JPS6335571A - 抗生物質の中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、β−ラクタム抗生物質化合物類の中間体に関
する。より詳細には、β−ラクタム抗生物質の製造に有
用なキラル・アゼチジノン中間体類に関する。

従来技術 ケテン−イミン環付加法によるアゼチジノン類の製造は
以前から研究されできた。例えば、エバンス（Ｄ、Ａ、
　Ｅｖａｎｓ　）およびジオグレン（Ｅ、Ｂ。

Ｓｊｏｇｒｅｎ　）　、　　テトラヘドロン・レターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）、２６
巻、＆３２゜３７８３〜３７８６頁、同誌、３７８７〜
３７９０頁）およびイコタ（Ｉｋｏｔａ　）ら、ヘテロ
サイクルズ（Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｅｓ　）、１９８４年
、２２．２２２７頁は、ケテン−イミン環付加反応によ
るアゼチジノン類の不斉製造方法を報告しでいる。この
ような研究は、発酵法のような天然手段では入手不可能
な新規抗生物質の製造を目的としでいる。所望の抗生物
質に適合するキラリティー（掌性）を有する中間体は、
非古典的なβ−ラクタム抗生物質の製造に有用な価値あ
る化合物である。

３−（２，５−二置換イミダゾリジン−４−オン−３−
イル）−４−（置換ビニル）および４−保護カルボキシ
置換−シス−アゼチジノン類およびそれに対応する３−
オキサゾリジン−４−オン−３−イル−アゼチジノン類
は、アルドイミン類および２．５−二置換イミダゾリジ
ン−４−オン−３−イル−アセチルクロリドまたは対応
するオキサゾリジン−４−オン−３−イル−アセチルク
ロリドとの環付加反応中に不斉的Ｅこ得られる。後者は
アゼチジノン類の不斉製造にキラル助剤として役立つ。

アゼチジノン類は既知の抗生物質の製造に有用な中間体
である。

発明の開示 本発明は１式（１）： 〔式中、２は０またはＮ　−Ｒ’　基（ここで、Ｒ′は
０１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、Ａｒが置換されているペンジルオキシカル
ボニル基、ベンゾイル基または置換ベンゾイル基である
）、 Ｒは水酸基、保護カルボキシ基、カルバモイル基、チオ
ベンジル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基または保護アミ
ン基のいずれかで単置換されていることもある０１〜Ｃ
４アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル
基、置換ナフチル基またはＣ２〜Ｃ４アルコキシカルボ
ニル基、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基、０３〜Ｃ７シク
ロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル
基、置換ナフチル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボ
ニル基。

Ｒ２は０１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、２−（保護
カルボキシ）エチル＆、４−（保護カルボキシ）ブタン
−３−オン基または式： （式中、Ｒ４およびＲ′４′はそれぞれ独立して水素ま
たはＣ１〜Ｃ４アルキル基％Ｒはフェニル基、ナフチル
基、　ｍ　−（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）フェニル基、フ
リル基または保護カルボキシ基である）で示される基、 Ｒ３は水素、保護カルボキシメチル基、１−（保護カル
ボキシ）プロパン−２−オン−１−イル基のケタールま
たはチオケタール誘導体、またはＮＨ−保護基であるＪ で示される化合物を提供する。

式（１）で表される化合物は、３位の複素環に２個の不
斉中心を有する３−（２，５−二置換オキサゾリジン−
４−オン−３−イル〕アゼチジノン類および３−（２，
５−二置換イミダゾリジン−４−オン−３−イル）アゼ
チジノン類である。３位の複素環は、アゼチジン−２−
オン（１）製造の１際にキラル助剤としで働き、これを
除去すると、抗生物質としで望ましいキラリティーを持
った３−アミノアゼチジノンが得られる。

また本発明は２式（Ａ）： Ｒ上 で示されるオキサゾリジン−４−オン−３−イル−アセ
チルクロリドまたはイミダゾリジン−４−オン−３−イ
ル−アセチルクロリドを、式（Ｂ）：Ｒ−Ｎ＝ＣＨＲ２
（Ｂ） で示される化合物と第３級アミンの存在下に反応させる
ことから成る式（１）の化合物の製造方法を提供するも
のである。トリエチルアミンおよび類似のアミン類のよ
うな第３級アミンが好適である。

以下に詳述するように、この新規アゼチジン−２−オン
（１）はβ−ラクタム抗生物質化合物製造の際の中間体
として有用である。

本明細書においで、化合物の定義に使用した用語は通常
の意味に用０する。例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボ
ニルとは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、１−ブトキシカルボニル等の直
鎖または分枝鎖のエステル基を表す。Ａｒが置換されて
いるベンジルオキシカルボニルなる用語は、当該フェニ
ル環がＣ１〜Ｃ４アルキル基〔例えばメチルまたはエチ
ル〕、０１〜Ｃ４アルコキシ基〔例えばメトキシまたは
エトキシ３、ハロゲン〔例えばクロルまたはブロム〕、
シアノ基、ニトロ基、アミ７基、モノ−またはジ（Ｃ１
〜Ｃ４アルキル）アミ７基し例えばジメチルアミノまた
はエチルアミノ〕、カルバモイル基および水酸基などか
ら選ばれる１または２個の同一または異なった置換基で
置換されているベンジルオキシカルボニル基を表す。同
様に、置換ベンゾイルなる用語は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン、水！！Ｉｆ＆
、シアン基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−または
シ（Ｃ−Ｃアルキル）アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルス
ルホニルアミノ基およびニトロ基などから選ばれる１ま
たはそれ以上の同一または異ζつた置換基によって置換
されたベンゾイル基を表す。置換フェニルなる用語も、
上記の置換ベンゾイルで列挙したのと同様の置換基で単
置換もしくは二置換されたフェニル基を表す。置換ナフ
チルとはｃ、〜Ｃ４アルキｆし基、０１〜Ｃ４アルコキ
シ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基。

モノ−またはジ（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）アミノ基、水酸
基およびカルバモイル基などから選ばれる１または２個
の同一または異なった置換基で置換されたナフチル基を
表す。

保護カルボキシおよび保護カルボキシメチルなる用語は
、一般に酸性カルボン酸基を一時封鎖するのに使用され
る通常の保護基で保護、即ち封鎖されたカルボキシ基お
よびカルボキシメチル基のカルボキシ基を表す。そのよ
うな保護基の具体例としでは、低級アルキル基〔例えば
ｔ−ブチル〕、ハロゲン置換アルキル基〔例えば２−ヨ
ードメチルオヨヒ２，２．２−　トリクロロエチル〕、
ベンジル基、および置換ベンジル基〔例えば４−メトキ
シベンジルおよび４−ニトロベンジルＬ　ジフェニルメ
チル基、アルケニル基〔例えばアリル〕、トリアルキル
シリル基〔例えばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジ
エチルシリル〕およびそれに類するカルボキシ保護基類
が挙げられる。

ＮＨ−保護基なる用語は、製造時もしくはそれ以後の反
応の間、β−ラクタム環の窒素を一時的に保護するため
使用されるアミン保護基を表す。

保護基Ｒは、（２＋：））環付加反応の際に使用される
イミンのアミン部分である基によることもあり、または
そのような基の除去後Ｅこ導入することができる。Ｒ保
護基の具体例はベンジル基。

４−メトキシベンジル基、４−′メトキシフェニル基ま
たはトリアルキルシリル基〔例えばトリメチルシリルお
よびｔ−ブチルジエチルシリル〕である。

Ｒ３が保護カルボキシメチル基である場合、そのような
基の具体例は先に挙げたものである。このＲ３基は、（
２＋２）環付加反応におけるイミンのアミンとしで使用
されたグリシンのエステルから由来する。

Ｒ３が１−（保護カルボキシ）−２−プロパノン基のケ
タールまたはチオケタール誘導体の例は。

式： ％式％ （式中、Ｒはカルボキシ保護基、ｙおよびｙ′は酸素ま
たは硫黄、Ｒ７およびＲ／７はそれらが別々になつで０
）る場合はｃ１〜ｃ４　アルキル基、それらが結合しで
いる酸素または硫黄と一体となっでいる場合は５員環ま
たは６員環を形成する）で表される。例えばＲ６ｂｓエ
チル、ｙおよびｙ′が酸素、ＲおよびＲ′７がエチルで
ある場合、このジエチルケタールは１式： ％式％ で表される。好ましいケタールは、式：（Ｒ７およびＲ
１７は一体となっでいる）で示される環式ケタールであ
る。

アゼチジン−２−オン環の４位のＲ，Ｍは、〔２＋２〕
環付加反応のイミンに使用するアルデヒドから直接的ま
たは間接的に由来する。そのような基の具体例としでは
、スチリル基、α−メチルスチリル基、２−フリルビニ
ル基、２−メチル−２−フリルビニル基、α−ナフチル
ビニル基、ｍ−メトキシスチリル基、ｍ−（ｔ−ブチル
オキシ）スチリル基、ｍ−メトキシ−α、β−ジメチル
スチリル＆、２−（ｔ−ｊチルオキシカルボニル）エチ
ル基、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル＆、２
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）エチル基、
および式ニーｃＨ２ｃＨ２ｃｏｃＨ２ｃＯＯ−（保護基
）で示されるβ−ケトｙのエステル基〔例えば４−（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）ブタン−３−オンおよび４
−（４−二トロペンジルオキシ力ルボニル）ブタン−３
−オン〕が挙げられる。Ｒが保護カルボキシ基である例
としでは、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基およびエトキシカルボニル基が
挙げられる。

Ｒ２が２−（保護カルボキシ）エチル基である式（１）
で示されるアゼチジノンの場合は、環付加反応に使用す
るイミンの製造に於いで、３−（Ｎｆｆｉカルボキシ）
プロピオンアルデヒドを使用することによって得ること
ができる。別法としで、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−フルフリ
ル基であるアゼチジノン（１）をパラジウム触媒で水素
化して−ＣＨ２ＣＨ２−フルフリル基とし、生成物をオ
ゾンと反応させ″Ｃ２−カルボキシエチル置換アゼチジ
ノンを製造する。これをエステル化することによって目
的のエステルを得る。

アゼチジノン（１）［Ｒがβ−ケト酸エステル（−ＣＨ
２ＣＨ２−ＣＯＣＨ２ＣＯ□−（保護基））〕は、上記
のアゼチジノン（１）（Ｒが２−カルボキシエチル基〕
を使用し、例えはマロン酸合成法のような既知方法によ
って得ることができる。別法としで、Ｅｖａｎｓ　　ら
の方法により、このβ−ケト酸エステルを得ることがで
きる〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　、　
　２６巻、＆３２．３７８３〜３７８６頁（１９８５年
）〕。この方法では、アゼチジノン（１）（Ｒはｍ−ア
ルコキシスチリル基〕を接触還元しで対応する２−（ｍ
−アルコキシフェニル）エチル基とし、こレヲリチウム
ー液体アンモニアで還元しで対応するジエン（２−（３
−アルコキシシクロへキサ−１，４−ジェニル）エチル
基〕を得る。このジエンをオゾン分解することによって
、β−ケト酸エステル基Ｒ２が得られる。

式（Ａ）で示されるキラル助剤のオキサゾリジノンまた
はイミダゾリジノンは、それぞれα−ヒドロキシ酸また
はα−アミノ酸から得られる。イミダゾリジノン（Ａ）
は、α−アミノ酸を変換してアミドをアルデヒドＲＣＨ
Ｏと縮合することによつで製造する。例えば、フェニル
グリシンをベンジルオキシカルボニル・クロリドと反応
しで、Ｎ−ＣＢｚ　　で保護されたフェニルグリシンを
作成する。これを酸アミドに変換し、得られた保護アミ
ノ・アミド体を酸の存在下にアルデヒドＲＣＨＯと反応
させることｆこよって、式： （式中、ＣＢｚはベンジルオキシカルボニル基。

Ｒ１は前記と同意義である） で示されるＣＢｚで保護されたイミダゾリジノンｆ’ｓ
生成する。

別法としで、保護基を有しないα−アミノ酸とアルデヒ
ドＲＣＨＯとを縮合し、式： で示される中間体イミンを製造することによってイミダ
ゾリジン−４−オン環を製造することができる。イミン
を酸〔例えばメタンスルホン酸または塩酸〕で処理する
と環化してイミダゾリジン−４−オンが生成する。次い
でその１位の窒素を保護基Ｒ’　　（例えばベンジルオ
キシカルボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニル〕で
保護する。

このイミダゾリジン−４−オンをハロゲン化酢酸エステ
ル〔例えばブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル〕でアルキル
化し、式（Ａ）［ＺはＮＲ’Ｊで示される化合物を作成
する。

イミダゾリジノンの製造法は下記の反応式によって示さ
れる。

Ｒ−ＣＨ−Ｃｏ２Ｈ Ｈ２ ↓ Ｒ−ＣＨ−ＣＯＮＨ２ ＮＨＲ’ 得られたエステルを脱エステル化しで対応するカルボン
酸とし、これを酸クロリドに変換して環付加反応に使用
する。

オキサゾリジノン〔式（Ａ）（ＺはＯ）］は。

下記の反応式に従って得られる。

このエステルを脱エステル化し、得られた遊離酸をハロ
ゲン化剤〔例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルノ
で酸クロリドｌこ変換する。

式（１）中のＲ基は、それぞれ上記のオキサゾリジノン
またはイミダゾリジノンの製造に使用されるα−ヒドロ
キシ酸またはアミノ酸から生成する。そのようなα−ヒ
ドロキシ酸の例としては。

マンデル酸、４−クロロマンデル酸、３−メトキシマン
デル酸、α−ヒドロキシ酢酸、α−ヒドロキシ酪酸％４
−メチルチオ−２−ヒドロキシ酪酸、３−カルバモイル
−２−ヒドロキシプロピオン酸、α−（２−ナフチル）
−α−ヒドロキシ酢酸およびα−（１−ナフチル）−α
−ヒドロキシ酢酸が挙げられる。α−アミノ酸の例とし
では、フェニルグリシン、４−メトキシフェニルグリシ
ン、４−クロロフェニルグリシン、３．４−ジクロロフ
ェニルグリシン、２−ナフチルグリシン、アラニン、ロ
イシン、セリン、０−メチルセリン、リジン、バリン、
ノルバリン、スレオニン、Ｓ−ベンジルシスティン、メ
チオニン、グルタミンおよびグルタミン酸モノエチルエ
ステルが挙げられる。

キラル助剤の製造に堕用し得るＲ　ＣＨＯの例としでは
、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ピバルア
ルデヒド、シクロプロピルアルデヒド、シクロペンチル
アルデヒド、シクロヘキシルアルデヒド、ベンズアルデ
ヒド、アニスアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド
、トルアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、２，
６−シメチルベンズアルデヒド、３−ヒドロキシベンズ
アルデヒド、４−ブロモベンズアルデヒド、３−ブロモ
−４−エチルベンズアルデヒド、ｍ−シアノベンズアル
デヒド、４−カルバモイルベンズアルデヒド、１−ナフ
トアルデヒド、２−ナフトアルデヒド、４−クロロ−２
−ナフトアルデヒド、８−ヒドロキシ−２−ナフトアル
デヒド、３−メチル−１−ナフトアルデヒド、グリオキ
サル酸エチルおよびグリオキサル酸ｔ−ブチルエステル
が挙げられる。

酸クロリドとともに環付加に使用されるイミン１，３２ Ｂは、アくノＲＮＨ２とアルデヒドＲＣＨＯを反応させ
る既知方法によって作成される。例えば、乾燥剤〔例え
ばモレキュラーシーブ〕の存在下に、アミンとアルデヒ
ドをベンゼンまたはトルエンのような水と混合しない溶
媒中で混合する。別法としで、アミンおよびアルデヒド
の反応混合物から水を共沸蒸留することによってイミン
が得られる。

アゼチジノン類（１）の製造に有用なイミン類のＦＪ（
よ、ベンジルアミン、４−メトキシアニリンおよび２．
４−ジメトキシベンジルアミン等のアミン類とシンナム
アルデヒド、β−（２−フリル）アクロレイン、β−（
α−ナフチル）アクロレイン、ｍ−メトキシシンナムア
ルデヒド、β−（β−ナフチル）アクロレイン、α、β
−ジメチルシンナムアルデヒドおよびグリオキサル酸メ
チルエステル等のアルデヒド類から生成するイミン類で
ある。

式： で表される置換グリシンエステルおよびアルデヒドＲ２
ＣＨＯから生成されたイミンは、アゼチジノン（１）〔
Ｒ３が１−（保護カルボキシ）−２−プロパノン基のケ
タールまたはチオケタール誘導体〕を生成する。好まし
いケタールは、上記の式〔保護基はｔ−ブチル、ｙおよ
びｙ′　はいずれも酸素、ＲおよびＲ′７は一体となっ
て、式：で表されるエチレンケタールを形成する〕で示
される。

アミノＲＮＨ２を経由せずにイミンＢを製造する別法は
、下記の反応式で示すようｌこアジ化物を使用すること
から成る。

＋（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ；。

好適な溶媒中で、アジ化物Ｒ３Ｎ３を３価のりん誘導体
〔例えばトリフェニルホスフィンまたはトリアルコキシ
ホスフィン〕と反応させ、りんイリド中間体を製造する
。このイリドを単離せずにアルク プヒトと反応させると、イミンおよび弘フェニルホスフ
ィン酸化物が得られる。このようにしで得られたイミン
は、ホスフィン酸化物によって妨害されることなく、直
接、環付加反応に使用することができる。この方法はア
ミンが不安定もしくは製造困堆であって、アジ化物の入
手が可能な場合に特に有用である。

アゼチジン−２−オン（１）を作成するのｌこ用Ｇ）る
環付加反応は、不活性溶媒中、約り５℃〜約３５℃の温
度で実施する。イミンとイミダゾリジノンアセチルクロ
リドまたはオキサゾリジノンアセチルクロリドとは、い
ずれの反応体も過剰に吏用できるがほぼ等モル量を使用
する。好ましくはイミンを過剰に吏用する。反応は速や
かに進行し、実験室の規模においでは一般に約１時間ま
たはそれ以下である。アゼチジノン生成物は通常の方法
で単離する。

製造例を例示すれは、１−ベンジルオキシカルボニル−
２，５−ジフェニルイミダゾリジン−４−オン−３−イ
ルアセチルクロリドを、トリエチルアミンの存在下にシ
ンナムアルデヒドおよびｐ−アニシジンから作成したイ
ミンと反応させることにより、アゼチジノンとしで１−
（４−メトキシフェニル）−３−（１−ベンジルオキシ
カルボニル−２，５−ジフェニルイミダゾリジン−４−
オン−３−イル）−４−スチリルアゼチジン−２−オン
が得られる。

アゼチジノン（１）の製造番こ使用するイミダゾリジノ
ンおよびオキサゾリジノン・キラル助剤化合物は、天然
型ペニシリンおよびセファロスポリンツキラリティーを
有するシスーアゼチジノンヲ提供する。２個の不斉中心
（２位および５位）を有するキラル助剤を作成する際は
、２位の基のキラリティーがアゼチジノンのキラリティ
ーを支配する。キラル助剤をＤ−α−アミノ酸（例えば
Ｄ−フェニルグリシン）またはＤ−α−ヒドロキシ酸（
例えばＤ−マンデルν）で製造すると助剤のＲ基および
Ｒ１基は互いにトランスとへるが、Ｌ−α−アミノ酸ま
たはＬ−α−ヒドロキシ酸を使用すると、Ｒ基およびＲ
基は、アゼチジノンの生成においで正しいキラリティー
の移入のためシスに配置される。これらのシスおよびト
ランス異性体は下記の式によって表される。

○　　　　　　　　　　Ｏ シス−アゼチジノン類（１）の例を下記の表に示す〔表
中の用語は式（１）に於ける説明と同意義である〕。

キラル助剤部分がイミダゾリジン−４−オン（ＺはＮ−
Ｒ’）　　である式（１）で示される本発明のシス−ア
ゼチジノン類は好ましい化合物である。

特に好ましい化合物は、ＺがＮ−Ｒ’、ＲおよびＲ１が
フェニル基または置換フェニル基、Ｒ２が式ニーＣ（Ｒ
’）＝Ｃ（Ｒ４’）Ｒ５で示される基であって、ＲとＲ
１は互いにトランスに配置されている式（１）によって
示される。好ましいＮＨ−保護基は４−メトキシフェニ
ル基である。

そのような好ましい化合物の具体例として１−（４−メ
トキシフェニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−２，５−ジフェニルイミダゾリジン−４−オン−３
−イル）−４−スチリルアゼチジン−２−オン、１−（
４−メトキシフェニル）−３−［１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２，５−ジー（４−１０ロフ
エニル）イミダゾリジン−４−オン−３−イルＪ−４−
［２−（２−フリル）ビニル〕アゼチジンー２−オン、
１−ベンジル−３−（１−ベンゾイル−２，５−ジフェ
ニルイミダゾリジン−４−オン−３−イル）−４−（ｔ
−ブチロキシカルボニル）アゼチジン−２−オン、１−
（４−メトキシフェニル）−３−〔１−ベンジルオキシ
カルボニル−２−（４−クロロフェニル〕−５−フェニ
ルイミダゾリジン−４−オン−３−イル）−４−（３−
メトキシスチリル）アゼチジン−２−オンおよび１−（
４−メトキシフェニル）−３−（１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−（ｔ−ブチル）−５−フェニルイミダゾ
リジン−４−オン−３−イルＪ　−４−（キ ２−ベンジルオキカルボニルビ＝ル）アゼチジン−２−
オンが挙げられる。

式（１）で示されるアゼチジノン類は抗生物質化合物の
製造に有用な中間体である。例えばアゼチジノンの３位
Ｉこある複素環キラル助剤を除去することによって３−
アミノアゼチジノンが得られる。まずアゼチジノン（１
）［ＺがＮ　−Ｒ’　Ｊを加水分解または水素添加分解
して基Ｒ′　を除去する。

Ｒ’ｆＪＳＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基〔例えば
ｔ−ブチルオキシカルボニル〕の場合はアゼチジノンを
トリフルオロ酢酸で処理してｔ−ＢＯＣ基を除去する。

Ｒ′　がベンゾイル基または置換ベンゾイル基の場合は
化合物を塩基性で加水分解し、またＲ′がベンジルオキ
シカルボニル基または置換ベンジルオキシカルボニル基
の場合は水素添加分解〔例えば水素雰囲気下パラジウム
ー炭素触媒による水素添加分解〕によって開裂を行う。

次いでＲ′　が離脱したアゼチジノンを塩基で加水分解
すると、式： で表される３−α−アミノアシルアミノアゼチジノンが
得られる。次いで、セファロスポリン類およびペニシリ
ン類のＮ−説アシル化に用いられる周知のＮ−説アシル
化処理により３−アシル基〔この場合、アミノ基は保護
されている〕を除去する。例えばＮ−アシル化合物をＰ
Ｃｌ３のようなイミノクロリド生成試桑で処理し、得ら
れたイミノクロリド体を低級アルコール〔例えばメチル
アルコールマタはインブチルアルコール〕を用いてイミ
ノエーテル体に変換する。次いでこのイミノエーテル体
を加水分解によって分解し、３−アミノアゼチジノンと
する。

化合物（１）（Ｚが酸素〕の場合も、加水分解してα−
ヒドロキシアシルアミノアゼチジノンとし、この脱アシ
ル化体の水酸基を保護した上、前記と同様の脱アシル化
法によって３−アミノアゼチジノンとすることができる
。

ＮＨ−保護基Ｒを除去することによっでＲ３が水素であ
る化合物（１）が得られる。例えば好マシいＮＨ−保護
基〔４−メトキシフェニル〕は。

アゼチジノン（１）をアセトニトリル−水中、０℃で硝
酸アンモニウムセリウムで処理するＧｕａｎｔｉらの方
法によって除去される〔５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８５
年、６０９〜６１１頁〕。

ヘンシルＮＨ−保護基はリチウムアンモニウム還元によ
り離脱させることができる。

このように本発明は、式（１）の化合物〔Ｒ３はＮＨ−
保護基〕を開裂することからαる式（１）の化合物〔Ｒ
３は水素〕の製造方法を更に提供するものである。

アゼチジノン（１）はモノバクタム型抗生物質〔３−置
換−１−カルパー３−セフェム−４−カルボン酸型抗生
物質〕およびその他の型の抗生物質へと変換することが
できる〔例えば、Ｄ、　Ａ。

Ｅｖａｎｓ　　およびＥ、Ｂ、　Ｓｊｏｇｒｅｎ、　Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、　２６巻、Ａ３
２．３７８３〜３７８６頁（１９８５年）、同誌、３７
８７〜３７９０頁；ハタナカ（Ｈａｔａｎａｋａ　）ら
、　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、　２４巻
、Ａ４４，４８３７〜４８３８頁、（１９８３年）参照
〕。

以下に実施例をあげて本発明をざらに詳細に説明する。

実施例は単に発明を説明するためのものであって、本発
明の範囲を限定するものではない。

製ａ例ｉ　　１−ベンジルオキシカルボニル−２゜５−
ジフェニルイミダゾリジン−４−オン−３−イル酢酸 ＩＮ水酸化ナトリウムを含有しＣＴＪ）るアセトン５０
０ｍｅｉコＤ　−７ｘ＝ルグリシン（１００ｇ）をを溶
解し、１当量のベンジルオキシカルボニルクロリドをこ
の溶液に滴加した。滴加中、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐ
Ｈを約８以上に保った。この反応混合物をジエチルエー
テルで抽出し、ｐＨ１まで酸性にし、塩化メチレンで抽
出した。抽出物を乾燥し、蒸発乾固して固体の残留物を
得た。この残留物をジエチルエーテルで破砕することに
よって、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル・Ｄ−フェニル
グリシン１４４ｇを白色結晶性の固体としで得た（収率
７１％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）：δ５．０（ｓ、２Ｈ）、５．３
　（ｄ　。

Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ）、５．７（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＬＨ）
、７．３　（ｓ　、　ｌ０Ｈ）。

αＤ　：　　−１０７，２°（ＣＨ３０Ｈ）α３６５　
　：　　−３９９，６゜ 上記の生成物（１４２ｇ）を、ジメチルホルムアミド１
００ｍＱを含有しでいるアセトニトリル２リツトルに溶
解し、これＥこヒドロキシベンズトリアゾール７０ｇを
添加した。混合物が溶液となるまで加温した。ジシクロ
へキシルカルボジイミド（１０３ｇ）をこの溶液に添加
し、溶液を３０分間攪拌した。沈殿を沖去し、沖欣に水
酸化アンモニウム７０ｍＱを加えた。反応混合物を攪拌
し、沈殿を戸去し、沖液を減圧下に蒸発させた。残留物
を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を重炭酸ナトリウ
ム溶液で２回洗浄した。洗浄中に生成物が結晶化し始め
有機層にジエチルエーテルを添加し、有り層を分取しで
、冷却し、濾過した。ｒ液を減圧下に蒸発させ、残留物
をジエチルエーテルで破砕することによって、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル・Ｄ−フェニルグリシンアミドを
固体としで得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ４．８　（ｓ　、　２Ｈ）％
５．０　（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ）、６．６（ｄ、Ｊ＝
４Ｈｚ、ＬＨ）、７．０（ｓ、１０Ｈ）。

αＤ　　ニー７゜ α３６．ニー２５．８゜ 質量スペクトル：Ｍ”２８４゜ ＣＢｚで保護したアミド生成物（１，４２ｇ）、ベンズ
アルデヒド（Ｉｇ）およびｐ−）ルエンスｌレホン酸（
９５０■）を１．１．２−トリクロロエタン５０　ｍＱ
に溶解し、この溶液を還流温度で１６時間加熱した。反
応混合物を冷却し、重炭酸ナトＩＪウム水溶液で洗浄し
た。反応混合物を調製用シリカプレートクロマトグラフ
ィーに掛け、１−ベンジルオキシカルボニル−２，５−
ジフェニルイミダゾリジン−４−オンの２つの異性体Ａ
およびＢを得た。これらの異性体は質量イオンＭ＋３７
２　　を示した。

異性体Ａ：αＤ　−６０゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）：δ４．８（ｑ、２Ｈ）、５．
２４（対にナラたダブレット、Ｊ＝ＩＨｚ、ＩＨ）。

６．８（対になったダブレット、Ｊ−ＩＨｚ　、ＩＨ）
、６．７−７．４　（ｍ　、　ｌ０Ｈ）。

異性体Ｂ：αＤ　：　　−１６２，７゜α３６．：　　
−６２２，６゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　δ５．０（ｓ、２Ｈ）、５，
２（ｓ　、ＬＨ）、６．４（ｓ、ＩＨ）、７．０−７．
３（ｍ、１０Ｈ）。

異性体Ｂ（７，１６ｇ）をＴＨＦ２００ｍＱに溶解し、
水素化ナトリウム（油中５０％分散液、９６０〜）を室
温で加えた。３０分間攪拌後、ブロム酢酸ｔ−ブチル３
．３１ｍＱを添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌
した。この混合物を蒸発して溶媒を除き、希塩酸とジエ
チルエーテルの混合液をこれに加えた。エーテルを蒸発
しで得られた背色の油をトリフルオロ酢酸（こ溶解し、
混合物を１時間攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を減
圧下をこ留去し、残留′吻にジエチルエーテルを加え、
この溶液を重炭酸ナトリウム水溶股で２回抽出した。

重炭酸すｌ−ＩＪウム水溶液の抽出数を合わせで、これ
を酸性にし、生成物を塩化メチレンで２回抽出した。抽
出物を合わせで乾燥し、減圧下に蒸発して標記化合物を
白色の泡（泡状体）としで得た。

質量スペクトル：Ｍ＋４３０ αＤエニー。

α３６５’　　−”。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）：δ３．２２　（ｄ　、　Ｊ　＝
９Ｈｚ　。

ＩＨ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＬＨ）、５．０　
（ｓ　。

２Ｈ）、５．４２（Ｓ、ＩＨ）、６．２　（ｓ　、　Ｉ
Ｈ）、　６．９−７，４（ｍ　、ｌ０Ｈ）。

製造例２１−ベンゾイル−２−（ｔ−ブチル）−５−フ
ェニルイミダゾリジン−４−オン−３−イル酢酸 一５℃に冷却した塩化チオニル５６．５ｇのメチルアル
コール３００　ｍ（ｌｆ’８ＨｊこＤ−フェニルグリシ
ン１０７．５ｇを添加し、この混合物を還流温度で２時
間加熱した。混合物を減圧下に蒸発してアルコールを留
去し、残留物を水に溶解し、この溶液を２Ｎ水酸化ナト
リウムでｐＨ７，４に調節した。

溶液をジエチルエーテルで抽出し、抽出欣を乾燥し、蒸
発しｒＤ−フェニルグリシンのメチルエステル７８ｇを
黄色の油としで得た。

このメチルエステル（５ｇ）を塩化メチレン２５−に溶
解し、溶液を一５℃に冷却した。液温をＯ℃Ｅこ保ちつ
つ、３日間、この溶液にアンモニアを導入した。減圧下
（ここの混合物を６０℃で蒸発することによってＤ−フ
ェニルグリシンアミドを白色の固体としで得た。この固
体をジエチルエーテｌしで破砕し、戸数した。この固体
はＣＤニー１０６°、α３６．ニー３８０°を示した。

生成物を酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶し、
目的のアミド３．２ｇを得た。

ＣＤニー１１１°、α　　：　−３９５°。

ピバルアルデヒド３ｍＱを含有しでいるベンゼン１００
ｍＡＭご上記のアミド（３，２ｇ）を加え、ディージ・
スターク・トラップ（Ｄｅａｎ　５ｔａｒｋ　ｔｒａｐ
　）の装着丁番こ、透明な溶液が得られるまでこの混合
物を還流温度で加熱した。溶液を減圧下に蒸発しで、フ
ェニルグリシンアミドとピバルアルデヒドから生成した
式： ％式％ で表されるイミンの白色固体残留物が得られた。

α、ニー１０９°、α　　−３８９゜ ３６５　。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　δ４．８　（ｓ　、　ＩＨ）
、７．２−７．９（ｍ、５Ｈ）、８．２２（ｓ、ＩＨ）
。

このイミンをメチルアルコール５０ｍｆｆ１に溶解シて
溶液を一５℃ｌこ冷却し、この冷溶？＆ｌこ塩化水素を
１０分間導入した。次θ）で、溶液を一５℃で３０分間
攪拌し、ざらに室温で４時間攪拌した。

生成した白色の結晶沈殿を戸数し、２−（ｔ−ブチル）
−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン（異性体Ａ）
の塩酸塩２．６５ｇを得た。ＣＤ　：　＋４６：α３６
．：＋１６８°。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）：δ０．９　（ｓ　、　９Ｈ）、
　２．２２（ｓ、ＩＨ）、４．４１　（ｄ　、　Ｊ＝Ｉ
Ｈｚ　、　ＬＨ）、　４．５５（ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ、ＬＨ
）、７．３（ｓ　、　５Ｈ）％８．２４（ｓ　、ＬＨ）
。

Ｐ液を室温で１６時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去して
残留物にジエチルエーテルを加え、異性体８２．４５ｇ
を白色の固体として得た。この固体は生成物の異性体混
合物であった。薄層クロマトグラフィーの結果、異性体
ＡはＢよりも極性が低いことが判明した。Ｂ分画には少
量のＡが混入しでいた。シリカゲルクロマトグラフィー
によってＡ分画とＢ分画とを分離し、異性体Ａ２．２５
ｇ（泡状体、ＣＤニー６３°、α３６５ニー２４７°）
、および異性体８２．２ｇ（白色固体、ＣＤニー１００
°、α３６５ニー３９７°）を得た。

異性体Ａの塩酸塩（２，５４ｇ）を塩化メチレン１００
ｍｆｌに溶解し、これにトリエチルアミン３．２ｍＱを
添加し、溶液を０℃に冷却しで攪拌しながら塩化ベンゾ
イル１．３９−を添加した。反応混合物を室温で１６時
間攪拌し、蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチル／重
炭酸ナトリウムの希釈水溶液に溶解した。有成層を分取
し、希塩酸で洗浄後。

乾燥し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル−ヘキ
サンから結晶化して１−ベンゾイル−２−（１−ブチル
）−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン１．２４９
５ｇを白色の結晶として得た。

ＣＤ　＋−１６３゜ α３６．ニー６７７゜ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．０３（ｓ、９Ｈ）、５．
０（ｓ、ＩＨ）、５．８０（ｓ、ＩＨ）、６．７−７．
３（ｍ。

１０Ｈつ、８．２７　（ｓ　、　ＩＨ）。

１−ベンゾイル誘導体（３２２〜）をＴＨＦ２０ｍＱに
溶解し、この溶液を一７８℃に冷却し、攪拌しながらｎ
−ブチルリチウム１．１当ｋ（１，６Ｎ、０．７　ｍＱ
　）を添加した。混合物を一７８℃で５分間攪拌後、ブ
ロム酢酸ｔ−ブチルエステル１９５ηをこれに加えた。

１時間後、酢酸エチＩしで抽出することによって、１−
ベンゾイル−２−（ｔ−ブチル）−５−フェニルイミダ
ゾリジン−４−オン−３−イル酢Ｉ！！！２ｔ−ブチル
エステルを反応混合物から回収した。

上記のアルキル化を約１６７℃で溶融する１−ベンゾイ
ル誘導体５００ｇを用いで行った（Ｃ２Ｈ５０Ｈ）。

αＤ：　　−１０６°％α３ａｓ　：　−４４３゜ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）：　δ１．０４（ｓ、９Ｈ）。

１．４７　（ｓ、９Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ
、ＬＨ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、ＩＨ）、５．
０２（ｓ。

ＬＨ）、６．０１（ｓ、ＩＨ）、６．８−７．２　（ｍ
　、　ｌ０Ｈ）。

このエステルを、室温で０．５時間トリフルオロ酢酸で
処理すると、標記の化合物１−ベンゾイル−２−（ｔ−
ブチル）−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン−３
−イル酢酸が生成した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）：　δ１．１５（ｓ、９Ｈ）、４
．０（ｄ　、Ｊ＝１８Ｈｚ　、ＩＨ）、４．７０（ｄ　
、Ｊ＝１８Ｈｚ。

ＩＨ）、５．２（ｓ、ＩＨ）、６．０２（Ｓ、ＩＨ）％
６．８−７．２（ｍ、ｌ０Ｈ）。

製造例３１−ベンジルオキシカルボニル−２−（２，Ｓ
−ジメチルフェニル）−５−フェニルイミダゾリジン−
４−オン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシン
アミド２．８４ｇのトルエン（１００ｍ氾）溶液ヲ２．
ｓ−ジメチルベンズアルデヒド２．７ｇおよびメタンス
ルホン酸０．５　ｒｎＱで処理し、混合物を還流温度で
２４時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、生成物を調
製用ＨＰＬＣ（シリカ）で分離した。式ＣＢ）および（
Ａ）： ＣＢ）　　　　　　　　　　　（Ａ） ［ＣＢｚはベンジルオキシカルボニル〕で表されるイミ
ダゾリジノンの２つの異性体が得られた。

Ａ：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２．２７　（ｓ　、　３
Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、４．７２（ｄ　、Ｊ　＝　
１２Ｈｚ　、ＩＨ）。

４．８６（ｄ　、Ｊ＝１２Ｈｚ　、ＬＨ）、５．３８（
ｄ、ＩＨ）、６．５（ｄ　、ＩＨ）、６．６（ｍ、２Ｈ
）、７．０−７．４（ｍ。

１１Ｈ）。

Ｂ　：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２．１７（ｓ、６Ｈ
）、５．０１　（ｓ　、　２Ｈ）、５．３２（ｓ、ＩＨ
）、６．４０（ｓ。

ＩＨ）、６．８−７．５（ｍ、１３Ｈ）。

製造例４１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−ブ
ロモフェニル）−５−フェニルイミダゾリジン−４−オ
ン ４−ブロモベンズアルデヒドおよび”ＣＢｚで保護した
Ｄ−フェニルグリシン・アミドより、先の製造例の方法
に従って標記化合物を得た。調製用ＰＬＣ（シリカ）ｌ
こより、式（Ａ）および（Ｂ）：（Ａ）　　　　　　　
　　　　　（Ｂ）で表される２つのイミダゾリジノン異
性体が得られた。

Ａ　：　ＮＭＲ（ＣＤＣ／　３）：δ４．７（ｄ、Ｊ＝
１２Ｈｚ　、ＩＨ）、４．９３（２つのｄ、Ｊ＝１２Ｈ
２゜ＩＨ）、５．２および５．３　（ｓ　、　ＩＨ）％
６．１および６．２（ｓ、ＬＨ） Ｂ　：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ５．０５（ｓ、２Ｈ
）、５．２７　（ｓ　、　ＩＨ）、　　６．２０　（ｓ
　、　ＩＨ）、　　６．８−７．６（ｍ、１４Ｈ）。

製造例５１−ベンジルオキシカルボニル−２−シクロへ
キシル−５−フェニルイミタソリシン＝４−オン Ｄ−フェニルグリシンアミド１．５ｇとシクロヘキシル
アルデヒド１．３　ｍＱのベンゼン５０　ｏ＋Ｍ溶Ｗｔ
を、ディーン・スターク・水トラツプの装着下に０．５
時間加熱還流した。混合物を減圧下に蒸発しで、式： で表されるイミンアミドを得た。

このイミンをメチルアルコール２５ｍＱに溶解し。

この溶液に、塩化水素を飽和したメチルアルコール２５
ｍＱ（０℃で飽和）を加えた。溶液を室温で１６時間攪
拌した。白色の結晶を戸数し、生成物２１０１１１９を
得た。沖液を減圧下に蒸発乾固し、白色の残留物をジエ
チルエーテルで破砕しで、生成物２．６ｇを白色の固体
として得た。

上記の製造をさらに大規模に（Ｄ−フェニルグリシン・
アミド４．５ｇ）行ない、その生成物を前記の生成物と
プールした。調製用ＨＰＬＣ（溶媒：酢酸エチル）によ
り、下記の式： で表される２つの主要な異性体反応生成物が得られた。

生成物Ａ： αＤ　：　　−１６゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ／　３）：δ１．０−２．０（ｍ　、　
１１Ｈ）、４．４（ｑ　、Ｊ−３Ｈｚ　、ＩＨｚ　、Ｌ
Ｈ）、４．５（ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ　、ＩＨ）、７．２−７
．４（ｍ、５Ｈ）。

生成物Ｂ： αＤニー４３゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ１．０−２．０　（ｍ　、
　１１Ｈ）、４．４４（ｄ　、Ｊ＝３Ｈｚ　、ＬＨ）、
４．６（ｓ、ＩＨ）、７．２−７．６　（ｍ　、　５Ｈ
）。

製造例６１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−メ
トキシフェニル）−５−フェニルイミダゾリジン−４−
オン Ｎ−（ＣＢｚ−保護）−Ｄ−フェニルグリシンアミド２
ｇのトルエン（１００ｍＱ）溶故に、４−メトキシベン
ズアルデヒド１．５ｇおよびメタンスルホン酸１耐を添
加し、この溶液を還流温度で４時間加熱した。この混合
物を減圧下に蒸発乾固し。

残留物にジエチルエーテルを加え、標記の化合物を得た
（２．３ｇ、白色結晶）。

αＤニー８２゜ α３６５：　−３２２゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ３．７５（ｓ、３Ｈ）、５．
０（ｓ、２Ｈ）、５．２（ｓ、ＩＨ）、６．１　（ｓ　
、　ＩＨ）、６．７−７．４（ｍ、１４Ｈ）。

ｆｆ造何例７１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１
−ナフチル〕−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン 前記の製造に用いた方法により、１−ナフチルアルデヒ
ドおよびＮ−ＣＢｚ−Ｄ−フェニルクリシン・アミドか
ら標記の化合物を２つの異性体としで得た。異性体を調
製用ＨＰＬＣで分離した。

シス異性体：αＤ　　ニー１３０゜ α３６．ニー４５６゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ４．５５（ｑ、２Ｈ）、５．
２６（巾広いｄ　、ＩＨ）、６．２−６．６（巾広い２
つのｄ、ＬＨ）、６．８−８．４（ｍ、１７Ｈ）。

トランス異性体：αＤニー６９゜ α３６５ニー２９４゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ／　３）：δ５．０（ｓ、２Ｈ）、５．
３２（ｓ、ＬＨ）、６．９０．（ｓ　、　ＩＨ）、６．
９−８．１　（ｍ　。

１７Ｈ）。

実ｍ例１　１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−
ベンジルオキシカルボニル−２，５−ジフェニルイミダ
ゾリジン−４−オン−３−イル）−４−スチリルアゼチ
ジン−２−オン １−ベンジルオキシカルボニル−２，５−ジフェニルイ
ミダゾリジン−４−オン−３−イル酢酸（製造例１に記
載した異性体Ａ）１．７８ｇの塩化メチレン（２５ｍｆ
ｆｉ）溶液ｆこ塩化オキサリル０．３９　ｍＱおよびジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）６滴を添加した。反応混
合物を室温で約０．７５時間攪拌しで対応する酸クロリ
ドの溶液を得た。

この溶液を、トリエチルアミン０．４２ｇを含有してい
る。イミン（シンナムアルデヒドと４−メトキシアニリ
ンから作成）１ｇの溶液と混合した。

室温で攪拌すると生成物（下式）が速やかに沈殿した。

これを戸数して白色の結晶１．８５ｇを得た（収率６９
％）。２１Ｓ欣からざらに生成物の第２結晶１１０〜を
得た。

αＤ　（ＤＭＳＯ）：＋　１０゜ α３６５：＋１４゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　６）：δ３．６４（ｓ、３Ｈ）。

４．４８（ｄ　、Ｊ＝４Ｈｚ　、ＬＨ）、４．７２（ｓ
、２Ｈ）。

５．０（ｑ　、Ｊ＝４Ｈｚ　、６Ｈｚ　、ＩＨ）、５．
６２（ｓ。

ＩＨ）、５．９（ｑ　、Ｊ＝６Ｈｚ　、８Ｈｚ　、ＩＨ
）、６．２２（ｓ　、ＬＨ）、６．５　（ｄ　、　Ｊ　
＝８Ｈｚ　、　ＩＨ）、６．８−７．５　（ｍ　、　１
９Ｈ）。

実施例２　１−（４−メトキシフェニル〕−３−（１−
ベンジルオキシカルボニル−２，５−ジフェニルイミダ
ゾリジン−４−オン−３−イル）−４−スチリルアゼチ
ジン−２−オン １−ベンジルオキシカルボニル−２，５−ジフェニルイ
ミダゾリジン−４−オン−３−イル酢酸（異性体Ｂ）４
．３ｇの塩化メチレン（１００ｍＱ）溶液に塩化オキサ
リル０．９４　ｍＱおよびＤＭＦの６滴を添加し、この
溶液を室温で１時間攪拌した。

この酸クロＩＪドの溶液を減圧下に蒸発乾固し、残留物
を塩化メチレン２０ｄｉこ溶解した。この溶液を、トリ
エチルアミン１．４４ｍｆｌを含有しでいる塩化メチレ
ン１００ｍＱに入れたイミン（シンナムアルデヒドと４
−メトキシアニリンから調製）２゜３７ｇの溶液に加え
た。反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を冷
型炭酸す）　ＩＪウム水溶溶液よび希塩酸で洗浄し、乾
燥して減圧下ｌこ蒸発乾固した。残留物をメチルアルコ
ールで破砕すると、下式で表される生成物が結晶化した
。

白色の固体を押収し、これを風乾して生成物４゜６３ｇ
を得た。沖、没からざらｆこ生成物の第２結晶０．３９
ｇを得た（収率７７％）。

質量スペクトル：　Ｍ＋６４９゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）：δ３，６４（ｓ、３Ｈ）、４．
５８（ｃｌ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＬＨ）、４．９０（ｑ、Ｊ＝
４Ｈｚ　、６Ｈｚ　、ＩＨ）、４．９２（ｓ　、２Ｈ）
、５．２２（ｓ、ＩＨ）、６．１（ｓ、ＩＨ）、６．６
−７．５　（ｍ　。

２１Ｈ）。

実施例３　１−（４−メトキシフェニル〕−３−（１−
ベンジルオキシカルボニル−２，５−ジフェニルイミダ
ゾリジン−４−オン−３−イル）−４−エトキシカルボ
ニルアゼチジン−２−オン実施例２１こ記載の方法ｆこ
従い、トリエチルアミンの存在下ｌこ１−ベンジルオキ
シカルボニル−２゜５−ジフェニｌレイミダゾリジンー
４−オン−３−イルアセチルクロリド（異性体Ｂ）を、
ｐ−アニシジンおよびグリオキサル酸エチルから調製し
たイミンと縮合させて式； で表される標記化合物を得た。

実施例４　１−（４−メトキシフェニル）−３−〔１−
ベンゾイル−２−（ｔ−ブチル）−５−フェニルイミダ
ゾリジン−４−オン−３−イルツー４−スチリルアゼチ
ジン−２−オン １−ベンゾイル−２−（ｔ−ブチル）−５−フェニルイ
ミダゾリジン−４−オン−３−イル酢殴（製造例２　）
　３８０　ｍＷの塩化メチレン（２０ｍｅ）溶液に塩化
オキサリル１２７ｍ？およびＤＭＦの３滴を加えた。混
合液を室温で０．５時間攪拌し、次いで減圧下に蒸発し
で対応する酸クロリドを得た。

この酸クロリドを塩化メチレン２５ｍｆｆ１こ溶解し、
ｍＤを一７８℃に冷却してトリエチルアミン０．２２ｍ
ｌ（１，５当澄〕を添加した。混合物を１５分間攪拌し
、これにイミン（アニシジンとシンナムアルデヒドから
調製）２３７■の塩化メチレン（１０ｍＱ）溶液を加え
た。混合物を一７８℃で１５分間攪拌し、さらに室温で
３時間攪拌した。混合物を希塩酸および冷型炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をジ
エチルエーテルで破砕して、式： で表される標記の化合物の１異性体２３９ＩＭｉを白色
結晶としで得た（収率４２％）。

質量スペクトル：Ｍ＋５９９ ＩＲ１７５６，１７２０，１６４７Ｃ１１−’αＤ　：
　　−１０７゜ α３６５ニー６９２゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）：δ１．３　（ｓ　、　９Ｈ）、
　３．７３（ｓ、３Ｈ）、５．０３（ｑ　、Ｊ−５Ｈｚ
　、Ｊ＝９Ｈｚ　、ＩＨ）、５．１　（ｓ　、　ＬＨ）
、　　５．２　（ｄ　、　Ｊ−５Ｈｚ　、　ＩＨ）、５
．９８（ｓ、ＩＨ）、６．１４　（ｑ　、Ｊ＝９Ｈｚ　
、１５Ｈ）。

６．７８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ
＝１５Ｈｚ　、ＩＨ）、７．０−７．３（ｍ、１５Ｈ）
、７．３８（ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ　、２Ｈ）。

実１／Ｘ例５　１−（４−メトキシフェニル）−３−（
１−ペン’；ルオキシ力ルボニル−２−（４−メトキシ
フェニル）−５−フェニルイミダゾリジン−４−オン−
３−イルクー４−スチリルアゼチジン−２−オン １−（ＣＢｚ−保護）イミダゾリジノン（製造例６）を
ブロム酢酸ｔ−ブチルエステルでアルキル化し、ＴＦＡ
で処理することによっでｔ−ブチルエステルヲ離脱させ
、トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４
−メトキシフェニル）−５−フェニルイミダゾリジン−
４−オン−３−イル酢酸を主生成物として得た。少量の
生成物はシス異性体であった。

上記のトランス異性体の酸１．３１ｇを塩化メチレン５
０ｍ１ｌｌこ溶解し、これ番こＤＭＦの６滴および塩化
オキサリル０．３　ｍＱを添加した。室温で１時間攪拌
後、溶液を減圧下に０．５時間蒸発させて過剰の塩化オ
キサリルを除去した。次いで残留物を新しい塩化メチレ
ン５０ｔ＋＋Ｑに溶解し、この溶液を一７８℃に冷却し
で、トリエチルアミン０．６　ｍＱを添加し、溶液を一
７８℃で１５分間攪拌した。アニンジンおよびシンナム
アルデヒドから調製したエナミン（２００ｍｇ、ＣＨ２
Ｃｌ２１０　ｍｌ中）をこれに添加し、混合物を室温に
戻した後２時間攪拌した。混合物を希ＨＣ／　　および
希Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水ｍＷで洗浄した。ＴＬＣでは１個
の主なスポットを認めた。生成物を調製用ＨＰＬＣで精
製し、主生成物としで、１異性体１．３９３ｇを得た。

質量スペクトル：Ｍ＋６７９ αＤニー１５゜ α３６５ニー１９５゜ Ｎｈ４Ｒ（ＣＤＣ／３）：δ３．７　（ｓ　、　３Ｈ）
、　３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．７−４．８（ｍ、２Ｈ
）、５．０　（ｓ　。

２Ｈ）、５．３３（ｓ、ＩＨ）、６．２０　（ｓ　、　
ＩＨ）、６．６−７．４（ｍ、２０Ｈ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、ＺはＯまたはＮ−Ｒ′基（ここで、Ｒ′はＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
   ルボニル基、Ａｒが置換されているベンジルオキシカル
   ボニル基、ベンゾイル基または置換ベンゾイル基である
   ）、 Ｒは水酸基、保護カルボキシ基、カルバモイル基、チオ
   ベンジル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ基または保護
   アミノ基のいずれかで単置換されていることもあるＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、
   ナフチル基、置換ナフチル基またはＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   コキシカルボニル基、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル基、フェニル基、置
   換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基またはＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基、 Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基、２−
   （保護カルボキシ）エチル基、 ４−（保護カルボキシ）ブタン− ３−オン基または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４およびＲ＾４＾′はそれぞれ独立して水
   素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、Ｒ＾５はフェニル
   基、ナフチル基、ｍ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ）フ
   ェニル基、フリル基または保護カルボキシ基である）で
   示される基、 Ｒ＾３は水素、保護カルボキシメチル基、１−（保護カ
   ルボキシ）プロパン−２−オン−１−イル基のケタール
   またはチオケタール誘導体、またはＮＨ−保護基である
   〕 で示される化合物。 ２、ＺがＮＲ′である第１項記載の化合物。 ３、Ｒ′がベンジルオキシカルボニル基またはＡｒが置
   換されているベンジルオキシカルボニル基である第１項
   または第２項記載の化合物。 ４、ＲおよびＲ＾１がフェニル基または置換フェニル基
   である第１項、第２項または第３項のいずれかに記載の
   化合物。 ５、Ｒ＾２が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基である第１項、第２項、第３項または第４
   項のいずれかに記載の化合物。 ６、Ｒ＾２がＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基で
   ある第１項、第２項、第３項または第４項のいずれかに
   記載の化合物。 ７、Ｒ＾３が水素である第１項記載の化合物。 ８、ＺがＮ−Ｒ′である第１項または第７項記載の化合
   物。 ９、式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） で示される化合物を、式（Ｂ）： Ｒ＾３−Ｎ＝ＣＨＲ＾２（Ｂ） で示されるイミンと第３級アミンの存在下に反応させる
   ことから成る第１項〜第６項のいずれかに記載の式（１
   ）で示される化合物の製造方法。 １０、Ｒ＾３がＮＨ−保護基である式（１）で示される
   化合物を開裂することから成る第７項または第８項記載
   の式（１）で示される化合物の製造方法。