SE458610B - Foerfarande foer framstaellning av cefem-foereningar - Google Patents

Description

S CH \N^Vh: 3 . 32/ - C33 + _ lsocyanat ___-_) in f 3 'ëoozf (I) ' RI' 33 5 \ O ll Ry OCNHRG ° g .css coorf' (IV) Rl\ §3 s w _'2S.___> Nw-l/ , . Ry N X o C33 .--ß- V S ïälknin aEx-leriflq- š R 0 gl! -CNB nznša-l/s O “f-r .I 458 610 4"' / _ 0 ca, COOR? jvxxx) 3 S /CH coon7 3 (XI) Visa 610 , 4 1 vina famn: al, 112, m3, coox4 och coorü har nedan angivna betydelser och N e R8-C- är en inom penicillin- och cefalosporinomrâdet känd konventionell ecylgrupp.

Uppfínningen avser närmare bestämt ett förfarande för fram- ställning av föreningar med formeln 3 n a: 4 s 1” R 1/ ¿ _ ca, coon' vari R1 är väte och R2 är väte, en eminoskyddande grupp eller en acylgrupp med formeln 0 als n *(A)r(CE2)s(C3)t'C“ 16 där R15 är väte eller en substítuerad eller osubstítuerad alkyl-, aryl-, aralkyl-, cykloalkyl-, heterocyklyl- eller heterocyklylalkylgrupp, R15 är amino, substituerad amino, acylamino, hydroxi, azido, halogen, karboxi, karhamoyl, guanidíno, sulfo, sulfamíno, fosfono, acyloxi, tetrazolyl eller karboalkoxi, r är 0 eller 1, s är ett heltal från 0 till 6, t är 0 eller 1 och A är syre eller svavel, eller vari R1 och R2 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna âr en ftalimidogrupp, en succinimido- grupp eller en grupp med formeln *ll .'12 --N H_._ 39 Jeø 'v ?-' 4558 61 Û dar :<9 och a1° a: lagra anyl, 1:11 a: 1,4-cy1<1°nexad1eny1, fenyl, p-hydroxifenyl, tienyl, furyl, tetrezolyl, tiazolyl eller tiadiazolyl och R12 är väte, en aldehydrogrupp eller en nítrosogrupp, R3 är väte, lägre alkyl, lägre alkoxí, lägre alkyltio eller R13 (CH(0H)-, där R13 är substituerad eller osubstituerad lägre alkyl eller substituerad eller osubstitu- erad aryl och COOR7 är -COOH, en skyddad karboxylgrupp eller ett derivat av en karboxylgrupp, varvid förfarandet utmärkes av att man omsätter en förening med formeln I 1:3 - š ca Bg g / = 17 “M1 C53 n -/__._.N å' 'coonl I 0 vari R1, R2 och R3 har ovan angivna betydelse och COOR4 är en skyddad karboxylgrupp eller ett derivat av en karboxylgrupp, vid en temperatur upp till ca 200°C i ett inert organiskt lösningsmedel med minst en ekvimolär mängd av ett isocyanat med någon av nedan angivna formler (a) - (c) i närvaro av en organisk bas eller en oorganisk bas, som är löslig i det organiska lösníngsmedlet, vid ett alkalískt pH-värde och att man, om R7 icke är väte, eventuellt omvandlar COOR7 till en karboxylgrupp medelst konventionella förfaranden: (a) i w X - M - NCO 4 där W4, X4 och Y4 vardera är en isocyanatgrupp och M4 är kisel eller W4 och X4 sammantagna är =0, Y4 är substituerad 458 610 eller osubstituerad lägre alkyl eller lägre alkoxi och M4 är kol; (b) (W4)m - Si - (NC0)4-m, där W4 är lägre alkyl och m = l - 3; och 0 (e) 1114 - s - Nco H O där R14 är substituerad eller osubstituerad lägre alkyl eller aryl.

Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen är R1 och R2 i en penícillinsulfoxidester-utgángsmaterialet samantagna med den kvâveatom till vilken de är bundna en ftalimidogrupp, en succinimidogrupp eller en grupp med formeln Rll 0 Rl2_N “_ vari R9 och R1° är lägre alkyl, R11 är 1,4-cyklohexadienyl, fenyl, p-hydroxifenyl, tienyl, furyl, tetrazolyl, tíazolyl eller tiadiazolyl och R12 är väte en aldehydgrupp eller en nitrosogrupp. ' R11 år i synnerhet fenyl eller p-hydroxifenyl.

Enligt en annan íöredragen utföringsform av uppfinningen är 4558 6'l0 7 1 peníclllineulfoxidester-utgángsmateríalet R1 väte och R2 en acylgrupp med formeln 0 n15-(A)r(cH¿)s(ïa)t-ë- (XIV) 16 vari r är 0 eller 1, s är ett heltal 0-6, t är 0 eller 1, A år syre eller svavel, R15 är amíno, substituerad amino, acylamíno, hydroxí, azído, halogen, karboxí, karbamoyl, guanídíno, sulfo, sulfamino, fosfono, acyloxí, tetrazolyl eller karboalkoxí och R15 är väte eller en substituerad eller osubstituerad alkyl-, aryl-, aralkyl-, cykloalkyl-, hetero- cyklyl- eller heterocyklylalkylgrupp. _ Enligt en mera föredragen utföringsform har acylgruppen i formeln XIV strukturen ' “å 15 R "C" (XV) vari Rls har ovan angivna betydelse. Gruppen Rls kan vara osubstituerad eller kan vara substituerad med sådana grup- per som OH, SH, SR (där R är alkyl eller aryl), alkyl, al- koxi, aryl, halo, cyano, karboxi, nitro, sulfoamino, kar- bamoyl, sulfonyl, azido, amino, substituerad amino, halo- alkyl, karboxíalkyl, karbamoylalkyl, N-substituerad karba- moylalkyl, guanidino, N-substituerad guanidino, guanidino- ~ -l=4sa 610 8 alkyl eller liknande. Exempel på lämpliga acylgrupper med formeln XV är sådana vari Ris är bensyl, p-hydroxibensyl, 4-amino-4-karboxibutyl, metyl, cyanometyl, n-amyl, n-heptyl, etyl, propyl, isopropyl, 3- eller 4-nitrobensyl, fenetyl, ß , ß -d1fepyletyl, metyldifenylmetyl, trifenylmetyl, Z-me- toxifenyl, 2,6-dimetoxifenyl, 2,4,6-trimetoxifenyl, 3,5-di- metyl-4-isoxazolyl, 3-butyl-5-metyl-4-isoxazolyl, S-metyl- 3-fenyl-4-isoxazolyl, 3-(2-klorfenyl)-5-metyl-4-isoxazolyl, 3-(2,6-diklorfenyl)-5-metyl-4-isoxazolyl, 2- eller 3- (5-me- tyltienyl)metyl, D-4-amino-4-karboxibutyl, D-4-N-bensoyl- amino-4-karboxi-n-butyl, p-aminobensyl, o-aminobensyl, m-aminobensyl, (3-pyridyl)metyl, 2-etoxi-1-naftyl, 3-kar- boxi-2-kinoxalinyl, 3-(2,6-diklorfenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxa- zolyl, 5-metyl-3-(4-guanidinofenyl)-4-isoxazolyl, 4-guanidino- metylfenyl, 4-guanidinometylbensyl, 4-guanidinobensyl, 4- guanidinofenyl, 2,6-dimetoxi-4-guanidinofenyl, o-sulfcbensyl, p-karboximetylbensyl, p-karbamoylmetylbensyl, m-fluorbensyl, m-brombensyl, p-klorbensyl, p-metoxibensyl, 14haftylmetyl, 3-isotiazolylmetyl, 4-isotiazolylmetyl, 5-isotiazolylmetyl, 4-pyridylmetyl, 5-isoxazolylmetyl, 4-metoxi-S-isoxazolyl- metyl, 4-metyl-5-isoxazolylmetyl, l-imidazolylmetyl, 2-ben- sofuranylmetyl, 2-indclylmetyl, 2-fenylvinyl, 2-fenyletynyl, 2-(5-nitrofuranyl)vinyl, fenyl, o-metoxifenyl, o-klorfenyl, o-fenylfenyl, p-aminometylbensyl, 1-(5-cyanotriazolyl)metyl, difluormetyl, diklormetyl, dibrommetyl, l-(3-mety1imidazolyl)- metyl, 2- eller 3-(5-karboximetyltienyl)metyl, 2- eller 3-(4- karbamoy1tienyl)metyl, 2- eller 3-(5-metoxitienyl)mety1, 2- eller 3-(4-klertienyl)metyl, 2- eller 3-(5-sulfotienyl)metyl, 2- eller 3-(5-karboxítienyl)metyl, 3-(l,2,S-tiadiazolyl)metyl, 3-(4-metoxi-1,2,5-tiadiazolyl)metyl, 2-furylmetyl. 2-(5-nítro- furyl)metyl, 3-furylmetyl, 2-tienyl metyl, 3-tienylmetyl, tetrazolylmetyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklo- hexylmetyl, cyklohexylpropyl, dihydrobensyl, dihydrofenyl- metyl, tolylmetyl, xylylmetyl, tetrahydronaftylmetyl, pipera- zinylmetyl, pyrrolidinylmetyl, bensotiazolylmetyl, bensoxa- zolylmetyl och lH-(eller 2H)-tetrazolylmety1.samt 3-fenyl-4- isoxazolyl. I < .._ .-........... . .. ....... _ .......... ._ 458 610 9 Enligt en annan mera föredragen utföringsform har acylgrup- pen i formeln XIV strukturen 0 Rl5A(CH2)så- (XVI) vari R15, A och s har ovan angivna betydelse. Exempel på lämpliga grupper med formeln R15A(CH2)s- innefattar metoxi- metyl, metyltiometyl, cyklohexyltiometyl, cyklohexyloximetyl, dihydrofenoximetyl, dihydrofenyltiometyl, cyklopentyloxi, cyklohexyloxi, dihydrofenoxi, bensyloxi, xylyloxi, tolyloxi, naftoxi, fenyltiometyl, butylmerkaptometyl, allyltiometyl, 2-furyloxi, 8-kinolyloxi, pyridylmetoxi, trikloretoxi, 1-cyklopropyletoxi, p-nitrobensyloxi, o-klorbensyloxi, o-nitrobensyloxi, p-metoxibensyloxi, 3,4-dimetoxibensyloxi, eó-klorkrotylmerkaptometyl, fenoximetyl, fenoxietyl, fenoxi- butyl, fenoxibensyl, difenoximetyl, dimetylmetoximetyl, di- metylbutoximetyl, dimetylfenoxímetyl, 4-guanidinofenoximetyl, 4-pyridyltiometyl, p-(karboximetyl)fenoximetyl, p-(karboxi- metyl)fenyltiometyl, 2-tiazolyltiometyl, p-(sulfo)fenoxi- metyl, p-(karboxi)fenyltiometyl, p-(karboximetyl)fenoximetyl, p-(karboximetyl)fenyltiometyl, 2-pyrimidinyltiometyl, fenetyl- tiometyl och l-(5,6,7,8-tetrahydronaftyl)-oxometyl.

Enligt en ytterligare mera föredragen utföringsform har acyl- gruppen med formeln XIV strukturen n R15cH-c- (xvII) 1 RIG 15 16 . . vari R -och R har ovan angivna betydelser. Exempel pa lämpliga grupper med formeln Rl5-ïH- RI6 .'_45s 610 10. innefattar 0L-aminobensyl, d-amino-Z-tienyl, al-metylamino- bensyl, Of -amino-metylmerkaptopropyl, d -amino-B- eller 4- klorbensyl, d -amino-B-eller d-hydroxibensyl, O! -axnino-ZA- diklorbensyl, d-amino-B A-diklorbensyl, ß (-) -OC-hydroxi- bensyl, (X -karboxibensyL o! -amino-B-tienyl, Cl-aznino-Z-tie- nyl, D- (-)-O!-amino-B-klor-ll-hydroxibensyl, IN-h-fl-amino- B-tienyl, l-aminocyklohexyl ,- O! l- (S-tetrazolyhbensyl, Z-(d- karboxzl) tienylmetyl, 3- ( Oí-karboxi) furylmetyl, G -sulfamino- bensyl, d-sulfamino-B-tienyl, O!-(N-metylsulfaminokbensyl, D(-)-ü-guanidino-2-tienyl, D(-)- (í-guanidinobensyl, of.- guanylureidobensyl, d -hydroxibensyL ol-azidobensyl, cl-fluorbensyl, 4-(5-metoxi-1,3-oxadiazolyl)-aminometyl, 4-(5-metoxi-1,3-oxadiazolyl)-hydroximetyl, 4-(5-metoxi-l,3- oxadiazolyl)-karboximetyl, 4-(S-metoxi-1,3-sulfadiazolyl)- aminometyl, 4-(5-metoxi-1,3-sulfadiazolyl)-hydroximetyl, 4-(S-metoxi-1,3-sulfadiazolyl)-karboximetyl, 2-(5-klortienyl)- aminometyl, 2-(5-klortienyl)-hydroximetyl, 2-(5-klortienyl)- karboximetyl, 3-(1,2-tiazolyl)-aminometyl, 3-(l,2-tiazo1yl)- hydroximetyl, 3-(1,2-tiazolyl)-karboximetyl, 2-(l,4-tiazoly1)- aminometyl, 2-(1,4-tiazolyl)-hydroximetyl, 2-(l,4-tiaz01yl)- karboximetyl, 2-bensotienylaminometyl, 2-bensotienylhydroxi- metyl, Z-bensotienylkarboximety1, O! -sulfobensyl och GL-fos- fonobensyl.

Om acylgruppen innehåller en' funktionell grupp, såsom amíno, hydroxi, merkapto eller karboxi, kan den funktionella grup- pen skyddas med en lämplig skyddsgrupp. Eftersom acylsido- kedjan i ett senare skede kan komma att spjälkas för fram- ställning av den fria aminoföreningen (som eventuellt kan återacyleras med en annan sidokedja) , är det icke alltid nödvändigt att skydda reaktiva substituentgrupper i sidoked- jan.

Lämpliga skyddsgrupper för aminogruppen innefattar sådana konventionella skyddsgrupper såsom de acylgrupper som lätt kan avspjälkas,exempelvis trikloretoxikarbonyl, bensyloxi- karbonyl, p-toluensulfonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl, o-klor- v 1 . ..._ . _ ......... ._....._......,-_...._4....... _.. .. 11 458 610 bensyloxikarbonyl, o-nitrofenylsulfenyl, kloracetyl, tri- fluoracetyl, formyl, tert-butoxikarbonyl, p-metoxibensyloxi- karbonyl, 3,4-dimetoxibensyloxikarbonyl, 4-fenylazobensyloxi- karbonyl, 4-(4-metoxifenylazo)bensyloxikarbonyl, pyridin-l- oxid-2-metoxi-karbonyl, 2-pyridylmetoxikarbonyl, 2-furyloxi- karbonyl, difenylmetoxikarbonyl, 1,1-dimetylpropoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, l-cyklopropyletoxikarbonyl, ftaloyl, succinyl, l-adamantyloxikarbonyl eller 8-kinolyloxikarbonyl eller andra grupper, som lätt kan avspjälkas (exempelvis trityl, 2-nitrofenyltio, 2,4-dinitrofenyltio, 2-hydroxiben- syliden, 2-hydroxi-5-klorbensyliden, 2-hydroxi-l-naftylmety- len, 3-hydroxi-4-pyridylmetylen, 1-metoxikarbonyl-2-propyli- den, l-etoxikarbonyl-2-propyliden, 3-etoxikarbonyl-2-butyli- den, 1-acetyl-2-propyliden, l-bensoyl-2-propyliden, l-/N-(2- metoxifenyl)-karbamoyl/-2-propyliden, l-/N-(4-metoxifeny1)- karbamoyl/-2-propyliden, 2-etoxikarbonylcyklohexyliden, 2-etoxikarbonylcyklopentyliden, 2-acetylcyklohexyliden, 3,3-dimetyl-5-oxocyklohexyliden eller mono- eller bis-trial- kylsilyl). Andra konventionella aminoskyddsgrupper, såsom 'de som beskrivs i "Protective Groups in Organic Chemistry." J.F.w. Mcomie, Ed., Plenum Press, New York 1973, kap. 2, är även lämpliga.

Lämpliga skyddsgrupper för hydroxi- eller merkaptogrupperna innefattar konventionella skyddsgrupper för hydroxi- eller merkaptogrupper, såsom de acylgrupper som lätt kan avspjäl- kas (exempelvis bensyloxikarbonyl, 4-nitrobensyloxikarbonyl, 4-metoxibensyloxikarbonyl, 3,4-dimetoxibensyloxikarbonyl, 4-fenylazobensyloxikarbonyl, 4-(4-metoxifenylazo)-bensyloxi- karbonyl, tert-butoxikarbonyl, l,l-dimetylpropoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, 1-adamantyloxikarbonyl, l-cyklopropvl- etoxikarbonyl, 8-kinolyletoxikarbonyl, 2,2,2-trikloretoxi- karbonyl; 3-jodpropoxikarbonyl, 2-furfuryloxikarbonyl, 8-kinolyloxikarbonyl och trifluoracetyl) och sådana andra skyddsgrupper än acylgrupper,som lätt kan avspjälkas, exem- pelvis bensyl, trityl, metoximetyl, 2-nitrofenyltio och 2,4- dinitrofenyltio. Andra konventionella hydroxi--och merkapto- skyddsgrupper innefattande de som beskrivs i "Protective ïfï _4512 610 ~ 12 Groups in Organic Chemistry", supra kap. 3 och 7, är lämp- liga.

Skyddsgruppen för karboxigruppen kan vara någon av de kon- ventionella skyddsgrupper som används för att skydda en karboxigrupp, exempelvis en estergrupp såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, butyl, bensyl, difenylmetyl, trifenylmetyl; p-nitrobensyl, p-metoxibensyl, bensoylmetyl, acetylmetyl, p-nitrobensoylmetyl, p-klorbensoylmetyl, p-me- tansulfonylbensoylmetyl, ftalimidometyl, trikloretyl, 1,1- dimetyl-2-propynyl, acetoximetyl, propionyloximetyl, pivalo- yloximetyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,1-dimetyl-2-propenyl, 3-metyl-3-butenyl, succinimidometyl, l~cyklopropyletyl, 3,5-di(tert)butyl-4-hydroxibensyl, metylsulfenylmetyl, fe- nylsulfenylmetyl, metyltiometyl, fenyltiometyl, dimetylamino- metyl, 2-metoxikinolin-1-oxid, 2-metylpyridin-l-oxid, klor- oxalyl eller di(p-metoxifenyl)metylester, en silylestergrupp härrörande från en silylförening, såsom dimetyldiklorsilan (se den amerikanska patentskriften 3 944 545, den jananska offentliggjorda patentansökningen 7332/1971 och den holländska offentliggjorda patentansökningen 7 105 259) eller ett metall- eller icke-metallderivat av karboxigruppen härrörande från sådana föreningar som bortriklorid, (C2H5)2AlCl, (CH30)2PCl och liknande, vilka avslöjas i den brittiska patentskriften 1 409 415. Andra lämpliga konventionella karboxylskyddsgrup- per avslöjas i “Protective Groups in Organic Chemistry", supra, kap. 5.

I penicillinsulfoxidester-utgàngsmaterialet ovan definieras -COOR4 såsom en skyddad karboxylgrupp eller ett derivat av en karboxylgrupp. Lämpliga karboxylskyddsgrupper är väl kända inom tekniken och innefattar de som ovan har angivits för att skydda karboxylsubstituenterna på acylsidokedjan. R4 kan även vara ett metall- eller icke-metallderivat, som i enlig- het med vad som nyss sagts används för att skydda karboxyl- substituenter. Gruppen -COOR4 är företrädesvis 13 458 610 (l) en ester, såsom en silylester av ovan angivet slag, en alkyl- eller alkenyl-(exempelvis metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-,-tert-butyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, vinyl-, l-propenyl-, 2-propenyl- eller 3-buteny1)ester, en aryl- (exempelvis fenyl-, xylyl-, tolyl- eller naftyl-)ester, en aralkyl- (exempelvis en bensyl- eller difenylmetyl-)ester eller en ester, vari en av kolatomerna i alkylgruppen är er- satt med en kväve-, svavel- eller syreatom eller med en karbonylgrupp, såsom metoximetylester, etoximetylester, metyltioetylester, metyltiometylester, dimetylaminoetylester, dietylaminoetylester, fenoximetylester, fenyltiometylester, metylsulfenylmetylester, fenylsulfenylmetylester, bensoyl- metylester eller toluoylmetylester, eller en ester innehål- lande en eller flera lämpliga substituenter (exempelvis halo- gen, alkoxi, alkansulfonyl eller fenylazo), såsom klormetyl- ester, brommetylester, trikloretylester, cyanometylester, p-nitrofenylester, 2,4,S-triklorfenylester, 2,4,6-triklor- fenylester, pentaklorfenylester, p-metylsulfonylfenylester, 4-fenylazofenylester, 2,4-dínitrofenylester, p-klorbensyl- 7 ester, o-nitrobensylester, p-metoxibensylester, p-nitroben- sylester, 3,4,S-trimetoxibensylester, bis(p-metoxifenyl)me- tylester, pentaklorbensylester, triklorbensylester, 3,5- di(tert)butyl-4-hydroxibensylester, p-nitrofenyltiometylester, p-nitrobensoylmetylester eller p-klorbensoylmetylester eller en ester bildad av en tioalko- hol, en substituerad tioalkohol,, N-hydroxisuccinimid, N- hydroxiftalimid, tetrahydrofuran, 1-cyklopropyletanol, 1- fenyl-3-metyl-5-pyrazolon, 3-hydroxipyridin, 2-hydroximetyl- pyridin-l-oxid, 1-hydroxi-2(lH)-pyridin, dimetylhydroxiamin, dietylhydroxiamin, glykolamid, 8-hydroxikinolin, 2-hydroxi- metylkinolin-1-oxid, metoxiacetylen, etoxiacetylen, tert-bu- tyletynyldimetylamin, tert-butyletynyldietylamin, etyletynyl- dietylamin eller ett inre salt av 2-etyl-5-(3-sulfofenyl)isoxa- zoliumhydroxid; eller (2) en syraamid, såsom en N-alkylsyraamid (exempelvis N-metyl- syraamid eller N-etylsyraamid), N,N-dialkylsyraamid (exempel- -vï-”U-g-y-rí Is 'gsa 610 14 vis N,N-dimetylsyraamid, N,Ü-dietylsyraamid eller N-metyl-N- etylsyraamid) eller en syraamid med imidazol, bensotriazol, en 4-substituerad imidazol eller en skyddad tetrazol.

Andra lämpliga konventionella karboxiskyddsgrupper avslöjas i 'Protective Groups in Organic Chemistry", supra, kap. S.

Omsättningen av penicillinsulfoxiden med isocyanateti utförs i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom dioxan, toluen, xylen, bensen, tetrahydrofuran, metylisobutylketon, 1,2-dikloretan, metylkloroform eller liknande. Reaktionen kan eventuellt utföras i ett överskott av isocyanat såsom lösningsmedel. Dioxan är ett föredraget lösningsmedel.

Reaktionen utföres s inom ett brett temperaturintervall upp till ca 200°C, företrädesvis från ca 70° till ca l40°C och i synnerhet från ca 900 till ca ll5°C.

Det är synnerligen lämpligt att utföra reaktionen vid åter- flödestemperaturen hos ett på lämpligt sätt utvalt lösnings- medel.

Reaktionstiden är icke kritisk och kan variera från en time till 24 timmar eller däröver, beroende på de speciella reak- tanterna ifråga, reaktionstemperaturen etc. I allmänhet är det föredraget att utföra reaktionen under ca 1-10 timmar och en typisk reaktionstid är ca 3-7 timmar.

Penicillinsulfoxiden omsätts isocyanatet och med minst en ekvivalent av företrädesvis med ett överskott därav.

Upp till ca 5 ekvivalenter eller däröver av isocyanatet kan utnyttjas, men man uppnår ingen fördel med att använda större mängder.-Isocyanatet medverkar till att upprätthålla ett vattenfritt reaktionsmedium genom att infånga eventuellt närvarande fritt vatten. Det är föredraget att använda ca 2-4 ekvivalenter av isocyanatet och i synnerhet ca 3 ekviva- lenter av isocyanatet per ekvivalent av penicillinsulfoxiden. 4553 61 0 15 Nar man framställer cefem-föreningen medelst förfarandet enligt uppfinningen har det visat sig att de högsta utbytena av cefem-föreningen erhålls om en bromidjonkälla även sätts till reaktionsblandningen.

Vid förfarandet enligt uppfinningen kan man använda vilken som helst organisk eller oorganisk bas. Reaktionen kan ut- föras i ett organiskt lösningsmedel genom användning av en bas, som är löslig däri, eller genom användning av ett två- fassystem av vatten och ett organiskt lösningsmedel, i vil- ket system basen är vattenlöslig.

Vid användning av ett tvåfassystem för basbehandlingen kan man utnyttja vilken som helst av de vanliga vattenlösliga baserna, exempelvis Neon, Kon, K2co3, Na2co3, NaHto3, xaco3, en alkalisk fosfatbuffert eller liknande. När basbehandlingen utförs i ett organiskt lösningsmedel kan man använda vilken som helst av de sedvanliga baser som är lösliga i ett orga- niskt lösningsmedel exempelvis en tertiår amin såsom tri- etylamin, pyridin, kinolin, isokinolin, lutidin, tetrametyl- guanidin eller liknande. Det har visat sig att vissa baser, såsom KZCO3, vilka allmänt anses vara olösliga i organiska lösningsmedel, synes ha tillräcklig löslighet i vissa orga- niska lösningsmedel, såsom dioxan, för att kunna utnyttjas i dylika system.

Den bas som utnyttjas behöver icke tillsâttas i en stökio- metrisk mängd eftersom basen endast tjänstgör såsom.kata1y- sator. Man kan således använda från ca 5 till ca 150 mol% av basen och företrädesvis från ca 20 till ca 50 molt. En större mängd av basen kan utnyttjas men ökar normalt icke utbytet. Användningen av mindre än ca 5 mo1% av basen ökar vanligtvis i orimligt hög grad reaktionstiden och/eller produktutbytet. Den mest lämpliga mängden bas beror bl.a. på det speciella lösningsmedelssystemet ifråga. v 16 g 458 610 Såsom angetts ovan har det visat sig att vid omsättningen av en penieillinsulfoxid med ett isocyanat i ett steg i närvaro av en bas för framställning av cefem-föreningen di- rekt utbytet av cefem-föreningen normalt ökas signifikant genom tillsatsen av en bromidjonkälla till reaktionsbland- ningen. Lämpliga bromidjonkällor är uppenbara för fackman- nen och innefattar acetylbromid, propionylbromid, bensoyl- bromid, pyridinhydrobromid, trimetylbromsilan, tionylbro- mid, bromtribromid, kiseltetrabromid, aluminiumtribromid, tenntetrabromid och liknande. Den mängd bromid som ger det bästa utbytet av cefem-förening är beroende av den penicillin- sulfoxid, det isocyanat, den bas och det lösningsmedel som används'i varje särskilt fall. Det har visat sig att från ca 5 till ca50 mol% bromid är en adekvat mängd, varvid från ca 10 till ca 30 mol% vanligtvis föredras.

Efter omsättning av penicillinsulfoxíden med isocyanatet för framställning av den önskade eefem-föreningen komer sist- nämnda produkt att fortfarande innehålla en skyddad karboxyl- grupp, dvs. R7 är initiellt densama som R4. Det är vanligt- vis önskvärt att avlägsna skyddsgruppen för framställning av motsvarande förening innehållande en fri karboxylgrupp (dvs.

R7 är väte). Avlägsnandet av karboxylskyddsgruppen åstadkoms genom konventionell behandling, exempelvis katalytisk hydro- genolys i det fall skyddsgruppen är en_p-nitrobensylgrupp.

Detta kan exempelvis ske genom användning av väte i närvaro av en katalysator, såsom palladium eller rodium, på en bärare, såsom träkol, bariumsulfat eller aluminiumoxid.

Alternativa metoder för avlägsnande av skyddsgruppen inne- fattar omsättning med Lewis-syror, såsom trifluorättisksyra, myrsyra eller zínkbromid i bensen (omsättningen med Lewis- syror kan underlättas genom tillsatsen av en nukleofil såsom anisol), eller genom reduktion med medel såsom zink/ättiksyra eller zink/myrsyra eller genom omsättning med nukleofiler, såsom de som innehåller en nukleofil syre- eller svavelatom, exempelvis alkoholer, merkaptaner eller vatten. 458 610 a 17 Sidokedjan och cefem-föreningen kan, om så önskas, spjäl- kas för erhållande av den fria 1-aminoföreníngen. Spjålk- ningen kan åstadkommas medelst enzymer eller genom kemisk hydrolys eller hydrogenolys. Om sidokedjan skall spjalkas utförs företrädesvis denna spjalkning före avlagsnandet av karboxylskyddsgruppen. Vid den kemiska hydrolysen av sidokedjan omvandlas först cefem-föreningen till en imino- halid genom omsättning med ett halogeneringsmedel, såsom fosforpentaklorid, fosforoxiklorid, fosgen, tionylklorid, oxalylklorid eller p-toluensulfonylklorid (och företrädesvis fosforpentaklorid eller fosforoxiklorid), i närvaro av ett syrabindande medel. Reaktionen utförs i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom etyleter, nitrometan eller ett halo- generat kolväte (metylen-klorid och kloroform är de före- dragna lösningsmedlen). Det år föredraget att använda ett överskott av halogeneringsmedlet (upp till ca 2 mol per mol cefem-förening) och att använda från ca l,5 till ca S mol syrabindande medel per mol halogeneringsmedel. Lämpliga syrabindande medel är tertiära aminer, såsom trietylamin, N,N-dímetylanalin, pyridin, kinolin, lutidin, pikolin och liknande. Reaktionen kan utföras vid en temperatur av från ca -60° till ca +10°C. Det är föredraget att utföra reak- tionen vid en temperatnr av från ca -30° till ca -40°C.

Den iminohalid som framställs i ovan angivna steg omvandlas därefter till en iminoeter genom omsättning med en primär eller sekundär alkohol i närvaro av ett syrabindande medel (detta åstadkoms enklast genom att man utför detta steg utan 458 610 18 isolering av iminohaliden). Lämpliga alkoholer innefattar alkanoler, såsom metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol och isobutanol, aralkanoler, såsom bensylalkohol och 2-fenyletanol, cykloalkanoler, såsom cyklohexanol, och alkandioler, såsom etylenglykol och 1,6-hexandiol. Den föredragna alkoholen är metanol. Reaktionen kan utföras inom sama temperaturintervall som ovan har angivits för bildningen av iminohaliden och utförs företrädesvis vid en temperatur från ca -30° till ca -40°C.

Iminoetern hydrolyseras därefter för framställning av den fria aminoföreningen. Detta âstadkoms enklast genom att man till lösningen av iminoetern sätter vatten vid en tempe- ratur av frân ca -5 till ca +l0°C.

Efter spjälkning av sidokedjan från cefem-föreningen för framställning av den fria aminoföreningen med formeln VIII kan sistnämnda förening áteracyleras med en olik sidokedja för framställning av föreningar med formeln XI. För att ut- trycka det kort, en förening med formeln VIII omsätta med en syra med formeln E”.

R8-con g xxx: ' N eller med ett acylerande derivat av nämnda syra, vari R8-C- är en inom penicillin- och cefalosporínområdet känd konven- tionell acylgrupp. Dylika konventionella acylgrupper.inne- fattar, men begränsas icke till, sådana som har exemplífíe- rats ovan för R2.

Vid acyleringen av en förening med formeln VIII kan karboxylsyran med formeln XIII användas som sådan, i vilket fall det är föredraget att använda ett enzym eller ett kondensationsmedel. Lämpliga kondensationsmedel inne- fattar N,N-dimetylkloroformiminiumklorid, ett N,N'-karbonyl- 19 458 610 diimidazol- eller ett N,N'-karbonylditriazolreagens, ett karbodiimidreagens [špeciellt N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid eller N-cyklohexyl-N'-(2-morfo- linoetyl)karbodiimid7, ett alkynylaminreagens, ett isoxa- zoliumsaltreagens, ett keteniminreagens, hexaklorcyklotri- 'fosfatriazin eller hexabromcyklotrifosfatriazin, difenylfos- forylazid (DPPA), dietylfosforylcyanid (DEPC), difenylfosfit eller N-etoxikarbonyl-2-etoxi-1,2-dihydrokinolin (EEDQ).

Såsom ett alternativ till att använda karboxylsyran XIII vid ovannämnda förfarande kan man även använda reaktiva acylerande derivat av syran XIII, dvs. funktionella ekviva- lenter av syran såsom acyleringsmedel för en primär amino- grupp. Exempel på reaktüm.acylerande derivat av karboxyl- syran innefattar syrahaliden (exempelvis syrakloriden eller syrabromiden) syraanhydrider inklusive blandanhydrider (exempelvis alkoximyrsyraanhydrider), syraazider, aktiva estrar (exempelvis p-nitrofenyl) och aktiva tioestrar. Ett annat reaktivt derivat av syran är motsvarande azolid, dvs. en amid av syran vars amidkväve utgör del av en kvasiaroma- tisk femledad ring innehållande minst tvâ kväveatomer, exempelvis imidazol, pyrazol, triazolerna, bensimidazol, bensotriazol och deras substituerade derivat. Det allmänna förfarandet för framställning av azolider beskrivs exempel- vis i den amerikanska patentskriften 3 910 900.

Ovan har nämnts användningen av enzymer för koppling av den fria syran med en förening med formeln VI, VII och'VIII.

Inom ramen för dylika förfaranden innefattas användningen av en ester, exempelvis metylestern, av denna fria syra med enzymer, som tillhandahålls av olika mikroorganismer, exem- pelvis de som beskrivs i J. Am. Chem. Soc. ggill) (1972) 4035-4037, J. Antibiotics (Japan) gjlšj (1971) 321-323 och den amerikanska patentskriften 3 682 777.

Acyleringsförfarandet utförs i ett reaktionsinert lösnings- medelssystem, som kan vara vattenhaltigt eller vattenfritt.

Lämpliga reaktionsinerta lösningsmedel innefattar exempelvis 458 610 20 vatten, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimetyl- formamid, dimetylsulfoxid, metylenklorid, kloroform, bensen, toluen, metylisobutylketon och blandningar av ovannämnda or- ganiska lösningsmedel med vatten. Valet av lösningsmedel, dvs. speciellt huruvida ett vattenhaltigt eller vattenfritt lösningsmedel skall användas, är beroende av de speciella utgângsmaterial ifråga som används. Om exempelvis utgångs- föraningen med formeln VIII används i en sådan form där 4- karhoxylresten är skyddad med en estergrupp, som spjälkas av hydroxyliska lösningsmedel, exempelvis en silyl- eller stan- nylester, används företrädesvis ett aprotiskt organiskt lös- ningsmedel. Om utgangsföreningen med formeln VIII används i saltformen används företrädesvis vatten eller ett vattenhal- tigt organiskt lösningsmedelssystem. Det fördelaktigaste lös- ningsmedelssystemet för de speciella reagensen ifråga kan be- stämas genom rutinförsök.

Acyleringsreaktionens varaktighet och temperatur år icke kritiska. Temperaturer inom intervallet från ca -30° till ca +50°C används vanligtvis under användning av reaktionstider, som varierar från mindre än 1 timme upp till'l dygn eller mer. Ehuru den initiella kontakten mellan reagensen före- trädesvis utförs vid ca O°C för att reducera bildningen av biprodukter är det vanligtvis önskvärt att efter ett par minuters omröring låta reaktionstemperaturen anta rumstem- peratur till dess reaktionen har fullbordats.

De framställda föreningarna kan efter avlägsnande av-kar- boxylskyddsgruppen R7 om så önskas omvandlas till ett far- maceutiskt godtagbart salt eller till en fysiologískt hydrolyserad ester, såsom pivaloyloximetyl-, acetoximetyl-, ftalídyl-, 5-indanyl- eller metoximetylestern.

Såsom framgår av de vågade linjerna i strukturformeln för penicillinsulfoxid-utgàngsmaterialet kan substítuenterna i 6-ställningen ha endera stereokemiska konfigurationen, dvs. aminoresten kan ha normal B-konfiguration och R3 normal ai-konfiguration eller också kan det omvända gälla. Vilken 21 458 610 konfiguration som utgángsföreningen I än har i 6-ställning kommer denna konfiguration att bibehållas i cefem-produkten.

Omsättningen av penicillinsulfoxider med formeln I med iso- cyanater för framställning av de ringexpanderade cefem-före- ningarna med formeln V är en fullständigt oväntad reaktion.

Litteraturen antyder att sulfoxider reagerar med aktiverade isocyanater, såsom acylisocyanater, under bildning av snlfi- liminer. Litteraturen antyder även att aktiverade isocyana- ter, såsom acylisocyanater, reagerar med amider för bildning av acylkarbamider och amidiner (se exempelvis H. Ulrich: Chemical Reviews 55 (1965) 369). Man skulle därför förvänta sig att penicillinsulfoxider skulle ge dylika icke önskvärda produkter vid reaktion med sådana aktiverade isocyanater so har beskrivits ovan, i synnerhet vid förhöjda temperaturer.

Det har emellertid överraskande visat sig att acylisocyanater och andra aktiverade isocyanater reagerar med penicillinsul- foxider (vari karboxylgruppen är blockerad) under bildning av 3-metyl-ÄB?-cefem-föreningarna med formeln V.

När det gäller ringexpansionsaspekten enligt föreliggande uppfinning erbjuder användningen av föreliggande isocyanater flera fördelar jämfört med hittills kända ringexpansionsför- faranden, av vilka följande kan nämnas. 1) Föreliggande isocyanater upprätthåller ett vattenfritti tillstànd under ringexpansionsreaktionen, varvid man således undviker de vatteninducerade sönderdelningsreaktioner som kan uppträda vid katalytiska ringexpansionsförfaranden. 2) Ringexpansion untyttjande föreliggande isocyanater är en snabbare process än katalytiska ringexpansíonsförfaranden. 3) Föreliggande isocyanater är dubbelt sä effektiva när det gäller att eliminera aktivväteföreningar jämfört med de tri- metylsilylföreningar som används vid vissa andra förfaranden.

En molekyl vatten tas således om hand av en isocyanatgrupp eller av två trimetylsilylgrupper. .,r u..- -n novo-:r-'wnlvï «i4ss 610 22 ' 4) Isocyanater såsom acetylisocyanat och metansulfonylisocya- nat, ger såsom reaktionsbiprodukter acetamid + C02 resp. metansulfonamid + C02. Dessa är lattare att handha och kas- sera an de biprodukter som härrör från förfaranden utnytt- jande bistrimetylsilylkarbamid, dvs. karbamid + hexametyldi- siloxan. Dylika neutrala amidbiprodukter reagerar dessutom icke med laktamringen. ' 5) Föreliggande isocyanater är väsentligt billigare än bis- trimetylsilylkarbamid och andra trimetylsilylkarbamider som utnyttjas vid andra ringexpansionsförfaranden. 6) Föreliggande isocyanater är vätskor vid rumstemperatur. Ur praktisk synpunkt är vätskor lättare att handha och i allmän- het sâkrare och mindre kostsamma att kassera och hantera än fasta material. De flesta av de silylföreningar som utnyttjas vid andra ringexpansionsförfaranden är fasta material. 7) Ur praktisk synpunkt kan man välja föreliggande isocyanat på sådant sätt att deras biprodukter lätt kan separeras från den önskade produkten medelst olika metoder. Sá ger exempel- vis acetylisocyanater vattenlöslig amid som biprodukt. Kisel- tetraisocyanat ger å andra sidan kiseldioxid som biprodukt, vilken år fullständigt olöslig både i organiska och vatten- haltiga lösningsmedel.

De utgångsföreningar som används vid föreliggande förfarande år antingen kända (många är kommersiellt tillgängliga) eller kan framställas medelst kända förfaranden utgående från till- gängliga material. Många av penicillinsulfoxiderna I är kända; andra kan framställas utgående från motsvarande peni- cillin medelst för fackmannen känd standardteknik, exempelvis genom användning av natriummetaperjodat, vâteperoxid i ättik- syra, m-klorperbensoesyra, jodbensendiklorid i vattenhaltig pyridin, ozon eller vattenhaltig brom. Penicillinerna själva är också antingen kända eller kan framställas genom acylering av 6-aminopenicillansyra med den lämpliga sidokedjesyran .*.."'\.!'. 'ï ' ' 458 610 23 ifråga under anvåndning av inom tekniken kända standardför- faranden.

Isocyanaterna ar även kända eller kan latt framställas medelst kånd teknik utgående från tillgängliga utgångsmate- rial. Således kan acetylisocyanat och liknande isocyanater framställas medelst det förfarande som beskrivs i Berichte 35 (1903) 3213; frastallningen av kiseltetraisocyanat beskrivs i Inorganic Syntheses Q (1966) 27; och framställningen av metylsulfonylisocyanat beskrivs i J. Org. Chem. 32 (1974) 1597. Allmänna förfarande för framställning av många sulfo- nylisocyanater återges i Chemical Reviews gå (1965) 369 och de däri angivna hânvisningarna.

De enligt föreliggande uppfinning (efter avlägsnande av karboxylskyddsgruppen för framställning av den fria syran) erhållna cefem-föreningarna med formlerna V och XI år aktiva gentemot olika grampositiva och gramnegativa organismer och är följaktligen användbara antíbakteriella medel för behand- ling av sjukdomar, som orsakas av dylika organismer hos djur inklusive människa.

De fria aminoföreningar med formeln VIII som erhålls genom sidokedjespjälkning av föreningarna med formeln V har i all- mänhet lägre antibakteriell aktivitet än föreningarna IV och XI. Ehuru de ibland kan utnyttjas terapeutiskt år deras pri- måra användbarhet som mellanprodukter vid framställning av föreningar med formeln XI genom återacylering av den fria amino-gruppen.

De antibakteriella föreningar som tillhandahålls enligt föreliggande uppfinning kan användas separat såsom sådana eller såsom enda (eller en av flera) aktiva beståndsdel i en konventionell farmaceutisk komposition, analogt med andra penicilliner och cefalosporiner. De kan administreras oralt, parenteralt eller i form av mnrnsitorier. För oral administrering kan kompositionerna föreligga i form av tab- letter, kapslar, pulver, granulat, pastillerj lösningar . »min »aven-WMI “458 610 24 eller suspensioner. De kan innehålla konventionella excipi- enter, som är lämpliga för doseringsformen ifråga,exempel- vis bindemedel, fyllmedel, smörjmedel, disintegreringsmedel,- vätmedel, stabilisatorer, sötningsmedel, smakämnen och lik- nande. Sugposítorier kan innehålla konventionella suçpositorie- baser. För parenteral administrering kan man utnyttja fly- tande enhetsdoseringsformer, såsom sterila lösningar eller suspensioner, eller sterila pulver avsedda för rekonstitu- ering med en steril bärarvätska före administrering. Konven- tionella tillsatsmedel, såsom konserveringsmedel, buffert- medel, suspenderingsmedel och liknande, kan införlivas med kompositionerna avsedda för parenteral administrering.

Kompositionerna kan innehålla 0,1-99 vikt% av de antibak- teriella föreningarna enligt föreliggande uppfinning. När kompositionerna föreligger i enhetsdoseringsform kan varje enhet innehålla cirka 100-750 mg av den aktiva beståndsdelen.

De administreras 1 en mängd av från ca 15 till ca 250 mg/kg/ dygn i avdelade doser, exempelvis 3 till 4 ggr per dygn.

Fackmannen torde inse att de enligt föreliggande uppfinning tillhandahållna cefem-föreningarna (V och XI) potentiellt innehåller en asymetrisk kolatom i sídokedjan. Ett speciellt ändamål med uppfinningen år att den omfattar samtliga möjliga epimerer liksom blandningar därav. difenylmetglesteg En lösning av 5,51 g (10,0 mol) (18,3S,5R,6R)-2,2-dimetyl- 6-fenoxi-aoetamidopenam-3-karboxylsyra-l-oxíd-difenylmetyl- ester-monohydrat i 50 ml dioxan omrördes över 2 g Linde 4A molekylsikt under 16 timmar och filtrerades med en dioxan- tvätt (2 x 15 ml). Till den torkade lösningen sattes 4,3 g (22 mol) p-toluensulfonylisocyanat och blandíngen åter- 458 610 25 loppskokadee 'I timmar under kväve och koncentrerade: där- efter i vakuu till en ljust orangefärgad olja. återstoden fördelades mellan 50 ml metylenklorid och 50 ml isvatten med pH-inställning till 8,4 under användning av droppvis tillsats av 50%-ig natriumhydroxid och âtertvättar med 20 ml metylenklorid och 20 ml fosfatbuffert med pH 10. De kombinerade organiska extrakten torkades (sikt), klarfil- trerades och koncentrerades i vakuum till ett ljusgult skum. Skummet upptogs i 75 ml kokande isopropanol och gav efter kylning ett glasartat fast material (6,23 g). En huvudportion av det fasta materialet (5,95 g) filtrerades genom 25 g silikagel med 120 ml av en blandning av metylen- klorid och aceton i volymförhållandet 9:1 och filtratet koncentrerades i vakuum till ett blekgult fast material i ett utbyte av 78% (4,02 g). Kristallisation av en portion (2,72 g) ur 40 ml isopropanol gav ett gråvitt mikrokris- tallint fast material, som tillvaratogs, tvättades med 25 ml isopropanol med temperaturen 00 och torkades i vakuum för erhållande av 1,93 g av den i rubriken angivna före- ningen (7l% utvinning, 55% totalt utbyte). NMR -analys antydde en renhet av 82% med föroreningar av p-toluensulfon- amid och isopropanol.

Exemgel 2 (6R,7R)-3-metyl-7-fenoxiacetamidocef-Sflmvfi-karboxylsyra- -difenylmetylester En lösning av (lS,3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-fenoxi-acetamido- penam-3-karboxylsyra-l-oxid-difenylmetylester-monohydrat i dioxan torkades över Linde 4A molekylsikt och en alikvot (18 ml innehållande 4,1 mmol av estern) försattes med 0,081 ml (1,0 mmol) pyridin, 0,073 ml (1,0 mmol) acetylbromid och 1,1 ml (12 mmol) acetylisocyanat. Lösningen âterlopps~ kokades 4 timmar under kväve och koncentrerades i vakuum till ett brunt glasartat material, som filtrerades genom 12 g silikagel med 75 ml av en blandning av metylenklorid och aceton i volymförhållandet 9:1 för avlägsnande av färg odíföroreningar. Filtratet koncentrerades i vakuum 0458 610 26 till ett gult skum i ett utbyte av 88% (l,8S 9)- En POI' tion av detta fasta material (l,6l g) kristalliserades ur 20 ml varm isopropanol för erhållande av den 1 rubriken angivna föreningen såsom ett gult fast material i en mängd av 1,51 g (24% utvinning, 83% totalt utbyte) med en ren- het överstigande 90% enligt NMR-analys.

Exempel 3 (6R,7R)-3-metyl-7-fenoxiacetamidocef-3-emv4-karboxyl- gyra-difenylmetylester 25,00 9 (45,4l mol) (lS,3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-fenoxi- acetamidopenam-3-karboxylsyra-l-oxid-difenylmetylester upplöstes i 250 ml sikttorkad, peroxidfri dioxan vid 250 under god omröring. Till denna lösning sattes i tur och ordning 10,99 ml (l0,78 g; 136,22 mol) pyridin, 0,67 ml (l,l2 g; 9,08 mmol) acetylbromid och 16,14 g (ll3,5l mmol) dimetylsilyldiisocyanat och uppslamningen återloppskokades 4 timmar vid ca l00°. Dioxanuppslamningen kyldes därefter till 25°, filtrerades och koncentrerades i vakuum vid 500 till en tjock olja. Oljan upptogs i 400 ml metylenklorid omrördes 15 minubærvid25°, filtrerades och koncentrerades i vakuum till torrhet. återstoden upplöstes i 500 ml varm 1-butanol med en temperatur av ca 90-950 och fick svalna till 2s°. uppsiamningen kymes :in o°-s°c under 16 timmar, fila-andas, tvättad-as med 1oo m1 kan butanoi (o°-s.°) och därefter med 200 ml Skellysolve B och ugnstorkades vid 450 till konstant vikt. Utbytet uppgick till 20,2 g (86,4%) av den snövita kristallina, i rubriken angivna föreningen.

NMR-spektrumet var rent och i överensstämmelse med den önskade strukturen såsom följer: 80 MHz xrnnn, 6' (cnzclz) 2,08 (3n,s,cn3), 3,o4-3,62 (211, m, C112, JAB=1a,1 Hz), 4,55 (211, s, C112), 4,99-s,os (in, d, p-iaktam n, JA=4,7 Hz), 5,74-s,91 (m, m, ß-iaktam H, J 4,7 Hz), 6,75jj,50 (l7H, m, aromatisk CH och NH). 458 610 27 Exemggl 4 (6R,7R)-3-metyl-7-fenoxiacetamidocef-3-em-4-karboxyl- syra-difenylmetylester 55,06 g (l00,00 mmol) (lS,3S,5R,6R)-2,2-dimety1-6-fenoxi- acetamidopenam-3-karboxy1syra-l-oxid-difenylmetylester upplöstes 1 sso m1 sixctorxaa, peroxidfri aioxan via zs° under god omröring. Till denna lösning sattes i tur och ordning 24,21 ml (23,73 g; 300,00 mmol) Pyridin, 1,48 ml (2,46 g; 20,00 mmol) acetylbromid och 21,30 ml (89% renhet; 25,34 g; 133,33 mmol) metylsilyltriisocyanat. Uppslamningen återloppskokades vid ca l00° under 4 timmar. Reaktionsbland- ningen kyldes därefter till 25° och filtrerades, varefter det klargula filtratet koncentrerades i vakuum vid S0° till en högviskös olja. Oljan upplöstes i 3000 ml varm (ca 800) 2-propanol, filtrerades och fick svalna till 25°. Uppslam- ningen kyldes till 0-50 under 2 timar, filtrerades och tvättades med 400 ml 2-propanol (0-So) och ugnstorkades vid 45° till konstant vikt. Utbyte: 38,6 g, 75% av den i rubri- ken angivna föreningen i form av ett vitt kristallint mate- rial. NMR-spektrumet vid 80 MHz H' var rent och i överens- stämmelse med den önskade strukturen.

Exemgel 5 Framställning av (GR,7R)-3-metyl-7-fenoxiacetamidocefÅ3-em- 4-karboxylsyra-difenylmetylester utgående från (lS,3S,5R,6R)- 2,2-dimetyl-6-fenoxiacetamidopenam-3-karboxylsyra-l-oxid- difenylmetylester under utnyttjande av olika isocyanater och vaierande mängder pyridin och acetylbromid såsom katalysa- torer En lösning av 55 g (100 mmol) (lS,3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6- fenoxiacetamidopenam-3-karboxylsyra-l-oxid-dimetylester i 500 ml dioxan torkades över 50 g Linde 4A sikt._Alikvoter (25 ml vardera; 5 mmol) avdrogs och försattes med 15 mmol (300 mol%) av det angivna isocyanatet och den i mo1% angivna mängden pyridin och acetylbromid. Lösningarna återloppskoka- .. ...-.>.'..........-._ .e_.....,._ .. .. -.,_...._.._.......~... .”1,'_¿1~.,'"v-.'v :Pill- ~ AF 9 /fçss 610 a- I 28 des 6 timmar under kväve och koncentrerades därefter till torrhet 1 vakuum. Aterstoderna filtrerades genom 10 g sili- kagel med en blandning av metylenklorid och aceton i ett volymförhållande av 9:1. Filtraten koncentrerades 1 vakuum till ljusgula skum, som analyserades medelst vätskekromato- grafi gentemot autentisk (6R,7R) 3-metyl-7-fenoxiacetamido- cef-3-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester såsom standard.

I tabellen nedan återges utbytet 1 vikt%, den procentuella aktiviteten och det procentuella aktivitetsutbytet för varje reaktion.

Mol-% Pyridin Mol-% CH38Br Metansulfonylisocyanat 10 5 30 25 50 25 100 50 Trikloracetylisocyanat 20 10 25 20 50 25 Kiseltetraisocyanat 20 10 30 _ 25 Utbyte Vikt-% 110 110 g 13o ”l20 95 165 110 120 120 Aktivi- tet i % 47,2 47,8 37,5 27,6 37,4 28,2 41,3 43,2 51,0 Aktivi- tetsut- byte i % 52 53 49 33 36 _48 45 52 61

Claims (9)

, 458 610 Patentansökan nr. 8402090-8 BBIEEIKEEZ

1. Förfarande för framställning av föreningar med formeln 3 1 R I § S If” g R ff . ° . “a ' coon' vari El är väte och R? är väte, enaminoskyddande grupp eller en acylgrupp med formeln 0 I RIG där RÜ5 är väte eller en substituerad eller osubstitu- erad alkyl-, aryl-, aralkyl-, cykloalëyl-, heterocyk- lyl- eller heterocyklylalkylgrupp, R är amino, sub- stituerad amino, acylamino, hydroxi, azido, halogen, karboxí, karbamoyl, guanidino, sulfo, sulfamíno, fos- fono,.acyloxí, tetrazolyl eller karboalkoxi, r är 0 el- ler 1, s är ett heltal från 0 till 6, t är 0 eller 1 och A är syre eller svavel, eller vari R1 och R? tillsammans med den kvâveatom till vilken de är bundna är en ftalimidogrupp, en succin- imídogrupp eller en grupp med formeln __.1E__ ,1g där n? och 11.10 är lägre alxyl, rm är lfs-cylilonexadi- enyl, fenyl, p-hydroxifenyl, tienyl, furyl, tetrazolyl, f4ss 610 I JC tiazolyl eller tiadiazolyl och E12 är väte, en alde- hydrogrupp eller en nitrosogrupp, R3 är väte, lägre alkyl, lagra alkoxi, lägre aikyltiaeiler flß. (cmonp, där R “3är substituerad eller osubstituerad lägre alk- yl eller substituerad-eller osubstituerad aryl och COOR7 är -COOH, en skyddad karboxylgrupp eller ett de- rivat av en karboxylgruPP« k ä n n e t e c k n a t därav att man omsätter en förening med formeln Ra ._ ° RI E' ena ;“"1 I i l :C113 R 'ß-J f, . o, 4 4 coon 1 vari R , R? och R; har ovan angivna betydelse och COOR4 är en skyddad karboxylgrupp eller ett derivat av en kar- boxylgrupp, vid en temperatur upp till ca 200°C i ett inert organiskt lösningsmedel med minst en ekvimolär mängd av ett isocyanat med någon av nedan angivna form- ler (a) - (c) i närvaro av en organisk bas eller en oorganísk bas, som är löslig i det organiska lösnings- medlet, vid ett alkaliskt pH-värde och att man, om Éï icke är väte, eventuellt omvandlar COOR7 till en kar- boxylgrupp medelst konventionella förfaranden: (ß) W där W , X och Y vardera är en isocyanatgrupp och M4 är kisel eller W och X4 sammantagna är =0, Y är sub- stituerad eller osubstituerad lägre alkyl eller lägre alkoxí och M4 är kol; ' 458 610 3| (b (W )m - Si - (NCO)4-m, där W4 är lägre alkyl och m = 1 4 - 3; och (c) 0 U 14 R - s - Nco H o 14 där R är substituerad eller osubstítuerad lägre alkyl eller aryl.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att reaktionen utförs i närvaro av en källa till bromidjoner.

3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att R1 är väte och R zär en acylgrupp med for- meln O H 15 R -c- vari R15 år bensyl, p-hydroxíbensyl, 4-amino-4-karboxi- butyl, metyl, cyanometyl, n-amyl, n-heptyl, etyl, pro- pyl, ísopropyl, 3- eller 4-nítrobensyl, fenetyl,fi,fi%di- fenyletyl, metyldifenylmetyl, trifenylmetyl, 2-metoxi- fenyl, 2,6-dimetoxífenyl, 2,4,6-trimetoxífenyl, 3,5-di- metyl-4-isoxazolyl, 3-butyl-5-metyl-4-ísoxazolyl, 5-met- yl-3-fenyl-4-isoxazolyl, 3-(2-klorofenyl)-5-metyl-4-ísoxa- zolyl, 3-(2,6-diklorofenyl)-5-metyl-4-isoxazolyl, 2- el- ler 3-(5-metyltienyl)metyl, D-4-amino-4-karboxibutyl, D- -4-N-bensoylamino-4-karboxi-n-butyl, p-aminobensyl, o- eaminobensyl, m-aminobensyl, (3-pyridyl)mety1, 2-etoxi- ..:. '...4,. ...___ 458 610 fi» 21 -1-naftyl, 3-karboxí-2-kinoxalinyl, 3-(2,6-díklorfeny1)- -5-(2-furyl)-4-íaoxazolyl, 3-fenyl-4-ísoxazolyl, 5-metyl- 3-(fi-guanídinofenyl)-4-isoxazolyl, -t-guanídinometylfen- yl, 4-guanídinometylbensyl, 4-guanidínobensyl, 4-guaní- dínofenyl, 2,6-dímetoxi-4-guanidínofenyl, o-sulfobens- yl, p-karboxímetylbensyl, p-karbamoylmetylbensyl, m- -fluørbensyl, m-brombensyl, p-klorbensyl, p-metoxibens- yl, 1-naftylmetyl, 3-isotíazolylmetyl, 4-isotiazolylmet- yl, 5-ísotíazolylmetyl, 4-pyrídylmetyl, 5-ísoxazolylmetf yl, 4-metoxí-5-isoxazolylmetyl, 4-metyl-5-isoxazo1ylmet- yl, 1-ímídazolylmetyl, 2-bensofuranylmetyl, 2-índolylmet- yl, 2-fenylvinyl, 2-fenyletynyl, 2-(5-nítrofuranyl)vínyl, fenyl, o-metoxífenyl, o-klorfenyl, o-fenylfenyl, p-amí- nometylbensyl, 1-(5-cyanotriazolyl)mety1, difluormetyl, diklormetyl, dibrommetyl, 1-(3-metylímídazolyl)metyl, 2- eller 3-(5-karboxímetyltienyl)fietyl, 2- eller 3-(4-kar- bamoyltienyl)metyl, 2- eller 3-(5-metoxítíenyl)metyl, 2- eller 3-(4-klortienyl)metyl, 2- eller 3-(5-sulfotíenyl)- metyl, 2- eller 3-(5-karboxitíenyl)metyl, 3-(1,2,5-tía- diazoly1)metyl, 3-(4-metoxi-1,2,5-tiadíazolyl)mety1, 2- -furylmetyl, 2-(5-nitrofuryl)metyl, 3-furylmetyl, 2- tienylmetyl, 3-tienylmetyl, tetrazolylmetyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklohexylmetyl, cyklohexyl- prcpyl, dihydrobensyl, dihydrofenylmetyl, tolylmetyl, xylylmetyl, tetrehydronaftylmetyl, píperazinylmetyl; pyrrolídínylmetyl, bensotíazolylmetyl, bensoxazolyl- metyl eller IH-(eller 2H)-tetrazolylmetyl.

4. Förfarande enligt krav 1 k ä n n e t e c k n a t därav, att R är väte och R är en acylgrupp med for- meln o H 1s R A(cn2)sc- Nämnden ' .. ,.-.-. :u-ø-.A-un .........._.... -t=-^*-'~::=: '-'~.-" " 'rf-fa 458 610 ?3 vari R15A(CH )s- är metoximetyl, metyltíometyl, cykla- hexyltíometyl, cyklohexyløxímetyl, díhydrofenoxímetyl, díhydrøfenyltíometyl, cyklopentyloxí, cyklohexyloxi, dihydrofenøxi, bensyloxi, xylyloxi, tolyloxi, naftoxí, fenyltíometyl, butylmerkaptometyl, allyltiometyl, 2- -furyloxí, 8-kínolyloxi, pyridylmetoxi, tríkloretoxi, 1-cyklopropyletoxí, p-nítrobensyloxí, o-klorbensyloxí, o-nítrobensyloxí, p-metoxibensyloxi, 3,4-dimetoxibens- yloxi,ÛEPklorkrotylmerkaptometyl, fenoxímetyl, fenoxí- etyl, fenoxíbutyl, fenoxíbensyl, dífenoxímetyl, dímetyl- metoxímetyl, dimetylbutoxímetyl, dímetylfenoxímetyl, 4- -guanidinofenoxímetyl, 4-pyrídyltiometyl, p-(karboxímet- yl)fenoximety1, p-(karboxímetyl)fenyltíometyl, 2-tiazol- yltiometyl, p-(sulfo)fenoximetyl(p-(karboxí)fenyltíomet- yl, p-(karboximetyl)fenoximety1, p-(karboxímetyl)fenyl- tíømetyl, 2-pyrímidínyltíometyl, fenetyltiometyl eller 1- (5 , 6 , 7 , 8-tetrahydronaftyl ) -oxometyl .

5. Förfarandï enligt krav lá k ä n n e t e c k n a t därav, att R är väte och R är en acylgrupp med for- meln 15 R -CH-C- 16 . 15 .. varl R -CH- ar R16 g¿faminobensyl,§(-amino-2-tienyl,Q(-metylamínobensyl,b(- amino-metylmerkaptopropyl,Q(famíno-3- eller 4-klorbens- yl,QL;amíno-3- eller-4-hydrcxibensyl,QÅfamino-2,4-di- klorbensyl , N-amino-B , -t-diklorbensyl , ß (- ) -gc-hydroxí- bensyl&(-karboxibensyl,ß(-amíno-3-tienyl,Q¿-amíno-2-ti- .I 458 610 3? enyl, D-(-)4famínø-3-klor-4-hydroxíbensyl, D(-)Jf -amíno-3-tíenyl, 1-amínocyklohexyl,OC-(S-tetrazo1yl)bensyl, 2-0- karboxí)tíenylmetyl, 3-(yfkarboxí)fury1metylÅÜQ-sulfami- nobensyl,QR-sulfamíno-3-tíenyl,0C-(N-metylsu1famino)- -bensyL n-(-)-u;-guanidino-2-1;ieny1, n-(q-oQ-guanidino- . ' bensyl,QL-guanylureídobensyl,b(-hydroxíbensyl,mQ-azído- bensyl,Q§-fluorbensyl, 4-(5-metoxi-1,3-oxadiazolyl)-amí- nometyl; 4-(5-metoxí-1,3-oxadiazolyl)-hydrøximetyl, 4-(5- -metoxí-1,3-oxadíazolyl)-karboxímetyl, 4-(5-fietøxí-1,3- (' -sulfadíazolyl)-amínometyl, 4-(5-metoxí-l,3-sulfadíazol- yl)-hydroxímetyl, 4-(5-metoxí-1,3-sulfadiazolyl)-karboxi- metyl, 2-(5-klortíenyl)-amínometyl, 2-(5-klortienyl)- -hydroximetyl, 2-(5-klortíenyl)-karboximetyl, 3-(l,2-tia- zolyl)-aminometyl, 3-(1,2-tiazolyl)-hydroxímetyl, 3-(l,2- -tiazolyl)-karboxímetyl, 2-(1,4-tiazolyl)-amínometyl, 2-(1,4-tíazolyl)-hydroximetyl 2-(1,4(l,4-tiazolyl)-karboximetyl, 2-bensotíenylaminometyl, 2-bensotienyl-hydroxímetyl, 2-bensotienylkarboxímetyl, b(-sulfobensyl ellerflf-fosfonobensyl.

6. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a.t därav, att isocyanatet är acetylisocyanat, trikloracet- ylisocyanat eller metoxikarbonylisocyanat.

7. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att isocyanatet är Sí(NC0)4.

8. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att isocyanatet är dimetylsílyldíisocyanat eller metylsílyltriísocyanat.

9. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att isocyanatet är metylsulfønylisocyanat eller toluensulfonylísocyanat. '