DE69410432T2 - Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-hydroxy-1-propanol-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-hydroxy-1-propanol-derivatenInfo
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft effiziente Verfahren zur Herstellung eines 3-Amino-2-hydroxy-1-propanolderivats der folgenden allgemeinen Formel (2) und eines Oxazolidinonderivats der folgenden allgemeinen Formel (5), die beide als Zwischenstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln nützlich sind.
- wobei R¹ Alkyl, Aralkyl oder Aryl ist; R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Amino-Schutzgruppe sind, jedoch vorausgesetzt, daß R² und R³ nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sind.
- Insbesondere optisch aktive 3-Amino-2-hydroxy-1- propanolderivate und davon abgeleitete Oxazolidinonderivate sind als Zwischenstoffe für die Herstellung von HIV- Proteaseinhibitor nützlich.
- Die folgenden Verfahren sind schon für die Herstellung von 3-Amino-2-hydroxy-1-propanolderivaten der allgemeinen Formel (2) und Oxazolidinonderivaten der allgemeinen Formel (5), die davon ableitbar sind, bekannt.
- (A) Ein Verfahren, das von L-Ascorbinsäure oder D- Isoascorbinsäure ausgeht und die Bildung einer Azid Verbindung einbezieht (Bulletin de la Societe Chimique de France, 129, 585, 1992).
- (B) Ein Verfahren, in dem Paraformaldehyd und N- Tosylvalinal einer Kupplungsreaktion in Gegenwart von Vanadiumtrichlorid und Zink unterworfen werden (Tetrahedron 48, 2069, 1992).
- (C) Ein Verfahren, das eine Iodcyclocarbamoylierung eines N-(Benzyloxycarbonyl)allylaminderivats einbezieht (Tetrahedron Letters 25, 5079, 1984).
- Aber unter den vorstehend genannten Verfahren, hat das erstgenannte Verfahren (A), welches die Azid-Verbindung verwendet, den Nachteil, daß es nicht nur teure Reagenzien, sondern auch viele Verfahrensstufen erfordert. Das drittgenannte Verfahren (C), welches ein N- (Benzyloxycarbonyl)allylamin verwendet, erfordert ebenfalls teure Reagenzien und viele Verfahrensstufen. Das zweite Verfahren (B), welches Vanadiumtrichlorid verwendet, beinhaltet ein vergleichsweise kurze Reaktionsprozedur, aber es ist nachteilig, weil das unentbehrliche Reduktionsmittel Vanadiumtrichlorid vergleichsweise teuer ist und weil bei Anwendung auf N-Tosylvalinal, welches die einzige Verbindung ist, die in den Beispielen für die Synthese von 3-Amino-2-hydroxy-1-propanolderivaten beschrieben wurde, das Verfahren praktisch keine Stereoselektivität liefert.
- Somit haben die bislang bekannten Verfahren viele Nachteile, die für die kommerzielle Herstellung von 3- Amino-2-hydroxy-1-propanolderivaten oder den davon ableitbaren Qxazolidinonderivaten zu überwinden sind, da diese weder effizient noch ökonomisch für die kommerzielle Anwendung sind.
- Entwickelt im Hinblick auf den vorstehenden Stand der Technik, ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine effiziente und ökonomische Methode zur Herstellung von 3-Amino-2-hydroxy-1-propanolderivaten und davon ableitbaren Oxazolidinonderivaten bereitzustellen.
- Nach intensiver Forschung haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß, wenn ein Aminoaldehydderivat, dessen Aminogruppe geschützt wurde, und eine Verbindung, die eine Formaldehydquelle ist, einer Heterokupplungsreaktion unter Beihilfe von niedrigwertigem Titan unterworfen werden, das beabsichtigte 3-Amino-2- hydroxy-1-propanolderivat in einer kleinen Sequenz von Schritten erhalten werden kann und daß, wenn die Aminoschutzgruppe des Arninoaldehydderivats ein Esterrest wie Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl ist, ein 4- substituiertes-5-Hydroxymethyloxazolidinonderivat erhalten werden kann, indem das genannte Kupplungsprodukt weiter mit einer Base behandelt wird. Die vorliegenden Erfindung ist auf der Basis der vorstehenden Befunde entwickelt worden.
- Die vorliegenden Erfindung ist daher in einem ersten Aspekt gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung eines 3-Amino- 2-hydroxy-1-propanolderivats der allgemeinen Formel (2):
- (wobei R¹, R² und R³ wie nachstehend definiert sind), umfassend das Umsetzen eines Aminoaldehydderivats der allgemeinen Formel (1):
- (wobei R¹ Alkyl, Aralkyl oder Aryl ist; R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Amino-Schutzgruppe sind, jedoch vorausgesetzt, daß R² und R³ nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sind) durch Heterokupplungsreaktion mit einer Formaldehydquelle in Gegenwart von niedrigwertigem Titan.
- Die vorliegenden Erfindung ist in einem zweiten Aspekt weiterhin gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung eines Qxazolidinonderivats der allgemeinen Formel (5):
- (wobei R¹ wie vorstehend definiert ist), umfassend das Umsetzen eines Aminoaldehydderivats der allgemeinen Formel (3):
- (wobei R¹ wie vorstehend definiert ist und R&sup4; ein Esterrest ist) mit einer Formaldehydquelle durch Heterokupplungsreaktion in Gegenwart von niedrigwertigem Titan unter Erhalt eines Alkoholderivats der allgemeinen Formel (4):
- (wobei R¹ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind) und dann Unterwerfen dieses Alkoholderivats einer Cyclisierungsreaktion mithilfe einer Base.
- In den vorstehenden allgemeinen Formeln (1) und folgende ist R¹ in der Art nicht besonders beschränkt und schließt daher Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Isopropyl und so weiter, Aralkylgruppen wie Benzyl, β-Phenylethyl, 3- Phenylpropyl und so weiter, und Arylgruppen wie Phenyl, p- Hydroxyphenyl, m-Chlorphenyl und so weiter ein.
- Weiterhin bezugnehmend auf die vorstehenden allgemeinen Formeln (1) und folgende sind R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe. Allerdings sind Verbindungen, in denen R² und R³ beide gleichzeitig Wasserstoff sind, von der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen.
- Die vorstehend genannte Aminoschutzgruppe ist in der Art nicht besonders eingeschränkt und schließt daher die Vielfalt von Schutzgruppen ein, die unter anderem in Theodora W. Green: Protective Groups in Qrganic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley and Sons, 309-384 (1990) genannt sind, nämlich Benzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzyl, Phthalimido, Tosyl, t- Butoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzoyl und so weiter. Unter ihnen sind Esterreste wie Benzyloxycarbonyl, t- Butoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und so weiter, Acylgruppen wie Acetyl, Benzoyl und so weiter, und Phthalimido bevorzugt.
- In den vorstehenden allgemeinen Formeln (3) und folgende ist R&sup4; ein Esterrest. Dieser Esterrest ist in der Art nicht besonders beschränkt und schließt daher Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und so weiter ein. Unter ihnen sind Benzyloxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl bevorzugt.
- Es gibt keine Einschränkung für die Technologie, die für die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (3) eingesetzt werden kann. Beispielsweise kann man sie durch ein Verfahren&sub1; daß das Schützen der Aminogruppe einer Aminosäure auf übliche Weise, dann das Verestern der Carbonylgruppe und schließlich das Reduzieren derselben umfaßt, und durch ein Verfahren, daß zuerst das Reduzieren der Carbonylgruppe eines N-geschützten Aminosäurederivats zu dem entsprechenden Alkohol und dann das Oxidieren des Alkohols zu dem Aldehyd umfaßt, herstellen.
- Die Formaldehydquelle, die in der Kupplungsreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (3) verwendet wird, schließt unter anderem Paraformaldehyd, Formalin, Trioxan und Polyoxymethylen ein. Bei der Methode der vorliegenden Erfindung wird diese Formaldehydquelle in einem Verhältnis von 1 bis 50 molaren Äquivalenten, bevorzugt 10 bis 20 molaren Äquivalenten, relativ zu der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (3) verwendet.
- Das Titan, das beispielsweise durch Reduzieren von TiCl&sub4; oder TiCl3 mit Zn, Zn-Cu, Mg oder Al innerhalb des Reaktionssystems der vorliegenden Erfindung gebildet wird, kann als das niedrigwertige Titan der vorliegenden Erfindung verwendet werden. In der Praxis der vorliegenden Erfindung werden das TiCl&sub4; oder TiCl&sub3; in einem Verhältnis von 0,1 bis 5 molaren Äquivalenten, bevorzugt von 0,5 bis 3 molaren Äquivalenten, und um noch bessere Ergebnisse zu erhalten, von 1 bis 2 molaren Äquivalenten, relativ zu der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (3) eingesetzt.
- In der Praxis der vorliegenden Erfindung können Zn, Zn-Cu, Mg oder Al bevorzugt in einem Verhältnis von 1 bis 6 molaren Äquivalenten, bevorzugter von 2 bis 3 molaren Äquivalenten, relativ zu der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (3) eingesetzt werden.
- Das Reaktionslösemittel für den Einsatz in der vorliegenden Erfindung ist in der Art nicht besonders eingeschränkt. Daher können beispielsweise aprotische Lösemittel wie THF (Tetrahydrofuran), DME (1,2-Dimethoxyethan), Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylacetat und so weiter vorteilhaft eingesetzt werden. Die Menge des Lösemittels ist so, daß die Konzentration der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (3) von 1 bis 20 Gewicht/Volumen %, bevorzugt 3 bis 10 Gewicht/Volumen %, ist.
- Eine typische Reaktionsprozedur gemäß der vorliegenden Erfindung mit Paraformaldehyd als Formaldehydquelle und TiCl&sub4; in Kombination mit Zn als niedrigwertiges Titan umfaßt die Zugabe von TiCl&sub4; und Zn in dieser Reihenfolge zu einer THF-Lösung von Paraformaldehyd bei einer Temperatur von -50 bis 0 ºC, bevorzugt -30 bis -10 ºC, und dann die allmähliche Zugabe einer THF-Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (3) bei Raumtemperatur. Eine alternative Reaktionsprozedur umfaßt die gleichzeitige und allmähliche Zugabe einer THF-Lösung entweder der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (3) und TiCl&sub4; zu einer THF-Lösung, die Paraformaldehyd und Zn enthält, bei einer Temperatur von -10 bis 40 ºC, bevorzugt von 0 bis 30 ºC.
- Die Nachbehandlung, die auf die vorstehende Reaktion gemäß der vorliegenden Erfindung folgt, ist nicht besonders eingeschränkt. So wird beispielsweise die Reaktionsmischung nach Vollendung der vorstehenden Reaktion mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gequencht und dann zur Entfernung unlöslicher Bestandteile filtriert. Das Filtrat wird auf übliche Weise extrahiert oder konzentriert und durch Säulenchromatographie oder Kristallisation gereinigt.
- Die Reaktionstemperatur, die Art der Zugabe der Reagenzien, die Nachbehandlung und andere Umstände sind nicht notwendigerweise auf die vorstehend genannten beschränkt. Daher kann die vorliegende Erfindung durch verschiedene andere alternative Prozeduren in die Praxis umgesetzt werden.
- Ist die Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder die Verbindung der allgemeinen Formel (3) optisch aktiv, tritt das sich ergebende Produkt der allgemeinen Formel (2) oder die Verbindung der allgemeinen Formel (4) in zwei Konfigurationsisomeren auf, nämlich den threo- und erythro- Formen. Die stereochemische Spezifität dieser Reaktion kann mit der Struktur der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (3) und den angewandten Reaktionsbedingungen variieren, aber soweit es die vorliegende Erfindung betrifft wird gewöhnlich die erythro-Form bevorzugt gebildet.
- Wird beispielsweise L-N- (Benzyloxycarbonyl) phenylalaninal als Verbindung der allgemeinen Formel (1) verwendet, besteht die Tendenz, daß die erythro-Verbindung (25,35)-3- (Benzyloxycarbonylamino)-4- phenylbutan-1,2-diol bevorzugt als Verbindung der allgemeinen Formel (2) gebildet wird. Diese Verbindung ist als ein Zwischenstoff von HIV- Proteaseinhibitoren nützlich.
- Die Verbindung der allgemeinen Formel (4), die durch die Kupplungsreaktion gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, kann leicht in ein 4-substituiertes-5- Hydroxymethyloxazolidinonderivat der allgemeinen Formel (5) umgewandelt werden, indem die Verbindung (4) mit einer Base behandelt wird, um eine intramolekulare Cyclisierungsreaktion zu induzieren. Die Base für den Einsatz in der vorstehenden Reaktion ist in der Art nicht besonders eingeschränkt und schließt daher Natriumhydrid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid, Natriumnydroxid und Kaliumhydroxid unter anderen Basen ein. Die empfohlene Menge der Base beträgt 0,1 bis 3 molare Äquivalente, bevorzugt 1 bis 2 molare Äquivalente, relativ zu der Verbindung der allgemeinen Formel (4).
- Das Reaktionslösemittel für die vorstehende Cyclisierungsreaktion kann frei gemäß der eingesetzten Base ausgewählt werden. Ist die Base beispielsweise Natriumhydrid, wird ein aprotisches Lösemittel wie THF, DME und Dioxan bevorzugt. Ist die Base zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, ist es bevorzugt, Wasser allein, eine Mischung von Wasser und einem organischen Lösemittel, beispielsweise Methanol, Ethanol oder THF, oder einen Alkohol allein, beispielsweise Methanol oder Ethanol, einzusetzen. Die Menge des Reaktionslösemittels ist bevorzugt so, daß die Konzentration der Verbindung der allgemeinen Formel (4) 1 bis 30 Gewicht/Volumen % und für noch bessere Ergebnisse 5 bis 20 Gewicht/Volumen % ist.
- Die Reaktionstemperatur für die vorstehende Cyclisierungsreaktion beträgt -20 bis -50 ºC und bevorzugt -10 bis -30 ºC.
- Die Nachbehandlung, die auf die vorstehende Reaktion dieser Erfindung folgt, ist in der Art nicht besonders eingeschränkt. Eine typische Prozedur umfaßt das Quenchen der Reaktionsmischung nach der vorstehenden Reaktionprozedur beispielsweise mit Ammoniumchlorid und Reinigen und Isolieren der beabsichtigten Verbindung durch eine übliche Prozedur wie Extraktion oder Konzentration gefolgt von Säulenchromatographie oder Kristallisation.
- Die Reaktionstemperatur, die Art der Zugabe der Reagenzien, die Nachbehandlung und andere Umstände der Reaktion sind nicht notwendigerweise auf die vorstehend beschriebenen beschränkt, sondern die vorliegende Erfindung kann durch verschiedene andere Prozeduren in die Praxis umgesetzt werden.
- Mit den folgenden Beispielen ist beabsichtigt, die vorliegende Erfindung in weiteren Einzelheiten zu beschreiben und sie sollen auf keinen Fall so aufgefaßt werden, als ob sie den Umfang der Erfindung definieren.
- Herstellung von (25,35)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-4- phenylbutan-1,2-diol
- Zu einer Lösung, die 15 g (500 mmol) Paraformaldehyd in 150 ml THF enthält, wurde 4,14 ml TiCl&sub4; allmählich bei -30 ºC zugegeben. Dann wurde weiter 4,9 g Zinkstaub zugegeben. Man ließ die Temperatur über 40 Minuten auf Raumtemperatur ansteigen, danach wurde eine Lösung, die durch Lösen von 7,1 g (25 mmol) L-N-(Benzyloxycarbonyl)phenylalaninal in 50 ml THF hergestellt wurde, tropfenweise über 2 Stunden zugegeben. Nach Abschluß der tropfenweise Zugabe, wurde die Mischung 20 Minuten weiter gerührt. Dann wurden 50 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden dann abfiltriert. THF wurde dann durch Konzentration unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 6,093 g Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat gereinigt und lieferte 1,68 g (5,37 mmol, Ausbeute 21,7%) (2S,3S)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-4- phenylbutan-1,2-diol.
- ¹H-NMR (CDCL&sub3;) δ/ppm: 2,80-2,92 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,35-3,48 (m, 1H), 3,55-3,72 (m, 2H), 3,85-3,92 (m, 1H), 4,82 (brd, 1H, 7,8 Hz), 4,98-5,10 (m, 2H), 7,15-7,38 (m, 10H)
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3321, 1688, 1545, 1267, 1061, 1026.
- Zu einer Lösung von 7,5 g (250 mmol) Paraformaldehyd und 8,18 g (125 mmol) Zink in 86 ml THF wurde 0,48 g (5 mmol) Methansulfonsäure gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden bei 25 ºC gerührt. Dann wurden eine Lösung mit 7,1 g (25 mmol) L-N-(Benzyloxycarbonyl)phenylalaninal in 56 ml THF und 6,88 ml (62,5 mmol) TiCl4 gleichzeitig und allmählich über 3 Stunden bei einer geregelten inneren Temperatur von 20 bis 25 ºC zugegeben. Die Mischung wurde weiter bei einer inneren Temperatur von 20 bis 25 ºC 1 Stunde gerührt, danach wurden 31,5 g Natriumhydrogencarbonat und 70 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben. Diese Mischung wurde dann bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt, danach ließ man sie sich in Schichten auftrennen. Die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 8,6 g Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt und lieferte 3,23 g (10,25 mmol, Ausbeute 41%) (25,35)-3- (Benzyloxycarbonylamino)-4-phenylbutan-1,2-diol.
- Die spektrometrischen Daten dieser Verbindung stimmten gut mit denen der Verbindung aus Beispiel 1 überein.
- Herstellung von (2S,3S)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-4- phenylbutan-1,2-diol
- Zu einer Lösung mit 0,494 ml TiCl&sub4; und 20 ml THF wurde 1,2 g Zn bei -20 ºC gegeben. Dann ließ man die Temperatur über 30 Minuten auf Raumtemperatur zurückkehren, danach wurden 1,80 g Paraformaldehyd zugegeben. Hierzu wurde eine Lösung mit 0,849 g (3 mmol) L-N-(Benzyloxycarbonyl)phenylalaninal in 25 ml THF tropfenweise während 1 Stunde zugegeben. Die Mischung wurde weiter bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, danach wurden 30 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, um THF zu entfernen, und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 0,902 g Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat gereinigt und lieferte 0,388 g (1,23 mmol, Ausbeute 41,0%) (25,35)-3- (Benzyloxycarbonylamino)-4-phenylbutan-1,2-diol.
- Die spektrometrischen Daten dieser Verbindung stimmten gut mit denen der Verbindung aus Beispiel 1 überein.
- Die Reaktionsprozedur von Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß 7,1 g (25 mmol) D-N- (Benzyloxycarbonyl)phenylalaninal anstelle von 7,1 g (25 mmol) L-N-(Benzyloxycarbonyl) phenylalaninal eingesetzt wurde und das Reaktionsprodukt durch Kristallisation aus Ethylacetat gereinigt wurde, was 1,886 g (5,98 mmol, Ausbeute 23,9%) (2R, 3R)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-4- phenylbutan-1,2-diol ergab.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ/ppm: 2,80-2,92 (m, 2H), 3,05-3,23 (m, 2H), 3,35-3,50 (m, 1H), 3,53-3,72 (m, 2H), 3,85-3,90 (m, 1H), 4,82 (brd, 1H, 7,8 Hz), 4,98-5,12 (m, 2H), 7,15-7,38 (m, 10H).
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3320, 1690, 1545, 1269, 1060, 1025.
- Die Reaktionsprozedur von Beispiel 2 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß 7,1 g (25 mmol) D-N- (Benzyloxycarbonyl)phenylalaninal anstelle von 7,1 g (25 mmol) L-N-(Benzyloxycarbonyl)phenylalaninal eingesetzt wurde und das Reaktionsprodukt über Säulenchromatographie an Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt wurde, was 3,23 g (10,25 mmol, Ausbeute 41%) (2R,3R)-3- (Benzyloxycarbonylamino)-4-phenylbutan-1,2-diol ergab.
- Die spektrometrischen Daten dieser Verbindung stimmten gut mit denen der Verbindung aus Beispiel 4 überein.
- Zu einer Lösung mit 6 g (200 mmol) Paraformaldehyd, 6,54 g (100 mmol) Zink in 50 ml THF wurde eine Lösung mit 4,99 g (20 mmol) L-N-(t-Butoxycarbonyl)phenylalaninal in 50 ml THF und 5,5 ml (50 mmol) TiCl&sub4; gleichzeitig und allmählich über 2 Stunden zugegeben, während die innere Temperatur auf 10 bis 15 ºC geregelt wurde. Die Mischung wurde weiter 2 Stunden bei einer inneren Temperatur von 15 bis 20 ºC gerührt und eine Lösung mit 20 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Wasser hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt und dann filtriert. Nach Phasentrennung wurde die Wasserschicht weiter mit 100 ml Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 6,96 g Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Hexan/Aceton = 3/1) gereinigt und lieferte 1,97 g (7 mmol, Ausbeute 35%) (25,35)-3-(t-Butoxycarbonylamino)-4-phenylbutan-1,2-diol.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ/ppm: 1,35 (s, 9H), 2,80-3,15 (m, 2H), 3,34- 3,45 (m, 1H), 3,60-3,72 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 4,50 (brs, 1H), 7,15-7,40 (m, 5H)
- JR (KBr) cm&supmin;¹: 3360, 1690, 1525, 1170, 1015.
- Die Reaktionsprozedur von Beispiel 6 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß 4,99 g (20 mmol) D-N-(t- Butoxycarbonyl)phenylalaninal anstelle von 4,99 g L-N-(t-Butoxycarbonyl) phenylalaninal eingesetzt wurde und das Reaktionsprodukt über Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, was 1,85 g (6,58 mmol, Ausbeute 32,9%) (2R,3R)-3-(t-Butoxycarbonylamino)-4-phenylbutan-1,2- diol ergab.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ/ppm: 1,35 (s, 9H), 2,80-3,16 (m, 2H), 3,35- 3,45 (m, 1H), 3,60-3,73 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 4,50 (brs, 1H) , 7,15-7,40 (m, 5H).
- JR (KBr) cm&supmin;¹: 3360, 1690, 1525, 1170, 1015.
- In 20 ml THF wurden 400 mg (1,27 mmol) (2S,3S)-3- (Benzyloxycarbonylamino)-4-phenylbutan-1,2-diol gelöst, und die Lösung wurde auf 0 ºC gekühlt. Dann wurden 76,2 mg (1,91 mmol) 60% Natriumhydroxid zugegeben und während man die Temperatur auf Raumtemperatur zurückkehren ließ, wurde die Mischung weitere 30 Minuten gerührt. Dann wurden 50 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 285 mg Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt und lieferte 169,1 mg (0,82 mmol, Ausbeute 65%) (4S,5S)-5- Hydroxymethyl-4-phenylmethyloxazolidinon als Kristalle.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ/ppm: 2,66, 2,91 (2dd, 2H, J = 13,5, 5,5 und 8,5 Hz), 3,63 (m, 2H), 4,13 (dt, iH, J = 5,5, 8,5 und 8 Hz), 4,52 (dt, 1H, J = 8 und 5 Hz), 5,00 (s, 1H), 7,15-7,33 (m, 5H), 7,50 (brs, 1H)
- JR (KBr) cm&supmin;¹: 3340, 3260, 1725, 1040.
- In 20 ml THF wurde 400 mg (1,27 mmol) (2S,3S)-3- (Benzyloxycarbonylamino)-4-phenylbutan-1,2-diol gelöst, und die Lösung wurde auf 0 ºC gekühlt. Dann wurde 171 mg (1,52 mmol) Kalium-t-butoxid zu der vorstehenden Lösung gegeben. Während man die Temperatur auf Raumtemperatur zurückkehren ließ, wurde die Mischung weitere 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 50 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid- Lösung wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 290 mg Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt und lieferte 225,9 mg (1,09 mmol, Ausbeute 86%) (45,SS)-5-Hydroxymethyl-4- phenylmethyloxazolidinon als Kristalle.
- Die spektrometrischen Daten dieser Verbindung stimmten gut mit denen der Verbindung aus Beispiel 8 überein.
- Die Reaktionsprozedur von Beispiel 9 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß 434 mg (1,27 mmol) (2S,3S)-3-(t- Butoxycarbonylamino)-4-phenylbutan-1,2-diol anstelle von 400 mg (1,27 mmol) (2S,3S)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-4- phenylbutan-1,2-diol eingesetzt wurde und das Reaktionsprodukt über Säulenchromatographie an Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt wurde, was 183 mg (0,887 mmol, Ausbeute 70%) (4S,5S)-5-Hydroxymethyl-4- phenylmethyloxazolidinon als Kristalle ergab.
- Die spektrometrischen Daten dieser Verbindung stimmten gut mit denen der Verbindung aus Beispiel 8 überein.
- Die Reaktionsprozedur von Beispiel 9 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß 400 mg (1,27 mmol) (2R,3R)-3- (Benzyloxycarbonylamino)-4-phenylbutan-1,2-diol anstelle von 400 mg (1,27 mmol) (2S,3S)-3-(Benzyloxycarbonylamino)- 4-phenylbutan-1,2-diol eingesetzt wurde und das Reaktionsprodukt über Säulenchromatographie an Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt wurde, was 183 mg (0,887 mmol, Ausbeute 70%) (4R,SR)-5-Hydroxymethyl-4- phenylmethyloxazolidinon als Kristalle ergab.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ/ppm: 2,65, 2,90 (2dd, 2H, J = 13,5, 5,5 und 8,5 Hz), 3,62 (m, 2H), 4,13 (dt, 1H, J = 5,5, 8,5 und 8 Hz), 4,51 (dt, 1H, J = 8 und 5 Hz), 5,00 (s, 1H), 7,15-7,33 (m, SH) , 7,50 (brs, 1H).
- JR (KBr) cm&supmin;¹: 3340, 3260, 1725, 1040.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein effizientes kommerzielles Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2- hydroxy-1-propanolderivaten und davon abgeleiteten Oxazolidinonderivaten bereit, die als Zwischenstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln wie HIV- Proteaseinhibitoren nützlich sind.
Claims (15)
1. Verfahren zur Herstellung eines 3-Amino-2-hydroxy-1-
propanolderivats der allgemeinen Formel (2)
(wobei R , R und R wie nachstehend definiert sind),
dadurch gekennzeichnet, daß ein Aminoaldehydderivat
der allgemeinen Formel (1)
(wobei R Alkyl, Aralkyl oder Aryl ist; R² und R³
unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Amino-
Schutzgruppe sind, jedoch vorausgesetzt, daß R² und R³
nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sind) und eine
Formaldehydquelle einer Heterokupplungsreaktion in
Gegenwart von niedrigwertigem Titan unterworfen
werden.
2. Verfahren zur Herstellung eines 3-Amino-2-hydroxy-1-
propanolderivats gemäß Anspruch 1, wobei das
niedrigwertige Titan aus entweder TiCl&sub4; oder TiCl&sub3; und
aus entweder Zn, Zn-Cu, Mg oder Al gebildet wird.
3. Verfahren zur Herstellung eines 3-Amino-2-hydroxy-1-
propanolderivats gemäß Anspruch 2, wobei das
niedrigwertige Titan aus entweder TiCl&sub4; oder TiCl&sub3; und
aus entweder Zn oder Zn-Cu gebildet wird.
4. Verfahren zur Herstellung eines 3-Amino-2-hydroxy-1-
propanolderivats gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder
3, wobei die Formaldehydquelle Paraformaldehyd,
Formalin, Trioxan oder Polyoxymethylen ist.
5. Verfahren zur Herstellung eines 3-Amino-2-hydroxy-1-
propanolderivats gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3
oder 4, wobei das Aminoaldehydderivat der allgemeinen
Formel (1) optisch aktiv ist und das entstehende 3-
Amino-2-hydroxy-1-propanolderivat der allgemeinen
Formel (2) bevorzugt in einer erythro-Form gebildet
wird.
6. Verfahren zur Herstellung eines 3-Amino-2-hydroxy-1-
propanolderivats gemäß Anspruch 5, wobei das
Aminoaldehydderivat der allgemeinen Formel (1)
(S)-N-(Benzyloxycarbonyl) phenylalaninal oder
(R)-N-(Benzyloxycarbonyl)phenylalaninal ist und das 3-
Amino-2-hydroxy-1-propanolderivat der allgemeinen
Formel (2) (2S,3S)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-4-
phenylbutan-1,2-diol oder (2R, 3R)-3-
(Benzyloxycarbonylamino)-4-phenylbutan-1,2-diol ist.
7. Verfahren zur Herstellung eines 3-Amino-2-hydroxy-1-
propanolderivats gemäß Anspruch 5, wobei das
Aminoaldehydderivat der allgemeinen Formel (1)
entweder (S)-N-(t-Butoxycarbonyl)phenylalaninal oder
(R)-N-(t-Butoxycarbonyl)phenylalaninal ist und das 3-
Amino-2-hydroxy-1-propanolderivat (2S,3S)-3-
(t-Butoxycarbonylamino)-4-phenylbutan-1,2-diol oder
(2R, 3R)-3-(t-Butoxycarbonylamino)-4-phenylbutan-1,2-
diol ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Oxazolidinonderivats
der allgemeinen Formel (5)
(wobei R wie nachstehend definiert ist), dadurch
gekennzeichnet, daß ein Aminoaldehydderivat der
allgemeinen Formel (3)
(wobei R¹ Alkyl, Aralkyl oder Aryl ist; R&sup4; ein
Esterrest ist) und eine Formaldehydquelle einer
Heterokupplungsreaktion in Gegenwart von
niedrigwertigem Titan unterworfen werden, wobei ein
Alkoholderivat der allgemeinen Formel (4) erhalten
wird
(wobei R¹ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind) und das
zuletzt genannte Derivat (4) einer
Cyclisierungsreaktion in Gegenwart einer Base
unterworfen wird.
9. Verfahren zur Herstellung eines Qxazolidinonderivats
gemäß Anspruch 8, wobei das niedrigwertige Titan aus
entweder TiCl&sub4; oder TiCl&sub3; und aus entweder Zn, Zn-Cu,
Mg oder Al gebildet wird.
10. Verfahren zur Herstellung eines Oxazolidinonderivats
gemäß Anspruch 8, wobei das niedrigwertige Titan aus
entweder TiCl&sub4; oder TiCl&sub3; und aus entweder Zn oder Zn-
Cu gebildet wird.
11. Verfahren zur Herstellung eines Oxazolidinonderivats
gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9, wobei die
Formaldehydquelle Paraformaldehyd, Formalin, Trioxan
oder Polyoxymethylen ist.
12. Verfahren zur Herstellung eines Oxazolidinionderivats
gemäß einem der Ansprüche 8, 9, 10 oder 11, wobei die
Base Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid,
Kalium-t-butoxid oder Kaliumhydroxid ist.
13. Verfahren zur Herstellung eines Qxazolidinonderivats
gemäß einem der Ansprüche 8, 9, 10, 11 oder 12, wobei
das Aminoaldehydderivat der allgemeinen Formel (3)
optisch aktiv ist und das Alkoholderivat der
allgemeinen Formel (4) bevorzugt in einer erythro-Form
gebildet wird.
14. Verfahren zur Herstellung eines Oxazolidinonderivats
gemäß Anspruch 13, wobei das Aminoaldehydderivat der
allgemeinen Formel (3) entweder
(S)-N-(Benzyloxycarbonyl)phenylalaninal oder
(R)-N-(Benzyloxycarbonyl)phenylalaninal ist und das
Oxazolidinonderivat der allgemeinen Formel (5)
(4S,5S)-5-Hydroxymethyl-4-phenylmethyloxazolidinon
oder (4R,5R)-5-Hydroxymethyl-4-
phenylmethyloxazolidinon ist.
15. Verfahren zur Herstellung eines Oxazolidinonderivats
gemäß Anspruch 13, wobei das Aminoaldehydderivat der
allgemeinen Formel (3) entweder (S)-N-(t-
Butoxycarbonyl)phenylalaninal oder (R)-N- (t-
Butoxycarbonyl)phenylalaninal ist und das
Oxazolidinonderivat der allgemeinen Formel (5)
(4S,5S)-5-Hydroxymethyi-4-phenylmethyloxazolidinon
oder (4R,5R)-5-Hydroxymethyl-4-
phenylmethyloxazolidinon ist.
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