DE69410222T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Erythro-3-amino-1,2-epoxy-Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Erythro-3-amino-1,2-epoxy-Verbindungen

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DE69410222T2
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Description

  • Gebiet der Erfindung:
  • Erythro-3-amino-1,2-Epoxyverbindungen der vorliegenden Erfindung werden als Ausgangsmaterial fur die Synthese medizinischer Zwischenprodukte verwendet. Z.B. werden sie als nützliche Zwischenprodukte in der Synthese eines HIV-Proteaseinhibitors verwendet (siehe EP 432694). Hintergrund der Erfindung:
  • Bekannte Verfahren zur Herstellung von erythro-3-Amino- 1,2-Epoxyverbindungen schließen die folgenden ein:
  • (1) ein Verfahren, das die Umsetzung eines (S)-α-Aminopropanal-Derivates, das aus einer (S)-cx-Aminosäure synthetisiert wurde, mit Dimethylsulfonylmethylid umfaßt (siehe J. Org. Chem., 50, 4615 - 4625 (1985));
  • (2) ein Verfahren, das die Reduktion eines (S)-3-Amino-1- chlor-2-butanon-Derivates, das aus einer (S)-CL-Aminosäure synthetisiert wurde, mit einem Keton, gefolgt von der Cyclisierung umfaßt (siehe EP 346847); und
  • (3) ein Verfahren, worin die Reaktion über (S)-3-amino-2- substituiertes 1-Butanol verläuft, das aus einer (S)-α-Aminosäure synthetisiert wurde (siehe EF 432694).
  • Bei den obigen Verfahren ist es jedoch allgemein erforderlich ein neues asymmetrisches Kohlenstoffatom zu konstruieren, und die Reaktion kann gewöhnlich nicht stereospezifisch verlaufen. Es ist daher unvermeidbar, daß unnötige Diastereomere so gebildet werden. In der Tat erreicht jede der obigen Verfahren nur eine geringe Selektivität. Um das gewunschte Produkt mit hoher optischer Reinheit zu erhalten, werden daher optische Reinigungsverfahren (z.B. optische Auflösung oder Silikagel-Chromatographie) durchgeführt, was zu niedrigen Ausbeuten und zu einer geringen Arbeitseffizienz führt. Diese Verfahren können daher kaum als praktisch anwendbar betrachtet werden.
  • Zusammenfassung der Erfindung:
  • Unter diesen Umständen führten die Erfinder der vorliegenden Erfindung intensive Untersuchungen durch und fanden schließlich ein Verfahren zur Verbesserung der oben erwähnten Nachteile.
  • In ihrem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung daher ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven erthro-3-Amino-1,2-epoxyverbindung, die durch die folgende allgemeine Formel (3) dargestellt wird bereit: Formel (3)
  • worin R1 ein Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wahlweise mit Substituenten, die die vorliegende Reaktion nicht beeinträchtigen, darstellt; und R2 Amino, wahlweise geschützt durch wahlweise substituierte niedere Alkanoylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder wahlweise substituierte Aralkoxycarbonylgruppen darstellt,
  • mit der Maßgabe, daß, wenn das Kohlenstoffatom an der *3- Position die S-Konfiguration aufweist, das Kohlenstoffatom an der *2-Position die S-Konfiguration besitzt und wenn das Kohlenstoffatom an der *3-Position die R-Konfiguration aufweist, das Kohlenstoffatom an der *2-Position die R-Konfiguration aufweist,
  • dadurch gekennzeichnet, daß ein optisch aktives threo-3- amino-2-subgtituiertes Butyrat-Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (1): Formel (1)
  • worin R1 wie oben definiert ist, R2 Amino, geschützt durch wahlweise substituierte niedere Alkanoylgruppen mit 1 bis 8 Rohlenstoffatomen, wahlweise substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder wahlweise substituierte Aralkoxycarbonylgruppen darstellt; R3 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt; und R4 einen Esterrest darstellt,
  • mit der Maßgabe, daß, wenn das Kohlenstoffatom an der *3- Po-sition die S-Konfiguration aufweist, das Kohlenstoffatom an der *2-Position die R-Konfiguration aufweist, und wenn das Kohlenstoffatom an der *3-Position die R-Konfiguration aufweist, das Kohlenstoffatom an der *2-Position die S-Konfiguration aufweist,
  • reduziert wird, und das erhaltene optisch aktive threo-3- amino-2-substituierte 1-Butanol-Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (2): Formel (2)
  • worin R1, *2 und *3 jeweils wie oben definiert sind, R2 Amino, geschützt durch wahlweise substituierte niedere Alkanoylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder wahlweise substituierte Aralkoxycarbonylgruppen darstellt,
  • anschließend in Gegenwart einer Base epoxidiert wird, um dabei die Zielverbindung der allgemeinen Formel (3) zu ergeben.
  • In ihrem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein optisch aktives threo-3-amino-2-substituiertes 1-Butanol- Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (4): Formel (4)
  • worin R1 ein Kohlenwasserstofifrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wahlweise mit Substituenten, die die obige Reaktion nach Anspruch 1 nicht beeinträchtigen, darstellt; R21 Amino, geschützt durch wahlweise substituierte niedere Alkanoylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder wahlweise substituierte Aralkyloxycarbonylgruppen darstellt; und R3 einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wahlweise mit Substituenten, die die vorliegende Reaktion nicht beeinträchtigen, darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn das Kohlenstoffatom an der *3-Position die 5- Konfiguration besitzt, das Kohlenstoffatom an der *2-Position die R-Konfiguration besitzt, und wenn das Kohlenstoffatom an der *3-Position die R-Konfiguration besitzt, das Kohlenstoffatom an der *2-Position die S-Konfiguration besitzt.
  • Der Ausdruck "wahlweise geschützt" in der vorliegenden Erfindung bedeudet "geschützt oder ungeschützt".
  • Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann eine erythro- 3-Amino-1,2-epoxyverbindung mit der gewünschten Konfiguration selektiv und effizient in hohen Ausbeuten unter Verwendung des threo-3-Amino-2-hydroxy-butansäurederivates als Ausgangsverbindung hergestellt werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung:
  • Als Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12, bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, dargestellt durch die Gruppe R1 in den allgemeinen Formel (1) bis (3) der vorliegenden Erfindung sind entweder gesättigte oder ungesättigte Lineare oder Cyclische oder Kombinationen davon verwendbar. Als besondere Beispiele davon können Alkyl-, Aryl- und Aralkyl-Gruppen erwähnt werden. Diese Kohlenwasserstoffreste besitzen wahlweise Substituenten, die die vorliegende Reaktion nicht beeinträchtigen. Bevorzugte Alkylgruppen schließen diejenigen ein, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome besitzen, wie n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexylgruppen. Die Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentylund Cyclohexylgruppen ein. Die Arylgruppen schließen wahlweise substituierte Phenyl- und Naphthylgruppen ein wie Phenyl, C&sub1;- C&sub8;-Alkyl-substituiertes Phenyl wie p-Tolyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxysubstituiertes Phenyl wie 4-Methoxyphenyl, Halogen-substituiertes Phenyl wie 4-Chlorphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl- Gruppen. Die Ausdrücke "niederes Alkyl" und "niederes Alkoxy" wie sie hier verwendet werden, meinen solche mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und das gleiche gilt im folgenden. Das gebräuchlichste Beispiel der Gruppe R1 ist ein cyclischer Kohlenwasserstoff mit 6 Kohlenstoffatomen.
  • Die geschützte Aminogruppe, dargestellt durch die Gruppe R2 in der allgemeinen Formel (1) bis (3) ist wie im Anspruch 1 definiert. Beispiele der Schutzgruppen sind die folgenden: (1) wahlweise substituierte C&sub1;-C&sub8;-Alkanoylgruppen (z.B. Formyl, Acetyl, Propenyl und Trifluoracetylgruppen); (2) wahlweise substituierte C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonylgruppen (z.B. tert.-Butoxycarbonyl- und tert.-Amyloxycarbonylgruppen) und wahlweise substituierte Aralkyloxycarbonylgruppen (z .B. p-Nitrobenzyloxycarbonyl- und Benzyloxycarbonylgruppen). Die bevorzugten Beispiele sind wahlweise substituierte C&sub1;-C&sub8;-Alkanoylgruppen, wahlweise substituierte C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonylgruppen oder wahlweise substituierte Aralkyloxycarbonylgruppen. Die am meisten bevorzugten spezifischen Beispiele sind tert.-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl. Beispiele der geschützten Aminogruppen, dargestellt durch die Gruppe R21 in der Formel (4) schließen die gleichen ein wie diejenigen, die für die Gruppe R2 erwähnt wurden, ausgenommen einer Phthalyl-geschützten Aminogruppe. Bevorzugte Beispiele der Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, dargestellt durch die Gruppen R3 und R4 sind C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppen mit 1 bis 8, bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen) und Arylgruppen. Als Arylgruppen können die gleichen erwähnt werden, wie sie für die Gruppe Rl erwähnt wurden. Die bevorzugten Beispiele sind Phenyl- oder Ci-Ce-Alkyl-substituierte Phenylgruppen.
  • Die Reduktion des Butyrat-Derivates der allgemeinen Formel (1) in dem Alkohol kann gewöhnlich durch Lösen der Verbindung der allgemeinen Formel (1) in einem Lösungsmittel und anschließende Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel erreicht werden. Obwohl das Lösungsmittel nicht besonders beschränkt ist, solange die Verbindung (1) darin löslich ist, ist bevorzugt ein polares Lösungsmittel wie ein Alkohol oder ein Ether zu verwenden. Im allgemeinen wird die Reduktion unter relativ milden Bedingungen unter Verwendung eines Reduktionsmittels eines Elementes der Borgruppe wie eine reduzierende Borverbindung oder eine reduzierende Aluminiumverbindung (z.B. Borhydridverbindung oder Aluminiumhydridverbindung) oder unter Verwendung von Diboran durchgeführt. Im Falle der Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (1) in die Verbindungen der allgemeinen Formel (2) der vorliegenden Erfindung besteht das Risiko, daß die Sulfonylgruppe, die im Molekül der Verbindung (1) vorhanden ist, reduziert wird, wenn ein starkes Reduktionsmittel angewendet wird. Es ist somit zweckmäßig, die Reduktion unter Verwendung einer Alkalimetallborhydrid- oder Erdalkahmetallborhydrid-Verbindung wie Natriumborhydrid, Calciumborhydrid oder Lithiumborhydrid durchzuführen.
  • Das Reduktionsmittel wird in einer Menge von 1 bis 10 Aquivalenten, bevorzugt 2 bis 5 Äquivalenten bezogen auf den Reaktanten verwendet. Wenn die Borhydridverbindung als Reduktionsmittel z.B. verwendet wird, kann sie entweder in Form eines Feststoffes oder in Form einer Lösung hinzugegeben werden. Im Falle eines Reduktionsmittels, das kaum erhalten werden kann, kann dieses in situ z.B. in der Reakionslösung erzeugt werden und in der Reaktion verwendet werden.
  • Wenn Natriumborhydrid verwendet wird, wird ein niederer Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder ein Ether wie Tetrahydrofuran oder eine Mischung davon als Reaktionslösungsmittel verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (z.B. ungefähr 80ºC) bevorzugt von 5 bis 30ºC durchgeführt.
  • Wenn Calciumborhydrid verwendet wird, wird Ethanol als Lösungsmittel verwendet. In einigen Fällen wird eine Lösung von Calciumchlorid zu einer Lösung von Natriumborhydrid gegeben, weil sich Calciumborhydrid in situ bildet, das dann in der Reaktion verwendet wird. In diesem Fall wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC bis Raumtemperatur (30ºC), bevorzugt von -10ºC bis 10ºC durchgeführt.
  • Wenn Lithiumborhydrid verwendet wird, wird ein Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von -10ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (z.B. ungefähr 80ºC) bevorzugt bei 20 bis 30ºC durchgeführt, um das Auftreten von Nebenreaktionen zu verhindern.
  • Nach Abschluß der Reaktion wird die Reaktionsmischung entsprechend konventioneller Verfahren behandelt, um dadurch die Verbindung der allgemeinen Formel (2) zu ergeben. Z.B. wird die Reaktionsmischung durch die zweckmäßige Vereinigung von im Stand der Technik gewöhnlich verwendeten Verfahren behandelt, z.B. Einengen, Extraktion und Kristallisation. Die Verbindung der allgemeinen Formel (2) kann isoliert werden. Genauer wird im Falle, daß ein wasserlösliches Alkohollösungsmittel verwendet wird, der pH-Wert der Reaktionsmischung auf 2 bis 6, bevorzugt 3 bis 5 unter Verwendung einer Mineralsäure wie Salzsäure oder einer organischen Säure wie Zitronensäure eingestellt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, und Wasser zu dem Rückstand gegeben wird, wird die Zielverbindung mit einem wasserunlöslichen Lösungsmittel wie Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt, und ein Lösungsmittel, in dem die Zielverbindung unlöslich ist, wird hinzugegeben, so kann die Zielverbindung kristallisiert werden. Alternativ braucht die Verbindung der allgemeinen Formel (2) nicht isoliert zu werden, sondern wird als solche im nachfolgenden Schritt verwendet.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (2) wird z.B. durch Lösen der Verbindung (2) in einem inerten Lösungsmittel und Umsetzen in Gegenwart einer Base, wodurch die Kondensation und Epoxidation induziert wird, epoxidiert.
  • Die in der Epoxidation der Verbindung der allgemeinen Formel (2) angewendete Base ist z.B. eine Alkalimetallverbindung oder eine Erdalkalimetallverbindung. Es ist bevorzugt ein Alkalimetallalkoholat, bevorzugt ein niederes Alkoholat mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Kahum-tert-butylat oder Natriumethylat, ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder ein Alkalimetallcarbonat wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat zu verwenden. Bevorzugter ist es, ein Alkalimetallcarbonat wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat unter den oben erwähnten Verbindungen zu verwenden, da die Verwendung einer starken Base manchmal abhängig von den Reaktionsbedingungen Nebenreaktionen hervorrufen würde und die Ausbeute der Zielverbindung so verringert würde. Die Menge der Base ist nicht besonders beschränkt. Es wird empfohlen, die Base in einer Menge von 1 bis 4 Äquivalenten, bevorzugt 1 bis 2 Äquivalenten bezogen auf den Reaktanten, d.h. die Verbindung der Formel (2) zu verwenden, und die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60ºC, bevorzugt 20 bis 30ºC durchzuführen.
  • Als Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, z.B. Ketone wie Aceton, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethylenglykoldimethylether, Amide wie N,N-Dimethylformamid oder N,N- Dimethylacetamid, niedere Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Alkohole wie Ethanol oder Methanol anwendbar. Es ist bevorzugt einen niederen Alkohol wie Methanol zu verwenden. Das Alkalimetallcarbonat kann in dem Lösungsmittel als solches suspendiert werden oder es kann Wasser hinzugegeben werden, um es zu lösen. Nach Abschluß der Reaktion wird die Reaktionsmischung mit einer verdünnten Mineralsäure wie verdünnter Schwefelsäure oder verdünnter Salzsäure oder einer wäßrigen Lösung einer Carbonsäure wie Zitronensäure oder Essigsäure neutralisiert. Dann wird das Extraktionsmittel abdestilliert. Die Verbindung der allgemeinen Formel (3) kann so erhalten werden.
  • Beispiele der Verbindung der allgemeinen Formel (1) der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
  • (1) N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-p-toluolsulfonyloxy- oder methansulfonyloxy-4-phenylbutansäuremethylester;
  • (2) N-tert.-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-p-toluolsulfonyloxy- oder methansulfonyloxy-4-phenylbutansäuremethylester;
  • (3) N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-p-tuluolsulfonyloxy-4-phenylbutansäureethylester;
  • (4) N-tert.-Butoxycarbonyl(3(S)-amino-2(R)-p-toluolsulfonyloxy-4-cyclohexylbutansäuremethylester; und
  • (5) N-Benzoyl-3(S)-amino-2(R)-methansulfonyloxy-4-phenylbutansäuremethylester.
  • Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können durch das Verfahren, wie es in der japanischen Patentpublikation (Kokoku) Nr. 51578/1986 beschrieben ist, oder entsprechend erhalten werden. In Gegenwart einer organischen Base (z.B. Pyridin oder dessen Derivat wie Dimethylpyridin oder ein tertiäres Alkylamin wie Triethylamin), wird nämlich ein Alkylester einer N-geschützten 3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-C&sub3;-&sub1;&sub2;- Kohlenwasserstoffrest (z.B. Phenyl oder Cyclohexyl) -Butansäure mit einem Halogenalkyl oder einer Arylsulfonylverbindung (z.B. Halogenmethansulfonyl oder p-Toluolsulfonyllialogenid) umgesetzt.
  • Beispiele der Verbindung der allgemeinen Formel (2) der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
  • (1) N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-p-toluolsulfonyloxy- oder methansulfonyloxy-4-phenyl-1-butanol;
  • (2) N-tert.-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-p-toluolsulfonyloxy- oder methansulfonyloxy-4-phenyl-1-butanol;
  • (3) N-tert.-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-p-toluolsulfomyloxy-4-cyclohexyl-1-butanol; und
  • (4) N-Benzoyl-3(S)-amino-2(R)-methansulfonyloxy-4-phenyl- 1-butanol.
  • Beispiele der Epoxyverbindung der allgemeinen Formel (3) der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
  • (1) N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan;
  • (2) N-tert.-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4- phenylbutan;
  • (3) N-Benzyloxycarbnyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-cyclohexylbutan; und
  • (4) N-Benzoyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan.
  • Um die vorliegende Erfindung detaillierter zu veranschaulichen, sind die folgenden Beispiele gegeben. Die vorliegende Erfindung wird jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Referenzbeispiel 1
    • N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-p-toluolsulfonyloxy-4- phenylbutansäuremethylester
  • 20 g N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4- phenylbutansäuremethylester wurde in 100 ml Pyridin gelöst, und 13,3 g p-Toluolsulfonylchlorid wurde hinzugegeben, während die Reaktionstemperatur bei 10 bis 20ºC gehalten wurde. Als nächstes wurde 0,03 g Dimethylaminopyridin (DMAP) als Katalysator hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 20 bis 25ºC für 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 150 ml-Portionen von Ethylacetat zweimal extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 50 ml 2 N Salzsäure und 50 ml gesättigter wäßriger Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 32,5 g N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-p-toluolsulfonyloxy-4-phenylbutansäuremethylester als schwach-gelbe ölige Substanz erhalten.
  • Analyse zur Identifikation:
  • DSC: KieselgelR 60F254 (Produkt von Merck & Co., Inc.)
  • Entwicklungslösungsmittel; Cyclohexan: Ethylacetat = 1 : 1 (v/v)
  • Rf; 0,82
  • Beispiel 1
    • N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-p-toluolsulfonyloxy-4- phenyl-1-butanol
  • 32,4 g N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-p-toluolsulfonyloxy-4-phenylbut ans äuremethylester erhalten in Referenzbeispiel 1 wurde in 250 ml Ethanol gelöst und auf -5 bis 0ºC abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von 9,03 g Natriumborhydrid. Dann wurden 62,4 g einer Lösung von Calciumchlorid in Ethanol, die durch Lösen von 12,8 g Calciumchlorid in 62 ml Ethanol hergestellt worden war hinzugetropft, während die Reaktionstemperatur bei 0ºC oder weniger gehalten wurde. Nach Rühren für 3 Stunden wurde der pH-Wert der Reaktionsmischung auf 4 bis 4,5 durch Zugabe von 5 %iger wäßriger Lösung von Zitronensäure eingestellt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 210 ml Wasser zu dem Konzentrat gegeben. Dann wurde mit 150 ml-Portionen Ethylacetat zweimal extrahiert, und der Extrakt mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 200 ml n-Hexan zu dem konzentrierten Rückstand zur Kristallisation hinzugegeben. Die so ausgefällten Kristalle wurden filtriert und im Vakuum getrocknet. Somit wurden 25,5 g rohes N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-p-toluolsulfonyloxy-4-phenylbutansäuremethylester erhalten.
  • Analyse zur Identifikation:
  • HPLC: Kolonne; NucleosilR 100 5 C&sub1;&sub8;
  • 250 × 4,6 mm i.d.
  • Eluent; 0,1 m NH&sub4;PO&sub4;: CH&sub3;CN = 1 : 1 (v/v)
  • Elutionsgeschwindigkeit; 1 ml/min.
  • Detektion; UV 254 nm
  • Säulentemperatur; 35ºC
  • Retentionszeit; 11,3 min.
  • Beispiel 2
    • N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan
  • 25,5 g des im obigen Beispiel 1 erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-p-toluolsulfonyl-4-phenyl-1-butanols wurden in 750 ml Methanol gelöst. Dann wurden 13,9 g Kaliumcarbonat bei 10ºC hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 3 Stunden bei 10 bis 20ºC gerührt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde auf 7 bis 7,5 durch Zugabe von 5 %iger wäßriger Lösung von Zitronensäure eingestellt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 150 ml Wasser zu dem Konzentrat gegeben. Dann wurde mit 150 ml- Portionen von Ethylacetat zweimal extrahiert, und der Extrakt mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 14,4 g rohes N- Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan erhalten.
  • Zu 14,2 g des rohen N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)- epoxy-4-phenylbutan, das oben erhalten wurde, wurden 30 ml Ethylacetat gegeben. Nach Lösen bei 35 bis 45ºC wurden 0,5 g Aktivkohle zur Entfernung hinzugegeben. Nach Abfiltrieren wurden 150 ml n-Hexan zu dem Filtrat zur Kristallisation gegeben. Die so ausgefällten Kristalle wurden filtriert und im Vakuum getrocknet, um 13,0 g N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)- epoxy-4-phenylbutan erhalten.
  • Die Gesamtausbeute von Referenzbeispiel 1 und Beispiel 1 bis Beispiel 2 betrug 75,1 %. In der HPLC-Analyse konnte kein 2R,3S-Isomer nachgewiesen werden.
  • Analyse zur Identifikation:
  • HPLC: Wurde unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wie bei Beispiel 1.
  • Retentionszeit; 7,0 min.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ(ppm) 2.68 - 3.07 (m, 5H)
  • 3.75 (m, 1H)
  • 4.70 (br, 1H)
  • 5.04 (s, 2H)
  • 7.15 - 7.40 (m, 10H)
  • Smp.: 101 - 102ºC
  • Spezifische Rotation [α]D = + 101ºC (c = 1, CHCl&sub3;)
  • Referenzbeispiel 2
    • N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-methansulfonyloxy-4- phenylbutansäuremethylester
  • 206 g N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4- phenylbutansäuremethylester wurde in 1000 ml Methylenchlorid gelöst und auf -10ºC abgekühlt. Nach Zugabe von 79 g Triethylamin wurden 82,5 g Methansulfonylchlorid langsam unter Kuhlen bei der gleichen Temperatur hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei 15 bis 0ºC für eine Stunde gerührt, und dann wurden 500 ml Wasser hinzugegeben, um die Flüssig/Flüssig- Trennung zu bewirken. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit 1 N Salzsäure, einer 5 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Somit konnten 253 g N-Benzyloxycarbonyl-3(S)- amino-2(R)-methansulfonyloxy-4-phenylbutansäuremethylester als schwach-gelbe ölige Substanz erhalten werden.
  • Analyse zur Identifikation:
  • HPLC: Kolonne; InertsilR ODS 2
  • 250 × 4,6 mm i.d.
  • Eluent; 0,01 M NH&sub4;H&sub2;PO&sub4; (pH 2,5) : CH&sub3;CN = 35 : 65 (v/v)
  • Die andere Bedingungen waren die gleichen wie in Beispiel 1.
  • Retentionszeit; 6,0 min.
  • Beispiel 3
    • N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-methansulfonyloxy-4-phenyl- 1-butanol
  • 253 g N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-methansulfonyloxy-4-phenylbutansäuremethylester, erhalten im obigen Referenzbeispiel 2 wurde in einem Lösungsmittelgemisch von 1800 ml Ethanol und 600 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf -10ºC abgekühlt. Nach Zugabe von 45,4 g Natriumborhydrid wurde eine Lösung von 66,6 g Calciumchlorid in 330 ml Ethanol hinzugetropft, während die Reaktionstemperatur bei 0ºC oder weniger gehalten wurde. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Mischung bei 0 bis 10ºC für 2 Stunden gerührt, und der pH-Wert davon wurde auf 3 bis 4 durch Zugabe von 2 N Salzsäure eingestellt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde Wasser zu dem Konzentrat gegeben. Dann wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats und Einengen unter vermindertem Druck wurde n-Hexan zu dem Rückstand zur Kristallisation gegeben. Die so ausgefällten Kristalle wurden filtriert und getrocknet. Somit wurden 216 g N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-methansulfonyloxy-4-phenyl-1-butanol in der Form weißer Kristalle erhalten.
  • Analyse zur Identifikation:
  • HPLC: Unter den gleichen Bedingungen wie bei Referenzbeispiel 2 durchgeführt Retentionszeit; 4,3 min.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ (ppm) 2.77 - 3.10 (m, 2H)
  • 3.08 (s, 3H)
  • 3.60 - 3.90 (m, 2H)
  • 4.31 (m, 1H)
  • 4.76 (d, J = 6.7 Hz, 1.8 Hz, 1H)
  • 4.98(d-artig, 1H)
  • 5.04 (s, 2H)
  • 7.15 - 7.37 (m, 10H)
  • Smp.: 121 - 122ºC
  • Beispiel 4
    • N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenyl-butan
  • Zu einer Suspension von 196,7 g des obigen in Beispiel 3 erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-methansulfonyloxy-4-phenyl-1-butanols in 2500 ml Methanol wurden 90 g Kaliumcarbonat gegeben. Die erhaltene Mischung wurde dann bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde auf 7 mit 10 %iger wäßriger Lösung von Zitronensäure eingestellt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Wasser zu dem Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Nach Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat und Aktivkohle wurde die Mischung abfiltriert. Dann wurde das Filtrat eingeengt, und n-Hexan wurde zur Kristallisation hinzugegeben. Die so ausgefällten Kristalle wurden filtriert und getrocknet. Somit wurde das Ziel N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)- epoxy-4-phenylbutan in der Form weißer Kristalle erhalten. Die Gesamtausbeute der Referenzbeispiele 2 und Beispiele 3 bis 4 betrug 72,3 %.
  • Analyse zur Identifikation
  • HPLC: Unter den gleichen Bedingungen wie bei Referenzbeispiel 2 durchgeführt, mit Ausnahme, daß das Verhältnis der Elutionsmischung auf 1 : 1 (v/v) eingestellt wurde, Retentionszeit; 13,2 min.
  • Die ¹H-NMR-Daten, der Schmelzpunkt und die spezifische Drehung dieses Produktes stimmte vollständig mit denjenigen in Beispiel 2 überein. In der HPLC-Analyse wurde das 2R,3S-Isomer nicht nachgewiesen.
  • Beispiel 5
    • N-tert.-Butoxycarbonyl-3(S)1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan
  • 30,9 g N-tert.-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutansäuremethylester wurde durch das gleiche Verfahren wie im obigen Referenzbeispiel 1 und in den Beispielen 1 und 2 beschrieben behandelt. Folglich wurden 22,3 g N-tert.-Butoxycarbonyl-3(S)-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan in der Form weißer Kristalle erhalten (Ausbeute: 84,7 %). In der HPLC-Analyse wurde kein 2R,3S-Isomer nachgewiesen.
  • Analyse zur Identifikation:
  • HPLC: Unter den gleichen Bedingungen wie bei Beispiel 1 durchgeführt. Retentionszeit; 16,7 min.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ(ppm) 1.40 (s, 9H)
  • 2.78 - 2.97 (total, 5H)
  • 3.70 (brs, 1H)
  • 4.45 (brs, 1H)
  • 7.20 - 7.39 (m, 5H)
  • Smp.: 123 - 124ºC
  • Beispiel 6
    • N-tert.-Butoxycarbonyl-3 (5) -amino-1, 2(5) -epoxy-4-cyclohexylbutan
  • 15,8 g N-tert.-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4- cyclohexylbutansäuremethylester wurde durch das gleiche Verfahren wie das in den obigen Referenzbeispielen 2 und in den Beispielen 3 und 4 beschriebene behandelt. Folglich wurden 12,5 g N-tert.-Butoxycarbonyl-3(5)-amino-1,2(R)-epoxy-4-cyclohexylbutan in der Form einer weißen wachsartigen Substanz erhalten (Ausbeute: 92,9 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ(ppm) 0.8 - 1.9 (m, 22H) einschließlich 1.44 (s, 9H)
  • 2.75 (m, 2H)
  • 2.84 (m, 1H)
  • 3.55 (br, 1H)
  • 4.37 (m, 1H)

Claims (13)

1. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Erythro-3- amino-1,2-epoxy-Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (3): Formel (3)
worin R1 ein Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wahlweise mit Substituenten, die die vorliegende Reaktion nicht beeinträchtigen, darstellt; und R2 Amino, wahlweise geschützt durch wahlweise substituierte niedere Alkanoylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder wahlweise substituierte Aralkoxycarbonylgruppen darstellt,
mit der Maßgabe, daß, wenn das Kohlenstoffatom an der *3- Position die S-Konfiguration aufweist, das Kohlenstoffatom an der *2-Position die s-Konfiguration besitzt und wenn das Kohlenstoffatom an der *3-Position die R-Konfiguration aufweist, das Kohlenstoffatom an der *2-Position die R- Konfiguration aufweist,
dadurch gekennzeichnet, daß ein optisch aktives threo-3- amino-2-substituiertes Butyrat-Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (1): Formel (1)
worin R1 wie oben definiert ist, R2 Amino, geschützt durch wahlweise substituierte niedere Alkanoylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder wahlweise substituierte Aralkoxycarbonylgruppen darstellt; R3 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wahlweise mit Substituenten, die die vorliegende Reaktion nicht beeinträchtigen, darstellt; und R4 einen Esterrest darstellt,
mit der Maßgabe, daß, wenn das Kohlenstoffatom an der *3- Position die S-Konfiguration aufweist, das Kohlenstoffatom an der *2-Position die R-Konfiguration aufweist, und wenn das Kohlenstoffatom an der *3-Position die R-Konfiguration aufweist, das Kohlenstoffatom an der *2-Position die S- Konfiguration aufweist,
reduziert wird, und das erhaltene optisch aktive threo-3- amino-2-substituierte 1-Butanol-Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (2): Formel (2)
worin R1, *2 und *3 jeweils wie oben definiert sind, R2 Amino, geschützt durch wahlweise substituierte niedere Alkanoylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder wahlweise substituierte Aralkoxycarbonylgruppen darstellt,
anschließend in Gegenwart einer Base epoxidiert wird, um dabei die Zielverbindung der allgemeinen Formel (3) zu ergeben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R1 ein Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der wahlweise Substituenten aufweist, die die vorliegende Reaktion nicht beeinträchtigen.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin R1 ein Kohlenwasserstoffrest mit 6 Kohlenstoffatomen ist, wahlweise mit Substituenten, die die vorliegende Reaktion nicht beeinträchtigen.
4. Verfahren nach Anspruch 1, worin R1 Cyclohexyl oder Phenyl ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Gruppe R1 Cyclohexyl oder Phenyl ist, und die Gruppe R2 tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ist.
6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Gruppe R3 niederes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein niederes Alkyl(C&sub1;-C&sub8;)-substituiertes Phenyl ist.
7. Verfahren nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Reduktionsmittel für die Verbindung der allgemeinen Formel (1) ein Reduktionsmittel eines Elementes der Bor- Gruppe ist.
8. Verfahren nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Reduktionsmittei für die Verbindung der allgemeinen Formel (1) eine Bor-Hydrid-Verbindung ist.
9. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Verbindung der allgemeinen Formel (2) in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonates epoxidiert wird.
10. Optisch aktives threo-3-amino-2-substituiertes 1-Butanol- Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (4): Formel (4)
worin R1 ein Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wahlweise mit Substituenten, die die Reaktion nach Anspruch 1 nicht beeinträchtigen, darstellt; R21 Amino, geschützt durch wahlweise substituierte niedere Alkanoylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder wahlweise substituierte Aralkyloxycarbonylgruppen darstellt; und R3 einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wahlweise mit Substituenten, die die vorliegende Reaktion nicht beeinträchtigen, darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn das Kohlenstoffatom an der *3-Position die S-Konfiguration besitzt, das Kohlenstoffatom an der *2-Position die R- Konfiguration besitzt, und wenn das Kohlenstoffatom an der *3-Position die R-Konfiguration besitzt, das Kohlenstoffatom an der *2-Position die S-Konfiguration besitzt.
11. Optisch aktives threo-3-amino-4-phenyl-2-substituiertes 1- Butanol-Derivat nach Anspruch 10, worin die Gruppe R1 in der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (4) Phenyl ist.
12. Optisch aktives threo-3-amino-4-phenyl-2-substituiertes 1- Butanol oder threo-3-amino-4-cyclohexyl-2-substituiertes 1-Butanol-Derivat nach Anspruch 10, worin in der allgemeinen Formel (4) die Gruppe R1 Phenyl oder Cyclohexyl ist, die Gruppe R21 Amino, geschützt durch wahlweise substituierte niedere Alkanoylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wahlweise substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder wahlweise substituierte Aralkyloxycarbonylgruppen ist, und die Gruppe R3 niederes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein niederes Alkyl(C&sub1;-C&sub8;)-substituiertes Phenyl ist.
13. Optisch aktives threo-3-amino-4-phenyl-2-substituiertes 1- Butanol oder threo-3-amino-4-cyclohexyl-2-substituiertes 1-Butanol-Derivat nach Anspruch 10, worin in der allgemeinen Formel (4) die Gruppe R1 Phenyl oder Cyclohexyl ist, die Gruppe R21 Amino, geschützt durch tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ist.
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