HU195772B - Process for producing n-(substituted methyl)-azetidin-2-one compounds - Google Patents
Process for producing n-(substituted methyl)-azetidin-2-one compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU195772B HU195772B HU84430A HU43084A HU195772B HU 195772 B HU195772 B HU 195772B HU 84430 A HU84430 A HU 84430A HU 43084 A HU43084 A HU 43084A HU 195772 B HU195772 B HU 195772B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- alkyl
- formula
- carboxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új N-(monovagy diszubsztÍtuált-melil)-azetidin-2-on vegyületek előállítására melynek során 0-hidroxi- vagy 0-halo-N-(mono- vagy diszubaztituált-melil)-amidokat ciklizálunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmas közbenső termékek monociklusos fr-laktóm antibiotikumok, 0-laktamáz-inhibitorok és biciklusos 0-laktám-antibiotikumok szintézise számára.
A 0-laktám antibiotikumok közé tartozik a jól ismert penicillin és a cefalosporin. Az utóbbi időben új 0-laktóin antibiotikumokat fedeztek fel. Ilyenek például a tienamicin, a nokardicin, a klavulónsav, az izoklavulánsav és a monobaktám (887,428 számú belga szabadalmi leírás). A 0-laktém szerkezetű antibiotikumok jelentősége miatt szükségessé vált új eljárás kidolgozása előállításukra.
0-laktám-származékok előállítását számos irodalom ismerteti. A J. Org. Chem., 46, 1229 (1981) cikke N-aril-3-amino-0-laktám-származékokat (r le, a 0-hidroxi-oc-aminosav-arilamidok gyűrűzárásával. Ugyancsak N-ariI-0-laktám-származékok előállítását ismerteti a J. Am. Chem. Soc., 103, 4582 (1981) cikke, védett szeril-p-alkoxi-fenil-glicin dipeplidek gyűrűzárásával.
Ezen vegyületek 1-helyzetben levő ccprotonja azonban nem savas. Amennyiben a gyűrűzárást a találmány szerinti N-szubsztituens jelenlétében hajtanánk végre (az cc-proton savas jellegű), az irodalom ismeretében pirrolidinon-származékot kellene kapnunk.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással az új (I) általános képletű monociklusos 0-laktámok keletkeznek, ahol az általános képletben
R jelentése aminocsoport, ftálimidocBoport, benziloxi-karbonil-amino-ceoport, difenil-oxa2olin-2-on-3-il-CBoport vagy 1-4 szenatomos alkilcsoport,
Rí jelentése hidrogénalom vagy 1-4 ezénatoraoe alkilcsoport,
Rí jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénalomos alkilcsoport,
Y jelentése a (III) általános képletű szubsztituált metilcsoport, amelyben
Rí jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, és
R« jelentése 1-4 szenatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű 0-hidroxi- vagy 0-halogón-Bzubezlituált amidot ciklizáljuk.
A (II) általános képletben
Π, R1, R2 és Y a fenti, ós
X jelentése hidroxiesoport vagy halogénatom. A találmány szerinti eljárást olyan (II) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben
X jelentése hidroxiesoport, dialkil-azo-dikarboxilát és foszfortartalmú vegyület, amely lehet trifenil-foszfin, trifenil-foszfit, difenil-fenil-foezfonót és fenil-difenil-foszfinoát, felhasználásával készített komplex segítségével végezzük; az olyan (II) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben
X jelentése halogénatom, mint például klóratom vagy brómatom, b ciklizálést litium-dialkilamid segítségével végezzük.
A találmány Bzerinti eljárással előállított vegyületek 0-laktám antibiotikumok és 0-laktamáz inhibitorok szintézisének alkalmas közbenső termékei.
A fenti meghatározásokban 1-4 szénatomszámú alkoxiesoport alatt metoxiesoportot, etoxiesoportot, propoxiceoportot, izopropoxicsoporlol, butil-oxi-CBoportot, és t-butil-oxi-csoportot, az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egyenes és elágazó szénláncú 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, például metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot, izopropilcBoportot, butilcsoportot, szek-butil-csoportot és t-butil-csoportot, a halogénatom elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómalomot és jódatomot értünk.
(1-4 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoporl például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, t-butoxi-kai— bonil- vagy butoxi-karbonil-csoport.
Az (1) általános képletben Y szimbólummal jelzett szubsztituált metilcsoport;
például (metoxi-kar bonil)-metil-csoport, (etoxi-karbonil)-metil-csoport vagy di(etoxi-karbonil)-metil-csoport.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületben szabad aminocsoport vagy szabad karboxiesoport van jelen, ezek só formájúnk is lehetnek. Például, amennyiben
R jelentése szabad aminocsoport, a savaddíciós sók alkalmas savakkal, mint sósavval, kénsavval, hidrogénbromiddal, trifluor-ecetsavval, vagy hangyasavval képezhetők. A sók a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek izolálása ée tisztítása során lehetnek igen előnyösek.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R jelentése szabad aminocsoport, és ez só formájában stabilabb, só formában tárolhatók.
A 3-amino-azetidinonok esetében előnyösen alkalmazható só a sósavval képzett savaddíciós só.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületet, ahol az éltalánoe képletben R, R1, R2 ób Y jelentése a fent megadott,
X jelentése hidroxiesoport vagy halogénatom, gyűrűzárási reakcióba visszük. Ha a (Illa) általános képletű 0-hidroxi- vagy 0-halogén-karbonBavat, amelyben
X jelentése hidroxiesoport vagy haíogénatom (XVII) általános képletű aminnal reagáltatjuk, a (11) általános képletű szubsztituált araidhoz jutunk. Ezután a szubsztituált amidot a találmány szerint az (I) általános képletű fi-laktám 2-azetidinonná ciklízáijuk. A fenti képletben
R, Rl, R2, X és Y jelentése a korábban az (1) általános képletre megadottal egyező.
A (II) általános képletű szubsztituált amidot a (XVII) általános képletű amin és a karbonsav aktivált származéka reakciójával állítjuk elő. Ez az aktivált karbonsav-származék lehet savhalogenid, eavazid, savanhidrid vagy úgynevezett aktív észter. A savhalogenideket, mint például savkloridol vagy savbromidot, az aminnal szobahőmérsékleten, inért oldószerben savmegkötoszer, például trietilamin jelenlétében reagáltatjuk. Amenynyiben az (I) általános képletben
R jelentése védett aminocsoport vagy acil-amino-csoport, előnyösen aktív éeztert alkalmazunk a szubsztituált amid előállítására. Az N-hidroxi-imidekkel például N-hídroxi-szukcinimiddei és N-hidroxi-ftálimiddel valamint N-hidroxi-benztriazollal képzett aktív észterek alkalmazhatók az eljárásban. Előnyösen alkalmazható aktív észter a N-hidroxi-benztriazollal képzett észter. A sav és klórhangyasav-metilészter vagy klórhangyasav-izobutilészter felhasználásával készült aktív észterek is alkalmazhatók az eljárásban.
A szubeztituált amid (II) általános képletű szubsztituált azetidinonná történő ciklizécióját, amennyiben az általános képletben X jelentése hidroxicsoport, inért vízmentes oldószerben végezzük. Szerves foszforvegyűletet alkalmazunk erre a célra, amelyet trifenil-foszfin, trifenil-foszfit, difenil-fenil-foszfonát, és fenil-difenil-foszfinoát, valamint dialkil-azodikarboxilát reakciójával állítunk elő. A ciklizáció enyhe reakciókörülmények között könnyen végbemegy. A ciklizációt például körülbelül 15 °C és körülbell 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A szerves foszforvegyületet és a dilakil-azo-dikarboxilátot egyenként körülbelül 100-150 mólezázalék menynyieégben alkalmazzuk a (II) általános képletű szubsztituált-amidra vonatkoztatva. Az alkalmazható oldószerek előnyösen alacsony forráspontú, aprotikus, szerves oldószerek, amelyekben a kiindulási anyag és a reagensek oldhatók. A tetrahidrofurán előnyösen alkalmazható oldóezer, de más közönséges oldószerek, mint például acetonitril, diotiléter, etilacetát, diklórmeLán, dimetilformaraid, és dimetil-acetamid, illetve ezek keverékei is alkalmazhatók.
A tetrahidrofurán azért előnyösen alkalmazható oldószer, mert könnyen eltávolítható a reakcióelegyből. Előnyösen alkalmazható diai kil-azo-dikarboxilátok a dietil-azo-dikar boxilát és a diizopropil-azo-dikarboxilát.
Előnyösen alkalmazható szerves foszforvegyület a trifenil-foszfin. A ciklizációt úgy hajtjuk végre, hogy (II) általános képletű szubsztituált-amid és a szerves foszforvegyület kevert oldatához hozzáadjuk a dialkil-azo-dikarboxílótot. A ciklizáció rendszerint egy órán belül befejeződik, amennyiben a reakciót kis mennyiségű anyaggal és az előnyös trifenilfoBzfin felhasználásával végezzük. Nagyobb mennyiségű anyagok alkalmazása esetében a reakció valamivel hosszabb idő alatt játszódik le.
A találmány szerinti eljárás egyik alkalmazása során N-(benziloxi-karbonil)-L-szerint kapcsolunk dietil-amino-malonéttal és (XIX) általános képletű dipeptidet állítunk elő olyan (II) általános képletű szubeztituált amidot, amelyben
R jelentése védett aminocsoport,
X jelentése hidroxicsoport
Rí és Rí jelentése hidrogénatom és
Y jelentése (XVIII) képletű csoport).
A dipeptidet trifenil-foszfinnal és dietil-azo-dikarboxiláttal reagáltatjuk ée az alábbi reakcióvázlatnak megfelelően (XX) képletű N-[di(etoxi-karbonil)-metíl]-3-[(benzíIoxi-karbonil)-amino]-2-azetidinont és kis mennyiségű (XXI) képletű aziridin mellékterméket kaptunk.
Az eljárás végrehajtása során, minden olyan karboxicsoportot, amely nem szükséges a kívánt (XVII) általános képletű aminnal történő ainidképzéshez szokásosan alkalmazott karboxivédócsoportokkal látunk el. Hasonlóan a szabad aininocsoportokat, például, amennyiben
R jelentése aminocsoport, amino-védöcsoportokkal látjuk el az eljárás során.
Amennyiben a találmány szerinti eljárást (II) általános képletű β-halogén-szubsztituált-amidokkal (amelyekben X jelentése halogénatom) hajtjuk végre, a 0-laktámmá történő ciklizációt erős bázissal, például lítium-dialkil-amiddal, mint például litium-di(t-butil)-amiddal vagy lítium-dí(izopropil)-amiddal illetve hasonlókkal, vagy lilium-hexametil-diszilazónnal hajtjuk végre. A ciklizációt vízmentes körülmények között, inért, aprotikus szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, vagy diraetil-acetamidban végezzük. A reakcióban ilyen oldószerek keveréke is alkalmazható.
A reakcióban előnyösen alkalmazható bázis a lítiumdialkil-amid, mint a lítium-diizopropil-amid. Az előnyösen alkalmazható bázissal a reakciót kezdetben körülbelül -80 ’C-25 °C közötti hőmérsékleten végezzük, amikor a szubsztituált-amid amiorios formája kialakul. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül 10 °C-25 °C közötti értékre hagyjuk emelkedni, miközben 0-laktára-gyürű képződik. A legjobb fi -laktam termelést az előnyösen alkalmazott bázis szubsztituált-amidra vonatkoztatott körülbelül 200 mólszázaléknyi mennyiségének felhasználásával érhetjük el. Amennyiben 100 móiszázalékny i bázist alkalmazunk a kívánt ^-laktam terme-37 kel kisebb mennyiségben kapjuk és abban az esetben, amikor
Y ész tereze tt-kar boxi-szu bszti tűéit-nietilcsoport, a főtérinek a szubsztituált 2-pirrolidon.
A találmány szerinti eljárás során a négytagú β-laktámgyürűvel történő szelektív ciklizáció játszódik le. A (II) általános képletű ö-szubsztituált-amid N-alkilezése megy végbe és nem az elektronszívó ezubsztituens(eke)t tartalmazó oc’-szénatom C-alkilezése történik meg. Az aktív metilén csoport C-alkilezése várható lenne, mivel az amid N-H kötés és az oc'-CH kötés savassága csak kis mértékben különbözik. Például a (XXII) képletű benziloxi-karbonil-védett-szeril-amino-malonát C-alkilezéssel lejátszódó ciklizációja a (XXIII) képletű öttagú pirrolidon gyűrűt eredményezné.
Azt találtuk, hogy minél nagyobb az oc'CH proLon savassága, annál szelektívebbé válik az amid N-H alkilezés és a négytagú β-laktám termék keletkezése túlsúlyba kerül.
Az (la) általános képletű β-laktám vegyületeket a találmány szerinti eljárással előnyösen a (II) általános képletű (amelyben X jelentése hidroxicsoport) β-hidroxi-szubsztituált-amid trifenil-foszfin és dialkilazo-dikarboxilát segítségével végrehajtott ciklizálásával állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárás fenti foganalosítási módja során előnyösen alkalmazható védett aminocsoport a benzíloxi-karbonilamino-csoport. Különösen előnyösen alkalmazható védett aminocsoport a (XXV) képletű
4,5-difenil-4-oxazolin-2-on-csoport.
A találmány szerinti eljárás más előnyös foganatosítási módja Borán L-azerint reagáltatunk 1,2-difenil-vinilénkarbonsllal és (XXVI) általános képletű 4,5-difenil-4-oxazolin-2-on-védőceoporttal védett L-szerint kapunk, majd ezt N-hidroxi-benzlriazollal észterré alakítjuk és dietil-amino-malonát segítségével (II) általános képletű dipeptidel képezünk belőle, ahol az általános képletben R jelentése védett-Bmino-csoport,
X jelentése hidroxilcsoport,
Rí és R2 jelentése hidrogénatom és
Y jelentése di(etoxi-karbonil)-metil-c8oport. A (XXVI) képletű ox-védett-dipeptidet trifenilfoszfinnal és diizopropil-azo-dikarboxilátlal (DIÁD) reagáltatjuk és (XXVII) képletű 3-ox-vódellamino-í-laklámol kapunk termékként.
A találmány szerinti eljárás további előnyös foganatosítási módja során L-treonint (XXVIII) képletű ox-vódetl származékká alakítunk, ezt dielil-amino-malonáttal kapcsoljuk és a (XXIX) képletű dipeptidet trifenilfoszfin és diizopropil-azo-dikarboxilát segítségével a (XXX) képletű ox-védell-3~amino-2-azetidinonná alakítjuk.
A 3-helyzetben védetl-amino-2-azetidinonok amino-védőcsoportját eltávolítjuk és 3-amino-azetidinonokat kapunk. Például a fenti előnyös foganatosítási mód sorén a benziloxikarbonil védócsoportot szénhordozóra felvilt palládium katalizátor felhasználásával végrehajtott hidrogénezéssel távolítjuk el és a (XXVII) képletű vegyületből a (XXXI) képletű terméket kapjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű β-laktáin vegyületek az antibiotikumok és a β-lak lamáz inhibitorok szintézisének hasznos közbenső termékei. A penem, a penam, az oxapenem, az oxacefalosporin, a klavul&nsav, a monobaktám, és a tienoinicin szerkezetű anyagok számos olyan szintézisét dolgozták ki, amely szubsztituált 2-azetidinont használ fel. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű anyagok ezekben a szintézisekben közvetlenül felhasználhatók vagy a szakirodalomban ismert eljárásokkal a fenti szintézisek számára alkalmas közbenső termékekké alakíthatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből Bently, P. H. és munkatársai, „Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, 1981, p. 175, Telrahedron Letters, 1979, 1889 és Parker, R. M. és munkatársai, J. Chem. Soc. Chem. Connnun., 1977, 905, 906., által leirt eljárással klavulánsav és analógjai állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ismert módszerekkel a megfelelő kiindulási anyagokká alakítva, Cania, L. D. és munkatársai Tetrahedron Letters, 44, 4233. 1-oxa-penámokszintézisére kidolgozott módszerével 1-oxa-penámokká (oxa-bisz-norpenicillinekké) alakíthatjuk át.
Bizonyos, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmas közbenső termékei a fentebb említett 3-(acil-ainino)-2-azetidinonok szintézisének. Például, amennyiben az (I) általános képletben
R jelentése 3-védetl-amino-csoport vagy 3amino-csoporl, a vegyületek alkalmas kiindulási anyagok 3-(acil-amino)-szubsztituált baktériumellenes azetidinonok előállítására.
Például az amino-védett-fi-laktám védőcsoportját eltávolítjuk és 3-amino-í-laktémot állítunk elő. Ezután ezt más β-laktáni vegyületek, mint például 6-APA és 7-ACA acilezésére alkalmazott szokásos módszerrel acilezzük. Ilyen acilezéei módszer például az acilező egységnek megfelelő sav aktív sav származékával, például Bavhologeniddel és aktív észterrel történő reakció.
A eav és metil-klórforniiát vagy izobutilklórformiát, illetve N-hidroxi-heterociklusos vegyület, mint például N-hidroxi-benzotriazol vagy N-hidroxi-szukcinimid reakciójával előállított aktív észter használható. A 3-umino-2-azetidinon acilezése során a molekulában található valamennyi szabad ominocsoportol és karboxicsoportot a szokásos módszerekkel védőcsoporttal kell ellátni.
Az N-(di(metoxi-karbonil)-inetiil-3-aniino-4-tbenziloxi-karboníI)-2-azntidinont N-(t-bu-49 loxi-kar bonil-védett)-D-fenil-glicinnel, izobuLil-klórformiáttal képzett aktív észtere formájában, végrehajtott acilezéeével, majd az «-aminocsoport és a C«-karboxicsoporl védőcsoportjának eltávolításával a N-f (dimetoxi-karbonil)-inetil]-3-D-(fenil-glicil-amino)-4-karboxi-2-azelidinont állítjuk elő. Elhidrolizálva a N-(karboxi-metil)-vegyülethez jutunk.
A leírásokban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
DEAD=dietil-azo-dikarboxilát;
DIAD=diizopropil-azodikarboxilát;
THF =tetrahidrofurán;
DMF =dimetilformamid;
Cbz =benziloxi-karbonil;
IPA =izopropilalkohol;
TPP =trifenil-foszfin;
LDA =litium-diizopropil-amid;
DCHA=diciklohexil-amin;
Ox- a (XXXIV) képletű aminocsoport védöcsoportot jelképezi.
Általános eljárás a dipeptidek előállítására:
A. Módszer. Az amino-védett aminosavat, 2 ekvivalens N-hidroxi-benzolriazolt (HBT), körülbelül 1,2 ekvivalens amin-hidrokloridot ée 1 ekvivalens trietilamint oldunk diklórmetánban vagy dimetilformamidban (DMF). Körülbelül 1,2 ekvivalens diciklohexil-karbodiimidet (DCC) adunk a reakcióelegyhez és azt körülbelül 4-20 óráig keverjük. A kiváló oldhatatlan diciklohexil-karbamidot leszűrjük ée a szűrletet éterrel vagy etilacetáttal hígítjuk. Az oldatot 10%-os nálríumkarbonáttal, ezután 0,1 n sósavval, vízzel [csak abban az esetben, ha az oldószer dimetilformamid (DMF)], telített sóoldatlal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk, majd a tisztított terméket kromatográfia (amennyiben szükséges) vagy átkristályosítás segítségével nyerjük ki.
B. Módezer. Más módszer szerint vízoldható és diklórmetánban oldható karbodiimidet, 1-ciklohexil-3-(2-morfolino-elil)-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonátot (Aldrich) alkalmazunk a diciklohexil-karbodiimid (DCC) helyett. Mivel a keletkező karbamid ebben az esetben vízoldhatő, nem szükséges kromatográfiás tisztítás.
1. Példa
N-[(Metoxi-karbonil)-metíl]-3-ftálimido-2-azetidinon (L)-Noc-ftaloil-szerinből és metil-glicinból az A. Módszer szerint metil-(L)-N-ftaloil-szeril-glicinétot állítunk elő, amelyet habszerü maradékként 50%-os termeléssel izolálunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint egységes (75/25-etilacetát-hexán). NMR (ó): 3-3,4 (IH, széles), 3,73 (3H,s), 3,84-4,6(3H,m), 4-9-5,06(lH,m), 7,0-8,0(5H,m).
íi
A ftaloil-szeril-glicinát-észtert (0,66 g, 2,16 mmól) 0,57 g (2,18 mmól) trifenil-foszfinnal (TPP) és 0,34 ml (2,16 mmól) dietil-azodikarboxiláttal (DEAD) reagáltatjuk 30 ml tetrahidrofuránban 3 órán ót. A nyers reakcióelegy NMR vizsgálata szerint ez a kiindulási anyagot: a célvegyületet: és a dehidro-peptidet 2:5:3 arányban tartalmazza. Kromatográfia (szilikagél, 80/20 hexán/etilacetát) segítségével két kívánt termékei tartalmazó frakciót kapunk. A 2. frakcióból 75,4 mg (0,26 mmól) termek kristályosítható ki. 0. p.: 178-180 ’C. IR(CHCh): 1785(erős), 1770, 1750, 1720 cm’1. MS: m/e 290 (M+l)
HPLC szerint nagynyomású folyadékkromatogrófia homogén [10 μ szilikagél, 250x3,2 mm, 0,4% izopropanol diklórmetánban, 5 ml/perc 0,25 cm/perc, Rt/retenciós idő/9,6 perc]. NMR (á): 3,83(3H,s), 3,86—3,98(2H,m), 3,99-4,5(2H,q,J=16,5Hz), 5,53—5,6(lH,dd), 7,67,9(4H,m).
Elemanalizis a ChHuNjOs képlet alapján: számított: C: 58,13; H: 4,15; N: 9,69;
mért: C; 58,31; H: 4,05; N: 9.67.
A 3. frakció a kívánt termék és a dehidro-peptid keverékét tartalmazza és ezt vékonyréteg kromatográfiás adszorbensből készült oszlopon újra kromatografáljuk [80/ /20/0,8 diklórinetán/hexan/izopropanol].
mg (0.22 mmól) β -laktam kívánt vegyületet kapunk. A dehidro-peptid az oszlopon elbomlik. A kívánt termék termelése 22%.
2. Példa
N-[Di(etoxi-karbonil)-melil]-3-ftólimido-2-azetidinon
Az A. módszer szerint 64%-os termeléssel die til- (L) -N-f taloil-s ze r il-amino-maloná tót állítunk elő. 0. p.: 103-105 °C(etilacetát és hexán). NMR (i): l,17-l,37(6H,d), 3,1-3,3(lH,m), 4,0-4,5(6H,m), 4,93-5,07(]H,m), 5,125,2(lH,d), 7,6-8(5H,m).
Elemanalizis a C1BH20N2O8 képlet alapján: számított: C: 55,1; H: 5,1; N: 7,12;
mért: C: 54,97; H 5,22; N; 7,12.
A szeril-amino-malonát-dipeplidel (0,5 g,
1,28 mmól) 0,34 g (1,28 mmól) trifenilfoszfinnal (TPP) és 0,20 ml (1,28 ininól) dielilazo-dikarboxiláttal (DEAD) 40 ml tetrahidrofuránban reagáltatjuk 1,5 órán át. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatogrófiás analízis és nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis segítségével követjük, és eszerint 15 perc múlva befejeződik. A kívánt terméket és a dehidro-peptidet együtt eluáljuk szilikagélen végrehajtott kroinalográfia segítségével (9:1, diklórmelán:éter). A kivént β-laktám terméket ezelektiven kristályosítjuk etilacetát és hexán oldószerkeverékből és 0,2473 g (0,67 mmól, 52%) terméket kapunk. O. p.: 149-150 ’C. IR(KBr): 1780, 1760, 1730 cm1. MS: (Cl metán): m/e
-511
375(M+1). NMR (i): l,19-l,39<6H,dt),
4,03-4,47(6H,m), 5,37(lH,s), 5,47-5,5?(lH,m),
7,6-7,9(4H,m). ”C NMR: 15,81, 48,2 55,8, 58,52, 64,3, 125,3, 133,4, 136,0, 165,9, 166,3, 166,9, 168,2. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis (10 μ szilikagél, 250x3,2 min, 5 ml/perc, 0,25 cm/perc, Rt 6,48 perc, 896:100:2 diklórmetán:hexán:izopropanol) egy jel.
Elemanalizis a CieHiaNjOi képlet alapján: számítolt: C: 57,75; H: 4,81; N: 7,49;
mért C: 57,44; H: 5,04; N: 7,38.
A kristályosítás anyalúgja dehidro-peptid melléktermékben feldúsul, de ez nem kristályosítható szelektíven. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis körülményei: a célvegyület vizsgálatánál alkalmazottakkal azonosak, Rt 6 perc. NMR (í): 1,19-1,39(6H, dt), 4,0-4,4(4H,m), 5,17-5,27(lR,d), 5,93(lH,m), 6,3(1H, mi, 7,0-7,2(lH, széles dl, 7,6-7,9(4H,m).
3, Példa
N-[Di(etoxi-karbonil)-metil]-3-[(benziloxikarbonil)-amino)-2-azetidinon
A B. módszerrel dietil-(L)-Noc-Cbz-szerilamino-malonátot készítünk (L)-N-Cbz-szerinből és dietil-amino-malonátból 75% termeléssel. O. p.: 85-88°C( bomlik). NMR (o): 1,1-1,3 (6H,m), 3,6-4,5(8H,ni), 5,06(2Hs), 5,13-5,23(lH,d),7,3 (5H,s és IH, széles jel). Elemanalizis a C:eH24N20e képlet alapján: számított: C: 54,54; H: 6,06; N: 7,07;
mért: C: 54,40; H: 6,04; N: 7,15.
0,5 g (1,2 mmól) Cbz-védett-szeril-amino-malonátot és 0,33 g (1,2 mmól) trifenil-foszfint (TPP) oldunk 30 ml tetrahidrofuránban ée 0,2 ml (1,29 mmól) dietil-azo-dikarboxiláttal (DEAD) reagáltatjuk szobahőmérsékleten egy óráig. A reakcióelegyet a fent megadott módon kromatográfiásan szétválasztjuk és 0,29 g (63%-os tómegvisszanyerés) kívánt vegyület és l-Cbz-2-karboxi-aziridin-dietoxi-karbonil-metil-amid keveréket kapunk. A keverékből 105 mg-ot prepaprativ vékonyrétegkromatográfia segítségével szétválasztunk (szilikagél, 2 mm, élsr/hexan, négyszeres futtatás). A kívánt vegyületet eluáljuk először és az oldószer bepárlása után 64,1 mg (0,18 mmól, 15%) olajos terméket izolálunk.
IR (film): 1770, 1750, 1715 cm*1. NMR (i): l,13-l,33(6H,m), 3,56-3,7(2H,m), 4,0-4,4(4H,m),
4,6-4,8(lH,m), 5,1(311, 2 átfedő s), 5,8-6(lH,m), 7,4(5H,s).
Az aziridin melléktermek: 39,5 mg (0,1 mmól, 8,7%), IR (film): 1760, 1730 cm'1. NMR (i): l,16-l,33(6H,t), 2,4-2,6{2H,dd), 3,06-3,16(lH,dd), 4,l-4,4{4H,dq), 4,5-4,8(lH, széles), 5,06-5,1(111,d) 5,13(2H,s), 7,4(5H,s).
4. Példa
N-ÍDi(etoxi-karbonil)-metill-3,3-dimetil-2-azetidinon
A B. módszerrel β-hidroxi-pivalinsavból és dietil-amino-malonátból 88%-os termeléssel dietil-N-(e-hidroxi-pivaloil)-amino-malonótot készítünk. A terméket olajként izoláljuk. NMR (£): 1,13-1,3(12H,m), 3,5(211, széles s), 4,16-4,4(4H,q), 5,l-5,16(lH,d),7,6-7,7(lH,d).
0,5 g (1,8 mmól) β-hidroxj-pivaloil-amino-nialonátot és 0,5 g (1,9 mmól) (TPP) trifenil-foszfint (TPP) oldunk 20 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz cseppenként 0,33 ml (1,9 mmól) dielil-azo-dikarboxilólot (DEAD) adunk nitrogén atmoszférában, majd az elegyet egy óra múlva bepároljuk és kromatografáljuk (szilikagél, diklórmetán-hexán). 0,499 g olajat kepunk. Hexánból való kristályosítással 0,27 g, 64 mmól, 35% (XXXV) képletű adduktot kapunk. O. p.: 68-69 “C. IR: 1760, (vállak 1740 ée 1720 cm-1)· NMR (í): l,16-l,4(18H,m), 3,6(2H, széles s) 4,06-4,43{8H, átfedő q), 7,1— -7,3(1H, széles s).
Elemanalizis a CuHziNaOs képlet alapján! számítolt: C: 50,1; H: 6,70; N: 9,7;
mért: C: 50,08; H: 6,70; N: 9,73.
Az anyalúg főként a kívánt β-laktáin vegyületet tartalmazza, amelyet olajként izolálunk. ÍR (film): 1780, 1740 cm-’. NMR (í): 1,16-1,36( 12H, átfedő s és t), 3,4(2H,s),
4,13-4,4 (411,q), 5,16(lH,s).
5. Példa
N-[Di(etoxi-karbonil)-melil]-3,3-dimelil-2-azetidinon előállítása N-(í-klór-pivaloil)-amino-malonóton keresztül.
g (4,7 mmól) dietil-amino-malonál-hidrokloridot oldunk 5 ml száraz piridinben és 0 °C-ra hűtjük, majd nitrogén atmoszférában 0,72 g/4,7 ramól/A-klór-pivaloil-kloridot adunk cseppenként az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és két órán ót keverjük, miközben 50 ml száraz étert adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük és az anyalúgot 0,1 n sósavval (4x x25 ml), 5%-os nótrium-hidrogénkarbonáltal (25 ml), majd telített eóoldattal (50 ml) mossuk. Ezután az oldatot magnéziumszulfólon megszáritjuk és bepároljuk. 1,35 g (4,6 inmól, 98%) olajos terméket kapunk. NMR (i): l,16-l,33(12H,m), 3,63(2H,s), 4,13-4,36(4H,q),
5,O6-5,13(lH,d), 6,8-6,9(lH, széles d).
A. CjklizáláB 100 möl'X bázis felhasználásával
0,5 g (1,7 mmól) N-(^-klór-pivaloil)-nmino-rnalonál észtert 75 mg (1,7 mmól) előre
-613 mosott 50%-os netriuinhidriddel reagáltatunk 15 órán keresztül, nitrogén atmoszférában 10 ml dimetilformamid diklórmetán (1:4) oldószerelegyben. A reakciói 0,1 n sósavval megszakítjuk, majd a reakcióelegyet 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist ezután 0,1 n sósavval (25 ml), vízzel (2x25 ml), telített eóoldattal (25 ml) moesuk ée magnéziumszulfáton megezáritjuk. Az oldatot bepároljuk és a terméket hexánból átkristályosítjuk. 0,203 g (0,70 mmól, 46%) 3,3-dimetil-5,5-di(etil-oxi-karbonil)-pirrolidon-2-t kapunk. IR (KBr): 1720, 1700 cm'1. NMR (é): 1,13-1,3(12H,m), 2,53(2H,e), 4,0-4,4(4H,m), 6,6(1H, széles).
Elemanalízia a CnHisNOs képlet alapján: számított: C: 56,03; H: 7,39; N: 5,45;
mért; C: 56,18; H: 7,56; N: 5,45;
B, Ciklizáciö 200 mól% bázis felhasználásával
155 mg (0,53 mmól) p-klór-pivaloil-amino-malonátot oldunk 6 ml tetrahidrofuránban és nitrogén atmoszférában -78 ’C-ra hütjük. Az oldathoz 220 mól% mennyiségű lítium-diizopropilamidot (amelyet 0,167 ml, 1,2 mmol diizopropil-aminból és 1 ml 1,3 mólos butillíliutnból készítünk 3 ml tetrahidrofuránban) adunk.
A vilagossárga dianion oldatot lassan 4-5 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 12 órán át keverjük. Ezután az oldatot 75 ml éterrel hígítjuk és 25 ml 0,1 n sósavval, 25 ml 5%-os nátriumhidrogónkarbonáttal, majd 25 ml telített sóoldallal mossuk. Az oldatot magnéziumszuifáton megezáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. 114,4 mg (0,45 mmól, 84%) kívánt fi-laktám vegyületet kapunk, ami megegyezik a 4. Példában leírt termékkel.
6. Példa
Dietil-3-(S)-amino-l-malonil-2-azetidinon (XXXVII)
A B. Módszer szerint N-Ox-L-szerin-diciklohexilamin-(CDCHA)-BÓból és dietil-aminó-malonátból dietil-Noc-OX-L-szerilamino-malonátot állítunk elő. O. p.: 104-105 ’C. (etilacetát hexán oldószerelegyből való étkristályositás után). NMR (ő): l,l-l,35(6H,m), 4,0-4,35(8H,m), 5,l-5,2(lH,d), 7,3(5H,s), 7,5(5H,s), 8,1-8,15(1H, széles d), f<rl»Jí=13,4(d=0,73, metanol). Elemanalizis á CjsHieNaOg képlet alapján: számított: C: 62,24; H: 5,39: N: 5,81;
mért: C: 61,89; H: 5,48; N: 5,87, ml száraz tetrahidrofurénhoz 1,1 g (2,5 mmól) οχ-védett szerilamidot és 0,78 g (3 mmól) trifenil-foszfint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük ée 0,5 ml (2,5 mmól) diizopropil-azo-díkarboxilál 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá egy óra alatt, A beadagolás befejezése után a színtelen oldatot bepároljuk és kromatografáljuk (ezilikagél, diklórmetán).
H
1,1 g (2,45 mmól, 96%) kívánt 3-laktám vegyületet kapunk. 0. p.: 94-95 ’C (etilacetat-hexán oldószerelegyből való étkristályositás utón). fcc)j,í3=-70,2’ (c=0,97, etanol);
Ml-NMR (é): 1,17-1,40 (6H,in), 3,87-4,4(6H,m), 4,87-5,0(lH,dd), 5,17(lH,s), 7,26(511,s), 7,47-7,60(5H,m); IR(KBr): 1730-1790 cm'Uszéles, C=0).
Elemanalizis a CjsHkNjOi képlet alapján: számított: C: 64,55; H: 5,17: N: 6,03;
mért: C: 65,28; H: 5,35; N: 6,07.
A kívánt amino-vegyületet 324 mg (0,72 mmól) οχ-védett -3-amino-í-laktam 15 ml etanolos oldalának katalitikus hidrogénezésével nyerjük. Ezt 0,6 ml 1,2 n sÓBavat tartalmazó oldatban 80 mg 10% Pd/C katalizátor alkalmazásával 0,24 MPa nyomással 4,5 óráig végezzük. A reakcióelegyet ezután Celiten leszűrjük, a szűrési segédanyagot 50 ml etanollal moesuk, majd az egyesitett szürletet bepároljuk. A maradékot etanol-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk és 165,4 mg (0,59 mmól, 82%) kívánt terméket kapunk.
0. p.: 137-141’ (bomlik);
(cc]d”=-33,8(c=0,4, etanol) >H-NMR (á): 1,16-1,37(611,1), 3,93-4,4 (6H,m), 4,67-4,9(lH,m), 5,3(1H,b), 8-10(3H, széles); IR(KBr): 1780-1730 cm-1 (széles, C=0).
Elemanalizis a CioIlnNiOsCl képlet alapján', számítolt: C: 42,86; H: 6,07; N: 10,0;
mért: C: 42,88; H: 6,16; N: 10,07.
7. Példa l-[Di(etoxi-karbonil)-metil]-3-aniino-4-metil-2-azetidinon g (42 mmól) L-treonint 18 ml benzil-trietil-ammönium-hidroxiddal (40%-os metanolos oldat) elegyítünk, majd etanolból háromszor bepároljuk (100 ml). A kapott olajat 50 ml diinetilformamidban oldjuk és 10 g 1,2-difenil-vinilén-karbonátlal reagáltatjuk 4 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet 1,2 n sósavval (40 ml) megsavanyítjuk és 200 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 3x100 ml vizzel, 100 ml telített sóoldattal mossuk ée magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 40 ml trifluor-eceteavban oldjuk és 3 órahosszat keverjük. A trifluor-ecetsavat vákuumban lepároljuk és a maradékot 12 órán át vákuumban szárítjuk. A nyersterméket 200 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot 5x50 ml vízzel, 100 ml telített sóoldallal mossuk, majd nátriumszulfáton megezáritjuk. Az etilacetát térfogatát felére csökkentjük és 100 mól% diciklohexil-amint adunk az oldathoz. Álláe közben az ox-védett-treonin diciklohexilamin sója kikristályosodik. 13,8 g (26,5 mmól, 63%) anyagot kapunk három részletben. 0. p.: 190-192 ’C(etanol-éter oldószerelegyből étkristólyosítva). NMR (CUCb/DMSO-de) (í): 0,99-2,16(23H,m), 2,7-3,2(211, széles M), 3,7-3,76(lH,d,J=6Hz), 4,27-4,5(211, széles m), 7,2(5H,s), 7,3-7,6(5H, széles ra).
-715 g (3,85 mmól) ox-L-treonin diciklohexilamin sót, 0,57 g (4,3 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt és 0,9 g (4,2 mmól) dietil-aminonialonöl-hidrokloridot oldunk 50 ml diklórmetönban. A reakcióelegyhez 1,8 g (4,3 mniól) l-ciklohexil-3-(2-n>orfolini-etil)-karbodiiniid-meto-p-toluol-szulfátot adunk és szobahőmérsékleten 6 órahosszat keverjük. Ezután 100 ml etilacetáttal hígítjuk és 2x50 ml 0,18 m kénsavval, 3x25 ml 10%-os nátrium-karbonáttal, majd 50 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton megszorítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk (szilikagél, 9:1 diklórmetán.’éter) és 0,9137 g (1,84 mmól, 47%) N-dietoxi-karbonil-metilamidot kapunk. NMR (CDCb) (é): 1,06-1,37(9H,m), 3,87-3,93(lH,d,J=6Hz), 4,13-4,37(4H,q), 3,67-4,77(2H, széles m), 5,07-5,13 (lH,d), 7,23(5H,s), 7,33-7,5(5H, széles m), 8,1-8,25(111, széles d).
0,45 g (0,92 mmól) ox-L-treonil-amíno-malonátot és 0,26 g (0,1 mmól) trifenilfoszfint oldunk 15 ml tetrahidrofuránban. Az elegyhez 0,5 óra alatt 0,196 ml (0,1 mmól) diizopropil-azo-dikarboxilát 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk és kromatografáljuk (szilikagél, 9:1 diklórmetán:éter). 0,32 g a terméket tartalmazó elegyet eluélunk. NMR analízis ezerint ez a kívánt 0-laktám terméket, dehidro-peptidel és pirrolidont tartalmaz. A termékek aránya (73%) durván 2:1:1. Ismételt kromatografálás segítségével 50 mg (0,1 mmól, 11%) kívánt β-laktómol izolálunk. O. p.: 140-142 »C. NMR (CDCb) (<$): 1,16-1,14(9H,m), 4,09-4,5(7H,m), 5,13(lH,s) 7,23(5H,s)7,3-7,66(5H,m).
Az ox-védőcsoportot a ciklizólt termék etilalkoholban 10% palládium tartalmú aktív szón katalizátor alkalmazása mellett körülbelül 0,24 MPa hidrogén nyomáson végzett katalitikus hidrogénezéeóvel távolítjuk el. Dietil-3 (S) -amino- l-malonii-4-metil-2-azetid inon t kapunk.
8. Példa
N(Di(etoxi-karbonil)-metil1-3-[(R)-(t-butoxi-kar bonil) -aminol-4 (R) - (me toxi-kar bonil)-2-azetidinon g (6,7 mmól) L-eritro-^-hidroxi-aszparaginsavat oldunk 15 ml metanolban, amely 1,1 ml tömény sósavat tartalmaz és az oldatot visszafolyatás melletti forráB hőmérsékletén tartjuk 3 órán ól. Lehűtés közben a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. A ezilérd terméket dietiléterrel eldolgozzuk, leszűrjük és 1,32 g (99%) metil-o-hidroxi-aszparaginsav-hidrokloridot kapunk, O. p. kb. 182-183 °C.
600 mg (3,0 mmól) észter hidrokloridot oldunk 15 ml tetrahidrofurán-víz (1-1) elegyben, amely 6G0 mg (3,0 mmól) t-butil-pirokarbonátot és 1,25 ml (9,0 mmól) trietilamint tartalmaz. A reakcióelegyet 1,5 óra múlva 25 ml etilacetáttal extraliáljuk, majd 6 n sósavval 2 pH értékre savanyítjuk. A savas elegyet további 3x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 50 ml telített sóoldattal mossuk és magnézíuinszulfálon megszorítjuk. Szűrés és bepárlás utón 632 mg (2,4 mmól, 80%) metil-N-(t-butoxi-karbonil)-L-eritro~í-hidroxi-aBzparaginsavat kapunk. NMR (CDCb) (4): l,46(9H,s), 3,8(311,6), 4,53(lH,d), 4,8-4,9 (IH,széles d),
5,73-5,8(lH, széles d), és 6,9-7,1 (2H, széles b).
A t-butoxi-karbonil-védett észtert a B. módszer eljárása szerint dietil-ainino-malonáttal a (XXXVIII) képletű amiddé alakítjuk. Az amidot trifenil-foszfinnal és diizopropil-azo-dikarboxiláttal reagáltatjuk és a kívánt terméket kapjuk.
Claims (7)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol az általános képletben
R jelentése aminoceoporl, ftóliniidocsoport, benziloxi-karbonil-amino-csoporl, difenil-oxazo]ín-2-on-3-il-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilceoport,
Rj jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szériatomos alkilcsoport,
Y jelentése a (III) általános képletű szubsztituált metilcsoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, és
R* jelentése 1-4 szénatomos alkilceoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R, R1, R1 és Y jelentése a fentiekben megadott,
X jelentése hidroxicsoport vagy halogénatora, gyűrűzárósnak vetünk alá, és a kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárást dialkil-azodikarboxilót és szerves foszforvegyűlet segítségével hajtjuk végre olyan kiindulási anyag esetébon, amelyben X jelentése hidroxicsoport; és litium-dialkil-amiddal hajtjuk végre olyan kiindulási anyag esetében, amelyben X jelentése halogénalom.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves foszforvegyületet és a dialkil-azo-dikarboxilátot külön-kűlőn legalább 100 mólszózalék mennyiségben alkalmazzuk, amennyiben a kiindulási anyagban X jelentése hidroxicsoport és a dilakil-amidot körülbelül 200 mólszózalék mennyiségben alkalmazzuk, amennyiben a kiindulási anyagban X jelentése halogénalom.
-817
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dialkil-azo-dikarboxiistként diizopropil-azo-dikarboxilátot vagy dietíl-azo-dikarboxilátot és szerves foszforvegyületként trifenil-foszfint, frifenil-foszfilot, difenil-fenil-foszfátot vagy fenil-difenil-foszfinoátot használunk.
5. A 2. vagy 3. igénypont ezerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lítium-dialkil-amidként litium-diizopropil-amidot használunk.
R' és R2 jelentése Y jelentése ftálimidocsoport, hidrogénatom, és jelentése di(etoxi-karbonil )-metil-csoporL; vagy (benziloxi-karbonil)-aminoje len Lé se csoport, és R2 jelentése jelentése
6. Az 1-5. igénypont bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállításéra, ahol R jelentése ftálimido- vagy benzil-oxi-karbonil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyűletek, ahol
R jelentése ftáliiuidocsoport,
R1 és Rz jelentése hidrogénatom, és Y jelentése (metoxi-karbonil)-metil-csoport; vagy hidrogénatom, di(etoxi-karbonil)-metil-csoport; vagy jelentése aminocsoport, jelentése hidrogénatom, metilcsoport, és di(eloxi-karbonil)-metil-csoport; vagy jelentése aminocsoport,
R1 és R2 jelentése hidrogénatom, és di(etoxi-karbonil)-metilvagy ezek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46310183A | 1983-02-02 | 1983-02-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU195772B true HU195772B (en) | 1988-07-28 |
Family
ID=23838863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84430A HU195772B (en) | 1983-02-02 | 1984-02-01 | Process for producing n-(substituted methyl)-azetidin-2-one compounds |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0116432A3 (hu) |
| JP (1) | JPS6023363A (hu) |
| KR (1) | KR870000230B1 (hu) |
| CA (1) | CA1267415A (hu) |
| DK (1) | DK38284A (hu) |
| GB (1) | GB2134902B (hu) |
| GR (1) | GR81665B (hu) |
| HU (1) | HU195772B (hu) |
| IE (1) | IE840230L (hu) |
| IL (1) | IL70782A (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4751299A (en) * | 1983-11-18 | 1988-06-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active β-lactams and method of their production |
| WO1986000615A1 (en) * | 1984-07-13 | 1986-01-30 | Sanraku Incorporated | New 2-oxoazetidines, process for the preparation and utilization thereof |
| NZ214691A (en) * | 1984-12-27 | 1988-08-30 | Sumitomo Pharma | The preparation of carbapenem derivatives and beta-lactam intermediates |
| JPH085853B2 (ja) * | 1985-09-24 | 1996-01-24 | 第一製薬株式会社 | ラクタム化合物およびその製法 |
| GB8528380D0 (en) * | 1985-11-18 | 1985-12-24 | Ici Plc | Process |
| US5631365A (en) | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7207209A (hu) * | 1971-05-28 | 1972-11-30 | ||
| CA1024518A (en) * | 1972-04-10 | 1978-01-17 | Queen's University | Azetidinones and their production and use |
| DE2615621A1 (de) * | 1975-04-10 | 1976-10-21 | Massachusetts Inst Technology | Beta-lactam-antibiotika und -zwischenprodukte sowie ihr herstellungsverfahren |
| NL7806860A (nl) * | 1977-07-05 | 1979-01-09 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van met nocardicine verwan- te azetidinonen. |
| JPS604814B2 (ja) * | 1978-03-03 | 1985-02-06 | 協和醗酵工業株式会社 | ２−アゼチジノン誘導体およびその製造法 |
| GB2006195B (en) * | 1977-09-30 | 1982-03-17 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | 2-azetidinone derivatives |
| US4195021A (en) * | 1977-10-26 | 1980-03-25 | Eli Lilly And Company | 1,3-Disubstituted 2-azetidinone antibitotics |
| JPS5592363A (en) * | 1978-12-29 | 1980-07-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | New 2-azetidinone derivative |
| EP0017992A1 (en) * | 1979-04-19 | 1980-10-29 | Merck & Co. Inc. | 2-Substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for preparing them, antibiotic pharmaceutical compositions containing same and process for preparing intermediates |
| JPS55164671A (en) * | 1979-06-08 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Azetidine derivative and its preparation |
| US4397784A (en) * | 1980-11-07 | 1983-08-09 | Abbott Laboratories | Inhibitors of transpeptidase |
| JPS5857360A (ja) * | 1981-10-01 | 1983-04-05 | Ajinomoto Co Inc | アゼチジノン誘導体 |
-
1984
- 1984-01-25 GR GR73618A patent/GR81665B/el unknown
- 1984-01-25 IL IL70782A patent/IL70782A/xx unknown
- 1984-01-26 CA CA000446140A patent/CA1267415A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-27 DK DK38284A patent/DK38284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-30 EP EP84300560A patent/EP0116432A3/en not_active Ceased
- 1984-01-30 GB GB08402335A patent/GB2134902B/en not_active Expired
- 1984-01-31 IE IE840230A patent/IE840230L/xx unknown
- 1984-01-31 JP JP59017629A patent/JPS6023363A/ja active Pending
- 1984-02-01 HU HU84430A patent/HU195772B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-01 KR KR1019840000452A patent/KR870000230B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0116432A3 (en) | 1985-03-27 |
| IL70782A0 (en) | 1984-04-30 |
| IE840230L (en) | 1984-08-02 |
| GR81665B (hu) | 1984-12-12 |
| GB8402335D0 (en) | 1984-02-29 |
| JPS6023363A (ja) | 1985-02-05 |
| CA1267415A (en) | 1990-04-03 |
| IL70782A (en) | 1991-03-10 |
| KR840007719A (ko) | 1984-12-10 |
| DK38284D0 (da) | 1984-01-27 |
| GB2134902B (en) | 1987-04-01 |
| GB2134902A (en) | 1984-08-22 |
| KR870000230B1 (ko) | 1987-02-18 |
| DK38284A (da) | 1984-08-23 |
| EP0116432A2 (en) | 1984-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4595532A (en) | N-(substituted-methyl)-azetidin-2-ones | |
| US4631150A (en) | Process for the preparation of penems | |
| US4675399A (en) | Cyclization process for β-lactams | |
| FI75163C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar. | |
| US4576751A (en) | β-Lactams | |
| EP0252744B1 (en) | 3-Beta-(3,4-disubstituted succinimido)azetidinones | |
| EP0635488B1 (en) | Novel process for preparing azetidinone compound and novel starting compound therefor | |
| JPH0557980B2 (hu) | ||
| KR960000048B1 (ko) | 베타-락탐 항생제의 제조에 유용한 키랄 아제티디논 중간체 및 이의 제조방법 | |
| JP3639449B2 (ja) | ３−アミノ−ピロリジン誘導体の製造方法 | |
| HU195772B (en) | Process for producing n-(substituted methyl)-azetidin-2-one compounds | |
| KR101774812B1 (ko) | 테비페넴 피복실의 제조방법 | |
| SE458610B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av cefem-foereningar | |
| Hatanaka et al. | Synthesis of 3-aminonocardicinic acid, the basic nucleus of nocardicins. | |
| JP2735297B2 (ja) | 中間体の製造法 | |
| WO1988000941A1 (en) | ASYMETRIC SYNTHESIS OF ENANTIOMERICALLY PURE MONOCLYCLIC beta-LACTAM INTERMEDIATES | |
| Ernest et al. | 2‐Oxocephems and 2‐Acetylpenems‐Selective Formation in an Intramolecular Wittig Reaction | |
| WO2007037303A1 (ja) | テトラ置換－５－アザスピロ[２．４]へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体 | |
| KR100404685B1 (ko) | 4-히드록시페닐글리신 무수물을 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법 | |
| HU199136B (en) | Process for producing 2-oxo-4-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-5-carboxylic acids | |
| JP3406669B2 (ja) | β−ラクタム系化合物の製造方法及びその中間体 | |
| JP2628876B2 (ja) | チアゼピン誘導体の製造法 | |
| JPH03246274A (ja) | 光学活性１，３―ジ置換アゼチジノンの新規製造法 | |
| JP2001002679A (ja) | テトラヒドロチエノイミダゾール誘導体及びその製法 | |
| WO1997042170A1 (en) | A process for the preparation of azetidinones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |