JPH0344363A

JPH0344363A - 光学活性アミノ化合物とその製法

Info

Publication number: JPH0344363A
Application number: JP17949189A
Authority: JP
Inventors: Kiwa Takehira; 竹平　喜和
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1989-07-12
Filing date: 1989-07-12
Publication date: 1991-02-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は光学活性オキサゾリジノン誘導体を製造する際
の中間体及びその製法に関する。この誘導体は抗不整脈
、血圧降下、白内障の治療薬として有用な光学活性βブ
ロッカ−の原料として有用な化合物である。

（従来技術と発明が解決しようとする課題）従来、一般
式（４）（式（４）中Ｒ１は水素、０１〜ＣＩ２のアルキル基、
又はアラルキル基を表わし、＊は不斉炭素を表わす。〉
で示される光学活性オキサゾリジノン誘導体は下記反応
経路（１）で示される光学活性グリセルアルデヒドを経
由する方法（Ａ）　　（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ
ｌ、、２９．３５９３（１９８１）、　２圭田喜典等）
やラセミ体の微生物による不斉水解（Ｂ）（特開昭６０
−３６４７１等）、３−アミノ−１，２−オキシプロパ
ン誘導体を経由する方法（Ｃ）（特開昭６０−６７４７
０　＞等が知られている。

しかしながら（Ａ＞では原料の光学活性グリセルアルデ
ヒドが、Ｄ−マンニトールから多段階で合或せねばなら
ず、しかもラセミ化をしやすい為取扱いが難しいし、（
Ｂ）では基質濃度をあまり高くできず、反対の立体配置
の未反応エステルとの分離が必要である等の問題があり
、（Ｃ）では３−アミノ−１，２−オキシプロパン誘導
体を合成するのに副反応をともなう数段階の反応を要し
、しかも３−アミノ−１，２−オキシプロパン誘導体自
体不安定で取扱いが難しい化合物であるという欠点をか
かえている。

（課題を解決するための手段）本発明者は上記の方法にかわる光学活性オキサゾリジノ
ン誘導体の製法を見出すべく鋭意検討した結果下記反応
経路（ＩＩ）に従い、光学活性ベンジルグリシジルエー
テル（０）から光学純度の高い光学活性オキサゾリジノ
ン誘導体（４）が容易に得られることを見出した。

−〇二だ　　Ｎ ○ 本発明はこの反応経路において得られる中間体を提供す
るものである。

すなわち本発明は一般式（２）（式中ｐｈはフェニル基を、Ｒ１は水素、Ｃｔ〜ＣＩ２
のアルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を表わ
し、＊は不斉炭素を表わす。Ｒ２は低級アルキル基を表
わす。）で表わされる１−（Ｎ−アルコキシカルボニル
）アミノ−３−ベンジルオキシプロパン−２−オール誘
導体（２）とその製法である。

一般式（２）で表わされる誘導体（２〉のＲ１としては
水素、炭素数１〜１２の直鎖状２分岐状のアルキル基、
アリール基又はアラルキル基が挙げられる。具体的には
水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、０−
ブチル、　　５ｅｃ−ブチル。

ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル；フェニル、
２−（３；４−ジメトキシフェニル〉エチル、Ｒ−１−
メチル−３−フェニルプロピル等が挙げられる。

Ｒ２としては低級アルキル基すなわち０１〜Ｃ４の直鎖
状２分岐状のアルキル基又は０７〜Ｃ＋ｏのフェニル置
換アルキル基が挙げられる。具体的にはメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル等のアルキル基或い
はベンジル、〕工二ルエチル、フェニルプロピル、フェ
ニルブチル等のフェニル置換アルキル基等が挙げられる
。

本発明の誘導体（２〉は一般式（１）（式中ｐｈ、　Ｒ１、、＊は上記と同じ。）で表わされ
る１−アミノ−３−ベンジルオキシプロパン−２−オー
ル誘導体（１〉を当量以上の塩基存在下一般式Ｃ１ＣＯ
ＯＲ２（Ｒ２は上記と同じ。）で表わされるクロロ炭酸
アルキルと反応させることにより得ることができる。

以下反応経路（１１）に従って化合物（０）より出発し
て誘導体（１）より本発明誘導体（２）を合成する方法
を説明する。

ａ）光学活性ベンジルグリシジルエーテル（０）若しく
は１〜ベンジルオキシ−３−クロロ−プロパン−２−オ
ールの合成ここで原料として用いるベンジルグリシジルエーテル（
０）は光学純度の高いものが要求されるが、これは光学
純度９８％ｅｅ以上のエピクロルヒドリンをトリフルオ
ロボロンエーテル錯体なとのルイス酸触媒の存在下でベ
ンジルアルコールと反応させて得られる光学活性な１−
ベンジルオキシ−３−クロロ−プロパン−２−オールを
苛性ソーダなどで処理して得ることができる。

ｂ）１−アミノ−３−ベンジルオキシプロパン−２−オ
ール誘導体（１）の合成ベンジルグリシジルエーテル（０）と、アミンの反応は
アミン量が少いと生成した１−アミノ−３−ベンジルオ
キシプロパン−２−オール誘導体（１）へ更にベンジル
グリシジルエーテルが反応するため、５倍当量以上、よ
り好ましくは１０倍当量以上のアミンと反応させる必要
がある。またアミンがイソプロピルアミンなどの様に沸
点の低い場合は水、メタノール、エタノールなどの溶媒
を混合して沸点を上げてやることが好ましい。

この光学活性な１−アミノ−３−ベンジルオキシプロパ
ン−２−オール誘導体（１）は上記の光学活性な１−ベ
ンジルオキシ−３−クロロアロパン−２−オールをアミ
ン当量以上と加熱還流下に反応させることによっても得
られる。この場合生成物は光学活性な１−アミノ−３−
ベンジルオキシプロパン−２−オールの塩酸塩であるの
で、反応途中あるいは反応終了後炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどの塩基１〜５モルを加えて後処理をし、遊
離のアミンを得ることができる。

Ｃ）１−（Ｎ−アルコキシカルボニル３−ベンジルオキシプロパン−２−オール誘導体く２〉
の製造本発明に用いる一般式（１）で表わされる１−アミノ−
３−ベンジルオキシプロパン−２−オ−ル誘導体（１〉
のＲ１としては上記と同じものが挙げられる。

本発明に用いる一般式（１’ｃＯＯＲ２で表わされるク
ロロ炭酸アルキルのＲ２としては上記と同じものが挙げ
られる。

誘導体（１）とクロロ炭酸アルキルとの反応は二級水酸
基へのオキシカルボニル化を抑制するために一り５℃〜
室温の範囲でクロロ炭酸アルキルを徐々に加えることが
望ましい。クロロ炭酸アルキルの使用量は誘導体（１）
に対して１，０〜１．４当量が望ましい。

受酸剤としての塩基は１〜１０倍当量用いることができ
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸
バリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウムなど
の炭酸塩が好ましい。溶媒はアセトン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、　　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド、ジメチル
スルホキシド。

エタノール、メタノールなどの極性溶媒を用いることが
できる。塩基として用いる炭酸塩を溶解するだめに、水
を添加することもできる。

本発明の１−（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノ−３
−ベンジルオキシプロパン−２−オール誘導体（２〉は
反応経路（ＩＩ＞に従って誘導体（４）とすることがで
きる。以下順に説明する。

ｄ）オキサゾリジン−２−オン誘導体（３〉の合成誘導体（２）からオキサゾリジン−２−オン誘導体（３
）への閉環反応はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド、
　　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアルデヒド。

ジエチレングリコールジエチルエーテル、Ｎ−メチルピ
ロリドンなどの極性溶媒中、炭酸す１〜リウムや炭酸カ
リウムと加熱還流することにまり達成できる。

ここで得られた１−アミノ−３−ベンジルオキシプロパ
ン−２−オール誘導体（１）、１−（Ｎ−アルコキシカ
ルボニル〉アミノ−３−ベンジルオキシプロパン−２−
オール誘導体（２）及び５−ベンジルオキシメチルオキ
サゾリジン−２オン誘導体（３）はいずれも文献末記載
の新規化合物であり、次に述べる光学純度の高い５−ヒ
ドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン誘導体（４）
を製造する上で重要な中間体である。

ｅ）５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２オン誘導
体（４〉の合成得られた５−ベンジルオキシメチルオキサゾリジン−２
−オン誘導体（３）は常法によりパラジウム触媒による
水素化分解で５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２
−オン誘導体（４）に変換できる。この水素化分解は１
〜５ａｔｍの水素圧下で０．２〜ＩＯＷ／Ｗ％活性炭に
担持したパラジウム触媒を用いてメタノール、エタノー
ル、アセトン。

酢酸エチル、酢酸などの極性溶媒中で理論量の水素を吸
収するまで反応させて行うことにより達成できる。

（発明の効果）本発明によれば、従来法と比べて、ラセミ化を起すこと
なく、簡単な反応経路で収率よく目的物質を容易に得る
ことができ、副反応を伴うことなく、反応させることが
できる。

以下実施例をあげて具体的に説明する。

実施例以下化合物（０）から本発明の方法により誘導体（２）
を経て誘導体（４）を得る実施例を示す。

１）誘導体（１）の合成Ｒ−（−）−ベンジルグリシジルエーテル（９６％ｅｅ
）　　４９．２ｇをイソプロピルア呉ン１４０ｇ、メタ
ノール１４０ｇ中で５時間加熱還流し、ガスクロマトグ
ラフで反応が終了している事を確め、溶媒を減圧留去し
、残漬を減圧蒸留してＳ−（−）−１−ベンジルオキシ
−３−イソプロピルアミノプロパン２−オール５９．５
（ｌを得た。

収率　　８９％ｂｐ１２６〜１２７℃１０．９ＴＯｒｒ［α］習　−８
，３１°　（Ｃ＝１．０６．メタノール）ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｅ３　） δ：　１．０７　　　　　（６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ　、
　ＣＨ３）２．５５〜２．７０　　（ＩＨ，ｍ、　Ｃｌ
−１）２．７２〜２．８８　　（２Ｎ、　　ｍ、　ＣＨ
２）３．０８　　　　　（２Ｍ、　ｂｒ　ｓ、　ＣＨ２
）３．４７，３．４９　　（各々１ｔｌ、　ｂｒ　ｓ、
　ＮＨ，０Ｈ）３．９０　　　　　　（ＩＮ、　　ｍ、
　ＣＨ）４．５４　　　　　　（２［１，ｓ、　ＣＨ２
）７．３２　　　　　　（５ｔｆ、　　Ｓ、　Ｐｈ）こ
のものの光学純度はキラルセルＯＤを用い、ヘキサン：
　２−プロパツール５０：２　　（ｖ／ｖ）。

１．５ｍ／ｍｉｎ　、λｍａｘ　２５６ｎｍで分析し、
保持時間（Ｒｔ）　　８．８．１０．６分に各々溶出す
るＲ体、８体の比より９６％ｅｅであることがわかった
。

またＲ−（−）−１−ベンジルオキシ−３−クロロプロ
パン−２−オール（９６％ｅｅ）　１８．５５ｇをイン
プロピルアくン３０ｇ、メタノール３０（］中で５時間
加熱還流し、炭酸カリウム７．５ｇを加え更に２時間撹
拌下にカロ熱還流し、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧
濃縮し、残渣を減圧蒸留してＳ−（−）１−ベンジルオ
キシ−３−イソプロピルアミノプロパン−２−オール１
８．４ｑを得た。収率７９％２）誘導体（２）の製造Ｓ−（−）−１−ベンジルオキシ−３−イソプロピルア
ミノプロパン−２−オール３０．０（ｌをアセトン２８
ｇ、水２０（ｌにとかし、炭酸カリウム１０．１９（１
と水１５ｇからなる溶液をこれに加え、氷水浴で冷却し
て反応液温を１（）’Ｃ以下に保つように撹拌下でクロ
ロ炭酸エチル１８．０９（ｌを滴下した。滴下後更に１
時間１０’Ｃ以下で撹拌したのち、酢酸エチルを加えて
抽出し、Ｓ−（−）−１−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−
エトキシカルボニルミノプロパン−２−オール３９．　８（］をほぼ定定量
吸収で得た。

［α］習　−９．９６°　（Ｃ＝１．０９，メタノール
）ＩＲ　（ｎｅａｔ）　　３４５２．　１６９６ｃｍ−
１ＨＭＲ　（ＣＤα３） δ：　１．１５　　　　　（６Ｈ，　　Ｊ＝７．０Ｈｚ
　、　ＣＨ３　）１、２９　　　　　（３Ｈ，　　’ｔ
ｏ　　Ｊ＝７．０Ｈｚ　、　ＣＨ：ｌ　）３、３０　　
　　　（２Ｈ，　ｂｒ　ｓ，　ＣＨ２　）３、４８　　
　　　（２！′ｌ，　ｂｒ　ｓ，　ＣＨ２　）３、９２
　　　　　　（１）１，　　ｍ，　Ｃｌ−１＞４、１５
　　　　　　（２Ｈ，　　Ｑ，　　Ｊ＝７．０Ｈｚ　、
　ＣＨ２　）４、０７　〜４．２５　　（ＩＮ，　　ｍ
，　Ｃｔｌ）４、２　〜４．５　　　（１Ｈ，　ｂｒ　
ｓ，　ＯＨ）４、５６　　　　　　（２Ｍ，　　Ｓ，　
Ｃｔｌ２　）７、３４　　　　　　（５Ｈ，　　Ｓ，　
Ｐｈ）このものの光学４！ＩＴ！度はキラルセル○Ｄを
用い、ヘキサン：　２−プロパツール５００：３　　（
ｖ／ｖ）。

１、５ｍ／ｍｉｎ　、λｍａｘ　２５６ｎｍで口ＰＬＣ
分析を行いＲｔ各々３８．　４３分に溶出する８体，Ｒ
体の比率より９５．８％ｅｅであることがわかった。

台底例誘導体（３）の台底Ｓ−　（−）−　１−ベンジルオキシ−３−　（　Ｎ−
エトキシカルボニル）イソプロピルアミノプロパン−２
−オール３５（］を炭酸ナトリウム２０（ｌとＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアルデヒド５０ｒｎ！！中で２日間速流
撹拌し、反応の終了をＩＲスペクトルで確認し、無槻塩
をろ過して除去し、溶媒を減圧留去してＳ−　（＋）−
　５−ベンジルオキシメチル−３−イソプロピルオキサ
ゾリジン−２−オン２９．　４（］をほぼ定定量吸収で
得た。

［α］習　＋３６．　２３°　（Ｃ＝１．０６，メタノ
ール）ＩＲ　（ｎｅａｔ）　　１７４６．　１２５６，
　ｔ０５０ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣｆＸｊ！：＋　） δ：１．１／Ｉ　　　　　６ｔｌ，　　ｄ。

３、３３　　　　　　１Ｍ，ｄｄ。

３、５１　　　　　　１［１，　　ｔ。

３、６１　　　　　　２Ｈ，ｄ。

４、０８　　　　　１Ｈ，　ｓｅｐｔ。

４、５０〜４．６８　　１Ｈ，　　ｍ，　ＣＨ）４、５
７　　　　　（２ｔ−１，　　ｓ，　Ｃｔｌ２　）７、
３２　　　　　（５Ｈ，　　ｓ，　Ｐｈ）このものの光
学純度はキラルセルＯＤを用い、ヘキサン：　２−プロ
パツール５０：２　　（ｖ／ｖ）。

１、５ｍ／ｍｉｎ　、λｍａｘ　２５６ｎｍで目ＰＬＣ
分析した。

Ｒｔ各々３６．　４８分に溶出するＲ体，８体の比より
９５、γ％ｅｅであることがわかった。

誘導体（４）の台底Ｓ−　（＋）−　５−ベンジルオキシメチル−３−イソ
プロピルオキサゾリジン−２−オン２６．　６７（ｌを
５％活性炭に担持したＰｄ触媒２．０６（］と酢ｌ　１
０１Ｊ。

メタノール１００−中３ｋｇ／ｃｆｆｌの水素圧下で水
素を吸収しなくなるまで反応させた。反応終了後触媒Ｊ
＝６．８Ｈｚ　、　Ｃｔｌ３　＞Ｊ＝６．０，　　８．８ｔｌｚ，　Ｃｌ）Ｊ＝８．８１
１７　、　Ｃｔｌ）Ｊ＝６．０Ｈｚ　、　ＣＨ２　）Ｊ＝６．８Ｈｚ　、　ＣＨ）をろ過して除き、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加え
、飽和Ｎａ日ＣＯ３水溶液で中和し、溶媒を留去し、エ
ーテルで再結晶してＳ−（十）−５−ヒドロキシメチル
−３−イソプロビルオキサゾリジン−２−オン１５．２
０ｇを得た。収率９６．８％ｍｐ　　　５５〜５６℃ ［α］甘　＋５７．２°　（Ｃ＝１．１８．　０日α３
）（ｌｉｔ１ｍｐ５５〜５６°Ｃ，［α］［＋５７．１
゜（Ｃ＝１．ｔ７．　ＣＨ（１！３　）　、　Ｃｈｅｍ
、Ｐｈａｒｍ、８ｕｌｌ。

、２９（１２）、３５９３（１９８１））ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩ１３） δ：１．１８　　　（６Ｈ，ｄ。

３．４３　　　（１Ｎ、ｄｄ。

３．５２　　　（ＩＮ、　　ｔ。

３．６５　　　（ＩＨ，ｄｄ。

３．８６　（ｌｔｌ、　　ｂｒ　ｄｄ。

４．０８　　　（ＩＨ，５ｅｐｔ。

４．５９　　　（ＩＨ，ｍ、　Ｃｔｌ）Ｊ＝６．８Ｈ２
、Ｃｌ−１３＞Ｊ＝８．８．６．６Ｈｚ、　ＣＨ）Ｊ＝８．８Ｈ２、ＣＭ＞Ｊ＝−１２，５，４，２Ｈｚ、　ＣＨ）Ｊ＝−１２，５
，３，３Ｈｚ、　ＣＭ）Ｊ＝６．８Ｈｚ　、　ＣＭ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２）（式中ｐｈはフェニル基を、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１〜Ｃ
＿１＿２のアルキル基、アリール基若しくはアラルキル
基を表わし、＊は不斉炭素を表わす。Ｒ＾２は低級アル
キル基を表わす。）で表わされる１−（Ｎ−アルコキシ
カルボニル）アミノ−３−ベンジルオキシプロパン−２
−オール誘導体。
（２）一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式（１）中ｐｈ、Ｒ＾１、＊は上記と同じ。）で表わ
される１−アミノ−３−ベンジルオキシプロパン−２−
オール誘導体を当量以上の塩基存在下一般式ＣｌＣＯＯ
Ｒ＾２（Ｒ＾２は上記と同じ。）で表わされるクロロ炭
酸アルキルと反応させることを特徴とする請求項１記載
の１−（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノ−３−ベン
ジルオキシプロパン−２−オール誘導体の製法。