

【化１９】 ［００３１］ を包含する。 ［００３２］ Ｗ　がＮでありそして他のＷがＣＨ，ＣＲまたはＣＲｂ
である場合、しばしａ ばＺ　がＳであり、Ｚ３がＣＨ２であり、Ｚ４がＣＯで
あり、ＺがＮでありそしてＥが２５で結合されている。 ［００３３］ ［００３４］ Ｚ　−Ｚ　のための複素環式環へテロ原子は酸素、硫黄
、ＳＯ，ＳＯ２、窒素またはＮ−アルキルから選ばれる
。環は不飽和（Ｃ＝Ｃ）または環外オキソについている
炭素（Ｃ＝Ｏ）を包含してもよい。 ［００３５］ そのとき、Ｚｌ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の例は次
の複素環基、化２０、［００３６］ ［００３７］ （式中Ｘは０、ｓ、ｓｏ、ｓｏ。、ＮＨｌを包含する。 ［００３８］ 好ましいＥは窒素原子でついている。 Ｎ−ＣアルキルまたはＣＨ２） ［００３９］ Ｗｌ、Ｗ２２、Ｗ３およびＷ４の１つがＮまたはＮＯで
ある場合のＲｃおよびＲｂの適当例はハロゲン、Ｃ１−
６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ＣＨＯ１置
換Ｃ１−６アルキル、場合により置換されたアミノ、基
ＮＲ５Ｒ６またはＣ０３Ｒ（但し、Ｒは水素、Ｃ１−６
アルキルまたは場合により置換されたベンジル［００４
０］ ＲａおよびＲｂの一つが水素でありそし他がハロゲン置
換基である場合に、Ｗ１〜Ｗ４の一つまたは二つがＮま
たはＮｏである場合は、その置換基は環窒素原子に関し
て３−位置にあるのが好ましい。 ［００４１］ Ｒｃ／Ｒｂにおける場合により置換されたアミノ基にお
ける置換基の適当な例はＣ１−６アルキル、あるいはカ
ルボキシまたはＣ１−６アルコキシカルボニルにより置
換されたＣ１−６アルキル、あるいは（Ｗ環窒素原子が
存在しない場合は）ヒドロキシまたはアミノから独立し
て選ばれる１つまたは２つの基を包含する。 ［００４２］ 下位式（ｂ）におけるＲ　の適当な例はＣ１−６アルキ
ル、場合により置換されたアミノ、シアノ、場合により
置換されたアミノにより置換されたＣ１−６アルキルか
ら選ばれた部分であるかあるいはＲはＣＯ２Ｒ５（ただ
し、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルまたは場合により置
換されたベンジルである）である。 ［００４３］ そのとき、Ｒｃ／Ｒｂ／Ｒｏにおける場合により置換さ
れたアミノ基における置換基の適当な例はＣ１−６アル
キル、あるいはカルボキシまたはＣ１−６アルコキシカ
ルボニルにより置換されたＣ１−６アルキルから独立し
て選ばれた１つまたは２つの基を包含する。 ［００４４］ 別法として、Ｒｃ／Ｒｂ／ＲｏにおけるＮＲｓ　Ｒ６ま
たは他の置換アミノ基はＣ１−６アルキルにより場合に
より置換されたまたはそのＮ−オキシドとして、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニ
ルであってよい。 ［００４５］ Ｒは水素が好ましい。 ［００４６］ 好ましくは、ＲおよびＲｂの一方が水素でありそして他
方がＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＨ，ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ０２Ｈ
または（Ｗ環窒素原子が存在しない場合）Ｓ０２　ＣＨ
２ＣＯ２Ｈである。 ［００４７］ アリールがフェニルまたはナフチルを包含する場合のお
よびヘテロアリールである場合のＲ９およびＲ１□の適
当な有価基は５−または６−員の単環式あるいは９−ま
たは１〇−員の二環式を包含し、その中で５−または６
−員の単環式へテロアリールが好ましい。さらに５−ま
たは６−員の単環式のまたは９−または１０−員の二環
式のへテロアリールは、酸素、窒素および硫黄のクラス
から選ばれそして１個より多くのへテロ原子がある場合
に同じであるか異なる１個、２個または３個のへテロ原
子を含有するのが好ましい。酸素、窒素および硫黄のク
ラスから選ばれる１個、２個または３個のへテロ原子を
含有する５−または６−員のヘテロアリールの例はフリ
ル、チエニル、ピリル、オキサシリルミチアゾリル、イ
ミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラゾリル、
ピリミジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルを包含する
。そのような基の好ましい例はフラニル、チエニルピリ
ルおよびピリジル、特に２−および３−フラニル、２−
および３−ピリル２−および３−チエニル、および２−
３−および４−ピリジルを包含する。 酸素、窒素および硫黄のクラスから選ばれる。１個、２
個または３個のへテロ原子を含有する９−または１〇−
員の二環式ヘテロアリールの例はベンゾフラニル、ベン
ゾチエニル、インドリル、イミダゾリル、キノリル、イ
ソキノニルおよびキナゾリルを包含する。そのような基
の例は２−および３−ベンゾフラニル、２−および３−
ベンゾチエニル、および２−および３−インドリル、お
よび２−および３−キノリルそしてＲ１１のための、４
−ベンズイミダゾリルを包含する。 ［００４８］ ベンジルの場合のＲそしてＲ９およびＲｌｏの場合によ
る置換基のための基または原子の適当な例はＣアルキル
、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（例えばフル第０、クロロ
、ブロモ）　ヒドロキシ、ニトロおよびシアノから独立
的に選ばれる１個、２個または３個の置換基を包含する
。 ［００４９］ Ｒ９の好ましい例はフェニルおよびナフチルを包含（そ
してアリールまたはヘテロアリールの場合のＲ１１の好
ましい例はフェニル、イミダゾルー４−イルおよび−２
−イル、ピラゾル−１−イルおよび４−メシルピラゾル
−１−イルを包含する。 ［００５０］ Ｒ２含有アミノ酸残基はＬｅｕ、β−ピラゾリルアラニ
ンまたはＨｉｓが好ましい。 ［００５１］ 本明細書において用いられ得る略語は以下のとおりであ
る。 ［００５２］

【表１】 アミノ酸残基　　　　　　略　　　語 ヒスチジン イソロイシン ロイシン １−ナフチルアラニン ノルロイシン フェニルアラニン Ｈｉｓ １ｅ Ｌｅｕ Ａ１ａ ｌｅ ｈｅ ［００５３］ α−アミノ酸成分は（Ｓ）−立体配置（またはＬ−形）
［００５４］ 特定の面において、本発明は式（ＩＡ）、化２１：にあ
る。

【化２１】 （１八） キシルメチルでありそして残りの可変基は式（Ｉ）にお
いて定義したとおりである）　を有する化合物またはそ
の製薬的に許容できる塩を提供する。 ［００５６］ 式（Ｉ）および（ＩＡ）におけるＲｃ、Ｒ６、Ｒｏおよ
びＲ２−Ｒ１２におけるアルキル基のための適当な基は
メウチ、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−３ｅ
Ｃ−、イソ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−、イソ−５
ｅｃ−ｔｅｒｔ−およびｎｅｏ−ペンチルを包含する。 （Ｃ３−８シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルおよびシクロオクチルである。 ［００５７］ ド、好ましくはクロロまたはブロモを包含する。 ［００５８］ 子のいずれかが好ましい。 ［００５９］ 好ましくはｎは１．２、 ［００６０３ ３または４である。 ている（ＣＨ２）ｎが好ましい。 ［００６１］ Ｚｌが存在しない場合はＥ　！、ｔ　ｎ　＝　２の場合
Ｚ２に関して４−位置に結合しているのが望ましく、そ
してｎ＞２の場合に３−位置に結合しているのが望まし
い。 Ｚ　およびＺ２が存在しない場合はＥはｎ＝２の場合Ｚ
３に関して３−位置に結合しているのが好ましく、そし
てｎ＞２の場合２−位置に結合しているのが好ましい。 ＺｌおよびＺ２が存在する場合はＥは通常窒素原子に、
または炭素原子の場合はＺｌまたはＺ５に結合している
。Ｅは窒素原子に結合しついているのが好ましい。 ［００６２］ 製薬的に許容できる塩は例えば塩酸、臭化水素酸、オル
トりん酸または硫酸のような無機酸との塩、あるいはメ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、くえん酸、酒石酸、フ
マル酸、りんご酸、こはく酸、サリチル酸、またはアセ
ラルサリチル酸のような有機酸との塩であり得る酸付加
塩を包含する。 ［００６３］ 製薬的に許容できる塩は、またアルカリ金属塩、例えば
ナトリウムまたはカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、
例えばカルシウムまたはマグネシウムの塩、そしてアン
モニウム塩または置換アンモニウム塩、例えばトリエチ
ルアミンのような低級アルキルアミンとの塩、２−ヒド
ロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）
アミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン
のようなヒドロキシ−低級アルキルアミンとの塩を包含
する。 ［００６４］ 本発明の化合物は水和物のような溶媒和物として存在す
ることが出来そしてこれらの溶媒和物は本明細書内にお
いて言及されているすべての式（Ｉ）の化合物またはそ
の塩の場合について包含されることが認識されよう。 ［００６５］ Ｅが７１　（存在する場合）／Ｚ２　（存在する場合）
／Ｚ３／Ｚ４／Ｚ５　（ＣＨの場合）に結合している式
（Ｉ）の化合物および式（ＩＡ）の化合物はＲ１および
Ｒ（ＸおよびＹ中）およびＲ３に結合している不斉中心
に加えて少なくとも１つの不斉中心を有しており、そし
てしたがって１個より多くの立体異性形で存在すること
ができる。本発明はこれらの形態の各々およびそれらの
混合物にまでおよぶ。ＲＲおよびＲ３を保持する炭素原
子における立体配置は、Ｒ３炭１ゝ　　２ 素原子でエピマー化が容易に起こり得ることが認められ
るけれども、（Ｓ）−立体配置が好ましい。 ［００６６］ 式（Ｉ−）に描かれている場合による結合が存在する場
合、その化合物はＥおよびＺ　（）ランスおよびシス）
形で存在することができる。本発明はこれらの形態の各
々およびそれらの混合物にまでおよぶ。 ［００６７］ 本発明の化合物は製薬的に許容できる形態にあるのが好
ましい。製薬的に許容できる形態とは、とりわけ、希釈
剤および担体のような通常の製薬的添加剤を除きそして
通常の投与量水準で毒性と考えられる物質を含まない製
薬的に許容できる水準の純度の形態を意味する。 製薬的に許容できる水準の純度は一般に、通常の製薬的
添加剤を除いて少なくとも５０％、好ましくは７５％、
さらに好ましくは９０％そしてなおさらに好ましくは９
５％であろう。 ［００６８］ 本発明の化合物はペプチドのような類似の構造の化合物
の合成のために当業界に知られている方法によりつくら
れることができそしてこれに関し、ただの例示のために
だけだが、参考文献としてのＳ、　Ｒ，Ｐｅｔｔｉｔの
”５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”　（１９７
６年にＥｌｅｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐ
ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、から発行）が参考になる。 ［００６９］ 本発明はまた合成的に造られた本発明の化合物を提供す
る。 ［００７０］ 本発明の化合物は例えば、適当なアミノ酸（複数）を、
式（ＩＩ）　　化２２：［００７１］

【化２２】 ［００７２］ 〔式中、Ａｒ’　　は式（Ｉ）において定義されている
とおりであるが、しかし下位式の（ａ）においてＲおよ
びＲｂ′　により置換されておりそして下位式（ｂ）に
おいてＲ′　により置換されてる（但しＲａ　’　　　
Ｒｂ　’　およびＲｃ′　はＲｃ、ＲｂおよびＲそれぞ
れかあるいはそれらに転換できる基または原子である）
〕の酸と順次カップリング反応させるかあるいはペプチ
ド下位単位をまずつくりそして次にそのペプチド下位単
位を式（ＩＩ）の酸とカップリング反応させることによ
りつくられることができ、ペプチド下位単位自体は段階
的やり方でつくられ、いずれの場合においても、ペプチ
ド合成において使用される方法に類似の古典的溶液化学
方法が使用されることができる。 ［００７３］ カップリング反応は例えば式（ＩＩ）の酸またはアミノ
酸の反応性カルボキシル基を活性化しそしてこれを基質
単位のアミノ基と反応させることにより行われることが
できる。適当な任意の活性化基および保護（マスキング
）基の詳細および好ましくはラセミ化を最小にする（カ
ップリング反応のためのおよび保護基の導入および除去
のための）適当な反応条件の詳細は上記参考文献に見い
出すことができる。 ［００７４］ したがって、本発明はさらに式（Ｉ）の化合物またはそ
の製薬的に許容できる塩の製造方法を提供し、その方法
は式（ＩＩＩ）、化２３：

【化２３】 ［００７５］ （式中、Ａｒ　　は式（ＩＩ）において定義したとおり
であり、Ａ１は存在しないかあるいは適当なアミノ酸ま
たはジペプチド単位を表わし、ＪはＯＨまたは脱離性基
を表わしそして残りの可変基はまえに定義したとおりで
ある）の試薬を式（％式％： ］

【２４】 ］ （式中、Ａ２は存在しないかあるいは適当なアミノ酸ま
たはジペプチド単位を表わし、例えば、Ａ１＋Ａ２は−
ＮＨＣＨＲＣ０ＮＨＣＨＲＣｏ−であるようにし；Ｔは
場合により保護されたカルボニル基であり；そして残り
の可変基はまえに定義したとおりである）の試薬と反応
させ；そしてその後、所望に応じてまたは必要に応じて
生成物の脱保護（ＴあるいはＡ　またはＡ２内にある）
を行い、および／またはＺｌ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４または
２５を他のＺｌ、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４またはＺ５に変換し
、Ａｒ　　中のＲｃ′／Ｒｂ　／Ｒｏ　をＲｃ、Ｒｂ、
および／またはＲに変換しそして／またはＡｒ’　中の
Ｗｌ、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４がＮの場合Ｎｏに転換しお
よび／またはその製薬的に許容できる塩を形成するから
なることを特徴とする。 ［００７８］ 脱離性基の場合のＪの適当な例はクロロまたはブロモの
ようなハロ、およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキ
シのような、アミノ求核性基と置き代えられることがで
きる他の適当な基を包含する。 ［００７９］ しかしながら、特にＡ１が存在する場合、ＪはＯＨであ
るのが好ましくそしてＮ、Ｎ−シンクロへキシルカルボ
ジイミドのような反応およびこのあとの記載例および実
施例において記載されている反応を行うために適当なカ
ップリング剤および脱水用触媒が使用される。 ［００８０］ Ｔのための適当な保護された誘導体はチオケタール誘導
体を包含し、これはこのあとの実施例１において記載さ
れたとおりにして脱保護されることができる。 ［００８１］。 Ａ　および（または）Ａ２の脱保護は使用される特定の
保護基に従って、従来的方法により起こる。 ［００８２］ 製薬的に許容できる塩は従来的方法により形成されるこ
とができる。 ［００８３］ ＳまたはＳＯである場合のＺｌ、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４
は、好ましくは３−クロロ過安息香酸のような有機過酸
の存在下に、塩素化炭化水素のような非水性溶媒中で、
あるいは過マンガン酸アルカリ金属のような可溶性強無
機酸化剤の存在下に水中であるいは水性過酸化水素を用
いて、従来の酸化方法によりそれぞれＳＯまたはＳ０２
に（あるいはＳはＳ０２に）転換されることができる。 ［００８４］ 環中のＲ／Ｒ’／Ｒ’基がＲｃ／Ｒｂ／Ｒｏ以外のもの
でありそしてｂｃ 新規な中間体であることは明らかであろう。Ｒ’　／Ｒ
ｂ’　／Ｒｏ’　がＲａ／Ｒａ Ｒａ／Ｒｂ／Ｒｏ内である式（Ｉ）の最終生成物もまた
そしてまたそれらの中間体についても多くのそのような
転換が、次のとおり可能である：［００８５］ （ｉ）水素置換基はニトロ化によりニトロ置換基に変換
されることができる；［００８６］ （ｉｉ）　　ニトロ置換基は還元によりアミノ置換基に
変換できる：［００８７］ （ｉｉｉ）　Ｃ１−７アシルアミノ置換基は脱アシル化
によりアミノ置換基に転換できる； ［００８８］ （ｉｖ）　　アミノ置換基はカルボン酸誘導体を用いて
のアシル化によりＣ１−７アシルアミノ置換基に転換で
きる； ［００８９］ （Ｖ）　　水素置換基はハロゲン化によりハロゲン置換
基に転換できる；［００９０１ （ｖｉ）　　Ｃ１−６アルキルチオまたはＣ１−６アル
キルスルフイニル置換基は酸化によりそれぞれＣ１−６
アルキルスルフイニルまたはＣ１−６アルキルスルホニ
ル置換基に転換できる； ［００９１］ （ｖ　ｉ　ｉ　）アミノ、アミノスルホニルまたはＮＨ
ＣＯＮＨ２置換基はＮ−アルキル化により、１個または
２個のアルキル基により置換されている対応する置換基
に転換できる； ［００９２］ （ｖｉｉｉ）アミノ置換基はシアン酸のカリウムおよび
酸との反応により基Ｉ’ＪＨＣＯＮＨ２に転換できる； ［００９３］ （ｉｘ）　　水素置換基はＣｌ５ＯＨで処理し、次にＨ
ＮＲ５Ｒ６で処理することによりアミノスルホニル置換
基に転換できる；［００９４］ （Ｘ）　　シアノ置換基は還元によりアミノメチル置換
基に転換できる；［００９５］ （Ｘｉ）　　臭素置換基はシアン化銅（Ｉ）との反応に
よりシアノ置換基に転換できる。 ［００９６］ 転換（ｉ）〜（ｘｉ）はたんなる例示にすぎなく可能な
転換のすべてではない。これらの転換は式（ＩＩ）の中
間体の酸において、早い段階において行われるのがしば
しば望ましく、特に転換（ｉｉｉ）に関しては、早い段
階で行われるのが望ましいことが認識されよう。 ［００９７］ （ｉ）　　に関して、ニトロ化は公知の方法に従って行
われる。 ［００９８］ （ｉｉ）　　に関して、還元はニトロアニソールを還元
してアミノアニソールにするのに適当な試薬を用いて行
われる。 ［００９９］ （ｉｉｉ）に関して、脱アシル化は水酸化アルカリ金属
のような塩基を用いての処理により行われる。 ［０１００］ （ｉｘ）　　に関して、アシル化は対応する酸または酸
塩化物のようなアシル化剤を用いて行われる。ホルミル
化は遊離酸を用いて行われる。 ［０１０１］ （Ｖ）　　に関して、ハロゲン化は従来のハロゲン化剤
を用いて行われる。 ［０１０２］ （ｖｉ）　　に関して、酸化は３−クロロ過安息香酸の
ような有機過酸の存在下に、塩素化炭化水素のような非
水性溶媒中で、あるいは過マンガン酸アルカリ金属のよ
うな可溶性強無機酸化剤の存在下に水中であるいは水性
過酸化水素を用いて、環境温度以下の温度で行われる。 ［０１０３］ （ｖｉｉ）に関して、アルキル化は従来の条件下、塩化
物または臭化物のような対応するアルキル化剤を用いて
行われる。 ［０１０４］ （ｖｉｉｉ）に関して、ウレイド誘導体への転換は、環
境温度で、酸性メタノール中でシアン酸カリウムとの反
応により行われる。 ［０１０５］ （ｉｘ）　　に関して、Ｃｌ５０３Ｈとの混合がＯ℃近
辺の低い温度で起こり、そして放置して環境温度にまで
あたためる。アミンとの次の反応はエタノールのような
溶媒中で環境温度で起こる。 ［０１０６］ （Ｘ）　　に関して、還元はホウ水素化ナトリウム／塩
化コバルトあるいは酸化白金／水素を用いての反応によ
り起こる。 ［０１０７］ （ｘｉ）　　に関して、その反応は従来の条件下に起こ
る。 ［０１０８］ 一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物はそれら自体
、上に記載された方法に類似の標準の技術によりつくら
れることができる。 ［０１０９］ 式（Ｖ）、化２５： ［０１１０１

【化２５］　　ＨＮ−ＣＨＲ３Ｔ−Ｃｏ２Ｈ（ｖ）［０
１１１３ のアミノ酸単位の製造は、その適当な誘導体として、こ
の後の記載例１および２に記載されている。 ［０１１２］ 本発明の化合物の保護された形態は新規な中間体であり
そして本発明の一面を形成することが認識されよう。 ［０１１３］ 本発明の化合物の特に適当な製造方法はこのあとの記載
例および実施例に記載されているとおりである。カップ
リング反応は式（ＩＩ）の酸をはじめに例えばフェニル
アラニンまたは１−ナフチルアラニンとカップリング反
応させ、次にＹ例えばロイシンまたはヒスチジンとカッ
プリング反応させそして最後に式（Ｖ）のアミノ酸とカ
ップリング反応させて順次に行われることが出来る。し
かしながら別の面において、式（ＩＩ）の酸は、式（Ｖ
）のアミノ酸、ロイシン、ヒスチジンまたは他のＲ２含
有アミノ酸とフェニルアラニンまたはナフチルアラニン
との間で形成されたトリペプチド単位と、カップリング
反応させるか、あるいは別法として、式（ＩＩ）の酸は
フェニルアラニンまたはナフチルアラニンとカップリン
グ反応させそしてこれはＲ２含有アミノ酸と式（Ｖ）の
アミノ酸との間で形成されたジペプチド単位とカップリ
ング反応させる。 ［０１１４］ まえに記載されたように本発明の化合物はレニンインヒ
ビターであることが分かった。そしてしたがってそれら
は高血圧症の治療において有力な用途がある化合物であ
る。それらはまたまえに言及した他の病気および障害に
おいて有力な用途がある化合物である。 ［０１１５］ 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許
容できる塩および製薬的に許容できる担体を含む製薬組
成物を提供する。特に本発明は抗高血圧症的に有効量の
式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容できる塩およ
び製薬的に許容できる担体を含む抗高血圧症製薬組成物
を提供する。 ［０１１６］ 本組成物は経口投与に適合されるのが好ましい。しかし
ながらそれらは他の投与形態、例えば心不全を患ってい
る患者のための非経口投与のために適合されてもよい。 他の別の投与形態は、舌下投与または経皮投与あるいは
緑内障の治療のだめの点眼薬組成物を包含する。 ［０１１７］ 本組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、舌代剤、座薬
、再調製可能な粉末、あるいは液体調剤、例えば経口ま
たは無菌非経口の溶液または懸濁液の形であってよい。 ［０１１８］ 投与の一貫性を得るために本発明の組成物は単位投与量
の形にあるのが好ましい。 ［０１１９］ 経口投与のための単位投与量提供形態は錠剤およびカプ
セルであってよくそして結合剤、例えばシロップ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム
またはポリビニルピロリドン；充てん剤、例えばラクト
ース、蔗糖、とうもろこしでんぷん、りん酸カルシウム
ソルビトールまたはグリシン； 錠剤化用滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム：崩解
剤、例えばでんぷん、ポリビニルピロリドン、ナトリウ
ムでんぷんグリコレートまたは微結晶セルロース；また
は製薬的に許容できる湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナト
リウム；のような従来の賦形剤を含んでもよい。 ［０１２０１ 固体経口組成物は混合、充てんまたは錠剤化の従来的方
法によりつくられることができる。繰り返しての混合操
作は多量の充てん剤を使用する組成物中に活性剤を分布
させるために用いられてもよい。そのような操作は勿論
当業界において従来から使用されている。錠剤は、特に
腸溶性被覆を用いて、通常の製薬上の慣習において周知
の方法に従って被覆されてもよい。 ［０１２１］ 経口液体調剤は、例えばエマルジョン、シロップまたは
エリキシルの形であってよくあるいは使用前に水または
他の適当な使薬を用いて再調製するための乾燥生成物と
して提供されてもよい。そのような液体調剤は、懸濁剤
、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、
ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロースカルボキシメチ
ルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添
加食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノ
オレイン酸エステル、またはアラビアゴム；　（食用油
を包含してもよい）非水性使薬、例えばアーモンド油、
分別化やし油、あるいはグリセリンのエステルのような
油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアル
コール；保存料、例えばＰ−ヒドロキシ安息香酸メチル
、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはソルビン酸：そ
して所望ならば従来の香味料または着色料、のような従
来の添加剤を含んでもよい。 ［０１２２］ 非経口投与のために、液体単位投与量形態は本化合物お
よび無菌使薬を用いてつくられそして使用される濃度に
応じて、使薬中に懸濁されるか溶解されることができる
。溶液をつくるには本化合物は注射用水に溶解されそし
てろ過無菌化された後適当な小びんまたはアンプルに充
てんしそして密封する。局所麻酔剤、保存量および緩衝
剤のような助剤は使薬中に溶解されることができるのが
望ましい。安定性を高めるために、本組成物は小びんに
充てん後凍結されそして真空下水を除去されることがで
きる。非経口懸濁液は、本化合物が溶解される代りに使
薬中に懸濁されそして無菌化がろ過により行われること
ができない以外は、実質的に同じ方法でつくられること
ができる。本化合物は無菌使薬中に懸濁されるまえにエ
チレンオキシドにさらすことにより無菌化されることが
できる。本化合物の均一な分布を容易にするために界面
活性剤または湿潤剤を本組成物に含有させるのが有利で
ある。 ［０１２３］ 経皮投与のために、場合により浸透性増大剤を含有する
。局所使用に敵した配合物が使用されることができる。 ［０１２４］ 本組成物は、投与の方法に応じて、０．１〜９９％、好
ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有してもよい
。 ［０１２５］ 本発明は患っている哺乳動物に、後高血圧症的に有効な
量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容できる塩
を投与することを特徴とするヒトを含む哨乳動物におけ
る高血圧症の予防または治療の方法をさらに提供する。 ［０１２６］ 有効量は本発明の化合物の相対的効能、治療される高血
圧症の重症度および患者の体重により左右れるだろう。 ［０１２７］ しかしながら、本発明の組成物の単位投与量形は０．１
〜５００ｍｇ、さらに普通には１〜１００ｍｇ、例えば
２．３．４．５．１０．２０または３０ｍｇのような２
〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有してもよい。そのよ
うな組成物は７０ｋｇ成人のために毎日の投与量が１〜
１０００＋ｎｇ、さらに特定的には５〜５００ｍｇであ
るようなやり方で１日こ１〜６回、さらに普通には、１
日こ２〜４回投与されてもよい。 ［０１２８］ 上記投与量範囲で毒性作用は示されない。 ［０１２９］ 本発明はさらに高血圧症の治療または予防において使用
するために式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容で
きる塩を提供する。 ［０１３０１ 次の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造に関する。 ［０１３１］ 次の記号が使用される。 ［０１３２］ 【表２】 ベンジルオキシカルボニル　　　　ＩｃＢＺｌｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニルｌ　ＢＯＣｌ［０１３３］ 製造例よ ［０１３４］ ａ）１．３−ジチアン−２−カルボン ［０１３５］ ２−カルボエトキシ−１，３−ジチアン（１８，６４ｇ
）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）　　（６００ｍｌ
）に溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液、　９７．
１ｍ１）を加えた。 混合物を３５時間攪拌し、真空下蒸発し、酢酸エチル（
３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）との間に分配した。水
性部分を酸性化（５Ｍ塩酸）し、エーテルにより抽出し
た。抽出物を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、真空下蒸発して
黄白色の固体として表題化合物（１６，４ｇ）を得た。 ［０１３６］ ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１３）　：２．０−２．９　（
４Ｈ，ｍ）、　３．２−３．８　（２Ｈ，ｍ）、　４．
２　（ＩＨｓ）、　　１０．３（ＩＨ，ｓ）− ［０１３７］ ｂ）１．３−ジチアン−２−カルボン　イソプロピル１
．３−ジチアン−２−カルボン酸（１６，０ｇ）をイソ
プロパツール（４００ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（１５ｍ
ｌ）を加えた。混合物を４３時間４０℃で攪拌し、真空
下蒸発し酢酸エチル（４００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（１００ｍｌ）との間に分配し、分離した。 有機部分を塩水により洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シそ
して真空下蒸発して淡黄色の油として表題化合物（１５
，８ｇ　）を得た。 ［０１３８］ ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ　３）　：　１．２５　（６
Ｈ９ｄ）、１．９　２．８　（４Ｈ，ｍ）、３．１３−
８　（２Ｈ，ｍ）、　４．１　（ＬＨ，ｓ）、　５．０
５　（ＬＨ，ｍ）。 ［０１３９］ 製造伝え ［０１４０］ ａ）シクロへキシルアセトアルデヒド ［０１４１］ 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ
溶液、２００ｍ１）を１．５時間にわたって加えつつシ
クロヘキシル酢酸メチル（１８，０ｇ）を乾燥トルエン
（２００ｍｌ）中で窒素下撹拌し、その間温度を＜−６
３℃に保った。メタノール（１２，１ｍ１）を１５分に
わたって加えなとき、混合物を１時間〈−６５℃で攪拌
した。１５分間〈−６０℃で攪拌後、混合物を一５℃に
加温し、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（４５０ｍ
ｌ）を４５分にわたって加えた。この混合物を酢酸エチ
ル（１１００ｍｌ）により抽出し抽出物を水により洗い
、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シそして真空下蒸発して、約４
０％のシクロヘキシルエタノール（ＮＭＲ）を混在する
淡黄色の油として表題化合物（１２，６６ｇ）を得た。 ［０１４２］ ＮＭＲ（δ）　　（ＣＤＣ１３）　：　０．７−２．１
　（ｍ）、　２．３　（ｍ、　Ｃ旦、ＣＨＯ）、３．６
（ｍ、ＣＨ２０Ｈ混在物）　　９．７　（ｍ、　　ＣＨ
Ｏ）［０１４３］ ｂ）Ｎ−ＣＢＺ−２−シクロヘキシル−１−トルエン−
−スルホニル　エチルアミン ［０１４４］ ベンジルカルバメート（１０，３８ｇ）、　）ルエンー
ｐ−スルフィン酸ナトリウム水和物（１６，１０ｇ）　
、シクロへキシルアセトアルデヒド（製造例２（ａ）に
記載したように混在）　　（１２，７７ｇ）及び蟻酸（
１６，０ｍ１）を３時間水（１６０ｍｌ）中で還流下撹
拌した。−晩冷却後、固体を濾去し、ジクロロメタンに
溶解し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、真空下蒸発して白色
の固体として表題化合物（２６，８４ｇ）を得た。 ［０１４５］ ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１３）　：０．７　２．２　（
１３Ｈ，ｍ）、　２．３５　（３Ｈ，ｓ）、　４．９　
（２８，ｓ）、　５．０−５．７　（２Ｈ，ｓ）、　７
．０−７．４　（７Ｈ，ｍ）、　７．７５　（２Ｈ，ｄ
）。 ［０１４６］ ［０１４７］ ＜−２０℃で窒素下乾燥ＴＨＦ　（５８０ｍｌ）中のジ
イソプロピルアミン（１０，６ｍ１）の溶液に、ｎ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、　４７．４ｍ
１）’を加えた。０℃で２０分後、溶液を＜−６７℃に
冷却し、その温度で１，３−ジチアン−２−カルボン酸
イソプロピル（製造例１　（ｂ）　）　　（１５，６ｇ
）を乾燥ＴＨＦ　（４５ｍｌ）中で加えた。＜−７０℃
で３０分後、Ｎ−ＣＢＺ−２−シクロヘキシル−１−（
トルエン−ｐ−スルホニル）エチルアミン（２６，７ｇ
）を１５分かけて乾燥ＴＨＦ　（１２５ｍｌ）中で加え
た。混合物を１．５時間＜−７０℃で攪拌し、−３０℃
に加温し、１０％くえん酸水溶液（６００ｍｌ）を加え
た。 ［０１４８］ 有機層を分離し、酢酸エチルにより希釈し、水洗し、乾
燥（Ｎａ２Ｓ０４）シそして真空下蒸発して黄色の油を
得た。エーテル／ヘキサン（１０〜３０％エーテル、勾
配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより、放
置すると徐々に固化する無色の油として表題化合物（１
２，４６ｇ）を得た。 ［０１４９］ ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１３）　二０．７　１．７５　
（１８Ｈ，ｍ）、　１．８２．２　（３Ｈ，ｍ）、　２
．７　（２Ｈ，ｍ）、　３．１５　（２Ｈ，ｍ）、　４
．４　（ＬＨ，ｔｄ）、　５．０−５．４　（４Ｈ，ｍ
）、　７．３５　（５Ｈ，ｍ）。 ［０１５０１ 製遺例よ

【０１５月 ［０１５２］ エタノール（１５０ｍｌ）中の２−（２，３−ジヒドロ
−１，１−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）マロ
ン酸ジエチル（１１，６ｇ）　（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｃ、　１９５０．７２１９８５）の溶液に、
水（３０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（４ｇ）を加えた
。混合物を４時間還流で攪拌し、冷却しそしてエタノー
ルを減圧下除いた。残渣を水（２０ｍｌ）により希釈し
、エーテル（３ｘ　１００ｍ１）及びジクロロメタンに
より抽出した。水性層を５Ｍ塩酸によりｐＨ１に酸性化
し、エーテル（３Ｘ８０ｍｌ）及びジクロロメタン（３
Ｘ８０ｍｌ）により抽出した。合わせた抽出物（３×エ
ーテル＋３×ジクロロメタン）を硫酸ナトリウムにより
乾燥し、溶媒を減圧下除いて表題化合物（６゜２ｇ）を
得た。 ［０１５３］ ＮＭＲ（δ）　　（ＤＭＳＯｄ　）：　３．６−３．９
　（２Ｈ，ｍ）、　４．１−４．３　（２Ｈ，ｍ）、　
７．５−７．９　（４Ｈ，ｍ）、　　１３．２　（２Ｈ
，ｂ）。 ［０１５４］ ［０１５５］ ２−（２，３−ジヒドロ１，１−ジオキソベンゾチオフ
ェン−３−イル）マロン酸（１，９ｇ）を３時間還流で
キシレン中で加熱した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素
ナトリウム（２Ｘ５０ｍｌ）により抽出した。合わせた
水性抽出物をエーテル（５０ｍｌ）により洗い、５Ｍ塩
酸によりｐＨ２に酸性化した。混合物をエーテル（２Ｘ
　８０ｍ１　）及びジクロロメタン（２Ｘ８０ｍｌ）に
より抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）
シ、溶媒を減圧下除去して表題化合物（１，４ｇ）を得
た。 ［０１５６］ ＮＭＲ（δ）　　（ＤＭＳＯｄ６）：　２．６　２．８
　（ＬＨ，ｍ）−２，９３，１（ＬＨ，ｍ）、　３．４
−３．６　（ＩＨ，ｍ）、　３．８−４．０　（２Ｈ，
ｍ）、　７．５−７．９　（４Ｈ，ｍ）、　１２．６　
（ＬＨ，ｂ）。 ［０１５７］ ［０１５８］ この物質は、製造例３　（ｄ）のカップリング法に従っ
て、（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾチオ
フェン−３−イル）酢酸（０，５０ｇ）及びＰｈｅ　−
Ｌｅｕメチルエステル、　ＣＨ３Ｃｏ２Ｈ（０，６５ｇ
）から形成した。中間体生成物を次にエタノール（１０
ｍｌ）に溶解し、やや過剰の１０％水酸化ナトリウム水
溶液を加えた。４時間後、混合物を水により希釈し、ク
ロロホルムにより洗い、酸性（５Ｍ塩酸）にし、酢酸エ
チルにより抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ
、真空下蒸発して表題化合物（０，５０ｇ　）を得た。 ［０１５９］ ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１３）　：０．６−２．０　（
９Ｈ，ｍ）、　２．０−５．１　（９Ｈ，ｍ）、　６．
６−８゜１　（ＩＩＨ，ｍ）、　９．４　（ＩＨ，ｂ）
。 ［０１６０１ ［０１６１］ ２−（１−（ＣＢＺ−アミノ）−２−シクロヘキシルエ
チル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸イソプロピ
ル（製造例２　（Ｃ）　）　　（０，５０ｇ）を氷酢酸
（４ｍｌ）に溶解し、臭化水素酸（氷酢酸中４５％、　
　２ｍ１）を攪拌しつつ加えた。混合物を１．５時間放
置し、真空下蒸発して淡黄色の泡を得た。これに（２，
３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾチオフェン−３
−イル）アセチル−Ｐｈｅ　−Ｌｅｕ　−０Ｈ（０，５
２ｇ）、　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
ＢＴ）　　（０，１６ｇ）及び乾燥ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）（５ｍｌ）を加えた。溶液を０℃で攪拌し
、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）
　　（０，３７ｍ１）及び１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣＩ　　（Ｄ
ＥＣ）　　（０，２１ｇ）を加えた。混合物を外界温度
に加温しつつ一晩攪拌し、酢酸エチルにより希釈し、５
％くえん酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
及び塩水により洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シそして真
空下蒸発した。メタノール／クロロホルム（０〜２％メ
タノール、勾配）を用いるシリカのクロマトグラフィに
より白色の泡として表題化合物（０，８２ｇ　）を得た
。 ［０１６２］ ＮＭＲ（δ）　　（ＣＤＣ１３）　二０．７　１．０５
　（８Ｈ，ｍ）、　１，０５２．２　（２２Ｈ，ｍ）、
　２．５−２．９　（４，５Ｈ，ｍ）、　２．９−３．
４　（５Ｈ，ｍ）、　３．６　（０，５Ｈ，ｍ）、　４
．０５　（ＬＨ，ｍ）、　４．４５　（ＩＨｍ）、　４
．６−４．９　（２Ｈ，ｍ）、　５．１　（ＩＨ，ｍ）
、　６．３−６．７５　（２Ｈ，ｍ）、　７．１−８．
０　（１０８９ｍ）。 ［０１６３］ 製造侃土 ［０１６４］ ［０１６５］ この物質は、製造例３（ｄ）の方法に従って２−（１−
ＣＢＺ−アミノ）−２−シクロヘキシルエチル）−１，
３−ジチアン−２−カルボン酸イソプロピル（製造例２
　（ｃ）　　（２，０７ｇ）及びＢ　ＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ−〇Ｈ（１，８５ｇ）から形成した。 粗生成物をメタノール／クロロホルム（０〜１％メタノ
ール、勾配）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィに
かけた。これにより表題化合物（３，０３ｇ）を得た。 ［０１６６］ ＮＭＲ（δ）　　（ＣＤＣ１３）　：０．７　１．０　
（８Ｈ，ｍ）、１，０５　１．４　（２０Ｈ，ｍ）、　
１．４５−２．１５　（ＩＩＨ，ｍ）、　２．７５　（
２Ｈ，ｍ）、　２．９５−３．２５　（４Ｈ，ｍ）、　
４．４　（２Ｈ，ｍ）、　４．６５　（ＬＨ，ｍ）、　
４．９　（０，５Ｈ，ｍ）、　５．１　（ＩＨ，ｍ）、
　６．２　（０，５Ｈ，ｄ）、　６．５　（ＬＨ，ｍ）
、　７．１５−７゜４　（６Ｈ，ｍ）。 ［０１６７］ ［０１６８］ ２−（１−Ｂ　ＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｌｅｕ　）アミノ−２
−シクロヘキシルエチル）−１゜３−ジチアン−２−カ
ルボン酸イソプロピル（２，９０ｇ）をトリフルオロ酢
酸（ＴＦＡ）　　（２０ｍｌ）及びジクロロメタン（Ｄ
　ＣＭ）　　（２０ｍｌ）中に０℃で攪拌しつツ溶解し
た。３０分後、溶媒を真空下除き、残渣を水（４０ｍｌ
）に溶解しそして凍結乾燥して黄色の泡として表題化合
物（２，８ｇ）を得た。 ［０１６９］ ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ３０Ｄ）　：　０．７５１．０５
　（５Ｈ，ｍ）、１．１　１．５　（１２Ｈ，ｍ）、　
１゜５−２．４　（１３Ｈ，ｍ）、　２．７　（２Ｈ，
ｍ）、　２．８５−３．１５　（２Ｈ，ｍ）、　３．３
−３．４５　（２Ｈ，ｍ）。 ３．９−４．７　（２Ｈ，ｍ）、　４．９−５．２　（
２Ｈ，ｍ）、　７．３５　（６Ｈ，ｍ）。 ［０１７０１ 製造（社）旦 ［０１７１］ （ａ）　　４−シアノ−２−ニトロフェノキシ　　　　
三′ブチル［０１７２］ ４−シアノ−２−二トロフェノール（Ｐｒｏｃ、　Ｒｏ
ｙ、　Ｓｏｃ、　（Ｌｏｎｄｏｎ）　５ｅｒＢ、　Ｖｏ
ｌ、１３３、３０　（１９４６）　）　　（３，１２ｇ
）、水酸化ナトリウム（１，２２ｇ）　、臭化ペンジル
トリブチルアンモニウム（０，３４ｇ）及び臭化酢酸第
三級ブチル（５，６ｍ１）を１６時間水（１００ｍｌ）
及び１．２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）の混合物中
で還流下激しく攪拌した。混合物を冷却し、酸性（５Ｍ
塩酸）としそして分離した。水性部分をジクロロメタン
により抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）
シそして真空下蒸発した。酢酸エチル／石油エーテル（
ｂｐ６０〜８０℃）（１０〜４０％酢酸エチル、勾配）
を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより、クリー
ム色の固体として表題化合物（４，２６ｇ）を得た。ｍ
ｐ　　１２１〜３℃。 ［０１７３］ ＮＭＲ（δ）　　（ＣＤＣ１３）　：　１．５　（９Ｈ
，ｓ）、　４．７５　（２Ｈ，ｓ）、　７．０５　（Ｌ
Ｈ，ｄ）、７．８（ＩＨ，ｄｄ）、　８．２　（ＬＨ，
ｄ）。 ［０１７４］ （ｂ）６−ジアツー２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン ［０１７５］ 鉄（電解物、４Ｘ３．２ｇずつ）を２時間にわたって加
えながら、（４−シアノ−２−ニトロフェノキシ）酢酸
第三級ブチル（５，３３ｇ）を４０℃で氷酢酸（１００
ｍｌ）中で攪拌した。さらに１時間後、混合物を真空下
蒸発させ、残渣を水（５００ｍｌ）中に懸濁した。濾過
及び真空下の乾燥により次に灰色の固体として表題化合
物（２，７４ｇ）を得た。 ［０１７６］ ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄ６）　：４．７５　（２Ｈ
，ｓ）、　７．０　７．５　（３Ｈ，ｍ）、、　１２．
０　（１１（。 ｂ）。 ［０１７７］ ［０１７８］ ６−ジアツー２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１
，４−ベンゾキサジン（０，１８ｇ）を７０時間ジー第
三級−ブチルジカーボネート（０，２３ｇ）を含む酢酸
エチル（２５ｍｌ）中で二酸化白金（０，０５ｇ）によ
り水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発した。粗生成
物を酢酸エチル／石油エーテル（ｂｐ６０〜８０℃）（
５０〜１００％酢酸エチル、勾配）を用いるシリカゲル
のクロマトグラフィにかけた。これにより白色の固体と
して表題化合物（０，１８ｇ）を得た。 ［０１７９］ ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄ６）　：１．３５（９Ｈ，
Ｓ）、４．０　（２Ｈ，ｄ）、４．５　（２Ｈ，ｓ）、
６．７５（２Ｈ，ｍ）、６．８５（ＬＨ，ｄ）、７．３
５（ＬＨ，ｔ）、１０．７（ＬＨ，ｓ） ［０１８０］ ［０１８１］ ６−　（ＢＯＣ−アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−
３−オキソ−４Ｈ−１゜４−ベンゾキサジン（０，２２
ｇ　）　　無水炭酸カリウム（０，１６ｇ　）及びアク
リル酸メチル（０，０７ｍ１）を７０時間乾乾燥ＭＦ中
で攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）により希
釈し、水及び塩水により洗い、乾燥（Ｎａ２５ｏ４）Ｌ
そして真空下蒸発して黄色の固体として表題化合物（０
，２７ｇ）を得た。 ［０１８２］ ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１３）　：　１．４５　（９Ｈ
，ｓ）　　２−７　（２Ｈ，ｔ）　、　３−７　（３Ｈ
，ｓ）、４．２５（４Ｈ，ｍ）、４．６　　（２Ｈ，ｓ
）、４．９　　（ＬＨ，ｂ）、６．９５（３Ｈ，ｍ） ［０１８３］ ［０１８４］ ３−（６−（ＢＯＣ−アミノメチル）−２，３−ジヒド
ロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−
イル）プロパン酸メチル（０，２６ｇ　）及び１０％水
酸化ナトリウム水溶液（０，４ｍ１）をエタノールに溶
解し、２時間攪拌した。混合物を水により希釈し、酢酸
エチルにより洗い、酸性（５Ｍ塩酸）にしそしてクロロ
ホルムにより抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）
しそして真空下蒸発して白色の固体として表題化合物 ［０１８５］ ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣ１３） Ｈ，ｍ）、４．６　　（２Ｈ，５） ｂ） （０，２６ｇ　） を得た。 ：　１．４５　（９Ｈ，ｓ）　、　２．７５　（２Ｈ，
ｔ）　、　４．２５　（２５，０５（ＬＨ，ｂ）　、　
６．９　　（２Ｈ，ｍ）　７．０５　（ＩＨ［０１８６
］ ［０１８７］ ３−　（６−（ＢＯＣ−アミノメチル）−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４
−イル）プロパン酸（０，３０ｇ　）及びＨＯＢＴ　（
０゜１２ｇ）を氷中のＤＭＦ　（３ｍｌ）中で攪拌した
。ＤＥＣ（０，１７ｇ）を加えそして混合物を１５分間
攪拌した。Ｄ　Ｉ　Ｐ　ＥＡ　（０，３ｍ１）及び２−
　（１−Ｐｈｅ　−Ｌｅｕ　）アミノ−２−シクロヘキ
シルエチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸イソ
プロピルＴＦＡ　（製造例４　（ｂ）　　（０，５６ｇ
）を加えた。混合物を外界温度に加温して１６時間攪拌
し、酢酸エチルにより希釈し、５％くえん酸水溶液、水
、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水により洗い、
乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４　）　シそして真空下蒸発
した。メタノール／クロロホルム（０〜５％メタノール
、勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより
白色の泡として表題化合物（０，５７ｇ）を得た。 ［０１８８］ ＭＮＲ（δ）　（ＣＤＣ１３）　：０．７　１．０　（
５Ｈ，ｒｎ）　、　１．０５１．３　（３Ｈ，ｒｎ）、
　１．３−１．４　　（６Ｈ，ｍ）　、　１．４−１．
５　　（９Ｈ，ｍ）　、　１．５−２．２　　（１６Ｈ
，ｍ）　、　２．５５（２Ｈ，ｍ）　、　２．７　　（
２Ｈ，ｍ）　、　３．１　　（４Ｈ，ｍ）　、　４．０
５−４．３　　（４Ｈ，ｍ）、４．５　　（２Ｈ，ｍ）
、４．６−４．７５（２Ｈ，ｍ）、５．１　　（２Ｈ，
ｍ）、６゜４５−６．７　　（２Ｈ，ｍ）　、　６．９
　　（２Ｈ，ｍ）　、　７．０　　（ＬＨ，ｍ）　、　
７．１−７．４５（７Ｈ，ｍ） ［０１８９］ 製造例立 ［０１９０１ ［０１９１］ この物質は、製造例５（ｄ）の方法に従って２．３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリド（４，３ｂ）　−１
，４−チアジン（Ｓｙｎｔｈ、ｃｏｍｍ、　　３３１〜
３　（１９８５））　　（４，０ｇ）及びアクリル酸ｔ
−ブチル（３，５ｍ１）から製造した。メタノール／ク
ロロホルム（０〜４％メタノール、勾配）を用いるシリ
カゲルのクロマトグラフィによりクリーム色の固体とし
て表題化合物（６，０ｇ）を得た。 ［０１９２］ ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１３）　：　１．４　（９Ｈ，
ｓ）　、　２−６５　（２Ｈ，ｔ）　、　３−４５　（
２Ｈ，ｓ）、４．３　　（２Ｈ，ｔ）、７．３　　（Ｌ
Ｈ−ｄｄ）、８．２　　（ＬＨ，ｄｄ）、８．４５（Ｌ
Ｈ，ｓ） ［０１９３］ ［０１９４］ ３−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリド（
４，３−ｂ）　−１，４−チアジン−４−イル）プロパ
ン酸ｔ−ブチル（１，０ｇ）をＤＣＭ（乾燥、５ｍ１）
に溶解し、ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、　１０ｍ１
）により処理した。４時間後混合物を真空上蒸発して表
題化合物（０，７５ｇ　）を得た。 ［０１９５］ ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳ　Ｏｄ６）　：　２．６　（２
Ｈ，ｔ　）　、　３．７５　（２Ｈ，ｓ　）　、　４．
２　（２Ｈ，ｔ）、７．９５　（ＬＨ，ｄｄ）、８．４
　　（ＬＨ−ｄｄ）、８．８５　（ＬＨ，ｓ）［０１９
６］ ピル ［０１９７］ この物質は、製造例５（ｆ）の方法に従って３−（２，
３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリド（’４．３−
ｂ）　−１，４−チアジン−４−イル）プロパン酸ＨＣ
Ｉ　　（０，５６ｇ）から製造した。酢酸エチル／石油
エーテル（ｂｐ６０〜８０℃）（５０〜１００％酢酸エ
チル、勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィに
より、白色の泡として表題化合物（１，２ｇ）を得た。 ［０１９８］ ＮＭＲ（δ）　　（ＣＤ３０Ｄ）　：　０．７　０．８
５　（４Ｈ，ｒｎ）　、　０．９　１．０５　（４Ｈ，
ｒｎ）　、　１．１−１．４５　（１２Ｈ，ｍ）　、　
１．５−１．８５　（’８Ｈ，ｍ）　、　１．８５−２
．１５　（２Ｈ，ｒｎ）　、　２．５５　（２Ｈ，ｍ）
　、　２．６−２．７５　（２Ｈ，ｍ）　、　２．７５
−３．３　　（４Ｈ，ｍ）　、　３゜５　　（２Ｈ，ｒ
ｎ）　、　４．０５−４．４　　（２，５Ｈ，ｍ）　、
　４．４５　（ＬＨ，ｍ）　、　４．６５　（２Ｈ。 ｍ）　、　４．９５（０，５Ｈ，ｓ）　、　５．０５（
ＬＨ，ｍ）　、　７．１−７．３　　（５Ｈ，ｍ）　、
　７．３５（０，５Ｈ，ｄ）　、　７．４５　（ＬＨ，
ｍ）　、　７．５−７．６　　（０，５Ｈ，ｍ）　、　
８．０５−８．２　　（１，５Ｈ，ｍ）　８．３　　（
０，５Ｈ，ｍ）　、　８．４−８．５　　（ＬＨ，ｍ）
［０１９９］ Ｍ、Ｓ、　　（ｍ／　ｚ）　　（ＦＡＢ）　　（Ｍ＋１
）＝８１２　　（ｍ、Ｗ＝８１１　と一致）。 ［０２００１ 製造Ｎヱ ［０２０１］ ［０２０２］ この物質は、製造例５（ｄ）の方法に従って２，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂｌ］−
１，４−チアジン（１，０１ｇ）及び４−ブロモ酪酸エ
チル（１，０ｍｌ）から製造した。メタノール／クロロ
ホルム（０〜５％メタノール、勾配）を用いるシリカゲ
ルのクロマトグラフィによりオレンジ色の固体として表
題化合物（０，８２ｇ　）を得た。 ［０２０３］ ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣｌ２）：１．２５（３Ｈ，ｔ）、
２．０５（２Ｈ，ｑｕｉｎ）、２゜４５（２Ｈ，ｔ）、
３．４５（２Ｈ，ｓ）、４．１５（４Ｈ，ｍ）、７．３
　　（ＬＨ，ｍ）、８゜２　　（ＩＨ，ｄ）、８．５５
　（ＬＨ，Ｓ）［０２０４］ ［０２０５］ この物質は、製造例５　（ｅ）の方法に従って４−（２
，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリド（”４．３
−ｂ）　−１，４−チアジン−４−イル）ブタン酸エチ
ル（０，７９ｇ　）から製造した。これは黄色の固体と
して表題化合物（０，６６ｇ　）を生じた。 ［０２０６］ ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣ１３）　：　２．０　（２Ｈ，ｒ
ｎ）　、　２．５　（２Ｈ，Ｌ）　、　３．６５　（２
Ｈ，ｓ）、４．２　　（２Ｈ，ｔ）、７．８　　（ＬＨ
，ｄ）、８．４　　（ＬＨ，ｄ）、８．８　　（ＬＨ，
ｓ） ［０２０７］ ピル ［０２０８］ この物質は、製造例５（ｆ）の方法に従って４−（２，
３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ
、ｌ　−１，４−チアジン−４−イル）ブタン酸ＨＣ１
（０，２７ｇ）から製造した。 ［０２０９］ 製造例旦 ［０２１０１ （ａ）塩　１．３−ジチアン−２−カルボン　塩ヒ１．
３−ジチアン−２−カルボン酸（０，３５ｇ　）製造例
１（ａ））をトルエン（乾燥、１０ｍ１）及びＤＭＦ　
（２滴）中で攪拌した。塩化オキザリル（０，２ｍ１）
を徐々に加え、泡立ちを生じさせそして加温し、そして
混合物を１時間攪拌した。混合物を真空下蒸発し、ジエ
チルエーテルにより希釈し、乾燥（Ｋ２ＣＯ２）しそし
て真空下蒸発して黄色の油として表題化合物（０，３１
ｇ）を得た。 【０２１月 ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１３）　：　２．１　（２Ｈ，
ｒｎ）　、　２．６５　（２Ｈ，ｒｎ）　、　３．２５
　（２Ｈ，ｍ）、４．４　　（ＬＨ，ｓ） ［０２１２］ （ｂｌ、３−ジチアン−２−カルボン　４−１−メチル
ピペリジニル［０２１３］ 塩化１，３−ジチアン−２−カルボン酸（０，３１ｇ　
）を１９時間４−ジメチルアミノピリジン（０，２１ｇ
　）及び４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（０，
２１ｇ　）とともにＤＭＦ　（乾燥、１０ｍ１）中で攪
拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）により希釈し
、水及び塩水により洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、真
空下蒸発させた。粗生成物をメタノール／クロロホルム
（０〜１０％メタノール、勾配）を用いるシリカゲルの
クロマトグラフィにかけてオレンジ色の固体として表題
化合物（０，２０ｇ）を得た。 ［０２１４］ ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩ３）　：　１．８　（２Ｈ，
ｒｎ）　、　１−９　２．４　（９Ｈ，ｒｎ）　、　２
゜５−２．７　　（４Ｈ，ｍ）、３．４　　（２Ｈ，ｍ
）、４．２　　（ＬＨ，ｓ）、４．９　　（ＬＨ，ｍ［
０２１５］ ［０２１６］ この物質は、製造例２（Ｃ）の方法に従って１，３−ジ
チアン−２−カルボン酸４−（１−メチルピペリジニル
）　　（１０，８７ｇ）及びＮ−ＣＢＺ−２−シクロヘ
キシル−１−（）ルエンーＰ−スルホニル）エチルアミ
ン（製造例２　（ｂ）　　（１４，４ｇ）から形成した
。メタノール／クロロホルム（０〜２０％メタノール、
勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィによりオ
レンジ色の油として表題化合物（６，１１ｇ）を得た。 ［０２１７］ ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄ６）　：０．７　１．３　
（６Ｈ，ｒｎ）　、　１−５　１−７　（７Ｈ。 ｍ）、１．７５（４Ｈ，ｍ）、２．０　　（２Ｈ，ｍ）
、２．１５（３Ｈ，ｍ）、２．２　　（２Ｈ。 ｍ）　　２．７−２．９５（４Ｈ，ｍ）、３．１５（２
Ｈ，ｍ）、４．３　　（ＬＨ，ｔ）、４．７５（ＬＨ，
ｍ）、４．９５−５．２　　（２Ｈ，ｍ）　　７．０　
　（ＬＨ，ｄ）、７．３５　（５Ｈ，ｍ）［０２１８］ Ｍ、Ｓ、　　（ｍ／ｚ）　　（ＦＡＢ）　　（Ｍ＋１）
＝５２１　　（ｍ、ｗ、＝５２０　と一致）［０２１９
］ ［０２２０１ この物質は、製造例３（ｄ）の方法に従って２−（１−
ＣＢＺ−アミノ）−２−シクロヘキシルエチル）−１，
３−（ジチアン−２−カルボン酸４−（１−メチルピヘ
リジ＝ル）　　（０，５６ｇ）及びＢＯＣ−Ｐ　ｈ　ｅ
−Ｌ　ｅ　ｕ−ＯＨ（０，４５ｇ）から製造した。メタ
ノール／クロロホルム（０〜５％メタノール、勾配）を
用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより黄色の固体
として表題化合物（０，３７ｇ　）を得た。 ［０２２１］ ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１３）　：　Ｏ，，９（８Ｈ，
ｒｎ）　　１．０　１．３　（４Ｈ，ｒｎ）　、　１゜
４　　（９Ｈ，ｓ）　、　１．５−２．２　　（１６Ｈ
，ｍ）　、　２．３−２．５　　（５Ｈ，ｍ）　、　２
．７　　（４Ｈ，ｍ）　、　３．１５　（４Ｈ，ｍ）　
、　４．２５−４．５　　（２Ｈ，ｍ）　、　４．６５
　（ＬＨ，ｍ）　、　４゜９　　（２Ｈ，ｍ）、６．５
　　（２Ｈ，ｍ）、７．２−７．４　　（５Ｈ，ｍ）［
０２２２］ ［０２２３］ この物質は、製造例６（ｂ）の脱保護基法及び製造例３
（ｄ）のカップリング法に従って２−（１−（ＢＯＣ−
Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）アミノ−２−シクロヘキシルエチル）
−１，３−ジチアン−２−カルボン酸４−（１−メチル
ピペリジニル）（０，３７ｇ　）から形成した。メタノ
ール／クロロホルム（０〜１０％メタノール、勾配）を
用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより、白色の固
体として表題化合物（０，１３ｇ　）を得た。 ［０２２４］ ＮＭＲ（δ）　　（ＤＭＳ　Ｏｄ６）　：　ｏ、　６　
０−９５　（８Ｈ，ｒｎ）　、　１．０　１．２５　（
５Ｈ。 ｍ）　、　１．３−１．７　　（１３Ｈ，ｍ）　、　１
．８　　（３Ｈ，ｍ）　、　２．０　　（ＬＨ，ｍ）　
、　２．１２．３　　（５Ｈ，ｍ）　、　２．４５　（
２Ｈ，ｍ）　、　２．６−２．８５　（３Ｈ，ｍ）　、
　２．８５−３．１５　（３Ｈ，ｍ）　、　３．５５　
（２Ｈ，ｍ）　、　３．９−４．０５　（２Ｈ，ｍ）　
、　４．１−４．４　　（ＬＨ。 ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｍ）、４．７５（ＬＨ，ｍ）、
７．１−７．３　　（５Ｈ，ｍ）、７．３−７．５　　
（２Ｈ，ｒｎ）　、　８．１５　（ＬＨ，ｍ）　、　８
．３　　（２Ｈ，ｍ）　、　８．５　　（ＬＨ，ｍ）［
０２２５］ Ｍ、Ｓ、　　（ｍ／ｚ）　　（ＦＡＢ）　　（Ｍ＋１）
＝８６７　　（ｍ、ｗ、＝８６６　と一致）［０２２６
］ 実施例上 ［０２２７］ 【化２６】 ［０２２９］ ２−（１−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベル
ジチオフェン−３−イル）アセチル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−
アミノ）−２−シクロヘキシルエチル）−１，３−ジチ
アン−２−カルボン酸イソプロピル（製造例３）（０，
３４ｇ）　をアセトニトリル（５ｍｌ）中で攪拌し、Ｎ
−プロモサクシンイミド（ＮＢＳ）（０，４６ｇ）をア
セトニトリル（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物中に
加えた。混合物を５分間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ
）により希釈し、希メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（脱
色するのに十分な量）　５％炭酸水素ナトリウム水溶液
及び塩水により洗い、乾燥メタノール、勾配）を用いる
シリカゲルのクロマトグラフィにより白色の泡として表
題化合物（０，２３ｇ）を得た。 ［０２３０］ ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄ６）　：０．６　１．０　
（７Ｈ，ｒｎ）　、　１．０　１．９　（２１Ｈ。 ｍ）、２．４５（ＬＨ，ｍ）　　２．７５（２Ｈ，ｍ）
、２．９−３．１５　（２Ｈ，ｍ）、３．５　　（ＬＨ
，ｍ）、３．８　　（ＬＨ，ｍ）、４．１５−４．４５
　（２Ｈ，ｍ）、４．６５　（ＬＨ，ｍ）４．８　　（
ＬＨ，ｍ）　、　５．０５　（ＬＨ，ｍ）　　５．９−
６．７　　（二、三の小さイｍ）、７．１５−７．３　
　（５Ｈ，ｍ）　、　７．３５−７．６５　（４Ｈ，ｍ
）　、　１．７　　（ＩＨ，ｍ）　、　８．０−８．５
（３Ｈ，ｍ） Ｍ、Ｓ、　　（ｍ／ｚ）　　（ＦＡＢ）　　（Ｍ＋１）
＝７１０　　（ｍ、ｗ、＝７０９　と一致）［０２３１
］ 実施伝Ａ二長 ［０２３２］ 下記の化合物、化２７、 ［０２３３］ を製造した。

【化２７】 〔表３〕 化合物 実施例Ｎ。 雪 ＥＸ、　２ ＥＸ、　３ ＥＸ、　４ ＥＸ、　５ ＥＸ、　６ ＢＯＣ−ＮＨＣＨ２−Ｃ Ｈ２ＮＣＨ２−Ｃ ＊４−　（１−メチルピペリジニル） ［０２３５］ 実施例え ［０２３６］ ［０２３７］ この物質は、実施例１の方法に従って２−　（１−（３
−（６−（ＢＯＣ−アミノメチル）−２，３−ジヒドロ
−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−
イル）プロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）アミノ−２−シ
クロヘキシルエチル）−１，３−ジチアン−２−カルボ
ン酸イソプロピル（製造例５　（ｆ）　　（０，２１ｇ
）から形成した。メタノール／クロロホルム（０〜５％
メタノール、勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィにより、白色の固体として表題化合物（０，１４ｇ）
を得た。 ［０２３８］ ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｉ３）　：　０．７　１．０５
　（８Ｈ，ｒｎ）　、　１，０５１．４　（ＩＩＨ，ｒ
ｎ）、１．４５（９Ｈ，ｍ）、１．５−１．８　　（８
Ｈ，ｍ）、１．８５（ＬＨ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｍ
）　、　２．９−３．２　　（２Ｈ，ｍ）　、　４．０
−４．６５　（８Ｈ，ｍ）　、　５．１５　（２Ｈ，ｍ
）　、　６．２５−６．７　　（ＬＨ，ｍ）　、　６．
８５−７．０　　（２Ｈ，ｍ）　、　７．０−７．３５
　（８Ｈ，ｍ［０２３９］ 実施健菱 ［０２４０１ ［０２４１］ この物質は、製造例４（ｂ）の方法に従って３−　（３
−（６−（ＢＯＣ−アミノメチル）−２，３−ジヒドロ
−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−
イル）プロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）アミノ−４−シ
クロヘキシル−２−オキソブタン酸イソプロピル（（実
施例２）（０，１２ｇ）から形成した。これにより白色
の固体として表題化合物（０，０９３ｇ）を得た。 ［０２４２］ ＮＭＲ（δ）　　（ＤＭＳＯｄ６）　：　０．７１．０
　（７Ｈ，ｍ）、　１．０１．４　（１２Ｈ，ｍ）、　
１．４−１．９　（９Ｈ，ｍ）、　２．４５　（ｍ）、
　２．７５　（ＬＨ，ｍ）、　２．８５−３．１　（Ｌ
Ｈ，ｍ）、　３．８５−４．１　（３Ｈ，ｍ）、　４．
１−４．４　（ＩＨ，ｍ）、　４．５−４．７　（３Ｈ
，ｍ）、　４．７−４．８５　（０，５Ｈ，ｍ）、　５
．０５　（０゜５Ｈ，ｍ）、　６．０　（０，５Ｈ，ｍ
）、　６．３５　（０，５Ｈ，ｍ）、　７．０−７．１
　（２Ｈ，ｍ）、　７．１−７．３　（５，５Ｈ。 ｍ）、　７．３５　（０，５Ｈ，ｍ）、　８．０−８．
１５　（２Ｈ，ｍ）、　８．１５−８．５　（２Ｈ，ｍ
）。 ［０２４３］ 分析：　Ｃ４０Ｈ５５Ｎ５０８．　Ｃ２ＨＦ３０２．１
．５Ｈ２０としてＣ，５７，’ｌ；Ｈ，６，８；Ｎ、８
．００％、実測値：　Ｃ，５７，６；Ｈ，６，７；Ｎ、
７．１％。 ［０２４４］ Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）　（ＦＡＢ）　　（Ｍ＋１）　＝
７３４　　（遊離塩基のｍ、　Ｗ＝７３３と一致）。 ［０２４５］ 実施領土 ［０２４６］ ［０２４７］ この物質は、実施例１の方法に従って２−　（１−（３
−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリド［４
，３−ｂ、ｌ　−１，４−チアジン−４−イル）−プロ
パノイル−Ｐｈｅ　−Ｌｅｕ　）アミノ−２−シクロヘ
キシルエチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸イ
ソプロピル（製造例６　（Ｃ）　）　　（０，２７ｇ）
から形成した。 メタノール／クロロホルム（０〜２％メタノール、勾配
）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより、白色
の固体として表題化合物を（０，１２ｇ）得た。 ［０２４８］ ＮＭＲ（δ）　　（ＤＭＳＯｄ６）　二〇、６５　１．
０　（８Ｈ，ｍ）、　１．０１．３　（ＩＯＨ，ｍ）。 １．３５　（２Ｈ，ｍ）、　１．４−１．９５　（８Ｈ
，ｍ）、　２．４５　（２Ｈ，ｍ）、　２．７５　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　２．９　（ＬＨ，ｍ）、　３．１　（０，
５Ｈ，ｍ）、　３．５５　（２Ｈ，ｄｄ）、　３．９−
４．１　（２Ｈ，ｒｎ）、　４．２５　（ＩＨ，ｍ）、
　４．３５　（ＩＨ，ｍ）、　４．５５　（ＬＨ，ｍ）
、　４．７５　（ＩＨ，ｍ）、　５．０　（０，５Ｈ，
ｍ）、　７．１−７．３　（５Ｈ，ｍ）、　７．４５　
（ＩＨ，ｍ）、　８．０５　（０，５Ｈ，ｍ）、　８．
１５　（ＩＨ，ｄｄ）、　８．２−８．３５　（１，５
Ｈ，ｍ）、　８．３５−８゜４５　（０，５Ｈ，ｍ）、
　８．５　（ＬＨ，ｍ）。 ［０２４９］ 分析：Ｃ３８Ｈ５１Ｎ５０９Ｓ、２Ｈ２０としてＣ，６
０，２；Ｈ，７，３；Ｎ、９．２％、実測値：　Ｃ，６
０，１；Ｈ。 ７．０；Ｎ、９．１％。 ［０２５０］ Ｍ、Ｓ、　　（ｍ／ｚ）　（ＦＡＢ）　　（Ｍ＋１）　
＝７２２　　（遊離塩基のｍ、　Ｗ、　＝７２１と一致
）。 ［０２５１］ 実施伝且 ［０２５２］ ［０２５３］ この物質は、実施例４の方法に従って２−　（１−（４
−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリド（４
，３−ｂ）　−１，４−チアジン−４−イル）−ブタノ
イル−Ｐｈｅ　−Ｌｅｕ　）アミノ−２−シクロヘキシ
ルエチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸イソプ
ロピル（製造例７　（ｃ）　）　　（０，２２ｇ）から
形成した。 ［０２５４］ 分析：Ｃ３９Ｈ５３Ｎ５０□Ｓ、２Ｈ２０としてＣ，６
０，７；Ｈ，７，４；Ｎ、９．１％、実測値：　Ｃ，６
０，７；Ｈ。 ７、５；Ｎ、　９．１％。 ［０２５５］ 八り、Ｓ、　　（ｍ／ｚ）　（ＦＡＢ）　　（Ｍ＋１）
　＝７３６　　（遊離塩基のｍ、　Ｗ、　＝７３５と一
致）。 ［０２５６］ 実施辺見 ［０２５７］ ［０２５８］ この物質は、実施例４の方法に従って、２−　（１−（
３−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリド（
４，３−ｂｌ−１，４−チアジン−４−イル）プロパニ
ル−Ｐｈｅ　−Ｌｅｕ　）アミノ−２−シクロヘキシル
エチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸４−（１
−メチルピペリジニル）（製造例８　（ｅ）　）　　（
０，３７ｇ）から形成した。 ［０２５９］ Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）　（ＦＡＢ）　　（Ｍ＋１）　＝
’／’１１　　（遊離塩基のｍ、　Ｗ、　＝７７６と一
致）。 ［０２６０］ 失掬学上Ωアニ久 ［０２６１］ 生　夕のヒトレニン阻室 ［０２６２］ レニン阻害活性は、化合物の存在及び不存在下のヒト血
漿中のレニン活性の変化％として評価された。血漿の源
は、健康なボランティアから採った血液であった。レニ
ン活性は、サンプルの半分ずつの間のアンジオテンシン
ニレベルの差により規定され、一つは３７℃で、他は４
℃で２時間インキュベートされた。アンジオテンシン■
のレベルは、　　■−アンジオテンシン■放射免疫アッ
セイキット（ＮＥＮ／デュポン、　Ｓｔｅｖｅｎａｇｅ
）を用いて測定した。結果は、少なくとも二つの重複し
た測定値の平均として計算され、そしてＩ　Ｃｓｏ値は
少なくとも３種の濃度の化合物の一次回帰分析により計
算された。 ［０２６３］ 結果は、次の通りであった。 ［０２６４］

【表４】 化合物　　ｌ　　Ｉ　Ｃ５０（ｎｍ） Ｅｌ　　　　　　　１５

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（ I ）、化 I ： 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒ環は下位の式（ａ）、化２、または（ｂ）
   、化３：【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （式中Ｗ＿１、Ｗ＿２、Ｗ＿３およびＷ＿４の１つまた
   は２つはＣＨ、ＮまたはＮＯであり（但し、もし２つが
   ＮＯのときはそれらの２つはＷ＿１およびＷ＿４である
   ）、そして他はＣＨ、ＣＲ＿ａまたはＣＲ＿ｂであり、
   Ｑ＿１、Ｑ＿２およびＱ＿３の１つはＳでありそして他
   の２つはＣＨおよびＣＲ＿ｃである）であり、 （イ）Ｚ＿１およびＺ＿２が存在せず、そして、Ｚ＿３
   、Ｚ＿４およびＺ＿５、そしてＺ＿３およびＺ＿５が結
   合している炭素原子は５員非芳香族複素環式環を形成す
   るか；あるいは （ロ）Ｚ＿１が存在せず、そしてＺ＿２、Ｚ＿３、Ｚ＿
   ４およびＺ＿５、そしてＺ＿２およびＺ＿５が結合して
   いる炭素原子は６員非芳香族複素環式環を形成するか；
   あるいは （ハ）Ｚ＿１、Ｚ＿２、Ｚ＿３、Ｚ＿４およびＺ＿５、
   そしてＺ＿１およびＺ＿５が結合している炭素原子は７
   員非芳香族複素環式環を形成し；Ｅは存在しないかある
   いは（ＣＨ＿２）＿ｎまたはＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｎ＿−
   ＿１（但しｎは１〜４である）であり、Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ
   およびＲ＿ｃは独立して水素または置換基から選ばれ； Ｒ＿１はＣＨ＿２Ｒ＿９（但し、Ｒ＿９は場合により置
   換されたアリールまたはヘテロアリールである）であり
   ； Ｒ＿２はＣＨＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１（但し、Ｒ＿１＿０
   は水素またはメチルであり、そしてＲ＿１＿１はＣ＿１
   ＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル、場
   合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであ
   るか、あるいはＲ＿１＿１はアミノ、Ｃ＿２＿−＿７ア
   ルカノイルアミノ、２−オキソピロリジニル、２−オキ
   ソピペリジニルまたはＣ＿１＿−＿６アルコキシカルボ
   ニルアミノである）であり； Ｒ＿３はＣＨ＿２Ｒ＿１＿２（但し、Ｒ＿１＿２はＣ＿
   １＿−＿６アルキルまたはＣ＿３＿−＿８シクロアルキ
   ルまたはフェニルである）であり、Ｒ＿４はＣ＿１＿−
   ＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル、Ｃ＿３
   ＿−＿８シクロアルキル−Ｃ＿１＿−＿４アルキルまた
   は構造式ｃ）、化４、ｄ）、化５、ｅ）、化６または（
   ｆ）、化７： 【化４】 ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ 【化５】 ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ 【化６】 ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ 【化７】 ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿ｐ、Ｒ＿ｑ、Ｒ＿ｓ、Ｒ＿ｔ、Ｒ＿ｕ、Ｒ
   ＿ｖ、およびＲ＿ｗは水素またはＣ＿１＿−＿６アルキ
   ルから選ばれるか；あるいはＮＲ＿ｖＲ＿ｗは１−イミ
   ダゾイルである）の基であり；そして ダッシュラインは場合により存在する結合（Ｅが存在す
   る場合）を表わす〕、を有するの化合物またはその製薬
   的に許容できる塩。
2. 【請求項２】Ｚ＿３がＣＯであり、Ｚ＿４がＮであり、
   Ｚ＿５がＣＨでありそしてＥがＺ＿４で結合されている
   請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ａ＿ｒ環が下位の式（ａ）の環であり、Ｗ
   ＿３がＮでありそしてＷ＿１、Ｗ＿２およびＷ＿４がＣ
   Ｈ、ＣＲ＿ａまたはＣＲ＿ｂであり、Ｚ＿２がＳであり
   、Ｚ＿３がＣＨ＿２であり、Ｚ＿４がＣＯであり、Ｚ＿
   ５がＮでありそしてＥがＺ＿５で結合されている請求項
   １記載の化合物。
4. 【請求項４】下位の式（ａ）におけるＲ＿ａおよびＲ＿
   ｂの１つが水素でありそして他がＣＨ＿２ＮＨ＿２、Ｃ
   Ｏ＿２ＨまたはＣＨ＿２ＮＨＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈである
   かあるいは下位の式（ｂ）におけるＲ＿ｃが水素である
   請求項１〜３のいずれか１つの項記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ＾２含有アミノ酸残基がＬｅｕ、β−ピ
   ラゾリルアラニンまたはＨｉｓである請求項１〜４のい
   ずれか１つの項記載の化合物。
6. 【請求項６】式（ I Ａ）、化８： 【化８】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） （式中、ＸはＰｈｅであり； ＹはＬｅｕまたはＨｉｓであり； Ｒ＿３＾１はシクロヘキシルメチルであり；そして残り
   の可変基は請求項１において定義したとおりである） を有する請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許
   容できる塩。
7. 【請求項７】Ｅが（ＣＨ＿２）＿ｎでありそしてＥがＺ
   ＿４またはＺ＿５に結合している請求項１〜６のいずれ
   か１つの項記載の化合物。
8. 【請求項８】ＣＯ＿２に隣接するＲ＿４における炭素原
   子が第二級炭素原子または第三級炭素原子のいずれかで
   ある請求項１〜７のいずれか１つの項記載の化合物。
9. 【請求項９】３−（（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオ
   キソベンゾチオヘン−３−イル）アセチル−Ｐｈｅ−Ｌ
   ｅｕ−アミノ）−４−シクロヘキシル−２−オキソブタ
   ン酸イソプロピル； ３−（３−（６（ＢＯＣ−アミノメチル）−２，３−ジ
   ヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−
   ４−イル）プロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）アミノ−４
   −シクロヘキシル−２−オキソブタン酸イソプロピル；
   ３−（３−（６−アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−
   ３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル
   ）プロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）アミノ−４−シクロ
   ヘキシル−２−オキソブタン酸イソプロピル；３−（３
   −（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリド〔４
   ，３−ｂ〕−１，４−チアジン−４−イル）プロパノイ
   ル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）アミノ−４−シクロヘキシル−２
   −オキソブタン酸イソプロピル；３−（４−（２，３−
   ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕−
   １，４−チアジン−４−イル）ブタノイル−Ｐｈｅ−Ｌ
   ｅｕ）アミノ−４−シクロヘキシル−２−オキソブタン
   酸イソプロピル；および３−（３−（２，３−ジヒドロ
   −３−オキソ−４Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕−１，４−
   チアジン−４−イル）プロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）
   アミノ−４−シクロヘキシル−２−オキソブタン酸４−
   （１−メチルピペリジニル）；からなる群から選ばれた
   請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】式（III）、化９： 【化９】 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａ＿ｒは請求項１に定義したとおりのＡ＿ｒで
    あるがしかし下位の式（ａ）においてＲ＿ａ、Ｒ＿ｂに
    より置換されており、および下位の式（ｂ）においてＲ
    ＿ｃにより置換されており、但し、Ｒ＿ａおよびＲ＿ｂ
    およびＲ＿ｃはそれぞれＲ＿ａ、Ｒ＿ｂおよびＲ＿ｃで
    あるか、あるいはそれらに転換できる基または原子であ
    り； Ａ＾１は存在しないかあるいは適当なアミノ酸またはジ
    ペプチド単位を表わし；ＪはＯＨまたは脱離性基であり
    ；そして残りの可変基は前に定義したとおりである）、 の試薬を、式（IV）、化１０： 【化１０】 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ａ＾２は存在しないかあるいは適当なアミノ酸
    またはジペプチド単位を表わし、但しＡ＾１＋Ａ＾２は
    −ＮＨＣＨＲ＿１ＣＯＮＨＣＨＲ＿２ＣＯ−であるよう
    にし；Ｔは場合により保護されたカルボニル基であり；
    そして残りの可変基はすでに定義したとおりである）の
    試薬と反応させ、そして所望ならばまたは必要に応じて
    生成物を脱保護し（ＴあるいはＡ＾１またはＡ＾２内）
    ；および／またはＺ＿１、Ｚ＿２、Ｚ＿３、Ｚ＿４また
    はＺ＿５を他のＺ＿１、Ｚ＿２、Ｚ＿３、Ｚ＿４または
    Ｚ＿５に転換し；Ａ＿ｒ中のＲ＿ａ／Ｒ＿ｂ／Ｒ＿ｃを
    Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ、および／またはＲ＿ｃに転換し；およ
    び／またはＡ＿ｒ中のＷ＿１、Ｗ＿２、Ｗ＿３またはＷ
    ＿４がＮのときＮＯに転換し；および／またはその製薬
    的に許容できる塩に変換することを特徴とする、請求項
    １記載の化合物を製造する方法。
11. 【請求項１１】請求項１〜９のいずれか１つの項記載の
    化合物および製薬的に許容できる担体を含む製薬組成物
    。
12. 【請求項１２】活性治療物質として使用するための請求
    項１〜９のいずれか１つの項記載の化合物。
13. 【請求項１３】高血圧症の治療において使用するための
    請求項１〜９のいずれか１つの項記載の化合物。
14. 【請求項１４】高血圧症の治療において使用するための
    医薬の製造において請求項１〜９のいずれか１つの項記
    載の化合物の使用。