KR870000230B1 - N-(치환된-메틸)-아제티딘-2-온의 제조방법 - Google Patents

N-(치환된-메틸)-아제티딘-2-온의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

N-(치환된-메틸)-아제티딘-2-온의 제조방법
본 발명은 모느사이클릭 β-락탐 항생물질, β-락타마제 억제세 및 비사이클릭 β-락탐 항생물질 화합물의 제조에 유용한 다음 일반식(I)의 모노사이클릭 β-락탐화합물 특히, N-(일치환 또는 이치환된-메틸)-아제티딘-2-온 또는 그의 산부 가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R은 수소, C₁내지 C₄알콕시, 아미노, 보호된 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, C₁내지 C₄알킬, 또는 하이드록시, C₁내지 C₄알콕시, 할로겐, 아미노, 보호된 아미노, 카복시 또는 보호된 카록시에 의해 치환된 C₁내지 C₄알킬을 나타내고;
R₁은 수소, 하이드록시, C₁내지 C4알콕시, 할로겐 또는 C₁내지 C₄알킬을 나타내며;
R₂는 수소, 페닐, 치환된 페닐, 카복시, C₁내지 C₄알콕시카보닐, 보호된 카복시, 설포하이드릴, C₁내지 C₄알킬티오, C₂내지 C₄알카노일터오, 할로겐, C₁내지 C₄알콕시, C₁내지 C₄알킬, 또는 하이드록시, C₁내지 C₄-알콕시, 할로겐, 아미노, 보호된 아미노, 카복시 또는 보호된 카복시에 의해 치환된 C₁내지 C₄알킬을 나타내고;
Y는 일반식
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
의 치환된 메틸그룹 또는
Figure kpo00004
를 나타내며;
R₃또는 R'3, 수소 C₁내지 C₄알콕시카보닐, 보호된 카복시, 카복시, C₁내지 C₄알킬설포닐, 아릴설포닐, C₁내지 C4알킬설피닐, 아릴설피닐, C₁내지 C₄알카노일, 아로일, C₁내지 C₄-알킬, 시아노, 비닐 또는 에티닐을 나타내고:
R4는 수소, C₁내지 C₄알킬 또는 카복시 보호그룹을 나타내며;
R5및 R'5는 독립적으로 C₁내지 C₄알킬, C₁내지 C₄알콕시카보닐, 카복시, 보호된 카복시 또는 페닐을 나타내고;
R6는 수소, C₁내지 C₄알킬, C₁내지 C₄-알콕시카보닐, 보호된 카복시 또는 페닐을 나타낸다.
특히, 본발명은 β-하이드록시 또는 β-할로 N-일치환 또는 이치환된 메틸 아미드를 폐환시킴을 특징으로 하여 N-(일치환 또는 이치환된 -메틸)-아제티딘-2-온 및 관련 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. β-락탐 항생물질에는 잘 알러져 있는 페니실린 및 세팔로스포린 항생물질이 포함된다. 최근에 티에나마이신, 노카르디신, 클라불란산, 이소클라불란산 및 모노박탐(벨기에 특허 제887, 428호)과 같은 새로운 β-락탐 항생물질이 개발되었다. β-락탐 항생물질의 중요성 때문에 그의 개선된 제조방법에 대한 필요성이 대두되었다. 따라서, 간단하고 경제적인 합성 방법을 개발하고자 하는 많은 연구가 행해지게 되었다.
본 발명에 따라 다음파 같은 일반식(I)의 모노사이클릭 β-락탐 화합물이 제공된다.
Figure kpo00005
상기식에서,
R은 바람직하게는 아미노 또는 아실아미노 그룹이며;
R₁ 및 R₂는 저급알킬, 저급알콕시 또는 치환된 알킬그룹과 같은 치환체 그룹을 나타내고:
Y는 일치환 또는 이치환된 메틸그룹(여기에서 치환체 그룹중의 적어도 하나는 전자공여 그룹이다)을 나타내거나, 치환된 비닐그룹(여기에서 치환체중의 하나는 마찬가지로 전자공여 그룹이다)을 나타낸다.
본 발명은 또한 일반식(II)의 β-하이드록시 또는 β-할로 치환된 아미드를 폐환시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00006
상기식에서,
Y는 일치환 또는 이치환된 메틸그룹이며, 여기에서 치환체중의 하나 또는 둘다는 설포그룹 또는 에스테르화 카복시그룹과 같은 전자공여 그룹이고;
X는 하이드록시 또는 할로이다.
본 공정은 X가 하이드록시인 알반식(II)의 화합물 및 디알킬아조 다카복실레이트와 트리페닐 포스핀, 트리페닐포스파이트, 디페닐 페닐포스포네이트 및 페닐 디페닐 포스피노에이트 중에서 선택된 인화합물로 형성된 복합체를 사용하여 수행할 수 있으며, X가 클로로 또는 브로모와 같은 할로인 경우에는 리튬 디알킬아미드를 사용하여 폐환반응을 수행한다.
본 발명의 화합물은 β-락탐 항생물질 및 β-락타마제 억제제의 합성에 유용하다.
그러므로 본 발명에 따라, β-락탐 항생물질의 제조에 유용한 상기 알반식(I)의 화합물 및 그의 산부 가염이 제공된다.
상기에서 기를 정의함에 있어, C₁내지 C₄알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부틸옥시 및 3급-부틸옥시를 의미하며 ; C₁내지 C₄알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸과 같은 직쇄 및 측쇄 C₁내지 C₄알킬그룹을 의미하고; 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하며 ; 하이드록시, C₁내지 C₄-알콕시, 할로겐, 아미노, 보호된 아미노, 카복시 또는 보호된 카복시에 의해 치환된 C₁내지 C₄알킬은 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필 또는 2-하이드록시부틸과 같은 하이드록시-치환된 저급 알킬그룹을 의미하고; C₁내지 C₄알콕시에 의해 치환된 C₁내지 C4알킬은 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3급-부틸옥시메틸과 같은 그룹을 의미하며; 할로-치환된 C₁내지 C₄알킬은 요오도메틸, 브로모메틸, 플루오르메틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸 및 3-클로로프로필과 같은 그룹을 의미하고; 아미노에 의해 치환된 C₁내지 C₄알킬은 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-아미노프로필 및 3-아미노부틸과 같은 저급 아미노 알킬기릍 의미하며;보호된 아미노에 의해 치환된 C₁내지 C₄알킬은, 아미노그룹이 알콕시카보닌 또는 사이클로알콕시카보닐그룹, 벤질옥시카보닐 또는 치환된 벤질옥시카보닐그룹, 엔아민보호그룹, 또는 클로로아세틸 또는 디클로로아세틸등의 분해 가능한 아실그룹과 같은 통상적인 아미노보호그룹으로 보호된, 상기 언급한 바와 같은 아미노∼치환된 C₁내지 C₄알킬그룹을 의미하고; 카복시-치환된 C₁내지 C₄알킬은 카복시메틸, 2-카복시에틸, 3-카복시프로필, 2-카복시프로필 또는 4-카복시부틸을 의미하며, 보호된 카복시에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄ 알킬은 카복시그룹이 벤질 또는 치환된 벤질, 디페닐메틸, 디페닐에틸 또는 치환된 디페닐메틸, 치환된 알킬(예, 트리클로로에틸, 2-요오도에틸), 펜아실, 트리알킬실릴 및 3급-부틸과 같은 통상적인 카복시 보호그룹에 의해 보호된, 상기 언급한 바와 같은 카복시-치환된 저급알킬 그룹을 의미하고 ; C₁내지 C₄알콕시카보닐은 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 3급-부톡시카보닐, n-부톡시카보닐 및 그 이외의 저급 알콕시카보닐 그룹을 의미한다.
용어 "설프하이드릴"은 -SH 그룹을 의미하며, C₁내지 C₄알킬티오는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 및 부틸티오와 같은 알킬-S-그룹을 의미한다.
"C2내지 C4알카노일티오"는 아세틸티오 또는 프로피오닐티오와 같은 알크
Figure kpo00007
그룹을 의미한다.
용어 "치환된 페닐"은 C₁내지 C₄알킬, C1내지 C₄알콕시, 카복시, 보호된 카복시, 하이드록시, 할로겐 또는 시아노에 의해 치환된 페닐을 의미한다.
용어 "C1내지 C₄알카노일"은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴과 같은 그룹을 의미한다.
대표적인 3-아실아미노그룹(일반식(I)에서, R이 아실아미노)은 아실그룹이 카복실산으로부러 유도된 것이며, 특히 아실그룹이 세팔로스포린의 7-위치 및 페니실린 항생물질의 6-위치에 존재하는 경우이다. 특히 아실아미노그룹 R 중의 아실그룹은 C₁ 내지 C5알카노일; 할로겐, 시아노 또는 하이드록시에 의해 치환된 C₂내지 C5알카노일; 아릴아세틸 또는 다음 일반식(d)의 헤테로 아릴아세틸 그룹을 나타내거나, 또는 R은 다음 알반식(e)의 아실아미노 그룹 또는 일반식(f)의 옥스이미노-치환된 아실아미노 그룹을 나타낸다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기식에서 R°는 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜 또는 C₁내지 C₄알킬, 아미노, 보호된 아미노 또는 하이드록시에 의해 치환된 상기 헤테로 사이클릭환, 사이클로헥사디에닐, 나프틸, 페닐 또는 일반식
치환된 페닐그룹을 나타내고,
Figure kpo00011
의
a 및 a'는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C₁내지 C₄알킬, C₁내지 C₄알콕시, 아미노, 아미노메틸, 메틸설포닐아미노, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, 카복시, 보호된 카복시, 카복시메틸 또는 보호된 카복시메틸을 나타내며;
Q는 수소, 하이드록시, C₁내지 C₄알카노일옥시카복시, 보호된 카복시, 설포(-SO3H), 아미노, 보호된 아미노, 또는 다음 일반식의 치환된 아미노그룹을 나타내거나,
Figure kpo00012
[여기에서, R'는 푸틸, 티에닐, 페닐, 할로페닐, 니트로페닐, 스티릴, 할로스티릴, 니트로스티릴 또는 일반식
Figure kpo00013
의 그룹을 나타내고, R"는 수소, C₁내지 C₄알킬, 벤질, C₂내지 C5 알카노일 또는 C₁내지 C₃알킬설포닐을 나타내며, x 및 y는 각각 수소 또는 C₁내지 C₄-알킬을 나타내거나 함께는 다음 일반식의 5-또는 6-원환을 형성한다:
Figure kpo00014
(여기에서 R"는 전술한 바와 같으여, q는 2 또는 3이다)]; 또는 Q는 일반식(C₁-C₄-알킬)
Figure kpo00015
치환된 아미노그룹 또는 일반식
Figure kpo00016
(여기에서 b'는 1 내지 3의 정수이다)의 벤즈아미드 그룹을 나타내며; Z는 산소 또는 황이고; n은 0 또는 1이며 ; R'''는 수소, C₁내지 C₄알킬, 또는 일반식
Figure kpo00017
의 카복시-치환된 알킬 또는 사이클로알킬그룹 [여기에서, m은 0 내지 3이며, c 및 d는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁내지 C₃알킬을 나타내거나, 이들이 결합된 탄소원자와 함께는 3 내지 6-원 카보사이클릭환을 형성하고, R''''는 수소, C1내지 C₄알킬 또는 카복시-보호 에스테르 형성 그룹을 나타낸다]을 나타낸다.
일반식(I)에서 R이 디아실아미노 그룹인 경우에, R은 다음 일반식으로 표시된다:
Figure kpo00018
상기식에서, Y'는 C₁내지 C₃알킬렌 또는 O-페닐렌이다. 상기 일반식으로 표시되는 디아실아미노 그룹의 예로는 프탈리미도, 석신이미드 및 말레이미도가 있다.
일반식(I)에서 R이 보호된 아미노 그룹인 경우에, R은 아미노그룹의 일시적인 보호를 위해 본 분야에서 사용되는 통상적인 아미노-보호그룹에 의해 치환된 아미노그룹이다. 이러한 통상적 보호그룹의 예로는 알콕시카보닐, 치환된알콕시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 비사이클릭알콕시카보닐, 알케닐옥시카보닐 및 아릴알콕시카보닐 그룹이 있다. 이들 보호그룹은 예를 들어 에톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 3급-부틸옥시카보닐, 3급-아밀옥시카보닐, 벤질옥시카보닐(Cbz), P-니트로벤질옥시카보닐, P-메톡시벤질옥시카보닐 또는 디페닐메톡시카보닐이다. 그외의 보호그룹으로는 트리메틸실릴과 같은 트리알킬실릴-보호그룹, 및 N, N-비스-트리메틸실릴과 같은 비스-트리알킬실릴-보호그룹이 있다. 기타 편리한 아미노-보호그룹은 프탈로일 그룹 및 프로밀 그룹이다. 본 발명에서 특히 바람직한 아미노-보호그룹은 아이노그룹과 1, 2-디페닐비닐렌 카보네이트에 의해 형성된 4, 5-디페닐-4-옥사졸린-2-온 그룹이다. [J.C. Sheehan, et al., J.Org. Chem., 18, No.17, 3034-0304 (1973)].
아미노-보호그룹은 아제티디논 환의 3-위치에 있는 아미노 그룹의 일시적인 보호를 위한 차단 그룹으로 제공된다. 이러한 보호그룹은 사용된 반응조건하에서 안정하지만 반응이 끝난 후, 통상적인 방법에 의해 용이하게 제거될 수 있다. 특히 3-아미노그룹을 보호하여 경쟁적 아미드 형성 반응을 방지한다.
일반식(I)화합물의 정의중에 사용된 것으로 "카복시-보호그룹"은 카복실산 작용기의 일시적인 보호를 위해 β-락탐 분야에서 일반적으로 사용되는 통상적인 카복실산-보호 에스테르 그룹을 의미한다. 이러한 에스테르로는 제조 및 제거반응이 용이한 것을 선택한다. 카복실산보호 에스테르 그룹은 본 발명의 공정중에 카복실산 작용기를 차단하여 부산물의 형성을 방지할뿐 아니라, 일반식(II)화합실에서와 같이 동일분자내에 카복실산 작용기가 2개 이상 있는 경우에 반응이 직접 목적하는 카복실산 작용기에서 일어나도록 해준다. 이와같은 에스테르 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 3급-부틸, 2, 2, 2-트리클로로에틸 에스테르와 같은 트리할로에틸 에스테르, 알릴, 2-요오도에틸, 메톡시메틸, 3급 에티닐 카비놀에 의해 형성된 에스테르(예, 디메틸에티닐카비놀, 디에틸에티닐카비놀, 1-에티닐사이클로 펜탄올 또는 1-에티닐사이클로헥산올), 벤질 및 치환된 벤질과 같은 아르알킬 에스테르형성그룹(예, p-니트로벤질, p-메톡시 벤질, p-메틸벤질, 디페닐메틸 및 4-메톡시디페닐메틸), 또는 트리메틸실릴과 같은 트리알킬실릴 에스테르 및 그외에 통상적인 카복시-보호 에스테르 그룹이 있다.
일반식(I)에서 Y로 표시된 치환된 메틸그룹의 예로는 Y가 -CH(R3)COOR4그룹인 경우에 카복시메틸, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 벤질옥시카보닐메틸 , 디카복시메틸, 디-에톡시카보닐메틸, 메틸설피닐카복시메틸, 벤조일카복시메틸, p-니트로벤조일카복시메틸, 시아노카복시메틸, 아세틸카복시메틸, 아세틸에톡시카보닐메틸, 페닐설포닐카복시메틸, 메틸설피닐카복시메틸, 페닐설피닐카복시메틸, 1-카복시에틸, 1-에톡시카보닐에틸, 3-카복시프로페닐, 또는 3-카복시프로피닐이 있다. Y가기 -CH(R3)SO3H, 즉 치환된 설포메틸그룹인 경우에 Y로 표시되는 치환된 메틸그룹의 예로는 설포메틸, 1-설포에틸, 1-설포프로필, 1-실포프로페닐, 1-설포프로피닐, 카복시설포메틸, 에톡시카보닐설포메틸 또는 아세틸설포메틸이 있다. 일반식(I)에서 Y가 치환된 비닐그룹인 경우에 대표적인 치환된 메틸그룹은 2-페닐비닐(스티릴), 1-카복시비닐, 2-카복시비닐, 1-에톡시카보닐비닐, 2, 2-디에톡시카보닐비닐, 1-에톡시 -카보닐-2, 2-디페닐비닐, 1, 2-디메틸-2-페닐비닐 또는 2-페닐-2-에톡시카보닐비닐이다.
유리아미노 또는 유리 카복시그룹이 존재하는 일반식(I)의 화합물은 염형태로 존재할 수 있다. 예를들어 R이 아미노를 나타내는 경우에는 염산, 황산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 또는 포름산과 같은 적합한 산에 의해 산부가염이 형성된다. 마찬가지로 유리 카복시 그룹은 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 및 저급알킬 1급, 2급 또는 3급 아민(예, 디에틸아민, 에틸아민, 메틸아민, 디사이클로헥실아민, 헥실아민, 에탄올아민 또는 디에탄올아민)과 같은 염기성 아민에 의해 형성된염 등의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 본발명 화합물의 분리 및 정제에 이용될 수 있다.
R이 유리아미노 그룹인 경우에 일반식(I)화합물은 염형태로 더 안정하며, 추후에 사용하기 위해서는 염형태로 저장한다. 3-아미노 아제티디논의 바람직한 형태의 염은 염산염이다.
R이 아미노그룹인 일반식(1)화합물의 예로는 다음 화합물들이 있다:
N-(에톡시카보닐메틸)-3-아미노-2-아제티디논, N-[(디에톡시카보닐)메틸]-3-아미노-2-아제티디논, N-[(디에톡시카보닐)메틸]-3-아미노-4-메틸-2-아제티디논, N-(카복시메틸)-3-아미노아제티디논, N-(디에톡시카보닐메틸)-3-아미노-4-카복시-2-아제티디논, N-(디에톡시카보닐메틸)-3-아미노-4-하이드록시-메틸-2-아제티디논, N-(2-메틸-1-에톡시카보닐프로펜-1-일)-3-아미노-2-아제티디논, N-(1-에톡시카보닐프로펜-2-일)-3-아미노-2-아제티디논, N-(설포메틸(-3-아미노-2-아제티디논, N-(시아노에톡시카보닐메틸)-3-아미노-4-에틸-2-아제티디논, 또는 이들의 산부가염
R이 보호된 아미노그룹인 일반식(I)화합물의 예로는 다음화합물들이 있다:
N-(디에톡시카보닐메틸)-3-프탈리미도-2-아제티디논, N-(디벤질옥시카보닐메틸)-3-프탈리미도-2-아제티디논, N-(디(4-니트로벤질옥시카보닐)메틸-3-벤질옥시카보닐아미노-2-아제티디논, N-[디(디파닐메톡시카보닐)에틸]-3-아다만틸옥시카보닐아미노-4-메틸-2-아제티디논, N-(디에톡시카보닐메틸)-3-(4, 5-디페닐-4-옥사졸린-2-은-3-일(-2-아제티디논, N-[디(4-니트로벤질옥시카보닐)메틸-3-(4, 5-디페닐-4-옥사졸린-2-은-3-일)-2-아제티디논, N-(디벤질옥시카보닐메틸)-3-(4, 5-디페닐-4-옥사졸린-2-은-3-일)-4-디페닐메톡시카보닐-2-아제티디논, N-(디페닐메톡시카보닐메틸)-3-(4, 5-디페닐-4-옥사졸린-2-은-3-일)-2-아제티디논, N-(설포메틸)-3-(4, 5-디페닐-4-옥사졸린-2-은-3-일)-4-하이드록시에틸-2-아제티디는 및 N-(1-에톡시카보닐-2-메틸프로펜-1-일 )-3-(4, 5-디페닐-4-옥사졸린-2-은-3-일 )-3-클로로메틸 -2-아제티디논.
R이 아실아미노 그룹인 일반식(I)화합물의 예로는 다음과 같은 화합물들이 있다:
N-(카복시메틸)-3-페닐아세트아미도-2-아제티디논, N-(카복시메틸)-3-펜옥시아세트아미도-2-아제티디논, N-(디에톡시카보닐메틸)-3-벤즈아미도-2-아제티디논, N-(설포메틸)-3-(4-메틸벤즈아미도)-4-메틸-2-아제티디논, N-(설포카복시메틸)-3-(2-티에닐아세트아미도)-2-아제티디논, N-(1-메틸-2-카복시비닐)-3-(α-카복시페닐아세트아미도)-2-아제티디논, N-(디벤질옥시카보닐메틸)-3-1-설포페닐아세트아미도)-2-아제티디논, N-(3급-부틸옥시카보닐메틸)-3-포름아미도-4-카복시-2-아세티디논, N-(1-에톡시카보닐-2-메틸프로펜-1-일)-3-메톡시-3-(2-티에닐아세트아미도)-4-메틸-2-아제티디논, N-(카복시메틸)-3-(α-하이드록시페닐아세트아미도)-2-아제티디논, N-(카복시메틸)-3-(α-아미노페닐아세트아미도)-2-아제티디논, N-(설포메틸)-3-[2-(2-아미노티아졸-4-일 )-2-메톡시아미노아세트아미도]-4-메틸-2-아제티디논, N-설포메틸-3-[2-(4-하이드록시페닐)-2-(4-에틸피페라진-2, 3-디온-1-일)카보닐아미노]-2-아제티디논, N-(카복시메틸)-3-[2-(페닐)-2-(2, 4-디하이드록시)벤즈아미도]-2-아제티디논, N-(설포메틸)-3-[2-(2-푸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-2-아제티디논, N-(설포메틸)-3-[2-(4-하이드록시페닐)-2-(3-메틸카바모일-3-메틸우레이도)아세트아미도]-2-아제티디논, N-(1-메틸-2, 2-디에톡시카보닐)-3-비닐시아노-아세트아미도-4-카복시-2-아제티디논, N-(1-설포프로프-1-일)-3-(3, 4-디 클로르페닐머캄토아세트아미도)-2-아제티디논, N-(1-카복시에팀)-3-아세트아미도-2-아제티디논, N-(3-에톡시카보닐부틴-3-일 )-3-페닐-아세트아미도-2-아제티디논, N-(카복시메틸)-3-[2-(2-아미노티아졸-4-일 )-2-메톡시이미노아세트아미도-2-아제티디논, N-(디에톡시카보닐메틸 )-3-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도-3-메틸-2-아제티디논, N-[디(4-니트로벤질옥시카보닐)메틸]-3-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일]-3-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-아제티디논 및 N-(카복시메틸)-3-[2-( 2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-일)-옥시아미노아세트아미도]-2-아제티디논.
또한, 본 발명에 따라 다음 일반식(II)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하는 전술한 일반식(1)화합물의 제조방법이 제공된다.
Figure kpo00019
상기식에서, R, R1, R2및 Y는 상기 정의한 바와 같으며,
X는 하이드록시 또는 할로이다. 특히, 일반식(III)의 β-하이드록시 또는 β-할로카복실산을 아민H2N-Y으로 처리하여 일반식(II)의 치환된 아미드를 생성시킨다:
Figure kpo00020
(상기식에서 X는 하이드록시 또는 할로이다) 그후, 치환된 아미드를 폐환시켜 β-락탐화합물인 일반식(I)의 2-아제티디논을 생성시킨다
Figure kpo00021
상기식에서 R, R1, R2, X 및 Y는 일반식(I)에 대해 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다.
치환된 아미드(II)는 아민 NH2Y을 산 할라이드, 산 아지드, 산 무수물 또는 활성 에스테르와 같은 카복실산의 활성화 유도체와 반응시켜 제조한다. 산 클로라이드 또는 산브로마이드와 같은 산할라이드를 트리에틸아민과 같은 산결합제 존재하에 불활성용매중, 상온에서 아민과 반응시킨다. 상기 일반식에서 R이 보호된-아미노, 아실아미노, 또는 디아실아미노 그룹인 경우에는, 바람직하게 활성 에스테르를 사용하여 치환된 아미드를 생성시킨다. 본 공정에서는 N-하이드록시 석신이미드 및 N-하이드록시프탈리미드와 같은 N-하이드록시이미드 및 N-하이드록시벤조트리아졸(HBT)에 의해 형성된 것과 같은 활성에스테르가 사용될 수 있다. 바람직한 활성에스테르는 HBT에스테르이다. 산과 메틸클로로포르메이트 또는 이소부틸클로로포르메이트에 의해 제조된 활성에스테르를 사용할 수도 있다.
R이 보호된 아미노, 아실아미노 또는 다아실아미노 그룹인 일반식(II)의 치환된 아미드를 제조하는 경우에는 보호된 아미노산, HBT, 아민 NH2Y 및 카보디이미드를 메틸렌클로라이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 아세토니트릴과 같은 비반응성 용매중에서 반응시킨다. 보호된 아미노산을 카보디이미드 존재하에서 HBT와 축합시켜 활성에스테르를 생성시킨 후, 이것을 H2NY 아민과 반응시켜 치환된 아미드를생성시킨다. 수-불용성 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드를 사용할 수 있으며, 또는 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드 메토-P-틀루엔설포네이트와 같은 수용성 카보디이미드를 사용할 수도 있다.
치환된 아미드(II)의 제조에 사용된 1급 아민 H2NY는 일반식(a), (b) 및 (c)로 표시된다:
Figure kpo00022
본 발명의 공정에서 사용될 수 있는 아민은 예를들어 에틸글리시네아트, 메틸글리시네이트, 에틸시아노글리시네이트, P-메톡시벤질글리시네이트, P-니트로벤질글리시네이트, 디페닐메틸글리시네이트, 디에틸아미노말로네이트, 디메틸아미노말로네이트, 에틸-2-아미노-3-옥소부티레이트, 에틸 α-설포글리시네이트, 에틸 α-벤조일 아미노글리시네이트, 에틸 α-아미노프로피오네이트, 아미노메탄설폰산, 에틸 3-아미노크로토네이트 및 테하이드로발린이다.
본 공정에서 사용될 수 있는 β-치환된 산의 예로는 아미노산, 즉 세린, 트레오닌, β -하이드록시 글루탐산, β-하이드록시 리신, β-하이드록시 아스파르트산, (이중, 아미노그룹은 적절히 보호된다) 및 β-치환된 산, 즉 말산, 클로로 및 브로모 석신산, 클로로 피발산, 브로모 피발산, α-메톡시-β-하이드록시-부티르산, 타타르산, α, β-디하이드록시 헥사노산 또는 α-(2-하이드록시에틸)-β-하이드록시 부티르산이있다.
아민(a), (b) 또는 (c)로부터 형성된 X가 하이드록시이고 Y가 설포메틸, 에스테르화 카복시메틸 또는 치환된 비닐그룹인 일반식(II)의 치환된 아미드는 불활성 무수용매중에서, 트리페닐포스핀, 트리페닐포스파이트, 디페닐페닐포스포네이트 및 디페닐포스노에이트중에서 선택된 유기인 화합물 및 디알킬아조디카복실레이트를 사용하여 아제티디논으로 폐환시킬 수 있다. 폐환반응은 온화한 조건하, 예를들어 약 15℃ 내지 약40℃의 온도에서, 편리하게, 대략 주위의 실온에서 쉽게 일어난다. 유기인 화합물 및 디알킬아조디카복실레이트는 각각 치환된 아미드(II)에 대해 약100몰% 내지 약 150몰%로 사용한다. 사용될 수 있는 용매로는 출발물질 및 반응물이 용해되는 저비점 비양자성 유기용매가 바람직하다. 테트라하이드로푸란(THF)이 바람직한 용매지만, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 에틸 아세데이트, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트 아미드와 같은 다른 통상적 용매를 사용할 수 있으며 또한 이러한 유기용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. THF가 바람직한 용매인데, 그 이유는 THF가 반응 혼합물로부러 쉽게 제거되기 때문이다. 바람직한 디알킬아조디카복실레이트는 디에틸아조디 카복실레이트및 디이소프로필아조디카복실레이트다.
바람직한 유기인 화합물은 트리페닐포스핀이다. 폐환반응은 치환된 아미드(II)와 유기인 화합물의 용액에 디알킬아조디카복실레이트를 교반하면서 가하여 수행한다. 폐환반응은 일반적으로 공정을 바람직한 트리페닐포스핀을 사용하여 소규모로 수행하는 경우에는 약 1시간 또는 1시간 이내에 완결된다. 대규모 공정에서는 반응이 완결되는데 약간 더 장시간이 소요된다.'
본 발명 공정의 예로, N-벤질옥시카보닐 L-세린을 디에틸아미노말로네이트와 커플링시켜 디펩타이드[R이 보호된 아미노이고, X는 OH이미, R₁및 R₂는 H이고 Y는 -CH(COOC2H5)인 치환된 아미드(II)]를 생성시킨다. 그후, 디펩타이드를 다음 반응도식에서 보는 바와 같이 트리페닐포스핀-디에틸아조 디카복실레이트와 반응시켜 아제티디논, 즉 N-(디에톡시카보닐메틸)-3-벤질옥시카보닐아미노-2-아제티디논 및 소량의 아지리딘 부산물을 수득한다.
Figure kpo00023
상기 공정을 수행함에 있어, H2NY와 함꼐 원하는 아미드를 형성하는데 필요한 카복실 그룹 이외의 유리카-복실 그룹은 공정중에 통상적인 카복시보호 에스테르 그룹으로 보호한다. R이 아미노인 경우에도 마찬가지로 유리 아미노그룹은 공정 수행중에 아미노-보호그룹으로 보호한다.
β-할로 치환된 아미드 [일반식(II), X=할로]를 사용하여 공정을 수행하는 경우에, β-락탐 화합물로의 폐환반응은 리튬 디알킬아미드(예, 리튬 디-3급-부틸아미드 또는 리튬 디이소프로필 아미드 등), 리튬 아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 강 염기를 사용하여 수행한다. 폐환반응은 THF, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트 아미드와 같은 불활성 비양자성 유기용매중, 무수 조건하에서 수행한다. 이러한 용매의 혼합물을 사용하여 반응 매질을 형성시킬 수도 있다.
바람직한 염기는 리튬 디알킬아미드, 특히 리튬 디이소프로필아미드이다. 반응은 바람직한 염기를 사용하여, 음이온 형태의 치환된 아미드가 생성되는 온도인 약 -80℃ 내지 약 -25℃의 온도에서 일차적으로 수행한다. 그후 반응계를 약 10℃ 내지 약 20℃로 가온하며, 이때 β-락탐환이 형성된다. 치환된 아미드에 대해 바람직한 염기를 약 200몰%로 사용할 때에 β-락탐 화합물의 수율이 가장 좋다. 염기를 100몰%의 양으로 사용하면 목적하는 β-락탐생성물이 단지 소량만 수득되며, 예를 들어 Y가 설포-치환된 메틸그룹 또는 에스테르화 카복시-치환된 메틸그룹(아민(a) 및 (b)에 의해 형성)인 경우에는 치환된 2-피롤리돈이 주 생성물이 된다.
본 발명의 공정에 따르면 선택적인, 4-원 β-락탐 환으로의 폐환반응이 일어난다. 일반식(II)의 β-치환된 아미드의 아미드 질소의 N-알킬화는 전자공여 그룹을 함유하는 α'-탄스의 C-알킬화보다 더 잘 일어난다. 아미드 N-H 결합과 α'-CH 결합의 산도가 단지 약간 밖에 차이가 없기 때문에 활성 메틸렌 그룹의 C-알킬화가 일어날 수 있다. 예를 들어, 다음 일반식으로 표시되는 Cbz-보호된 세릴아미노 말로네이트의
Figure kpo00024
C-알킬화를 통한 폐환 반응으로 다음 일반식의 5-원 피롤리돈이 수득되는 것으로 예상된다.
Figure kpo00025
그러나, α'-CH 양자의 산도가 너 크고 아미드 N-H 알킬화 반응이 더 선택적이 되면 4-원 β-락탐 생성물이 주로 생성됨을 알게 되었다.
다음과 같은 일반식(I)의 β-락탐 화합물을 제조하는 본 발명의 바람직한 공정은 β-하이드록시 치환된 아미드(II)(X=OH)를 트리페닐포스핀과 디알킬아조디카복실레이트로 폐환시키는 공정이다.
Figure kpo00026
그룹을 나타내는 일반식(I) 화합물을 제조하는 바람직한 공정은 β-할로 치환된 아미드(II)를 폐환시키는것을 특징으로 한다.
본 발명의 더욱 바람직한 공정은 다음 일반식의 β-하이드록시 치환된 아미드를 사용하여 이를 폐환시켜 3-보호된 아미노-아실아미노- 또는 디아실아미노-2-아제티디논을 생성시키는 것이다.
Figure kpo00027
상기식에서, R은 보호된-아미노, 아실아미노 또는 디아실아미노이다. 특히 상기 공정에서, R은 보호된 아미노 그룹이고 Y는 알반식
Figure kpo00028
또는
Figure kpo00029
로 표시되는 그룹이다. 이러한 본 발명의 태양에 있어 바람직한 아미노-보호그룹은 전술한 바와 같은 카바메이트 보호그룹이며, 특히는 벤질옥시카보닐아미노 및 P-니트로벤옥시카보닐아미노 보호된-아미노 그룹이다. 특히 바람직한 보호된-아미노 그룹은 다음식으로 표시되는 4, 5-디페닐-4-옥사졸린-2-온 그룹("Ox"보호그룹)이다.
Figure kpo00030
더욱 바람직한 태양에 있어서, R은 바람직한 아미노-보호된 아미노 그룹이며, R₃는 수소, C₁ 내지 C₄알콕시카보닐 또는 보호된-카복시이고, R4는 C₁ 내지 C₄ 알킬 또는 카복시보호그룹이다. 바람직한 태양의 예로, N-Cbz-L-세린을 HBT 및 디사이클로헥실카보디이미드를 사용하여 활성 HBT 에스테르로 전환시킨후, 에스테르를 디에틸 아미노말로네이트와 반응시켜 다음 구조식의 N-Cbz-L-세린-아미노맡로네이트 디펩타이드를 수득한다.
Figure kpo00031
생성된 디펩타이드를 TPP 100몰% 및 디에틸 아조디카복실레이트 약 100몰%와 반응시켜 다음 반응도식에서 보는 바와 갇야 β-락탐 생성물인 N-[(디에톡시카보닐)-에틸]-3-벤질옥시카보닐-아미노-2-아제티디논과 아지리딘 부산물을 수득한다.
Figure kpo00032
상기에서 Cbz는 벤질옥시카보닐이고, DEAD는 디에틸아조디카복실레이트이며, TPP는 트리페닐포스핀이다.
생성된 혼합물은 크로마토그라피에 의해 분리하여 정제된 β락탐화합물을 수득한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양에서는, L-세린을 1, 2-디페닐비닐렌 카보네이트와 반응시켜. Ox보호된-L-세린을 수득하고 이것을 HBT에스테르로 전환시킨 후, 디에틸 아미노말로네이트와 커플링시켜 디펩타이드 [일반식(II); R은 보호된-아미노, X는 OH, R1및 R₂는 H, Y는 디에톡시카보닐메틸]를 생성시킨다. 그후, Ox-보호된 디펩타이드를 TPP 및 디이소프로필아조디카복실레이트(DIAD)와 반응시켜 다음 반응도 보는 바와 같이 3-Ox 보호된-아미노 β-락탐을 수득한다.
Figure kpo00033
본 발명의 추가로 바람직한 태양에 따르면, L-트레오닌을 Ox-보호된 유도체로 전환시키고 이것을 디에틸 아미노말로니이트와 커플링시켜, 수득된 디펩타이드를 다음 반응도식에서와 같이 TPP와 디이소프로필아조디카복실레이트를 사용하여 Ox-보호된 3-아미노-2-아제티디논으로 전환시킨다.
Figure kpo00034
3-보호된 아미노-2-아제티디논의 아미노-보호그룹을 제거하여 3-아미노-2-아제티디논을 생성시킨다.
예를 들어 상기 바람직한 태양에서, Cbz 보호그룹은 탄소상 팔라듐 촉매를 사용하여 가수소분해 시킴으로써 제거한다. 마찬가지로 Ox 보호그룹은 아래에서 보는 바와 같이 제거한다.
Figure kpo00035
3-아미노-2-아제디디는 [일반식(I) ; R=NH2]을 목적하는 카복실산의 활성유도체로 아실화하여 R이 아실아미노그룹인 일반식(I)화합물을 생성시킬 수 있다.
한편, 3-아실아미노-2-아제티디논 [일반식(I)]은 전술한 바와 같은 본 발명의 방법에 의해서 수득할 수 있다. 그러나, 공정중에 아실아미노-치환된 아미드 [일반식(II), R=아실아미노]는 폐환반응이 일어나 β-락탐형성뿐 아니라 옥사졸린 부산물을 생성하게 된다. 따라서 3-아실아미노-2-아제티디논은 상술한 바와같이, 3-보호된-아미노-아가티디논으로부터 수득된 3-아미노-2-아제티디논을 아실화하여 제조한다.
본 발명의 바람직한 3-아실아미노아제티디논을 R이 아미노, 보호된-아미노 모는 아실아미노그룹인 일반식(I)로 표시된다. 또한 바람직한 3-아실아미노-3-아제티디논은 다음 일반식의 화합물이다.
Figure kpo00036
(상기식에서 Y는 -CH2COOH 또는 -CH2SO3H이다).
이러한 바람직한 화합물의 예로는 N-카복시메틸-3-페닐글리실아미노-2-아제티디논, N-설포메틸-3-만델로일아미노-2-아제티디논, N-카복시메틸-3-(2-티에닐아세틸아미노)-2-아제티디논, N-카복시메틸-3-만델로일아미노-2-아제티디논, N-설포메틸-3-만델로일아미노-2-아제티디논, N-카복시메틸 -3-(α-카복시페닐 아세틸아미노)-2-아제티디논, N-카복시메틸-3-[α-카복시-(4-하이드록시페닐)아세틸아미노]-2-아제티디논, N-설포메틸-3-(α-설포페닐-아세틸아미노)-2-아제티디논 및 N-카복시메틸-3-(α-설포페닐아세틸아미노)-2-아제티디논이 있다.
본 발명 화합물의 더욱 바람직한 그룹은 다음 일반식의 화합물이다.
Figure kpo00037
상기식에서, Y는 카복시메틸 또는 설포메틸그룹이며, 여기에서 R₃ 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R°및 R'''는 일반식(I)에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. R°로는 2-푸릴, 2-티에닐 또는 2-아미노티아졸-4-일이 바람직하며, R'''로는 메틸, 카복시메틸 또는 2-카복시프로프-2-일이 바람직하다. 이러한 바람직한 화합물의 예로는 N-설포메틸-3-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-4-메틸-2-아제티디논, N-설포메틸-3-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-일)옥시이미노아세트아미도)-4-메틸-2-아제티디논, N-카복시메틸-3-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-2-아제티디논, N-카복시시메틸-3-[2-(2-푸릴)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-4-메틸-2-아제티디논, N-카복시메틸-3-[2-(2-티에닐)-2-(2-카복시-프로프-2-일)-옥시아미노아세트아미도]-2-아제티디논 또는 이들의 나트륨 또는 칼륨염이 있다.
일반식(I)의 β-락탐화합물은 항생물질 및 β-락타마제 억제제의 제조에 유용한 중간체이다. 페넴, 페남, 옥사페넴, 옥사세팔로스포린, 클라불란산, 모노박람 및 티에나마이신 구조를 제조하는 여러 경로가 고안되었으며, 실제로 이들 중의 어떤 경우에나 치환된 2-아제티디논이 사용된다. 본 발명의 일반식(I)화합물은 이러한 제조과정에 사용할 수 있으며, 또는 본 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 중간체로 사용될 수 있는 구조로 전환시킬 수 있다. 예를들어 이러한 방법중의 몇가지만을 설명하여 보면, R1이 수소이고 R₂는 카복시이며 Y는 카복시 보호된 카복시메틸 그룹인 일반식(I)화합물은 문헌 [Foxton, M.W. et al., "Recent Advances in the chemistry of β-lactam Antibiotics," G.I. Gregory (ed), 1981 p.281; and Tetra-hedron Letters, 1981, 22, 2479]에 기술된 바와 같이 상용하는 4-메틸티오-2-아제티디논을 경유하여 2- 치환된 페넴으로 전환시킬 수 있다.
마찬가지로, 알. 비. 우드워드 등에 의해 기술된 2-치환된 페넴 [Woodward, R.B. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 8214]은 본 발명 화합물을 사용하여 공지의 방법에 의해 수득된 4-아실티오-2-아제티디논을 경유하여 제조할 수 있다.
R이 하이드록시-치환된 알킬(예, 에틸)이고 Y는 카복시 치환된 페닐 그룹인 본 발명의 화합물은 에스. 캐라디에 의해 기술된 티에나마이신의 제조방법 [Karady, S. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1981, 103.6765] 또는 슈미트에 의해 기술된 방법 [Schmitt, S.M. et al., J.Org. Chem. 1980, 100, 313]에서 사용할 수 있다.
Y가 치환된 비닐그룹인 화합물은, 예를 들어 오존을 사용한, 공지의 산화적 분해방법에 의해 N-비치환된 아제티디논으르 전환시킬 수 있으며, 후자의 화합물은 N-알킬화하여 노카르딘 형태의 항생물질을 생성시키거나 N-치환된 메틸아제티딘-2-온을 경유한 카바페넴 합성공정 [Kametani, T. et al., Heterocyclics, 1982, 19, 1023 및 Kametani, T., Heterocyclics 1982, 17, 463, 479]을 사용하여 항생물질 "PS-5"를 생성시킬 수 있다.
클라불란산 및 그의 동족체는 문헌에 기술된 방법 [Bently, P.H. et al., in "Recent Advances in the chemistry of β-Lactam Antibiotics, '' 1981, p. 175, Tetrahedron Letters 1979, 1889 및, 또한 Parker, P.M. et al., J. Chem. Soc. Chem. Commum., 1977, 905, 906]에 따라 본 발명의 화합물을 사용하여 수득할 수 있다. 1-옥사페남(옥사비스노트페니실린)은 본 발명 화합물을 1-옥시페남 제조시에 사용되는 츨발물질 [Cama, L.D. et al., Tetrahedron Letters, 44, 4233]에 대한 공지의 방법으로 전환시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상술한 3-아실아미노-2-아제티디논을 제조하기 위한 유용한 공간체이다. 예를들어 일반식(I)에서 R이 3-보호된-아미노 또는 3-아미노 그룹인 경우에, 이러한 화합물은 3-아실아미노-치환된 아제티디논 항균제의 제조에 유용하다.
예를 들어, 아미노-보호된 β-락탐의 보호그룹을 제거하여 3-아미노-β-락탐을 생성시킨다. 그후 3-아미노-β-락탐 핵화합물을, 6-APA 및 7-ACA와 같은 다른 β-락탐 핵화합물의 아실화에 통상적으로 사용되는 아실화 방법을 사용해서 아실화한다. 이러한 방법에서는 산 할라이드와 같은 카복실산 아실화 잔기의 활성유도체 및 활성 에스테르가 사용된다. 활성 에스테르로는 산 및 메틸 클로로포르메이트 또는 이스부틸클로로포르메이트로부터 제조된 활성 에스테르, 또는 N-하이드록시 벤조르리아졸과 같은 N-하이드록시헤테로사이클릭 화합물 및 N-하이드록시 석신이미드로부터 제조된 활성에스테르를 사용할 수 있다. 3-아미노-2-아제티디논 화합물을 아실화하는 중에 분자내의 유리카복시 또는 다른 아미노 그룹은 통상적 방법으로 보호한다.
예를들어, N-(디페닐메톡시카보닐메틸)-3-아미노-2-아제티디논을 THF-물 중에서 트리에틸아민 존재하에 펜옥시아세틸 클로라이드와 반응시켜 N-(디페닐메톡시카보닐메틸)-3-펜옥시 아세트아미도-2-아제티디논을 생성시킨다. 생성물을 아니솔 존재하에서 트러플루오로아세트산으로 처리하여 디페닐메틸에스테르 그룹을 제거함으로써 N-(카복시메틸)아제티디논을 생성시킨다.
N-[(디메톡시카보닐)메틸]-3-아미노-4-벤질옥시카보닐-2-아제터디논을, 이소부틸 클로로프로메이트에 의해 생성된 활성 에스테르 형태의 N-3급-Boc-보호된-D-페닐글리신으로 아실화하여, α-아미노그룹과 C₄카복시 그룹을 탈차단시킨 후에 N-[(디메톡시페닐)메틸]-3-D-페닐글리실아미노-4-카복시-2-아제티디논을 수득한다. 비누화반응에 의해 N-(카복시메틸) 화합물이 생성된다.
Y가 디알콕시카보닐메틸 그룹인 본 발명의 화합물은 온화한 조건하에서 비누화함으로씨 Y가 카복시메틸인 화합물로 전환된다. N-디카복시메틸 화합물에 대한 탈-에스테트화에 의해 탈카복실화가 일어나 N-카복시메틸 치환된 2-아제티디논이 형성된다.
R₂가 설프하이드릴, C₁내지 C₄-알킬티오, C₂ 내지 C₄ 알카노일리오 또는 할로인 일반식(I) 화합물은 R₂가 공지의 방법에 의해 할로로 전환될 수 있는 그룹, 예를 들면 카복시 그룹인 일반식(I)화합물을 사용하여 폐환시킨 후에 제조된다. 그후 할로-치환된 화합물을-SH, -S-알킬, 또는-S-알카노일 그룹으로 전환시킬 수 있다.
본 발명을 더 구체적으로 설명하기 위해 다음 비제한적 실시예가 제공된다. 실시예에서, 융점은 토마스-후버(Thomas-Hoover) 융점 측정기를 사용하여 측정한 것이며 보정하지 않았다. 적외선 스펙트럼은 퍼킨엘머(Perkin-Elmer) 727b 분광분석기 상에 기록한다. NMR 스펙트럼은 바리안(Varian) EM 390, XL-100 또는 니콜렛(Nicolet) NB 300분광분석기상에서, 다른 지시가 없는 한 대조물질로 테트라메틸실린을 사용하여 클로로포름-d 중에서 측정한 것이다. 질량스펙트럼은 AEI Scientific Apparatus 902 또는 Dupont. DP 102분광분석기 상에서 기록한다. 고압액체 크로마토그라피(LC)는 베크만(Beckman)/알텍스(Altex)모델 332 크로마토그라프를 사용하여 수행한다. 중압(medium pressure) 크로마토그라피는 실리카겔 60 (40 내지 63μ)으로 충전된 미셀-밀러 (Michel-Miller)시스템을 사용하여 수행한다.
다음과 같은 약어들이 실시예에서 사용되었다:
DEAD=디에틸아조디카복실레이트; DIAD=디이소프로필아조디카복실레이트; THF-테트라하이드로푸탄; DMF-디메틸포름아미드; Cbz=카보벤즈옥시(벤질옥시카보닐); IPA=이소프로필알콜; TPP=트리페닐포스핀; LDA=리튬 디이소프로필아미드; DCHA=디사이클로헥실아미노; Ox는 다음과 같은 아미노 보호 그룹을 의미한다.
Figure kpo00038
디펩타이드 제조를 위한 일반적 공정은 다음과 같다.
[방법A]
아미노-보호된 아미노산, N-하이트록시벤조트리아졸(HBT) 2당량, 아민 염산염 약 1.2당량 및 트리에틸아민 1당량을 메틸렌클로라이드 또는 DMF에 용해시킨다. 디사이클로헥실카보디미이드 DCC (약 1.2당량)를 가하고 반응혼합물을 약 4시간 내지 약 20시간동안 교반한다. 생성된 불용성 디사이클로헥실우레아는 여과하여 분리하고 여액을 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트로 희석한다. 용액을 10% 건조시킨다. 증발시키고, 크로마토그라피(필요한 경우)하고/하거나 재결정한 후에 정제된 생성물을 분리한다.
[방법B]
또 다른 방법으로, DCC대신에 물 및 메틸렌 클로라이드에 가용성인 카보디이미드, 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드메토-P-톨루엔-설포네이트(Aldrich)를 사용한다. 생성된 우레아가 수용성이기 때문에 크로마토그라피에 의한 정제단계는 필요하지 않다.
[실시예 1]
N-(메톡시카보닐메틸)-3-프탈리미도-2-아제티디논
(L)-N-프탈로일세린과 메틸 글리신으로부러 방법 A에 의해 메틸(L)-Nα-프탈로일세릴 글리시네이트를 50% 수율로 제조하여 TLC[75/25 에틸아세테이트 및 헥산]에 의해 균질한 것으로 확인된 포움상 잔사로 분리한다. NMR (8) : 3 내지 3.4(1H 브로드), 3.73(3H, s), 3.84 내지 4.6(3H, m), 4.9 내지 5.06 (1H, .m), 7.6 내지 8.0 (5H, m).
프탈로일세릴리시네이트 에스테르(0.66g, 2.16 밀리몰)를 THF 30ml 중의 TPP 0.57g (2.18 밀리몰) 및 DEAD 0.34ml(2.16밀리몰)로 3시간 동안 처리한다. 조 혼합물의 NMR은 출발물질: 표제화합물: 데하이드로펩타이드가 2:5:3의 비율로 존재하는 것을 나타낸다. 크로마토그라피 [실리카, 80/20 헥산과 에틸 아세데이트]에 의해 생성물을 함유하는 2개의 분획을 얻는다. 분획 2로부러 융점 178 내지 180℃의 표제화합물 75.4mg(0.26밀리몰)을 결정화시킨다. IR(CHCl3' : 1785(sh), 1770, 1750, 1720cm-1;Ms : m/e 290(M+); HPLC [10μ 실리카, 250×3.2mm, 메틸렌 클로라이드 중 4% IPA, 5ml/분, 0.25cm/분, 체류시간(Rt) 9.6분]에 의해 균질한 것으로 확인됨 ; NMR(8) : 3.83(3H, s), 3.86내지 3.98(2H, m), 3.99내지 4.5(2H, .q, I=16.5Hz), 5.53 내지 5.6(1H, dd), 7.6내지 7.9(4H, m).
원소분석 C14H12N2O5:
계산치 C58.13; H4.15; N9.69
실측치 C58.31; H4.05; N9.67
분획 3은 목적하는 표제 화합물과 데하이드르펩타이드의 혼합물을 함유하며 TLC칼럼 [80/20/0.8 메틸란클로라이드 : 헥산 : IP시 상에서 재크로마트그라피한다. β-락탐 표제 화합물 63mg (0.22밀리몰)을 분리하며, 데하이드로펩타이드는 칼럼상에서 분해된다. 표제 화합물의 총수율은 22%이다.
[실시예 2]
N-[(디에톡시카보닐)메틸]-3-프탈리미도-2-아제티디논
디에틸(L)-N-프탈로일세릴아미노 말로네이트를 64%수율로 제조한다(방법 A). 융점 103 내지 105℃(에틸아세테이트 및 헥산. NMR(8) : 1.17 내지 1.37(6H, dt), 3.1 내지 3.3(1H, m), 4.0 내지 4.5(6H,m), 4.93 내지 5.07(1H, m), 5.12 내지 5.2(1H, d), 7.6 내지 8(5H, m).
원소분석 C18H20N2O8
계산치 C55.1; H5.1; N7.12
실측치 C54.97; H5.22; N7.12
세릴-아미노말로네이트 디펩타이드(0.5g, 1.28밀리몰)를 THF 40ml 중의 TPP 0.34g(1.28밀리몰)과 DEAD 0.20ml(1.28밀리몰)로 1.5시간 동안 처리한다. 반응을 HPLC 및 TLC로 모니터하면 15분내에 반응이 완결되었음을 나타낸다. 표제화합물 및 상응하는 데하이드로펩타이드를 실리카겔 크로마토그라피 [9:1메틸렌클로라이드와 에테르]로 공용출시킨다. 목적하는 β-락탐(표제화합물)을에틸 아세테이트 및 헥산으로선택적으로 결정화시켜 융점 149 내지150℃의 생성물 0.2473g(0.67밀리몰, 52%)을 수득한다.
IR(KBr) : 1780, 1760, 1730cm-1. MS(메탄과 CI) : m/e 375(M+1). NMR(8) : 1.19 내지 1.39 (6H, dt) 4.03 내지 4.47(6H, m), 5.37(1H, s), 5.47 내지 5.57(1H, m), 7.6 내지 7.9(4H, m).13C NMR : 15.81, 48.2, 55.8, 58, 52, 64.3, 125.3, 133.4 136.0, 165.9, 166.3, 166.9, 168.2, HPLC에 의해 단일 파크 [10μ 실리카 250×3.2mm, 5ml/분, 25cm/분, Rt 6.48분, 898 : 100 : 2 메틸린클로라이드, 헥산, IPA].
원소분석 C18H18N2O7:
계산치 C57.75; H4.81; N7.49
실측치 C57.44; H5.04; N7.38
결정화로 부터의 상등액에는 데하이드로 펩타이드 부산물이 풍부히 함유되며, 이는 선택적으로 결정화시킬 수 없다. HPLC 조건: 표제 화합물에 대해서와 동일하다(Rt=6분). NMR(8): 1.19내지 1.39(6H, dt),. 4.0 내지 4.4(4H, m), 5.17 내지 5.27(1H, d), 5.93(1H, m), 6.3(1H, m), 7.0 내지 7.2(1H, br d), 7.6 내지 7.9(4H, m).
[실시예 3]
N-[(디에톡시카보닐)메틸]-3-벤질옥시 -카보닐아미노-2-아제티디논
(L)-N-Cbz-세린 및 디에틸아미노 말로네이트로부터 디에틸(L)-Nα-Cbz 세릴아미노말로네이트를 75%수율로 제조한다(방법B). 융점 85 내지 88℃(분해). NMR (8) : 1.1 내지 1.3(6H, m), 3.6 내지 4.5(8H, m), 5.62(2H, s), 5.13 내지 5.23(1H, d), 7.3(5H, s 및 1H, br).
원소분석 C18H24N2O8:
계산치 C54.54; H6.06; N7.07
실측치 C54.40; H6.04; N7.15
THF 30ml 중의 cbz 보호된 세릴아미노 말로네이트(0.5g, 1.2밀리몰)와 TPP 0.3과(1.2밀리몰)을 실온에서 1시간동안 DEAD 0.2ml (1.29밀리몰)로 처리한다. 혼합물을 상기와 같이 크로마토그라피하여 표제 화합물과 1-cbz-2-카복시 아지리딘 디에톡시카보닐 메틸아미드의 혼합물 0.29g(63% 질량회수)을 수득한다.혼합물 105mg을 제조용 TLC 플레이트 (실리카겔, 2mm, 에테르/헥산, 4회)상에 적용한다. 첫번째로 표제화합물이 용출되며 잔유용매를 증발시킨 후에 오일로써 64.1mg(0.18밀리몰, 15%)을 분리한다.
IS(닛트) : 1770, 1750, 1715cm-1. NMR(δ) : 1.13 내지 1.33(6H, m), 3.56 내지 3.7(2H, m), 4.6 내지 4.8(lH, m), 5.1(3H, 2개의 중복된 단일선), 5.8 내지 6(1H, m), 7.4(5H, s).
아지리딘 부산물 : 3g.5mg(0.1밀리몰, 8.7%); IR(닛트): 1760, 1730cm-1NMR(δ): 1.16 내지 1.33(6H, ±), 2.4 내지 2.6(2H, dd), 3.06 내지 3.16(1H, dd), 4.1 내지 4.4(4H, dq), 4.5 내지 4.8(1H, b), 5.06내지 5.1(1H, d), 5.13(2H, s), 7.4(5H, s).
[실시예 4]
N-[(디에톡시카보닐 )메틸 ]-3, 3-디메틸 -2-아제티디논
β-하이드록시 피발산과 디에틸아미노 말로네이트로부터 디에틸 N-(β-하이드록시피발로일) 아미노말로네이트를 88% 수율로 제조한다(방법 B). 화합물은 오일로 분리된다. NMR(δ):1.13 내지 1.3(12H, m), 3.5(2H, brs), 4.16 내지 4.4(4H, q), 5.1 내지 5.16(1H, d), 7.6 내지 7.7(1H, d).
β-하이드록시 피발로일아미노 말로네이트(0.5g, 1.8밀리몰)와 TPP 0.5g(1.9밀리몰)을 THF 20ml에 용해시킨다. 이 용액에 질소 블랭킷(blanket)하에서 DEAD 0.33ml(1.9밀리몰)를 적가한다. 1시간 후, 혼합플을 농축하고 크로마토그라피(실리카, 메틸렌 클로라이드와 헥산)하여 오일 0.499g을 수득한다. 헥산으로 결정화하여 다음 구조식의 부가생성물 0.27g(0.64밀리몰, 35%)을 수득한다.
Figure kpo00039
융점 68 내지 69℃.IR: 1760(1740, 1720cm-1에서 쇼울더). NMR(δ): 1.16 내지 1.4(18H, m), 3.6(2H, bs), 4.06 내지 4.43(8H, 중복된 4중선), 7.1 내지 7.3(1H, bs).
원소분석 C18H24N3O9:
계산치 C50.1; H6.70; N9.7
실측치 C50.08; H6.70; N9.73
모액에는 오일로 분리되는 β-락탐 표제 화합물만이 함유되어 있다. IR(닛트) : 1780, 1740cm-1. NMR(δ): 1.16 내지 1.36(12H, 단일선이 중복된 삼중선), 3.4(2H, s), 4.13 내지 4.4(4H, q), 5:16(1H;s).
[실시예 5]
디에틸 N-(β-클로로피발로일) 아미노말로네이트를 경유한 N-[(디에톡시카보닐 )에틸:-3.3-디에틸-2-아제피디논
디에틸 아미노말로네이트 염산염(lg, 4.7밀리몰)을 무수 피리딘 5ml에 용해시켜 0℃로 냉각시킨다. 질소하에서 β-클로로피발로일클로라이드(0.72g, 4.7밀리몰)를 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하며, 이때 무수 에테르 50ml를 가한다. 침전을 여과하고 상등액을 0.1N HCl (4×25ml), 5%NaHCO3(25ml) 및 엽수(50ml)로 세척하여 MgSO4로 건조시킨다. 증발시킨 후에 오일상 생성물 1.35g(4.6 밀리몰, 98%)을 분리한다.
NMR(δ) : 1.16 내지 1.33(12H, m), 3.63(2H, s), 4.13 내지 4.36(4H, q), 5.06 내지 5.13(iH, d), 6.8내지 6.9(1H, bd).
[A. 염기 100몰%를 사용한 폐환반응]
N-(β-클로로피발로일) 아미노말로네이트에스테르(0.5g, 1.7밀리몰)를 DMF/메틸렌클로라이드(1:4)10ml 중의 전세척된 50% NaH 75mg(1.7밀리몰)으로 N2하에서 15시간 동안 처리한다. 반응물을 0.1NHC 중에서 처리하고 에틸아세테이트(100ml)로 추출한다. 그후 유기 상을 0.1N HCl(25ml), H2O(2×25ml), 염수(25ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 증발시킨 후, 헥산으로 재결정하여 3, 3-디에틸-5, 5-디에틸옥시카보닐-피롤리돈-2 총 0.203g(0.70밀리몰, 46%)을 수득한다. IR(KBr): 1720, 1700cm-1NMR(δ):1.13 내지 1.3(12H, m), 2.53(2H, s), 4.0내지 4.4(4H, m), 6.6(1H, b).
원소분석 C12H19NO5:
계산치 C56.03; H7.39; N5.45
실측치 C56.18; H7.56; N5.45
[B. 염기 220몰%를 사용한 폐환반응]
β-클로로피발로일 아미노말로네이트(155mg, 0.53밀리몰)를 THF 6ml에 용해시켜 N2하에서 -78℃로 냉각시킨다. LDA(THF 3ml중의 1.2밀리몰 디이소프로필아민 0.167ml의 1.3M n-BULi 1ml로부터 제조: 220몰%)를 가한다. 디애니온(dianion)의 담황색 용액을 4 내지 5시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온한다. 12시간 동안 교반을 계속한 후, 용액을 에테르 75ml로 희석하고 0.1N HCl 25ml, 5% NaHCO325ml 및 염수25ml로 세척한다. MgSO4로 건조시키고 여과한 후, 증발시켜 실시예 4에서 제조된 화합물과 동일한 β-락탐 표제 화합물 114.4mg(0.45밀리몰, 84%)을 수득한다.
[실시예 6]
N-(3-에톡시카보닐프로펜-2-일 )-3, 3-디메틸-2-아제티디논
β-클로로피발로일 클로라이드와 에틸 3-아미노크로토네이트로부터 실시예 5에서 사용된 공정에 따라 에틸 N-(β-클로로피발로일)-3-아미노크로토네이트를 42% 수율로 제조한다. 융점 76 내지(2H, s), 4.0 내지 4.23(2H, q), 6.7(1H, s), 6.8 내지 7.1(1H, br).
원소분석 C11H18NO3Cl:
계산치 C53.44; H7.29; N5.67
실측치 C53.10; H7.20; N5.73
아미드 209mg(0.84밀리몰)을 DMF-CH2Cl2(1:4) 5ml 중의 NaH 64.5mg(1.3밀리몰)으로 실온에서 3시간 등안 처리함으르써 β-클로로피발로일 아미드를 β-락탐 화합물로 폐환시킨다. 반응 혼합물을 에테르 75ml에 붓고 물 25ml씩으로 2회 및 염수 25ml로 세척하여 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 증발시켜 오일상의 β-락탐 표제 화합물 177mg(0.84밀리몰, 100%)을 수득한다. IR(닛트): 1770, 1705cm-1 1H-NMR(δ): 1.16 내지 l.33(9H, m) 2.63(3H, s), 3.26(2H, s), 4.03 내지 4.26(2H, q), 5.2(1H, s)
[실시예 7]
N-(2-메틸-1-에톡시카보닐프로펜-1-일 )-3, 3-디메틸 -2-아제티디논
실시예 5 및 6의 공정을 사용하여 에틸 N-(β-클로로피발로일)데하이드로발린을 20% 수율로 제조한다. 융점 111 내지 113℃ : IR(KBr): 1715, 1640cm-1;1N-NMR(δ): 1.13 내지 1.36(3H, ±및 6H, s), 1.83(3H, s), 2.2(3H, s), 3.67(2H, s), 4.1 내지 4.3(2H, q), 6.9 내지 7.2(1H, brs).
원소분석 C25H20NO3Cl:
계산치 C55.17; H7.66; N5.36
실측치 C55.02; H7.65; N5.47
데하이드로발린아미드를 실시예 6과 동일한 방법으로 폐환시켜 β-락탐 표제 화합물을 생성시킨다. 다음과 같은 구조식의 오일상 표제 화합물을 83% 수율로 수득한다.
Figure kpo00040
IR(CDCO3중 박막) : 1960, 1740, 1720cm-1,1H-NMR(δ) : 1.23 내지 1.37(3H, S), 3.3(2H, S), 4.09 내지 4.3(2H, q).
[실시예 8]
디에틸 -3-(s)-아미노-1-말로닐 -2-아제티디논
Figure kpo00041
N-Ox-L-세린 DCHA염과 디에틸 아미노말로네이트를 사용하여 방법 B에 따라 59% 수율로 디에틸 Nα-Ox-L--세릴아미노말로네이트를 제조한다. 융점 104 내지 105℃(에틸 아세테이트-헥산으로 재결정 한 후); NMR(δ):1.1 내지 1.35(6H, m), 4.0 내지 4.35(8H, m), 5.1 내지 5.2(1H, d), 7.3(5H, s), 7.5(5H:, s) 8.1 내지 8.15(1H, brd);
[α]D23=13.4 (d=0.73, CH3OH).
원소분석 C25H26N2O8:
계산치 C62.24; H5.39; N5.81
실측치 C61.89; H5.48; N5.87
무수 THF 25ml에 Ox 보호된 세릴 아미드 1.1g(2.5밀리몰) 및 TPP 0.78g(3밀리몰)을 가한다. 실온에서 교반하면서 THF 25ml 중의 DIAD 0.5ml(2.5밀리몰)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 첨가가 끝나면 즉시 무색 용액을 농축시키고 크로마토그라피(실리카겔, CH2Cl2)하여 목적하는 β-락탐 표제 화합물 1.1g(2.45밀리몰, 96%)을 수득한다. 융점 94 내지 95℃(에틸 아세테이트-헥산으로 재결경한 후); [α]D23=-70.2°(C=0.97, CH3CH2OH);1H-NMR(δ): 1.17 내지 1.406H, m), 3.87 내지 4.4(6H, m), 4.87 내지 5.0(1H, dd), 5.17(1H, s), 7.26(5H, s), 7.47 내지 7.60(5H, m); IR(KBr): 1730 내지 1790cm-1
(br, c = 0),
원소분석 C25H24N2O7:
계산치 C64.65; H5.17; N6.03
실측치 C65.28; H5.35; N6.07
Ox 보호된 3-아미노 β-락탐 324mg(0.72밀리몰)을 10%pd/c 80mg을 사용하여 35psi에서 4.5시간 동안, 1.2N HCl 0.6ml를 함유하는 에탄올 15ml 중에서 촉매적 수소화하여 3-아미노 표제 화합물을 제조한다. 그후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한다. 셀라이트를 에탄올 50ml로 세척하고 여액을 합하여 증발시킨다. 잔사를 에탄올-에테르로 재결정하여 표지 화합물 165.4mg(0.59밀리몰, 82%)을 수득한다. 융점 137 내지 141℃ (분해);[α]D23=-33.8 (c=0.4, 에탄올);1H-NMR(δ): 1.16 내지 1.37(6H, t), 3.93 내지 4.4, (6H, m), 4.67 내지 4.9(1H, m), 5.3(1H, s), 8 내지 10(3H, br); IR(KBr): 1780 내지 1730cm-1
(br c=0). .
원소분석 C10H17N2O5Cl
계산치 H42.86; H6.07; N10.0
실측치 C 42.88; H6.16; N10.07
[실시예 9]
1-(디에톡시카보닐메틸)-3-아미노-4-메틸 -2-아제티디논
에탄올을 3회 증발시킨 후, 생성된 오일을 DMF(50ml)에 녹여 1, 2-디페닐비닐렌카보네이트(10g)로 4시간동안 처리한다. 혼합물을 1.2N HCl(40ml)로 산성화하고 에틸 아세테이트(200ml)로 추출한다. 유기층을 물(3×100ml), 염수(100ml)로 세척하여 MgSO4상에서 건조시킨다. 증발시킨 후 남은 잔사를 TFA 40ml에 녹이고 3시간 동안 교반한다. 진공중에서 TFA를 제거하고 잔사를 12시간 동안 진공중 건조시킨다. 조생성물을 에틸 아세테이트(200ml)에 용해시켜 물(5×50ml), 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 에틸 아세테이트의 용적을 1/2로 감소시킨 후, 디사이클로 헥실아민(DCHA) 100몰%를 가한다. 방치하여 결정화된 Ox-보호된 트레오닌 DCHA염 13.8g (26.5밀리몰, 63%)을 3회에 걸쳐서 수득한다. 응검 190 내지 192℃(에탄올-에테르): NMR(CDCl3/DMSO-d5):0.99 내지 2.16(23H, m), 2.7 내지 3.2(2H, brm), 3.7 내지 3.76(1H, d, J-6Hz), 4.27 내지 4.5(2H, brm), 7.2(5H, s), 7.3 내지 7.6(5H, brm).
Ox-L-트레오닌 DCHA염(2g, 3.85밀리몰), N-하이드록시벤조트리아졸(0.57g, 4.3밀리몰) 및 디메틸아미노말로네이트 염산염(0.9g, 4.2밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 50ml에 용해시킨다. 1-사이클로헥실-3-(2-모르플리노에틸)-카보디이미드 메토-P-틀루엔 설포네이트(1.8g, 4.3밀리몰)를 가하고 반응물을 실온-에서 6시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트 100ml로 희석하여 혼합물을 H2SO4(2×50ml), 10% Na2CO3(3×25ml) 및 염수(50ml)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 증발시킨 후에 남은 잔사를 크로마토그라피(실리카, 9:1 메틸렌클로라이드/에테르)하여 N-디에톡시카보닐메틸아미드 0.9137g(1.84밀리몰, 47%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) (δ):1.06 내지 1.37(9H, m), 73.87 내지 3.93(1H, d, J=6Hz), 4.13 내지 4.37(4H, q), 3.67 내지 4.77(2H, brm), 5.07 내지 5.13(1H, d), 7.23(5H, s), 7.33 내지 7.5(5H, brm), 8.1 내지 8.25(1H, brd).
Ox-L-트레오닐아미노말로네이트(0.45g, 0.92밀리몰)와 TPP(0.26g, 0.1밀리몰)를 THF(15ml)에 용해시킨다. THF(15ml)중의 DIAD(0.196ml, 0.1밀리몰)를 0.5시간에 걸쳐 적가한 후, 반응 혼합물을 증발시키고 크로마토그라피(실리카, 9:1 메틸렌클로라이드/에테르)한다. 생성물을 함유하는 혼합물(0.32g)을 용출시킨다.
NMR에 의해 생성된 혼합물이 목적하는 β-락탐 화합물과 함께 데하이드로펩타이드 및 피롤리디논을 함유하고 있음을 확인한다. 생성물(73%)의 비는 대략 2:1:1이다. 재크로마토그라피하여 융점 140 내지 142℃의 β-락탐 화합물(50mg, 0.1밀리몰, 11%)을 분리한다. NMR(CDC13)(δ):1.16 내지 1.14(gH, gm), 4.0g 내지 4.5(7H, m), 5.13(1H, s), 7.23(5H, s), 7.3 내지 7.66(5H, m).
폐환된 생성물을 에틸 알콜 중, 수소 약 35psi하에서 10% 탄소상 팔라듐을 사용하여 촉매적 가수소분해함으로써 OX 보호그룹을 제거하여 다음 구조식의 디에틸 -3(s)-아미노-1-말로닐-4-메틸-2-아제티디논을 수득한다.
Figure kpo00042
[실시예 10]
N-(디에톡시카보닐)메틸]-3[(R)-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-4-(R)-메톡시카보닐]-2-아제티디논
L-에리트로-β-하이드록시아스파르트산(1g, 6.7밀리몰)을 농염산 1.1ml를 함유하는 메틸알콜 15ml에 용해시키고 용액을 환류온도에서 3시간동안가열한다. 냉각시켜 반응 혼합물을 증발 건고시키고 잔사를 진공중 건조시킨다. 교체 생성물을 디에틸 에테르로 연마한 후, 여과하여 융점 약 182 내지 약 183℃의 메틸 β-하이드록시아스파르트산 염산염 1.32g(99%)을 수득한다.
에스테르 염산염(600mg, 3.0밀리몰)을 3급-부틸피로카보네이트 660mg(3.0밀리몰) 및 트리에틸아민 1.25ml(9.0밀리몰)를 함유하는 THF-물(1:1) 15ml에 용해시킨다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 25ml로 추출한 후 6N냉염산을 가해 pH2로 산성촤한다. 산성화 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml씩으로 3회 더 추출하고 추출물을 합하여 염수 50ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고 증발농축시켜 메틸 N-Boc-L-에리트로-β-하이드록시아스파르트산 632mg(2.4밀리몰, 80%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) (δ):l.46(s, 9), 3.8(s, 3H), 4.53(d, 1H), 4.8 내지 4.9(brd, 1N), 5.73 내지 5.8(brd, 1H), 및 6.9 내지 7.1(brs, 2H).
3급-Boc 보호된 에스테르는 디에틸아미노 말로네이트를 사용하여 아미드로 전환되며(방법B), 다음구조식으로 나타내어 진다.
Figure kpo00043
아미드를 TPP 및 디이소프로필 아조디카복실레이트와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 11]
N-(설포메틸)-3-(4, 5-디페닐-2-옥소-4-옥사졸리노)-2-아제티디논
Ox-보호된-2-세린을 테트라하이드로푸란 중의 아미노메탄설폰산테트라-n-부틸암모늄염과 커플링 시켜 다음 구조식의 아미드를 생성시킨다.
Figure kpo00044
그후 아미드를 TPP 및 디이소프로필아조디카복실레이트로 폐환시켜 3-(Ox-보호된)-N-(설포메틸)-2-아제티디논을 수득한다.

Claims (8)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 화합물 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00045
    상기식에서, R은 수소, C₁내지 C₄알콕시, 아미노, 보호된 아미노, 아실아미노, 디아실아미노, C₁내지 C₄알킬 또는 하이드록시, C₁내지 C4알콕시, 할로겐, 아미노, 보호된 아미노, 카복시 또는 보호된 카복시에 의해 치환된 C₁내지 C₄알킬이며;
    R₁은 수소, 하이드록시, C2내지 C₄알콕시, 할로겐 또는 C₁내지 C₄알킬이고;
    R₂는 수소, 페닐, 치환된 페닐, 카복시, C₁내지 C₄알콕시카보닐, 보호된 카복시, 설포하이드릴, C₂내지 C₄알카노일티오, 할로겐, C₁내지 C₄알콕시, C₁내지 C₄알킬, 또는 C1내지 C4알콕시, 할로겐, 아미노, 보호된 아미노, 카복시 또는 보호된 카복시에 의해 치환된 C₁ 내지 C₄알킬이며;
    Y는 일반식
    Figure kpo00046
    또는
    Figure kpo00047
    의 치환된 메틸 그룹을 나타내고;
    R₃또는 R3', 수소, C₁내지 C₄알콕시카보닐, 보호된 카복시, 카복시, C₁내지C₄알킬설포닐, 아릴설포닐 C1내지 C4알킬설피닐, 아릴설피닐, C1내지 C4알카노일, 아로일, 시아노, 비닐 또는 에티닐이거나, R3'는 C₁내지 C₄알킬이며;
    R4는 수소, C₁ 내지 C₄알킬 또는 카복시보호그룹이고;
    R5및 R4는 독립적으로 C₁내지 C₄알킬, C₁내지 C₄알콕시카보닐, 카복시, 보호된 카복시 또는페닐이며 ; R6는 수소, C₁ 내지 C₄알킬, C₁내지 C₄알콕시카보닐, 보호된 카복시 또는 페닐이고;
    X는 하이드록시 또는 할로이다. .
  2. 제1항에 있아서, 폐환 반응을 X가 하이드록시인 경우에는 디알킬아조디카복실레이트와 유기인 화합물을 사용하여 수행하며, X가 할로인 경우에는 리튬 디알킬아미드를 사용하여 수행하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, X가 하이드록시인 경우에는 유기인 화합물과 디알킬아조디카복실레이트를 각각 약 100몰% 이상의 양으로 사용하며, X가 할로인 경우에는 디알킬아미드를 약 200몰%의 양으로 사용하는 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 디알킬아조디카복실레이트는 디이소프로필아조디카옥실레이트 또는 디에틸아조디카복실레이트이며, 유기인 화합물은 트리페닐포스핀, 트리페닐포스페이트, 디페닐 페닐포스페이트 또는 페닐 디페닐포스피노에이트인 방법.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 리튬 디알킬아미드가 리튬 디이소프로필아미드인 방법.
  6. 제1항에 있어서, R이 아실아미노그룹인 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 아실아미노 그룹중의 아실기가 C₁내지 C5알카노일, 할로겐, 시아노 또는 하이드록시에 의해 치환된 C₁내지 C5알카노일, 아릴아세틸 또는 다음 일반식(d)의 헤테로아릴아세틸 그룹이거나 아실잔기가 일반식(e)의 그룹 또는 일반식(f)의 옥스이미노-치환된 그룹인 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00048
    상기식에서, R°는 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아솔릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 또는 C₁내지 C4알킬, 아미노, 보호된 아미노 또는 하이드록시에 의해 치환된 상기 헤테로사이클릭환, 사이클로헥사디에닐, 나프틸, 페닐 또는 일반식
    Figure kpo00049
    치환된 페닐그룹을 나타내고;
    a 및 a'는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C₁내지 C4알킬, C₁내지 C₄ 알콕시, 아미노, 아미노메틸, 메틸설포닐아미노, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, 카복시, 보호된 카복시, 카복시메틸, 또는 보호된 카복시메틸이며;
    Q는 수소, 하이드록시, C₁ 내지 C4알카노일옥시, 카복시, 보호된 카복시, 설포(-OS3H), 아미노, 보호된 아미노 또는 일반식
    Figure kpo00050
    의 치환된 아미노 그룹 [여기에서 R'는 푸릴, 티에닐, 페닐, 할로페닐, 니트로페닐, 스티릴, 할로스티릴, 니트로스티릴 또는
    Figure kpo00051
    의 그룹이고, R"는 수소, C1내지 C4알킬, 벤질, C2내지 C5알카노일 또는 C1내지 C4알킬을 나타내며, 함께 일반식
    Figure kpo00052
    의 5-또는 6-원환(여기에서 R"는 상기 정의한 바와같고, q는 2 또는 3이다)을 형성한다], 또는 일반식
    Figure kpo00053
    치환된 아미노 그룹 또는 일반식
    Figure kpo00054
    (여기에서 b'는 1 내지 3의 정수이다)의 벤즈아미드 그룹을 나타내고;
    z는 산소 또는 황이며
    n은 0 또는 1이고;
    R'''는 수소, C₁내지 C4알킬, 또는 일반식
    Figure kpo00055
    의 카복시-치환된 알킬 또는 카복시-치환된 사이클로알킬 그룹 [여기에서 m은 0 내지 3이며, c 및 d는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁내지 C₃알킬을 나타내거나 이들이 결합된 탄소원자와 함께 3-내지 6-원 카보사이클릭환을 형성하고, R''''는 수소, C₁내지 C4알킬 또는 카복시-보호용 에스테르 그룹이다]을 나타낸다.
  8. 제 1항에 있어서, R이 프탈리미도이고 R₁및 R₂가 수소이며 Y가 -CH2COOMe이거나; R이 프탈리미도이고, R1및 R2가 수소이며 Y가-CH(COOEt)2이거나; R이 벤질옥시카보닐아미노이고 R₁및 R₂가 수소이며 Y가 -CH(COOEt)2이거나; R 및 R₁이 메틸이고 R₂가 수소이며 Y가 -CH(COOEt)2이거나; R 및 RI가 메틸이고 R₂가 수소이며 Y가 3-에톡시카보닐프로펜-2-일이거나; R 및 R₁이 메틸이고 R₂가 수소이며 Y가 2-메틸-1-에톡시카보닐프로펜-1-일이거나; R이 아미노이고 R₁및 R₂가 수소이며 Y가 -CH(COOEt)2이거나; R이 아미노이고 R₁이 수소이고 R₂가 에틸이고 Y가 -CH(COOEt)2이거나; R이 3급-부톡시카보닐아미노이고 R1이 수소이며 R₂가 -COOCH3이고 Y가-CH(COOEt)X이거나; R가 디페닐-2-옥소-4-옥사졸리노이고 R₁ 및 R₂가 수소이며 Y가 -CH2SO3H인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 비보호된유도체 및/또는 산부가염을 제조하는 방법.
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