CN1116424A - 3-氨基-2-羟基-1-丙醇衍生物的制备方法 - Google Patents
3-氨基-2-羟基-1-丙醇衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明的目的是提供通式(2)的3-氨基-2-羟基-1-丙醇衍生物以及可由它衍生出的噁唑烷酮衍生物的有效、经济的制备方法，这两种衍生物都是制备药物包括HIV蛋白酶制剂的有用的中间体。
Description
本发明涉及下通式(2)的3-氨基-2-羟基-1-丙醇衍生物和通式(5)的噁唑烷酮衍生物的有效的制备方法，这两种衍生物都是药品生产中有价值的是中间体。
其中R1代表烷基、芳烷基或芳基；R2和R3各自代表氢或氨基保护基保护的基团，但条件是R2和R3不能同时为氢。
特别的是，光学活性的3-氨基-2-羟基-1-丙醇衍生物和可由它衍生的噁唑烷酮衍生物作为生产HIV蛋白酶抑制剂的中间体是有价值的。
下列方法是制备式(2)的3-氨基-2-羟基-1-丙醇衍生物以及可从它衍生出的式(5)的噁唑烷酮衍生物的已知方法。
(A)以L-抗坏血酸或D-异抗坏血酸作为超始物并涉及形成叠氮化合物的方法(法国化学会公报129,585，1992)。
(B)使多聚甲醛和N-甲苯磺酰基缬氨酸在三氯化矾和锌的存在下进行偶联反应的方法(Tetrahedron 48，2069，1992)
(C)使N-(苄氧羰基)烯丙胺衍生物进行碘代环氨基甲酰化的方法(Tetrahedron Letters 25，5079，1984)
但是，在上述方法中，首先提到的使用叠氮化物的方法(A)的缺点是不仅需要高成本的试剂而且反应步骤很多。使用N-(苄氧羰基)烯丙胺的第三方法(C)也要求昂贵的反应试剂和许多反应步骤。使用三氢化钒的第二方法(B)虽然有相对较短的反应过程，不足之处是必不可少的还原剂三氯化钒也相当昂贵，并且在合成3-氨基-2-羟基-1-丙醇衍生物例子中所述作为排它性化合物使用N-甲苯磺酰基缬氨酸时，此方法几乎没有立体选择性。
这样，迄今在商业上生产3-氨基-2-羟基-1-丙醇衍生物或可由它衍生的噁唑烷酮衍生物已知的方法中还有许多不足有待克服，它所在商业应用中既不有效也不经济。
鉴于上述技术发展现状，本发明的一个目的是提供一个制备3-氨基-2-羟基-1-丙醇衍生物和可由它衍生出的噁唑烷酮衍生物的有效和经济的方法。
在广泛的研究后，本发明者发现氨基已被保护的氨基醛衍生物和甲醛源化合物在低价钛的帮助下进行杂-偶合反应，经较短的反应程序可得到目标物3-氨基-2-羟基-1-丙醇衍生物，其中所述氨基醛衍生物中保护氨基基团是诸如苄氧羰基或叔丁氧基羰基的酯基；通过进一步用碱处理上述偶合反应的产物可得到4-取代-5-羟甲基噁唑烷酮衍生物。本发明基于上述发现得以发展。
因此，本发明的第一个方面是式(2)的3-氨基-2-羟基-1-丙醇衍生物的制备方法：
(其中R1、R2和R3的定义见下)，它包括在低价钛存在下使通式(1)的氨基醛衍生物反与甲醛源进行杂-偶合反应：
(其中R1代表烷基、芳烷基或芳基；R2和R3各自代表氢或氨基保护基，但条件是R2和R3不可同时为氢)。
本发明的进一步的目的，即第二方面是制备通式(5)的噁唑烷酮衍生物的方法
(其中R1的定义同前)，它包括通式(3)的氨基醛衍生物
(其中R1的定义同前；R4代表酯基)与甲醛源在低价钛存在下进行杂-偶联反应以得到通式(4)的醇衍生物：
(其中R1的R4的定义同前)，然后在碱的帮助下使上述醇衍生物进行环化反应。
对上述通式(1)及其它通式中的R1无种类上的特定限制，因而包括如甲基、乙基、异丙基等的烷基，如苄基、β-苯乙基、3-苯基丙基等的芳烷基以及诸如苯基、对-羟基苯基、间-氯苯基等的芳基。
进一步参见上述通式(1)及其它各式，R2和R3各自代表氢或氨基保护基。但是本发明排除R2和R3同时为氢的化合物。
对上述的氨基保护基在种类上无特别的限制，因而包括在interalia Theodora W.Green：有机合成中的保护基团，第2版，JohnWiley和Sons，309—384(1990)中提及的各种保护基团，即，苄氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯二(甲)酰亚氨基、甲苯磺酰基、叔丁氧羰基、乙氧羰基、苯甲酰基等等。它们之中，诸如苄氧羰基、叔丁氧羰基、乙氧羰基等酯基；乙酰基、苯甲酰基等酰基以及苯二(甲)酰亚氨基是优先考虑的。
上述(3)及以下通式中的R4代表酯基，对它在种类上无特别的限定，因而包括苄氧羰基、叔丁氧羰基、乙氧羰基等。其中较好的是苄氧羰基和叔丁氧羰基。
对制备通式(1)或通式(3)的化合物技术上无限制，例如用常规的方法保护氨基酸中的氨基，然后酯化羰基，最后将它进行还原，包括首先将N-被保护的氨基酸衍生物还原成相应的醇，然后将醇氧化成醛。
用于通式(1)化合物或通式(3)化合物偶联反应的甲醛源包括多聚甲醛、甲醛水溶液、三噁烷和聚氧化甲烯等。在本发明的方法中，所述的甲醛源的使用比例相对于通式(1)或通式(3)化合物是1—50摩尔当量，崭新好的是10—20摩尔当量。
本发明通过，例如用Zn、Zn-Cu、Mg或Al，还原TiCl4或TiCl3的反应体系形成的钛作为本发明的低价钛，在本发明的实施中，所述的TiCl4或TiCl3相对于通式(1)或(3)化合物的用量比是0.1—5摩尔当量，较好的是0.5—3摩尔当量，1—2摩尔当量可得到更好的结果。
在本发明的实施中，Zn、Zn-Cu、Mg或Al相对通式(1)或(3)的化合物的用量比较好的是1—6摩尔当量，更好的是2—3摩尔当量。
用于本发明的反应溶剂的种类无特别限制，因此诸如THF(四氢呋喃)、DMF(1，2-二甲氧基乙烷)、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等非质子溶剂可被有效地使用。溶剂的用量是使式(1)或式(3)的化合物浓度是1—20％(重量/容积比)；较好的是3—10％(重量/容积比)。
本发明的典型反应过程是用多聚甲醛作为甲醛源，TiCl4与Zn结合产生低价钛，将TiCl4和Zn，加入多聚甲醛的THF溶液；温度在-50至0℃，较好的是-30至10℃；然后在室温下逐渐加入通式(1)或(3)化合物的THF溶液。另一种反应程序是在-10℃至-40℃，较好的是0至30℃的温度下向含多聚甲醛和Zn的THF溶液中同时逐步加入或者是通式(1)或者是通式(3)化合物的THF溶液以及四氯化钛。
根据本发明，对上述反应后的后处理没有特别限制。因而，例如，完成上述反应后的反应混合物用碳酸氢钠水溶液处理，然后过滤以除去不溶物。用常规的方法萃聚或浓缩滤液，用柱层析或重结晶纯化产物。
反应温度、加入试剂的方法、后处理以及其它工艺不必受上述限定。这样，本发明可通过种种其它的程序来进行。
在通式(1)的化合物或通式(3)的化合物是光学活性时，所得的通式(2)产物或通式(4)的产物以两种构型异构体存在，即苏型和赤型。该反应的立体化学专一性随通式(1)的化合物结构或通式(3)化合物的结构以及所用的反应条件而变，但对于本发明，一般赤型占优势。
例如，当L-N-(苄氧羰基)苯基丙氨酸被用作所述的通式(1)化合物，可以优先地生成赤型(2S，3S)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇作为通式(2)的化合物。该化合物是合成HIV蛋白酶抑制剂的有价值的中间体。
根据本发明在偶联反应产生的通式(4)化合物通过用碱处理该化合物以诱发分子内环化反应可以容易地转化成通式(5)的4-取代-5-羟甲基噁唑烷酮衍生物。用于上述反应中的碱种类上没有特别限制，因而包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠和氢氧化钾等。上述碱的推荐用量相对于通式(4)化合物是0.1—3摩尔当量，较好的是1—2摩尔当量。
上述环化反应的反应溶剂可以根据所用的碱作适当选择。例如，当碱是氢化钠时，较好的是诸如THF、DME和二噁唑等非质子溶剂。当碱是氢氧化钠或氢氧化钾时，只用水；水和有机溶剂的混合物，如与甲醇、乙醇或THF的混合物；或只用醇类。如甲醇或乙醇比较好。所述反应溶剂的用量是使通式(4)化合物的浓度为1—30％(w/v)，目前，为了得到更好的结果，可以是5—20％(w/v)。
上述环化反应的反应温度是-20到-50℃，较好的是-10到-30℃。
本发明中，上述反应的后处理的方法没有特别的限制，典型的方法包括在上述反应完成后用氯化铵处理反应混合物，用常规的方法纯化和分离目的化合物，如反应液经萃取或浓缩后进行柱层析和结晶。
反应温度、加入反应试剂的方法、后处理以及反应的其它细节不必受上述叙述的限制，本发明可以用种种其它程序来实施。
下列实施例用来进一步阐述本发明的细节，但不应该限制本发明的范围。实施例1(2S，3S)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇的制备
在-30℃下向含有15g(500mmol)多聚甲醛的150ml THF溶液中逐渐加入4.14ml TiCl4。然后再加入4.9克锌粉。在40分钟内温度将升至室温，然后在2小时内滴加入由7.1g(25mmol)L-N-(苄氧羰基)苯基丙氨酸溶于50ml THF所得到的溶液。滴加完成后，再搅拌20分钟。然后加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，反应混合物在室温下继续搅拌10小时。滤去不溶物。减压下浓缩除去THF，残留物用二氯甲烷萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到6.093g油状物。用乙酸乙酯结晶来纯化该油状物。得到1.68g(5.37mmol，得率21.7％)(2S，3S)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷)-1，2-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ/ppm：2.80—2.92(m，2H)，3.05—3.20
(m，2H)，3.35—3.48(m，1H)，3.55—3.72(m，
2H)，3.85—3.92(m，1H)，4.82(brd，1H，
7.8Hz)，4.98—5.10(m，2H)，7.15—7.38(m，
10H)
IR(KBr)cm-1：3321，1688，1545，1267，1061，1026实施例2(2S，3S)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇的制备
向7.5g(250mmol)多聚甲醛和8.18g(125mmol)锌在86mlTHF中的溶液加入0.48g(5mmol)甲磺酸，混合物在25℃下搅拌2小时。然后在3小时内，控制反应液温度在20—25℃下，此时逐渐加入7.1g(25mmol)L-N-(苄氧羰基)苯基丙氨酸在56ml THF中溶液以及6.88ml(62.5mmol)TiCl4。在反应液内部温度为20—25℃下混合物进一步搅拌1小时，在1小时即将结束时向反应混合物加入31.5g碳酸氢钠和70ml水。反应混合物在室温下搅拌10小时，然后让它静置分层。用100ml乙酸乙酯萃取水相，与有机相合并，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到8.6g油状物。该油状物用硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到3.23g(10.25mmol得率41％)(2S，3S)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇。
该化合物的光谱数据与实施例1的化合物相一致。实施例3(2S，3S)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇的制备
在-20℃下向含有0.494ml TiCl4和20ml THF溶液中逐渐加入1.2克Zn。在30分钟内让温度回升至室温，然后加入1.80g多聚甲醛。在1小时内向上述溶液内滴加入含有0.849g(3mmol)L-N-(苄氧羰基)苯基丙氨酸在25ml THF中的溶液。混合物在室温下搅拌3小时，在3小时即将结束时加入30ml饱和的碳酸氢钠水溶液，反应混合物在室温下搅拌10小时。滤去不溶物质。减压下浓缩滤液以除去THF，残留物用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到0.902g油状物。该油状物用乙酸乙酯结晶纯化得到0.388g(1.23mmol，得率41.0％)(2S，3S)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇。
该化合物的光谱数据与实施例1的化合物的相一致。实施例4(2R，3R)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇的制备
除了用7.1克(25mmol)D-N-(苄氧羰基)苯基丙氨酸代替7.1克(25mmol)L-N-(苄氧羰基)苯基丙氨酸外，其它步骤重复实施例1的反应过程，用乙酸乙酯结晶纯化反应产物，得到1.886克(5.98mmol，得率23.9％)(2R，3R)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ/ppm：2.80—2.92(m，2H)，3.05—3.23
(m，2H)，3.35—3.50(m，1H)，3.53—3.72(m，
2H)，3.85—3.90(m，1H)，4.82(brd，1H，
7.8Hz)，4.98—5.12(m，2H)，7.15—7.38(m，
10H)
IR(KBr)cm-1：3320，1690，1545，1269，1060，1025实施例5(2R，3R)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇
除了用7.1克(25mmol)D-N-(苄氧羰基)苯基丙氨酸来代替7.1克(25mmol)L-N-(苄氧基羰基)苯基丙氨酸外，其它步骤重复实施例2的反应过程，反应产物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到3.23克(10.25mmol，得率41％)(2R，3R)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇。
该化合物的光谱数据与实施例4化合物的相一致。实施例6(2S，3S)-3(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇
向含有6克(200mmol)多聚甲醛、6.54克(100mmol)锌的50mlTHF溶液中同时逐步加入4.99克(20mmol)L-N-(叔丁氧羰基)苯基丙氨酸在50ml THF中的溶液以及5.5ml(50mmol)TiCl4，同时将反应液内部温度控制在10—15℃大约二个多小时加完。在15—20℃的内部温度下使混合物进一步搅拌2小时，并加入含20g碳酸氢钠和100ml水溶液，使反应混合物在室温下搅拌10小时，然后过滤。相分离后，水相进一步用100ml乙酸乙酯萃取，与有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到6.96克油状物。该油状物用硅胶柱层析(己烷/丙酮＝3/1)纯化，得到1.97克(7mmol，得率35％)(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ/ppm：1.35(s，9H)，2.80—3.15(m，
2H)，3.34—3.45(m，1H)，3.60—3.72(m，2H)，
3.80—3.90(m，1H)，4.50(brd，1H)，7.15—7.40
(m，5H)
IR(KBr)cm-1：3360，1690，1525，1170，1015实施例7(2R，3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇的制备
除了用4.99克(20mmol)D-N-(叔丁氧羰基)苯基丙氨酸代替4.99克L-N-(叔丁氧羰基)苯基丙氨酸外，其它步骤重复实施例6的反应过程，反应产物用硅胶柱层析纯化，得到1.85克(6.58mmol，得率32.9％)(2R，3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ/ppm：1.35(s，9H)，2.80—3.16(m，
2H)，3.35—3.45(m，1H)，3.60—3.73(m，2H)，
3.80—3.90(m，1H)，4.50(brd，1H)，7.15—7.40
(m，5H)
IR(KBr)cm-1：3360，1690，1525，1170，1015实施例8(4S，5S)-5-羟甲基-4-苯甲基噁唑烷酮的制备
在20ml THF中溶解400mg(1.27mmol)(2S，3S)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇，并使之冷却至0℃。然后加入76.2mg(1.91mmol)60％氢氧化钠，同时让温度回复至室温，使混合物再搅拌30分钟。然后，加入50ml饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取反应混合物，萃取物用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到285mg油状物。该油状物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到169.1mg(0.82mmol，得率65％)(4S，5S)-5-羟甲基-4-苯甲基-2-噁唑烷酮的晶体。
1H-NMR(CMSO—d6)δ/ppm：2.66，2.91(2dd，2H，J＝
13.5，5.5和8.5Hz)，3.63(m，2H)，4.13(dt，
1H，J＝5.5，8.5和8Hz)，4.52(dt，1H，J＝8和5
Hz)，5.00(s，1H)，7.15—7.33(m，5H)，7.50
(brs，1H)
IR(KBr)cm-1：3340，3260，1725，1040实施例9(4S，5S)-5-羟甲基-4-苯甲基噁唑烷酮的制备
在20ml THF中溶解400mg(1.27mmol)(2S，3S)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇，并使之冷却至0℃。然后向上述溶液中加入171mg(1.52mmol)叔丁醇钾。在温度升至室温时继续搅拌混合物30分钟。然后加入50ml饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取反应混合物，萃取液用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到290mg油状物。该油状物用硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到225.9mg(1.09mmol，得率86％)(4S，5S)-5-羟甲基-4-苯甲基噁唑烷酮的晶体。
该化合物的光谱数据与实施例8化合物的相一致。实施例10(4S，5S)-5-羟甲基-4-苯甲基噁唑烷酮的制备
除了用434mg(1.27mmol)(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇代替400mg(1.27mmol)(2S，3S)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇外，其它步骤重复实施例9的反应过程，反应产物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到183mg(0.887mmol，得率70％)(4S，5S)-5-羟甲基-4-苯甲基噁唑烷酮晶体。
该化合物的光谱数据与实施例8化合物的相一致。实施例11(4R，5R)-5-羟甲基-4-苯甲基噁唑烷酮的制备
除了用400mg(1.27mmol)(2R，3R)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇代替400mg(1.27mmol)(2S，3S)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇外，其它步骤重复实施例9的反应过程，反应产物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到183mg(0.887mmol，得率70％)(4R，5R)-5-羟甲基-4-苯甲基噁唑烷酮晶体。
1H-NMR(DMSO—d6)δ/ppm：2.65，2.90(2dd，2H，J＝
13.5，5.5和8.5Hz)，3.62(m，2H)，4.13(dt，
1H，J＝5.5，8.5和8Hz)，4.51(dt，1H，J＝8和5
Hz)，5.00(s，1H)，7.15—7.33(m，5H)，7.50
(brs，1H)
IR(KBr)cm-1：3340，3260，1725，1040
实用性
本发明提供了制备3-氨基-2-羟基-1-丙醇衍生物和可由它派生出的噁唑烷酮衍生物的有效的商业方法，这些衍生物是制备诸如HIV蛋白酶抑制剂等药物的有价值中间体。
Claims (11)
1.一种通式(2)3-氨基-2-羟基-1-丙醇衍生物的制备方法
其中R1、R2和R3的定义见下，其特征在于使通式(1)的氨基醛衍生物和一个甲醛源在低阶钛的存在下进行杂-偶联反应其中R1代表烷基、芳烷基或芳基；R2和R3各自代表氢或氨基保护基；条件是R2和R3不同时为氢。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的低价钛从TiCl4或TiCl3和Zn，Zn-Cu，Mg或Al形成。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的甲醛源是多聚甲醛、甲醛水溶液、三噁烷或聚氧化甲烯。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述的通式(1)氨基醛衍生物是(S)-N-(苄氧羰基)苯基丙氨酸或(R)-N-(苄氧碳基)苯基丙氨酸，所述的通式(2)的3-氨基-2-羟基-1-丙醇衍生物是(2S，3S)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇或(2R.3R)-3-(苄氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇，这样可有立体选择性。
5.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述的通式(1)氨基醛衍生物或者是(S)-N-(叔丁氧羰基)苯基丙氨酸或者是(R)-N-(叔丁氧碳基)苯基丙氨酸；所述的-3-氨基-2-羟基-1-丙醇衍生物是(2S，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇或(2R，3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷-1，2-二醇，这样可有立体选择性。
6.一种制备通式(5)的噁唑烷酮衍生物的方法，
其中R1的定义见下，其特征在于使通式(3)的氨基醛衍生物
其中R1代表烷基、芳烷基或芳基，R4代表酯基，与甲醛源在低价钛的存在下进行杂-偶联反应得到通式(4)的醇衍生物：
其中R1和R4的定义同上，在碱的存在下使前述衍生物(4)进行环化反应。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述的低价钛从TiCl4或TiCl3与Zn，Zn-Cu，Mg或Al形成。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述的甲醛源是多聚甲醛、甲醛水溶液、三噁烷或聚氧化甲烯。
9.根据权利要求6，7或8所述的方法，其中所述的碱是氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢氧化钾。
10.根据权利要求6、7、8或9所述的方法，其中所述的通式(3)的氨基醛衍生物或者是(S)-N-(苄氧羰基)苯基丙氨酸或者是(R)-N-(苄氧羰基)苯基丙氨酸，所述的通式(5)噁唑烷酮衍生物是(4S，5S)-5-羟甲基-4-苯甲基噁唑烷酮或(4R，5R)-5-羟甲基-4-苯甲基噁唑烷酮，这样可有立体选择性。
11.根据权利要求6、7、9或9所述的方法，其中所述的通式(3)氨基醛衍生物或者是(S)-N-(叔丁氧羰基)苯基丙氨酸或者是(R)-N-(叔丁氧碳基)苯基丙氨酸，所述通式(5)的噁唑烷酮衍生物是(4S，5S)-5-羟甲基-4-苯甲基噁唑烷酮或(4R，5R)-5-羟甲基-4-苯甲基噁唑烷酮，这样可有立体选择性。
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