DK172747B1 - N,N'-substituerede alfa-aminosyrederivater, disse forbindelser til anvendelse som terapeutisk aktive stoffer, medikamenter - Google Patents

N,N'-substituerede alfa-aminosyrederivater, disse forbindelser til anvendelse som terapeutisk aktive stoffer, medikamenter Download PDF

Info

Publication number
DK172747B1
DK172747B1 DK198902863A DK286389A DK172747B1 DK 172747 B1 DK172747 B1 DK 172747B1 DK 198902863 A DK198902863 A DK 198902863A DK 286389 A DK286389 A DK 286389A DK 172747 B1 DK172747 B1 DK 172747B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydroxy
amino
alkyl
tert
alkoxy
Prior art date
Application number
DK198902863A
Other languages
English (en)
Other versions
DK286389D0 (da
DK286389A (da
Inventor
Sally Redshaw
Joseph Armstrong Martin
Gareth John Thomas
Balraj Krishan Handa
Peter James Machin
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888813940A external-priority patent/GB8813940D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK286389D0 publication Critical patent/DK286389D0/da
Publication of DK286389A publication Critical patent/DK286389A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172747B1 publication Critical patent/DK172747B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

DK 172747 B1
Den foreliggende opfindelse angår N,Ν’-substituerede a-aminosyrederivater.
De Ν,Ν’-substituerede e-aminosyrederi vater ifølge den foreliggende opfindelse er forbindelser med den almene formel *2 R4 <QL R7 i i i ty , * \h·^ \yc\^ 2 « l· I» hvor n betegner tallet 0 eller 1; R1 betegner alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, som på aiyl 5 eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, alkanoyl, cycloalkylcarbonyl, aralkanoyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, aroyl, alkylsulfonyl, atylsulfonyl, som p& aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydros og amino, monoaralkylcarbamoyl, som på aryl eventuelt bærer 10 én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, cinnamoyl, som eventuelt er substitueret med eller på phenylringen bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen og nitro, a-aralkoxycarbonylamino-alkanoyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, 15 piperazinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, thiamorpholinylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl, imidazolylcarhonyl, pyrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl, pyrimidinylcarbonyl, furylcarbonyl, thienylcarbonyl, triazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, indolylcarbonyl, quinolylcarbonyl, isoquinolylcarbonyl, tetrahydroquinolylcarbonyl, 1,2,3,4,-tetrahydroisoquinolylcarbonyl, quinoxalinylcarbonyl 20 eller β-carbolinylcarbonyl, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl, alkoxy eller oxo, og som eventuelt er substitueret på et sekundært nitrogenatom (dvs. -NH-) med alkyl, a ralkoxy carbonyl, alkanoyl, phenyl eller phenylalkyl eller på et tertiært nitrogenatom (dvs. =N-) med oxido, og R2 betegner hydrogen, eller R1 og R2 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, betegner en cyklisk imid-25 gruppe med formlen DK 172747 B1 2 Λ I »—
“Y
hvor P og Q tilsammen betegner en benzen-, naphthalen-, anthracen-, eller thiophenring, som eventuelt er substitueret med én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy og halogen; R3 betegner alkyl, cycloalkyl, aryl, som eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, aralkyl, som på aryl 5 eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, cyanoalkyl, alkylsulfinylalkyl, carbamoylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, pyrrolidinylalkyl, piperidinylalkyl, piperazinylalkyl, morpholinylalkyl, thiamorpholinylalkyl, pyTrolylalkyl, imidazolylalkyl, pyrazolylalkyl, pyridylalkyl, pyrazinylalkyl, pyrimidinylalkyl, furylalkyl, thienylalkyl, triazolylalkyl, oxazolylalkyl, thiazolylalkyl, indolylalkyl, 10 quinolylalkyl, isoquinolylalkyl, tetrahydroquinolylalkyl, 1,2,3,4,-tetrahydroisoquinolylalkyl, quinoxalinylalkyl eller β-carbolinylalkyl, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl, alkoxy eller oxo, og som eventuelt er substitueret på et sekundært nitrogenatom (dvs. -NH-) med alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, phenyl eller phenylalkyl eller på et tertiært nitrogenatom (dvs. =N ) med oxido, idet R3 yderligere 15 betegner alkylthioalkyl, når n betegner tallet 0, og alkylsulfonylalkyl, når n betegner tallet 1; R'* betegner alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, som eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, eller aralkyl, som på atyl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino; R5 betegner hydrogen, og Rc betegner hydroxy, eller R5 og R6 20 tilsammen betegner oxo; R7 og R8 tilsammen betegner en trimethylen- eller tetramethylengruppe, som eventuelt er substitueret med hydroxy, alkoxycarbonylamino, alkanoylamino, cycloalkylcarbonylamino, aralkanoylamino, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, eller aroylamino, eller hvor én -CH2- gruppe er erstattet med -NH-, -N(alkoxycarbonyl)-, 25 -N(alkanoyl)-, -N(cycloalkylcarbonyl)-, -N(aralkanoyl)-, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, -N(aroyl)-eller -S-, eller som bærer en tilkondenseret cycloalkanring, eller en tilkondenseret benzen-, indol- eller thiophenring, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl eller alkoxy; og R9 betegner alkoxycarbonyl, monoalkylcarbamoyl, mo- 3 DK 172747 B1 noaralkylcarbamoyl, som p& aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, monoarylcarbarnoyl, som på aiyl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, eller en gruppe med formlen
N« CO
-CO CH NH—R11 (b) i10 5 hvor R10 og R11 hver betegner alkyl; og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er hidtil ukendte og har værdifulde farmakologiske egenskaber. De inhiberer især proteaser af viral oprindelse og kan anvendes til forebyggelse eller behandling af virusinfektioner, især af 10 infektioner forårsaget af HIV og andre retrovira.
Opfindelsen angår forbindelserne med formlen I og ovennævnte salte deraf per se og disse forbindelser til anvendelse som terapeutisk aktive stoffer, en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne og saltene, mellemprodukter til anvendelse i fremgangsmåden, medikamenter indeholdende forbindelserne og saltene, anvendelsen af forbindelserne og saltene til fremstilling 15 af medikamenter til behandling eller forebyggelse af virusinfektioner.
Som anvendt i nærværende beskrivelse Og krav betegner udtrykket “alkyl", alene eller i kombination, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende maksimalt 8, fortrinsvis maksimalt 4, carbonatomer såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.butyl, tert.butyl, pentyl, hexyl og lignende. Udtrykket “alkoxy", alene eller i kombination, betegner en 20 alkylethergruppe, hvor udtrykket "alkyl” har den tidligere anførte betydning såsom methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec.butoxy, tert.butoxy og lignende.
Udtrykket "cycloalkylalkyl" betegner en alkylgruppe som defineret tidligere, som er substitueret med en cycloalkylgruppe indeholdende 3-8, fortrinsvis 3-6, carbonatomer såsom cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl og lignende. Udtrykket “aryl", alene eller i kombination, 25 betegner en phenyl- eller naphthylgruppe. Aiyl kan eventuelt bære én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydros og amino. Eksempler er phenyl, p-tolyl, 4-methoxyphenyl, 4-tert.butoxyphenyl, 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 4-hydroxyphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl etc. Udtrykket "aralkyl", alene eller i kombination, betegner en alkyl- 4 DK 172747 B1 gruppe som defineret tidligere, hvor ét hydrogenatom er erstattet med en arylgruppe som defineret tidligere, hvor aryl eventuelt kan bære én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, såsom benzyl, 2-phenyIethyl og lignende. Udtrykket "aralkoxycarbonyl", alene eller i kombination, betegner en gruppe med formlen -C(0)-0-aralkyl, 5 hvor udtrykket "aralkyl" har den tidligere anførte betydning, hvor aryl eventuelt kan bære én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, såsom benzyloxycarbonyl etc. Udtrykket “alkanoyl”, alene eller i kombination, betegner en acylgruppe, der er afledt af en alkancarboxylsyre såsom acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl etc. Udtrykket "cycloalkylcarbonyl* betegner en acylgruppe, der er afledt af en monocyklisk eller 10 brobundet cydoalkancarboxylsyre såsom cyclopropancarbonyl, cyclohexancarbonyl, adamantancarbonyl etc. eller af en benz-kondenseret monocyklisk cycloalkancarboxylsyre.
Cycloalkylcarbonyl kan eventuelt være substitueret med fx alkanoylamino såsom 1.2.3.4- tetrahydro-2-naphthoyl, 2-acetamido-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl. Udtrykket "aralka-noyl" betegner en acylgruppe, der er afledt af en aryl-substitueret alkancarboxylsyre, hvor aryl 15 eventuelt kan bære én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, såsom phenylacetyl, 3-phenylpropionyl (hydrocinnamoyl), 4-phenylbutyryl, (2-naphthyl)-acetyl, 4-chlorhydrocinnamoyl, 4-aminohydrocinnamoyl, 4-methoxyhydrocinnamoyl etc.
Udtrykket "aroyl" betegner en acylgruppe, der er afledt af en aromatisk carboxylsyre; fit en eventuelt substitueret benzoe- eller naphthoesyre såsom benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4-carboxybenzoyl, 20 4-(benzyloxycarbony!)benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, 6-carboxy-2-naphthoyl, 6-(benzyloxycarbonyl)-2-naphthoyl, 3-benzyloxy-2-naphthoyl, 3-hydroxy-2-naphthoyl, 3-(benzyloxyformamido)-2-naphthoyl etc. Heterocyclyldelen af en heterocydylcarbonyl- eller heterocyclylalkylgruppe er pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, pyrrolyl, imidazolyl (fx imidazol-4-yl, l-benzyloxycarbonylimidazol-4-yl, etc.), pyrazolyl, pyridyl, 25 pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl (fx 2-indolyl etc.), quinolyl (fx 2-quinolyl, 3-quinolyl, l-oxido-2-quinolyl etc ), isoquinolyl (fx 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl etc.), tetrahydroquinolyl (fx l,2,3,4-tetrahydro-2-quinolyl etc.), 1.2.3.4- tetrahydroisoquinolyl (fit 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-isoquinolyl etc.), quinoxalinyl eller β-carbolinyl, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl, 30 alkoxy eller oxo, og som eventuelt er substitueret på et sekundært nitrogenatom (dvs. -ΝΉ-) med alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, phenyl eller phenylalkyl eller på et tertiært nitrogenatom (dvs. =N-) med oxido, og som er bundet via et carbonatom. Udtrykket "halogen" betegner fluor, chlor, brom eller iod.
En cinnamoylgruppe med betegnelsen R1 kan være substitueret med eller kan på phenylringen 35 bære én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen og nitro.
5 DK 172747 B1
Det aromatiske system med betegnelsen P og Q tilsammen i den tidligere anførte formel (a) kan være monocyklisk (fx 1,2-phenylen eller thienylen) eller polycyklisk (6c 1,2-naphthylen, 2,3-naphthylen, 1,8-naphthylen, 2,3-anthrylen etc.) og kan være usubstitueret eller substitueret med én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen og lignende.
5 Som tidligere nævnt kan en trimethylen- eller tetramethylengruppe med betegnelsen R7 og R8 tilsammen være eventuelt substitueret med en hydroxygruppe eller en alkoxycarbonylamino-gruppe (fx tert.butoxycarbonylamino) eller en acylaminogruppe (dvs. en alkanoylamino-, cyclo-alkylcarbonylamino-, aralkanoylamino- eller aroylaminogruppe). Alternativt kan én -CH2-gruppe af en trimethylen- eller tetramethylengruppe med betegnelsen R7 og R8 tilsammen være 10 erstattet med -NH-, -N(alkoxycarbonyl)-, fe -N(tertbutoxycarbonyl)-, -N(acyl)- eller -S-. Når en trimethylen- eller tetramethylengruppe med betegnelsen R7 og R8 tilsammen bærer en tilkondenseret cycloalkanring, kan denne fe være en kondenseret cydoalkanring indeholdende 3-6 carbonatomer såsom en kondenseret cyclopentan-, cyclohexan- eller lignende ring, eller trimethylen- eller tetramethylengruppen kan bære en tilkondenseret benzen-, indol- eller 15 thiophenring, som eventuelt kan være substitueret p& ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl, alkoxy etc. -N(R7)-CH(R8)(R9) kan således betegne 6c én af følgende grupper: R12 -Ctl· ->( “ (e) (d) _s A..A „ 1 J· <*) (i) 6 DK 172747 B1 j3 o
D JD
Y i· (g) <h) __1-1
i·:* 1 II i ] V
I H / r9 i9 (i) R O) hvor R9 har den tidligere anførte betydning, R12 betegner hydrogen, hydroxy, alkoxycarbonylamino eller acylamino, R13 betegner hydrogen, alkoxycarbonyl eller acyl, m betegner tallet 1 eller 2, og p betegner tallet 1 eller 2.
De farmaceutiske acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I er salte, der er 5 dannet med uorganiske syrer, fe hydrogenhalogenidsyrer såsom saltsyre eller brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre etc., eller med organiske syrer, fe eddikesyre, citronsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre etc.
Forbindelserne med formlen I indeholder mindst tre asymmetriske carbonatomer og er derfor til stede i form af optisk rene diastereoisomerer, blandinger af diastereoisomerer, diastereoisomere 7 DK 172747 B1 racemater eller blandinger af diastereoisomere racemater. Den foreliggende opfindelse omfatter alle disse former.
En særlig gruppe forbindelser med formlen I omfatter de forbindelser, hvor n betegner tallet 0, R3 betegner alkyl, cycloalkyl, aiyl, eventuelt substitueret aralkyl, eventuelt substitueret 5 heterocyclylalkyl, cyanoalkyl, alkylthioalkyl, carbamoylalkyl eller alkoxycarbonylalkyl, og R7 og R8 tilsammen betegner en trimethylen- dier tetramethylengruppe, hvor én -CH2- gruppe kan være erstattet med -NH- eller -S- eller kan bære en kondenseret cydoalkan-, benzen-, indol-eller thiophenring.
I forbindelserne med ovenstående formel I betegner R1 fortrinsvis alkoxycarbonyl, eventuelt 10 substitueret aralkoxycarbonyl, alkanoyl, cycloalkylcarbonyl, eventuelt substitueret aralkanoyl, aroyl, eventuelt substitueret heterocyclylcarbonyl eller eventuelt substitueret e-aralkoxycarbonylamino-alkanoyl, især benzyloxycarbonyl, 2-naphthoyl, l-hydroxy-2-naphthoyl, 3-hydroxy-2-naphthoyl, 3-benzyloxy-2-naphthoyl, 2-quinolylcarbonyl eller 3-quinolylcarbonyl, og R2 betegner hydrogen. R3 betegner fortrinsvis alkyl, cyanoalkyl, alkylthioalkyl eller carbamo-15 ylalkyl, især cyanomethyl, methylthiomethyl eller carbamoylmethyl, R4 betegner fortrinsvis eventuelt substitueret aralkyl, især benzyl. R5 betegner fortrinsvis hydrogen, og RG betegner fortrinsvis hydroxy. -N(R7)-CH(R8)(R9) betegner fortrinsvis én af grupperne med ovenstående formler (c) til (i), især en gruppe med formlen (c), hvor R12 betegner hydrogen, og m betegner tallet 2, eller R12 betegner tertbutoxycarbonylamino, og m betegner tallet 1, en gruppe med 20 formlen (d), hvor R13 betegner tert.butoxycarbonyl, en gruppe med formlen (e), hvor m betegner tallet 1, en gruppe med formlen (f), hvor m og p begge betegner tallet 1, eller en gruppe med formlen (g), (i) eller (j). Med hensyn til R9 betegner denne fortrinsvis alkoxycarbonyl, især tert.butoxycarbonyl, monoalkylcarbamoyl, især isobutylcarbamoyl eller tert.butylcarbamoyl, eller en gruppe med formlen (b), især én gruppe, hvor R10 betegner sec.butyl, og Rn betegner 25 isobutyl.
Det fremgår af ovenstående, at særligt foretrukne forbindelser med formlen I er de forbindelser, hvor R1 betegner benzyloxycarbonyl, 2-naphthoyl, l-hydroxy-2-naphthoyl, 3-hydroxy-2-naphthoyl, 3-benzyloxy-2-naphthoyl, 2-quinolylcarbonyl eller 3-quinolylcarbonyl, R2 betegner
A I
hydrogen, R betegner cyanomethyl, methylthiomethyl eller carbamoylmethyl, R4 betegner 30 benzyl, R5 betegner hydrogen, R6 betegner hydroxy, -N(R7)-CH(R8)(R9) betegner en gruppe med ovenstående formel (c), hvor R12 betegner hydrogen, og m betegner tallet 2, eller R12 betegner tertbutoxycarbonylamino, og m betegner tallet 1, en gruppe med ovenstående formel (d), hvor R13 betegner tert.butoxycarbonyl, en gruppe med ovenstående formel (e), hvor m betegner tallet 1, en gruppe med ovenstående formel (f), hvor m og p begge betegner 1, eller en gruppe med 35 ovenstående formel (g), (i) eller (j), R9 betegner tert.butoxycarbonyl, isobutylcarbamoyl, tert.- 8 DK 172747 B1 butylcarbamoyl eller en gruppe med formlen (b), hvor R10 betegner sec.butyl, og R11 betegner isobutyl.
Særligt foretrukne forbindelser med formlen I er: N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R eller S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-5 N'-tert.butyl-L-prolinamid, N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R eller S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N ^isobutyl-L-prolinamid, N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-tert.butyl-4(R)-thiazolidin«airboxamid, 10 N-tert.buty!-l-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-2(S)-piperidincarboxamid, l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl- octahydro-(3aS,6aS)-cyclopenta[b]pyrrol-2(S)-carboxamid, 1- [3(S)-[[N(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-15 2(S)-piperidincarboxamid, 2- [3(S)-[[N-Cbenzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl- l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-l-carboxamid, N-tert.butyl-3-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-4(R)- thiazolidincarboxamid, 20 N1-tert.butyl-N2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]aminol-L-prolinamid-N2-oxid, l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanyl]amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]- N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid, l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-25 4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R eller S)-piperazincarboxamid, 9 DK 172747 B1 1- [3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]- 4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R eller S)-piperazincarboxamid, N2-[3(S)'[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4(R)-(tert.butoxyformamido)-N1 -tert.butyl-L-prolinamid, 5 l-[3(S)-[[N-(3-benzyloxy-2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid, N-tert.butyl-l-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]- 2- piperidincarboxamid-1 -oxid, N-tert.butyl-l-[3(S)-[[N-(3-hydroxy-2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-10 4-phenylbutyl]-2(S)-piperidincarboxamid, trans-2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]- N-tert.butyl-decahydro-(4aR,8aS)-isoquinolin-3(S)-carboxamid, 4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-l-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-2(R eller S)-piperazincarboxamid, 15 N-tert.butyl-l-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(l-hydroxy-2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-2(S)-piperidincarboxamid, trans-N-tert.butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl-(4aR,8aSMsoquinolin-3(S)-carboxamid og N-tert.butyl-l-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-cysteinyl]amino]butyl]· 20 2(S)-piperidincarboxamid.
De mest foretrukne forbindelser med formlen I er: N-tert.Butyl-l-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-2(S)- piperidincarboxamid, N-tert.butyl-octahydro-l-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-25 L-asparaginyl]amino]butyl]-(3aS,6aS)-cydopenta[b]pyrn)l-2(S)-carboxainid og 10 DK 172747 B1 N-tert.butyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]pyrido[3,4-b]indol-l(R eller S)-carboxamid.
Ifølge fremgangsmåden tilvejebragt ved den foreliggende opfindelse fremstilles forbindelserne med ovenstående formel I og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf ved, at der 5 (a) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 0, omsættes en forbindelse med den almene formel B*K l9
** V R
hvor R4, R5, R6, R7, R8 og R° har de ovenfor anførte betydninger, med en syre med den almene formel *2 ρ-ϊ ^CH-COOH 111
P
hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, 10 eller et reaktivt derivat deraf, eller at der (b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 0, R5 betegner hydrogen, og R6 betegner hydroxy, reduceres en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 0, og Rs og R6 tilsammen betegner oxo, eller at der (c) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 0, og R1 betegner 15 alkanoyl, cycloalkylcarbonyl, aralkanoyl, aroyl, eventuelt substitueret heterocyclylcarbonyl, alkylsulfonyl, eventuelt substitueret aiylsulfonyl, eventuelt substitueret cinnamoyl eller eventuelt substitueret α-aralkoxycarbonylaminoalkanoyl, og R2 betegner hydrogen, eller R1 ogR2 sammen 11 DK 172747 B1 med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, betegner en cyklisk imidgruppe med ovenstående formel (a), omsættes en forbindelse med den almene formel R4 p7 i / e vN.A,/V°i"V ,v l· s' V I» hvor R3 R·*, Rs, R6, R7, R® og R9 har de ovenfor anførte betydninger, med et middel, der tilfører en alkanoyl-, cycloalkylcarbonyl-, eventuelt substitueret aralkanoyl-, 5 aroyl-, eventuelt substitueret heterocydylcarbonyl-, alkylsulfonyl-, eventuelt substitueret arylsul-fonyl-, eventuelt substitueret cinnamoyl· eller eventuelt substitueret a -aralkoxycarbonyla mino-alkanoylgruppe eller med et middel, der danner en cyklisk imidgruppe med ovenstående formel (a), eller at der (d) til fremstilling af en forbindelse med formlen, I hvor n betegner tallet 0, R1 betegner 10 eventuelt substitueret monoaralkylcarbamoyl, og R2 betegner hydrogen, omsættes en forbindelse med ovenstående formel IV med en forbindelse med den almene formel
Rr-N»O0 V
hvor R1 betegner eventuelt substitueret aralkyl, eller at der 15 (e) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R3 betegner alkylsulfmylalkyl, og n betegner tallet 0, oxideres en forbindelse med formlen I, hvor R3 betegner alkylthioalkyl, og n betegner tallet 0, eller at der (f) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 1, oxideres en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 0, eller at der 20 (g) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 1, R1 betegner en pyrrolyl-N-oxid-, imidazolyl-N-oxid-, pyratolyl-N-oxid-, pyridyl-N-oxid-, pyrazinyl-N-oxid-, pyrimidinyl-N-oxid-, triazolyl-N-oxid-, oxazolyl-N-oxid, thiazolyl-N-oxid-, idolyl-N-oxid, quinolyl-N-oxid-, isoquinolyl-N-oxid-, quinoxalinyl-N-oxid· eller (1 -carboli nyl-N-oxid-gruppe, og Rz 12 DK 172747 B1 betegner hydrogen, oxideres en forbindelse med formlen tallet I, hvor n betegner tallet 1, R1 betegner en pyrrolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, triazolyl-, indolyl-, quinolyl-, isoquinolyl-, quinoxalinyl- eller β-carbolinyl-gruppe, og R2 betegner hydrogen, eller at der 5 (h) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 1, og R3 betegner alkylsulfonylalkyl, oxideres en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 1, og R3 betegner alkylsulfinylalkyl, eller at der (i) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R’ betegner carboxy-substitueret aroyl, hydroxy-substitueret aroyl eller hydrocinnamoyl, og R2 betegner hydrogen, katalytisk 10 hydrogeneres en forbindelse med formlen I, hvor R1 betegner benzyloxycarbonyl-substitueret aroyl, benzyloxy-substitueret aroyl eller cinnamoyl, og R2 betegner hydrogen, eller at der (j) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R3 betegner imidazol-4-yl, og/eller R4 betegner hydroxy-substitueret aryl eller hydroxy-substitueret aralkyl, og/eller R7 og R8 tilsammen betegner en trimethylen- eller tetramethylengruppe, hvor én -CH2- gruppe er 15 erstattet med -NH-, behandles en forbindelse med formlen I, hvor R3 betegner l-(benzyloxycarbonyl)-imidazol-4-yl, og/eller R4 betegner tertbutoxy-substitueret aryl eller tert.butoxy-substitueret aralkyl, og/eller R7 og R8 tilsammen betegner en trimethylen- eller tetramethylengruppe, hvor én -CH2- gruppe er erstattet med -N(tert.butoxycarbonyl)-, med en kraftig syre, eller at der 20 00 til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R7 og R8 tilsammen betegner en trimethylen- eller tetramethylengruppe, som hver er substitueret med acylamino, eller hvor én -CH2- gruppe er erstattet med -N(acyl)-, acyleres en forbindelse med den almene formel R2 R4 fnR7, r1_N CO Jh -CH,-R8’ V1 i* V i’ hvor n, R1, R2, R3, R4, R5, R6 og R9 har den ovenfor anførte betydning, og R7 og R8 tilsammen betegner en trimethylen- eller tetramethylengruppe, som hver er substitueret 25 med amino, eller hvor én -CH2- gruppe er erstattet med -NH-, 13 DK 172747 B1 og/ell er at 0) en blanding af diastereoisomere racemater om ønsket adskilles i de diastereoisomere racemater eller optisk rene diastereoisomerer, og/eller at (m) en blanding af diastereoisomerer om ønsket adskilles i de optiske rene diastereoisomerer, 5 og/eller at (n) en vunden forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
Omsætningen af en forbindelse med formlen Π med en syre med formlen 1Π ifølge udførelsesform (a) af fremgangsmåden kan udføres ifølge fremgangsmåder, der er i og for sig 10 kendte inden for peptidkemien. Når der anvendes en syre med formlen ΙΠ, udføres reaktionen således fortrinsvis i nærværelse af et kondenseringsmiddel såsom hydroxybenzotriazol og dicyclohexylcarbodiimid. Denne reaktion udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsnings-middel såsom en ether (fx diethylether, tetrahydrofuran etc.) eller dimethylformamid ved lav temperatur, hensigtsmæssigt ved ca. -10*C til +5eC, og især ved ca. 0°C. Egnede reaktive 15 derivater af syrer med formlen Π1, hvilke derivater kan anvendes, er fx de tilsvarende syre- halogenider (fx syrechlorider), syreanhydrider, blandede anhydrider, aktiverede estere etc. Når der anvendes et reaktivt derivat, udføres realetionen hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom et halogeneret alifatisk carbonhydrid (tic dichlormethan etc.) eller en ether (fx diethylether, tetrahydrofuran etc.), og når det er hensigtsmæssigt, i nærværelse af en 20 organisk base (tic N-ethylmorpholin, diisopropylethylamin etc.) ved lav temperatur, hensigtsmæssigt ved ca. -10°C ti) + 5°C og især ved ca. 0°C.
Reduktionen af en forbindelse med formlen I, hvor Rs og R6 tilsammen betegner oxo, ifølge udfprelsesform (b) af fremgangsmåden kan udføres ifølge fremgangsmåder, der er i og for sig kendte for reduktionen af en carbonylgruppe til en hydroxygruppe. Reduktionen kan således tic 25 udføres under anvendelse af et komplekst metalhydrid såsom et alkalimetalborhydrid, især natriumborhydrid, i et egnet organisk opløsningsmiddel såsom en alkanol (fx methanol, ethanol, propanol, isopropanol etc.). Reduktionen udføres hensigtsmæssigt ved ca. stuetemperatur.
Ifølge udførelsesform (c) af fremgangsmåden er egnede midler, som tilfører en alkanoyl-, cycloalkylcarbonyl-, aralkanoyl-, aroyl-, heterocyclylcarbonyl-, alkylsulfonyl·, cinnamoyl eller 30 α-aralkoxycarbonylaminoalkanoylgruppe, de tilsvarende syrer eller reaktive derivater deraf såsom de tilsvarende syrehalogenider (tic syrechlorider), syreanhydrider, blandede anhydrider, aktiverede estere etc., og egnede midler, som danner en cyklisk imidgruppe med ovenstående 14 DK 172747 B1 formel (a), er forbindelser med formlen HOOC-P-Q-COOAralkyl, hvor P og Q har de ovenfor anførte betydninger. Omsætningen af en forbindelse med formlen IV med de ovennævnte midler udføres p& samme m&de som beskrevet tidligere i forbindelse med udførelsesform (a) af fremgangsmåden. Ved omsætningen af en forbindelse med formlen IV med en forbindelse med 5 formlen HOOC-P-Q-COOAralkyl taber det indledningsvist dannede reaktionsprodukt spontant et aralkanol-molekyle (HO-Aralkyl) ved dannelsen af den cykliske imidgruppe.
Omsætningen af en forbindelse med formlen TV med en forbindelse med formlen V ifølge udførelsesform (d) af fremgangsmåden kan udføres på i og for sig kendt måde. Reaktionen udføres således hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom et halogeneret 10 alifatisk carbonhydrid (fx dichlormethan etc.) ved en temperatur mellem ca. 0°C og stuetemperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Oxidationen ifølge udførelsesformerne (e), (O, (g) og (h) af fremgangsmåden kan udføres ifølge kendte fremgangsmåder. Oxidationen udføres fortrinsvis under anvendelse af en organisk persyre såsom pereddikesyre, perbenzoesyre, en halogenperbenzoesyre såsom m-chlorperbenzoe-15 syre, perphthalsyre eller lignende, selvom den også kan udføres under anvendelse af hydrogenperoxid. Oxidationen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel, som er inert under reaktionsbetingelserne, fx en alkanol såsom methanol, ethanol etc., et halogeneret carbonhydrid såsom methylenchlorid etc. og lignende. Oxidationen kan udføres inden for et stort temperaturområde, fx et område mellem ca. -70°C og ca. stuetemperatur.
20 Den katalytiske hydrogenering ifølge udførelsesform (i) af fremgangsmåden kan udføres på kendt måde. Den katalytiske hydrogenering udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af en ædelmetalkatalysator, fortrinsvis en palladiumkatalysator såsom palladium-på-kul, og i et inert organisk opløsningsmiddel (fx en alkanol såsom ethanol, isopropanol etc.) ved ca. stuetemperatur og under atmosfæretryk. Når en forbindelse med formlen I, hvor R1 betegner nitro-substitueret 25 cinnamoyl, og R2 betegner hydrogen, hydrogeneres katalytisk ifølge denne udførelsesform, vindes der derefter en forbindelse med formlen 1, hvor R1 betegner amino-substitueret hydrocinnamoyl, og R2 betegner hydrogen.
Udførelsesform (j) af fremgangsmåden kan udføres under anvendelse af en kraftig uorganisk syre, 6c en hydrogenhalogenidsyre såsom hydrogenchlorid eller hydrogenbromid, eller en kraftig 30 organisk syre, 6c en halogeneret alkancarboxylsyre såsom trifluoreddikesyre og lignende. Denne udførelsesfonn kan udføres ifølge kendte fremgangsmåder; 6c i nærværelse eller fravær af et inert organisk opløsningsmiddel (fx en alkancarboxylsyreester såsom ethylacetat etc.) og ved en temperatur mellem ca. 0°C og ca. stuetemperatur, fortrinsvis ved ca. stuetemperatur.
15 DK 172747 B1
Acyleringen af en forbindelse med formlen VI ifølge udførelsesform OO af fremgangsmåden kan udføres ved i og for sig kendte fremgangsmåder. Acyleringen udføres hensigtsmæssigt under anvendelse af et acylhalogenid såsom et acylchlorid eller -bromid i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel såsom dimethylformamid etc. og ved en temperatur mellem ca. 0°C 5 og stuetemperatur. I stedet for et syrehalogenid kan der selvfølgelig også anvendes en anden type reaktivt syrederivat såsom et syreanhydrid eller lignende.
De eventuelle adskillelser ifølge udførelsesformerne 0) og (m) af fremgangsmåden kan udføres ved sædvanlige fremgangsmåder, & ved søjlekromatografi, tyndtlagskromatogTafi, højtryksvæskekromatografi etc.
10 Omdannelsen af en forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt ifølge udførelsesform (n) af fremgangsmåden kan udføres ved på konventionel måde at behandle en sådan forbindelse med en uorganisk syre, fx en hydrogenhalogenidsyre såsom saltsyre eller brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre etc., eller med en organisk syre såsom eddikesyre, citronsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre etc.
15 Forbindelserne med formlen Π, som anvendes som udgangsmaterialer i udførelsesform (a) af fremgangsmåden, er hidtil ukendte og udgør også et aspekt af den foreliggende opfindelse.
Forbindelserne med formlen Π kan fx fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel ^_h/chYCHj-x
O
hvor R4 har den ovenfor anførte betydning, R14 betegner en aminobeskyttelsesgruppe (fx 20 tert.butoxycarbonyl eller benzyloxycarbonyl), og X betegner chlor eller brom, med en forbindelse med den almene formel 16 DK 172747 B1 R7
Wt/' R® \ir Vin i9 hvor R7, R8 og R° har de ovenfor anførte betydninger, og enten fraspaltning af gruppen R14 fra den resulterende forbindelse med den almene formel R4 7 I ^ 8
R14—HN CX IX
II b
O R
hvor R4, R7, R8, R9 og R14 har den ovenfor anførte betydning, til opnåelse af en forbindelse med formlen Π, hvor R5 og RG tilsammen betegner oxo, eller ved 5 reduktion af forbindelsen med formlen IX og fraspaltning af gruppen R14 fra den resulterende forbindelse med den almene formel Ϊ ^ yC\ /CB2—R8
R14—m: ''cr fH X
H OH R
hvor R4, R7, R8, R9 og R14 har de ovenfor anførte betydninger, til opnåelse af en forbindelse med formlen II, hvor R5 betegner hydrogen, og RG betegner hydroxy.
10 Omsætningen af en forbindelse med formlen VII, fortrinsvis én hvor R14 betegner benzyloxycarbonyl, med en forbindelse med formlen VIII kan udføres på kendt måde; fx i et inert organisk opløsningsmiddel såsom et halogeneret alifatisk carbonhydrid (fx dichlormethan 17 DK 172747 B1 etc.) og i nærværelse af en base (fx en trialkylamin såsom triethylamin etc.), hensigtsmæssigt ved ca. stuetemperatur.
Spaltningen af gruppen R14 fra en forbindelse med formlen IX kan også udføres på kendt måde; fx under anvendelse af en stærk uorganisk syre såsom en hydrogenhalogenidsyre eller en stærk 5 organisk syre (6c trifluoreddikesyre etc.), hensigtsmæssigt ved fra ca. 0eC til ca. stuetemperatur.
Alternativt kan en hydrogenolytisk-spaltbar aminobeskyttelsesgruppe R14 spaltes fra under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en ædelmetalkatalysator (6c en palladiumkatalysator såsom palladium-på-kul) i et organisk opløsningsmiddel eller en organisk opløsningsmiddelblanding, som er inert under reaktionsbetingelserne (fx en alkanol såsom ethanol, 10 isopropanol etc., en alkancarboxylsyreester såsom ethylacetat, etc.) og hensigtsmæssigt ved ca. stuetemperatur.
Reduktionen af en forbindelse med formlen IX til dannelse af en forbindelse med formlen X kan udføres som beskrevet tidligere i forbindelse med reduktionen af en forbindelse med formlen 1, hvor n betegner tallet 0, og R5 og R6 tilsammen betegner oxo, ifølge udførelsesform (b) af 15 fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Spaltningen af gruppen R14 fra en forbindelse med formlen X kan udføres på analog måde som beskrevet ovenfor i forbindelse med spaltningen af gruppen R14 fra en forbindelse med formlen IX.
En yderligere fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen Π, hvor R5 betegner 20 hydrogen, og R6 betegner hydroxy, omfatter, at der først omsættes en forbindelse med den almene formel R4 /“2
mf Xc\ XI
o hvor R4 og R14 har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med ovenstående formel VRI, hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom en alkanol (6c methanol etc.), dimethylformamid eller lignende og ved forøget 18 DK 172747 B1 temperatur, hensigtsmæssigt ved ca. 60°C til ca. 120°C, og at gruppen R14 i reaktionsproduktet (en forbindelse med ovenstående formel X) derefter fraspaltes som beskrevet tidligere.
Forbindelserne med formlen IV, som anvendes som udgangsmaterialer i udførelsesformerne (c) og (d) af fremgangsmåden, er hidtil ukendte og udgor et yderligere aspekt af den foreliggende 5 opfindelse.
Forbindelserne med formlen IV kan fx fremstilles ved at fraspalte benzyloxycarbonyl- eller tert.butoxycarbonylgruppen R1 fra en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 0, R' betegner benzyloxycarbonyl eller tert.butoxycarbonyl, og R2 betegner hydrogen. Denne fraspaltning udføres analogt med den tidligere beskrevne fremgangsmåde i forbindelse med 10 spaltningen af gruppen R14 fra en forbindelse med formlen IX.
De forbindelser med formlen VI, hvor R7 og R8 tilsammen betegner en trimethylen- eller tetramethylengruppe, hvor én -CH2- gruppe er erstattet med -NH-, der anvendes som udgangsmaterialer i udførelsesform 00 af fremgangsmåden, er en underklasse af forbindelser med formlen I. De forbindelser med formlen VI, hvor R7 og R8 tilsammen betegner en 15 trimethylen- eller tetramethylengruppe, som er substitueret med amino, som også er anvendt som udgangsmaterialer i udførelsesform (k) af fremgangsmåden, er hidtil ukendte og udgør også et aspekt af den foreliggende opfindelse. De kan fx fremstilles ved at fraspalte alkoxycarbonyl-gruppen fra en forbindelse med formlen I, hvor R7 og R8 tilsammen betegner en trimethylen-eller tetramethylengruppe, som er substitueret med alkoxycarbonylamino. Fraspaltningen kan 20 udføres ifølge sædvanlige fremgangsmåder; fx ved behandling med en syre såsom et hydrogenhalogenid (fx hydrogenchlorid) i et inert organisk opløsningsmiddel (fx en alkancarboxylsyreester såsom ethylacetat etc.).
Udgangsmaterialerne med formlen m og deres reaktive derivater, udgangsmaterialerne med formlen V samt forbindelserne med ovenstående formler Vil, VIII og XI, for så vidt som de er 25 ikke kendte forbindelser eller analoger af kendte forbindelser, kan fremstilles på lignende måde som de kendte forbindelser eller som beskrevet i nedenstående eksempler eller analogt dermed.
Desuden er de midler, der er anvendt ved udførelsesform (c) af fremgangsmåden, almindeligt kendte forbindelser.
Som tidligere nævnt inhiberer forbindelserne med formlen I og de farmaceutisk acceptable 30 syreadditionssalte deraf proteaser af viral oprindelse og er nyttige til behandling eller forebyggelse af virusinfektioner, især af infektioner forårsaget af HTV og andre retrovira.
19 DK 172747 B1
In vitro-inhiberingen af HIV-protease af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan påvises ved hjælp af følgende test HIV-protease blev udtrykt i E. coli og delvist oprenset fra opløselige ekstrakter af bakterien ved ammoniumsulfatfraktionering (0-30%). Proteaseaktivitet blev bestemt ved analyse under 5 anvendelse af det beskyttede hexapeptid succinyl-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-Ile-isobutylamid som substrat. Substratspaltningen blev kvantificeret ved at måle fremstillingen af H-Pro-He-isobutylamid ved spektrofotometrisk assay af N-terminalt prolin.
1,25 mM substrat blev opløst i 125 mM citratbuffer (pH 5,5) indeholdende 0,125 mg/ml Tween 20. 10 μΐ af en opløsning af forskellige koncentrationer af testforbindelsen (opløst i methanol 10 eller dimethylsulfoxid og fortyndet med vand indeholdende 0,1% Tween 20) og 10 μΐ protease blev sat til 80 μΐ af ovenstående bufrede substrat. Behandlingen blev udført ved 37°C i et fastlagt tidsrum og blev standset ved tilsætningen af 1 ml farvereagens [30 pg/ml isatin og 1,5 mg/ml 2-(4-chlorbenzoyl)benzoesyre i 10%’s acetone i ethanol (vol./vol.)]. Opløsningen blev opvarmet i et vandbad, og derefter blev de pigmenterede rester genopløst i 1 ml 1%’s pyrogallol i 33% vand i 15 acetone (vægt/vol./vol.). Opløsningens optiske densitet blev målt spektrofotometrisk ved 599 nm.
Dannelsen af H-Pro-Ile-isobutylamid i nærværelse af testforbindelsen blev sammenlignet med kontroller, og den koncentration af testforbindelse, der var nødvendig for at give 50%’s inhibering (I50), blev bestemt ved hjælp af en graf optegnet for de forskellige koncentrationer af anvendt testforbindelse.
20 De resultater, der blev opnået ved den ovennævnte test under anvendelse af repræsentative forbindelser med formlen I som testforbindélsen, er vist i følgende tabel.
Tabel
Forbindelse Igo (μΜ) 25 _ A 0,87 B 0,15 C 0,3 D 0,13 30 E 0,75 F 0,75 G 0,08 H 0,01 I 0,085 35 _ 20 DK 172747 B1
Forbindelse A: N-[N-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]-L-phenylalanyl] methyl]- L-prolin-tert.butylester.
Forbindelse B: N-[3(S)-[[N-(Benzyloxy carbonyl)-L-aspara ginyl]-amino]-2(R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester.
5 Forbindelse C: N-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]-2(S)-hydroxy- 4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester.
Forbindelse D: Nz-[N-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R og S)-hydroxy- 4-phenylbutyl]-L-prolyl]-N'-isobutyl-L-isoleucinamid (isomer 1; eksempel 13).
Forbindelse E: N2-[N-[3(S)-[[N-[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-le\icyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R
10 og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolyl]-N'-isobutyl-L-isoleucinamid (isomer 1; eksempel 14).
Forbindelse F: N2-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R og S)-hydroxy- 4-phenylbutyl]-N'-isopentyl-L-prolinamid (isomer 2: eksempel 17).
Forbindelse G: Nz-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R eller S)-hydroxy- 15 4-phenylbutyl]-N1-isobutyl-L-prolinamid (isomer 2: eksempel 21).
Forbindelse H: N-[2(R)-Hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]- L·prolin-tert.butylesteΓ.
Forbindelse I: 2-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino)-2(R)-hydroxy-4-phenyl- butyl]-N-tert.butyl-l,2,3,4-tetrahydro-3(R,S)-isoquinolincarboxamid.
20 Forbindelserne med formlen I og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf kan anvendes som medikamenter (fx i form af farmaceutiske præparater). De farmaceutiske præparater kan administreres enteralt såsom oralt (fx i form af tabletter, overtrukne tabletter, dragéer, hårde og bløde gelatinekapsler, opløsninger, emulsioner eller suspensioner), nasalt (fic i form af næsesprays) eller rektalt (fx i form af suppositorier). Administration kan imidlertid også 25 udføres parenteralt såsom intramuskulært eller intravenøst (fx i form af injektionsopløsninger).
Til fremstilling af tabletter, overtrukne tabletter, dragéer og hårde gelatinekapsler kan forbindelserne med formlen I og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf oparbejdes med farmaceutisk inerte, uorganiske eller organiske hjælpestoffer. Fx kan laktose, majsstivelse 21 DK 172747 B1 eller derivater deraf, talkum, stearinsyre eller salte deraf etc. anvendes som sidanne hjælpestoffer til tabletter, dragéer og hårde gelatinekapsler.
Egnede hjælpestoffer for bløde gelatinekapsler er & vegetabilske olier, voksarter, fedtstoffer, halvfaste og flydende polyoler etc.
5 Egnede hjælpestoffer til fremstilling af opløsninger og sirupper er fx vand, polyoler, sucrose, invertsukker, glucose etc.
Egnede hjælpestoffer for injektionsopløsninger er fx vand, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske olier etc.
Egnede hjælpestoffer for suppositorier er & naturlige eller hærdede olier, voksarter, fedtstoffer, 10 halvflydende eller flydende polyoler etc.
Desuden kan de farmaceutiske præparater indeholde konserveringsmidler, opløsningsmidler, viskositetsforøgende substanser, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, sødemidler, farvegivende midler, smagsgivende midler, salte til ændring af det osmotiske tryk, buffere, overtræksmidler eller antiaxidanter. De kan også indeholde yderligere andre terapeutisk 15 værdifulde substanser.
Ifølge opfindelsen kan forbindelserne med formlen I og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf anvendes til behandling eller forebyggelse af virusinfektioner, især af retrovirale infektioner. Dosis kan variere inden for et stort område og skal selvfølgelig tilpasses de individuelle behov i hvert enkelt tilfælde. Ved oral administration skulle det sædvanligvis være 20 tilstrækkeligt med en daglig dosis på fra ca. 3 mg til ca. 3 g, fortrinsvis fra ca. 10 mg til ca. 1 g (fx ca. 300 mg pr. person), fortrinsvis opdelt i 1-3 enhedsdoser, som tit kan indeholde den samme mængde. Det er imidlertid klart, at den ovenfor nævnte øvre grænse kan overstiges, når der er indikation derfor.
Følgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse. De opløsningsmiddelsystemer, der er 25 henvist til i disse eksempler, er som følger:
System A: 5% methanol i chloroform System B: 10% methanol i chloroform
System C: chloroform: methanol: eddikesyre: vand (120:15:3:2)
System D: chloroform: methanol: eddikesyre: vand (90:15:3:2) 30 System E: chloroform: methanol: eddikesyre: vand (60:18:2:3) 22 DK 172747 B1
System F: chloroform: methanol: eddikesyre: vand (240:24:3:2)
System G: dichlormethan: methanol: eddikesyre: vand (120:15:3:2)
System H: diethylether: n-hexan: methanol (47,5:47,5:5)
System I: dichlormethan: methanol: eddikesyre: vand (60:18:2:3) 5 System J: dichlormethan: methanol: eddikesyre: vand (120:15:2:3).
EKSEMPEL 1 0,5 g (1,07 mmol) N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methyl]-L-prolin-tert.butylester blev opløst i 50 ml isopropanol og 5 ml ethylacetat og hydrogeneret i 5 timer i nærværelse af 0,406 g (2,14 mmol) toluen-4-sulfonsyre og 50 mg 5%’s palladium-på-kul. Katalysatoren blev 10 fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet. Remanensen blev taget op i 5 ml dichlormethan og 5 ml dimethylformamid og afkølet i et is/saltbad, 0,285 g (1,07 mmol) N-(ben-zy loxy carbonyl)-L-asparagin i 25 ml dimethylformamid blev tilsat, efterfulgt af 0,145 g (1,07 mmol) hydroxybenzotriazol, 0,221 g (1,07 mmol) dicyclohexylcarbodiimid og 0,246 g (2,14 mmol) N-ethylmorpholin. Blandingen henstod under omrøring natten over, det fraskilte di-15 cyclohexylurinstof blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet til tørhed i vakuum. Den resulterende mørkebrune gummi blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Den organiske fase blev vasket successivt med 5%’s natriumhydrogencarbonatopløsning og mættet natriumchlorid-opløsning og blev derefter tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og det faste stof blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af 5%’s 20 isopropanol i ethylacetat som eluent. Der blev vundet 0,125 g N-[N- [[N-CbenzyloxycarbonyD-L-asparaginyn-L-phenylalanyljmethylj-L-prolin-tert.butylester som et lysegult fast stof.
Analyse:
Beregnet for C3)H10N4O7 (580,69]: C, 64,12: H, 6,94; N, 9,65% 25 Fundet: C, 63,18; H, 6,79; N, 9,8% aske 1,2%
Askefrit: C, 63,91; H, 6,87: N, 9,92%.
Den N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methyl]-L-prolin-tert.butylester, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet ved at omrøre 0,77 g (N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenyl-alanyl]methylbromid med 0,35 g L-prolin-tert.butylester og 0,203 g triethylamin i 15 ml 30 dichlormethan ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og råproduktet blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af chloroform som eluent, hvilket gav 0,65 g N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methyl]-L-prolin-tert.butylester som et fast stof med et smeltepunkt på 98-99°C.
23 DK 172747 B1 EKSEMPEL 2 1.5 g (3,22 mmol) N-[(N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methyl]-L-prolin-tert.butylester blev hydrogeneret i 10 ml ethylacetat og 5 ml isopropanol i nærværelse af 0,15 g 5%’s palladium· på-kul og 1,223 g (6,44 mmol) toluen-4-sulfonsyre, og produktet blev koblet med 1,24 g 5 (3,27 mmol) N·[N (benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L-asparagin i nærværelse af 0,442 g (3,27 mmol) hydroxybenzotriazol, 0,675 g (3,27 mmol) dicyclohexylcarbodiimid og 0,753 g (6,55 mmol) N-ethylmorpholin analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Efter oparbejdning blev der vundet 0,34 g af et fast stof, som blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af 5%’s isopropanol i dichlormethan som eluent. Der blev vundet 310 mg 10 N-[[N-[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L-asparaginyl]-L-phenyla]anyl]methyl]-L-prolin-tert.butylester; MS: m/e 694 [M+H] + .
Det N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L-asparagin, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 4.5 g (12,4 mmol) N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucin-succinimidester blev opløst i 40 ml 15 dimethylformamid, og opløsningen blev afkølet i et is/saltbad. En opløsning af 1,64 g (12,4 mmol) L-asparagin i 3,1 ml (12,4 mmol) 4M natriumhydroxidopløsning blev tilsat, og derefter blev 2 g (24,8 mmol) natriumhydrogencarbonat tilsat. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Opløsningsmidlet blev (jernet ved afdampning, og remanensen blev taget op i 100 ml vand. pH blev indstillet til ca. 9,5 med 2M natriumhydroxidopløsning, og 20 blandingen blev ekstraheret to gange hver gang med 25 ml diethylether. Den vandige opløsnings pH blev indstillet til 2,5 med 3M saltsyre. Det faste krystallinske produkt, som udskilte sig fra opløsningen, blev filtreret fra, vasket med diethylether og tørret. Der blev vundet 3,5 g N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L-asparagin.
Analyse: 25 Beregnet for C18H25N306 (379,42): C, 56,98: H, 6,64; N, 11,07%
Fundet: C, 56,76; H, 6,62; N, 11,05%.
EKSEMPEL 3 0,71 g (1,52 mmol) N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methyl]-L-prolin-tert.butylester blev hydrogeneret i nærværelse af 0,58 g (3,05 mmol) toluen-4-sulfonsyre over 5%’s palladium-30 på-kul, og produktet blev koblet med 0,35 g (1,52 mmol) N-(4-methylvaleryl)-L-asparagin analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Råproduktet blev oprenset ved kromatografi på silicagel under anvendelse af isopropanol i ethylacetat (5%-8% gradient) som eluent. Der blev 24 DK 172747 B1 vundet 0,23 g N-[[N-[N-(4-methylvaleryl)-L-asparaginyl]-L-phenylalanyl]methyl]-L-prolin-tert.butylester som et fast stof; MS: m/e 545 [M+H] + .
Det N-(4-methylvaleryl)-L-asparagin, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 5 5,35 g (25 mmol) 4-methylvalerianesyresuccinimidester blev opløst i 40 ml dimethylformamid, og opløsningen blev sat til en isafkølet opløsning af 3,3 g (25 mmol) L-asparagin i 6,25 ml (25 mmol) 4M natriumhydroxidopløsning og 5 ml dimethylformamid. 5,5 g (65 mmol) natrium-hydrogencarbonat blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer.
Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev taget op i 100 ml vand.
10 pH blev indstillet til 3 med 4M saltsyre. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved afdampning, og remanensen blev taget op i methanol. Uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning. Råproduktet blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af system D som eluent. Der blev vundet 900 mg N-(4-methylvaleryl)-L-asparagin som et fast stof: Rf (system D): 0,25.
15 EKSEMPEL 4
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men under anvendelse af N-(tert.butoxycarbonyl)-L-asparagin i stedet for N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin, blev der vundet N-[N-[[N-(tert.butoxycarbonyl)-L-asparaginyl]-L-phenylalanyl]methyl]-L-prolin-tert.-butylester i form af et fast stof; MS: m/e 546 [M]+.
20 EKSEMPEL 5 1,3 g (2,79 mmol) N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methyl]-L-prolin-tert.butylester blev hydrogeneret i en blanding af 10 ml ethylacetat og 10 ml isopropylalkohol i nærværelse af 0,39 g 5%’s palladium-på-kul og 1,06 g (5,58 mmol) toluen-4-sulfonsyre, og produktet blev koblet med 0,62 g (2,78 mmol) N-(benzyloxycarbonyl)-L-alanin i nærværelse af 0,572 g (2,78 mmol) 25 dicyclohexylcarbodiimid, 0,375 g (2,78 mmol) hydroxybenzotriazol og 0,64 g (5,57 mmol) N-et-hylmorpholin analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Efter oparbejdning og kromatografi på silicagel under anvendelse af 3% isopropanol i dichlormethan som eluent blev der vundet 0,55 g N-[[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-alanyl]-L-phenylalanyl]methyl]-L-prolin-tert.butylester som et fast stof; MS: m/e 538 [M+H]+.
EKSEMPEL 6 25 DK 172747 B1
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra N-[[N-(ben-zyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methyl]-L-prolin-tert.butylester og N-fbenzyloxycarbonyl)-L-glutamin vundet N-[[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-glutaminyl]-L-phenylalanyV)niethyl]-5 L-prolin-tert.butylester; MS: m/e 595 [M+H]+.
EKSEMPEL 7 0,45 g (0,77 mmol) N-[N-[[N'(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]-L-phenylalanyl]methyl]-L-prolin-tert.butylester, der var fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 1, blev opløst i 10 ml isopropanol, og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 45 minutter i 10 nærværelse af 0,075 g (1,98 mmol) natriumborhydrid. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev taget op i 50 ml ethylacetat og vasket successivt med vand og mættet natriumchloridopløsning. Efter tørring over natriumsulfat og inddampning blev der vundet 0,43 g af et fast stof, som blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af 2%’s methanol i dichlormethan som eluent. Der blev vundet 80 mg N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-15 L-asparaginyl]amino]-2(S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester som et fast stof; Rf (system B): 0,38; MS: m/e 583 [M+H]+.
Yderligere eluering af søjlen med 5%’s methanol i dichlormethan gav 70 mg N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-Lprolin-tert.butyl· ester som et fast stof: Rf (system B): 0,2¾ MS: m/e 583 [M + H]\ 20 EKSEMPEL 8 0,3 g (0,45 mmol) N-[[N-[N-[N-(ben?yloxycarbony])-L-leucyl]-L-asparaginyl]-L-phenyl-alanyl]methyl]-L-prolin-tert.butylester, der var fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 2, i 10 ml isopropanol blev behandlet ved stuetemperatur med 40 mg (1,06 mmol) natriumborhydrid. Efter 1 time blev blandingen oparbejdet som beskrevet i eksempel 7. Der blev 25 vundet 0,32 g af et fast stof, som blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af 3%’s methanol i dichlormethan som eluent Der blev vundet 90 mg N-[3(S)-[[N-[N-(benzyloxycarbo-nyl)-L-leucyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R eller S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butyl ester (isomer 1) som et fast stof; Rr (system A): 0,26; MS: m/e 696 [M+H]*.
26 DK 172747 B1
Yderligere eluering af søjlen med 5%'s methanol i dichlormethan gav 70 mg N-[3(S)· [[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-Ieucyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R eller S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tertbutylester (isomer 2) som et fast stof; Rr (system A): 0,19; MS: m/e 696 [M+H] + .
EKSEMPEL 9 5 0,18 g (0,33 mmol) N-[[N-[N-(4-methylvaleiyl)-L-asparaginyl]-L-phenylalanyI]methyI]-L-proIin- tert.bu tyl ester, der var fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 3, blev reduceret med 30 mg (0,80 mmol) natriumborhydrid i 10 ml isopropanol som beskrevet i eksempel 7. De resulterende to isomerer af N-[2(R eller S)-hydroxy-3(S)-[[N-(4-methylvaleiyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester blev adskilt ved kromatografi på 10 silicagel under anvendelse af methanol i chloroform (5%-8% gradient) som eluent. Der blev vundet 35 mg isomer 1 i form af et fast stof; Rf (system B): 0,2; MS: m/e 547 [M + H] + , og 27 mg isomer 2 i form af et fast stof; Rr (system B): 0,15; MS: m/e 547 [M+H] + .
EKSEMPEL 10 0,6 g (1,1 mmol) N-[N-[[N-(tert.butoxycarbonyl)-L-asparaginyl]*L-phenylalanyI]methyl]-L-proIin-15 tert.butylester, der var fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 4, blev reduceret med 0,1 g (2,65 mmol) natriumborhydrid i 10 ml isopropanol som beskrevet i eksempel 7. De to isomerer blev adskilt ved kromatografi på silicagel under anvendelse af system C som eluent.
Der blev vundet 115 mg isomer 1 af N-(3(S)-[[N-(tert.butoxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R eller S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester i form af et fast stof: Rf (system D): 0,23; 20 MS: m/e 549 [M+H] + , og 100 mg isomer 2 i form af et fast stof; Rf (system D): 0,15; MS: m/e 549 [M + H]\ EKSEMPEL 11 0,45 g (0,84 mmol) N-[[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-alanyl)-L-phenylalanyl]methyl]-L-prolin-tert.butylester, der var fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 5, blev reduceret i 25 15 ml isopropanol i nærværelse af 80 mg natriumborhydrid som beskrevet i eksempel 7. Efter oparbejdning blev de to isomerer adskilt ved kromatografi på silicagel under anvendelse af system A som eluent. Der blev vundet 70 mg isomer 1 af N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-alanyl]amino]-2(R eller S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester i form af en gummi;
Rf (system A): 0,38; MS: m/e 540 [M + H]+ og 50 mg isomer 2 i form af en gummi; Rf (system 30 A) 0,21; MS: m/e 540 [Μ+ΗΓ.
EKSEMPEL 12 27 DK 172747 B1 0,55 g (0,93 mmol) N-[[N-[N-(benzyIoxycarbonyl)-L-glutaminyl]-L-phenylalanyl]methyl]-L-prolin-tert.butylester, der var fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 6, blev reduceret i 15 ml isopropanol i nærværelse af 90 mg natriumborhydrid som beskrevet i 5 eksempel 7. Efter oparbejdning blev produktet kromatograferet på silicagel under anvendelse af 2%’s methanol i chloroform som eluent. Der blev vundet 60 mg isomer 1 af N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-glutaminyljamino]-2(R eller S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-terLbutylester i form af et fast stof; Rf (system B): 0,37; MS: m/e 597 [M+H] + , og 65 mg isomer 2 i form af et fast stof; Rf (system B): 0,25; MS: m/e 597 [M+H]+.
10 EKSEMPEL 13 3 g (5,2 mmol) N2-[N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolyl]-N'-isobutyl-L-isoleucinamid blev taget op i 25 ml ethylacetat og 10 ml isopropanol og hydrogeneret over 0,3 g 5%’s palladium-på-kul i 5 timer i nærværelse af 1,97 g (10,36 mmol) toluen-4-sulfonsyre. Katalysatoren blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet. Det vundne faste 15 stof blev tørret over phosphorpentoxid i højvakuum og koblet med 1,48 g (5,57 mmol) N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde.
3,3 g rå N2-[N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolyl]-N'-isobutyl-L-isoleucinamid blev vundet som et fast stof. De to isomerer blev adskilt ved kromatografi på silicagel under anvendelse af system F som eluent. Der blev 20 vundet 90 mg isomer 1 i form af et fast stof; Rf (system F): 0,23; MS: m/e 695 [M+H]+ og 0,55 g isomer 2 i form af et fast stof; Rf (system F): 0,11; MS: m/e 695 [M + H] + .
Det N2-[N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolyl]-N'-isobutyl-L-isoleucinamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 1
En opløsning af 20,0 g N-(benzyioxycaibonyl)-L-isoleucin og 9,6 ml N-ethylmorpholin i 25 400 ml tetrahydrofuran blev afkølet til -20°C, og 9,8 ml isobutylchlorformiat blev tilsat dråbevis.
Blandingen blev omrørt i 5 minutter, og derefter blev 5,52 g isobutylamin tilsat dråbevis.
Blandingen blev omrørt ved -15°C i 20 minutter og lodes derefter varme op til stuetemperatur.
20 ml vand blev tilsat, og opløsningen blev derefter inddampet til tørhed. Remanensen blev fordelt mellem 200 ml vand og 800 ml ethylacetat, og den organiske opløsning blev vasket med 30 200 ml 5%’s citronsyreopløsning, 200 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og 200 ml vand, tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed. Remanensen blev tritureret med 28 DK 172747 B1 diethylether, hvilket gav 18,2 g N2-(benzyloxycarbonyl)-N'-isobutyl-L-isoleucinamid, som blev anvendt i det næste trin uden yderligere oprensning.
(ii) En opløsning af 18,0 g af ovenstående produkt i 200 ml ethanol blev hydrogeneret over 1,0 g 10%’s palladium-på-kul i 5 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev 5 inddampet, hvilket gav 9,8 g N'-isobutyl-L-isoleucinamid som en farveløs olie, som blev anvendt direkte i det næste trin.
(iii) En opløsning af 17,3 g N-(benzyloxycarbonyl)-L-prolinsuccinimidester og 9,35 g N’-isobutyl-L-isoleucinamid i 120 ml tetrahydrofuran blev omrørt ved stuetemperatur natten over.
Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem 200 ml ethyl- 10 acetat og 250 ml 5%’s citronsyreopløsning. Den organiske opløsning blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed. Remanensen blev omkrystalliseret af en blanding af ethylacetat og n-hexan, hvilket gav 13,6 g N2-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-prolyl]-N’-isobutyl-L-isoleucinamid som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 87-88°C.
(iv) En opløsning af 13,6 g af ovenstående produkt i 500 ml ethanol blev hydrogeneret over 15 10%’s palladium-på-kul i 2 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 9,10 g N2-L-prolyl-N1-isobutyl-L-isoleucinamid som en farveløs olie, som blev anvendt uden yderligere oprensning.
(v) En opløsning af 8,86 g [N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methylbromid 6,71 g N2-L-prolyl-N'-isobutyl-L-isoleucinamid og 2,60 g triethylamin i 400 ml dichlormethan blev 20 omrørt ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og råproduktet blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af ethylacetat som eluent. Det resulterende produkt blev tritureret med en blanding af petroleumsether (kogepunkt 40-60eC) og ethylacetat, hvilket gav 8,70 g N2-[N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methyl]-L-prolyl]-N'-isobutyl-L-isoleucinamid som et næsten hvidt fast stof med et smeltepunkt på 80-81°C.
25 (vi) En opløsning af 3,5 g Nz-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methyl]-L-prolyI]-N1-isobutyl-L-isoleucinamid i 200 ml ethanol blev behandlet med 1,0 g natriumborhydrid analogt med den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde, hvilket gav 7,1 g N2-[N-[3(S-(benzyloxyformamido)-2(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolyl]-N’-isobutyl-L-isoleucmamid.
Analyse: 30 Beregnet for C33H^N.1O5*0,5H2O: C, 67,21; H, 8,37; N, 9,50%
Fundet: C, 67,29: H, 8,31; N, 9,47%.
EKSEMPEL 14 29 DK 172747 B1 0,78 g (1,34 mmol) N2-[N-[3(S)-(benzyloxyforroamido)-2(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolylj-N'-isobutyl-L-isoleudnamid blev hydrogeneret, og produktet blev koblet med 0,53 g (1,39 mmol) N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L-asparagin analogt med den i eksempel 1 5 beskrevne fremgangsmåde. 1,1 g råt N2-[N-[3(S)-[[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]- L-asparaginyl]amino]-2(R og Sl-hydroxy^-phenylbutylj-L-prolyll-N’-isobutyl-L-isoleucinamid blev vundet som et fast stof. De to isomerer blev adskilt ved kromatografi på silicagel under anvendelse af system F som eluent. Der blev vundet 60 mg isomer 1 i form af et fast stof: Rf (system C): 0,34; MS: m/e 808 [M] + , og 50 mg isomer 2 i form af et fast stof: Rj (system C) 10 0,24; MS: m/e 808 [M] + .
EKSEMPEL 15 0,275 g (0,473 mmol) N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester blev taget op i 10 ml isopropanol og hydrogeneret i 18 timer over 50 mg 5%’s palladium-på-kul i nærværelse af 0,18 g (0,94 mmol) toluen-4-sulfonsyre.
15 Katalysatoren blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet. Det resulterende faste stof blev opløst i 10 ml dichlormethan, og opløsningen blev afkølet i isbad. 50 mg (0,49 mmol) eddike-syreanhydrid blev tilsat, efterfulgt af 0,10 g (0,99 mmol) triethylamin og 0,2 ml pyridin.
Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Den organiske fase blev 20 vasket med 5%’s natriumhydrogencarbonatopløsning og med mættet natriumchloridopløsning og derefter tørret over vandfrit natriumsulfat Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, hvilket gav 35 mg N-[3(S)-[(N-acetyl-L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester; Rf (system E): 0,28; MS: m/e 491 [M+H]*.
EKSEMPEL 16 25 1 g (2,14 mmol) N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2-(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin- tert.butylester blev taget op i 25 ml methanol og hydrogeneret over 250 mg 5%’s palladium-på-kul i 3 timer i nærværelse af 0,81 g (4,26 mmol) toluen-4-sulfonsyre. Katalysatoren blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet. Det resulterende faste stof blev tørret over phosphorpentoxid i højvakuum og blev derefter opløst i 5 ml tetrahydrofuran.
30 0,566 g (2,134 mmol) N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucin blev taget op i 15 ml tetrahydrofuran og afkølet til -15°C. 0,245 g (2,134 mmol) N-ethylmorpholin og 0,291 g (2,134 mmol) isobutyl- 30 DK 172747 B1 chlorformiat blev tilsat. Efter 5 minutter blev tetrahydrofuranopløsningen, der var fremstillet som beskrevet i foregående afsnit, tilsat, efterfulgt af 0,451 g (4,27 mmol) N-ethylmorpholin.
Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 timer, opløsningsmidlet blev derefter (Jernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Ethylacetatopløsningen 5 blev vasket med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og med mættet natriumchlorid-opløsning og blev derefter tørret over vandfrit natriurosulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, hvilket gav 1,5 g rå N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]amino]-2-(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester som en olie. De to isomerer blev adskilt ved kromatografi på silicagel under anvendelse af 50% n-hexan i ethylacetat som eluent. Der blev 10 vundet 180 mg isomer 1 af N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]amino]-2(R eller S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester som et krystallinsk materiale: Rf (system A): 0,34; MS: m/e 582 [M+H] + , og 70 mg isomer 2 som et krystallinsk materiale: Rf (system A): 0,28; MS: m/e 582 [M + H]f.
Den N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester, 15 der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 2 g (4,3 mmol) N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methyl]-L-prolin-tert.butylester (fremstillet p& samme måde som beskrevet i eksempel 1) blev opløst i 25 ml isopropanol, 25 ml ethanol og 25 ml methanol, og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer i nærværelse af 0,4 g (10,7 mmol) natriumborhydrid. Opløsningsmidlet blev fjernet ved 20 afdampning, og remanensen blev fordelt mellem 50 ml ethylacetat og 25 ml vand. Den organiske fase blev vasket med mættet natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat.
Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og der blev vundet 2 g N-[3(S)-(ben-zyloxyformamido)-2(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester som en klar gummi; R,· (system C): 0,68 og 0,57.
25 EKSEMPEL 17 1,5 g (3,12 mmol) N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-isopentyl-L-prolinamid blev hydrogeneret i 25 ml methanol i nærværelse af 1,19 g (6,24 mmol) toluen-4-sulfonsyre og 0,25 g 5%’s palladium-på-kul. Efter 3 timer blev katalysatoren filtreret fra, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 2,1 g af et fast stof. Dette faste 30 stof blev tørret over phosphorpentoxid i højvakuum og koblet med 0,8 g (3,12 mmol) N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde.
Der blev vundet 1,45 g N2-[3 S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl)aminoj-2(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-isopentyl-L-prolinamid som et råprodukt, der blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af system C som eluent. Der blev vundet 60 mg isomer 1 som et 31 DK 172747 B1 fast stof; Rf (system E): 0,58; MS: 596 [M+H]+ og 0,25 g isomer 2 som et fast stof. Rr (system E): 0,41; MS: m/e 596 [M+H] + .
Det N2-[3(S)-benzyloxyformamido)-2(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N’-isopentyl-L-prolinamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 5 (i) En opløsning af 15,0 g N-(benzyloxycarbonyl)-L-prolinsuccinimidester og 4,15 g isopentylamin i 100 ml tetrahydrofuran blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev taget op i 250 ml ethylacetat. Opløsningen blev vasket med 250 ml 5%’s citronsyreopløsning, to 250 ml portioner mættet natrium-hydrogencarbonatopløsning og 150 ml mættet natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit 10 natriumsulfat og inddampet til tørhed. Remanensen blev omkrystalliseret af en blanding af ethylacetat og n-hexan, hvilket gav 11,1 g N2-(benzyloxycarbonyl)-N’-isopentyl-L-proli namid som et hvidt fast stof med et smeltepunkt p& 110-112°C.
(ii) En opløsning af 5,73 g N2-(benzyloxycarbonyl)-N'-isopentyl-L-prolinamid i 600 ml ethanol blev hydrogeneret over 0,8 g 10%’s palladium-på-kulkatalysator i 3,75 timer. Katalysatoren blev 15 fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 3,4 g N’-isopentyl-L-prolinamid som en olie, som blev anvendt uden yderligere oprensning.
(iii) En opløsning af 3,4 g N’-isopentyl-L-prolinamid, 6,76 g [N-[benzyloxycarbonyl)-L-phenyl-alanyljmethylbromid og 2,0 g triethylamin i 360 ml dichlormethan blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Råproduktet blev isoleret analogt med den i eksempel 1 beskrevne 20 fremgangsmåde og omkrystalliseret af en blanding af ethylacetat og n-hexan, hvilket gav 3,3 g N2-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methyl]-N'-isopentyl-L-prolinainid som et hvidt fast stof med et smeltepunkt pi 82-84°C.
(iv) En opløsning af 0,96 g N2-[lN-(ben2yloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methyl]-N,-isopentyl-L-prolinamid i 40 ml ethanol blev behandlet med 0,17 g natriumborhydrid analogt med den i 25 eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde. Råproduktet blev omkrystalliseret af en blanding af di-ethylether og n-hexan, hvilket gav 0,65 g N2-3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-Nl-isopentyl-L-prolinamid som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 73-82°C.
EKSEMPEL 18 32 DK 172747 B1 0,58 g (1,24 mmol) N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R eller S)-hydroxy-4-phenylbutylj-N'-tert.butyl-L-prolinamid blev opløst i 25 ml methanol og hydrogeneret i 5 timer ved stuetemperatur i nærværelse af 0,472 g (2,48 mmol) toluen-4-sulfonsyre og 0,1 g 5%’s 5 palladium-på-kul. Katalysatoren blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet. Der blev vundet 0,82 g af et fast stof, som blev tørret over phosphorpentoxid i højvakuum og koblet med 0,322 g (1,21 mmol) N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin i dimethylformamid analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Efter oparbejdning analogt med den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde blev der vundet 0,6 g råprodukt, som blev kromatograferet på silicagel under 10 anvendelse af system C som eluent. Der blev vundet 225 mg N2-[3 S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R eller S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid som et fast stof; MS: m/e 582 [M + H] + .
Det N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R eller S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 15 (i) 5,2 g (15 mmol) N-(benzyloxycarbonyl)-L-prolinsuccinimidester og 1,63 g (22,3 mmol) tert.butylamin blev taget op i 50 ml dichlormethan, og blandingen blev omrørt ved -8°C i 1 time og derefter ved stuetemperatur i 18 timer. Opløsningen blev derefter vasket med 5%’s citron-syreopløsning, mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og mættet natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Efter inddampning blev det faste stof krystalliseret fra 20 ethylacetat/n-hexan, hvilket gav 3 g N2-(benzyloxycarbonyl)-N'-tert.butyl-L-prolinamid; MS: m/e 305 [M + H] + .
(ii) 2,5 g (8,22 mmol) N2-(benzyloxycarbonyl)-N,-tert.butyl-L-prolinamid i 25 ml methanol blev hydrogeneret i 5 timer over 0,5 g 5%’s palladium-på-kul. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, hvilket gav 1,4 g olie, som 25 krystalliserede ved henstand i køleskab i flere timer. 0,35 g (2,05 mmol) af dette faste stof blev sat til en opløsning af 0,77 g (2,05 mmol) [N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methylbromid i 15 ml dichlormethan, og derefter blev 0,207 g (2,05 mmol) triethylamin tilsat. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev taget op i 25 ml ethylacetat. Det faste stof blev filtreret fra og kasseret.
30 Moderluden blev vasket med vand, mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og mættet natriumchloridopløsning og derefter tørret over vandfrit natriumsulfat. Efter inddampning og krystallisation fra ether/n-hexan blev der vundet 0,65 g Nz-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenyl-alanyl]methyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid i form af et fast stof; MS: m/e 466 [M + H] + .
33 DK 172747 B1 (iii) 1,25 g (2,7 mmol) N2-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid blev taget op i 25 ml isopropanol og omrort i 4 timer ved stuetemperatur i nærværelse af 0,255 g (6,7 mmol) natriumborhydrid. Opløsningsmidlet blev (jernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Den organiske fase blev 5 vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet.
Der blev vundet 1,2 g N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamid, som blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af system F som eluent. Der blev vundet 15 mg isomer 1 som en gummi; Rf (system F); 0,38; MS: m/e 468 [M+H]+, og 0,225 g isomer 2 som en gummi; Rf (system F): 027; MS: m/e 468 [M+H]+.
10 EKSEMPEL 19
En opløsning af 474 mg N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-cyclohexyl-2(R eller S)-hydroxybutyl]-L-prolin-tert.butylester i 100 ml ethanol blev hydrogeneret over 50 mg 10%’s palladium-på-kulkatalysator i 3 timer. Katalysatoren blev {jernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 380 mg af en olie. Denne blev koblet med 285 mg N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin 15 analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Råproduktet blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af 7%’s methanol i dichlormethan som eluent, hvilket gav 30 mg N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-4-cyclohexyl-2(R eller S)-hydroxybutyl]-L-prolin-tert.butylester som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 135-136°C (isomer 1).
På lignende måde blev 474 mg af den anden isomer af N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-20 4-cyclohexyl-2(R eller S)*hydroxybutyl]-L-prolin-tert.butylester hydrogeneret og koblet med 285 mg N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin, hvilket gav 90 mg isomer 2, MS: m/e 589 [M + H] + .
Den N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-cyclohexyl-2-(R og S)-hydroxybutyl]-L-prolin-tert.butyl-ester, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger:
En opløsning af 19,6 g N-(benzyloxycarbonyl)-3-cydohexyl-L-alanin i 60 ml tetrahydrofuran 25 blev afkølet til -10®C, og 8,9 ml N-ethylmorpholin blev tilsat. 11,6 ml isobutylchlorformiat blev tilsat dråbevis, og blandingen blev omrørt ved -10eC i yderligere 15 minutter. 250 ml diethyl-ether blev tilsat, og blandingen blev filtreret Filtratet blev sat til en kold opløsning af diazomethan i diethylether (fremstillet ud fra 21,5 g N-methyl-N-nitroso-4-toluensulfonamid), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1,5 timer. Opløsningen blev derefter vasket med to 30 200 ml’s portioner vand og med 200 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet hvilket gav 6,6 g benzyl[2-cyclohexyl-l(S)-(2-diazoacetyl)ethyl]carbamat som en gul die, der blev anvendt uden yderligere oprensning.
34 DK 172747 B1 (ii) En opløsning af 6,6 g af ovenstående produkt i 60 ml diethylether blev omrørt ved stuetemperatur, medens hydrogenchlorid blev boblet gennem opløsningen i 30 minutter.
Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og den resulterende olie blev krystalliseret fra en blanding af diethylether og n-hexan, hvilket gav 5,8 g [N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyclohexyl- 5 L-alanyl]methylchlorid, som blev anvendt uden yderligere oprensning.
(iii) En opløsning af 4,4 g af ovenstående produkt i en blanding af 90 ml tetrahydrofuran og 10 ml vand blev afkølet til 0°C, og 0,75 g natriumborhydrid blev tilsat. Blandingen blev omrørt ved 0°C i 1 time og derefter inddampet til tørhed. Remanensen blev taget op i 100 ml dichlormethan og 100 ml vand, den vandige fase blev indstillet til pH 3 med koncentreret salt- 10 syre, og den organiske fase blev skilt fra, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet.
Remanensen blev tritureret med 200 ml varm n-hexan og filtreret fra, hvilket gav 2,65 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l-chlor-4-cydohexyl-2(R og Sl-butanol som et hvidt fast stof; MS: 339, 341 [M]\ (iv) 14 ml 0,71M ethanolisk kaliumhydroxidopløsning blev sat til en opløsning af 2,65 g af 15 ovenstående produkt i 60 ml ethanol. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time og blev derefter inddampet til tørhed. Remanensen blev fordelt mellem 100 ml dichlormethan og 100 ml vand, og den organiske fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet.
Remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af 3%'s methanol i dichlormethan som eluent. Der blev vundet 1,84 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-4-cyclohexyl-l,2(R 20 og Sl-epoxybutan som en olie; MS: m/e 303 [M] + .
(v) En opløsning af 1,84 g af ovenstående produkt og 1,21 g L-prolin-tert.butylester i 65 ml methanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Blandingen blev inddampet til tørhed, og råproduktet blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af 5%'s methanol i dichlormethan som eluent. Der blev vundet 0,41 g N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-cyclohexyl- 25 2(R eller S)-hydroxybutyl]-L-prolin-tert.butylester (isomer 1) som en farveløs olie: NMR (CDC13, 250 MHz) « 0,78-1,0 (2H, m), 1,1-1,4 (5H, m), 1,43 (9H, s), 1,55-1,7 (5H, m) 1,8-1,95 (4H, m), 2,03-2,15 (IH, m), 2,3-2,4 (IH, m), 2,5 (IH, dd), 2,66 (IH, t), 3,16-3,26 (2H, m) 3,55-3,7 (2H, m), 4,08 (IH, bred s), 5,02-5,15 (3H, m), 7,25-7,4 (5H, m).
Yderligere eluering med det samme opløsningsmiddelsystem gav 1,18 g isomer 2 som en farveløs 30 olie; NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,75-0,85 (lH, m), 0,9-1,0 (IH, m), 1,1-1,4 (5H, m), 1,43 (9H, s), 1,58-1,70 (5H, m), 1,75-1,9 (5H, m), 2,05-2,18 (IH, m), 2,54-2,75 (3H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,45-3,52 (IH, m), 3,7-3,8 (IH, m), 4,96-5,15 (3H, m), 7,3-7,38 (5H, m).
EKSEMPEL 20 35 DK 172747 B1 0,6β3 g (1,42 mmol) N2-(3(S)-(benzjrlojiyformamido)-2(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1 -isobutyl-L-prolinamid blev hydrogeneret i 30 ml methanol i nærværelse af 0,539 g (2,84 mmol) toluen-4-sulfonsyre og 0,1 g 5%’s palladium-på-kul, og produktet blev derefter 5 koblet med 0,378 g (1,42 mmol) N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin og oparbejdet som beskrevet i eksempel 1. Råproduktet blev underkastet flashkromatografi p& silicagel under anvendelse af system F, og der blev vundet 80 mgN2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginy!3amino]-2(R eller S)-hydroxy-4-pheny)butyl]-N'-isobutyl-L-prolinamid (isomer 1) som et fast stof: fy (system E) 0,46; MS: m/e 582 [M+H]*.
10 Søjlen blev derefter elueret med system C, hvilket gav 70 mg isomer 2 som et fast stof; fy (system E) 0,33; MS: m/e 582 (M+H]\
Det N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N‘-isobutyl-L-prolinamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: (i) Ν'-isobutyl-L-prolinamid blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 17(i) 15 under anvendelse af isobutylamin i stedet for isopentylamin.
(ii) En opløsning af 1,5 g (3,98 mmol) [N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methylbromid, 0,678 g (3,98 mmol) N1-isobutyl-L-prolinamid og 0,402 g (3,98 mmol) triethylamin i 30 ml di-chlormethan blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og 50 ml ethylacetat blev tilsat Det resulterende faste stof blev flernet ved filtrering 20 og kasseret. Filtratet blev vasket med vand, natriumhydrogencarbonatopløsning og mættet natriumchloridopløsning og derefter tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev flernet ved afdampning, og råproduktet blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af chloroform som eluent, hvilket gav 1,6 g N2-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methyl3-N'-isobutyl-L-prolinamid som et fast stof; MS: m/e 466 [M + H] + .
25 (iii) En opløsning af 0,7 g (1,5 mmol) N2-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methyl]-N'-isobutyl-L-prolinamid i 20 ml ethanol blev behandlet med 0,143 g (3,75 mmol) natrium-borhydrid ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet blev flemet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Ethylacetatfasen blev vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet, hvilket gav 0,67 g 30 N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R og S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-isobutyl-L-prolinamid som et fast stof; fy (system A) 0,39 og 0,33; MS: m/e 467 [M]+.
EKSEMPEL 21 36 DK 172747 B1
En opløsning af 249 mg N-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester, 106 mg 2-naphthoylchlorid og 72 mg diisopropylethylamin i 10 ml tør dichlormethan blev omrørt ved 20°C i 20 timer. Den geléagtige reaktionsblanding blev fordelt 5 mellem dichlormethan og vand. Den organiske fase blev inddampet, og den resulterende olie blev krystalliseret fra ethylacetat/n-hexan, hvilket gav 215 mg N-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester som et hvidt fast stof; MS: m/e 603 [M+H] + .
Den N-[3(S)-[[L-asparaginyflamino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester, der 10 blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger:
En opløsning af 1,75 g N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester i 100 ml ethanol blev hydrogeneret over 10%’s palladium-på-kul i 64 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet. Den tilbageværende gummi blev fordelt mellem ethylacetat og 2M saltsyre. Den vandige fase blev 15 gjort basisk med fortyndet natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med ethylacetat. Ethyl-acetatekstrakten blev inddampet, hvilket gav 1,14 g N-[3(S)-[[L-asparaginyl]amin-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester som et hvidt, fast skum; MS: m/e 449 [M+H]*.
EKSEMPEL 22
Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 223 mg N-[3(S)-[[L-20 asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester, 95 mg toluen- 4-sulfonylchlorid og 65 mg diisopropylethylamin vundet 170 mg N-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(p-toluensulfonyl)-L-asparaginyl]amino]butyll-L-prolin-tert.butylester som et hvidt fast stof (fra ethylacetat/n-hexan); MS: m/e 603 [M+H] + .
EKSEMPEL 23 25 Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 223 mg N-[3(S)- [[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester, 77 mg phenylacetyl-chlorid og 65 mg diisopropylethylamin vundet 190 mg N-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(phenylacetyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-L-prolin-tert.butylester som et hvidt fast stof (fra ethylacetat/n-hexan); MS: m/e 567 [M+H] + .
EKSEMPEL 24 37 DK 172747 B1
Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 249 mg N-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester, 94 mg hydrocinnamoylchlorid og 72 mg diisopropylethylamin vundet 214 mg N-[3(S)-5 [(N-hydrocinnamoyl-L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester som et hvidt fast stof (fra ethylacetat/n-hexan); MS: m/e 581 [M+H] + .
EKSEMPEL 25
Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 270 mg N-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester, 114 mg 10 1-naphthoylchlorid og 77 mg diisopropylamin, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af 10%’s methanol i dichlormethan som eluent, vundet 130 mg N-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(l-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester som et hvidt fast stof; MS: m/e 603 [M+H]\ EKSEMPEL 26 15 Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 270 mg N-[3(S)- [[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester, 100 mg cinnamoyl-chlorid og 77 mg diisopropylethylamin, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af 10%'s methanol i dichlormethan som eluent, vundet 99 mg N-[3(S)-[(N-cinnamoyl-L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester som et hvidt fast stof; 20 MS: m/e 579 [M+H]\ EKSEMPEL 27
En opløsning af 270 mg N-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester og 98 mg 4-phenylsmørsyre i 10 ml tør tetrahydrofuran blev afkølet i en is/saltblanding. 81 mg hydroxybenzotriazol, 69 mg N-ethylmorpholin og 136 mg dicyclohexyl-25 carbodiimid blev tilsat, og blandingen blev omrørt i 64 timer. Blandingen blev derefter fortyndet med ethylacetat og filtreret. Filtratet blev vasket med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og natriumchloridopløsning. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af system G som eluent, hvilket gav 79 mg N-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(4-phenylbutyryl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-L-prolin-tert.-30 butylester som et hvidt fast stof; MS: m/e 595 [M+H] + .
EKSEMPEL 28 38 DK 172747 B1
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 249 mg N-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester, 104 mg 2-naphthyleddikesyre, 75 mg hydroxybenzotriazol, 64 mg N-ethylmorpholin og 126 mg 5 dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af 10%'s methanol i di-chlormethan som eluent, vundet 62 mg N-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-[(2-naphthyl)acetyl]-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester som et hvidt fast stof; MS: m/e 617 [M + H] + .
EKSEMPEL 29 10 Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 270 mg N-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester, 108 mg 4-methoxyhydrokanelsyre, 81 mg hydroxybenzotriazol, 69 mg N-ethylmorpholin og 136 mg dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af system G som eluent, vundet 113 mg N-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(4-methoxyhydrocinnamoyl)-15 L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyI]-L-prolin-tert.butylester som et hvidt fast stof; MS: m/e 611 [M + H]\ EKSEMPEL 30 0,179 g dicyclohexylcarbodiimid, 0,016 g hydroxybenzotriazol og 0,09 g N-ethylmorpholin blev sat til en omrørt opløsning af 0,238 g N-[3(S)-amino-2(R eller S)-hydroxy-5-methylhexyl]-20 L-prolin-tert.butylester og 0,210 g N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin i 10 ml tetrahydrofuran ved 0°C. Blandingen blev omrørt i 16 timer og derefter filtreret. Filtratet blev fordelt mellem ethylacetat og vand, og den organiske fase blev derefter vasket med natriumhydrogencarbonat-opløsning og natriumchloridopløsning. Den organiske fase blev inddampet, og remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af ethylacetat (9:1) som eluent, hvilket efter 25 omkrystallisation af ethylacetat/n-hexan gav 0,13 g N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)- L-asparaginyl]amino]-2(R eller S)-hydroxy-5-methylhexyl)]-L-prolin-tert.butylester som et hvidt fast stof; MS: m/e 549 [M + H] + .
Den N-[3(S)-amino-2(R eller S)-hydroxy-5-methylhexyl]-L-prolin-tert.butylester, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 30 (i) En opløsning af 1,31 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(R eller S)-epoxy-5-methylhexan og 0,855 g prolin-tert.butylester i 10 ml dimethylformamid blev omrørt ved 100°C i 16 timer, og 39 DK 172747 B1 opløsningsmidlet blev derefter (jernet ved afdampning. Remanensen blev fordelt mellem ethyl-acetat og vand. Den organiske fase blev vasket med natriumchloridopløsning og inddampet Remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af ethyl-acetat/eddikesyre/ethanol (4:1:1) som eluent. Materiale med en Rpværdi på ca. 0,24 blev atter 5 kromatograferet på silicagel under anvendelse af system H som eluent hvilket gav 0,358 g N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R eller S)-hydroxy-5-methylhexyl]-L-prolin-tert.butylester i form af en farveløs olie; MS: m/e 435 [M+H] + .
(ii) En opløsning af 0,35 g N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R eller S)-hydroxy-5-methylhexyl)]-L-prolin-tert.butylester i 20 ml ethanol blev hydrogeneret over 10%'s palladium-på-kul i 16 10 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 0,238 g N-[3(S)-amino-2(R eller S)-hydroxy-5-methylhexyl]-L-prolin-tert.butylester i form af en farveløs gummi; MS: m/e 301 [M+H]+.
EKSEMPEL 31
En opløsning af 0,28 g N-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-15 tertbutylester og 0,083 g benzylisocyanat i 5 ml dichlormethan blev omrørt ved 20°C i 2 timer. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved afdampning, og remanensen blev tritureret med diethylether, hvilket gav 0,174 g N-[3(S)-[[N-(benzylcarbamoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutylJ-L-prolin-tert.butylester som et hvidt fast stof; MS: m/e 582 [M + Hl*.
EKSEMPEL 32 20 En opløsning af 0,28 g N-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester, 0,124 g 1-adamantancarbonylchlorid og 0,081 g diisopropylethylamin i 5 ml dichlormethan blev omrørt ved 20°C i 8 timer. Yderligere 0,124 g 1-adamantancarbonylchlorid og 0,081 g diisopropylethylamin blev tilsat, og omrøringen blev fortsat ved 20°C i 16 timer.
Opløsningen blev fortyndet med 20 ml dichlormethan og vasket successivt med vand, natrium-25 carbonatopløsning, kaliumhydrogensulfatopløsning og natriumchloridopløsning. Den organiske opløsning blev derefter inddampet, og remanensen blev tritureret med diethylether, hvilket gav 0,2 g N-[3(S)-[[N (l-adamantylcarbonyl)-L-asparaginyl]aminol-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl-L-prolin-tert.butylester som et hvidt fast stof; MS: m/e 611 [M+H} + .
EKSEMPEL 33 40 DK 172747 B1 0,208 g dicyclohexylcarbodiimid, 0,124 g hydroxybenzotriazol og 0,106 g N-ethylmorpholin blev sat til en omrort opløsning af 0,315 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl-N’-phenyl-L-prolinamid og 0,244 g N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin i 10 ml tetrahydrofuran ved 0°C.
5 Blandingen blev omrørt i 16 timer, derefter fortyndet med ethylacetat og filtreret. Filtratet blev vasket med natriumhydrogencarbonatopløsning og natriumchloridoplosning, og opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved afdampning. Remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1) som eluent, hvilket gav 0,22 g N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-phenyl-10 L-prolinamid i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 169-171°C (fra methanol).
Det N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-phenyl-L-prolinamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: (i) 3,5 g natriumborhydrid blev sat til en isafkølet omrørt oplosning af 21 g [N-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]methylchlorid i 500 ml vandig tetrahydrofuran.
15 Omrøring blev fortsat i 0,5 timer, og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning. Remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og vand og blev derefter omhyggeligt syrnet med koncentreret saltsyre. Efter oparbejdning gav den organiske fase et hvidt fast stof, der løb som 2 pletter; Rf 0,4 og 0,5 (5%’s methanol/chloroform). De faste stoffer blev ekstraheret med kogende hexan, indtil hele den hurtigst løbende komponent var blevet ekstraheret. De samlede 20 n-hexanekstrakter blev inddampet, og remanensen blev genekstraheret med kogende n-hexan til fjernelse af en lille mængde (0,5 g) af den langsomst løbende komponent. På denne måde blev der vundet 11,5 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol af smeltepunkt 151-153°C (fra ethylacetat/n-hexan).
(ii) En opløsning af 11,4 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol i 300 ml 25 ethanol indeholdende 2,24 g kaliumhydroxid lodes henstå i 15 minutter. Opløsningsmidlet blev jernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem vand og dichlormethan.
Oparbejdning gav 10,1 g rå 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenylbutan som et offwhite fast stof, som blev anvendt uden yderligere oprensning.
(iii) En opløsning af 0,594 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenylbutan og 0,38 g 30 N'-phenyl-L-prolinamid i 5 ml dimethylformamid blev opvarmet til 90°C i 16 timer og derefter til 120°C i 8 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af diethylether/methanol (96:4) som eluent, 41 DK 172747 B1 hvilket gav 0,48 g N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-Nl-phenyl-L-prolinamid i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 133-135°C (fra diethylether).
(iv) En opløsning af 0,45 g N2-3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N*-phenyl-L-prolinamid i 20 ml ethanol blev hydrogeneret over 10%’s palladium-på-kul i 4 5 timer, hvilket gav 0,315 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-phenyl-L-prolinamid i form af et hvidt fast stof; MS: m/e 354 [M+H]+.
EKSEMPEL 34
Analogt med den i eksempel 33 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 0,987 mg 2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-l,2,3,4-tetrahydro-3(R,S)-10 isoquinolincarboxamid, 0,665 g N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin, 566 mg dicyclohexylcarbo-diimid, 0,337 g hydroxybenzotriazol og 0,287 g N-ethylmorpholin vundet 0,5 g 2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-l,2,3,4-tetrahydro-3(R,S)-isoquinolincarboxamid som et lyst cremefarvet skum; MS: m/e 644 [M+H] + .
15 EKSEMPEL 35
Analogt med den i eksempel 33 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 0,225 g dicydohexylcarbodiimid, 0,135 g hydroxybenzotriazol, 0,115 g N-ethylmorpholin, 0,38 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-benzyl-L-prolinamid og 0,266 g N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin vundet 0,056 g N'-benzyl-N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-20 2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolinamid som et hvidt fast stof; MS: m/e 616 (M+H] + .
EKSEMPEL 36
En opløsning af 270 mg N-(3(S)-(benzyloxyformamido)-4-(4-fluorphenyl)-2(R)-hydroxybutyl]-L-prolin-tert.butylester i 50 ml ethanol blev hydrogeneret over 30 mg 10%’s palladium-på-kul i 2 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav en olie, 25 som blev koblet med 158 mg N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Råproduktet blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af 10%’s methanol i dichlormethan som eluent. Der blev vundet 120 mg N-[3(S)-[[N-(benzyIoxycarbonyl)-L-asparaginylJaminoI-4-(4-fluorphenyI)-2(R)-hydroxybutyl]-L-prolin-tertbutylester som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 163-164°C.
42 DK 172747 B1
Den N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-(4-fluorphenyl)-2(R)-hydroxybutyl]-L-prolin-tert.butylester, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: (i) Analogt med den i eksempel 19(i) beskrevne fremgangsmåde blev 7,70 g N-(ben-zyloxycarbony])-3-(4-fluorphenyl)-DL-alanin behandlet med isobutylchlorformiat efterfulgt af 5 reaktion med diazomethan, hvilket gav 7,15 g benzyl[2-(4-fluorphenyl)-l(RS)-(2-diazoacetyl)et-hyl]carbamat som et gult fast stof med et smeltepunkt p& 97°C.
(ii) Behandling af ovenstående produkt med hydrogenchlorid analogt med den i eksempel 19(ii) beskrevne fremgangsmåde gav 6,70 g [N-(benzyloxycarbonyl)-3-(4-fluorphenyD-DL-a]anyl]methylchlorid, som blev anvendt uden yderligere oprensning.
10 (iii) Reduktion af 6,30 g af ovenstående produkt med natriumborhydrid analogt med den i eksempel I9(iii) beskrevne fremgangsmåde gav 5,83 g af en blanding af alkoholer. Denne blanding blev kromatograferet på en silicagelsøjle under anvendelse af 2%’s methanol i dichlormethan som eluent, hvilket gav 0,95 g threo-3-(benzyloxyformamido)-l-chlor-4-(4-fluorphenyI)-2butanoI som et hvidt fast stof. Yderligere eluering af søjlen med det samme 15 opløsningsmiddelsystem gav 3,25 g eiythro-3-(benzyloxyformamido)-l-chlor-4-(4-fluorphenyl)- 2-butanol som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 148-149‘C.
(iv) Behandling af 3,20 g erythro-3-(benzyloxyformamido)-l-chlor-4-(4-fluorphenyl)-2-butanol med ethanolisk kaliumhydroxidopløsning analogt med den i eksempel 19(iv) beskrevne fremgangsmåde gav 2,03 g eiythro-3-(benzyloxyformamido)-l,2-epoxy-4-(4-fluorphenyl)butan 20 som et hvidt fast stof; MS: m/e 315 [M] + .
(v) 0,63 g af ovenstående produkt blev behandlet med L-prolin-tert.butylester analogt med den i eksempel 19(v) beskrevne fremgangsmåde. Råproduktet blev kromatograferet på en silicagelsøjle under anvendelse af 5%’s methanol i dichlormethan som eluent. Der blev vundet 0,26 g N-[3(R)-(benzyloxyformamido)-4-(4-fluorphenyl)-2(S)-hydroxybutyl]-L-prolin-tert.butylester som en 25 farveløs olie; NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,47 (9H,s), 1,75-1,95 (4H,m), 2,05-2,15 (lH,m), 2,25-2,35 (lH,m), 2,50-3,00 (4H,m), 3,20 <2H,m), 3,58 (lH,m), 3,85 (lH,m), 4,88 (lH,d), 5,00 (2H,dd), 6,94 (2H,t), 7,13-7,37 (7H,m).
Yderligere eluering med det samme opløsningsmiddelsystem gav 0,275 g N-[3(S)-(benzyloxyformamido),4-(4-fluorphenyl)-2(R)-hydroxybutyl]-L-prolin-tert.butylester som en 30 farveløs olie; NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,42 (9H,s). 1,75-1,95 (4H,m), 2,05-2,20 (lH,m), 2,54-2,80 (3H,m), 2,85-2,98 (2H,m), 3,03-3,24 (2H,m), 3,44 (lH,m), 3,92 (lH,m), 4,88-5,06 (3H,m), 6,93 (2H,t), 7,10-7,40 (7H,m).
EKSEMPEL 37 43 DK 172747 B1
En opløsning af 730 mg N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butyI]-L-prolin-tert.butylester i 20 ml ethanol blev hydrogeneret over 50 mg 10%’s palladium-på-kul i 2 timer. Katalysatoren blev jernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav en olie, 5 som blev koblet med 340 mg N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Råproduktet blev kromatograferet på en silicagelsøjle under anvendelse af 10%’s methanol i dichlormeth&n som eluent. Der blev vundet 82 mg N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)*L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butyl]-L-prolin-tert.butylester som et hvidt fast stof; MS: m/e 613 [M+H]+.
10 Den N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butyl]-L-prolin-tert.butyl-ester, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: (i) Analogt med den i eksempel 19(i) beskrevne fremgangsmåde blev 3,10 g N-(ben-zyloxycarbonyl)-3-(4-methoxyphenyl)-L-alanin behandlet med isobutylchlorformiat efterfulgt af diazomethan, hvilket gav 2,83 g benzyl[2-(4-methoxyphenyl)-l(S)-(2-diazoacetyl)ethyl]carbamat 15 som et lysegult fast stof med et smeltepunkt på 88-90°C.
(li) 2,80 g af ovenstående produkt blev behandlet med hydrogenchlorid analogt med den i eksempel 19(H) beskrevne fremgangsmåde, hvilket gav 2,85 g [N-(benzyloxycarbonyl)- 3-(4-methoxyphenyl)-L-alanyl]methylchlorid som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 107°C.
(iii) Ovenstående produkt blev behandlet med natriumborhydrid analogt med den i eksempel 20 19(iii) beskrevne fremgangsmåde. Råproduktet blev tritureret med 30 ml 5%’s methanol i dichlormethan, hvilket gav 1,15 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l-chlor-4-(4-methoxyphenyl)-2(S)-butanol som et hvidt fast stof; MS: m/e 363, 365 [M] *.
(iv) Ovenstående produkt blev behandlet med ethanolisk kaliumhydroxidopløsning analogt med den i eksempel 19(iv) beskrevne fremgangsmåde, hvilket gav 0,86 g 3(S)-(benzyloxyformamido)- 25 l,2(S)-epoxy-4-(4-methoxyphenyl)butan som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 86-87°C.
(v) 0,51 g af ovenstående produkt blev behandlet med L-prolin-tert.butylester analogt med den i eksempel 19(v) beskrevne fremgangsmåde, hvilket gav 0,63 g N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butyl]*L-prolin-tert.butylester som en farveløs olie; MS: m/e 498 [M] + .
EKSEMPEL 38 44 DK 172747 B1
En oplosning af 1,58 g N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-(4-tert.butoxyphenyl)-2(R)-hydroxybutyl]-N!-tert.butyl-L-prolinamid i 200 ml ethanol blev hydrogeneret over 100 mg 10%’s palladium-på-kul i 4 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, 5 hvilket gav en olie, som blev koblet med 0,74 g N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Råproduktet blev kromatograferet på en silicagelsojle under anvendelse af 10%’s methanol i dichlormethan som eluent. Der blev vundet 0,59 g N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-4-(4-tert.butoxyphenyl)-2(R)-hydroxybutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid som et hvidt fast stof; MS; m/e 654 [M + H]*.
10 Det N2-t3(S)-(benzyloxyformamido)-4-(4-tert.butoxyphenyl)-2(R)-hydroxybutyl]-NI-tert.but),l-L-prolinamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: (i) Analogt med den i eksempel 19(i) beskrevne fremgangsmåde blev N-(benzyloxycarbonyl)- 3- (4-tert.butoxyphenyl)-L-alanin (fremstillet ud fra 7,45 g af dicyclohexylammoniumsaltet) behandlet med isobutylchlorformiat efterfulgt af reaktion med diazomethan, hvilket gav 3,58 g 15 benzyl[2-(4-tert.butoxyphenyl)-l(S)-(2-diazoacetyl)ethyl]carbamat som et gult fast stof med et smeltepunkt på 80-82°C.
(ii) Behandling af det ovennævnte carbamat med hydrogenchlorid analogt med den i eksempel 19(ii) beskrevne fremgangsmåde gav 3,6 g [N-(benzyloxycarbonyl)-3-(4-tert.butoxyphenyD-L-alanyl]methylchlorid, som blev anvendt uden yderligere oprensning.
20 (iii) Reduktion af det ovennævnte chlorid med natriumborhydrid analogt med den i eksempel 19(iii) beskrevne fremgangsmåde gav en blanding af alkoholer, som blev tritureret med varm n-hexan, hvilket gav 3,14 g af et hvidt fast stof. Dette faste stof blev omkiystalliseret af en blanding af ethylacetat og n-hexan, hvilket gav 1,88 g 3(S)-(benzyloxyformamido)- 4- (4-tert.butoxyphenyl)-l-chlor-2(S)-butanol som et hvidt fast stof: NMR (CDC13, 250 MHz) 6 25 1,35 (9H,s), 2,85-3,05 (3H,m), 3,50-3,70 (2H,m), 3,80-3,90 (lH,m), 3,92-4,04 (lH,m), 4,85 (lH,d), 5,00-5,10 <2H,m), 6,93 (2H,d), 7,10 (2H,d), 7,25-7,40 (5H,m).
(iv) 5,52 g af ovenstående produkt blev behandlet med ethanolisk kaliumhydroxidopløsning analogt med den i eksempel 19(iv) beskrevne fremgangsmåde, hvilket gav 4,98 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-4-(4-tert.butoxyphenyl)-l,2(S)-epoxybutan som en farveløs gummi: NMR 30 (CDC13, 250 MHz) 6 1,36 (9H,s), 2,75-3,05 (5H,m), 3,76 (lH,m), 4,73 (lH,d), 5,07 (2H,s), 6,95 (2H,d), 7,10 (2H,d), 7,25-7,40 (5H,m).
45 DK 172747 B1 (v) 2,50 g af ovenst&ende produkt blev behandlet med N1 -tert.butyl-L-prolinamid analogt med den i eksempel 19(v) beskrevne fremgangsmåde, hvilket gav 1,58 g N2-[3<S)-(benzyloxyformamido)-4-(4-tert.but03cyphenyl)-2(R)-hydroxybutyl-N1-tert.butyl-L-prolinamid som en farveløs olie; MS: m/e 539 [M]+.
5 EKSEMPEL 39
En opløsning af 200 mg N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]- 4-(4-tert.butoxyphenyl)-2(R)-hydroxybutyI]-N1-tert.butyl-L-prolinamid i 5 ml trifluoreddikesyre blev omrørt ved stuetemperatur i 20 timer. Opløsningen blev hældt i overskud af mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, og blandingen blev ekstraheret med 3 x 30 ml 10 dichlormethan og 3 x 30 ml ethylacetat De samlede ekstrakter blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet, hvilket gav 100 mg af en farveløs gummi. Denne blev kromatograferet på en silicagelsøjle under anvendelse af 10%'s methanol i dichlormethan som eluent, hvilket gav 42 mg af et glasagtigt fast stof. Dette faste stof blev tritureret med en blanding af 1 ml diethylether og 3 ml n-hexan, hvilket gav 28 mg N2-[3(S)-[[N-(ben-15 zyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)butyl]-Nl-tert.butyl-L-prolinamidtrifluoracetat som et glasagtigt fast stof; MS: m/e 598 [M-CF3C02] + .
EKSEMPEL 40
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamid og 20 N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsyre-4-methylester vundet N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-4-O-methyI-L-a-aspartyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N’-tert.butyl-L-prolinamid som et glasagtigt fast stof med et smeltepunkt på 55-60°C; MS: m/e 597 [M+H]*.
EKSEMPEL 41
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra N2-[3(S)-25 (benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N,-tert.butyl-L-prolinamid og N-(benzyloxycarbonyl)-l-methionin vundet N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-l-methionyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamid som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 132-133®C.
EKSEMPEL 42 46 DK 172747 B1 N2-[3(S)-[[N,3-bis(Benzyloxycarbonyl)-L-histidyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid blev fremstillet ud fra N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N,-tert.butyl-L-prolinamid og N,3-bis(benzyloxycarbonyl)-L-histidin analogt med 5 den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde og blev vundet som et farveløs glas; MS: m/e 739 [M+H]\ EKSEMPEL 43
En opløsning af 30 mg N2-[3(S)-[[N,3-bis(benzyloxycarbonyl)-L-histidyl]amino],2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl)-N1-tert.butyl-L-prolinamid i 6 ml 2M saltsyre blev omrørt ved stuetemperatur 10 natten over. Blandingen blev neutraliseret ved tilsætningen af 2M natriumhydroxidopløsning og blev ekstraheret med to 10 ml portioner dichlormethan. De samlede ekstrakter blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet. Råproduktet blev tritureret med diethylether, hvilket gav 14 mg N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-histidyI]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tertbutyl-L-prolinamid som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 100°C (sønderdeling); 15 MS: m/e 604 [M] + .
EKSEMPEL 44
Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 224 mg N-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester, 70 mg benzoyl-chlorid og 65 mg diisopropylethylamin, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af 10%’s 20 methanol i dichlormethan som eluent, vundet 20 mg N-[3(S)-[(N-benzoyl-L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester som et hvidt fast stof ud fra methanol/diethylether; MS: m/e 553 [M + H] + .
EKSEMPEL 45
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 224 mg N-[3(S)-25 [[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester, 93 mg 1-naphthyleddikesyre, 68 mg hydroxybenzotriazol, 58 mg N-ethylmorpholin og 113 mg dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi p& silicagel under anvendelse af 10%’s methanol i dichlormethan som eluent, vundet 106 mg N-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-[2-(l-naphthyl)acetyl]-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butyIester som et hvidt fast stof ud fra metha-30 nol/diethylether; MS: m/e 617 [M+H] + .
EKSEMPEL 46 47 DK 172747 B1
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 493 mg N-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester, 190 mg 2-quinolincarboxylsyre, 149 mg hydroxybenzotriazol, 127 mg N-ethylmorpholin og 249 mg 5 dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af 10%’s methanol i di-chlormethan som eluent, vundet 167 mg N-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-L-prolin-tert.butylester som et hvidt fast stof ud fra methanol/diethylether, MS: m/e 604 [M+H] + .
EKSEMPEL 47 10 Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 234 mg N-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester, 96 mg 4-chlorhydrokanelsyre, 70 mg hydroxybenzotriazol, 60 mg N-ethylmorpholin og 118 mg dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af system G som eluent, vundet 171 mg N-[3(S)-[[N-(4-chlorhydrocinnamoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-15 4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester som et hvidt fast stof; MS: m/e 615 [M+H] + .
EKSEMPEL 48
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 234 mg N-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester, 90 mg 1- isoquinolincarboxylsyre, 70 mg hydroxybenzotriazol, 60 mg N-ethylmorpholin og 118 mg 20 dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af 10%’s methanol i dichlormethan som eluent, vundet 146 mg N-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(l-isoquinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester som et lyst cremefarvet fast stof ud fra ethylacetat/n-hexan; MS: m/e 604 [M+H]*.
EKSEMPEL 49 25 Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 209 mg N2-[3(S)-[[L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbu<yl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid, 89 mg 2- naphthoylchlorid og 61 mg diisopropylethylamin vundet 191 mg N,-tert.butyl-N2-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-L-prolinamid som et hvidt fast stof; MS: m/e 602 [M+H] + .
48 DK 172747 B1
Udgangsmaterialet blev fremstillet ved hydrogenering af N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid; MS: m/e 582 [M+H]+ . Den sidstnævnte forbindelse blev vundet analogt med den i eksempel 33 beskrevne fremgangsmåde, men under anvendelse af N’-tert.butyl-L-prolinamid i afsnit (iii) i stedet for 5 N'-phenyl-L-prolinamid.
EKSEMPEL 50
En opløsning af 2,798 g l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-octahydro-cyclopenta[b]pyrrol-2-carboxamid (fire diastereomerer) og 2,72 g N-(benzyloxycarbonyD-L-asparaginsuccinimidester i 50 ml dimethoxyethan blev omrørt ved 20*C i 2 timer, og 10 opløsningsmidlet blev derefter (jernet ved afdampning. Remanensen blev taget op i ethylacetat, og opløsningen blev vasket med vandig natriumcarbonatopløsning og natriumchloridopløsning.
Den organiske opløsning blev inddampet, og remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af system G som eluent. Der blev vundet 434 mg l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-octahydro-(3aS,6aS)-cyclopenta-15 [b]pyrrol-2(S)-carboxamid soro et hvidt fast stof ud fra ethylacetat; MS: m/e 622 [M + H] * R^: 0,22.
Det l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-octahydro-cyclopenta[b]pyrrol-2-carboxamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: (i) En opløsning af 2,98 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenylbutan og 2,1 g 20 N-tert.butyl-octahydro-cyclopenta[b]pyrrol-2-carboxamid i 50 ml ethanol blev opvarmet ved tilbagesvaling i 10 timer, og opløsningsmidlet blev derefter (jernet ved afdampning. Kromatografi på silicagel under anvendelse af system H som eluent gav derefter 4,7 g 1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-octahydro-cyclopenta[b]pyrrol-2-carboxamid som en blanding af fire diastereomerer, MS: m/e 508 [M+H] + .
25 (ii) En opløsning af 4,6 g l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]- N-tert.butyl-octahydro-cyclopenta[b]pyrrol-2-carboxamid (fire diastereomerer) i 90 ml ethanol blev hydrogeneret over 10%’s palladium-på-kul ved 20°C og under atmosfæretryk i 72 timer.
Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 2,958 g 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-octahydro cyclopenta[b]pyrrol-2-carboxamid (fire 30 diastereomerer) som en brunlig olie; MS: m/e 374 [M+H] + .
EKSEMPEL 51 49 DK 172747 B1
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 310 mg 1-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-octahydro-(3aS,6aS)-cyclopenta[b]pyrrol-2(S)-carboxamid, 111 mg 2-quinolincarboxylsyre, 86 mg hydroxybenzotriazol, 5 74 mg N-ethylmorpholin og 132 mg dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1) som eluent, vundet 200 mg N-tertbutyl-octahydro-l-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(3aS,6aS)-cydopenta[b]pyTrol-2(S)-carboxamid som et hvidt fast stof; MS: m/e 643 [M+H] + .
Det l-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-octahydro-10 (3aS,6aS)-cyclopenta[b]pyrrol-2(S)-carboxamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger:
En opløsning af 397 mg l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-octahydro-(3aSI6aS)-cyclopenta[b]pyrrol-2(S)-carboxamid i 20 ml ethanol blev hydrogeneret over 10%'s palladium-på-kul ved 20°C og under atmosfæretryk i 4 15 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 312 mg l-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-octahydro-(3aS,6aS)-cyclopenta[b]pyrrol-2(S)-carboxamid som en lysegul gummi; MS: m/e 488 [M + H] *.
EKSEMPEL 52
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 295 mg N2-[3(S)-20 [[L-asparaginyljaminol ^GD-hydroxy-å-phenylbutyll-N'-tert.butyl-L-prolinamid, 204 mg 6-(benzyloxycarbonyl)-2-naphthoesyre, 20 mg hydroxybenzotriazol, 77 mg N-ethylmorpholin og 151 mg dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af system G som eluent, vundet 340 mg N2-[3(S)-[[N-[6-benzyloxycarbonyl)-2-naphthoyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4*phenyIbutyl]-NI-tert.butyl-L-prolinamid som et næsten 25 hvidt fast stof ud fra ethylacetat/n-hexan; MS: m/e 736 [M+H]+.
EKSEMPEL 53 294 mg N2-[3(S)-[[N-l6-(benzyloxycarbonyl)-2-naphthoyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid i 100 ml isopropanol blev hydrogeneret over 10%‘s palladium-på-kul ved 20eC og under atmosfæretryk i 16 timer. Katalysatoren blev fjernet ved 30 filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 145 mg N2-[3(S)-[[N-(6-carboxy-2-naphthoyl)- 50 DK 172747 B1 L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid som et hvidt fast stof ud fra methanol/ethylacetat; MS: m/e 646 [M+H]+.
EKSEMPEL 54
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 295 mg N2-[3(S)-5 [[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-te rt.butyl-L-proli namid, 171 mg 4-(benzyloxycarbonyl)benzoesyre, 90 mg hydroxybenzotriazol, 77 mg N-ethylmorpholin og 151 mg dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af system G som eluent, vundet 390 mg N2-[3(S)-[[N-[4-(benzyloxycarbonyl)benzoyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamid som et næsten hvidt fast stof ud fra 10 ethylacetat/n-hexan; MS: m/e 686 [M + H] + .
EKSEMPEL 55 274 mg N2-[3(S)-[[N-[4-(benzyloxycarbonyl)benzoyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid i 100 ml isopropanol blev hydrogeneret over 10%’s palladium-på-kul ved 20°C og under atmosfæretryk i 16 timer. Katalysatoren blev fjernet ved 15 filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 193 mg N2-[3(S)-[rN-(4-carboxybenzoyl)- L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N’-tert.butyl-L-prolinamid som et hvidt fast stof ud fra methanol/ethylacetat; MS: m/e 596 [M + H] + .
EKSEMPEL 56
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 228 mg N2-[3(S)-20 [[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid, 98 mg 4-nitrokanelsyre, 69 mg hydroxybenzotriazol, 59 mg N-ethylmorpholin og 116 mg dicyclohexyl-carbodiimid, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1) som eluent, vundet 68 mg N'-tert.butyl-N2-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(4-nitrocinnamoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyll-L-prolinamid som et hvidt fast stof ud fra methanol/-25 diethylether; MS: m/e 623 [M+H] + .
EKSEMPEL 57 51 DK 172747 B1
En opløsning af 200 mg N,-tert.butyl-N2-2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(4-nitrocinnamoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-L-prolinamid i 20 ml ethanol blev hydrogeneret over 10%’s palladium-på-kul ved 20°C og under atmosfæretryk i 5 timer. Katalysatoren blev fjernet ved 5 filtrering, og filtratet blev inddampet. Remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1) som eluent, hvilket gav 40 mg N2-[3(S)-[[N-(4-aminohydrocinnamoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamid som et hvidt fast stof ud fra methanol/ethylacetat; MS: m/e 595 [M+H] + .
EKSEMPEL 58 10 Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 418 mg NZ-[3(S)- [[L-asparaginyljaminol^CRl-hydroxy^-phenylbutylj-N'-tert.butyl-L-prolinamid, 205 mg 1-acetyl- 1.2.3.4- tetrahydro-2(R,S)-quinolin-carboxylsyre, 127 mg hydroxybenzotriazol, 108 mg N-ethylmorpholin og 212 mg dicyclohexylcarbodiimid, efter oprensning ved kromatografi på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1) som eluent, vundet 220 mg 15 N2-[3(S)-[[N-[(l-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-2(RS)-quinolyl)carbonyl]-L-asparaginyl]amino-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl-N’-tert.butyl-L-prolinamid (to diastereomerer) som et hvidt fast stof ud fra dichlormethan/diethylether, MS: m/e 649 [M+H] + .
EKSEMPEL 59
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 418 mg NZ-[3(S)-20 [(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-Nl-tert.butyl-L-prolinamid, 179 mg 1.2.3.4- tetrahydro-l-oxo-3(RS)-isoquin0Uncarboxylsyre, 127 mg hydroxybenzotriazol, 108 mg N-ethylmorpholin og 212 mg dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af system 1 som eluent, vundet 132 mg N'-tert.butyl-N2-[3(S)-t[N-[(l,213,4-tetrahydro-l-oxo-3(R eller S)-isoquinolyl)carbonyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R)- 25 hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolinamid (diastereomer A) som et hvidt fast stof ud fra methanol/diethylether, MS: m/e 621 [M+H]*, og 66 mg N'-tert.butyl-N2-[3 S)-[[N-[(l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-3(R eller S)-isoquinolyl)carbonyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R)· hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolinamid (diastereomer B) som et hvidt fast stof ud fra methanol/-diethylether; MS: m/e 621 [M+H] + .
EKSEMPEL 60 52 DK 172747 B1
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 418 mg N2-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamid, 218 mg 2-acetamido-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoesyre, 127 mg hydroxybenzotriazol, 108 mg N-ethyl-5 morpholin og 212 mg dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi p& silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1) som eluent, vundet 142 mg N2-[3(S)-[[N-[2(R eller S)-acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid (diastereomer A) som et hvidt fast stof, MS: m/e 663 [M+H] *, og 80 mg N2-[3(S)-[[N-[2<R eller S)-acetamido-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl]-10 L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamid (diastereomer B) som et hvidt fast stof; MS: m/e 663 [M + H]+.
EKSEMPEL 61
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 209 mg N2-13(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1 -tert.butyl-L-prolinamid, 81 mg 15 2-quinoIincarboxylsyre, 63 mg hydroxybenzotriazol, 54 mg N-ethylmorpholin og 106 mg dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1) som eluent, vundet 88 mg Nz-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid som et hvidt fast stof; MS: m/e 603 [Μ + ΗΓ.
20 EKSEMPEL 62
En opløsning af 844 mg l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid og 882 mg N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsuccinimidester i 25 ml tetrahydrofuran blev omrørt ved 20°C i 16 timer og derefter inddampet. Remanensen blev opløst i 50 ml dichlormethan, og den organiske opløsning blev vasket med mættet natriumchlorid-25 opløsning og vand. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1) som eluent. Der blev vundet 461 mg l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid som et lyst cremefarvet fast stof; MS: m/e 596 [M+H]*.
30 Det l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 53 DK 172747 B1 (i) 2,576 g N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid og 4,158 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenylbutan i 70 ml ethanol blev opvarmet ved tilbagesvaling i 16 timer. Oplosningsmidlet blev {jernet ved afdampning, og remanensen blev opløst i 100 ml diethylether og behandlet med 10 g aktiveret magnesiumsilikat. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved 5 afdampning, og der blev vundet 6,16 g l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid som et farveløst glas; MS: m/e 482 [M+H]+.
(ii) En opløsning af 1,25 g l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S) piperidincarboxamid i 80 ml ethanol blev hydrogeneret over 10%’s palladium- 10 på-kul ved 20°C og under atmosfæretiyk i 16 timer. Katalysatoren blev {jernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 0,844 g l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid som en lysegul gummi; MS: m/e 348 [M+H]+.
EKSEMPEL 63
Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 226 mg 1-[3(S)-15 [[L-asparaginylJamino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid, 93 mg 2-naphthoylchlorid og 63 mg diisopropylethylamin, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1) som eluent, vundet 76 mg N-tert.butyl-l-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-2(S)-piperidincarboxamid som et hvidt fast stof; MS: m/e 616 [M+H] + .
20 Det l-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)- piperidincarboxamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet ved hydrogenering af l-(3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid.
EKSEMPEL 64
Anatogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 226 mg 1-[3(S)-25 [[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid, 85 mg 2-quinolincarboxylsyre, 56 mg N-ethylmorpholin, 66 mg hydroxybenzotria2ol og 111 mg dicydohexylcarbodiimid, efter kromatografi pi silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1) som eluent, vundet 100 mg N-tert.butyl-l-[2(R)-hydroxy-4-phenyI-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyi)-L-asparaginyl]amino]butyl1-2(S)-piperidincarboxamid som 30 et hvidt fast stof; MS: m/e 617 [M+H]+.
EKSEMPEL 65 54 DK 172747 B1
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmide blev der ud fra 228 mg N2-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-pheny]butyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamid, 88 mg 3-isoquinolincarboxylsyre, 69 mg hydroxybenzotriazol, 59 mg N-ethylmorpholin og 116 mg 5 dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi pi silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1) som eluent, vundet 88 mg N'-tert.butyl-N2-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(3-isoquinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-L-prolinamid som et hvidt fast stof; MS: m/e 603 [M+H] + .
EKSEMPEL 66 10 Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmide blev der ud fra 228 mg N2-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid, 88 mg 3-quinolincarboxylsyre, 69 mg hydroxybenzotriazol, 59 mg N-ethylmorpholin og 116 mg dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi pi silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1) som eluent, vundet 86 mg N,-tert.butyl-N2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)· 15 [[N-(3-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-L-prolinamid som et hvidt fast stof; MS: m/e 603 [M+H] + .
EKSEMPEL 67
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmide blev der ud fra 295 mg N2-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-NI-tert.buty)-L-prolinamid, 214 mg 20 3-(benzyloxyformamido)-2-naphthoesyre, 90 mg hydroxybenzotriazol, 77 mg N-ethylmorpholin og 151 mg dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af system G som eluent, vundet 380 mg N2-[3(S)-[[N-[3-(benzyloxyformamido)-2-naphthoyl]-L-asparagi-nyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-NI-tert.butyl-L-prolinamid som et hvidt fast stof ud fra methanol; MS: m/e 751 [M + H] + .
25 EKSEMPEL 68
En opløsning af 216 mg l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2,3-dihydro-lH-indol-2(R eller S)-carboxamid (diastereomer A), 151 mg N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin, 76 mg hydroxybenzotriazol, 65 mg N-ethylmorpholin og 128 mg dicyclohexylcarbodiimid i 10 ml tetrahydrofuran blev omrørt ved 20°C i 16 timer. Opløsningsmidlet blev flernet ved afdampning, 30 og remanensen blev kromatograferet pi silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (92:8) som eluent. Der blev vundet 70 mg l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]- 55 DK 172747 B1 2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2,3-dihydro-lH-indol-2(R eller S)-carboxamid (diastereomer A) som et lyst cremefarvet fast stof; MS: m/e 630 [M + H] + .
Det l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2,3-dihydro-lH-indol-2(R eller S)-carboxamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 5 (i) En opløsning af 891 mg N-tertbutyl-2,3-dihydro-lH-indol-2(R eller S)-carboxamid og 654 mg 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenylbutan i 5 ml dimethylformamid blev opvarmet til 140eC i 40 timer. Opløsningsmidlet blev flernet ved afdampning, og remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af diethylether/n-hexan (2:1) som eluent. Der blev vundet 300 mg l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2,3-di-10 hydro-lH-indol-2(R eller S)-carboxamid (diastereomer A) som en lysegul olie, m/e 516 [M+H] *, og 290 mg l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N tert.butyl-2,3-dihydro-lH-indol-2(R eller S)-carboxamid (diastereomer B) som en lysegul olie; MS: m/e 516 [M + H] + .
(ii) En opløsning af 300 mg l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2,3-dihydro-lH-indol-2(R eller S)-carboxamid (diastereomer A) i 20 ml ethanol blev 15 hydrogeneret over 10%’s palladium-på-kul ved 20°C og under atmosfæretryk i 16 timer. Katalysatoren blev flernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 216 mg l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2,3-dihydro-lH-indol-2(R eller S)-carboxamid som en brunlig olie.
EKSEMPEL 69 20 Analogt med den i eksempel 68 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 223 mg 1-[3(S)- amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2,3-dihydro-lH-indol-2(R eller S)-carboxamid (diastereomer B), 151 mg N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin, 76 mg hydroxybenzotriazol, 65 mg N-ethylmorpholin og 128 mg dicyclohexylcarbodiimid vundet 210 mg 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-25 2,3-dihydro-lH-indol-2(R eller S)-carboxamid (diastereomer B) som et lyst cremefarvet fast stof; MS: m/e 630 [M + H]\ EKSEMPEL 70 56 DK 172747 B1
En opløsning af 0,422 g N2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid og 142 mg 3-chlorperbenzoesyre i 10 ml dichlormethan blev omrørt ved 20°C i 1 time. Opløsningsmidlet blev derefter (jernet ved 5 afdampning, og remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1) som eluent, hvilket gav 289 mg N'-tert.butyI-N2-[2(R)-hydroxy- 4-phenyl-3(SM[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-L-prolinamid-N2-oxid som et hvidt fast stof; MS: m/e 619 [M+H] + .
EKSEMPEL 71 10 En opløsning af 0,123 mg Nl-tert.butyl-N2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-L-prolinamid-N2-oxid og 35 mg 3-chlorperbenzoesyre i 5 ml dichlormethan blev omrørt ved 25°C i 24 timer. Yderligere 70 mg 3-chlorperbenzoesyre blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved 20eC i 48 timer. Opløsningen blev vasket med vandig natriumcarbonatopløsning og natriumchloridopløsning, og opløsningsmidlet blev derefter fjernet 15 ved afdampning. Remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af system J som eluent, hvilket gav 70 mg N'-tert.butyl-N2-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(l-oxido-2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginy)]amino]-4-phenylbutyl]-L-prolinamid-N2-oxid som et næsten hvidt fast stof fra ethylacetat; MS: m/e 635 [M + H] + .
EKSEMPEL 72 20 En opløsning af 98 mg 3-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-4(R)- thiazolidincarboxamiddihydrobromid i 0,5 ml tørt dimethylformamid blev omrørt og afkølet til -10°C i et is/saltbad, medens der blev tilsat 44 mg N-ethylmorpholin efterfulgt af 76 mg N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsuccinimidester. Blandingen lodes varme op til stuetemperatur og blev derefter omrørt natten over. Dimethylformamid blev fjernet ved 25 afdampning under reduceret tryk, og remanensen blev opløst i chloroform. Opløsningen blev vasket med vand, derefter tørret over natriumsulfat og inddampet. Den tilbageværende gummi blev oprenset ved flashkromatografi på silicagel under anvendelse af 4%’s methanol i dichlormethan som eluent Der blev vundet 66 mg 3-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidincarboxamid som 30 et farveløst skum. Analytisk rent produkt blev vundet ved omkrystallisation fra ethylacetat; MS: m/e 600 [M+H]\ 57 DK 172747 B1
Det 3-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidincarboxamid-dihydrobromid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger (i) En opløsning af 2,67 g N-benzyloxycarbonyl-4(R)thiazolidincarboxylsyre i 42 ml tør tetrahydrofuran blev omrørt og afkølet til -15°C i et is/saltbad, medens der blev tilsat 1,15 g 5 N-ethylmorpholin efterfulgt efter 2 minutter af 1,87 g isobutylchlorformiat. Efter yderligere 3 minutter blev 0,73 g tertbutylamin tilsat dråbevis, og blandingen lodes derefter varme op til stuetemperatur og blev omrørt natten over. Tetrahydrofuran blev fjernet ved afdampning under reduceret tryk, og remanensen blev opløst i dichlormethan. Opløsningen blev vasket successivt med vand, 10%’s citronsyreopløsning, vand, mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, 10 og blev derefter tørret over vandfrit natriumsulfat, filtreret og inddampet, hvilket gav 2,85 g 3-(benzyloxycarbonyl)-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidincarboxamid som et fast stof, som smeltede ved 96-98*C efter omkiystallisation fra diethylether/n-hexan.
(ii) En blanding af 3,2 g 3-(benzyloxycarbonyl)-N-tert.butyl-4(R)-thia2olidincarboxamid og 10 ml 32%’s (vægt/vægt) hydrogenbromid i iseddikesyre blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer.
15 Den resulterende opløsning blev hældt i diethylether, og det udfældede hydrobromidsalt af produktet blev filtreret fra, vasket med diethylether og derefter opløst i vand. Opløsningen blev gjort alkalisk ved tilsætningen af 1M natriumhydroxidopløsning og ekstraheret to gange med dichlormethan. De samlede dichlormethanekstrakter blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat, filtreret og inddampet, hvilket gav 1,57 g N-tert.butyl-4(R)-thiazolidincarboxamid 20 som et kiystallinsk fast stof med et smeltepunkt på 68-71°C.
(iii) En opløsning af 3,2 g N-tert.butyl-4(R)-thiazolidincarboxamid og 5,0 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenylbutan i 130 ml isopropanol blev omrørt under argonatmosfære og opvarmet ved 90°C under tilbagesvaling i 3 dage. Opløsningen blev inddampet under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset ved flashkromatografi p& silicagel 25 under anvendelse af diethylethyl/n-hexan (2:1) som eluent. Der blev vundet 3,47 g 3-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-4(R)thiazolidincarboxamid. Omkiystallisation af ethylacetat gav analytisk rent materiale med et smeltepunkt på 62-65°C.
(iv) En blanding af 2 g 3-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidincarboxamid og 4,1 ml 32% (vægt/vægt) hydrogenbromid i iseddikesyre blev 30 omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Den resulterende opløsning blev fortyndet med vandfri diethylether, og det udfældede produkt blev hurtigt filtreret fra og vasket med frisk diethylether.
Der blev vundet 2,01 g 3-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidincarboxamiddihydrobromid som et hvidt fast stof; 'H-NMR (300 MHz): t (D20) 1,37 58 DK 172747 B1 (9H, s), 3,0 (2H, m), 3,09 (2H, dq), 3,29 (2H, d), 3,85 (2H, m), 4,16 (IH, m), 4,3 (2H, q) og 7,42 (5H, m) ppm.
EKSEMPEL 73
Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 110 mg 3-[3(S)-5 [[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidincarboxamid, 46 mg 2-naphthoylchlorid og 31 mg diisopropylethylamin, efter flashkromatografi på silicagel under anvendelse af 2%’s methanol i dichlormethan som eluent, vundet 83 mg N-tert.butyl- 3- [2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-4(R)-thiazolidincarboxamid; MS: m/e 620 [M+H] + .
10 Det 3-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-4(R)- thiazolidincarboxamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger:
En blanding af 170 mg 3-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- phenylbutyl]-N-tert,butyl-4(R)-thiazolidincarboxamid og 0,3 ml 32%’s (vægt/vægt) hydrogen-bromid i iseddikesyre blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningen blev fortyndet med 15 diethylether, og det udfældede faste stof blev hurtigt filtreret fra, vasket med diethylether og opløst i vand. Opløsningen blev gjort alkalisk ved tilsætningen af kaliumcarbonat og ekstraheret med tre portioner chloroform. De samlede chloroformekstrakter blev tørret over vandfrit natriumsulfat, filtreret og inddampet, hvilket gav 110 mg 3-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidincarboxamid; MS: m/e 466 [M+H] + .
20 EKSEMPEL 74
En opløsning af 330 mg N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]- 4-(4-tert.butoxyphenyl)-2(R)-hydroxybutyl]-N’-tert.butyl-L-prolinamid i 30 ml ethanol blev hydrogeneret over 50 mg 10%’s palladium-på-kul-katalysator i 3 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet. Remanensen blev opløst i dichlormethan og 25 behandlet med 72 mg diisopropylethylamin og 106 mg 2-naphthoylchlorid analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde, hvilket gav 165 mg N2-[4-(4-tert.butoxyphenyl)-2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamid som et næsten hvidt fast stof.
EKSEMPEL 75 59 DK 172747 B1
En opløsning af 90 mg N2-(4-(4-tert.butoxyphenyl)-2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamid i 40 ml 3,5M hydrogenchlorid i ethyl-acetat blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Opløsningsmidlet blev fjernet ved 5 afdampning, og remanensen blev tritureret med diethylether og filtreret, hvilket gav 80 mg N2-[2(R)-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid-hydrochlorid som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 171-174°C.
EKSEMPEL 76
En opløsning af 59 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-10 l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-l-carboxamid (isomer A) og 71 mg N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsuccinimidester i 3 ml tør tetrahydrofuran blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer og derefter inddampet. Remanensen blev opløst i dichlormethan, og opløsningen blev vasket to gange med vand og to gange med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning under reduceret tryk, hvilket gav 103 mg råpro-15 dukt. 32 mg af dette produkt blev oprenset ved omvendt-fase-højtiyksvæskekromatografi under anvendelse af 55%’s 0,05M ammoniumformiat i acetonitril som eluent Der blev vundet 9,9 mg 2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl- 1.2.3.4- tetrahydropyrido[3,4-b]indol-l(R eller S)-carboxamid (isomer A) som en farveløs olie; MS: m/e 683 [M + H] + .
20 2-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl- 1.2.3.4- tetrahydropyrido[3,4-b]indol-l-carboxamid (isomer B) blev fremstillet ud fra 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4phenylbutyl-N-tert.butyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indoM(R eller S)-carboxamid (isomer B) analogt med isomer A ovenfor og blev oprenset p& samme måde, hvilket gav en farveløs olie; MS: m/e 683 [M+H]*.
25 De 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyIbutyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-carboxamider, der blev anvendt som udgangsmaterialer, blev fremstillet som følger:
Til en opløsning, der var afkølet i is, af 3,0 g l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-l-carboxyl-syre i 7 ml 2M natriumhydroxidopløsning, 17 ml vand og 17 ml dioxan blev der i alternerende portioner tilsat 12,5 ml 2M natriumhydroxidopløsning og en opløsning af 3,6 ml benzyl-30 chlorformiat i 9 ml dioxan. Efter at det hele var tilsat, blev blandingen omrørt ved stuetemperatur natten over, og dioxanen blev derefter (jernet ved afdampning under reduceret tryk. Den vundne opløsning blev fortyndet med vand, vasket to gange med diethylether, syrnet 60 DK 172747 B1 med 25 ml 1M svovlsyre og ekstraheret tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev samlet, vasket to gange med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet, hvilket gav 4,54 g 2-benzyloxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-l-carboxylsyre; MS: m/e 351 [M+H]+, som blev anvendt uden oprensning.
5 (ii) En opløsning af 4,54 g 2-benzyloxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-l-carboxylsyre i 45 ml vandfri tetrahydrofuran blev under beskyttelse af et tørrerør afkølet i et is/acetonebad, 1,82 ml N-ethylmorpholin og 1,82 ml isobutylchlorformiat blev tilsat, blandingen blev om rørt i 10 minutter, og derefter blev 2,1 ml tert.butylamin tilsat. Blandingen blev derefter omrørt ved 0°C i 40 minutter og ved stuetemperatur i 45 minutter, fortyndet med ethylacetat og 10 vasket to gange med vand, to gange med 0,5M natriumhydroxidopløsning og igen med vand.
Opløsningen blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed. Omkrystallisation af ethylacetat og n-hexan gav 1,21 g tert.butyl-2-benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyri-do[3,4-b]indol-l-carboxamid; MS: m/e 406 [M+H] + . Yderligere 0,76 g identisk materiale blev vundet ved at underkaste moderludportionerne kromatografi på silicagel under anvendelse af 15 ethylacetat/n-hexan (1:1) som eluent.
(iii) 1,62 g tert.butyl-2-benzyloxycarbonyl-l,2,3,4tetrahydropyrido[3,4-b]indol-l-carboxamid blev opløst i 10 ml af en 45%’s opløsning af hydrogenbromid i eddikesyre. Efter 30 minutter blev opløsningen inddampet, og remanensen blev taget op i vand. Efter filtrering blev filtratet vasket tre gange med diethylether og derefter neutraliseret ved tilsætningen af mættet vandig natrium- 20 hydrogencarbonatopløsning. Produktet blev ekstraheret fra den nu uklare vandige fase med ethylacetat. De samlede organiske ekstrakter blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet, hvilket gav 0,84 g tert.butyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-l-carboxamid som et hvidt kiystallinsk fast stof med et smeltepunkt på 144°C.
(iv) En opløsning af 0,60 g tert.butyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-l-carboxamid og 0,66 g 25 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenylbutan, i 20 ml methanol blev opvarmet ved tilbagesvaling under argonatmosfære i 16 timer og derefter inddampet, hvilket gav en klar olie.
De to diastereomere produkter blev adskilt ved flashkromatografi på silicagel under anvendelse af n-hexan/ethylacetat (3:1) som eluent. Der blev vundet 268 mg isomer A af 2-[3(S)-(benzy-loxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-30 1-carboxamid, MS: m/e 569 fM+H]+ og 65 mg isomer B af den samme forbindelse; MS: m/e 569 [M + H] + .
(v) En opløsning af 150 mg 2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-l-carboxamid (isomer A) i 5 ml ethanol blev hydrogeneret under et tryk på 3,4 atmosfærer over 10%’s palladium-på-trækul ved 20eC i 16 61 DK 172747 B1 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 120 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol- 1- carboxamid (isomer A); MS: m/e 435 [M+H]*.
2- [3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-5 1-carboxamid (isomer B), MS: m/e 435 [M + H] *, blev fremstillet analogt ud fra 2-[3(S)- (benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert butyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b-]indol-1-carboxamid (isomer B).
EKSEMPEL 77
Analogt med den i eksempel 70 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 154 mg N-tert.butyl-10 l-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino-4-phenylbutyl]-2(S)-piperidincarboxamid og 51 mg 3-chlorperbenzoesyre vundet 114 mg N-tert.butyl-l-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-2-piperidincarboxamid 1-oxid som et hvidt fast stof; MS: m/e 633 [M+H]*.
EKSEMPEL 78 15 Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 230 mg 1-[3(S)· [[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid, 139 mg 3-benzyloxy-2-naphthoesyre, 113 mg dicyclohexylcarbodiimid, 68 mg hydroxybenzotriazol og 58 mg N-ethylmorpholin, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af system G som eluent, vundet 242 mg l-[3(S)-[[N-(3-benzyloxy-2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino-2(R)-20 4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid som et skum; MS: m/e 722 [M+H]*.
EKSEMPEL 79
En oplosning af 181 mg l-[3(S)-[[N-(3-benzyloxy-2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid i 5 ml ethanol blev hydrogeneret over 10%’s palladium-på-kul ved 20'C og under atmosfæretryk i 16 timer. Katalysatoren blev 25 fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet. Efter triturering med diethylether blev der vundet 110 mg N-tert.butyl-l-[3(S)-[[N-(3-hydroxy-2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-2(S)-piperidincarboxamid som et lysegult fast stof; MS: m/e 632 [M + H]*.
EKSEMPEL 80 62 DK 172747 B1
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 400 mg cis-l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-2(R eller S)-quinolincarboxamid, 266 mg N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin, 226 mg dicyclohexylcarbodiimid, 135 mg 5 hydroxybenzotriazol og 115 mg N-ethylmorpholin, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (94:6) som eluent, vundet 225 mg cis-l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-2(R eller S)-quinolincarboxamid som et hvidt fast stof; MS: m/e 650 [M+H] + .
Det cis-l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-2(R eller S)-10 quinolincarboxamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: (i) En opløsning af 2,376 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenylbutan og 1,904 g cis-N-tert.butyl-decahydro-2(R,S)-quinolincarboxamid i 32 ml ethanol blev omrørt ved 80eC i 24 timer. Yderligere 0,474 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenylbutan blev tilsat i to portioner, og blandingen blev omrørt ved 80°C i yderligere 5 timer. Opløsningsmidlet blev flernet 15 ved afdampning, og remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (97,5:2,5) som eluent, hvilket gav 1,17 g cis-l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-2(R eller S)-quinolincarboxamid (isomer A) som et hvidt fast stof ud fra diethylether/n-hexan, MS: m/e 536 ΓΜ + Η]+, og 1,146 g cis-l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-20 decahydro-2(R eller S)-quinolincarboxamid (isomer B) som en lysegul gummi; MS: m/e 536 [M+H] + .
(ii) En opløsning af 0,535 g cis-l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyI]-N-tert.butyl-decahydro-2(R eller S)-quinolincarboxamid (isomer B) i 25 ml ethanol blev hydrogeneret over 10%’s palladium-på-kul ved 20eC og under atmosfæretryk i 16 timer. Kataly- 25 satoren blev flemet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 400 mg cis-l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-2(R eller S)-quinolincarboxamid som en farveløs gummi.
EKSEMPEL 81
En opløsning af 561 mg trans-2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-30 decahydro-(4aR,8aS)-isoquinolin-3(S)-carboxamid og 372 mg N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin i 20 ml tør tetrahydrofuran blev afkølet i en is/saltblanding, 189 mg hydroxybenzotriazol, 161 mg N-ethylmorpholin og 317 mg dicyclohexylcarbodiimid blev tilsat, og blandingen blev 63 DK 172747 B1 omrørt i 16 timer. Blandingen blev derefter fortyndet med ethylacetat og filtreret. Filtratet blev vasket med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og natriumchloridopløsning. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1) som eluent, hvilket gav 434 mg trans-2-[3(S)-5 [[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aR,8aS)-isoquinolin-3(S)-carboxamid som et hvidt fast stof ud fra methanol/diethylether; MS: tn/e 650 [M+H]+.
Det trans-2-[3(S)-amino-2(R)-hydraxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aR,8aS)-isoquinolin-3(S)-carboxamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 10 (i) En opløsning af 440 mg trans-N-tert.butyl-decahydro-(4aR,8aS)-isoquinolin-3(S)-carboxamid og 549 mg 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenylbutan i 6 ml ethanol blev omrørt ved 60eC i 7 timer. Yderligere 54 mg 3fS)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4 phenylbutan blev tilsat, og opløsningen blev omrørt ved 20*C i 16 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af system H som 15 eluent, hvilket gav 771 mg trans-2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl-N-tert.butyl-decahydro-(4aR,8aS)-isoquinolin-3(S)-carboxamid som et hvidt fast stof; MS: m/e 536 [M + H]\ (ii) En opløsning af 747 mg trans-2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl-N-tert.butyl-decahydro-(4aR,8aS)-isoquinolin-3(S)-carboxamid i 40 ml ethanol blev hydrogeneret 20 over 10%’s palladium-på-kul ved 20*C og under atmosfæretryk i 5 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 561 mg trans-2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aR,8aS)-isoquinolin-3<S)-carboxamid som et brungult fast stof.
EKSEMPEL 82 25 Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 276 mg 1-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid, 167 mg l-benzyloxy-2-naphthoesyre, 81 mg hydroxybenzotriazol, 69 mg N-ethylmorpholin og 136 mg dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1) som eluent, vundet 97 mg l-[3(S)-[[N-(l-benzyloxy-2-naphthoyl)-30 L-asparaginyl]amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid som et hvidt fast stof ud fra methanol/diethylether; MS: m/e 722 [M+H] + .
EKSEMPEL 83 64 DK 172747 B1
Analogt med den i eksempel 79 beskrevne fremgangsm&de blev der ud fra 119 mg 1-[3(S)-[[N-(1-benzyloxy-2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl-N-tertbutyl-2(S)-piperidincarboxamid, efter kromatografi på aktiveret magnesiumsilikat under anvendelse af 5 dichlormethan/methanol (9:1) som eluent, vundet 67 mg N-tert.butyl-l-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(l hydroxy-2-naphthoyl)-L-asparaginyl)amino]-4-phenylbutyl]-2(S)-piperidincarboxamid som et hvidt fast stof; MS: m/e 631 [M+H] + .
EKSEMPEL 84
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 276 mg 1-[3(S)-10 [[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid, 183 mg 3-(benzyloxycarbonyl)-2-naphthoesyre, 81 mg hydroxybenzotnazol, 138 mg N-ethylmorp-holin og 136 mg dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af system J soro eluent, vundet 98 mg N-tert.butyl-l-[3(S)-[l(S)-(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz[fJisoindo]-2-yl)-3-carbamoylpropionamido]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-2(S)-piperidincar-15 boxamid; MS: m/e 642 [M+H] + .
EKSEMPEL 85
En opløsning af 650 mg Nz-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid og 538 mg N-(benzyloxycarbonyl)-S-methyl-L-cystein i 20 ml tør tetrahydrofuran blev afkølet i en is/saltblanding. 270 mg hydroxybenzotriazol, 230 mg N-ethylmorpholin og 412 mg 20 dicyclohexylcarbodiimid blev tilsat, og blandingen blev omrørt i 16 timer. Blandingen blev fortyndet med ethylacetat og filtreret Filtratet blev vasket med vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning og natriumchloridopløsning. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af system G som eluent hvilket gav 800 mg N2-[3(S)-fN-(benzyloxycarbonyl)-S-methyl-L-cysteinyl]amino]-2(R)-25 hydroxy-d-phenylbutylj-N'-tert.butyl-L-prolinamid; MS: m/e 585 + .
Det N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-pheny]butyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet analogt med udgangsmaterialet fra eksempel 33, men under anvendelse af N’-tert.butyl-L-prolinamid i afsnit (ni) i stedet for N*-phenyl-L-prolinamid.
EKSEMPEL 86 65 DK 172747 B1
En opløsning af 193 mg N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-S-methyl-L-cysteinyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamid i 2 ml methanol blev afkølet til -70eC. En opløsning af 62 mg 3-chlorperbenzoesyre i 5 ml methanol blev tilsat, og blandingen blev omrørt 5 ved -70°C i 30 minutter. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved afdampning, og remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af system G som eluent, hvilket gav 62 mg N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-(methylsulfinyl)-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy· 4-phenylbutyl]-Nl-tert.butyl-L-prolinamid som en 1:1 blanding af diastereomerer, MS: m/e 601 [M+H]\ 10 EKSEMPEL 87
En opløsning af 450 mg N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-S-methyl-L-cysteinyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenyTbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid i 4 ml methanol blev afkølet til -70°C. 166 mg 3- chlorperbenzoesyre blev tilsat portionsvis i løbet af 10 minutter, opløsningen blev omrørt ved -70°C i 15 minutter og lodes derefter varme op til 20*C. Opløsningen blev igen afkølet til -70°C, 15 yderligere 33 mg 3-chlorperbenzoesyre blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved -70eC i 30 minutter. Opløsningsmidlet blev flernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og 2N natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase blev inddampet, og remanensen blev kromatograferet pi silicagel under anvendelse af system G som eluent, hvilket gav 100 mg Nz-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-(methylsulfinyl)-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-20 4-phenylbuty]]-N1-tert.butyl-L-prolinamld-N2-oxid (diastereomer A), MS: m/e 617 [M+H] + , og 154 mg N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-(methylsulfinyl)-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy- 4- phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid-N2-oxid (diastereomer B); MS: m/e 617 [M + H]+.
EKSEMPEL 88
En opløsning af 154 mg N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-(methylsulfinyl)-L-alanyl]amino]-25 2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N*-tert.butyl-L-prolinamid-N2-oxid (to diastereomerer) i 5 ml methanol blev behandlet med 84 mg 3-chlorperbenzoesyre, og opløsningen blev omrørt ved 20eC i 16 timer. Opløsningsmidlet blev flernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og 2M natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase blev inddampet, og remanensen blev kiystalliseret fra ethylacetat/n-hexan, hvilket gav 28 mg N2-[3(S)-30 [[N-(benzyloxycarbonyl)-3-(methylsulfonyl)-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N’-tert.butyl-L-prolinamid-N2-oxidmonohydrat; MS: m/e 633 [M+H] + .
EKSEMPEL 89 66 DK 172747 B1
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsm&de blev der ud fra 400 mg cis-l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-2(R eller S)-quinolincarboxamid, 266 mg N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin, 226 mg dicyclohexylcarbodiimid, 135 mg 5 hydroxybenzotriazol og 115 mg N-ethylmorpholin, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (94:6) som eluent, vundet 225 mg cis-l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-2(R eller S)-quinolincarboxamid som et hvidt fast stof; MS: m/e 650 [M+H] + .
Det cis-l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-2(R eller S)-10 quinolincarboxamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: (i) En opløsning af 2,376 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenylbutan og 1,904 g cis-N-tert.butyl-decahydro-2(R,S)-quinolincarboxamid i 32 ml ethanol blev omrørt ved 80°C i 24 timer. Yderligere 0,474 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenylbutan blev tilsat i to portioner, og blandingen blev omrørt ved 80°C i yderligere 5 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet 15 ved afdampning, og remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (97,5:2,5) som eluent, hvilket gav 1,17 g cis-l-[3(S)-(benzylaxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-2(R eller S)-quinolincarboxamid (isomer A) som et hvidt fast stof ud fra diethylether/n-hexan, MS: m/e 536 [M + H] + , og 1,146 g cis-l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-20 decahydro-2(R eller S)-quinolincarboxamid (isomer B) som en lysegul gummi; MS: m/e 536 [M+H]\ (ii) En opløsning af 0,535 g cis-l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-2(R eller S)-quinolincarboxamid (isomer B) i 25 ml ethanol blev hydrogeneret over 10%’s palladium-på-kul ved 20°C og under atmosfæretryk i 16 timer. Kataly- 25 satoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 400 mg cis-l-(3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-2(R eller S)-quinolincarboxamid som en farveløs gummi.
EKSEMPEL 90
Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 27 mg N-[3(S)· 30 [[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester og 11,3 mg 2-indolcarboxylsyre vundet 15 mg N-[3(S)-[[N-(2-indolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-L-prolin-tert.butylester; MS: m/e 592 [M + H] + .
DK 172747 B1 EKSEMPEL 91 67
Analogt med den i eksempel 72 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 240 mg 3-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyI-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4(R og S)-carboxamid og 234 mg N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsuccinimidester vundet 162 mg 3-[3(S)-5 [[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl- tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4(R og S)-carboxamid som en blanding af to diastereomerer. Flashkro-matografi på silicagel under anvendelse af 3%’s methanol i dichlormethan som eluent gav 20 mg af den mindre polaere diastereomer (isomer A), MS: m/e 614 [M+H]+, og anvendelse af 5%’s methanol i dichlormethan gav 32 mg af den mere polære diastereomer (isomer B); MS: m/e 614 10 [M + H] + .
Det 3-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4(R og S)-carboxamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet ud fra den kendte tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4(R og S)-carboxylsyre ved N-benzyloxycarbonylering på kendt måde og efterfølgende omsætning analogt med den i eksempel 72(i)-(iv) beskrevne fremgangsmåde, 15 hvorefter det vundne dihydrobromid blev gjort basisk med natriumhydrogencarbonatopløsning.
EKSEMPEL 92 0,122 g N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanin blev opløst i 2 ml tørt dimethylformamid.
Opløsningen blev omrørt og afkølet i et is/saltbad og behandlet med 0,066 g hydroxybenzotriazol og 0,1 g dicyclohexylcarbodiimid. Blandingen blev omrørt i 5 minutter og derefter behandlet med 20 0,163 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid i 2,5 ml tør dichlormethan. Blandingen lodes varme op til stuetemperatur og blev derefter omrørt natten over. Det resulterende dicyclohexylurinstof blev filtreret fra og vasket med methylenchlorid. Det samlede filtrat og vaskevæsker blev inddampet ved 40°C i vakuum, hvilket gav en olie, som blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Den organiske fase blev vasket successivt med mættet 25 vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og mættet natriumchloridopløsning og derefter tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, hvilket gav en olie, som blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af 14%’s methanol i dichlormethan som eluent.
Der blev således vundet 50 mg af produktet, som blev omkrystalliseret af diethylether/n-hexan, hvilket gav 0,045 g N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-30 4-phenylbutyl]-N,-tert.butyl-L'prolinamidhemihydrat som et fast stof med et smeltepunkt på 65-70eC (blødgøring).
Det N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbulyl]-N,-tert.butyl-L-prolinamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 68 DK 172747 B1 (i) En opløsning af 0,425 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenyIbutan og 0,244 g L-prolin-tert.butylamid i 10 ml tør isopropanol blev opvarmet ved 80°C i 20 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning i vakuum, og remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af 5%’s methanol i dichlormethan som eluent. Der blev vundet 0,44 g 5 N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N,-tert.butyl-L-prolinamid som et hvidt skum.
(ii) En opløsning af 0,46 g N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]- N1 -tert.butyl-L-prolinamid i 40 ml ethanol blev hydrogeneret over 40 mg 10%’s palladium-på-kul ved stuetemperatur og under atmosfæretryk i 1,5 timer, hvilket gav 0,33 g N2-[3(S)-amino-2(R)-10 hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid som en gummi, der krystalliserede ved henstand.
EKSEMPEL 93 0,167 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid blev opløst i 10 ml tørt dimethylformamid, og opløsningen blev omrørt ved 0°C, medens 0,191 g af 15 N*(benzyloxycarbonyl)-L-phenylglycinsuccinimidesteren blev tilsat som et fast stof. Den vundne opløsning blev omrørt ved 0°C i 1 time og derefter opbevaret ved 4°C natten over. Opløsningen blev derefter inddampet i vakuum, og remanensen blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Den organiske fase blev vasket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derefter med mættet natriumchloridopløsning. De vandige faser blev tilbageekstraheret med ethylacetat.
20 De samlede organiske faser blev tørret over natriumsulfat og inddampet, hvilket gav en gummi, som blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af acetone/dichlormethan (1:1) som eluent. De samlede fraktioner, der indeholdt produktet, blev inddampet, hvilket gav en gummi, som atter blev inddampet med diethylether, hvilket gav 0,127 g af et fast stof. Dette faste stof blev ekstraheret med dichlormethan, og de samlede organiske faser blev inddampet, hvilket gav 25 et fast stof, som blev tritureret med diethylether. Der blev således vundet 0,05 g N2-[3(S)-[rN-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylglycyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-tert.butyl· L-prolinamid som et fast stof med et smeltepunkt på 101-103°C.
EKSEMPEL 94
Analogt med den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 0,15 g 30 N’-(benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanin, 0,066 g hydroxybenzotriazol, 0,1 g dicyclohexylcarbodiimid og 0,166 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid vundet 0,1 g N2-[3(S)-[N-(henzyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 78-80°C.
EKSEMPEL 95 69 DK 172747 B1
Analogt med den i eksempel 92 beskrevne fremgangsm&de blev der ud fra 0,152 g N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyclohexyl-L-alanin, 0,066 g hydroxybenzotriazol, 0,1 g dicyclohexylcarbodiimid og 0,166 g Nz-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-5 L-prolinamid vundet 0,1 g N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyclohexyl-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid med et smeltepunkt på 71-75°C.
EKSEMPEL 96
Analogt med den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 0,1 g N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin, 0,05 g hydroxybenzotriazol, 0,078 g dicyclohexylcarbodiimid 10 og 0,17 g l-[3(S)-armno-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R og S)-piperazincarboxamid, efter triturering med diethylether, vundet 0,11 g af et hvidt fast stof.
Dette faste stof blev oprenset ved flashkromatograii på silicagel under anvendelse af 10%’s methanol i dichlormethan som eluent. Det første eluerede produkt (isomer A) var 0,043 g l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-15 4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R eller S)-piperazincarboxamid; MS: m/e 697 [M+H]*.
Det andet eluerede produkt (isomer B) var 0,007 g l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagi-nyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R eller S)· piperazincarboxamid; MS: m/e 697 [M+H]+.
Det l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R og S)-20 piperazincarboxamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: (i) 0,65 g 2-piperazincarboxylsyre blev opløst i en blanding af 5 ml vand og 5 ml dioxan, behandlet med 0,42 g natriumhydrogencarbonat og omrørt i 5 minutter, 1,09 g di(tert.butyl)dicarbonat blev tilsat, og blandingen blev omrørt natten over. Blandingen blev koncentreret ved inddampning, og remanensen blev ekstraheret grundigt med ethylacetat.
25 Denne fremgangsmåde blev gentaget ved pH 6 og pH 4. Den vandige fase, pH 4, blev derefter ekstraheret med n-butanol. De samlede organiske ekstrakter blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet, hvilket gav 0,34 g 4-(tert.butoxycarbonyl)-2-piperazincarboxylsyre som et cremefarvet fast stof med et smeltepunkt på 226-229°C.
(ii) 0,1 g 4-(tert.butoxycarbonyl)-piperazin-2-carboxylsyre blev opløsti 10 ml IN natrium- 30 hydroxidopløsning, afkølet til 0°C og behandlet med 0,2 g benzylchlorformiat. Blandingen lodes varme op til stuetemperatur og blev derefter omrørt natten over. Blandingen blev ekstraheret med diethylether. Den vandige fase blev derefter syrnet til pH 4 med 2M saltsyre og ekstraheret 70 DK 172747 B1 med ethylacetat, hvilket gav 0,06 g l-(benzyloxycarbonyl)-4-(tert.butoxycarbonyl)-2-piperazin-carboxylsyre som et hvidt fast stof; MS: m/e 365 [M+H] + .
(iii) 0,285 g l-(benzyloxycarbonyl)-4-(tert.butoxycarbonyl)-2-piperazincarboxylsyre blev opløst i 10 ml tør tetrahydrofuran og afkølet til -15°C under omrøring. Der blev derefter tilsat 0,09 g 5 N-ethylmorpholin omgående efterfulgt af 0,107 g isobutylchlorformiat. Blandingen blev omrørt i 5 minutter, og derefter blev 0,2 g tert.butylamin tilsat dråbevis. Omrøring blev fortsat natten over, i løbet af hvilket tidsrum blandingen fik lov til at nå stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev jernet ved afdampning, og der blev vundet en brungul olie, som blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Den organiske fase blev vasket successivt med 10%’s citronsyreopløsning, 10 natriumhydrogencarbonatopløsning og mættet natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, hvilket gav 0,185 g l-(benzyloxycarbonyl)-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2-piperazincarboxamid som en lysebrun olie; MS: m/e 420 [M-t-H]*.
(iv) 1,1 g l-(benzyloxycarbonyl)-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2-piperazincarboxamid blev 15 opløst i 40 ml ethanol. 0,1 g 10%’s palladium-på-kul blev tilsat, og blandingen blev hydrogeneret ved stuetemperatur og under atmosfæretryk i 2 timer. Katalysatoren blev filtreret fra. Filtratet blev inddampet, hvilket gav 0,74 g råprodukt, som blev oprenset ved flashkromatografi på silicagel under anvendelse af 5%'s methanol i dichlormethan som eluent. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev der vundet 0,44 g 4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-20 2-piperazincarboxamid som en olie; MS: m/e 286 [M + H] + .
(v) 0,395 g 4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2-piperazincarboxamid blev opløst i 50 ml tør isopropanol og behandlet med 0,413 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenylbutan.
Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 72 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, hvilket gav et brunt halvfast materiale, som blev oprenset ved flashkromatografi på 25 silicagel under anvendelse af 5%’s methanol i dichlormethan som eluent. Der blev vundet 0,234 g l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R eller S)-piperazincarboxamid som en blanding af diastereomerer.
(vi) 0,234 g l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R og S)-piperazincarboxamid blev opløst i 20 ml ethanol og behandlet med 30 100 mg 10%’s palladium-på-kul. Blandingen blev hydrogeneret ved stuetemperatur og under atmosfæretryk i 2,5 timer. Katalysatoren blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 0,17 g l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R og S)-piperazincarboxamid, som blev anvendt uden yderligere oprensning.
EKSEMPEL 97 71 DK 172747 B1 0,035 g l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R eller S)-piperazincarboxamid (isomer A) blev opløst i 5 ml ethylacetat og behandlet med 5 dråber af en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ethyl-5 acetat. Blandingen lodes henstå ved stuetemperatur i 1 time og blev derefter oparbejdet, hvilket gav, efter omkrystallisation af ethanol/diethylether, 0,024 g 1-[3(S)- [[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2-(R eller S)-piperazincarboxamid-hy drochlorid (isomer A) med et smeltepunkt på 175-180°C.
EKSEMPEL 98 10 0,01 g l-(3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyV)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]- 4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tertbutyl-2(R eller S)-piperazincarboxamid (isomer B) blev behandlet med hydrogenchlorid i ethylacetat som beskrevet i eksempel 97, hvilket gav 0,007 g 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenyTbutyl]-N-tert.butyl-2(R eller S)-piperazincarboxamid-hydrochlorid som et meget hygroskopisk fast stof, MS: m/e 597 15 [M + H] + .
EKSEMPEL 99
Analogt med den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 0,091 g N-(benzyloxycarbonyl)-3-<yano-L-alanin, 0,05 g hydroxybenzotriazol, 0,076 g dicyclohexylcarbodiimid og 0,164 g l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-20 4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R,S)-piperazincarboxamid vundet 0,075 g af en 60:40-blanding af diastereomerer af l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2-piperazincarboxamid som et brungult fast stof med et smeltepunkt på 80-85°C.
EKSEMPEL 100 25 Analogt med den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 0,108 g 3-cyano- N-(2-naphthoyl)-L-alanin, 0,054 g hydroxybenzotriazol, 0,083 g dicyclohexylcarbodiimid og 0,18 g l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R,S)-piperazin-carboxamid vundet 0,015 g af en l:l:l:l-b1anding af isomerer af 4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-l-[3(S)-[[3-cyano-N-(2-naphthoyl)-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-30 2(R,S)-piperazincarboxamid som et fast stof; MS: m/e 699 [M+H] + .
72 DK 172747 B1
Det 3-cyano-N-(2-naphthoyI)-L-alanin, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 0,114 g 3-cyano-L-alanin blev opløst i 5 ml IN natriumhydroxidopløsning og behandlet med 0,285 g 2-naphthoylchlorid ved 0°C. Efter forsyring med 2M saltsyre og flashkromatografi på 5 silicagel under anvendelse af 25%'s methanol i dichlormethan som eluent blev der vundet 0,049 g 3-cyano-N-(2-naphthoyl)-L-alanin med et smeltepunkt på 95-100°C.
EKSEMPEL 101
Analogt med den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 0,048 g 1-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-4-tert.butyl-2(R og 10 Sl-piperarincarboxamid, 0,015 g 2-quinolincarboxylsyre, 0,012 g hydroxybenzotriazol og 0,018 g dicyclohexylcarbodiimid, efter omfattende flashkromatografi på silicagel under anvendelse af 10%'s methanol i dichlormethan som eluent, vundet 0,004 g af en ren enkelt isomer A, 4-(tert.butoxycarbonyl)-N'-tert.butyl-l-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-2(R eller S)-piperazincarboxamid. MS: m/e 718 [M + H] + , og 0,003 g 15 af en enkelt isomer B, 4-(tert.butoxycarbonyI)-N-tert.butyI-l-f2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[fN-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-2(R eller S)-piperazincarboxamid; MS: m/e 718 [M+H]\
Det l-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-4-tert.butyl-2(R og Sl-piperazincarboxamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev 20 fremstillet som følger: 0,06 g l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyI]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R,S)-piperazincarboxamid (dvs. produktet fra eksempel 96 inden adskillelsen af isomererne A og B) blev opløst i 20 ml ethanol. 0,03 g palladium-på-kul blev tilsat, og blandingen blev hydrogeneret ved stuetemperatur og under atmosfæretryk i 2 25 timer. Katalysatoren blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 0,048 g 1-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyI)-4-tert.butyl-2-piperazincarboxamid, som blev anvendt uden yderligere oprensning.
EKSEMPEL 102
Analogt med den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 0,151 g 30 N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanin, 0,082 g hydroxybenzotriazol, 0,126 g dicyclohexylcarbodiimid og 0,212 g l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)- 73 DK 172747 B1 piperidincarboxamid, efter omkrystallisation af dietbylether/n-hexan, vundet 0,085 g 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S>-piperidincarboxamid som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 74-77°C.
EKSEMPEL 103 5 Analogt med den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 0,372 g N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsyre, 0,189 g hydroxybenzotriazol, 0,288 g dicyclohexylcarbodiimid og 0,54 g Nz-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-(2-naphthyl)butyl]-Nl-tert.butyl-L-prolinamid, efter omkiystallisation fra isopropanol/n-hexan (1:4), vundet 0,105 g Nz-[3(S)-[[N-(benzyloxy carbonyl)-L-aspara ginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-(2-naphthyl)butyl]-10 N1 -tert.butyl-L-prolinamid med et smeltepunkt på 149-151°C.
Det N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-(2-naphthyl)butyl]-N’-tert.butyl-L-prolinamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følgen (i) 5 g 3-(2-naphthyl)-L-alanin og 0,93 g natriumhydroxid i 12 ml vand blev afkølet til 0°C og omrørt, medens en opløsning af 1,4 g natriumhydroxid i 9 ml vand og 5 ml benzylchlorformiat 15 blev tilsat samtidigt i løbet af 10 minutter. Omrøring blev fortsat i 2 timer, og blandingen lodes nå stuetemperatur. Blandingen blev fortyndet med vand og blev derefter ekstraheret med diethylether. Den vandige fase blev syrnet med 4 ml koncentreret saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatekstrakteme blev tilbagevasket med vand. De samlede ethyl-acetatekstrakter blev tørret over natriumsulfat, filtreret, inddampet og tritureret med 20 petroleumsether (kogepunkt 40-60*0, hvilket gav 7,5 g N-(benzyloxycarbonyl)-3-(2-naphthyl)-L-alanin med et smeltepunkt på 109-111SC.
(ii) En opløsning af 7,5 g N-(benzyloxycarbonyl)-3-(2-naphthyl)-L-alanin i 20 ml tør tetrahydrofuran blev omrørt ved -8*C og behandlet med 3,5 ml N-ethylmorpholin efterfulgt af 4 ml isobutylchlorformiat, der blev tilsat dråbevis i løbet af 10 minutter. Blandingen blev omrprt 25 ved -8°C i yderligere 20 minutter, og kold (0°C) vandfri diethylether blev tilsat. Det resulterende hvide bundfald blev filtreret fra, og det kolde filtrat blev dråbevis sat til 100 ml af en omrørt, kold (-8Ό opløsning af diazomethan i diethylether. Kølingen blev fjernet, og opløsningen blev omrørt i 3 timer. Vand blev tilsat under omrøring. Den organiske fase blev vasket successivt med vand, natriumhydrogencarbonatopløsning og mættet natriumchloridopløsning og derefter 30 tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev {jernet ved afdampning, hvilket gav en gul olie, som ved inddampning med petroleumsether (kogepunkt 40-60°C), gav 9,4 g af et fast stof.
Triturering af dette faste stof med diethylether og afkøling ved 4°C natten over gav 3,2 g benzyl-[3-diazo-1 (S)-[(2-naphthyl)methyl]-2-oxopropyl]carbamat.
74 DK 172747 B1 (iii) 3,13 g benzyl[3-diazo-l(S)-[(2-naphthyl)methyl]-2-oxopropyl]carbamat blev opløst i 200 ml vandfri diethylether og omrørt, medens hydrogenchloridgas blev boblet gennem opløsningen.
Efter 1 time blev det faste stof, der oprindeligt bundfældede, mere granulært, og overskud af hydrogenchlorid blev ledt ud. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet ved afdampning ved 5 stuetemperatur, og det resulterende hvide faste stof blev tørret og befriet fra medført hydrogenchlorid i vakuum over natriumhydroxid i 2 timer. Den resulterende benzyl[3-chlor-l(S)-[(2-naphthyl)methyl]-2-oxopropyl]carbamat blev anvendt øjeblikkeligt i det næste trin.
(iv) Ovennævnte benzyl[3-chlor-l(S)-[(2-naphthyl)methyl]-2-oxopropyl]carbamat blev opløst i 100 ml 10%’s vandig tetrahydrofuran, afkølet til 0°C og behandlet med 0,456 g natrium- 10 borhydrid, som blev forsigtigt tilsat som det faste stof. Blandingen blev omrørt ved 0°C i 1 time og derefter ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev inddampet, hvilket gav et hvidt fast stof, som blev fordelt mellem dichlormethan og vand. Den omrørte blanding blev omhyggeligt syrnet til pH 1 med koncentreret saltsyre. Faserne blev adskilt, og den vandige fase blev tilbageekstraheret med dichlormethan. De samlede organiske faser blev tørret over vandfrit 15 natriumsulfat og inddampet, hvilket gav 4,325 g råprodukt med et smeltepunkt på 155-160°C.
Dette råprodukt blev ekstraheret med kogende n-hexan. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved inddampning blev remanensen omkiystalliseret af ethylacetat/n-hexan, hvilket gav 1,046 g ren benzyl[3-chlor-2(S)-hydroxy-l(S)-[(2-naphthyl)methyl]propyl]carbamat med et smeltepunkt på 173-174°C.
20 (v) 1,02 gbenzyl[3-chlor-2(S)-hydroxypropyl-l(S)-[(2-naphthyl)methyl]propyl]carbamatblev omrørt i 40 ml ethanol med 4 ml 0,7M kaliumhydroxidopløsning i ethanol i 0,75 timer.
Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og vand. Den organiske fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet, hvilket gav et hvidt fast stof, som blev omkrystalliseret fra ethylacetat/n-hexan. Der blev vundet 25 0,879 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-(2-naphthyl)butan som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 115-116*0.
(vi) 0,465 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-(2-naphthyl)butan og 0,251 g L-prolin-tert.butylamid i 10 ml tør isopropanol blev opvarmet ved 80°C i 23 timer og blev oparbejdet som beskrevet i eksempel 92(i), hvilket gav 0,483 g N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy- 30 4-(2-naphthyl)butyl]-Nl-tert.butyl-L-prolinamid som et hvidt skum, der smeltede ved ca.
75-85*0.
(vii) En opløsning af 0,725 g Nz-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-(2-naphthyl)butyl]-N'-tert.butyl-L-prolinamid blev opløst i 25 ml ethanol og hydrogeneret ved stuetemperatur og under atmosfaeretiyk over 0,5 g 10%’s palladium-på-kul i 20 timer. Katalysatoren blev filtreret 75 DK 172747 B1 fra, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 0,54 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-l-(2-naphthyl)butyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamid som et hvidt skum, som blev anvendt uden yderligere oprensning.
EKSEMPEL 104 5 Analogt med den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 0,133 g N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin, 0,068 g hydroxybenzotriazol, 0,103 g dicyclohexylcarbodiimid og 0,16 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamid, men ved at anvende dichlormethan i stedet for ethylacetat som det adskillende opløsningsmiddel og 20%’s methanol i dichlormethan til kromatograferingen og ved at udføre den gentagne 10 afdampning med diethylether, vundet 0,1 g N2-[3(S)-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamid med et smeltepunkt på 115°C.
Det N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-tert.butyl-4(R)-hydroxy L-prolinamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 15 (i) 2,65 g N-(benzyloxycarbonyl)-4(R)-hydroxy-L-prolin blev opløst i 10 ml tør tetrahydrofuran og afkølet til -10°C under omrøring med en magnetomrører. 1,15 g N-ethylmorpholin blev tilsat, omgående efterfulgt af 1,36 g isobutylchlorformiat. Blandingen blev omrørt ved -10°C i 30 minutter, og derefter blev 2,19 g tertbutylamin tilsat. Omrøringen blev fortsat ved -10°C i 1 time, blandingen lodes varme op til stuetemperatur i løbet af 2 timer og lodes derefter henstå i 2 20 timer. Opløsningsmidlet blev (jernet ved afdampning i vakuum, og remanensen blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Den organiske fase blev vasket med 10% citronsyreopløsning og natriumhydrogencarbonatopløsning og derefter tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev (jernet ved afdampning, hvilket gav et fast stof, som blev tritureret med diethylether og filtreret fra. Der blev vundet 2,23 g råprodukt, som blev omkrystalliseret fra ethylacetat/diethylether, 25 hvilket gav 1,57 g N2-(benzyIoxycarbonyl)-N!-tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamid med et smeltepunkt på 128-130°C.
(ii) 0,224 g N2 (benzyloxycarbonyl)-N1-tertbutyl-4(R)-hydroxy L-prolinamid blev opløst i 20 ml ethanol og blev hydrogeneret over 50 mg 10%’s palladium-på-kul ved stuetemperatur og under atmosfæretryk i 2 timer. Katalysatoren blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 30 0,13 g N'-tert.butyMfRl-hydroxy-L-prolinamid, som blev anvendt i det næste trin uden yderligere oprensning.
76 DK 172747 B1 (iii) 0,13 g N1 -tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamid og 0,208 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenylbutan i 10 ml tør isopropanol blev opvarmet ved 80®C i 24 timer.
Oparbejdning analogt med den i eksempel 33(iii) beskrevne fremgangsmåde gav efter triturering med diethylether 0,236 g N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]- 5 N '-tertbutyMdD-hydroxy-L-prolinamid som et hvidt geléagtigt fast stof med et smeltepunkt på 135°C.
(iv) 0,226 g Nz-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamid blev opløst i 20 ml ethanol og blev hydrogeneret over 40 mg 10%’s palladium-på-kul ved stuetemperatur og under atmosfæretryk i 2 timer. Katalysatoren blev 10 fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 0,16 g Nz-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamid som en gummi, som blev anvendt uden yderligere oprensning.
EKSEMPEL 105
Analogt med den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåde, men ved at anvende dichlormethan i 15 stedet for ethylacetat som det adskillende opløsningsmiddel, ved at anvende 20%’s methanol i dichlormethan til kromatograferingen og ved at udføre den gentagne afdampning med diethylether blev der ud fra 0,067 g N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin, 0,034 g hydroxybenzotriazol, 0,052 g dicyclohexylcarbodiimid og 0,08 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N,-tert.butyl-4 S)-hydroxy-L-prolinamid vundet 0,03 g N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-20 2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamid som et cremefarvet fast stof, der smeltede ved ca. 140°C.
Det N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N,-tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 1,7 g N-(benzyloxycarbonyl)-4(S)-hydroxy-L-prolin blev opløst i 15 ml tørt dimethylformamid 25 under omrøring, og opløsningen blev afkølet til 0°C. 0,817 g N-hydroxysuccinimid blev tilsat, og blandingen blev omrørt, medens temperaturen lodes stige til 20°C. Blandingen blev derefter omrørt natten over ved stuetemperatur. Det resulterende dicyclohexylurinstof blev filtreret fra, og filtratet blev afkølet til -10°C. 2 ml tert.butylamin blev derefter tilsat under omrøring.
Omrøringen blev fortsat, medens blandingen lodes varme op til stuetemperatur, og blandingen 30 blev derefter omrørt natten over. Det adskilte faste stof blev filtreret fra, og filtratet blev 2 inddampet i vakuum, hvilket gav en gummi, som blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Den organiske fase blev vasket med 10%’s citronsyreopløsning og derefter med mættet natrium-hydrogencarbonatopløsning. De vandige faser blev tilbageekstraheret to gange med ethylacetat.
77 DK 172747 B1
De samlede organiske faser blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet, hvilket gav et fast stof, som blev oprenset ved flashkromatografi på silicagel under anvendelse af 5%’s methanol i dichlormethan som eluent. Der blev vundet 1,36 g råprodukt, som blev omkrystalliseret fra ethylacetat/diethylether/petroleumsether (kogepunkt 40-60eC) (1;4;4), og som derefter 5 blev opbevaret ved 4“C i et køleskab natten over. Der blev således vundet 1,127 g N2-(benzyloxycarbonyl)-Nl-tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamid med et smeltepunkt på 131-132°C.
(ii) 0,224 g N2-(ben2yloxycarbonyl)-N,-tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamid blev hydrogeneret analogt med den i eksempel 104 (ii) beskrevne fremgangsmåde, hvilket gav 0,135 g 10 N1-tert.butyl-(S)-hydroxy-L-prolinamid som et gummiagtigt fast stof, der blev anvendt i det næste trin uden oprensning.
(iii) 0,135 g Nl-tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamid og 0,208 g 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenylbutan i 10 ml tør ethanol blev omrørt i 4 dage ved stuetemperatur.
Blandingen blev oparbejdet som beskrevet i eksempel 92(i), med den undtagelse at kromatogra- 15 feringen blev udført under anvendelse af 10%'s methanol i dichlormethan som eluent. Der blev vundet 0,11 g N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamid som et skum.
(iv) 0,11 g N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4 phenylbutyl]-NI-tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamid blev opløst i 10 ml ethanol og hydrogeneret over 20 mg 10%’s palladium- 20 på-kul ved stuetemperatur og under atmosfæretryk i 2 timer. Katalysatoren blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 0,08 g Nz-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamid som en gummi, som blev anvendt uden yderligere oprensning.
EKSEMPEL 106 25 Analogt med den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåde, men ved at anvende dichlormethan i stedet for ethylacetat som det adskillende opløsningsmiddel, ved at anvende 20%’s methanol i dichlormethan til kromatograferingen og ved at udføre den gentagne afdampning med diethylether blev der ud fra 0,105 g N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagin, 0,054 g hydroxybenzotriazol, 0,082 g dicyclohexylcarbodiimid og 0,17 g N2-[3(S)-amino-2[(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4(R)-30 (tert.butoxyformamido)-N,-tert.butyl-L-prolinamid vundet 0,045 g Nz-[3(S)-[[N-(benzy- loxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4(R)-(tert.butoxyformamido)-N'-tert.butyl-L-prolinamid som et næsten hvidt fast stof med et smeltepunkt på 170-175°C.
78 DK 172747 B1
Det N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4(R)-(tert.butoxyformamido)-N'-tert.butyl-L-prolinamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: (i) 0,32 g N^ibenzyloxycarbonyD-N'-tert.butyl-^Sl-hydroxy-L-prolinamid blev opløst i 5 ml tør pyridin under omrøring, afkølet til 0°C og behandlet dråbevis med 0,82 ml methansulfonyl- 5 chlorid. Opløsningen blev omrørt ved 0°C i yderligere 2 timer. Blandingen blev hældt i en blanding af is og vand, som derefter blev ekstraheret med ethylacetat. De samlede organiske ekstrakter blev vasket med 2M saltsyre og derefter med mættet natriumhydrogencarbonat-opløsning og derefter tørret over vandfrit natriumsulfat. Efter inddampning blev der vundet 0,5 g N2-(benzyloxycarbonyl)-N'-tert.butyl-4(S)-(methansulfonyloxy)-L-prolinamid som en olie, 10 som blev anvendt uden yderligere oprensning.
(ii) 0,5 g N2-(benzyloxycarbonyl)-N'-tert.butyl-4(S)-(methansulfonyloxy)-L-prolinamid blev opløst i 10 ml tørt dimethylformamid og behandlet med 0,330 g natriumazid. Den heterogene blanding blev omrørt og opvarmet ved 75®C i 18 timer. Blandingen blev inddampet under oliepumpevakuum, hvilket gav et fast stof, som blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Ethyl- 15 acetatfasen blev vasket med mættet natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, hvilket gav 0,345 g N2-(benzyloxycarbonyl)-4(R)-azido-N,-tert.butyl-L-prolinamid i form af en gummi.
(iii) 0,345 g N2-(benzyloxycarbonyl)-4(R)-azido-N,-tert.butyl-L-prolinamid blev opløst i 5 ml tør tetrahydrofuran, og opløsningen blev inddampet. Den tilbageværende gummi blev opløst i 10 ml 20 tør i 10 ml tør tetrahydrofuran og behandlet under nitrogenatmosfære med 0,262 g triphenylphosphin. Den resulterende opløsning lodes henstå under nitrogenatmosfære ved stuetemperatur i 18 timer. 0,027 g vand blev tilsat, og opløsningen lodes henstå ved stuetemperatur i 24 timer. Opløsningsmidlet blev derefter (jernet ved afdampning, og den tilbageværende gummi blev fordelt mellem vand og diethylether. Den vandige fase blev 25 tilbageekstraheret med diethylether. Den vandige fase blev derefter inddampet, hvilket gav 0,09 g N2-(benzyloxycarbonyl)-4(R)-amino-N’-tert.butyl-L-prolinamid som en gummi. Efter henstand natten over ved stuetemperatur blev diethyletherekstrakterne samlet og inddampet, hvilket gav 0,7 g olie, som blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af 10%'s methanol i dichlormethan som eluent, hvilket gav yderligere 0,16 g N2-(benzyloxycarbonyl)-4(R)-amino-30 N'-tert.butyl-L-prolinamid som en gummi.
(iv) 0,21 g N2-(benzyloxycarbonyl)-4(R)-amino-NI-tert.butyl-L-prolinamid blev opløst i en blanding af 5 ml dioxan og 5 ml vand. 0,056 g natriumhydrogencarbonat blev tilsat, hvilket gav en opløsning, hvortil 0,144 g di(tert.butyI)dicarbonat blev tilsat. Den vundne blanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved afdampning, og 79 DK 172747 B1 remanensen blev fordelt mellem vand og diethylether. Den vandige fase blev tilbageekstraheret med diethylether og derefter med ethylacetat. De samlede organiske ekstrakter blev vasket med mættet natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. De tørrede ekstrakter blev samlet og inddampet, hvilket gav 0,27 g N2- benzyloxycarbonyl)- 4 (R) -(tert.bu toxyform-5 amido)-N'-tert.butyl-L-prolinamid som et næsten hvidt skum.
(v) 0,25 g N2-(benzyloxycarbonyl)-4(R)-(tert.butoxyformamido)-N,-tert.butyl-L-prolinamid blev opløst i ethanol og hydrogeneret over 0,1 g 10%’s palladium-på-kul ved stuetemperatur og under atmosfæretiyk i 4 timer. Katalysatoren blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 0,17 g 4(R)-(tert.butoxyformamido)-N,-tert.butyl-L-prolinamid som et glas, der blev anvendt 10 uden yderligere oprensning.
(vi) 0,17 g 4(R)-(tert.butoxyformamido)-N1 -tert.butyl-L-prolinamid og 0,178 g 3<S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-phenylbutan i 15 ml tør ethanol blev omrørt, og den resulterende opløsning lodes henstå ved stuetemperatur i 4,5 dage. Opløsningen blev derefter opvarmet ved 40°C i 96 timer. Oparbejdning som beskrevet i eksempel 92(i), med den undtagelse 15 at kromatograferingen blev udført under anvendelse af 10%’s methanol i dichlormethan som eluent, gav 0,230 g N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4(R)-(tert.butoxyformamido)-Nl-tertbutyl-L-prolinamid som en gummi.
(vii) 0,22 g N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4(R)-(tertbutoxyformamido)-N1-tert.butyl-L-prolinamid blev opløst i 10 ml ethanol og hydrogeneret 20 over 0,05 g 10%’s palladium-på-kul ved stuetemperatur og under atmosfæretryk i 2 timer.
Katalysatoren blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet, hvilket gav 0,17 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4(R)-(tert.butoxyformamido)-N'-tert.butyl-L-prolinamid som en gummi, som blev anvendt uden yderligere oprensning.
EKSEMPEL 107 25 Analogt med den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev der ud fra 162 mg 2-[[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenyl]butyl]-N-tert.butyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-l(R eller S)-carboxamid, (isomer B), 55 mg 2-quinolincarboxylsyre, 43 mg 1-hydroxybenzotriazol, 0,04 ml N-ethylmorpholin og 66 mg dicyclohexylcarbodiimid, efter kromatografi på silicagel under anvendelse af 3%’s methanol i 30 ethylacetat som eluent, vundet 95 mg N-tertbutyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]pyrido[3,4-b]indol-l(R eller S)-carboxamid; MS: m/e 707 [M+H] + .
80 DK 172747 B1
Det 2-[[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydrox>’-4-phenyl]butyl]-N-tert.butyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-l(R eller S)-carboxamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet ved hydrogenering af 2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbuty1]-N-tert.butyM,2,3,4-tetrahydro-5 pyrido[3,4-b]indol-l(R eller S)-carboxamid.
EKSEMPEL 108
En opløsning af 154 mg trans-2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aR,8aS)-isoquinolin-3(S)-carboxamid og 52 mg 2-quinolincarboxylsyre i 6 ml tør tetrahydrofuran blev afkølet i en is/saltblanding, 41 mg hydroxybenzotriazol, 35 mg 10 N-ethylmorpholin og 68 mg dicydohexylcarbodiimid blev tilsat, og blandingen blev omrørt i 64 timer. Blandingen blev fortyndet med ethylacetat og filtreret. Filtratet blev vasket med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og med natriumchloridopløsning og derefter inddampet.
Remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (9:1) som eluent, hvilket gav 50 mg trans-N-tert.butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-15 [[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyI]-(4aR,8aS)-isoquinolin-3(S)-carboxamid som et hvidt fast stof; MS: m/e 671 [M+H] + .
Det trans-2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aR,8aS)-isoquinolin-3(S)-carboxamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet ved hydrogenering af trans-2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyI)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy -20 4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aR,8aS)-isoquinolin-3(S)-carboxamid.
EKSEMPEL 109
En opløsning af 1,02 g l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyI]-N-tert.butyI-2(S)-piperidincarboxamid og 685 mg N-(tert.butoxycarbonyl)-S-methyl-L-cystein i 7 ml tør tetrahydrofuran blev afkølet i en is/saltblanding, 394 mg hydroxybenzotriazol, 335 mg 25 N-ethylmorpholin og 661 mg dicydohexylcarbodiimid blev tilsat, og blandingen blev omrørt i 3 timer. Blandingen blev fortyndet med ethylacetat og filtreret. Filtratet blev vasket med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og med natriumchloridopløsning og blev derefter inddampet. Opløsningsmidlet blev Qernet ved afdampning, og remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (96:4) som eluent, hvilket gav 630 mg 1-[3(S)-30 [[N-(tert.butoxycarbonyl)-L-cysteinyl]amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid i form af et hvidt fast stof; MS: m/e 565 [M + H] + .
EKSEMPEL 110 81 DK 172747 B1
En opløsning af 650 mg N-tert.butyl-l-[3(S)-[(L-cysteinyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-2(S)-piperidincarboxamid og 242 mg 2-quinolincarboxylsyre blev afkølet i en is/saltblanding.
189 mg hydroxybenzotriazol, 161 mg N-ethylmorpholin og 317 mg dicyclohexylcarbodiimid blev 5 tilsat, og blandingen blev omrørt i 64 timer. Blandingen blev fortyndet med ethylacetat og filtreret, og filtratet blev derefter inddampet. Remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev vasket med natriumchlorid-opløsning og blev derefter inddampet. Remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (19:1) som eluent, hvilket gav 350 mg N-tert.butyl-10 l-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-cysteinyl]amino]butyl]-2(S)-piperi-dincarboxamid som et hvidt fast stof; MS: m/e 620 [M+H] + .
Det N-tert.butyl-l-[3(S)-t(L-cysteinyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-2(S)· piperidincarboxamid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger.
En opløsning af 930 mg l-[3(S)-[[N-(tertbutoxycarbonyl)-L-cysteinyl]amino]-2(R)-hydroxy-15 4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid i 7 ml trifluoreddikesyre blev omrørt ved 20°C i 1 time. Blandingen blev derefter inddampet til tørhed, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev inddampet, hvilket gav 650 mg N-tertbutyl-l-[3(S)-[(L-cysteinyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-2(S)-piperidincarboxamid som en farveløs gummi; MS: m/e [M+H]*.
20 EKSEMPEL 111 15 mg frisk destilleret acetylchlorid blev sat til en opløsning, som blev afkølet til 0°C og omrørt, af 12 mg 4(R) amino-N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-Nl-tert.butyl-L-prolinamid-hydrochlorid og 21 mg natriumhydrogencarbonat i 0,5 ml vand og 0,25 ml dimethylformamid. Blandingen blev omrørt kraftigt ved 0°C i 5 timer og 25 lodes derefter henstå ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev fortyndet med vand og ekstraheret med dichlormethan. De samlede dichlormethanekstrakter blev inddampet, hvilket gav en gummi, som blev oprenset ved flashkromatografi på silicagel under anvendelse af 20%’s methanol i dichlormethan som eluent. Der blev vundet 2 mg 4(R)-acetylamino-N2-[3S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyll-N,-tert.butyl-30 L-prolinamid som et halvfast stof; MS: m/e 639 [M+H] + .
82 DK 172747 B1
Det 4(R)-amino-N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamid-hydrochlorid, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger: 29 mg N2-[3(S)-[[N2-benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2CR)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4(R)-5 (tert.butoxyformamido)-N,-tert.butyl-L-prolinamid blev opløst i 0,5 ml af en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ethylacetat og lodes henstå ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningen blev inddampet, og remanensen blev tritureret med diethylether og opbevaret ved 4°C natten over.
Det adskilte faste stof blev filtreret fra og vasket med diethylether, hvilket gav 19 mg 4(R)-amino-N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino -2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-10 N1 -tert.butyl-L-prolinamid-hydrochlorid som et fast stof med et smeltepunkt på 206-210°C.
Følgende eksempel illustrerer fremstillingen af et farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf som den aktive bestanddel:
EKSEMPEL A
15 En vandig opløsning af den aktive bestanddel sterilfiltreres og blandes under opvarmning med en steril gelatineopløsning, som indeholder phenol som konserveringsmiddel, under anvendelse af sådanne mængder, at 1,00 ml af den resulterende opløsning indeholder 3,0 mg aktiv bestanddel, 150,0 mg gelatine, 4,7 mg phenol og destilleret vand ad 1,0 ml. Blandingen fyldes i medicinglas, der rummer 1,0 ml, under aseptiske betingelser.

Claims (13)

  1. 83 DK 172747 B1 1. Ν,Ν’-substituerede α-aminosyrederivater med den almene formel f Ϊ <S>V*7 * /cox /ch\ y XCH" NH yz' 1 *3 *5 V l· hvor n betegner tallet 0 eller 1; R1 betegner alkoxy carbonyl, aralkoxycarbonyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og 5 amino, alkanoyl, cycloalkylcarbonyl, aralkanoyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, som på aiyl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, monoaralkylcarbamoyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, 10 cinnamoyl, som eventuelt er substitueret med eller på phenylringen bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen og nitro, α-aralkoxycarbonylamino-alkanoyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, piperazinyl-carbonyl, morpholinylcarbonyl, thiamorpholinylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl, imidazolyl-15 carbonyl, pyrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl, pyrimidinyl-carbonyl, fuzylcarbonyl, thienylcarbonyl, triazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, indolylcarbonyl, quinolylcarbonyl, isoquinolylcarbonyl, tetrahydro-quinolylcarbonyl, 1,2,3,4,-tetrahydroisoquinolylcarbonyl, quinoxalinylcarbonyl eller (l-carbolinylcarbonyl, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl, alkoxy eller 20 oxo, og som eventuelt er substitueret pi et sekundært nitrogenatom med alkyl, aralkoxy- carbonyl, alkanoyl, phenyl eller phenylalkyl eller på et tertiært nitrogenatom med oxido, og R2 betegner hydrogen, eller R1 og R2 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, betegner en cyklisk imidgruppe med formlen 84 DK 172747 B1 Λ V hvor P og Q tilsammen betegner en benzen-, naphthalen-, anthracen-, eller thiophenring, som eventuelt er substitueret med én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy og halogen; R3 betegner alkyl, cycloalkyl, aryl, som eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, aralkyl, som på aryl 5 eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, cyanoalkyl, alkylsulfinylalkyl, carbamoylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, pyrrolidi-nylalkyl, piperidinylalkyl, piperazinylalkyl, morpholinylalkyl, thiamorpholinylalkyl, pyrrolylalkyl, imidazolylalkyl, pyrazolylalkyl, pyridylalkyl, pyrazinylalkyl, pyrimidinylalkyl, furylalkyl, thienylalkyl, triazolylalkyl, oxazolylalkyl, thiazolylalkyl, indolylalkyl, quinolyl-10 alkyl, isoquinolylalkyl, tetrahydroquinolylalkyl, 1,2,3,4,-tetrahydroisoquinolylalkyl, quinoxalinylalkyl eller β-carbolinylalkyl, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl, alkoxy eller oxo, og som eventuelt er substitueret på et sekundært nitrogenatom med alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, phenyl eller phenylalkyl eller på et tertiært nitrogenatom med oxido, idet R3 yderligere betegner alkylthioalkyl, når 15 n betegner tallet 0, og alkylsulfonylalkyl, n&r n betegner tallet 1, R4 betegner alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, atyl, som eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, eller aralkyl, som pi aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino; Rfi betegner hydrogen, og R6 betegner hydroxy, eller R5 og R6 tilsammen betegner oxo; R7 og 20 R8 tilsammen betegner en trimethylen- eller tetramethylengruppe, som eventuelt er sub stitueret med hydroxy, alkoxycarbonylamino, alkanoylamino, cycloalkylcarbonylamino, aralkanoylamino, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, eller aroylamino, eller hvor én -CH2- gruppe er erstattet med -NH-, -N(alkoxycarbonyl)-, -N(alkanoyl)-, -N(cycloalkylcarbonyl)-,
    25 -N(aralkanoyl)-, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, -N(aroyl)- eller -S-, eller som bærer en tilkondenseret cycloalkanring, eller en tilkondenseret benzen-, indol- eller thiophenring, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl eller alkoxy; og R9 betegner alkoxycarbonyl, monoalkylcarbamoyl, monoaralkylcarbamoyl, som på aryl eventuelt bærer 85 DK 172747 B1 én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, mono-arylcarbamoyl, som p& aiyl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, eller en gruppe med formlen NH .CO. -c/ KH—R11 i10 hvor R10 og R11 hver betegner alkyl; 5 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
  2. 2. Ν,Ν'-substituerede α aminosyrederivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n betegner tallet 0, R3 betegner alkyl, cycloalkyl, aryl, som eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, aralkyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, 10 hydroxy og amino, cyanoalkyl, alkylthioalkyl, carbamoylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, pyrrolidinylal-kyl, piperidinylalkyl, piperazinylalkyl, morpholinylalkyl, thiamorpholinylalkyl, pyrrolylalkyl, imidazolylalkyl, pyrazolylalkyl, pyridylalkyl, pyrazinylalkyl, pyrimidinylalkyl, furylalkyl, thienylal-kyl, triazolylalkyl, oxazolylalkyl, thiazolylalkyl, indolylalkyl, quinolylalkyl, isoquinolylalkyl, tetrahydroquinolylalkyl, 1,2,3,4,-tetrahydroisoquinolylalkyl, quinoxalinylalkyl eller β-carbolinylal-15 kyl, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl, alkoxy eller oxo, og som eventuelt er substitueret på et sekundært nitrogenatom med alkyl, aralkoxycarbo-nyl, alkanoyl, phenyl eller phenylalkyl eller på et tertiært nitrogenatom med oxido, fortrinsvis alkyl, cyanoalkyl, alkylthioalkyl eller carbamoylalkyl, især cyanomethyl, methylthiomethyl eller carbamoylmethyl; R7 og R8 tilsammen betegner en trimethylen- eller tetramethylengruppe, hvor 20 én -CH2- gruppe eventuelt er erstattet med -NH- eller -S-, eller som eventuelt bærer en kondenseret cycloalkanring, eller en tilkondenseret benzen-, indol- eller thiophenring, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl eller alkoxy; R1 betegner alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, som på aiyl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, alkanoyl, cycloalkylcarbonyl, 25 aralkanoyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, aroyl, a-aralkoxycarbonylamino-alkanoyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, thia- 86 DK 172747 B1 morpholinylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl, imidazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl, pyrimidinylcarbonyl, furylcarbonyl, thienylcarbonyl, triazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, indolylcarbonyl, quinolylcarbonyl, isoquinolylcarbonyl, tetrahydroquinolylcarbonyl, 1,2,3,4,-tetrahydroisoquinolylcarbonyl, quinoxalinylcarbonyl eller |J-5 carbolinylcarbonyl, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl, alkoxy eller oxo, og som eventuelt er substitueret på et sekundært nitrogenatom med alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, phenyl eller phenylalkyl eller på et tertiært nitrogenatom med oxido, fortrinsvis benzyloxycarbonyl, 2-naphthoyl, l-hydroxy-2-naphthoyl, 3-hydroxy-2-naph-thoyl, 3-ben2yloxy-2-naphthoyl, 2-quinolylcarbonyl eller 3-quinolylcarbonyl; R2 betegner 10 hydrogen; R4 betegner aralkyl, som på aiyl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, fortrinsvis benzyl; R5 betegner hydrogen; og R6 betegner hydroxy.
  3. 3. Ν,Ν’-substituerede a-ami nosyrederi vater ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at -N(R7)-CH(R8)(R9) betegner én af følgende grupper K12 _ i—I-i 'V-5,13 i 1 ,1, \ / / RS *5 (=) (aj . i— !_! / I I 1· ^Y0- Is (e) (£) 87 DK 172747 B1 Γ^Ί / \ if l· (g) (h) *"d A-*·-'1 f9 H ^ l ! R9 ^ (J) (i) R9 hvor R9 har den i krav 1 anførte betydning, fortrinsvis alkoxy carbonyl, monoalkyl-carbamoyl eller en gruppe med den i krav 1 anførte formel (b), fortrinsvis tert.butoxy-carbonyl, isobutylcarbamoyl, tert.butylcarbamoyl eller en gruppe med den i krav 1 angivne formel (b), hvor R10 betegner sec.butyl, og R11 betegner isobutyl, R12 betegner hydrogen, 5 hydroxy, alkoxycarbonylamino, alkanoylamino, cycloalkylcarbonylamino, aralkanoylamino, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, eller aroylamino, R13 betegner hydrogen, alkoxy carbonyl, alka-noyl, cycloalkylcarbonyl, aralkanoyl, som p& aiyl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, eller aroyl, m betegner 10 tallet 1 eller 2, og p betegner tallet 1 eller 2, fortrinsvis en gruppe med formlen (c), hvor R12 betegner hydrogen, og m betegner tallet 2, eller R12 betegner tert-butoxycarbonylami-no, og m betegner tallet 1, en gruppe med formlen (d), hvor R13 betegner tert.butoxycar-bonyl, en gruppe med formlen (e), hvor m betegner tallet 1, en gruppe med formlen (f), hvor m og p begge betegner tallet 1, eller en gruppe med formlen (g), (i) eller (j). 88 DK 172747 B1
  4. 4. Ν,Ν’-substituerede α-aminosyrederivater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R1 betegner benzyloxycarbonyl, 2-naphthoyl, l-hydroxy-2-naphthoyl, 3-hydroxy-2-naphthoyl, 3-benzyloxy-2-naphthoyl, 2-quinolylcarbonyl eller 3-quinolylcarbonyl, og R2 betegner hydrogen, R3 betegner cyanomethyl, methylthiomethyl eller carbamoylmethyl, R*1 5 betegner benzyl, R5 betegner hydrogen, og RB betegner hydroxy, og -N(R7)-CH(R8)(R9) betegner en gruppe med den i krav 3 angivne formel (c), hvor R12 betegner hydrogen, og m betegner tallet 2, eller R12 betegner tert.butoxycarbonylamino, og m betegner tallet 1, en gruppe med den i krav 3 angivne formel (d), hvor R13 betegner tert.butoxycarbonyl, en gruppe med den i krav 3 anførte formel (e), hvor m betegner tallet 1, en gruppe med den i krav 3 anførte formel (O, hvor 10 m og p begge betegner tallet 1, eller en gruppe med den i krav 3 anførte formel (g), (i) eller (j), og R9 betegner tertbutoxycarbonyl, isobutylcarbamoyl, tert.butylcarbamoyl, eller en gruppe med den i krav 1 anførte formel (b), hvor R10 betegner sec.butyl, og Ru betegner isobutyl.
  5. 5 N-tert.butyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]pyrido[3,4-b]indol-l(R eller S)-carboxamid.
    5. N2-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R eller S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N’-tert.butyl-L-prolinamid eller N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R eller
    15 S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N '-isobutyl-L-prolinamid.
  6. 6. Ν,Ν’-substituerede at -aminosyrederivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt: N2-[3(S)'[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-aspaΓaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N,- tert.butyl-4(R)-thiazolidincarboxamid,
    20 N-tert.butyl-l-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-2(S>-piperidincarboxamid, l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl- octahydro-(3aS,6aS)-cyclopenta[b]pyrrol-2(S)-carboxamid, 1- [3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-25 2(S)-piperidincarboxamid, 2- [3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1 -carboxamid, N-tert.butyl-3-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phenylbutyl]-4(R)- thiazolidincarboxamid, 89 DK 172747 B1 N,-tert.butyl-N2-[2(R)-hydroxy-4-pheny]-3(S)-[[N-(2-quino]y]carbonyl)-L-asparaginyl]amino-L- prolinamid-N2-oxid, l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanyl]ainino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidi ncarboxamid, 5 l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4 (tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R eDer S)-piperazincarboxamid, 1-[3(S) - [[N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R eller S)-piperazincarboxamid, N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagmyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4(R)-10 tert.butoxyformamido)-N1-tert.bulyl-L-pn)linainid, 1- [3(S)-[[N-(3-benzyloxy-2-naphthoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-piperidincarboxamid, N-tert.butyl-l-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(SM[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]- 2- piperidi ncarboxamid-l-oxid,
    15 N-tert.butyl-l-[3(S)-[[N-(3-hydroxy-2-naphthoyl)-L-asparaginy]]amino]-2(R)-hydroxy-4phenyl-butyl]-2(S)-piperidincarboxamid, trans-2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]- N-tert.butyl-decahydro-(4aR,8aS)-isoquinolin-3(S)-carboxamid, 4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-l-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-20 L-asparaginyI]amino]butyI]-2(R eller S)-piperazincarboxamid, N-tert.butyl-l-[2(R)-hydroxy-3(S)-t[N-(l-hydroxy-2-naphthoyl)-L-asparaginyI]amino]-4-phenyl- butyl]-2(S)-piperidincarboxamid, trans-N-tert.butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyI-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)- L-asparaginyl]amino]butylM4aR,8aS)-isoquinolin-3(S)-carboxamid,
    25 N-tert.butyl-l-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quino]ylcarbonyl)-L-cysteinyl]amino]butyl]-2(S)-piperidincarboxamid, 90 DK 172747 B1 N-tert.butyl-l-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]- 2(S)-piperidincarboxamid, N-tert.butyl-octahydro-l-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]butyl]-(3aS,6aS)-cyclopenta[b]pyrrol-2(S)-carboxamid og
  7. 7. Aminosyrederivater med den almene formel R* R7 ^ \· I» hvor R betegner hydrogen eller grnppen R3 betegner alkyl, cycloalkyl, aryl, som eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt 10 blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, aralkyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, cyanoalkyl, * alkylthioalkyl, alkylsulfinylalkyl, carbamoylalkyl eller alkoxycarbonylalkyl, eller pyrro-lidinylalkyl, piperidinylalkyl, piperazinylalkyl, morpholinylalkyl, thiamorpholinylalkyl, pyrrolylalkyl, imidazolylalkyl, pyrazolylalkyl, pyridylalkyl, pjTazinylalkyl, pyrimidinylalkyl, 15 furylalkyl, thienylalkyl, triazolylalkyl, oxazolylalkyl, thiazolylalkyl, indolylalkyl, quinolyl- alkyl, isoquinolylalkyl, tetrahydroquinolylalkyl, 1,2,3,4,-tetrahydroisoquinolylalkyl, quinoxalinylalkyl eller β-carbolinylalkyl, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl, alkoxy, oxo, og som eventuelt er substitueret på et sekundært nitrogenatom med alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, phenyl eller phenylalkyl 20 eller på et tertiært nitrogenatom med oxido; R4 betegner alkyl, cydoalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, som eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, eller aralkyl, som på aiyl eventuelt bærer én eller flere substituenter 91 DK 172747 B1 valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino; R5 betegner hydrogen, og R6 betegner hydroxy, eller R5 og R6 tilsammen betegner oxo; R7 og R8 tilsammen betegner en trimethylen- eller tetramethylengruppe, som er eventuelt substitueret med hydroxy, alkoxycarbonylamino, alkanoylamino, cycloalkylcarbonylamino, aralkanoylamino, som på 5 aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, eller aroylamino, eller hvor én -CH2- gruppe er erstattet med -NH-, -N(alkoxycarbonyl)-, -N(alkanoyl)-, -N(cycloalkylcarbonyl)-, -N(aralkanoyl)-, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, eller -N(aroyl)-, eller -S-, eller som bærer en tilkondenseret cycloalkanring, eller en 10 tilkondenseret benzen-, indol- eller thiophenring, som eventuelt kan være substitueret med ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl eller alkoxy; og R3 betegner alkoxy carbonyl, monoalkylcarbamoyl, monoaralkylcarbamoyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, monoaryl-carbamoyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, 15 alkoxy, halogen, hydroxy og amino, eller en gruppe med formlen NH CO -«/ CH KB-R11 <b). R10 hvor R10 og R11 hver betegner alkyl.
  8. 8. Aminosyrederivater med den almene formel ! f f ‘fy’’ R1-« CO CH CHj—RS V1 XCH^ NH XCH^ I3 R* \4 l9 hvor n betegner tallet 0 eller 1; R1 betegner alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og 92 DK 172747 B1 amino, alkanoyl, cycloalkylcarbonyl, aralkanoyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, aroyl, alkylsulfonyl, aiylsulfonyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, monoaralkylcarbamoyl, som på aryl eventuelt bærer 5 én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, cinnamoyl, som kan være substitueret med eller kan på phenylringen bære én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen og nitro, eller a-aralkoxycarbonylamino-alkanoyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, eller pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, 10 piperazinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, thiamorpholinylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl, imidazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyTazinylcarbonyl, pyrimidinyl-carbonyl, fuiylcarbonyl, thienylcarbonyl, triazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, thiazolyl-carbonyl, indolylcarbonyl, quinolylcarbonyl, isoquinolylcarbonyl, tetrahydro-quinolyl-carbonyl, 1,2,3,4,-tetrahydroisoquinolylcarbonyl, quinoxalinylcarbonyl eller β-carbolinyl-15 carbonyl, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl, alkoxy, oxo, og som eventuelt er substitueret på et sekundært nitrogenatom med alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, phenyl eller phenylalkyl eller på et tertiært nitrogenatom med oxido, og R2 betegner hydrogen, eller R1 og R2 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, betegner en cyklisk imidgruppe med formlen Λ V 20 hvor P og Q tilsammen betegner en benzen-, naphthalen-, anthracen-, eller thiophenring, som eventuelt er substitueret med én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy og halogen; R3 betegner alkyl, cycloalkyl, aryl, som eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, aralkyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, 25 cyanoalkyl, alkylsulfinylalkyl, carbamoylalkyl eller alkoxycarbonylalkyl, eller pyrrolidinyl- alkyl, piperidinylalkyl, piperazinylalkyl, morpholinylalkyl, thiamorpholinylalkyl, pyrrolyl-alkyl, imidazolylalkyl, pyrazolylalkyl, pyridylalkyl, pyrazinylalkyl, pyrimidinylalkyl, furylalkyl, thienylalkyl, triazolylalkyl, oxazolylalkyl, thiazolylalkyl, indolylalkyl, quinolyl-alkyl, isoquinolylalkyl, tetrahydroquinolylalkyl, 1,2,3,4,-tetrahydroisoquinolylalkyl, 93 DK 172747 B1 quinoxalinylalkyl eller β-carbolinylalkyl, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl, alkoxy, oxo, og som eventuelt er substitueret p& et sekundært nitrogenatom med alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, phenyl eller phenylalkyl eller på et tertiært nitrogenatom med oxido, eller, når n betegner tallet 0, så kan R3 også 5 betegne alkylthioalkyl eller, når n betegner tallet 1, så kan R3 også betegne alkylsulfony- lalkyl; R4 betegner alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, som eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, eller aralkyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino; Rs betegner hydrogen, og R6 betegner hydroxy, eller R5 og R6 til-10 sammen betegner oxo; R7 og R8 tilsammen betegner en trimethylen- eller tetramethylen- gruppe, som er substitueret med amino, og R9 betegner alkoxy carbonyl, monoalkyl-carbamoyl, monoaralkylcarbamoyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy. halogen, hydroxy og amino, monoarylcarbamoyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, 15 hydroxy og amino, eller en gruppe med formlen NH /C°\ —CO^ MH-RU (b) l10 hvor R10 og R11 hver betegner alkyl.
  9. 9. Aminosyrederivater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 til anvendelse som terapeutisk aktive stoffer, fortrinsvis til anvendelse i behandlingen eller forebyggelsen af virusinfektioner.
  10. 10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6, 20 hvilken fremgangsmåde omfatter, at der (a) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 0, omsættes en forbindelse med den almene formel 94 DK 172747 B1 H2" v k R R hvor R4, R®, R6, R7, R8 og R9 har den i krav 1 anførte betydning, med en syre med den almene formel R2 *Uv CH-COOH 111 i’ hvor R1, R2 og R3 har den i krav 1 anførte betydning, eller et reaktivt derivat deraf, eller at der 5 (b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 0, Rs betegner hydrogen, og R6 betegner hydroxy, reduceres en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 0, og R5 og R6 tilsammen betegner oxo, eller at der (c) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 0, og R1 betegner alkanoyl, cycloalkylcarbonyl, aralkanoyl, som på aiyl eventuelt bærer én eller flere substituenter 10 valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, cinnamoyl, som kan være substitueret med eller kan på phenylringen bære én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen og nitro, eller a-aralkoxycarbonylaminoalkanoyl, som på aiyl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, 15 hydroxy og amino, eller pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, thiamoipholinylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl, imidazolylcarbonyl, pyrazolyl-carbonyl, pyridylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl, pyrimidinylcarbonyl, furylcarbonyl, thienylcarbonyl, triazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, indolylcarbonyl, quinolylcarbonyl, 95 DK 172747 B1 isoquinolylcarbonyl, tetrahydroquinolylcarbonyl, 1,2,3,4,-tetrahydroisoquinolylcarbonyl, quinoxalinylcarbonyl eller β-carbolinylcarbonyl, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl, alkoxy, oxo, og som eventuelt er substitueret på et sekundært nitrogenatom med alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, phenyl eller phenylalkyl eller på et tertiært 5 nitrogenatom med oxido, og R2 betegner hydrogen, eller R* og R2 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, betegner en cyklisk imidgruppe med den i krav 1 anførte formel (a), omsættes en forbindelse med den almene formel R4 r7 /co\ /r8 CH NH Z.C IV s' \· hvor R3, R4, R5, R6, R7, R8 og R9 har de i krav 1 anførte betydninger, med et middel, der tilfører en alkanoylgruppe, cycloalkylcarbonylgruppe, aralkanoylgruppe, som 10 på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, aroylgruppe, alkylsulfonylgruppe, arylsulfonylgruppe, cinnamoylgruppe, som kan være substitueret med eller kan på phenylringen bære én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen og nitro eller ct-aralkoxycarbonylamino-alkanoylgruppe, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, eller 15 pyrrolidinylcarbonylgruppe, piperidinylcarbonylgruppe, piperazinylcarbonylgruppe, morpholinyl-carbonylgruppe, thiamorpholinylcarbonylgruppe, pyrrolylcarbonylgruppe, imidazolylcarbonyl-gruppe, pyrazolylcarbonylgruppe, pyridylcarbonylgruppe, pyrazinylcarbonylgruppe, pyrimidinyl-carbonylgruppe, furylcarbonylgruppe, thienylcarbonylgruppe, triazolylcarbonylgruppe, oxazolyl-carbonylgruppe, thiazolylcarbonylgruppe, indolylcarbonylgruppe, quinolylcarbonylgruppe, 20 isoquinolylcarbonylgruppe, tetrahydroquinolylcarbonylgruppe, 1,2,3,4,-tetrahydroisoquinolyl-carbonylgruppe, quinoxalinylcarbonylgruppe eller β-carbolinylcarbonylgruppe, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl, alkoxy, oxo, og som eventuelt er substitueret på et sekundært nitrogenatom med alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, phenyl eller phenylalkyl eller på et tertiært nitrogenatom med oxido, eller med et middel, der danner en 25 cyklisk imidgruppe med den i krav 1 anførte formel (a), eller at der (d) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 0, R1 betegner monoaralkylcarbamoyl, som på aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt 96 DK 172747 B1 alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, og R2 betegner hydrogen, omsættes en forbindelse med den ovenstående formel IV med en forbindelse med den almene formel R1 -N=C = 0 V hvor R1 betegner aralkyl, som på aiyl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt 5 blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, eller at der (e) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R3 betegner alkylsulfinylalkyl, og n betegner tallet 0, oxideres en forbindelse med formlen I, hvor R3 betegner alkylthioalkyl, og n betegner tallet 0, eller at der 10 (f) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 1, oxideres en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 0, eller at der (g) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 1, og R1 betegner en pyrrolyl-N-oxid-, imidazolyl-N-oxid-, pyrazolyl-N-oxid-, pyridyl-N-oxid-, pyrazinyl-N-oxid-, pyrimidinyl-N-oxid-, triazolyl-N-oxid-, oxazolyl-N-oxid-, thiazolyl-N-oxid-, idolyl-N-oxid-, 15 quinolyl-N-oxid-, isoquinolyl-N-oxid-, quinoxalinyl-N-oxid- eller β-carbolinyl-N-oxidgruppe, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl, alkoxy, oxo, og som eventuelt er substitueret på et sekundært nitrogenatom med alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, phenyl eller phenylalkyl eller på et tertiært nitrogenatom med oxido, og R2 betegner hydrogen, oxideres en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 1, og R’ betegner en pyrrolyl-, 20 imidazolyl-, pyrazolyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, triazolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, idolyl-, quinolyl-, isoquinolyl-, quinoxalinyl- eller β-carbolinylgruppe, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl, alkoxy, oxo, og som eventuelt er substitueret på et sekundært nitrogenatom med alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, phenyl eller phenylalkyl eller på et tertiært nitrogenatom med oxido, og R2 betegner hydrogen, eller at der 25 (h) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 1, R3 betegner alkylsulfonylalkyl, oxideres en forbindelse med formlen I, hvor n betegner tallet 1, og R3 betegner alkylsulfinylalkyl, eller at der til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R* betegner carboxy-substitueret aroyl, hydroxy-substitueret aroyl eller hydrocinnamoyl, og R2 betegner hydrogen, katalytisk hydro-30 generes en forbindelse med formlen I, hvor R1 betegner benzyloxycarbonyl-substitueret aroyl, benzyloxy-substitueret aroyl eller cinnamoyl, og R2 betegner hydrogen, eller at der 97 DK 172747 B1 (j) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R3 betegner imidazol-4-yl, og/eller R4 betegner hydroxy-substitueret aiyl eller hydroxy-substitueret aralkyl, og/eller R7 og R® tilsammen betegner en trimethylen- eller tetramethylengruppe, hvor én -CH2- gruppe er erstattet med -NH, behandles en forbindelse med formlen I, hvor R3 betegner l-(benzyloxy- 5 carbonyl)-imidazol-4-yl, og/eller R1 betegner tert.butoxy-substitueret aryl eller tert.butoxy-substitueret aralkyl, og/eller R7 og R® tilsammen betegner en trimethylen- eller tetramethylen-gruppe, hvor én -CH2- gruppe er erstattet med -N(tert.butoxycarbonyl)-, med en kraftig syre, eller at der (k) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R7 og R® tilsammen betegner en 10 trimethylen- eller tetramethylengruppe, som er substitueret med alkanoylamino, cycloalkyl- carbonylamino, aralkanoylamino, som pi aryl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydros og amino, eller aroylamino, eller hvor én -CH2- gruppe er erstattet med -N(alkanoyl)-, -N(cycloalkylcarbonyl)-, -N(aralkanoyl)-, som på aiyl eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino eller 15 -N(aroyl)-, acyleres en forbindelse med den almene formel ! 12 f ‘tV7’ 8, r1_n CO CH CH--N ΤΓ N,»/ V" 2 \c„/ v, I3 R5 V J,» hvor n, R1, R2, R3, R4, R5, R® og R9 har den i krav 1 anførte betydning, og R7 og R8 tilsammen betegner en trimethylen· eller tetramethylengruppe, som er substitueret med amino, eller hvor én -CH2· gruppe er erstattet med -NH·, og/eller at
    20 G) en blanding af diastereoisomere racemater om ønsket adskilles i de diastereoisomere racemater eller optisk rene diastereoisomerer, og/eller at (m) en blanding af diastereoisomerer om ønsket adskilles i de optisk rene diastereoisomerer, og/eller at (n) en vunden forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt 25 syreadditionssalt. 98 DK 172747 B1
  11. 11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at forbindelser med formlen I, hvor n betegner tallet 0, R3 betegner alkyl, cycloalkyl, atyl, som eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, aralkyl, som på aiyl eventuelt bærer én eller flere substituenter 5 valgt blandt alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy og amino, cyanoalkyl, alkylthioalkyl, carbamoylalkyl eller alkoxycarbonylalkyl, eller pyrrolidinylalkyl, piperidinylalkyl, piperazinylalkyl, morpholinyl-alkyl, thiamorpholinylalkyl, pyrrolylalkyl, imidazolylalkyl, pyrazolylalkyl, pyridylalkyl, pyrazinyl-alkyl, pyrimidinylalkyl, fuiylalkyl, thienylalkyl, triazolylalkyl, oxazolylalkyl, thiazolylalkyl, indolylalkyl, quinolylalkyl, isoquinolylalkyl, tetrahydroquinolylalkyl, 1,2,3,4,-tetrahydro-10 isoquinolylalkyl, quinoxalinylalkyl eller p-carbolinylalkyl, som eventuelt er substitueret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl, alkoxy, oxo, og som eventuelt er substitueret på et sekundært nitrogenatom med alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, phenyl eller phenylalkyl eller på et tertiært nitrogenatom med oxido, og R7 og R* tilsammen betegner en trimethylen- eller tetramethylengruppe, hvor én -CH2- gruppe kan være erstattet med -NH- eller -S-, eller som 15 kan bære en tilkondenseret cycloalkanring, eller en tilkondenseret benzen-, indol- eller thiophen-ring, som eventuelt kan være substituteret på ét eller flere carbonatomer med halogen, alkyl eller alkoxy, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf fremstilles ifølge udførelsesformerne (a), (b), (c), Cd) og/eller (n).
  12. 12. Medikament, fortrinsvis til behandling eller profylakse af virusinfektioner, indeholdende et 20 aminosyrederivat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6 og et terapeutisk inert hjælpestof.
  13. 13. Anvendelse af et aminosyrederivat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 til fremstilling af et medikament til behandling eller profylakse af virusinfektioner.
DK198902863A 1988-06-13 1989-06-12 N,N'-substituerede alfa-aminosyrederivater, disse forbindelser til anvendelse som terapeutisk aktive stoffer, medikamenter DK172747B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888813940A GB8813940D0 (en) 1988-06-13 1988-06-13 Amino acid derivatives
GB8813940 1988-06-13
GB898908035A GB8908035D0 (en) 1988-06-13 1989-04-10 Amino acid derivatives
GB8908035 1989-04-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK286389D0 DK286389D0 (da) 1989-06-12
DK286389A DK286389A (da) 1989-12-14
DK172747B1 true DK172747B1 (da) 1999-06-28

Family

ID=26294009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198902863A DK172747B1 (da) 1988-06-13 1989-06-12 N,N'-substituerede alfa-aminosyrederivater, disse forbindelser til anvendelse som terapeutisk aktive stoffer, medikamenter

Country Status (18)

Country Link
US (5) US5157041A (da)
EP (1) EP0346847B1 (da)
JP (1) JP2515019B2 (da)
AU (1) AU624144B2 (da)
CA (1) CA1340588C (da)
DE (1) DE68915207T2 (da)
DK (1) DK172747B1 (da)
ES (1) ES2052815T3 (da)
FI (1) FI95693C (da)
HU (1) HU205898B (da)
IE (1) IE64495B1 (da)
IL (1) IL90550A (da)
MC (1) MC2040A1 (da)
NO (1) NO175715C (da)
NZ (1) NZ229480A (da)
PH (1) PH26082A (da)
PT (1) PT90836B (da)
YU (1) YU48068B (da)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5614533A (en) * 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
EP0361341A3 (en) * 1988-09-28 1991-07-03 Miles Inc. Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease
US5552558A (en) * 1989-05-23 1996-09-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5120859A (en) * 1989-09-22 1992-06-09 Genentech, Inc. Chimeric amino acid analogues
WO1991008221A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptide inhibitors of hiv protease
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
YU47871B (sh) * 1989-12-11 1996-02-19 F. Hoffman La Roche Ag. Derivati aminokiselina
DE4026614A1 (de) * 1990-08-23 1992-02-27 Bayer Ag Phosphonopyrrolidin- und piperidin-haltige pseudopeptide vom statintyp, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren
US5475027A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US5583238A (en) * 1990-11-19 1996-12-10 G. D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
US5614522A (en) * 1990-11-19 1997-03-25 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US5648511A (en) * 1990-11-19 1997-07-15 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors
US5475013A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ES2151618T3 (es) 1990-11-19 2001-01-01 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retrovirales.
US5510487A (en) * 1990-11-19 1996-04-23 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US5482947A (en) * 1990-11-19 1996-01-09 Talley; John J. Retroviral protease inhibitors
AU647239B2 (en) * 1991-02-08 1994-03-17 Sankyo Company Limited New beta-amino- alpha-hydroxycarboxylic acids and their use
AU1745092A (en) * 1991-05-10 1992-12-30 Glaxo Group Limited Thiazolidine derivatives and their use in therapy
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
WO1993001174A1 (en) * 1991-07-08 1993-01-21 Glaxo Group Limited Thiazolidine derivatives and their use as anti-viral compounds
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
US5508407A (en) * 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
US5554728A (en) * 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
DE4126485A1 (de) * 1991-08-10 1993-02-11 Bayer Ag Trifluormethyl-haltige pseudopeptide
US5516784A (en) * 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
US5491149A (en) * 1991-09-16 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Dihydroxypropylamine containing retroviral protease inhibitors
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
US5679688A (en) 1992-03-11 1997-10-21 Narhex Limited Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons
ZA931777B (en) * 1992-03-13 1993-09-23 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituted pyrrolidine derivatives as HIV protease inhibitors.
EP0560268B1 (en) * 1992-03-13 1995-01-04 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
ATE199545T1 (de) 1992-05-21 2001-03-15 Monsanto Co Inhibitoren retroviraler proteasen
NO932130L (no) * 1992-06-19 1993-12-20 Lilly Co Eli Hemmere av HIV-protease som er nyttige for behandling av AIDS
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5968942A (en) * 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5760076A (en) * 1992-08-25 1998-06-02 G.D Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
AU669223B2 (en) * 1992-08-25 1996-05-30 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
KR100296461B1 (ko) * 1992-08-25 2001-11-14 죤 에이치. 뷰센 레트로바이러스프로테아제저해제로서유용한n-(알카노일아미노-2-히드록시프로필)-술폰아미드
US6022994A (en) 1992-08-25 2000-02-08 G. D. Searle &. Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ES2123065T3 (es) 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
US6046190A (en) * 1992-08-25 2000-04-04 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6743929B1 (en) * 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5830897A (en) * 1992-08-27 1998-11-03 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US6156768A (en) 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5756498A (en) * 1992-10-30 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
EP0666843B1 (en) * 1992-10-30 1999-08-18 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
US5578606A (en) 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US6337398B1 (en) 1992-10-30 2002-01-08 G.D. Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
DE69329544T2 (de) * 1992-12-22 2001-05-31 Eli Lilly And Co., Indianapolis HIV Protease hemmende Verbindungen
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5554653A (en) * 1992-12-22 1996-09-10 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5475136A (en) * 1992-12-22 1995-12-12 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5514801A (en) 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
DK0727419T3 (da) * 1992-12-29 2002-06-10 Abbott Lab Mellemprodukter til fremstilling af forbindelser, som inhiberer retroviral protease
AU6161794A (en) * 1993-01-17 1994-08-15 Schering Corporation Peptides having anti-hiv activity
AU6135294A (en) * 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US5939430A (en) * 1993-02-22 1999-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Combinations of retroviral inhibitors
US5455353A (en) * 1993-03-24 1995-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides
DE4311835A1 (de) * 1993-04-07 1994-10-13 Boehringer Ingelheim Int Verfahren zur Inhibierung der Transkription von Genen
US5830888A (en) * 1993-04-16 1998-11-03 Monsanto Company Macrocyclic retroviral protease inhibitors
AU6580994A (en) * 1993-04-22 1994-11-08 Yugen Kaisha Libo Method and apparatus for generating fuel gas
WO1994026749A1 (en) * 1993-05-14 1994-11-24 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
IL110255A (en) * 1993-07-16 1998-12-06 Merck & Co Inc Creation and resolution of 2 tert-butylcarboxamidopiprazine
US5750648A (en) * 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
US5602119A (en) * 1993-10-29 1997-02-11 Vazquez; Michael L. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
KR0125117B1 (ko) 1994-06-15 1997-12-05 성재갑 항 에이즈(aids)효과를 갖는 신규한 인간 면역 결핍 바이러스(hiv)프로테아제 억제 화합물 및 그의 제조방법
DE69410222T2 (de) * 1993-12-06 1998-09-17 Nippon Kayaku Kk Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Erythro-3-amino-1,2-epoxy-Verbindungen
US6133444A (en) * 1993-12-22 2000-10-17 Perseptive Biosystems, Inc. Synthons for the synthesis and deprotection of peptide nucleic acids under mild conditions
US5480887A (en) * 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
BR9408531A (pt) * 1994-02-02 1997-08-05 Lilly Co Eli Inibidores da protease hiv e intermediários
TW472047B (en) * 1994-02-04 2002-01-11 Merck & Co Inc Process for making HIV protease inhibitors
DE69512220T2 (de) * 1994-03-07 2000-03-16 Vertex Pharmaceuticals Inc. Sulfonamidderivate als aspartylprotease-inhibitoren
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
IL114808A (en) * 1994-08-11 1999-10-28 Merck & Co Inc Combinations of protease inhibitors for the treatment of hiv infection and aids
GB2292146A (en) * 1994-08-11 1996-02-14 Merck & Co Inc HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5591885A (en) * 1994-09-23 1997-01-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds
US5523463A (en) * 1994-09-23 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols
US5481011A (en) * 1994-12-13 1996-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing N-protected amino acid α-halomethyl ketones and alcohols from N-protected amino acid esters
SK1296A3 (en) * 1995-01-04 1996-08-07 Bayer Ag Acyled pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances
DE19500122A1 (de) * 1995-01-04 1996-07-11 Bayer Ag Neue Pseudopeptide mit trifluormethyl-substituierten 2-Azabicyclooctan
JP4014220B2 (ja) * 1995-01-20 2007-11-28 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ビス−スルホンアミドヒドロキシエチルアミノ レトロ ウイルスプロテアーゼインヒビター
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6140505A (en) 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US6169085B1 (en) 1995-03-10 2001-01-02 G. D. Searle & Company Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5705500A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US7339078B2 (en) 1995-03-10 2008-03-04 G.D. Searle Llc Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6667307B2 (en) 1997-12-19 2003-12-23 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1188766A1 (en) 1995-03-10 2002-03-20 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5985870A (en) * 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
RU2174519C2 (ru) 1995-03-10 2001-10-10 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислоты, ингибирующие ретровирусную протеазу
US6861539B1 (en) 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5693847A (en) * 1995-04-19 1997-12-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroatom functionalized α-methyl ketones
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
JP3529904B2 (ja) * 1995-06-19 2004-05-24 鐘淵化学工業株式会社 光学活性１−ハロ−３−アミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造法
DE19531685A1 (de) * 1995-08-29 1997-03-06 Bayer Ag Neue heterocyclisch substituierte Pseudopeptide
WO1997018205A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP0774453B1 (en) 1995-11-17 2002-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives
JP2000502332A (ja) * 1995-12-07 2000-02-29 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
US5587481A (en) * 1996-02-20 1996-12-24 The Monsanto Company Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide
AU3146997A (en) * 1996-06-03 1998-01-05 Merck & Co., Inc. Pediatric formulation for hiv protease inhibitors
US5914404A (en) * 1996-08-09 1999-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of quinargine
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
DE59709770D1 (de) 1996-12-11 2003-05-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung gemischter Anhydride
EP0900566A4 (en) * 1996-12-27 2001-04-25 Japan Energy Corp NEW TRIPEPTIDE COMPOUNDS AND MEDICINES AGAINST AIDS
US5846979A (en) * 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
AU8692698A (en) * 1997-08-06 1999-03-01 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
TR200000291T2 (tr) 1997-08-06 2000-07-21 Eli Lilly And Company Taşikinin reseptör antagonistleri olarak 2-asilaminopropanaminler.
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6803466B1 (en) * 1997-12-08 2004-10-12 The Scripps Research Institute HIV/FIV protease inhibitors having a small P3 residue
WO1999029311A1 (en) * 1997-12-08 1999-06-17 The Scripps Research Institute Hiv/fiv protease inhibitors having a small p3 residue
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DK1086076T3 (da) 1998-06-19 2005-03-29 Vertex Pharma Sulfonamidinhibitorer af aspartylprotease
EP1095022A1 (en) 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US6455734B1 (en) * 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
CN1545422B (zh) * 2001-01-17 2010-09-22 罗伯特·H·齐默尔 通过口服和胃肠道外给予含有肽原料药和其它不易吸收的活性成分的组合物来增强药物活性的组合物和方法
US7018642B2 (en) 2001-04-27 2006-03-28 The Procter & Gamble Company Compounds, compositions, and methods for controlling biofilms
US7697966B2 (en) * 2002-03-08 2010-04-13 Sensys Medical, Inc. Noninvasive targeting system method and apparatus
WO2005061487A1 (en) * 2003-12-11 2005-07-07 Abbott Laboratories Hiv protease inhibiting compounds
ATE539074T1 (de) * 2003-12-11 2012-01-15 Abbott Lab Die hiv-protease hemmende verbindungen
US7834043B2 (en) 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
EP1604662A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
EP1702916A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-20 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH DPP-IV inhibitors
US20070143561A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Gorobets Sergey A Methods for adaptive file data handling in non-volatile memories with a directly mapped file storage system
EP2725029A1 (en) 2012-10-29 2014-04-30 Laboratoire Biodim New antibacterial compounds and biological applications thereof

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4402969A (en) * 1981-03-23 1983-09-06 Merck & Co., Inc. Antihypertensive proline derivatives
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4621092A (en) * 1982-07-22 1986-11-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted proline compounds, composition and method of use
US4575503A (en) * 1983-02-10 1986-03-11 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4812442A (en) * 1984-05-29 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Tripeptide renin inhibitors
FR2575753B1 (fr) * 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK34086A (da) * 1985-01-23 1986-07-24 Abbott Lab Peptidylaminodioler
US4638010A (en) * 1985-02-28 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ester substituted aminoalkanoylureido amino and imino acid and ester compounds
US4636522A (en) * 1985-03-22 1987-01-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylaminoalkanoyl urethanes or thiourethanes
DE3529960A1 (de) * 1985-08-22 1987-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
AT383762B (de) * 1985-12-23 1987-08-25 Plansee Metallwerk Verfahren zur herstellung mehrkomponentiger, kongruent erschmelzender lotmaterialien
CA1286989C (en) * 1985-12-26 1991-07-30 A. Arthur Gottlieb Immunoamplifiers and related compositions
IL81234A (en) * 1986-01-16 1992-09-06 Abbott Lab Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
NZ218937A (en) * 1986-01-16 1990-03-27 Abbott Lab Functionalised peptidyl aminodiols and -triols as renin inhibitors and pharmaceutical compositions
WO1988000939A1 (en) * 1986-07-25 1988-02-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active amino alcohol derivatives and process for their preparation
DE3789347D1 (de) * 1986-10-14 1994-04-21 Banyu Pharma Co Ltd 5-Substituierte Amino-4-hydroxy-pentansäure-Derivate und deren Verwendung.
US4863905A (en) * 1987-02-04 1989-09-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors II
FR2610934B1 (fr) * 1987-02-13 1989-05-05 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3717631A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3733296A1 (de) * 1987-10-02 1989-04-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE68915207D1 (de) 1994-06-16
US5652369A (en) 1997-07-29
FI892881A0 (fi) 1989-06-13
US5157041A (en) 1992-10-20
US5554756A (en) 1996-09-10
DK286389D0 (da) 1989-06-12
IE891879L (en) 1989-12-13
EP0346847A2 (en) 1989-12-20
PH26082A (en) 1992-02-06
DE68915207T2 (de) 1994-08-18
YU120189A (en) 1991-10-31
FI892881A (fi) 1989-12-14
HU205898B (en) 1992-07-28
JP2515019B2 (ja) 1996-07-10
IE64495B1 (en) 1995-08-09
AU3613089A (en) 1989-12-14
HUT51254A (en) 1990-04-28
NO892407D0 (no) 1989-06-12
FI95693C (fi) 1996-03-11
ES2052815T3 (es) 1994-07-16
PT90836B (pt) 1994-11-30
MC2040A1 (fr) 1990-05-30
IL90550A0 (en) 1990-01-18
AU624144B2 (en) 1992-06-04
EP0346847B1 (en) 1994-05-11
PT90836A (pt) 1989-12-29
IL90550A (en) 1994-01-25
US5446161A (en) 1995-08-29
NO175715C (no) 1994-11-23
US5620987A (en) 1997-04-15
YU48068B (sh) 1996-10-18
NZ229480A (en) 1993-03-26
CA1340588C (en) 1999-06-08
JPH0242048A (ja) 1990-02-13
NO892407L (no) 1989-12-14
DK286389A (da) 1989-12-14
NO175715B (no) 1994-08-15
FI95693B (fi) 1995-11-30
EP0346847A3 (en) 1991-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172747B1 (da) N,N&#39;-substituerede alfa-aminosyrederivater, disse forbindelser til anvendelse som terapeutisk aktive stoffer, medikamenter
US5849784A (en) Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
FI119427B (fi) Menetelmä retrovirusproteaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten hydroksietyyliaminosulfoniamidien valmistamiseksi
DE69319351T2 (de) Hydroxyethylaminosulfamidsäure-derivate verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
US5120718A (en) Candida acid protease inhibiting compounds
CZ576590A3 (en) Derivatives of amino acids, process of their preparation, their use and medicaments based thereon
US20070015818A1 (en) Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
EP0439556A1 (en) Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5164388A (en) Heterocyclic peptide renin inhibitors
JPH05155847A (ja) アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用
JPH0725732B2 (ja) 内部ラクタム環を有するｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
EP0391179A2 (de) Peptidartige Aminosäurederivate mit reninhemmender Wirkung
EP1567489B1 (en) Pyrrolidin-2-one derivatives as inhibitors of thrombin and factor xa
KR970005905B1 (ko) 아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법
SI8911201A (sl) Derivati aminokislin

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired