JPH0757752B2

JPH0757752B2 - 抗生物質の中間体

Info

Publication number: JPH0757752B2
Application number: JP62186497A
Authority: JP
Inventors: ロビン・デビッド・グレイ・クーパー
Original assignee: イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ−
Priority date: 1986-07-24
Filing date: 1987-07-23
Publication date: 1995-06-21
Anticipated expiration: 2010-06-21
Also published as: DE3787333T2; IL83269A; KR880001648A; HU197741B; EP0254578A1; JPS6335571A; ES2059384T3; KR960000048B1; HUT45048A; ATE94165T1; CA1308725C; US4772694A; EP0254578B1; DE3787333D1

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、β−ラクタム抗生物質化合物類の中間体に関
する。より詳細には、β−ラクタム抗生物質の製造に有
用なキラル・アゼチジノン中間体類に関する。

従来技術ケテン−イミン環付加法によるアゼチジノン類の製造は
以前から研究されてきた。例えば、エバンス（D.A.Evan
s）およびジオグレン（E.B.Sjogren）、テトラヘドロン
・レターズ（Tetrahedron Letters）、26巻、No.32.378
3〜3786頁、同誌、3787〜3790頁）およびイコタ（Ikot
a）ら、ヘテロサイクルズ（Hetrocycles）、1984年、2
2、2227頁は、ケテン−イミン環付加反応によるアゼチ
ジノン類の不斉製造方法を報告している。このような研
究は、発酵法のような天然手段では入手不可能な新規抗
生物質の製造を目的としている。所望の抗生物質に適合
するキラリテイー（掌性）を有する中間体は、非古典的
なβ−ラクタム抗生物質の製造に有用な価値ある化合物
である。

３−（2,5−二置換イミダゾリジン−４−オン−３−イ
ル）−４−（置換ビニル）および４−保護カルボキシ置
換−シス−アゼチジノン類およびそれに対応する３−オ
キサゾリジン−４−オン−３−イル−アゼチジノン類
は、アミドイミン類および2,5−二置換イミダゾリジン
−４−オン−３−イル−アセチルクロリドまたは対応す
るオキサゾリジン−４−オン−３−イル−アセチルクロ
リドとの環付加反応中に不斉的に得られる。後者はアゼ
チジノン類の不斉製造にキラル助剤として役立つ。アゼ
チジノン類は既知の抗生物質の製造に有用な中間体であ
る。

発明の開示本発明は、式（１）：〔式中、ＺはＯまたはＮ−Ｒ′基（ここで、Ｒ′はC₁〜
C₄アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、Arが置換されているベンジルオキシカルボニル基、
ベンゾイル基または置換ベンゾイル基である）、Ｒは水酸基、保護カルボキシ基、カルバモイル基、チオ
ベンジル基、C₁〜C₄アルキルチオ基または保護アミノ基
のいずれかで単置換されていることもあるC₁〜C₄アルキ
ル基、フエニル基、置換フエニル基、ナフチル基、置換
ナフチル基またはC₁〜C₄アルコキシカルボニル基、 R¹はC₁〜C₄アルキル基、C₃〜C₇シクロアルキル基、フエ
ニル基、置換フエニル基、ナフチル基、置換ナフチル基
またはC₁〜C₄アルコキシカルボニル基、 R²はC₁〜C₄アルコキシカルボニル基、２−（保護カルボ
キシ）エチル基、４−（保護カルボキシ）ブタン−３−
オン基または式：（式中、R⁴およびＲ′^４はそれぞれ独立して水素または
C₁〜C₄アルキル基、R⁵はフエニル基、ナフチル基、ｍ−
（C₁〜C₄アルコキシ）フエニル基、フリル基または保護
カルボキシ基である）で示される基、 R³は水素、保護カルボキシメチル基、１−（保護カルボ
キシ）プロパン−２−オン−１−イル基のケタールまた
はチオケタール誘導体、またはNH−保護基である〕で示される化合物を提供する。

式（１）で表される化合物は、３位の複素環に２個の不
斉中心を有する３−（2,5−二置換オキサゾリジン−４
−オン−３−イル）アゼチジノン類および３−（2,5−
二置換イミダゾリジン−４−オン−３−イル）アゼチジ
ノン類である。３位の複素環は、アゼチジン−２−オン
（１）製造の際にキラル助剤として働き、これを除去す
ると、抗生物質として望ましいキラリテイーを持つた３
−アミノアゼチジノンが得られる。

また本発明は、式（Ａ）：で示されるオキサゾリジン−４−オン−３−イル−アセ
チルクロリドまたはイミダゾリジン−４−オン−３−イ
ル−アセチルクロリドを、式（Ｂ）： R³−Ｎ＝CHR² （Ｂ）で示される化合物と第３級アミンの存在下に反応させる
ことから成る式（１）の化合物の製造方法を提供するも
のである。トリエチルアミンおよび類似のアミン類のよ
うな第３級アミンが好適である。

以下に詳述するように、この新規アゼチジン−２−オン
（１）はβ−ラクタム抗生物質化合物製造の際の中間体
として有用である。

本明細書において、化合物の定義に使用した用語は通常
の意味に用いる。例えばC₁〜C₄アルコキシカルボニルと
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等の直鎖また
は分枝鎖のエステル基を表す。Arが置換されているベン
ジルオキシカルボニルなる用語は、当該フエニル環がC₁
〜C₄アルキル基〔例えばメチルまたはエチル〕、C₁〜C₄
アルコキシ基〔例えばメトキシまたはエトキシ〕、ハロ
ゲン〔例えばクロルまたはブロム〕、シアノ基、ニトロ
基、アミノ基、モノ−またはジ（C₁〜C₄アルキル）アミ
ノ基〔例えばジメチルアミノまたはエチルアミノ〕、カ
ルバモイル基および水酸基などから選ばれる１または２
個の同一または異なつた置換基で置換されているベンジ
ルオキシカルボニル基を表す。同様に、置換ベンゾイル
なる用語は、C₁〜C₄アルキル基、C₁〜C₄アルコキシ基、
ハロゲン、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、アミノ
基、モノ−またはジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ基、C₁〜
C₄アルキルスルホニルアミノ基およびニトロ基などから
選ばれる１またはそれ以上の同一または異なつた置換基
によつて置換されたベンゾイル基を表す。置換フエニル
なる用語も、上記の置換ベンゾイルで列挙したのと同様
の置換基で単置換もしくは二置換されたフエニル基を表
す。置換ナフチルとはC₁〜C₄アルキル基、C₁〜C₄アルコ
キシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モ
ノ−またはジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ基、水酸基およ
びカルバモイル基などから選ばれる１または２個の同一
または異なつた置換基で置換されたナフチル基を表す。

保護カルボキシおよび保護カルボキシメチルなる用語
は、一般に酸性カルボン酸基を一時封鎖するのに使用さ
れる通常の保護基で保護、即ち封鎖されたカルボキシ基
およびカルボキシメチル基のカルボキシ基を表す。その
ような保護基の具体例としては、低級アルキル基〔例え
ばｔ−ブチル〕、ハロゲン置換アルキル基〔例えば２−
ヨードメチルおよび2,2,2−トリクロロエチル〕、ベン
ジル基、および置換ベンジル基〔例えば４−メトキシベ
ンジルおよび４−ニトロベンジル〕、ジフエニルメチル
基、アルケニル基〔例えばアリル〕、トリアルキルシリ
ル基〔例えばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジエチ
ルシリル〕およびそれに類するカルボキシ保護基類が挙
げられる。

NH−保護基なる用語は、製造時もしくはそれ以後の反応
の間、β−ラクタム環の窒素を一時的に保護するため使
用されるアミン保護基を表す。保護基R³は、〔２＋２〕
環付加反応の際に使用されるイミンのアミン部分である
基によることもあり、またはそのような基の除去後に導
入することができる。R³保護基の具体例はベンジル基、
４−メトキシベンジル基、４−メトキシフエニル基また
はトリアルキルシリル基〔例えばトリメチルシリルおよ
びｔ−ブチルジエチルシリル〕である。

R³が保護カルボキシメチル基である場合、そのような基
の具体例は先に挙げたものである。このR³基は、〔２＋
２〕環付加反応におけるイミンのアミンとして使用され
たグリシンのエステルから由来する。

R³が１−（保護カルボキシ）−２−プロパノン基のケタ
ールまたはチオケタール誘導体の例は、式：（式中、R⁶はカルボキシ保護基、ｙおよびｙ′は酸素ま
たは硫黄、R⁷およびＲ′^７はそれらが別々になつている
場合はC₁〜C₄アルキル基、それらが結合している酸素ま
たは硫黄と一体となつている場合は５員環または６員環
を形成する）で表される。例えばR⁶がエチル、ｙおよび
ｙ′が酸素、R⁷およびＲ′^７がエチルである場合、この
ジエチルケタールは、式：で表される。好ましいケタールは、式：（R⁷およびＲ′^７は一体となつている）で示される環式ケタールである。

アゼチジン−２−オン環の４位のR²基は、〔２＋２〕環
付加反応のイミンに使用するアルデヒドから直接的また
は間接的に由来する。そのような基の具体例としては、
スチリル基、α−メチルスチリル基、２−フリルビニル
基、２−メチル−２−フリルビニル基、α−ナフチルビ
ニル基、ｍ−メトキシスチリル基、ｍ−（ｔ−ブチルオ
キシ）スチリル基、ｍ−メトキシ−α，β−ジメチルス
チリル基、２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）エチル
基、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル基、２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）エチル基、お
よび式：−CH₂CH₂COCH₂COO−（保護基）で示されるβ−
ケト酸のエステル基〔例えば４−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）ブタン−３−オンおよび４−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ブタン−３−オン〕が挙げら
れる。R⁵が保護カルボキシ基である例としては、例えば
ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基およびエトキシカルボニル基が挙げられる。

R²が２−（保護カルボキシ）エチル基である式（１）で
示されるアゼチジノンの場合は、環付加反応に使用する
イミンの製造に於いて、３−（保護カルボキシ）プロピ
オンアルデヒドを使用することによつて得ることができ
る。別法として、R²が−CH＝CH−フルフリル基であるア
ゼチジノン（１）をパラジウム触媒で水素化して−CH₂C
H₂−フルフリル基とし、生成物をオゾンと反応させて２
−カルボキシエチル置換アゼチジノンを製造する。これ
をエステル化することによつて目的のエステルを得る。

アゼチジノン（１）〔R²がβ−ケト酸エステル（−CH₂C
H₂−COCH₂CO₂−（保護基））〕は、上記のアゼチジノン
（１）〔R²が２−カルボキシエチル基〕を使用し、例え
ばマロン酸合成法のような既知方法によつて得ることが
できる。別法として、Evansらの方法により、このβ−
ケト酸エステルを得ることができる〔Tetrahedron Lett
ers、26巻、No.32、3783〜3786頁（1985年）〕。この方
法では、アゼチジノン（１）〔R²はｍ−アルコキシスチ
リル基〕を接触還元して対応する２−（ｍ−アルコキシ
フエニル）エチル基とし、これをリチウム−液体アンモ
ニアで還元して対応するジエン〔２−（３−アルコキシ
シクロヘキサ−1,4−ジエニル）エチル基〕を得る。こ
のジエンをオゾン分解することによつて、β−ケト酸エ
ステル基R²が得られる。

式（Ａ）で示されるキラル助剤のオキサゾリジノンまた
はイミダゾリジノンは、それぞれα−ヒドロキシ酸また
はα−アミノ酸から得られる。イミダゾリジノン（Ａ）
は、α−アミノ酸を変換してアミドをアルデヒドR¹CHO
と縮合することによつて製造する。例えば、フエニルグ
リシンをベンジルオキシカルボニル・クロリドと反応し
て、Ｎ−CBzで保護されたフエニルグリシンを作成す
る。これを酸アミドに変換し、得られた保護アミノ・ア
ミド体を酸の存在下にアルデヒドR¹CHOと反応させるこ
とによつて、式：（式中、CBzはベンジルオキシカルボニル基、R¹は前記
と同意義である）で示されるCBzで保護されたイミダゾリジノンが生成す
る。

別法として、保護基を有しないα−アミノ酸とアルデヒ
ドR¹CHOとを縮合し、式：で示される中間体イミンを製造することによつてイミダ
ゾリジン−４−オン環を製造することができる。イミン
を酸〔例えばメタンスルホン酸または塩酸〕で処理する
と環化してイミダゾリジン−４−オンが生成する。次い
でその１位の窒素を保護基Ｒ′〔例えばベンジルオキシ
カルボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニル〕で保護
する。

このイミダゾリジン−４−オンをハロゲン化酢酸エステ
ル〔例えばブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル〕でアルキル
化し、式（Ａ）〔ＺはNR′〕で示される化合物を作成す
る。

イミダゾリジノンの製造法は下記の反応式によつて示さ
れる。

得られたエステルを脱エステル化して対応するカルボン
酸とし、これを酸クロリドに変換して環付加反応に使用
する。

オキサゾリジノン〔式（Ａ）（ＺはＯ）〕は、下記の反
応式に従つて得られる。

このエステルを脱エステル化し、得られた遊離酸をハロ
ゲン化剤〔例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリル〕
で酸クロリドに変換する。

式（１）中のＲ基は、それぞれ上記のオキサゾリジノン
またはイミダゾリジノンの製造に使用されるα−ヒドロ
キシ酸またはアミノ酸から生成する。そのようなα−ヒ
ドロキシ酸の例としては、マンデル酸、４−クロロマン
デル酸、３−メトキシマンデル酸、α−ヒドロキシ酢
酸、α−ヒドロキシ酪酸、４−メチルチオ−２−ヒドロ
キシ酪酸、３−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸、α−（２−ナフチル）−α−ヒドロキシ酢酸およ
びα−（１−ナフチル）−α−ヒドロキシ酢酸が挙げら
れる。α−アミノ酸の例としては、フエニルグリシン、
４−メトキシフエニルグリシン、４−クロロフエニルグ
リシン、3,4−ジクロロフエニルグリシン、２−ナフチ
ルグリシン、アラニン、ロイシン、セリン、Ｏ−メチル
セリン、リジン、バリン、ノルバリン、スレオニン、Ｓ
−ベンジルシステイン、メチオニン、グルタミンおよび
グルタミン酸モノエチルエステルが挙げられる。

キラル助剤の製造に使用し得るR¹CHOの例としては、ア
セトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ピバルアルデ
ヒド、シクロプロピルアルデヒド、シクロペンチルアル
デヒド、シクロヘキシルアルデヒド、ベンズアルデヒ
ド、アニスアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、
トルアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、2,6−
ジメチルベンズアルデヒド、３−ヒドロキシベンズアル
デヒド、４−ブロモベンズアルデヒド、３−ブロモ−４
−エチルベンズアルデヒド、ｍ−シアノベンズアルデヒ
ド、４−カルバモイルベンズアルデヒド、１−ナフトア
ルデヒド、２−ナフトアルデヒド、４−クロロ−２−ナ
フトアルデヒド、８−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒ
ド、３−メチル−１−ナフトアルデヒド、グリオキサル
酸エチルおよびグリオキサル酸ｔ−ブチルエステルが挙
げられる。

酸クロリドとともに環付加に使用されるイミンＢは、ア
ミンR³NH₂とアルデヒドR²CHOを反応させる既知方法によ
つて作成される。例えば、乾燥剤〔例えばモレキユラー
シーブ〕の存在下に、アミンとアルデヒドをベンゼンま
たはトルエンのような水と混合しない溶媒中で混合す
る。別法として、アミンおよびアルデヒドの反応混合物
から水を共沸蒸留することによつてイミンが得られる。
アゼチジノン類（１）の製造に有用なイミン類の例は、
ベンジルアミン、４−メトキシアニリンおよび2,4−ジ
メトキシベンジルアミン等のアミン類とシンナムアルデ
ヒド、β−（２−フリル）アクロレイン、β−（α−ナ
フチル）アクロレイン、ｍ−メトキシシンナムアルデヒ
ド、β−（β−ナフチル）アクロレイン、α，β−ジメ
チルシンナムアルデヒドおよびグリオキサル酸メチルエ
ステル等のアルデヒド類から生成するイミン類である。
式：で表される置換グリシンエステルおよびアルデヒドR²CH
Oから生成されたイミンは、アゼチジノン（１）〔R³が
１−（保護カルボキシ）−２−プロパノン基のケタール
またはチオケタール誘導体〕を生成する。好ましいケタ
ールは、上記の式〔保護基はｔ−ブチル、ｙおよびｙ′
はいずれも酸素、R⁷およびＲ′^７は一体となつて、式：で表されるエチレンケタールを形成する〕で示される。

アミンR³NH₂を経由せずにイミンＢを製造する別法は、
下記の反応式で示すようにアジ化物を使用することから
成る。

好適な溶媒中で、アジ化物R³N₃を３価のりん誘導体〔例
えばトリフエニルホスフインまたはトリアルコキシホス
フイン〕と反応させ、りんイリド中間体を製造する。こ
のイリドを単離せずにアルデヒドと反応させると、イミ
ンおよびトリフエニルホスフイン酸化物が得られる。こ
のようにして得られたイミンは、ホスフイン酸化物によ
つて妨害されることなく、直接、環付加反応に使用する
ことができる。この方法はアミンが不安定もしくは製造
困難であつて、アジ化物の入手が可能な場合に特に有用
である。

アゼチジン−２−オン（１）を作成するのに用いる環付
加反応は、不活性溶媒中、約15℃〜約35℃の温度で実施
する。イミンとイミダゾリジノンアセチルクロリドまた
はオキサゾリジノンアセチルクロリドとは、いずれも反
応体も過剰に使用できるがほぼ等モル量を使用する。好
ましくはイミンを過剰に使用する。反応は速やかに進行
し、実験室の規模においては一般に約１時間またはそれ
以下である。アゼチジノン生成物は通常の方法で単離す
る。

製造例を例示すれば、１−ベンジルオキシカルボニル−
2,5−ジフエニルイミダゾリジン−４−オン−３−イル
アセチルクロリドを、トリエチルアミンの存在下にシン
ナムアルデヒドおよびｐ−アニシジンから作成したイミ
ンと反応させることにより、アゼチジノンとして１−
（４−メトキシフエニル）−３−（１−ベンジルオキシ
カルボニル−2,5−ジフエニルイミダゾリジン−４−オ
ン−３−イル）−４−スチリルアゼチジン−２−オンが
得られる。

アゼチジノン（１）の製造に使用するイミダゾリジノン
およびオキサゾリジノン・キラル助剤化合物は、天然型
ペニシリンおよびセフアロスポリンのキラリテイーを有
するシス−アゼチジノンを提供する。２個の不斉中心
（２位および５位）を有するキラル助剤を作成する際
は、２位の基のキラリテイーがアゼチジノンのキラリテ
イーを支配する。キラル助剤をＤ−α−アミノ酸（例え
ばＤ−フエニルグリシン）またはＤ−α−ヒドロキシ酸
（例えばＤ−マンデル酸）で製造すると助剤のＲ基およ
びR¹基は互いにトランスとなるが、Ｌ−α−アミノ酸ま
たはＬ−α−ヒドロキシ酸を使用すると、Ｒ基およびR¹
基は、アゼチジノンの生成において正しいキラリテイー
の移入のためシスに配置される。これらのシスおよびト
ランス異性体は下記の式によつて表される。

シス−アゼチジノン類（１）の例を下記の表に示す〔表
中の用語は式（１）に於ける説明と同意義である〕。

キラル助剤部分がイミダゾリジン−４−オン（ＺはＮ−
Ｒ′）である式（１）で示される本発明のシス−アゼチ
ジノン類は好ましい化合物である。特に好ましい化合物
は、ＺがＮ−Ｒ′、ＲおよびR¹がフエニル基または置換
フエニル基、R²が式：−Ｃ（R⁴）＝Ｃ（R⁴′）R⁵で示さ
れる基であつて、ＲとR¹は互いにトランスに配置されて
いる式（１）によつて示される。好ましいNH−保護基は
４−メトキシフエニル基である。

そのような好ましい化合物の具体例として１−（４−メ
トキシフエニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−2,5−ジフエニルイミダゾリジン−４−オン−３−
イル）−４−スチリルアゼチジン−２−オン、１−（４
−メトキシフエニル）−３−〔１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−2,5−ジ−（４−クロロフエニ
ル）イミダゾリジン−４−オン−３−イル〕−４−〔２
−（２−フリル）ビニル〕アゼチジン−２−オン、１−
ベンジル−３−（１−ベンゾイル−2,5−ジフエニルイ
ミダゾリジン−４−オン−３−イル）−４−（ｔ−ブチ
ロキシカルボニル）アゼチジン−２−オン、１−（４−
メトキシフエニル）−３−〔１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−（４−クロロフエニル）−５−フエニルイミ
ダゾリジン−４−オン−３−イル〕−４−（３−メトキ
シスチリル）アゼチジン−２−オンおよび１−（４−メ
トキシフエニル）−３−〔１−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−（ｔ−ブチル）−５−フエニルイミダゾリジン
−４−オン−３−イル〕−４−（２−ベンジルオキシカ
ルボニルビニル）アゼチジン−２−オンが挙げられる。

式（１）で示されるアゼチジノン類は抗生物質化合物の
製造に有用な中間体である。例えばアゼチジノンの３位
にある複素環キラル助剤を除去することによつて３−ア
ミノアゼチジノンが得られる。まずアゼチジノン（１）
〔ＺがＮ−Ｒ′〕を加水分解または水素添加分解して基
Ｒ′を除去する。Ｒ′がC₁〜C₄アルコキシカルボニル基
〔例えばｔ−ブチルオキシカルボニル〕の場合はアゼチ
ジノンをトリフルオロ酢酸で処理してｔ−BOC基を除去
する。Ｒ′がベンゾイル基または置換ベンゾイル基の場
合は化合物を塩基性で加水分解し、またＲ′がベンジル
オキシカルボニル基または置換ベンジルオキシカルボニ
ル基の場合は水素添加分解〔例えば水素雰囲気下パラジ
ウム−炭素触媒による水素添加分解〕によつて開裂を行
う。

次いでＲ′が離脱したアゼチジノンを塩基で加水分解す
ると、式：で表される３−α−アミノアシルアミノアゼチジノンが
得られる。次いで、セフアロスポリン類およびペニシリ
ン類のＮ−脱アシル化に用いられる周知のＮ−脱アシル
化処理により３−アシル基〔この場合、アミノ基は保護
されている〕を除去する。例えばＮ−アシル化合物をPC
l₅のようなイミノクロリド生成試薬で処理し、得られた
イミノクロリド体を低級アルコール〔例えばメチルアル
コールまたはイソブチルアルコール〕を用いてイミノエ
ーテル体に変換する。次いでこのイミノエーテル体を加
水分解によつて分解し、３−アミノアゼチジノンとす
る。

化合物（１）〔Ｚが酸素〕の場合も、加水分解してα−
ヒドロキシアシルアミノアゼチジノンとし、この脱アシ
ル化体の水酸基を保護した上、前記と同様の脱アシル化
法によつて３−アミノアゼチジノンとすることができ
る。

NH−保護基R³を除去することによつてR³が水素である化
合物（１）が得られる。例えば好ましいNH−保護基〔４
−メトキシフエニル〕は、アゼチジノン（１）をアセト
ニトリル−水中、０℃で硝酸アンモニウムセリウムで処
理するGuantiらの方法によつて除去される〔Synthesi
s、1985年、609〜611頁〕。

ベンジルNH−保護基はリチウムアンモニウム還元により
離脱させることができる。

このように本発明は、式（１）の化合物〔R³はNH−保護
基〕を開裂することからなる式（１）の化合物〔R³は水
素〕の製造方法を更に提供するものである。

アゼチジノン（１）はモノバクタム型抗生物質〔３−置
換−１−カルバ−３−セフエム−４−カルボン酸型抗生
物質〕およびその他の型の抗生物質へと変換することが
できる〔例えば、D.A.EvansおよびE.B.Sjogren、Tetrah
edron Letters、26巻、No.32、3783〜3786頁（1985
年）、同誌、3787〜3790頁；ハタナカ（Hatanaka）ら、
Tetrahedron Letters、24巻、No.44、4837〜4838頁、
（1983年）参照〕。

以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例は単に発明を説明するためのものであつて、本発
明の範囲を限定するものではない。

製造例１１−ベンジルオキシカルボニル−2,5−ジフ
エニルイミダゾリジン−４−オン−３−イル酢酸 1N水酸化ナトリウムを含有しているアセトン500mlにＤ
−フエニルグリシン（100g）をを溶解し、１当量のベン
ジルオキシカルボニルクロリドをこの溶液に滴加した。
滴加中、2N水酸化ナトリウムでpHを約８以上に保つた。
この反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、pH1まで
酸性にし、塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥し、
蒸発乾固して固体の残留物を得た。この残留物をジエチ
ルエーテルで破砕することによつて、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル・Ｄ−フエニルグリシン144gを白色結晶性
の固体として得た（収率71％）。

NMR（CDCl₃）：δ5.0（s,2H）、5.3（d,J＝4Hz,1H）、
5.7（d,J＝4Hz,1H）、7.3（s,10H）。

α_Ｄ :−107.2°（CH₃OH） α₃₆₅：−399.6° 上記の生成物（142g）を、ジメチルホルムアミド100ml
を含有しているアセトニトリル２リツトルに溶解し、こ
れにヒドロキシベンズトリアゾール70gを添加した。混
合物が溶液となるまで加温した。ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（103g）をこの溶液に添加し、溶液を30分間
攪拌した。沈殿を去し、液に水酸化アンモニウム70
mlを加えた。反応混合物を攪拌し、沈殿を去し、液
を減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、
得られた溶液を重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。
洗浄中に生成物が結晶化し始め有機層にジエチルエーテ
ルを添加し、有機層を分取して、冷却し、過した。
液を減圧下に蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで破
砕することによつて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル・
Ｄ−フエニルグリシンアミドを固体として得た。

NMR（CDCl₃）：δ4.8（s,2H）、5.0（d,J＝4Hz,1H）、
6.6（d,J＝4Hz,1H）、7.0（s,10H）。

α_Ｄ :−7.° α₃₆₅：−25.8° 質量スペクトル：M⁺284。

CBzで保護したアミド生成物（1.42g）、ベンズアルデヒ
ド（1g）およびｐ−トルエンスルホン酸（950mg）を1,
1,2−トリクロロエタン50mlに溶解し、この溶液を還流
温度で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄した。反応混合物を調製用シリカ
プレートクロマトグラフイーに掛け、１−ベンジルオキ
シカルボニル−2,5−ジフエニルイミダゾリジン−４−
オンの２つの異性体ＡおよびＢを得た。これらの異性体
は質量イオンM⁺372を示した。

異性体A:α_Ｄ−60° NMR（CDCl₃）：δ4.8（q,2H）、5.24（対になつたダブ
レツト、Ｊ＝1Hz,1H）、6.8（対になつたダブレツト、
Ｊ＝1Hz,1H）、6.7−7.4（m,10H）。

異性体B:α_Ｄ :−162.7° α₃₆₅：−622.6° NMR（CDCl₃）：δ5.0（s,2H）、5.2（s,1H）、6.4（s,1
H）、7.0−7.3（m,10H）。

異性体Ｂ（7.16g）をTHF200mlに溶解し、水酸化ナトリ
ウム（油中50％分散液、960mg）を室温で加えた。30分
間攪拌後、ブロム酢酸ｔ−ブチル3.31mlを添加し、反応
混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物を蒸発して
溶媒を除き、希塩酸とジエチルエーテルの混合液をこれ
に加えた。エーテルを蒸発して得られた黄色の油をトリ
フルオロ酢酸に溶解し、混合物を１時間攪拌した。過剰
のトリフルオロ酢酸を減圧下に留去し、残留物にジエチ
ルエーテルを加え、この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液
で２回抽出した。重炭酸ナトリウム水溶液の抽出液を合
わせて、これを酸性にし、生成物を塩化メチレンで２回
抽出した。抽出物を合わせて乾燥し、減圧下に蒸発して
標記化合物を白色の泡（泡状体）として得た。

質量スペクトル：M⁺430 α_Ｄ :−５° α₃₆₅：−21° NMR（CDCl₃）：δ3.22（d,J＝9Hz,1H）、4.44（d,J＝9H
z,1H）、5.0（s,2H）、5.42（s,1H）、6.2（s,1H）、6.
9−7.4（m,10H）。

製造例２１−ベンゾイル−２−（ｔ−ブチル）−５−
フエニルイミダゾリジン−４−オン−３−イル酢酸 −５℃に冷却した塩化チオニル56.5gのメチルアルコー
ル300ml溶液にＤ−フエニルグリシン107.5gを添加し、
この混合物を還流温度で２時間加熱した。混合物を減圧
下に蒸発してアルコールを留去し、残留物を水に溶解
し、この溶液を2N水酸化ナトリウムでpH7.4に調節し
た。溶液をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を乾燥
し、蒸発してＤ−フエニルグリシンのメチルエステル78
gを黄色の油として得た。

このメチルエステル（5g）を塩化メチレン25mlに溶解
し、溶液を−５℃に冷却した。液温を０℃に保ちつつ、
３日間、この溶液にアンモニアを導入した。減圧下にこ
の混合物を60℃で蒸発することによつてＤ−フエニルグ
リシンアミドを白色の固体として得た。この固体をジエ
チルエーテルで破砕し、取した。この固体はα_Ｄ：−
106°、α₃₆₅：−380°を示した。

生成物を酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶し、
目的のアミド3.2gを得た。

α_Ｄ：−111°、α₃₆₅：−395°。

ピバルアルデヒド3mlを含有しているベンゼン100mlに上
記のアミド（3.2g）を加え、デイーン・スターク・トラ
ツプ（Dean Stark trap）の装着下に、透明な溶液が得
られるまでこの混合物を還流温度で加熱した。溶液を減
圧下に蒸発して、フエニルグリシンアミドとピバルアル
デヒドから生成した式： (CH₃)₃C-C=N-CH(C₆H₅)CONH₂ で表されるイミンの白色固体残留物が得られた。

α_Ｄ：−109°、α₃₆₅：−389°。

NMR（CDCl₃）：δ4.8（s,1H）、7.2−7.9（m,5H）、8.2
2（s,1H）。

このイミンをメチルアルコール50mlに溶解して溶液を−
５℃に冷却し、この冷溶液に塩化水素を10分間導入し
た。次いで、溶液を−５℃で30分間攪拌し、さらに室温
で４時間攪拌した。生成した白色の結晶沈殿を取し、
２−（ｔ−ブチル）−５−フエニルイミダゾリジン−４
−オン（異性体Ａ）の塩酸塩2.65gを得た。α_Ｄ：＋46
°、α₃₆₅：＋168°。

NMR（CDCl₃）：δ0.9（s,9H）、2.22（s,1H）、4.41
（d,J＝1Hz,1H）、4.55（d,J＝1Hz,1H）、7.3（s,5
H）、8.24（s,1H）。

液を室温で16時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去して残
留物にジエチルエーテルを加え、異性体B2.45gを白色の
固体として得た。この固体は生成物の異性体混合物であ
つた。薄層クロマトグラフイーの結果、異性体ＡはＢよ
りも極性が低いことが判明した。Ｂ分画には少量のＡが
混入していた。シリカゲルクロマトグラフイーによつて
Ａ分画とＢ分画とを分離し、異性体A2.25g（泡状体、α
_Ｄ：−63°、α₃₆₅：−247°）、および異性体B2.2g
（白色固体、α_Ｄ：−100°、α₃₆₅：−397°）を得
た。

異性体Ａの塩酸塩（2.54g）を塩化メチレン100mlに溶解
し、これにトリエチルアミン3.2mlを添加し、溶液を０
℃に冷却して攪拌しながら塩化ベンゾイル1.39mlを添加
した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、蒸発させ、得
られた残留物を酢酸エチル／重炭酸ナトリウムの希釈水
溶液に溶解した。有機層を分取し、希塩酸で洗浄後、乾
燥し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル−ヘキサ
ンから結晶化して１−ベンゾイル−２−（ｔ−ブチル）
−５−フエニルイミダゾリジン−４−オン1.2495gを白
色の結晶として得た。

α_Ｄ :−163° α₃₆₅：−677° NMR（CDCl₃）：δ1.03（s,9H）、5.0（s,1H）、5.80
（s,1H）、6.7−7.3（m,10H）、8.27（s,1H）。

１−ベンゾイル誘導体（322mg）をTHF20mlに溶解し、こ
の溶液を−78℃に冷却し、攪拌しながらｎ−ブチルリチ
ウム1.1当量（1.6N、0.7ml）を添加した。混合物を−78
℃で５分間攪拌後、ブロム酢酸ｔ−ブチルエステル195m
gをこれに加えた。１時間後、酢酸エチルで抽出するこ
とによつて、１−ベンゾイル−２−（ｔ−ブチル）−５
−フエニルイミダゾリジン−４−オン−３−イル酢酸ｔ
−ブチルエステルを反応混合物から回収した。

上記のアルキル化を約167℃で溶融する１−ベンゾイル
誘導体500gを用いて行つた（C₂H₅OH）。

α_Ｄ：−106°、α₃₆₅：−443° NMR（CDCl₃）：δ1.04（s,9H）、1.47（s,9H）、3.80
（d,J＝18Hz,1H）、4.60（d,J＝18Hz,1H）、5.02（s,1
H）、6.01（s,1H）、6.8−7.2（m,10H）。

このエステルを、室温で0.5時間トリフルオロ酢酸で処
理すると、標記の化合物１−ベンゾイル−２−（ｔ−ブ
チル）−５−フエニルイミダゾリジン−４−オン−３−
イル酢酸が生成した。

NMR（CDCl₃）：δ1.15（s,9H）、4.0（d,J＝18Hz,1
H）、4.70（d,J＝18Hz,1H）、5.2（s,1H）、6.02（s,1
H）、6.8−7.2（m,10H）。

製造例３１−ベンジルオキシカルボニル−２−（2,5
−ジメチルフエニル）−５−フエニルイミダゾリジン−
４−オンＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フエニルグリシン
アミド2.84gのトルエン（100ml）溶液を2,5−ジメチル
ベンズアルデヒド2.7gおよびメタンスルホン酸0.5mlで
処理し、混合物を還流温度で24時間加熱した。反応混合
物を蒸発させ、生成物を調製用HPLC（シリカ）で分離し
た。式（Ｂ）および（Ａ）：〔CBzはベンジルオキシカルボニル〕で表されるイミダゾリジノンの２つの異性体が得られ
た。

A:NMR（CDCl₃）：δ2.27（s,3H）、2.4（s,3H）、4.72
（d,J＝12Hz,1H）、4.86（d,J＝12Hz,1H）、5.38（d,1
H）、6.5（d,1H）、6.6（m,2H）、7.0−7.4（m,11H）。

B:NMR（CDCl₃）：δ2.17（s,6H）、5.01（s,2H）、5.32
（s,1H）、6.40（s,1H）、6.8−7.5（m,13H）。

製造例４１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−
ブロモフエニル）−５−フエニルイミダゾリジン−４−
オン４−ブロモベンズアルデヒドおよびCBzで保護したＤ−
フエニルグリシン・アミドより、先の製造例の方法に従
つて標記化合物を得た。調製用PLC（シリカ）により、
式（Ａ）および（Ｂ）：で表される２つのイミダゾリジノン異性体が得られた。

A:NMR（CDCl₃）：δ4.7（d,J＝12Hz,1H）、4.93（２つ
のd,J＝12Hz,1H）、5.2および5.3（s,1H）、6.1および
6.2（s,1H） B:NMR（CDCl₃）：δ5.05（s,2H）、5.27（s,1H）、6.20
（s,1H）、6.8−7.6（m,14H）。

製造例５１−ベンジルオキシカルボニル−２−シクロ
ヘキシル−５−フエニルイミダゾリジン−４−オンＤ−フエニルグリシンアミド1.5gとシクロヘキシルアル
デヒド1.3mlのベンゼン50ml溶液を、デイーン・スター
ク・水トラツプの装着下に0.5時間加熱還流した。混合
物を減圧下に蒸発して、式：で表されるイミンアミドを得た。

このイミンをメチルアルコール25mlに溶解し、この溶液
に、塩化水素を飽和したメチルアルコール25ml（０℃で
飽和）を加えた。溶液を室温で16時間攪拌した。白色の
結晶を取し、生成物210mgを得た。液を減圧下に蒸
発乾固し、白色の残留物をジエチルエーテルで破砕し
て、生成物2.6gを白色の固体として得た。

上記の製造をさらに大規模に（Ｄ−フエニルグリシン・
アミド4.5g）行ない、その生成物を前記の生成物とプー
ルした。調製用HPLC（溶媒：酢酸エチル）により、下記
の式：で表される２つの主要な異性体反応生成物が得られた。

生成物A: α_Ｄ：−16° NMR（CDCl₃）：δ1.0−2.0（m,11H）、4.4（q,J＝3Hz,1
Hz,1H）、4.5（d,J＝1Hz,1H）、7.2−7.4（m,5H）。

生成物B: α_Ｄ：−43° NMR（CDCl₃）：δ1.0−2.0（m,11H）、4.44（d,J＝3Hz,
1H）、4.6（s,1H）、7.2−7.6（m,5H）。

製造例６１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−
メトキシフエニル）−５−フエニルイミダゾリジン−４
−オンＮ−（CBz−保護）−Ｄ−フエニルグリシンアミド2gの
トルエン（100ml）溶液に、４−メトキシベンズアルデ
ヒド1.5gおよびメタンスルホン酸1mlを添加し、この溶
液を還流温度で４時間加熱した。この混合物を減圧下に
蒸発乾固し、残留物にジエチルエーテルを加え、標記の
化合物を得た（2.3g、白色結晶）。

α_Ｄ :−82° α₃₆₅：−322° NMR（CDCl₃）：δ3.75（s,3H）、5.0（s,2H）、5.2（s,
1H）、6.1（s,1H）、6.7−7.4（m,14H）。

製造例７１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−
ナフチル）−５−フエニルイミダゾリジン−４−オン前記の製造に用いた方法により、１−ナフチルアルデヒ
ドおよびＮ−CBz−Ｄ−フエニルグリシン・アミドから
標記の化合物を２つの異性体として得た。異性体を調製
用HPLCで分離した。

シス異性体：α_Ｄ :−130° α₃₆₅：−456° NMR（CDCl₃）：δ4.55（q,2H）、5.26（巾広いd,1H）、
6.2−6.6（巾広い２つのd,1H）、6.8−8.4（m,17H）。

トランス異性体：α_Ｄ :−69° α₃₆₅：−294° NMR（CDCl₃）：δ5.0（s,2H）、5.32（s,1H）、6.90
（s,1H）、6.9−8.1（m,17H）。

実施例１１−（４−メトキシフエニル）−３−（１−
ベンジルオキシカルボニル−2,5−ジフエニルイミダゾ
リジン−４−オン−３−イル）−４−スチリルアゼチジ
ン−２−オン１−ベンジルオキシカルボニル−2,5−ジフエニルイミ
ダゾリジン−４−オン−３−イル酢酸（製造例１に記載
した異性体Ａ）1.78gの塩化メチレン（25ml）溶液に塩
化オキサリル0.39mlおよびジメチルホルムアミド（DM
F）６滴を添加した。反応混合物を室温で約0.75時間攪
拌して対応する酸クロリドの溶液を得た。

この溶液を、トリエチルアミン0.42gを含有している、
イミン（シンナムアルデヒドと４−メトキシアニリンか
ら作成）1gの溶液と混合した。室温で攪拌すると生成物
（下式）が速やかに沈殿した。これを取して白色の結
晶1.85gを得た（収率69％）。液からさらに生成物の
第２結晶110mgを得た。

α_Ｄ（DMSO）：＋10° α₃₆₅：＋14° NMR（DMSOd₆）：δ3.64（s,3H）、4.48（d,J＝4Hz,1
H）、4.72（s,2H）、5.0（q,J＝4Hz,6Hz,1H）、5.62
（s,1H）、5.9（q,J＝6Hz,8Hz,1H）、6.22（s,1H）、6.
5（d,J＝8Hz,1H）、6.8−7.5（m,19H）。

実施例２１−（４−メトキシフエニル）−３−（１−
ベンジルオキシカルボニル−2,5−ジフエニルイミダゾ
リジン−４−オン−３−イル）−４−スチリルアゼチジ
ン−２−オン１−ベンジルオキシカルボニル−2,5−ジフエニルイミ
ダゾリジン−４−オン−３−イル酢酸（異性体Ｂ）4.3g
の塩化メチレン（100ml）溶液に塩化オキサリル0.94ml
およびDMFの６滴を添加し、この溶液を室温で１時間攪
拌した。

この酸クロリドの溶液を減圧下に蒸発乾固し、残留物を
塩化メチレン20mlに溶解した。この溶液を、トリエチル
アミン1.44mlを含有している塩化メチレン100mlに入れ
たイミン（シンナムアルデヒドと４−メトキシアニリン
から調製）2.37gの溶液に加えた。反応混合物を室温で
１時間攪拌し、減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エ
チルに溶解した。この溶液を希重炭酸ナトリウム水溶液
および希塩酸で洗浄し、乾燥して減圧下に蒸発乾固し
た。残留物をメチルアルコールで破砕すると、下式で表
される生成物が結晶化した。

白色の固体を取し、これを風乾して生成物4.63gを得
た。液からさらに生成物の第２結晶0.39gを得た（収
率77％）。

質量スペクトル：M⁺649。

NMR（CDCl₃）：δ3.64（s,3H）、4.58（d,J＝4Hz,1
H）、4.90（q,J＝4Hz,6Hz,1H）、4.92（s,2H）、5.22
（s,1H）、6.1（s,1H）、6.6−7.5（m,21H）。

実施例３１−（４−メトキシフエニル）−３−（１−
ベンジルオキシカルボニル−2,5−ジフエニルイミダゾ
リジン−４−オン−３−イル）−４−エトキシカルボニ
ルアゼチジン−２−オン実施例２に記載の方法に従い、トリエチルアミンの存在
下に１−ベンジルオキシカルボニル−2,5−ジフエニル
イミダゾリジン−４−オン−３−イルアセチルクロリド
（異性体Ｂ）を、ｐ−アニシジンおよびグリオキサル酸
エチルから調製したイミンと縮合させて式：で表される標記化合物を得た。

実施例４１−（４−メトキシフエニル）−３−〔１−
ベンゾイル−２−（ｔ−ブチル）−５−フエニルイミダ
ゾリジン−４−オン−３−イル〕−４−スチリルアゼチ
ジン−２−オン１−ベンゾイル−２−（ｔ−ブチル）−５−フエニルイ
ミダゾリジン−４−オン−３−イル酢酸（製造例２）38
0mgの塩化メチレン（20ml）溶液に塩化オキサリル127mg
およびDMFの３滴を加えた。混合液を室温で0.5時間攪拌
し、次いで減圧下に蒸発して対応する酸クロリドを得
た。

この酸クロリドを塩化メチレン25mlに溶解し、溶液を−
78℃に冷却してトリエチルアミン0.22ml（1.5当量）を
添加した。混合物を15分間攪拌し、これにイミン（アニ
シジンとシンナムアルデヒドから調製）237mgの塩化メ
チレン（10ml）溶液を加えた。混合物を−78℃で15分間
攪拌し、さらに室温で３時間攪拌した。混合物を希塩酸
および希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸
発させた。残留物をジエチルエーテルで破砕して、式：で表される標記の化合物の１異性体239mgを白色結晶と
して得た（収率42％）。

質量スペクトル：M⁺599 IR 1756、1720、1647cm^-1 α_Ｄ :−107° α₃₆₅：−692° NMR（CDCl₃）：δ1.3（s,9H）、3.73（s,3H）、5.03
（q,J＝5Hz,J＝9Hz,1H）、5.1（s,1H）、5.2（d,J＝5H
z,1H）、5.98（s,1H）、6.14（q,J＝9Hz,15H）、6.78
（d,J＝8Hz,2H）、6.85（d,J＝15Hz,1H）、7.0−7.3
（m,15H）、7.38（d,J＝8Hz,2H）。

実施例５１−（４−メトキシフエニル）−３−〔１−
ベンジルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフエニ
ル）−５−フエニルイミダゾリジン−４−オン−３−イ
ル〕−４−スチリルアゼチジン−２−オン１−（CBz−保護）イミダゾリジノン（製造例６）をブ
ロム酢酸ｔ−ブチルエステルでアルキル化し、TFAで処
理することによつてｔ−ブチルエステルを離脱させ、ト
ランス−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−メ
トキシフエニル）−５−フエニルイミダゾリジン−４−
オン−３−イル酢酸を主生成物として得た。少量の生成
物はシス異性体であつた。

上記のトランス異性体の酸1.31gを塩化メチレン50mlに
溶解し、これにDMFの６滴および塩化オキサリル0.3mlを
添加した。室温で１時間攪拌後、溶液を減圧下に0.5時
間蒸発させて過剰の塩化オキサリルを除去した。次いで
残留物を新しい塩化メチレン50mlに溶解し、この溶液を
−78℃に冷却して、トリエチルアミン0.6mlを添加し、
溶液を−78℃で15分間攪拌した。アニシジンおよびシン
ナムアルデヒドから調製したエナミン（200mg、CH₂Cl₂1
0ml中）をこれに添加し、混合物を室温に戻した後２時
間攪拌した。混合物を希HClおよび希NaHCO₃水溶液で洗
浄した。TLCでは１個の主なスポツトを認めた。生成物
を調製用HPLCで精製し、主生成物として、１異性体1.39
3gを得た。

質量スペクトル：M⁺679 α_Ｄ :−15° α₃₆₅：−195° NMR（CDCl₃）：δ3.7（s,3H）、3.76（s,3H）、4.7−4.
8（m,2H）、5.0（s,2H）、5.33（s,1H）、6.20（s,1
H）、6.6−7.4（m,20H）。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）：［式中、ＺはＯまたはＮ−Ｒ′基（ここで、Ｒ′はC₁〜
C₄アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、Arが置換されているベンジルオキシカルボニル基、
ベンゾイル基または置換ベンゾイル基である）、Ｒは水酸基、保護カルボキシ基、カルバモイル基、チオ
ベンジル基、C₁〜C₄アルキルチオ基または保護アミノ基
のいずれかで単置換されていることもあるC₁〜C₄アルキ
ル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換
ナフチル基またはC₁〜C₄アルコキシカルボニル基、 R¹はC₁〜C₄アルキル基、C₃〜C₇シクロアルキル基、フェ
ニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基
またはC₁〜C₄アルコキシカルボニル基、R²はC₁〜C₄アル
コキシカルボニル基、２−（保護カルボキシ）エチル
基、４−（保護カルボキシ）ブタン−３−オン基または
式：（式中、R⁴およびR⁴′はそれぞれ独立して水素またはC₁
〜C₄アルキル基、R⁵はフェニル基、ナフチル基、ｍ−
（C₁〜C₄アルコキシ）フェニル基、フリル基または保護
カルボキシ基である）で示される基、 R³は水素、保護カルボキシメチル基、１−（保護カルボ
キシ）プロパン−２−オン−１−イル基のケタールまた
はチオケタール誘導体、またはアミノ保護基である］で示される化合物。
【請求項２】ＺがNR′である第１項記載の化合物。
【請求項３】Ｒ′がベンジルオキシカルボニル基または
Arが置換されているベンジルオキシカルボニル基である
第１項または第２項記載の化合物。
【請求項４】ＲおよびR¹がフェニル基または置換フェニ
ル基である第１項、第２項または第３項のいずれかに記
載の化合物。
【請求項５】R²が式：で示される基である第１項、第２項、第３項または第４
項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】R²がC₁〜C₄アルコキシカルボニル基である
第１項、第２項、第３項または第４項のいずれかに記載
の化合物。
【請求項７】R³が水素である第１項記載の化合物。
【請求項８】ＺがＮ−Ｒ′である第１項または第７項記
載の化合物。
【請求項９】式（１）：［式中、ＺはＯまたはＮ−Ｒ′基（ここで、Ｒ′はC₁〜
C₄アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、Arが置換されているベンジルオキシカルボニル基、
ベンゾイル基または置換ベンゾイル基である）、Ｒは水酸基、保護カルボキシ基、カルバモイル基、チオ
ベンジル基、C₁〜C₄アルキルチオ基または保護アミノ基
のいずれかで単置換されていることもあるC₁〜C₄アルキ
ル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換
ナフチル基またはC₁〜C₄アルコキシカルボニル基、 R¹はC₁〜C₄アルキル基、C₃〜C₇シクロアルキル基、フェ
ニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基
またはC₁〜C₄アルコキシカルボニル基、R²はC₁〜C₄アル
コキシカルボニル基、２−（保護カルボキシ）エチル
基、４−（保護カルボキシ）ブタン−３−オン基または
式：（式中、R⁴およびR⁴′はそれぞれ独立して水素またはC₁
〜C₄アルキル基、R⁵はフェニル基、ナフチル基、ｍ−
（C₁〜C₄アルコキシ）フェニル基、フリル基または保護
カルボキシ基である）で示される基、 R³は水素、保護カルボキシメチル基、１−（保護カルボ
キシ）プロパン−２−オン−１−イル基のケタールまた
はチオケタール誘導体、またはアミノ保護基である］で示される化合物の製造方法であって、式（Ａ）：［式中、Ｒ、R¹、およびＺは前記と同意義である］で示される化合物を、式（Ｂ）： R³−Ｎ＝CHR² （Ｂ）［式中、R²およびR³は前記と同意義である］で示されるイミンと第３級アミンの存在下に反応させる
ことからなる製造方法。
【請求項１０】式（１）′：［式中、ＺはＮ−Ｒ′基（ここで、Ｒ′はC₁〜C₄アルコ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、Arが
置換されているベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイ
ル基または置換ベンゾイル基である）、Ｒは水酸基、保護カルボキシ基、カルバモイル基、チオ
ベンジル基、C₁〜C₄アルキルチオ基または保護アミノ基
のいずれかで単置換されていることもあるC₁〜C₄アルキ
ル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換
ナフチル基またはC₁〜C₄アルコキシカルボニル基、 R¹はC₁〜C₄アルキル基、C₃〜C₇シクロアルキル基、フェ
ニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基
またはC₁〜C₄アルコキシカルボニル基、R²はC₁〜C₄アル
コキシカルボニル基、２−（保護カルボキシ）エチル
基、４−（保護カルボキシ）ブタン−３−オン基または
式：（式中、R⁴およびR⁴′はそれぞれ独立して水素またはC₁
〜C₄アルキル基、R⁵はフェニル基、ナフチル基、ｍ−
（C₁〜C₄アルコキシ）フェニル基、フリル基または保護
カルボキシ基である）で示される基、 R³′は水素である］で示される化合物の製造方法であって、式（１）″：［式中、ＺはＮ−Ｒ′基（ここで、Ｒ′はC₁〜C₄アルコ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、Arが
置換されているベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイ
ル基または置換ベンゾイル基である）、Ｒは水酸基、保護カルボキシ基、カルバモイル基、チオ
ベンジル基、C₁〜C₄アルキルチオ基または保護アミノ基
のいずれかで単置換されていることもあるC₁〜C₄アルキ
ル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換
ナフチル基またはC₁〜C₄アルコキシカルボニル基、 R¹はC₁〜C₄アルキル基、C₃〜C₇シクロアルキル基、フェ
ニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基
またはC₁〜C₄アルコキシカルボニル基、R²はC₁〜C₄アル
コキシカルボニル基、２−（保護カルボキシ）エチル
基、４−（保護カルボキシ）ブタン−３−オン基または
式：（式中、R⁴およびR⁴′はそれぞれ独立して水素またはC₁
〜C₄アルキル基、R⁵はフェニル基、ナフチル基、ｍ−
（C₁〜C₄アルコキシ）フェニル基、フリル基または保護
カルボキシ基である）で示される基、 R³″はアミノ保護基である］で示される化合物を開裂することからなる製造方法。