WO2005042499A1

WO2005042499A1 - ピリミジン誘導体および中間体の製造方法

Info

Publication number: WO2005042499A1
Application number: PCT/JP2004/016621
Authority: WO
Inventors: Daisuke Takahashi; Kunisuke Izawa
Original assignee: Ajinomoto Co., Inc.
Priority date: 2003-11-04
Filing date: 2004-11-02
Publication date: 2005-05-12
Also published as: EP1695967A1; US20060270850A1; JPWO2005042499A1

Abstract

化合物（Ｉ）を化合物（II）と反応させて、化合物（III）を得、次いで化合物（IX）と反応させて、化合物（VIII）を得た後、好ましくは酵素反応により脱保護して、化合物（XII）を得る。本発明は、酵素阻害剤として有用なピリミジン誘導体および合成中間体の有利な製造方法を提供する。　（式中、Ｐはアルキル基等を示し、Ｒ1およびＲ２はアルキル基等を示し、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキル基等を示し、Ｒ４は水素原子等を示し、Ｒ５は置換基を有していてもよいアラルキル基等を示し、Ｙは置換基を有していてもよいヘテロアリール基等を示す。）

Description

ピリミジン誘導体および中間体の製造方法

技術分野

本発明は、エラスターゼ阻害剤、キマーゼ阻害剤などの酵素阻害剤として有用なピリミジン誘導体およびその合成中間体の新規な製造方法に関する。

背景技術

一般式（XIII) ：

(式中、 R ⁹は水素原子、ァシル基、ホルミル基等を示し、 R ¹。は置換基を有していてもよいフエニル基、アルキル基等を示し、 R ^{1 1}は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよぃァラルキル基等を示し、 R ^{1 2}は置換基を有していてもよいへテロ環基、ァシル基、ハロアルキル基等を示す。）で表される化合物群は、医薬品、特にエラスターゼ阻害剤、キマーゼ阻害剤などの酵素阻害剤としてリウマチ、慢性閉塞性肺疾患等の治療.予防に有用であることが報告されている（WO 9 8ノ 2 4 8 0 6および WO 9 8ノ 0 9 9 4 9参照）。

一般式 (XIII)で表される化合物の一つである一般式（6 ) で表される化合物の製造方法として、下記反応スキームに示される方法が報告されている（WO O 2 / 0 5 1 8 1 5参照）。脱保護

(1) (2)

(式中、 R³，は、（1) C l〜4アルキル基、（2) Cy c l、または（3) Cy c 1によって置換された C 1〜4アルキル基（基中、 Cy c lは、 C 3〜l 0の単環または二環式炭素環、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子おょぴ /または 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜10員の単環または二環式複素環等を示す。 ) を表す。）

この方法においては、一般式（4) で表される化合物と式（5) で表される化合物をアミド化反応に付する際に、一般式（4) で表される化合物のピリミジン環の 5位にアミノ基が存在するために、自らとのアミド化反応による一般式 (4) で表される化合物の二量体を生じる副反応が起こり、目的とする一般式 (6) で表される化合物の収率 ·品質が低下するという問題がある。

上記の方法において、一般式（3) で表される化合物のベンゾィル基を脱保護しないまま、一般式（3) で表される化合物と式（5) で表される化合物とのァミド化反を行い、その後、ベンゾィル基の脱保護を行うことができれば、二量体の生成を回避することができる。しかしながら、当該アミド化反応後のベンゾィル基の脱保護においては、強塩基、還流、長時間という過酷な条件が必要である（WO 02Z05 1 8 1 5の実施例 4等参照）。このような条件では一般式 (6) で表される化合物中の 1， 3， 4一ォキサジァゾ一環が分解されるため、一般式（6) で表されるピリミジン化合物の取得は困難となる。このため、上記方法において二量化反応を回避'するためには、一般式（4) で表される化合物のァミノ基を予め緩和な条件で脱保護できる保護基で保護することが考えられるが、保護、脱保護の工程がさらに必要となるため好ましくない。

一般的に、ァミノ基のァシル化による保護においては、ベンゾィルのような芳香族ァシルよりもァセチルのような脂肪族ァシルの方が緩和な条件で加水分解ができること力 S失卩られてレヽる (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed. , A Wiley Interscience Publication, 1991， 349.参照）。したがって、一般式（3 ) で表される化合物において 5位ァミノ基が脂肪族ァシル基で保護された化合物が得られれば、該脂肪族ァシル基を脱保護することなく、式（5 ) で表される化合物とアミド化した後、分解を伴わないより緩和な条件で脱保護することも可能であるかにも考えられる。

そのためには、原料に翻って、式（1 ) で表される化合物においてァズラタトン環の 2位が脂肪族基である化合物が必要になるが、そのような化合物の効率的な製造方法は、未だ報告されていない。

本発明者等は、ァズラタトン化合物の一般的製造方法として知られている、下記反応スキームに示される E r 1 e n m e y e r法を用い、ァズラタトン環の 2 位がメチル基である、式（8 ) で表される化合物の合成を試みた。

しかし、この方法では副生成物が多く生成し、式（8 ) で表されるァズラクトン化合物は、極めて低収率でし力得られなかった。

発明の開示

本発明が解決しようとする課題は、酵素阻害剤として有用な後掲の一般式 (XII) で表されるピリミジン誘導体またはその Ν—保護体（例えば、 Ν—ホルミル体、 WO 9 8 / 0 9 9 4 9参照）およびその中間体の有利な製造方法を提供することである。 ·

本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、式（1 ) で表される化合物の代わりに、後掲の一般式（I ) で表される化合物を用いた場合でも、意外にも、後掲の一般式（ΠΙ) で表される化合物が得られることを見出した。すなわち、ァズラタトン環 2位が脂肪族基である一般式（I ) で表される化合物は公知化合物であり、公知の方法により安価かつ収率よく製造することができるため（Indian Journal of Chemistry, 39B, 2000, 688- 963.参照）、当該方法により、ピリミジン環 5位のアミノ基が脂肪族ァシルで保護された一般式 (III) で表される化合物を安価かつ効率的に製造することができることを見出した。

さらには、当該化合物から製造できる後掲の一般式（VIII) で表される化合物における脱保護法を検討したところ、分解等の副反応を伴うことがない温和な条件で脱保護することができる方法を見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は以下のとおりである。

( 1 ) 一般式（I ) ：

(式中、 Pは水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、置換基を有していてもよいァラルキル基またはハロアルキル基を示し、 R ¹および R ²は同一または異なって、それぞれ立してアルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と一緒になつて脂肪族複素環を形成してもよく、波線はシス体若しくはトランス体またはそれらの混合物であることを示す。）で表される化合物（以下、化合物（.1 ) ともいう。）を一般式（II) ：

(式中、 R ³は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいフエ二ル基を示し、 R⁴は水素原子、アルキル基またはァラルキル基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（II) ともいう。 ) またはその塩と反応させることを特徴とする、一般式（III) ：

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物（以下、化合物

(III) ともいう。）またはその塩の製造方法。

(2) 化合物（I ) を化合物（Π) またはその塩と反応させて、化合物（III) またはその塩を得；

得られた化合物 (III) またはその塩を、 R ⁴が水素原子以外の場合は水素原子に変換した後、 N—ヒドロキシスクシンイミドと縮合させることを特徴とする、一般式（IV) ：

(IV) ともいう。）の製造方法。

(3) Pがメチル基、ェチル基またはべンジル基である、上記（1 ) または (2) 記載の製造方法。

(4) R³が置換基を有していてもよいフエニル基またはメチル基である、上記 (1) または（2) 記載の製造法。

(5) R⁴が水素原子、メチル基または t e r t一プチル基である、上記（1) または（2) 記載の製造方法。

(6) 下記工程 (a) 、 (b) および（c) を含むことを特徴とする、一般式 (VI) ：

〔式中、 R ⁵は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、顰換基を有していてもよいァラルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し、 R ⁶は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ァラルキルォキシ基または一 N (R⁷) -OR⁸ (ここで、 R ⁷および R ⁸は同一または異なって、それぞれ独立して、ァルキル基を示す。 ) を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（以下、化合物 (VI) ともいう。）またはその塩の製造方法；

工程（a) ：化合物（I) を化合物（II) またはその塩と反応させて、化合物

(III) またはその塩を得；

工程（b) ：得られた化合物（III) またはその塩を、 R⁴が水素原子以外の場合は水素原子に変換した後、 N—ヒドロキシスクシンイミドと縮合させて、化合物

(IV) を得；

工程（c) ：得られた化合物 (IV) と一般式（V) ：

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物（以下、化合物 (V) ともいう。）またはその: ^とを反応させて、化合物（VI) またはその塩を得る。 (7) 化合物（I) を化合物（II) またはその塩と反応させて、化合物（III) またはその塩を得、

得られた化合物 (III) またはその塩を、 R ⁴が水素原子以外の場合は水素原子に変換した後、化合物（V) またはその塩と縮合させることを特徴とする、化合物（VI) またはその塩の製造方法。

(8) Pがメチル基、ェチル基またはべンジル基である、上記（6) または (7) 記載の製造方法。

(9) R³が置換基を有していてもよいフエニル基またはメチル基である、上記 (6) または（7) 記載の製造方法。

( 1 0) R ⁴が水素原子、メチル基または t e r t一プチル基である、上記 (6) または（7) 記載の製造方法。

(1 1) 上記（6) 〜（10) のいずれか一の製造方法により得られる化合物 (VI) またはその塩を脱保護することを特徴とする、一般式（VII) ：

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物（以下、化合物 (VII) ともいう。）またはその塩の製造方法。

(12) 酵素反応により脱保護することを特徴とする、上記（1 1) 記載の製造方法。

(13) 酸性条件により脱保護することを特徴とする、上記（1 1) 記載の製造方法。

(14) 下記工程（h) 、 ( i) および（j ) を含むことを特徴とする、一般式 (XII) ：

(式中、 Y は置換基を有していてもよいへテロ環基、置換基を有していてもよいァシル基またはハロアルキル基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（XII) ともいう。）またはその塩の製造方法；

工程（h ) ：上記（1 1 ) 〜（1 3 ) のいずれ力、一に記載の方法によって得られる化合物 (VII) またはその塩のアミノ基を保護して、一般式（X) ：

Qヽ

(式中、 Qはァシル基以外のァミノ基の保護基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物（以下、化合物（X) ともいう。）またはその塩を得；，

工程（i ) ：得られた化合物（X) またはその塩の R ⁶で表される基を Yで表される基に変換して、一般式（XI) ：

(XI) ともいう。）またはその塩を得；

工程（j ) ：得られた化合物（XI) またはその塩を脱保護して、化合物（XII) またはその塩を得る。

(15) 下記工程（a) 、 (b) 、 (c) および（e) を含むことを特徴とする、一般式（VIII) ：

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物（以下、化合物 (VIII) ともいう。）またはその塩の製造方法；

工程（a), ：化合物（ I) を化合物（II) またはその塩と反応させて、化合物

(III) またはその塩を得；

工程（b) ：得られた化合物（III) またはその塩を、 R⁴が水素原子.以外の場合は水素原子に変換した後、 N—ヒドロキシスクシンイミドと縮合させて、化合物 (IV) を得；

工程（c) ：得られた化合物（IV) と化合物（V) またはその塩とを反応させて、化合物（VI) またほその塩を得'；

工程（e) ：得られた化合物（VI) またはその塩の R⁶で表される基を Yで表される基に変換して、化合物 (VIII) またはその塩を得る。

(16) 下記工程（a) 、 (d) および（e) を含むことを特徴とする、化合物

(VIII) またはその塩の製造方法；

工程（a) ：化合物（ I) を化合物（II) またはその塩と反応させて、化合物 (III) またはその塩を得；

工程（d) ：得られた化合物（III) またはその塩を、 R⁴が水素原子以外の場合は水素原子に変換した後、化合物（V) またはその塩と縮合させて、化合物

(VI) またはその塩を得；

工程 (e) ：得られた化合物（VI) またはその塩の R⁶で表される基を Yで表される基に変換して、化合物 (VIII) またはその塩を得る。

( 1 7) 化合物（ I ) を化合物（II) またはその塩と反応させて、化合物 (III) またはその塩を得、

得られた化合物（III) またはその塩を、 R ⁴が水素原子以外の場合は水素原子に変換した後、一般式（K) ：

(^IX)

(IX) ともいう。）またはその塩と縮合させることを特徴とする、化合物 (VIII) またはその塩の製造方法。

(18) Pがメチル基、ェチル基またはべンジル基である、上記（15) 〜（1 7) のいずれか一に記載の製造方法。

(19) R³が置換基を有していてもよいフエュル基またはメチル基である、上記（15) 〜（17) のいずれか一に記載の製造方法。

(20) R ⁴が水素原子、メチル基または t e r t一プチル基である、上記（1 5) 〜（17) のいずれか一に記載の製造方法。

(21) 上記（15) 〜（20) のいずれか一の製造方法により得られる化合物 (VIII) またはその塩を脱保護することを特徴とする、化合物（XII) またはその塩の製造方法。 '

( 2 2 ) 酵素反応により脱保護することを特徴とする、上記（2 1 ) 記載の製造方法。

( 2 3 ) 酸性条件により脱保護することを特徴とする、上記（2 1 ) 記載の製造方法。

- 発明の詳細な説明

以下に、本発明について詳細に説明する。

本発明に使用される記号の定義は、以下のとおりである。

P、 R \ R ²、 R R ⁷および R ⁸における「アルキル基」とは、炭素数が好ましくは 1〜2 0、より好ましくは 1〜7である、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—プチノレ基、ィソブチノレ基、 s e c一プチノレ基、 t e r t—プチノレ基、ラウリル基などが挙げられる。中でも、メチル基、ェチル基が好ましい。

R ³および R ⁵における「置換基を有していてもよいアルキル基」とは、下記置換基で 1またはそれ以上置換されていてもよい上記アルキル基をいい、ここでいう置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基 (炭素数： 1〜6、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、水酸基などが挙げられる。

Pにおける「アルケニル基」とは、炭素数が好ましくは 2〜2 0、より好ましくは 2〜7である、直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、ァリル基、ホモアリル基、ォレイル基などが挙げられ、中でもビュル基、ァリル基が好ましい。

R ⁵における「置換基を有していてもよいァリール基」とは、好ましくは 6〜 2 0、より好ましくは 6〜 8の炭素数を有するァリール基であり、当該ァリール基は下記置換基で 1またはそれ以上置換されていてもよい。ここでいう置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎮状または分岐鎖状のアルコキシ基（炭素数： 1 〜6、例：メトキシ基）、ハロン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数： 1〜4、例：メチル基、ェチル基、プロピル基など）、水酸基などが挙げられ、 R ³の「置換基を有していてもよいフエニル基」における置換基も同様なものが挙げられる。置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいフエニル基の具体例としては、フエ二ノレ基、 o—、 m—又は p—二トロフエ二ノレ基、 o—、 m—又は ρ ーメトキシフエ二ノレ基、 o—、 m—又は ρ—クロ口フエ二ノレ基、 o—、 m—又は p—フルオロフヱニル基、 ό—、 m—又は p—トリル基などが挙げられ、中でもフエ-ル基、 p—フルオロフヱニル基、 p—トリル基が好ましい。

R ⁴における「ァラルキル基」とは、ァリール部が好ましくは 6〜1 2、より好ましくは 6〜 8の炭素数を有するァリール基であり、アルキル部が好ましくは 1〜6、より好ましくは 1〜3の炭素数を有する、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であるァラルキル基を示す。ァラルキル基の具体例としては、ベンジル基が好ましい。

Pおよび R ⁵における「置換基を有していてもよいァラルキル基」とは、下記置換基で 1またはそれ以上置換されていてもよい上記ァラルキル基をいい、ここでいう置換基としては、例えば、 -トロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（炭素数： 1〜6、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、水酸基などが挙げられる。

Pおよび Yにおける「ハロアルキル基」とは、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）が 1または 2以上置換した、炭素数が好ましくは 1〜 5、，より好ましくは 1〜 3の直鎖または分岐鎖状アルキル基であり、例えばトリフルォロメチル基、トリクロロメチル基、クロロメチル基などが挙げられ、好ましくはトリフルォロメチル基である。

R ¹および R ²が隣接する窒素原子と一緒になつて形成してもよい「脂肪族複素環」とは、炭素原子と少なくとも 1個の窒素原子を含み、それ以外に酸素原子、硫黄原子おょぴ窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個含んでもよい、 5〜 6員の脂肪族複素環、例えばピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺラジン等が挙げられる。 R ⁶における「アルコキシ基」とは、炭素数が好ましくは 1〜2 0、より好ましくは 1〜7である、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシであり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n —プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—プトキシ基、イソブトキシ基、 s e c—プトキシ基、 t e r t—プトキシ基、ラウリルォキシ基などが挙げられる。中でも、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。

R ⁶における「ァラルキルォキシ基」とは、上記で定義されたァラルキル部を有するァラルキルォキシ基が挙げられ、例えば、ベンジルォキシ基、 p—ニトロベンジルォキシ基等が挙げられる。

Yにおける「置換基を有していてもよいへテロ環基」の「ヘテロ環基」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 5個含む 5〜 6員の複素環基、及びその縮合へテロ環基等であり、例えばピロリル基（ 1一、 2—又は 3 —ピロリル基）、フリル基（ 2—又は 3—フリル基）、チェ-ル基（2—又は 3 —チェニル基）、イミダゾリル基（1一、 2—、 4—又は 5—^ Tミダゾリル基）、ォキサゾリル基（2—、 4—又は 5—ォキサゾリル基）、チアゾリル基（2—、 4—又は 5 —チアゾリル基）、ピラゾリル基（1一、 3—、 4一又は 5—ピラゾリル基）、イソキサゾリル基（3—、 4—又は 5—ィソォキサゾリル基）、イソチアゾリル基（3—、 4一又は 5—^ f ソチアゾリル基）、ォキサジァゾリル基（1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3又は 5—ィル基、 1 , 3， 4 一ォキサジァゾール一 2—ィル基、 1， 2， 5—ォキサジァゾール一 3—ィル基）、チアジアゾリル基、（1， 2， 4ーチアジアゾール— 3又は 5— ィル基、 1， 3， 4—チアジアゾールー 2—ィル基、 1， 2， 5—チアジアゾールー 3 fル基）、トリァゾリル基（1， 2， 4—トリァゾールー 1、 3、 4又は 5—ィル基、 1 , 2， 3 —トリァゾールー 1、 2又は 4ーィル基）、インドリル基（1—、 2—、 3—、 4一、 5—、 6—又は 7—^ f ンドリル基）、ベンゾフリル基（2—、 3—、 4一、 5—、 6—又は 7 _ベンゾフリル基）、ベンゾチェニル基（2—、 3—、 4一、 5—、 6—又は 7—べンゾチェニル基）、ベンズィミダゾリル基（1一、 2—、 4一、 5—、 6—又は 7—べンズイミダゾリル基）、ベンゾォキサゾリル基（2—、 4一、 5—、 6—又は 7—ベンゾォキサゾリル基）、ベンゾチアゾリル基（2—、 4 _、 5—、 6 _又は 7—べンゾチアゾリル基）、ピリジル基（2—、 3—又は 4一ピリジル基）、ピリジン一 1—ォキシド基（2—、 3—又は 4—ピリジン一 1ーォキシド基）、ピリミジェル基（2—、 4一又は 5—ピリミジ -ル基）、テトラゾリル基（1 H—テトラゾール一 1又は 5—ィル基、 2 H—テトラゾールー 2又は 5—ィル基）、キノリル基（2—、 3 一、 4—、 5—、 6—、 7—又は 8—キノリル基）又はイソキノリル基（1—、 3—、 4—、 5—、 6—、 7—又は 8—イソキノリル基）、ピロリジニル基（1 ―、 2一又は 3—ピロリジニル基）、ビラゾリジニル基（ 1一、 3—又は 4ーピラゾリジ-ル基）、ィミダゾリジ-ル基（ 1一、 2—又は 4一イミダゾリジニル基）、ピロリニル基（1一、 2—又は 3—ピロリニル基）、ビラゾリニル基（1 一、 3—又は 4—ビラゾリニル基）、イミダゾリニル基（1一、 2—、 4—又は 5—イミダゾリエル基）、テトラヒドロフリル基（2—又は 3—テトラヒドロフリル基）、テトラヒドロチェニル基（2—又は 3—テトラヒドロチェニル基）、チアゾリジニル基（2—、 3—、 4一又は 5—チアゾリジニル基）、ピペリジニル基（1一、 2—、 3—又は 4—ピペリジ-ル基）、ピペラジニル基（1一又は 2—ピペラジニル基）、テトラヒドロビラ-ル基（2—、 3—又は 4ーテトラヒドロビラニル基）、モルホリニル基（2—、 3—又は 4一モルホリニル基）、チオモルホリニル基（2—、 3—又は 4ーチオモルホリニル基）、ジォキソラニル基（2—又は 4ージォキソラニル基）、ホモピベリジ-ル基（1—、 2—、 3 - 又は 4一ホモピペリジニル基）、ホモピペラジニル基（1一、 2—、 5—又は 6 一ホモピぺラジェル基）、インドリニル基（1一、 2—、 3—、 4一、 5—、 6 一又は 7—インドリニル基）、クロマ-ル基（2—、 3—、 4一、 5—、 6—、 7—又は 8—クロマ-ル基）等が挙げられ、ォキサジァゾリル基、チアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基が好ましく、 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル基、 2—チアゾリル基、 2—べンゾォキサゾリル基がより好ましい。

当該へテロ環基は下記置換基で 1またはそれ以上置換されていてもよい。ここでいう置換基としては、例えば'、エトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（好ましい炭素数： 1〜6、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数： 1〜4、例：メチル基、ェチル基、プロピル基など）、アルコキシカルボ二ル基（例：メトキシカルボニル基、エトキシカルボュル基など）などが挙げられる。

置換基を有していてもよいへテロ環基の具体例としては、 5— t e r t—プチルー 1， 3 , 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル基、 2—チアゾリル基、 5—メトキシカルボニルベンゾォキサゾール一 2—ィル基などが挙げられ、中でも 5— t e r t一プチルー 1， 3， 4—ォキサジァゾールー 2ーィル基が好ましい。

Yにおける「置換基を有していてもよいァシル基」の「ァシル基」とは、炭素数が好ましくは 1〜 2 0である、直鎖状または分岐鎖状のァシル基であり、例えば、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基などが挙げられる。当該ァシル基は下記置換基で 1またはそれ以上置換されていてもよい。ここでいう置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（好ましい炭素数： 1〜6、例：メトキシ基）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数： 1〜 4、例：メチル基、ェチル基、プロピル基など）、 2—ピリジルォキシ基などが挙げられる。「置換基を有していてもよいァシル基」の好適な具体例としては、 4一（2—ピリジルォキシ）プチリル基が挙げられる。

Qにおける「ァシル基以外のァミノ基の保護基」とは、ァシル基以外であれば特に制限はなく、例えばべンジルォキシカルボ-ル基（C b z基）、 t e r t— ブトキシカルポエル基（B o c基）、メトキシカルボニル基（M o c基）、 9一フルォレ -ルメトキシカルポ-ル基（F m o c基）等が挙げられる。なかでも、緩和な条件で脱保護できる C b z基、 B o c基等が好ましい。

次に、各記号の好ましい態様について説明する。

Pはアルキル基または置換基を有していてもよいァラルキル基が好ましく、メチル基、ェチル基またはべンジル基がより好ましい。

R ³はフエニル基、 p—フル; ί·口フエエル基またはメチル基が好ましい。

R ⁴は水素原子またはアルキル基が好ましく、水素原子、メチル基または t e r t一プチル基がより好ましい。

R ⁵は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァラルキル基が好ましく、メチル基、ィソプロピル基またはべンジル基がより好ましい。

R ⁶は水素原子、水酸基、メトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、ベンジルォキシまたは一 N (R ⁷) - O R ⁸ (各記号は前記と同意義を示す）が好ましく、水素原子、メトキシ基、ベンジルォキシ基または一 N (M e ) 一 OM eがより好ましい。

Yは、 5— t e r t—ブチル— 1 , 3， 4一ォキサジァゾール一 2—ィル基、 2—チアゾリル基、トリフルォ口メチル基、 4一（ 2—ピリジルォキシ）プチリル基または 5—メトキシカルポュルベンゾォキサゾール一 2—ィル基が好ましレ、。一般式（II) 、 (III) 、 (V) 、 (VI) 、 (VII) 、 (VIII) 、 (IX) 、（X)、

(XI) および（XII) で表される化合物は、酸性の基を有する場合、アルカリ金属塩（たとえば、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩など）、有機アミン塩

(たとえば、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩など）などの塩を形成でき、塩基性の基を有する場合、無機酸塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩など）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、ト.シル酸塩、メシル酸塩など）などの塩を形成することができる。

本発明の製造方法は、次の反応スキームに表される。

(式中、記号は前記と同意義を示す。）

すなわち本発明は、上記反応スキームに示される工程（a ) 〜（k ) の一部を含む、一般式（III) 、 (IV) 、 (VI) 、 (VII) 、 (VIII) または（XII) で表される化合物の製造方法であり、所望の化合物を製造するための好適なルートを適宜選択すればよい。

本発明の製造方法は、ピリミジン環 5位のアミノ基が脂肪族ァシルで保護された化合物（III) を製造するたの新規合成ルート、工程（a ) を含んでおり、当該工程により、化合物 (III) を効率的に製造することができる。当該化合物（III) を酵素阻害剤またはその有用な中間体であるピリミジン化合物（XII) または（VII) の原料とすることにより、ピリミジン環の 5位のアミノ基が緩和な条件で脱保護できる脂肪族ァシルで保護された合成中間体である化合物（IV) 、 (VI) および（VIII) を経由することができるため、工程（g) または（k) で分解等を伴うことなく脱保護できる。

このため、工程 (b) 、 (c) 、 (d) 、 (e) および（f ) に先立って脱保護する必要がなく、遊離のァミノ基のまま縮合反応を行うことによる二量化などの副反応を回避することができ、また、二量化を回避するための保護基の架け替えの必要がないので、より短い工程で、効率的に、高品質の化合物（VII) または化合物 (XII) を製造することができる。

また本発明では、化合物（III) を原料とすることにより、最終脱保護工程である工程（g) または（k) において、酵素反応により脱保護できることが見出された。当該酵素反応は、中性付近で室温攪拌という緩和な条件で、高収率に進行するので、本発明に好適に適用できる。

さらには、弱酸性、室温付近という温和な条件で、分解等の副反応を伴うことなく、脱保護反応が高収率で進行することを併せて見出した。

以下に、工程（a) 〜（k) について説明する。

1. 工程 (a)

工程（a) は、化合物（I ) を化合物 (II) またはその塩と反応させて、化合物（III) またはその塩を得る方法である。この反応は、溶媒中で行い、具体的には、例ば、化合物（II) またはその溶液に化合物（I ) またはその溶液を加え（溶液の場合には好ましくは滴下し）、加熱撹拌する。添加順序はこの逆または同時であってもよい。

化合物（II) は、 R⁴がアルキル基またはァラルキル基の場合、フリー体では分解する傾向にあり、固体としては通常、安定な塩の形態で単離される。化合物 (II) の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、トリフルォロ酢酸塩などの酸付カロ塩が挙げられる。尚、化合物（'Π) において、 R⁴が水素原子の場合は、分子中のィミノ基と塩を形成して安定に存在し、またナトリウム塩、カリウム塩等の塩基付加塩としても安定に存在する。従って、フリー体である化合物（II) を化合物（I ) と反応させる場合、化合物（II) を塩基付加塩とするのに必要な量の塩基（例えば、ナトリウムエトキシド、カリゥムブトキシド、ナトリウムメトキシドなどのアルコキシド化合物）を用いるのが好ましい。

工程 ) において、これら化合物（II) の酸付加塩は、溶媒中で塩基を用いて中和し、一旦フリー体に変換した後に化合物（I ) と反応させるのが好ましい。反応前に一旦フリー体とせず、例えば溶媒中に化合物（II) の塩及ぴ化合物 ( I ) を溶解し、塩基を添加して反応させることもできるが、この場合、目的物である化合物（ΙΠ) の収率が低下する。中和に用いる塩基としては、特に限定されず、例えば、水酸化ナトリゥム、水酸化力リウム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、トリェチルァミン、ナトリゥムメトキシド、ナトリゥムエトキシドなどを挙げることができる。これらの塩基は水溶液として用いてもよい。中和は通常溶媒中で行われ、溶媒としては、トルエン、酢酸ェチル等を用いることができ、この場合、塩基を溶解させるための水を加えるのが好ましく、有機層に抽出された化合物（II) のフリー体を分液して用いることができる。塩基の使用量は化合物（II) の塩をフリー体に変換できる量であれば特に限定はないが、経済上の観念から化合物 (II) に対して 3当量以下とするのが好ましい。

工程（a ) で用いうる溶媒としては、本反応を'阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、酢酸エステル類（例えば、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソプチル、酢酸 n—プチルなど）、炭化水素類（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン（TH F) 、アルコール類（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、 n—プタノールなど）、 N， N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよく、 N， N—ジメチルホルムアミドが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（I ) に対して、通常 2〜5 0倍重量であり、好ましくは 5〜2 0 倍重量である。

化合物（II) の使用量は、化合物（I ) に対して、通常 0 . 9〜3当量、好ましくは 1〜： 1 . 3当量である。化合物（I ) と化合物（II) との反応は、通常 o °cから用いる溶媒のリフラックス温度の範囲内（好ましくは 6 0〜1 3 0 °C) で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 2時間〜 3 0時間（好ましくは 5時間〜 2 0時間）で終了する。化合物（III) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）、アルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）で順次洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（III) を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジェチルエーテル、 TH Fなど）、アセトン、ァセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）を加えて晶祈させるか、あるいはシリカゲルカラムク口マトグラフィ一に付すことにより、化合物（ΙΠ) を精製することができる力これらに限定されない。

2 . 工程 ( b )

工程（b ) は、化合物（III) またはその塩を、化合物（III) における R ⁴が水素原子以外の場合は加水分解等により、カルボン酸体に変換した後、 N—ヒドロキシスクシンイミドと縮合させて、化合物 (IV) を得る方法である。

化合物（IV) は、後の工程（c ) のように各種アミン類とそのままアミド化することができるので、汎用性のある中間体として便利であり、また、アミノ酸のようなフリーのカルボキシル基を有するァミン類と力ルポキシル基を保護することなく縮合することができるという利点がある。

化合物（III) の R ⁴が水素原子以外、すなわち、アルキル基または.ァラルキル基の場合は、加水分解、酸処理、水素添加等することにより、まずカルボン酸の形態（R ⁴ -水素原子、以下、単にカルボン酸体ともいう。）にする。当該加水分解、酸処理、水素添加等は、当業者に公知の方法で行えばよい。例えば、加水分解は、メタノールまたはエタンールのようなアルコールあるいは水と混合溶媒中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）または酸（例えば、塩酸、硫酸等）と反応させることにより行うことができるが、これに限定されない。

例えば、 R⁴が t e r t一プチル基等の場合は、酸処理を行うことによりカルボン酸体にすることができ、例えば有機溶媒中、トリフルォロ酢酸等の酸で処理することにより行うことができる。

また、 R⁴がべンジル等の場合は、水素化分解を行うことによりカルボン酸体にすることができ、例えばパラジウム炭素等の触媒の存在下、接触還元することにより行うことができる。

カルボン酸体と N—ヒドロキシスクシンイミドとを縮合させる方法としては、当業者に公知の方法で行えばよく、特に限定されない。例えば、カルボン酸体を塩化チォニル、五塩化リン等の塩素化剤と反応させて酸塩化物に導いた後、 N— ヒドロキシスクシンイミドと縮合させてもよいが、化合物（III) の分子内に第 1アミドが存在するため、縮合剤によりカルボン酸体を活性化した後に、 N—ヒドロキシスクシンイミドと縮合させる方法が好ましい。

以下に、好ましい態様を挙げて説明するが、工程（b) はこの態様に何ら限定されるものではない。

好ましい態様としては具体的には、溶媒中においてカルボン酸体を活性化剤で活性化した後、 N—ヒドロキシスクシンイミドと縮合させる。

活性化剤としては、例えばクロ口ギ酸エステル（例えば、クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソプチル、クロロギ酸メチル等）、カルポジイミド類（例えば、 N， N，ージクロへキシルカルポジイミド（DCC) 、 N- (3—ジメチルァミノプロピル）一 N，一ェチルカルボジイミド（EDC) 等）、カルボジイミダゾール（CD I) 、ジフエニルホスホリルアジド（DPPA) 等が挙げられるが、これらに限定されない。このうち、クロロギ酸エステル、 DCC、 EDC等が好ましく、クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソプチルが特に好ましい。

活性化剤の使用量は、カルボン酸体に対して、通常 0. 9〜1. 5当量、好ましくは 1〜1. 3当量である。 '

カルボン酸体の活性化する際に、必要に応じ塩基を添カ卩してもよい。そのような塩基としては、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）または有機塩基（例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、ピぺリジン等）が挙げられ、有機塩基、特に N—メチルモルホリン、トリェチルァミン、ピリジンが好ましい。

当該塩基の使用量は、カルボン酸体に対して、通常 0 . 9〜2当量、好ましくは 1〜1 . 5当量である。

カルボン酸体の活性化に使用される溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、酢酸エステル類（例えば、酢酸ェチル、酢酸ィソプロピル、酢酸イソプチル、酢酸 n—プチルなど）、炭化水素類（例えば、トルェン、ベンゼン、キシレンなど）、ァセトニトリル、 T H F、ジクロロメタン、メチルー t e r t一プチルエーテル等などが挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよく、ァセトニトリル、 TH F、酢酸ェチル等の単独または混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、カルボン酸体に対して、通常 3〜5 0 倍重量であり、好ましくは 5〜 2 0倍重量である。

カルボン酸体の活性化は、通常一 4 0 °Cから用いる溶媒のリフラックス温度の範囲内（好ましくは一 1 0〜1 o °c) で行う。当該活性化は、上記温度範囲内で、通常 5分〜 3時間（好ましくは 1 0分〜 1時間）で終了する。

カルボン酸体の活性化の後に、反応混合物に N—ヒドロキシスクシンイミドを添加する。添加順序はこの逆または同時であってもよい。

N—ヒドロキシスクシンイミドの使用量は、カルボン酸体に対して、通常 0 . 9〜2当量、好ましくは 1〜1 . 3当量である。

N—ヒドロキシスクシンイミドとの縮合は、通常一 5 0〜4 0 °Cの範囲内（好ましくは一 2 0〜2 0 °C) で行う。当該縮合は、上記温度範囲内で、通常 1時間〜 2 0時間（好ましくは 2時間〜 5時間）で終了する。

化合物（IV) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）、アルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）で順次洗^し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（IV) を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジェチルエーテル、 T H Fなど）、アセトン、ァセトェトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタンなど）、アルコール類 (例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）等を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付すことにより、化合物（IV) を精製することができるが、これらに限定されない。

3 . 工程（c )

工程（c ) は、化合物（IV) と化合物（V) またはその塩とを反応させて、化合物（VI) またはその塩を得る方法である。詳細には、例えば溶媒中において、化合物（V) の溶液に、化合物（IV) またはその溶液を添加することにより行うことができるが、添加順序はこの逆または同時であってもよい。

工程（c ) は、化合物（V ) において R ⁶が水酸基である場合も、化合物 (V) の自己重合等の副反応を伴うことなく行い得るという利点がある。

したがって、工程（c ) における化合物（V) は、 R ⁶が水酸基である、すなわちフリ一のァミノ酸を好適に適用することができる。

工程（c ) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、水、酢酸エステル類（例えば、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸 n—プチルなど）、ァセトニトリル、 T H F、 N， N ージメチルホルムアミド、アセトンなどが挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよく、水、ァセトニトリル、 T H F等の単独または混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、化合物（IV) に対して、通常 2〜5 0倍重量であり、好ましくは 5〜2 0倍重量である。

化合物（V) 力フリーのアミノ酸である場合は、予めアルカリ性水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化力リゥム水溶液等）で p H 5〜 1 0の水溶液として用いるのが好ましい。なお、当該水溶液の水の量は、溶媒の使用量に含まれる。

化合物（V) の使用量は、化合物（IV) に対して、通常 0 . 8〜2当量、好ましくは 1〜1 . 5当量である。

工程（c ) は、通常一 2 0 °Cから用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは 0〜3 0 °C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 3 0分〜一晚（好ましくは 1時間〜 1 0時間）で終了する。

化合物（VI).の R ⁶が水酸基の場合は、カルボン酸塩の形態で存在しているため、反応混合物に酸（例えば、塩酸、硫酸等）を加え、 p Hを 3以下にした後、例えば、反応混合物を濃縮するかまたは晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジェチルエーテル、 T H Fなど）、アセトン、ァセトニトリル、炭化水素系溶媒 (例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒 (例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）を加えて晶祈させるか、あるいはシリカゲルカムクロマトグラフィーに付すことにより、化合物（VI) のフリー体を精製することができるが、これらに限定されない。

化合物（VI) で R ⁶が水酸基以外の場合は、常法により単離精製することができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）、アルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）で順次洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（VI) を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジェチルエーテル、 T H Fなど）、アセトン、ァセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、化合物（VI) を精製することができるが、これらに限定されない。

4 . 工程 ( d )

工程（d ) は、化合物（III)' またはその塩を、化合物（III) における R ⁴が水素原子以外の場合は、カルボン酸体に変換した後、化合物（V) と縮合させて、化合物（VI) またはその塩を得る方法である。

工程（c ) および工程（d ) で合成される化合物（VI) は、後述のェ樺 ( e ) において、化合物（V) のァミノ基が保護された状態で R ⁶で表される基を Yで表される基に変換することができるので、酵素阻害剤である化合物（XII) を効率的に製造し得る合成中間体として有用である。

工程（d ) においては、化合物 (V) の R ⁶が水酸基である場合は、自己重合等の副反応を起こし得るので好ましくない。

したがって、工程（d ) は、化合物（V) の R ⁶が水酸基以外、すなわち、水素原子、アルコキシ基、ァラルキルォキシ基または一 N (R ⁷) - O R ⁸ (式中、各記号は前記と同意義を示す。）である場合に好適に適用できる。 .

化合物 (III) の R ⁴が水素原子以外、すなわち、アルキル基またほァラルキル基の場合は、工程（b ) の場合と同様の方法により、まずカルボン酸体にする。カルボン酸体と化合物（V) を縮合させる方法としては、工程（b ) のカルボン酸体と N—ヒドロキシスクシンイミドを縮合させる方法において、 N—ヒドロキシスクシンイミドの代わりに化合物 (V) またはその塩を用いて、同様の条件により行うことができる。

すなわち、好ましい態様としては、溶媒中においてカルボン酸体を活性化剤で活性化した後、化合物（V) またはその塩と縮合させることによって、化合物 (VI) を製造することができる。

以下に、当該態様について説明するが、工程（d ) はこの態様に何ら限定されるものではない。

活性化剤としては、工程 ( b ) と同様のものが挙げられ、クロロギ酸エステル、特にク口口ギ酸ェチル、クロ口ギ酸メチル、クロ口ギ酸ィソプチル等^好ましい。活性化剤の使用量は、カルボン酸体に対して、通常 9〜1 . 5当量、好ましくは 1〜1 . 2当量である。

カルボン酸体を活性ィヒする際に、必要に応じ塩基を添カ卩してもよい。そのような塩基としては、工程（b ) と岗様の塩基が挙げられ、 N—メチルモルホリン、トリェチルァミン、ピリジン、ピぺリジンが好ましい。当該塩基の使用量は、カルボン酸体に対して、通常 0 . 9〜2当量、好ましくは 1〜1 . 2当量である。

カルボン酸体の活性化に使用される寧媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、酢酸エステル類（例えば、酢酸ェチル、酢酸ィソプロピル、酢酸イソプチル、酢酸 n—プチルなど）、炭化水素類（例えば、トルェン、ベンゼン、キシレンなど）、ァセト-トリル、 T H F、ハロゲン系溶媒 (例えば、ジクロロメタン、-クロロホルム等）、エーテル系溶媒（例えば、ジェチルエーテル、メチル一 t e r t一プチルエーテル等）等などが挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよく、ァセトニトリル、 T H F、酢酸ェチル、メチルー t e r t—プチルエーテル等の単独または混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、カルボン酸体に対して、通常 3〜5 0倍重量であり、好ましくは 5〜2 0倍重量である。

カルボン酸体の活性化は、通常一 5 0〜4 0 °Cの範囲内（好ましくは一 2 0〜 2 0 °C) で行う。当該活性化は、上記温度範囲内で、通常 5分〜 5時間（好ましくは 1 5分〜 2時間）で終了する。

カルボン酸体の活性化の後に、反応混合物に化合物（V) を添加する。添加順序はこの逆または同時であってもよい。

化合物（V) の使用量は、カルボン酸体に対じて、通常 0 . 9〜3当量、好ましくは 1〜1 . 5当量である。

化合物（V) が塩の形態のときは、中和のためにカルボン酸体を活性化する際に用いた：^基と同様の塩基を併せて添加するのが好ましい。

当該塩基の使用量は、化合物（V) に対して、通常 9〜2当量、好ましくは：！〜 1 . 5当量である。

化合物（V) との縮合は、通常— 5 0〜4 0 °Cの範囲内（好ましくは一 2 0〜 2 0 °C) で行う。当該縮合は、上記温度範囲内で、通常 0 . 5時間〜 2 0時間 (好ましくは 1時間〜 3時間）で終了する。

化合物（VI) の単離精製は常'法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）、アルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）で順次洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（VI) を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジェチルエーテル、 THFなど）、アセトン、ァセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタンなど）、アルコール類 (例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）等を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付すことにより、化合物（VI) を精製することができるが、これらに限定されない。

工程（c) および工程 (d) の原料である化合物（V) は、市販のアミノ酸類が用いられ、あるいはそれらを公知の方法によってエステル化する力または、公知の方法によって、一般式： NH (R⁷) -OR⁸ (式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表されるヒドロキシルァミン誘導体と縮合することによって製造することができる。

5. 工程 (e)

工程 (e) は、化合物 (VI) またはその塩の R⁶で表される基を Yで表される基に変換して、化合物 (VIII) またはその塩を得る方法である。

工程（e) は、上述したように、化合物（VI) から、ァミノ基が保護された状態で、 R⁶で表される基を Yで表される基に変換して、化合物（VIII) を製造し得るので、化合物（XII) を効率的に製造することができ、有利な反応ルートの一つとなり得る。

工程（e) は、 Yの態様により、 R⁶で表される基を Yで表される基に変換する方法が異なるので、以下に場合分けして説明する。

5— 1. Yが置換基を有していてもよいへテロ環基である場合（以下、工程（e 一 1) ともいう。）

工程（e— 1) は、以下の反応スキームに表すように、 R⁶で表される基をへテロ環基に変換する方法であり'、具体的には、溶媒中において化合物（VI) を一般式（XIV a) ： Y¹— M¹ 〔式中、 Y¹は置換基を有していてもよいへテロ環基を示し、 M¹はリチウムまたは Mg X (ここで、 Xは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）を示す。〕で表される試薬（以下、試薬（XIV a) ともいう。）と反応させて、 Yが置換基を有していてもよいへテロ環基である一般式 (VIII a) で表される化合物（以下、化合物（VIII a) ともいう。）を得ることができる。

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）

工程（e— 1) における化合物（VI) の R ⁶は、化合物（VIII a) にさらに試薬（XIV a) が反応するのを防ぐために、一 N ( ⁷) -OR⁸ (式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される基であるのが好ましい。

試薬 (XIV a) は、一般式： Y¹— Hまたは Y¹— X (式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物をアルキルリチウム類（例えば、 n—プチルリチゥム、メチルリチウム等）またはリチウムアミド類（例えば、リチウムジイソプ口ピルアミド等）とエーテル系溶媒（例えば、 THF、ジェチルエーテル、メチルー t e r t—ブチルエーテル（MTBE) 等）中、 — 90 20 Cで反応させるか、あるいは一般式： Y¹— X (式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物をマグネシウムと通常のグリニャール試薬を生成させる条件で反応させることにより、得ることができる。

工程（e— 1) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えばエーテル系溶媒（例えば、 THF、ジェチルエーテル、 M TBE等）、炭化水素系溶媒（例えば、 n >キサン、トルエン等）等が挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよい。溶媒の使用量は、化合物 (VI) に対して、通常 5 50倍重量であり、好ましくは 8 20倍重量である。試薬（XIV a) の使用量は、合物（VI) に対して、通常 1 10当量、好ましくは 1 6当量である。工程（e— 1) は、通常一 90~30°C (好ましくは— 80〜一 20°C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 10分〜 5時間（好ましくは 30分〜 2時間）で終了する。

また、 R⁶が水素原子の場合は、化合物（VIII a) の還元体（アルコール体）が得られるので、公知の方法（例えば、デスマーティン試薬、スワン酸化、 Pfitzner-Moffatt 酸化等）により酸化することにより化合物（VIII a ) へと導くことができる。

5-2. R ⁶が水素原子であり、 Yが、一般式（XV) ：

(式中、点線は二重結合または単結合を示し、 Zは酸素原子または硫黄原子を示し、 R¹³および: ¹⁴は同一または異なって、ヘテロ環基の置換基に相当する基を示すか、または隣接する炭素原子と一緒になつて、置換基を有していてもよい同素環または複素環を形成してもよい。）で表されるヘテロ環基（以下、ヘテロ環基（XV) ともいう。）である場合（以下、工程（e— 2) ともいう。）

R ⁶が水素原子である場合は、 Journal of Medicinal Chemistry, 44(8)， 1286- 1296(2001)に記載の方法に準じて、以下の工程（e— 2 a) 〜（e— 2 e) により、化合物（VI) の R⁶ (水素原子）をへテロ環基（XV) に変換することができる。

すなわ、下記反応スキームに示すように、

工程（e— 2 a) ： R ⁶が水素原子である一般式（VI a) で表される化合物（以下、化合物（VI a) ともいう。）またはその塩を一般式（XVI) で表.されるシァノヒドリン（以下、シァノヒドリン（XVI) ともいう。）に変換し；

工程（e— 2 b) ：得られたシァノヒドリン（XVI) またはその塩を一般式 (XVIII) で表されるイミデート（以下、イミデート（XVIII) ともいう。）またはその塩に変換し； '

工程（e— 2 c) ：得られたイミデート（XVIII) またはその塩を、一般式（XV a) で表される化合物（以下、化合物（XV a) ともいう。）またはその塩と反応させて、一般式（XIX) で表される化合物（以下、化合物（XIX) ともいう。）またはその塩を得；

あるいは、

工程（e— 2 d) ：化合物（VI a) またはその塩を一般式（XV b) で表される化合物（以下、化合物（XV b) ともいう。）と反応させて、化合物（XIX) またはその塩を得；

工程（e— 2 e) ：得られた化合物（XIX) またはその塩を酸化することにより、 γがへテロ環基（XV) である一般式（VIII b) で表される化合物（以下、化合物 (VIII b) ともいう。）を得ることができる。

工程 (e - 2 e) 酸化

(VIII b)

(式中、 R ¹⁵はトリアルキルシリル基を示し、 R ¹⁶はアルキル基を示し、他の各記号および点線は前記と同意義を示す。）

R ^{1 3}および R ^{1 4}における「ヘテロ環基の置換基に相当する基」とは、 Yにおける「置換基を有していてもよいへテロ環基」の置換基に相当するものであり、具体的には、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（炭素数： 1〜6、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数： 1〜4、例：メチル基、ェチル基、プロピル基など）、アルコキシカルボニル基（例：メトキシカルポ-ル基、エトキシカルボ-ル基など）などが挙げられる。

R ^{1 3}および R ^{1 4}がー緒になって形成してもよい同素環としては、例えばべンゼン、ナフタレン、シクロへキサン等が挙げられる。

R ^{1 3}および R ^{1 4}が一緒になつて形成してもよい複素環としては、例えばピリジン、ピぺリジン等が挙げられる。

当該同素環および複素環が有してもよい置換基としては、上記「ヘテロ環基の置換基に相当する基」と同様のものが挙げられる。

R ^{1 5}における「トリアルキルシリル基」とは、同一または異なるアルキル基で置換されたシリル基であり、例えばトリメチルシリル基等が挙げられる。

R ^{1 6}における「アルキル基」とは、炭素数が好ましくは 1〜3である、直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基等が挙げられ、メチル基、ェチル基が好ましい。

5 - 2 - 1 . 工程（ e— 2 a )

工程（e— 2 a ) は、例えば溶媒中において、化合物 (VI a ) をシァノヒドリン類および塩基と反応させることにより実現される。

工程（e— 2 a ) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶.媒であればいずれでもよく、例えばジクロロメタン、 T H F、ジェチルエーテル等が挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよい。溶媒の使用量は、化合物 (VI a ) に対して、通常 5〜 5 0倍重量であり、好ましくは 8〜 2 0倍重量である。 '

シァノヒドリン類としては、例えばアセトンシァノヒドリン等が挙げられる。シァノヒドリン類の使用量は、化合物 (VI a) に対して、通常 0. 8〜5当量、好ましくは 1〜3当量である。

塩基としては、例えばトリェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリン等が挙げられ、トリェチルァミンが好ましい。塩基の使用量は、化合物 (VI a) に対して、通常 0. 5〜3当量、好ましくは 0. 6〜2当量である。

工程 (e - 2 a) は、通常 0〜 50 °C (好ましくは 10〜 30 °C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 30分〜 24時間（好ましくは 1時間〜 8時間）で終了する。

工程（e— 2 a) で得られるシァノヒドリン（XVI) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を食塩水等で洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、シァノヒドリン（XVI) を単離することができる。さらに、晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、シァノヒドリン（XVI) を精製することができるが、これらに限定されない。

5-2-2. 工程（ e— 2 b )

工程（e— 2 b) は、例えば溶媒の存在または非存在下、シァノヒドリン (XVI)を、一般式（XVII) ： R^{1 6} OH (式中、 R^{1 6}は前記と同意義を示す。）で表されるアルコール（以下、アルコール（XVII) ともいう。）および塩酸と反応させることにより実現される。

工程（e— 2 b) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 THF等が挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよい。溶媒を使用する場合、その使用量は、シァノヒドリン（XVI) に対して、通常 5〜 50倍重量であり、好ましくは 8〜 20倍重量である。

アルコール (XVII) としては、具体的にはメタノール、エタノール、プロパノールが挙げられ、メタノールまたはエタノールが好ましい。アルコール（XVII) の使用量は、シァノヒドリン（XVI) に対して、通常 0. 1〜 50当量であり、好ましくは 1〜20当量である。塩酸は、ガスとして反応系に導入しても良いし、アルコール (XVII) の溶液として添加してもよく、また、塩化ァセチル、トリメチルシリルクロリド等を添加して系中で発生させてもよい。塩酸の使用量は、シァノヒドリン（XVI) に対して、通常 2〜 5 0当量、好ましくは 5〜 3 0当量である。

工程（e— 2 b ) は、通常一 2 0〜3 0 °C (好ましくは 0〜 2 0 °C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 3 0分〜 2 4時間（好ましくは 1 時間〜 1 6時間）で終了する。

工程（e— 2 b ) で得られるイミデート（XVIII) は、常法により単離精製することができるが、特に精製することなく次工程に供することもできる。

5— 2— 3 . 工程（e— 2 c )

工程（e— 2 c ) は、例えば溶媒中において、イミデート（XVIII) を化合物 (XV a ) と反応させることにより実現される。

工程（e— 2 c ) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、エタノール、ァセトニトリル、 T H F等が挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよい。溶媒の使用量は、イミデート (XVIII) に対して、通常 5〜 5 0倍重量であり、好ましくは 8〜2 0倍重量である。

化合物（XV a ) としては、具体的には、 2—ァミノフエノール、 2—アミノチオフエノール、 2—アミノー 3—ヒドロキシピリジン、 3—アミノー 4ーヒドロキシ安息香酸メチル、アミノエタノール等が挙げられ、 3—アミノー 4ーヒドロキシ安息香酸メチルが好ましい。化合物（XV a ) の使用量は、イミデート (XVIII) に対して、通常 0 . 8〜2当量、好ましくは 1〜1 . 5当量である。工程 ( e - 2 c ) において、反応を促進させるために塩基を添加してもよい。当該塩基としては例えば、トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 N 一メチルモルホリン等が挙げられ、トリェチルァミンが好ましい。当該塩基の使用量は、イミデート（XVIII) に対して、通常 0 . 5〜5当量、好ましくは 1〜 3当量である。 '

工程（e— 2 c ) は、通常 0 °Cから用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは 30°C〜リフラックス）の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 30分〜 24時間（好ましくは 1時間〜 8時間）で終了する。、 5-2-4. 工程 (e -2 d)

工程（e_2 d) は、例えば下記スキームに示すように、溶媒中において、化合物（VI a) を化合物 (XV b) と反応させて、一般式（XIX' ) で表される化合物（以下、化合物（XIX' ) ともいう。）を得、得られた化合物（XIX' ) のシリルエーテルを脱保護することにより実現される。

(XIX)

(式中、各記号および点線は前記と同意義を示す。）

工程（e— 2 d) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 THF等が挙げられ、これらは ^種または 2種以上を併用してもよい。溶媒の使用量は、化合物（VI a) に対して、通常 5〜 50倍重量であり、好ましくは 8〜 20倍重量である。化合物（XV b) としては、具体的には、 2—トリメチルシリルチア.ゾール、 2 ートリメチルシリルォキサゾール等が挙げられ、 2—トリメチルシリルチアゾールが好ましい。化合物（XV b) の使用量は、化合物（VI a) に対して、通常 0. 8〜3当量、好ましくは 1〜： L. 5当量である。

化合物（XV b) は、 J. Org. Chem. 58， 3196 (1"3)記載の方法によって得ることができ、また、市販品を用いてもよい。工程（ e— 2 d ) は、通常 0〜 50 °C (好ましくは 10〜 30 °C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 30分〜 24時間（好ましくは 1時間〜 8時間）で終了する。

得られた化合物（XIX' ) の脱保護は、上記反応溶液に酸（例えば、塩酸、メタンスルホン酸等）またはフッ化物塩（例えば、フッ化テトラ一 n—プチルアンモユウム等）を添加すればよい。

酸またはフッ化物塩の使用量は、化合物 (VI a) に対して、通常 1〜10当量、好ましくは 1〜3当量である。

当該脱保護反応は、通常 0〜50°C (好ましくは 10〜30°C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 30分〜 24時間（好ましくは 30分〜8時間）で終了する。

工程（e— 2 c) または工程（e— 2 d) で得られる化合物（XIX) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）、アルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）.で順次洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（XIX) を単離することができる。さらに、晶析させる力あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付すことにより、化合物（XIX) を精製することができるが、これらに限定されない。

5-2-5. 工程（ e— 2 e )

工程（e— 2 e) は、化合物（XIX) を公知の様々な方法（例えば、デスマーティン試莱、スヮン酸化、 Pfitzner - Moffatt 酸化等）により酸化することにより化合物 (VI b) を得る方法である。

以下に、好ましい態様である Pfitzner- Moffatt 酸化（J. Med. Chem. , 30, 1617- 1622 ⁹87)参照）について説明するが、工程（e— 2 e) は、これに限定されるものではない。

工程（e— 2 e) における Pfitzner- Moffa 酸化は、例えばジメチルスルホキシドと他の溶媒中において、ィ匕合物 0QX) をカルポジイミド系縮合剤および酸と反応させることにより実現される。当該酸化反応で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えばトルエン、クロ口ホルム.、ジクロロメタン等が挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよい。溶媒の使用量は、化合物（XIX) に対して、通常 5〜 50倍重量であり、好ましくは 8〜 20倍重量である。

ジメチルスルホキシドの使用量は、化合物（XIX) に対して、通常 2〜 100 当量、好ましくは 2〜 80当量である。

カルポジイミド系縮合剤としては、例えば、 N, N' —ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC) 、 N- (3—ジメチルァミノプロピル）一 N，ーェチルカルポジイミド塩酸塩（EDC) 等が挙げられ、 EDCが好ましい。カルポジイミド系縮合剤の使用量は、化合物（XIX) に対して、通常 1〜5当量.、好ましくは 1〜3当量である。

酸としては、例えばジクロロ酢酸、クロ口酢酸等が挙げられ、ジクロロ酢酸が好ましい。酸の使用量は、化合物（XIX) に対して、通常 0. 8〜10当量、好ましくは 1〜3当量である。

当該酸化反応は、通常 0〜 30 °C (好ましくは 0〜 20 °C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 30分〜 24時間（好ましくは 1時間〜 5 時間）で終了する。

5-3. R ⁶が水素原子であり、 Yが置換基を有していてもよいァシル基である場合（以下、工程（e— 3) ともいう。 )

R ⁶が水素原子である場合は、 WO 98 09949に記載の方法に準じて、以下のェ稈 (e - 3 a) 〜（e— 3 g) により、化合物（VI) の R⁶ (水素原子）を置換基を有していてもよいァシル基に変換することができる。

すなわち、下記反応スキームに示すように、

工程 (e-3 a) ：化合物 (VI a) またはその塩を、工程 (g-2 a) と同様の方法により、シァノヒドリン（XVI) またはその塩に変換し；

工程（e— 3 b) ：得られたシァノヒドリン（XVI) またはその塩を加水分解することにより、一般式（XX) で表される化合物（以下、化合物（XX) ともいう。）またはその塩を得；工程（e— 3 c) ：得られた化合物（XX) またはその塩を、 N， O—ジメチルヒドロキシルァミンまたはその塩と反応させて、一般式（XXI) で表される化合物 (以下、化合物（XXI) ともいう。 ) またはその塩を得；

工程（e— 3 d) ：得られた化合物（XXI) またはその塩にォキサゾリジン環を形成させることにより、一般式（ΧΧΠ) で表される化合物（以下、化合物

(XXII) ともいう。）またはその塩を得；

工程（e— 3 e) ：得られた化合物（XXII) またはその塩を一般式（XIV b) で表される試薬（以下、試薬（XIV b) ともいう。）と反応させて、一般式

(XXIII) で表される化合物（以下、化合物（XXIII) ともいう。）またはその塩を得；

工程（e— 3 f ) ：得られた化合物（XXIII) またはその塩のォキサゾリジン環を開環することにより、一般式（XXIV) で表される化合物（以下、化合物

(XXIV) ともいう。）またはその塩を得；

工程（e— 3 g) ：得られた化合物（XXIV) またはその塩を酸化することにより、 Yが置換基を有していてもよいァシル基である一般式（VIII c) で表される化合物（以下、化合物（VIII c) ともいう。）を得ることができる。

(式中、 R ¹⁷は Yで示される置換基を有していてもよいァシル基からカルポニル基を除いて形成される基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。 )

R ¹⁷における「置換基を有していてもよいァシル基から力ルポ二ル基を除いて形成される基」とは、例えば 3— (2—ピリジルォキシ）プロピル基等が挙げられる。

5— 3— 1. 工程 (e - 3 a)

工程（e— 3 a) においては、工程（e— 2 a) と同様の方法により、化合物 (VI a) から、シァノヒドリン（XVI) が得られる。

5-3-2. 工程（ e— 3 b )

工程（e— 3 b) は、例えば溶媒中において、シァノヒドリン（XVI) を酸で加水分解することにより実現される。

工程（e— 3 b) で用いうる'溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば 1, 4 ジォキサン、 THF MTBE等が挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよい。溶媒の使用量は、シァノヒドリン（XVI) に対して、通常 5〜 50倍重量であり、好ましくは 8〜 20倍重量である。

酸としては、例えば塩酸、硫酸、 p—トルエンスルホン酸等が挙げられ、塩酸が好ましい。酸の使用量は、シァノヒドリン（XVI) に対して、通常 3〜100 当量、好ましくは 5〜30当量である。

工程 (e-3 b) は、通常 0°Cから用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは 5〜60°C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 30分〜 24時間（好ましくは 1時間〜 16時間）で終了する。

工程（e— 3 b) で得られる化合物（XX) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）で洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（XX) を単離することができる。さらに、晶析させる力、あるいはシリカゲルカラムクロマトダラフィ一に付すことにより、化合物（XX) を精製することができるが、これらに限定されない。

5-3-3. 工程（ e— 3 c )

工程（e— 3 c) は、例えば溶媒中において、化合物（XX) と N, O—ジメチルヒドロキシルアミンを縮合剤で縮合させることにより、実現される。

工程（e— 3 c) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えばジクロロメタン、 THF、ジェチルエーテル等が挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよい。溶媒の使用量は、化合物 (XX) に対して、通常 5〜 50倍重量であり、好ましくは 8〜 20倍重量である。縮合剤としては、例えばカルポジイミド系縮合剤（例えば、 DCC、 EDC 等）、クロロギ酸エステル（例えば、クロ口ギ酸メチル、クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソプチル等）等が挙げられる。

当該縮合反応は、通常— 20〜20°C (好ましくは 0〜10°C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲'内で、通常 15分〜 16時間（好ましくは 0. 5 時間〜 2時間）で終了する。工程（e— 3 c ) で得られる化合物（XXI) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）、アルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）で順次洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（XXI) を単離することができる。さらに、晶析させる力、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、化合物（XXI) を精製することができるが、これらに限定されない。 5 - 3 - 4 . 工程 ( e - 3 d )

工程 ( e - 3 d ) は、例えば溶媒中または無溶媒において、化合物 (XXI) とアセトンジメチルァセタールを酸の存在下反応させることにより実現される。工程（e— 3 d ) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えばアセトン、酢酸ェチル、 T H F等が挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよい。溶媒の使用量は、化合物（XXI) に対して、通常 5〜 5 0倍重量であり、好ましくは 8〜 2 0倍重量である。

アセトンジメチルァセタールの使用量は、化合物（XXI) に対して、通常 1〜 5当量、好ましくは 1〜3当量である。

酸としては、例えば p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等が挙げられ、 p—トルエンスルホン酸が好ましい。酸の使用量は、化合物（XXI) に対して、通常 0 . 1〜3当量、好ましくは 0 . 3〜2当量である。

工程（ e— 3 d ) は、通常一 2 0〜 4 0 °C (好ましくは 0〜 2 0。C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 3 0分〜 2 4時間（好ましくは 1 時間〜 1 6,時間）で終了する。

工程（e— 3 d ) で得られる化合物（XXII) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）、アルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）で順次洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（XXII) を単離することができる。さらに、晶析させる力 \ あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、化合物（XXII) を精製することができるが、これらに限定されない。 5 - 3 - 5 . 工程（ e— 3 e ) 工程（e— 3 e) は、例えば溶媒中において、化合物（ΧΧΠ) を試薬（XIV b) と反応させることにより、実現される。

工程（e— 3 e) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えばエーテル系溶媒（例えば THF、ジェチルエーテル、 M TBE等）、ハロゲン系溶媒（例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン等）等が挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよい。溶媒の使用量は、化合物（XXII) に対して、通常 5〜 50倍重量であり、好ましくは 8〜 20倍重量である。

試薬 (XIV b) は、一般式 R ¹⁷— X (式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物から、上述の工程（e— 1) における試薬 (XIV a) と同様の方法により調製することができ、例えば、 3— （2—ピリジルォキシ）プロピルマグネシウムプロミド、 3— (2—ピリジルォキシ）プロピルリチウム等が好ましい。試薬（XIV b) の使用量は、化合物（XXII) に対して、通常 1〜5当量、好ましくは 1〜3当量である。

工程（ e— 3 e ) は、通常一 80〜 40 °C (好ましくは一 78〜 20°C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲內で、通常 15分〜 24時間（好ましくは 1時間〜 16時間）で終了する。

工程 (e-3 e) で得られる化合物 (XXIII) め単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）、アルカリ水溶液（例えば、飽和 ί曹水、食塩水など）で順次洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（ΧΧΠΙ) を単離することができる。さらに、晶析させる力、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、化合物（XXIII) を精製することができるが、これらに限定されない。 5— 3— 6. 工程 (e-3 f )

工程（e— 3 f ) は、例えば溶媒中において、化合物（XXIII) を酸と反応させることにより、実現される。

工程（e— 3 f ) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば水、メタノール、エタノール等が挙げられ、これらは 1 種または 2種以上を併用してもよい。溶媒の使用量は、化合物（XXIII) に対して、通常 5〜 50倍重量であり、好ましくは 8〜 20倍重量である。

酸としては、例えば塩酸、硫酸、 —トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、 p—トルエンスルホン酸、硫酸が好ましい。酸の使用量は、化合物（XXIII) に対して、通常 0. 2〜30当量、好ましくは 1〜20当量である。工程 (e-3 f ) は、通常 20°Cから用いる溶媒のリフラックス温度の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 30分〜 24時間（好ましくは 3 時間〜 16時間）で終了する。

工程（e— 3 f) で得られる化合物（XXIV) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）、アルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）で順次洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（XXIV) を単離することができる。さらに、晶析させる力、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、化合物 (XXIV) を精製することができるが、これらに限定されない。 5-3-7. 工程（e_3 g)

工程（e— 3 g) において、工程 (e - 2 e) と同様の方法（例えば、デスマ一ティン試薬、スワン酸化、 Pfitzner- Moffatt 酸化等）により、化合物 (XXIV) を化合物（VIII c) へと導くことができる。

5-4. R⁶が水酸基であり、 Yがトリフルォロメチル基である場合（以下、ェ程（e—4) ともいう。）

R ⁶が水酸基である場合は、 Tetrahedron Lett. , 36(42), 7761- 7764(1995)に記載の方法に準じて、下記の工程 (g-4 a) 〜（_g— 4 d) により、化合物 (VI) の R⁶ (水酸基）をトリフルォロメチル基に変換することができ.る。

すなわち、下記スキームに示すように、

工程（e— 4 a) ： R⁸が水酸基である一般式（VI b) で表される化合物（以下、化合物（VI b) ともいう。）またはその塩と一般式（XXV) ： R¹⁸CHO (式中、 R¹⁸は水素原子、アルキル基（'例えば、メチル基、ェチル基等）、置換基を有していてもよいァリール基（例えば、 p—メトキシフエ二ル基等）等を示す。）で表されるアルデヒド（以下、アルデヒド（XXV) ともいう。）とを反応させて、一般式（XXVI) で表される化合物（以下、化合物（XXVI) ともいう。）またはその塩を得；

工程（e—4 b) ：得られた化合物（XXVI) またはその塩をトリメチル（トリフルォロメチル）シランと反応させて、一般式（XXVII) で表される化合物（以下、化合物（XXVII) ともいう。）またはその塩を得；

工程（ e— 4 c ) ：得られた化合物（XXVII) またはその塩のトリメチルシリル基を脱保護して、一般式（XXVIII) で表される化合物（以下、化合物（XXVIII) ともいう。）またはその塩を得；

工程（e—4 d) ：得られた化合物（XXVIII) またはその塩のォキサゾリジン環を開環することにより、 Yがトリフルォロメチル基である一般式（VIII d) で表される化合物（以下、化合物（VIII d) ともいう。）を得ることができる。

(式中、各記号は前記と同意義'を示す。）

5-4-1. 工程（ e— 4 a ) 工程 (e~4 a) は、例えば溶媒中において、酸の存在下、化合物 (VI b) とアルデヒド（XXV) とを脱水反応することにより実現される。脱水反応は、例えばディーンスターク管を用いて、系内から水と溶媒とを共沸させ、溶媒のみを系内に戻すことにより行うことができる。

工程（e— 4 a) で用いうる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、クロ口ホルム、ジェチルエーテル、ァセトニトリル等が挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよい。溶媒の使用量は、化合物（VI b) に対して、通常 5〜 50倍重量であり、好ましくは 8〜 20倍重量である。

酸としては、例えば p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、 p—トルエンスルホン酸が好ましい。酸の使用量は、化合物 (VI b) に対して、通常 0. 01〜5当量、好ましくは 0. 03〜1当量である。

アルデヒド（XXV) としては、例えばパラホルムアルデヒド、ァセトアルデヒド等が挙げられ、パラホルムアルデヒドが好ましい。アルデヒド（XXV) の使用量は、化合物（VI b) に対して、通常 1〜5当量、好ましくは 1〜3当量である。工程（e—4 a) は、通常、用いる溶媒のリフラックス温度で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 30分〜 24時間（好ましくは 1時間〜 16時間）で終了する。 '

工程（e— 4 a) で得られる化合物（XXVI) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）で洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物 (XXVI) を単離することができる。さらに、晶析させるカあるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付すことにより、化合物（XXVI) を精製することができるが、これらに限定されない。

5-4-2. 工程（ e— 4 b )

工程（e— 4 b) は、例えば溶媒中において、フッ化物塩の存在下、化合物 (XXVI) をトリメチル（トリフルォロメチル）シランと反応させることにより実現される。この場合、反応促進のために反応系を超音波にかけるのが好ましい。工程（e— 4 b) で用いうる溶媒としては、.本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば THF、 MT BE等が挙げられ、これらは 1種または 2 種以上を併用してもよい。溶媒の使用量は、化合物 (XXVI) に対して、通常 5〜 50倍重量であり、好ましくは 8〜 20倍重量である。

フッ化物塩としては、例えばフッ化セシウム、フッ化テトラー n プチルアンモ -ゥム等が挙げられ、フッ化セシウムが好ましい。フッ化物塩の使用量は触媒量でよく、化合物（XXVI) に対して、通常 1〜5当量、好ましくは 1〜2当量である。 - トリメチル（トリフルォロメチル）シランの使用量は、化合物 (XXVI) に対して、通常 0. 8〜5当量、好ましくは 1〜2当量である。

工程（e 4 b) は、通常 0〜80°C (好ましくは 5〜 40 °C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 30分〜 24時間（好ましくは 1時間〜16時間）で終了する。

工程（e— 4 b) で得られる化合物（XXVII) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）で洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（XXVII) を単離することができる。さらに、晶析させる力、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付すことにより、化合物（XXVII) を精製することができるが、これらに限定されない。

5-4-3. 工程（ e— 4 c )

工程（e— 4 c) は、例えば溶媒中において、化合物（XXVII) をフッ化物塩で処理することにより実現される。この場合、反応促進のために反応系を超音波にかけるのが好ましい。

工程（e— 4 c) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶.媒であればいずれでもよく、例えば THF、 MTBE、ジクロロメタン、クロロホム等が挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよい。溶媒の使用量は、化合物（XXVII) に対して、通常 5〜 50倍重量であり、好ましくは 8〜 20倍重量である。 '

フッ化物塩としては、例えばフッ化セ.シゥム、フッ化テトラ一 η プチルアンモニゥム等が挙げられ、フッ化セシウムが好ましい。フッ化物塩の使用量は、ィ匕合物（XXVII) に対して、通常 1〜5当量、好ましくは 1〜2当量である。

工程 (e -4 c) は、通常 0〜80°C (好ましくは 0〜40°C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 30分〜 24時間（好ましくは 1時間〜 16時間）で終了する。

工程（e— 4 c) で得られる化合物（XXVIII) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）で洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（XXVIII) を単離することができる。さらに、晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付すことにより、化合物（XXVIII) を精製することができるが、これらに限定されない。

5-4-4. 工程（ e— 4 d )

工程（e— 4 d) は、例えば溶媒中において、化合物（XXVIII) を酸で処理することにより実現される。

工程（e— 4 d) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えばァセトエトリル、 THF、酢酸ェチル、クロ口ホルム等が挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよい。溶媒の使用量は、化合物（XXVIII) に対して、通常 5〜 50倍重量であり、好ましくは 8〜20倍重量である。

酸としては、例えば強酸性イオン交換樹脂（例えば、アンパライト（登録商標） R— 120、アンパリスト（登録商標）等）等が挙げられ、強酸性イオン交換樹脂が好ましい。酸の使用量は、化合物（XXVIII) に対して、通常 0. 1〜1 00倍重量、好ましくは 0. 5〜20倍重量である。

工程（ e— 4 d ) は、通常 0〜 80 °C (好ましくは 20〜 50。C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 30分〜 24時間（好ましくは好ましくは 1時間〜 16時間）で終了する。 '

5-5. R ⁶が水素原子であり'、 Yがトリフルォロメチル基である場合（以下、工程（e— 5) ともいう。） R⁶が水酸基である場合は、 Tetrahedron Lett. , 36(42), 7761- 7764(1995)に記載の方法に準じて、下記の工程（e— 5 a) （e— 5 c) により、化合物 (VI) の R⁶ (水素原子）をトリフルォロメチノレ基に変換することができる。

すなわち、下記スキームに示すように、

工程 (e - 5 a) ：化合物（VI a) またはその塩をトリメチル（トリフルォロメチル）シランと反応させて、一般式（XXIX) で表ざれる化合物またはその塩を得；

工程（e— 5 b) ：得られた一般式（XXIX) で表される化合物またはその塩のトリメチルシリル基を脱保護して、一般式（XXX) で表される化合物またはその塩を得；

工程（e— 5 c) ：得られた一般式（XXX) で表される化合物またはその塩を酸化して、化合物 (VIII d) を得ることができる。脱保護工程 (e-5 b)

(式中、奇記号は前記と同意義を示す。）

工程（ e— 5 a ) は工程（ e— 4 b ) と、工程（ e— 5 b ) は工程（ e— 4 c) と、工程（e— 5 c) は工程 (e-2 e) とそれぞれ同様の方法、条件でおこなうことができる。

以上、工程 (e- 1) （e— 5) で得られる化合物（VIII) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）アルカリ水溶'液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）で順次洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（VIII) を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジェチルエーテル、 T H Fなど）、アセトン、ァセトュトリル、炭化水素系溶媒.（例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、ェタノール、イソプロパノールなど）、酢酸エステル類（例えば、酢酸ェチル、酢酸プチル等）、水またはこれらの混合溶媒など）を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、化合物（VIII) を精製することができるが、これらに限定されない。

6 . 工程 ( f )

工程（f ) は、化合物（ΙΠ) またはその塩を、化合物（III) おける R ⁴が水素原子以外の場合は、カルボン酸体に変換した後、化合物（IX) と縮合させて、化合物（VIII) またはその塩を得る方法である。

工程（ί ) は、化合物（III) と化合物（IX) を直接縮合させることにより、短工程で、化合物（VIII) を製造することができるという利点がある。 . 化合物 (III) の R ⁴が水素原子以外、すなわち、アルキル基またはァラルキル基の場合は、工程（b ) の場合と同様の方法により、まずカルボン酸体にする。カルボン酸体と化合物（IX) を縮合させる方法としては、工程 ( b ) のカルボン酸体と N—ヒドロキシスクシンイミドを縮合させる方法において、 N—ヒドロキシスクシンイミドの代わりに化合物（IX) またはその塩を用いて、同様の条件により行うことができる。

すなわ、好ましい態様としては、溶媒中においてカルボン酸体を活性化剤で活性化した後、化合物（IX) またはその塩と縮合させることによって、化合物 (VIII) を製造することができる。

以下に、当該態様について説明するが、工程（f ) はこの態様に何ら限定されるものではない。

活性化剤としては、工程（b ) と同様のものが挙げられ、クロロギ酸エステル、特に、クロ口ギ酸ェチル、クロ口ギ酸メチル、クロロギ酸イソプチル等が好ましい。活性化剤の使用量は、カルボン酸体に対して、通常 0 . 9〜1 . 5当量、好ましくは 1〜1 . 2当量である。

カルボン酸体を活性化する際に、必要に応じ塩基を添加してもよい。そのような塩基としては、工程（b ) と同様の塩基が挙げられ、 N—メチルモルホリン、トリェチ/レアミン、ピリジンが好ましい。

当該塩基の使用量は、カルボン酸体に対して、通常 0 . 9〜2当量、好ましくは 1〜1 . 3当量である。

カルボン酸体の活性化に使用される溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、酢酸エステル類（例えば、酢酸ェチル、酢酸ィソプロピル、酢酸イソプチル、酢酸 n—プチルなど）、炭化水素類（例えば、トルェン、ベンゼン、キシレンなど）、ァセトニトリル、 T H F、ハロゲン系溶媒 (例えばジクロロメタン、ジクロロェタン等）等などが挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよく、ァセトニトリル、 TH F等の単独または混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、カルボン酸体に対して、通常 3〜5 0倍重量であり、好ましくは 5〜 2 0倍重量である。

カルボン酸体の活性化は、通常一 3 0〜4 0 °C範囲内（好ましくは 0〜 3 0 °C) で行う。当該活性化は、上記温度範囲内で、通常 5分〜 5時間（好ましくは 1 0分〜 2時間）で終了する。

カルボン酸体の活性化の後に、反応混合物に化合物（IX) を添加する。添加順序はこの逆または同時であってもよい。

化合物 ΙΧ) の使用量は、カルボン酸体に対して、通常 0 . 9〜2当量、好ましくは 1〜1 . 2当量である。

化合物（IX) が塩の形態のときは、中和のためにカルボン酸体を活性化する際に用いた塩基と同様の塩基を併せて添加するのが好ましい。

当該塩基の使用量は、化合物（IX) に対して、通常 0 . 9〜2当量、好ましくは 1〜1 . 2当量である。

化合物（IX) との縮合は、通'常一 3 0〜4 0 °C範囲内（好ましくは一 2 0〜 3 0 °C) で行う。当該縮合は、上記温度範囲内で、通常 0 . 5時間〜 5時間（好ましくは 1時間〜 3時間）で終了する。

化合物（VIII) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）、アルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）で順次洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（VIII) を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジェチルエーテル、 TH Fなど）、アセトン、ァセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）等を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、化合物（VIII) を精製することができる力これらに限定されない。

工程（f ) の原料である化合物 (IX) は、化合物（V) を原料とし、アミノ基を公知の方法によりべンジルォキシカルボニルまたは t e r t—プトキシカルボニル等で保護した後、上記工程（e ) と同様な方法により、 R ⁶で表される基を

Yで表される基に変換した後、公知の方法により脱保護することにより合成することができる。

7 . 工程（g )

工程（g ) は、化合物（VI) のピリミジン環 5位の P— C (= O) 一（式中、 Pは前記と同意義を示す。）を脱保護して、化合物（VII) またはその塩を得る方法である。

当該脱'保護反応は、当業者に公知の方法、例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed. , A Wiley Interscience Publication, 1991. こ g己載のアミドの脱保護法を制限なく適用することができるが、分解等の副反応を回避するためには温和な条件が好ましい。

工程 ( g ) の好ましい態様としては、（1 ) 酵素反応による脱保護〔以下、ェ程（g— 1 ) ともいう。〕またほ（2 ) 酸性条件による脱保護〔以下、工程（g 一 2 ) ともいう。〕が挙げられる。以下に、工程（g— l ) および工程（g— 2 ) について具体的に説明するが、工程 ( g ) はこれらの態様に限定されるものではない。

7 - 1 . 工程 ( g - 1.)

工程（g— 1 ) では、例えば溶媒中において、化合物（VI) と酵素を反応させることにより、脱保護して、化合物 .(VII) を製造することができる。

工程（g _ l ) に使用される酵素としては、ピリミジン環 5位の P— C (= o) - (式中、 Pは前記と同意義を示す。）を脱保護し得るものであれば特に限定はなく、細菌類、放線菌類、菌類などの微生物または動植物に由来する従来公知の酵素、例えば、ペニシリンアミダーゼ、ペニシリンアシラーゼ等が挙げられる。

また、酵素として樹脂等に固定化したものを用いることが、化合物との分離が容易であり、再利用もし易いことから好ましい。これらの酵素または固定化酵素は、市販品を用いることができる。

酵素または菌体処理液の使用量は、目的とする効果を発揮する量（有効量) であればよく、この有効量は当業者であれば簡単な予備試験により容易に求められるが、例えば市販品の酵素溶液の場合は、基質となる化合物（VI) 1 gに対して、 0 . 0 1 m 1〜 2 m 1である。

原料の化合物（VI) の保護基は、使用する酵素の基質特性により、適宜選択すれば良いが、好適な酵素であるペニシリンアミダ一ゼである場合は、 Pがべンジルである、フエニルァセチル基が好ましい。

工程一 1 ) で用いうる溶媒としては、水または水に親水性溶媒を酵素活性が損なわれない範囲で混合して用いることができ、水のみを用いるのが好ましい。親水性溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 T H F、アセトン等の一種または 2種以上を用いることができる。溶媒の使用量は、化合物 (VI) に対して、通常 5〜2 0 0倍重量であり、好ましくは 1 0〜1 0 0倍重量である。

当該溶媒は、リン酸二水素力'リウム、リン酸一水素カリウム等の緩衝成分によつて、酵素に至適な p H (例えば p H 6〜8等程度）に調整するのが好ましい。緩種 ί成分の溶媒中における濃度は、酵素反応を阻害しない範囲であれば特に限定はないが、 0. 0 0 1Μ〜0. 2Μ程度である。また、反応中、適宜塩基を添加する等して、 ρΗを調整してもよい。

工程（g— 1) では、必要に応じ、反応を促進するために界面活性剤を添加してもよい。そのような界面活性剤としては、例えばトリトン X— 1 0 0 (T r i t o n X- 1 0 0 (登録商標） ) 、ツイーン（Tw e e n (登録商標））等が挙げられ、トリトン X— 1 0 Όが好ましい。当該界面活性剤の使用量は、化合物 (VI) に対して、通常 0. 0 0 1〜0. 0 5倍重量、好ましくは 0. 0 1〜0. 0 5倍重量である。

工程 ( g— 1 ) は、通常 2 0〜5 0。C (好ましくは 3 0〜4 0°C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 3 0分〜一週間（好ましくは 1時間〜2 0時間）で終了する。

反応終了後、得られた化合物（VII) は、常法により酵素と分離することができる。例えば、固定化酵素の場合は、化合物（VII) の可溶性溶媒（例えば、ァセトニトリル等）を必要に応じて加え、濾過することにより、化合物（VII) を濾液中に分離することができる。また、固定化されていない酵素の場合は、必要に応じ反応混合物中に水を加えて化合物（VII) を析出させて、濾過することにより化合物（VII) を濾過物として分離することができるが、これらに限定されるものではない。

分離された化合物（VII) は、例えばこれに晶析溶媒（例えば、エーテル類 (例：ジェチルエーテル、 THFなど）、アセトン、ァセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、化合物（VII) を精製することができるが、これらに限定されない。 ·

7 - 2. 工程 (g - 2) 工程（g— 2 ) では、例えば溶媒中において、化合物（VI) に酸を添加して反応させることにより脱保護して、化合物（VII) を製造することができる。添加順序は、この逆または同時であってもよい。

工程（g— 2 ) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよいが、酸を使用する場合は少なくとも、水、アルコール等のプロトン性溶媒が存在していることが必要である。溶媒としては、例えば、酢酸エステル (例えば、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソプチル、酢酸 n—プチルなど）、炭化水素類（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、ァセトニトリル、 T H F、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 n—プタノールなど）、 N， N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよく、メタノール、エタノール、ァセトニトリル、イソプロピルアルコール、水等が好ましく、中でもメタノール、ァセトニトリル、水等の単独または混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、化合物（VI) に対して、通常 3〜 5 0倍重量であり、好ましくは 5〜2 0倍重量である。

工程（g— 2 ) に使用する酸としては、無機酸（例えば塩酸、硫酸等）、有機酸（例えばメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等）等が挙げられ、好ましくは塩酸等である。

酸の使用量は、化合物（VI) に対して、通常 1〜5 0当量、好ましくは 3〜1 0当量である。

酸は、用する溶媒の溶液として使用するのが好ましく、溶媒と酸の使用量が上記範囲になるように添加すればよい。

工程（g— 2 ) は、通常 0 °Cから用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは 2 0〜6 0 °C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 6 0分〜ー晚（好ましくは 1時間〜 5時間）で終了する。

反応終了後、化合物（VII) は、使用した酸との塩の形態で反応混合物中に存在している。したがって、反応昆合物を濃縮することにより当該酸付加塩を単離することができる。単離した酸付加塩は、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類 (例：ジェチルエーテル、 T H Fなど）、アセトン、ァセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）を加えて晶析させることにより、化合物（VII) の酸付加塩を精製することができる。

化合物（VII) のフリー体を単離するには、水、アルコール等のプロトン性溶媒中でアルカリ添カ卩したり、反応終了後、反応液をアルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）で洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（VII) を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジェチルエーテル、 TH Fなど）、アセトン、ァセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタンなど）、ノヽロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタンなど）、アルコール類 (例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）等を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付すことにより、化合物（VII) のフリー体を精製することができるが、これらに限定されない。

工程（g ) で製造される化合物 (VII) は、化合物 (XII) の他、他の酵素阻害剤を製造するための汎用性の高い合成中間体として有用である（J. Med. Chem. , 2001, 44， 1286- 1296参照）。

例えば、，以下に説明する工程（h ) 、 ( i ) および（j ) により、化合物 (XII) を製造することができる。

8 . 工程（h )

工程 ( h ) は、公知の方法、例えば Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed. , A Wiley Interscience Publication, 1991.の第 3 0 9頁以降に列挙された方法により、化合物（VII) のアミノ基をァシル基以外で保護することにより、化合物（X) またはその iiを得る方法である。

以下に、工程 ( h ) の好ましい態様である C b z基による保護について説明するが、工程 (h) はこれに限定されるものではない。

Cb z基による保護は、例えば溶媒中、化合物（VII) をべンジルォキシカルポニル化剤（以下、 Cb z化剤という。）と反応させることにより実現される。当該保護反応で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば水、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 THF、クロ口ホルム等が挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよい。溶媒の使用量は、化合物（VII) に対して、通常 5〜 50倍重量であり、好ましくは 8〜 20倍重量である。

C b z化剤としては、例えばべンジルォキシカルボエルク口リド等が挙げられる。 Cb z化剤の使用量は、化合物（VII) に対して、通常 0. 9〜2当量、好ましくは 1〜1. 3当量である。

当該保護反応においては、塩基（例えば水酸化ナトリウム、トリェチルァミン、ピリジン、炭酸ナトリウム等）を添加してもよい。塩基の使用量は、化合物 (VII) に対して、通常 0. 9〜3当量、好ましくは 1〜1. 5当量である。

当該保護反応は、通常— 20〜40°C (好ましくは 0〜20°C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 30分〜 24時間（好ましくは 1時間〜16時間）で終了する。

得られる化合物（X) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）、アルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）で順次洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（X) を単離することができる。さらに、晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、化合物 (X) を精製することができるが、これらに限定されない。 .

9. 工程（ i )

工程（i) は、化合物（X) またはその塩の R⁶で表される基を Yで表される基に変換して、化合物（XI) またはその塩を得る工程である。

工程（i) は、上記工程 (g) と同様の方法および反応条件で行うことができる。 1 0 . 工程 ( j )

工程 ( j ) は、公知の方法、例えば Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed. , A Wiley Interscience Publication, 1991.の第 3 0 9頁以降に列挙された方法により、化合物（XI) またはその塩の保護基 Qを脱保護して、化合物 (XII) またはその塩を得る方法である。

以下に工程 ( j ) の好ましい態様である、 Qが C b _Z基である場合の脱保護について説明するが、工程 ( j ) はこれに限定されるものではない。

C b z基の脱保護反応は、例えば溶媒中において、化合物 (XI) を水素化分解することにより実現される。

当該水素化分解反応で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸ェチル、 T H F等が挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよい。溶媒の使用量は、化合物（XI) に対して、通常 5〜5 0倍重量であり、好ましくは 8〜 2 0倍重量である。

水素化分解反応に用いられる触媒としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム等が挙げられる。当該触媒の使用量は、化合物 (XI) に対して、通常 0 . 0 1〜0 . 5倍重量、好ましくは 0 . 0 5〜0 . 2倍重量である。

水素化分解反応においては反応促進のため、酸（例えば塩酸、メタンスルホン酸等）を添加してもよい。酸の使用量は、化合物（XI) に対して、通常 0 . 0 5 〜1 . 5当量、好ましくは 0 . 1〜1当量である。

当該反は、通常 1 0〜8 0 °C (好ましくは 2 0〜5 0 °C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 3 0分〜 2 4時間（好ましくは 1時間〜 1 6時間）で終了する。

得られる化合物（XII) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、濾過等により触媒を除去し、水、アルコール等のプロトン性溶媒中でァルカリ添カ卩したり、アルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）で洗浄し、分液して得られた有機層濃縮することにより、化合物（XII) を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジェチルェ一テル、 THFなど）、アセトン、ァセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタンなど）、ァノレコーノレ類（例えば、メタノーノレ、ェタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）等を加えて晶析させる力、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、化合物（XII) のフリー体を精製することができるが、これらに限定されない。

1 1. 工程（k)

工程（k) は、化合物（VIII) のピリミジン環 5位の P— C (=0) — （式中、 Pは前記と同意義を示す。）を脱保護して、化合物（XII) またはその塩を得る方法である。

当該脱保護反応は、当業者に公知の方法、例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed.， A Wiley Interscience Publication, 1991.に g己載のアミドの脱保護法を制限なく適用することができるが、分解等の副反応を回避するためには温和な条件、例えば上記の工程 (g) と同様の条件によって行うことが好ましい。

工程（k) の好ましい態様としては工程 (g) と同様に、（1) 酵素反応による脱保護〔以下、工程（k一 1) ともいう。〕または（2) 酸性条件による脱保護〔以下、工程（k— 2) ともいう。〕が挙げられる。以下に、工程（k— 1) および工程 (k-2) について具体的に説明するが、工程 (k) はこれらの態様に限定されるものではない。

1 1 -1. 工程（k一 1)

工程（k一 1) では、例えば溶媒中において、化合物（VIII) と酵素を反応させることにより、脱保護して、化合物（XII) を製造することができる。

工程（k一 1) に使用される酵素としては、工程（g— 1) と同様なものが挙げられ、ペニシリンアミダーゼ、ペニシリンアシラーゼ等が好ましい。

また、酵素として樹脂等に固化したものを用いることが、工程（g— 1) と同様好ましい。酵素または菌体処理液の使用量は、目的とする効果を発揮する量（有効量）であればよく、この有効量は当業者であれば簡単な予備試験により容易に求められるが、例えば市販品酵素溶液の場合は、基質となる化合物 (VIII) 1 gに対して、 0. 01 m 1〜2m 1である。

原料の化合物（VIII) の保護基は、使用する酵素の基質特性により、適宜選択すれば良いが、好適な酵素であるペニシリンアミダーゼである場合は、 Pがベンジルである、フエ二ルァセチルが好ましい。

工程（k一 1) で用いうる溶媒としては、水または水に親水性溶媒を酵素活性が損なわれない範囲で混合して用いることができ、水のみを用いるのが好ましい。好適な親水性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、アセトン等の 1種または 2 種以上を用いることができる。溶媒の使用量は、化合物（VIII) に対して、通常 5〜200倍重量であり、好ましくは 10〜100倍重量である。

当該溶媒は、リン酸 2水素カリウム、リン酸一水素カリウム等の緩衝成分によつて、酵素に至適な pH (例えば pH6〜8等程度）に調整するのが好ましい。緩衝成分の溶媒中における濃度は、酵素反応を阻害しない範囲であれば特に限定はないが、 0. 001M〜0. 2 M程度である。

また、反応中、適宜塩基を添加する等して、 pHを調整してもよい。

工程（k一 1) では、必要に応じ、反応を促進するために界面活性剤を添加してもよい。そのような界面活性剤としては、例えばトリトン X— 100 (T r i t o nX- 100 (登録商標））、ツイーン（Twe e n (登録商標））等が挙げられ、トリトン X— 100が好ましい。当該界面活性剤の使用量は、化合物 (VIII) に対して、通常 0. 001〜0. 05倍重量、好ましくは 0. 01〜0. 05倍重量である。

工程（k— 1) は、通常 20〜50°C (好ましくは 30〜40°C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 30分〜一週間（好ましくは 1時間〜20時間）で終了する。

反応終了後、得られた化合^ (XII) は、常法により酵素と分離することができる。例えば、固定化酵素の場合は、化合物（XII) の可溶性溶媒（例えば、ァセトニトリル等）を必要に応じて加え、濾過することにより、化合物（XII) を濾液中に分離することができる。また、固定ィヒされていない酵素の場合は、必要に応じ反応混合物中に水を加えて化合物（XII) を析出させて、濾過することにより化合物（XII) を濾液物として分離することができるが、これに限定されるものではない。

分離された化合物（XII) は、例えばこれに晶析溶媒（例えば、エーテル類 (例：ジェチルエーテル、 T H Fなど）、アセトン、ァセトニトリル、炭化水素系溶媒 (例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタンなど) 、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、化合物（XII) を精製することができるが、これらに限定されない。

1 1 - 2 . 工程 ( k - 2 )

工程（k— 2 ) では、例えば溶媒中において、化合物（VIII) に酸を添加して反応させることにより脱保護して、化合物（XII) を製造することができる。添加順序は、この逆または同時であってもよい。 .

工程（k— 2 ) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよいが、酸を使用する場合は少なくとも、水、アルコール等のプロトン性溶媒が存在していることが必要である。溶媒としては、例えば、酢酸エステル類（例え、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソプチル、酢酸 n—プチルなど）、炭化水素類（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、ァセトニトリル、 T H F、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 n—プタノールなど）、 N， N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよく、メタノール、エタノール、ァセトニトリル、イソプロピルアルコール、水等が好ましく、中でもメタノール、ァセトニトリル、水等の単独または混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、化合物（VIII) に対して、通常 3〜5 0倍重量であり、好ましくは 5〜2 0倍重量である。

工程（k一 2 ) に使用する酸としては、無機酸（例えば塩酸、硫酸等）、有機酸（例えばメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等）等が挙げられ、好ましくは塩酸等である。

酸の使用量は、化合物（VIII) に対して、通常 1〜 5 0当量、好ましくは 3〜 1 0当量である。

酸は、使用する溶媒の溶液として使用するのが好ましく、溶媒と酸の使用量が上記範囲になるように添カ卩すればよい。

工程（k— 2 ) は、通常 0。Cから用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは 2 0〜 6 0 °C) の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 6 0分〜一晩（好ましくは 1時間〜 5時間）で終了する。

反応終了後、化合物（XII) は、使用した酸との塩の形態で反応混合物中に存在している。したがって、反応混合物を濃縮することにより当該酸付加塩を単離することができる。単離した酸付加塩は、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類 (例：ジェチルエーテル、 T H Fなど）、アセトン、ァセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トノレエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系 ^媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）を加えて晶析させることにより、化合物（XII) の酸付加塩を精製することができる。

化合物（XII) のフリー体を単離するには、水、アルコール等のプロトン性溶媒中でアルカリ添加したり、反応終了後、反応液をアルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）で洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮す δことにより、化合物（XII) を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジェチルエーテル、 TH Fなど）、アセトン、ァセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタンなど）、ノヽロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）、アルコール類 (例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）等を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付すことにより、化合物（XII) のフリー体を精製することができるが、これらに限定されない。

実施例

以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

参考例 1

4一 (N, N—ジメチルアミノメチレン）一 2—メチル一 5—ォキサゾリノン

N—ァセチルグリシン（2 0. 0 g , 1 7 1 mm o 1 ) に、ォキシ塩化リン (6 7. 0 g, 4 3 7mmo 1 ) と N， N—ジメチルホルムアミド（ 3 3. 0 g, 4 5 1 mm o 1 ) を氷浴中で加え、 4 5°Cにて 1. 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 2 8%アンモニア水（1 5 0m l ) 中に 1 0 °C以下を保ちながら滴下した。氷浴下 1時間攪拌して析出物を濾集し、得られた結晶を水、エタノールで順次洗浄した後、乾燥し、表題化合物の結晶（2 0. 2 g, 1 3 l mmo 1 ) を得た。

一 MR(CDC1₃) 6：2.21 (3Η, s), 3.18 (3H, m)， 3.47(3H, s)， 6.96 (1H, s).

MS (ESI) m/z [MH] + 155.2

参考例 2

2—ペンジノレー 4一（N, N—ジメチノレアミノメチレン）一 5—ォキサゾリノンフエナセツル酸（1 0. O g， 5 1. 8 mmo 1 ) にクロ口ホルム（3 0. 0 m 1 ) 、ォキシ塩化リン（2 0. 0 g， 1 3 Ommo 1 ) および N, N—ジメチルホルムアミド（1 0. O g, 1 3 7mm o 1 ) を氷浴中で加え、 4 5°Cにて 1.

5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 2 8 %アンモニア水（6 5m l ) 中に 1

0°C以下を保ちながら滴下した。クロ口ホルムにて抽出し、有機層を水と飽和食塩水にて洗浄後、濃縮乾固した。濃縮物をイソプロピルアルコールにて洗浄して、析出物を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄後、乾燥して、表題化合物の結晶（9. 9 0 g, 4 3. 3mmo 1 ) を得た。

— NMR(CDC1₃) δ :3.17(3H, s)， 3.48 (3H, m), 3.83(2H, s)， 6.97 (1H, s)， 7.23— 7.36 (5H， m)

MS (ESI) m/z [MH]+ 231.5

参考例 3

2—メチルー 4一（モルホリノメチレン）一 5—ォキサゾリノン

N—ァセチルグリシン（0. 5 0 g， 4. 2 7mmo 1 ) に、ォキシ塩化リン (9 9 5 μ 1 , 1 0. 7mmo 1 ) と N—ホルミルモルホリン（1. 2 3 g， 1 0. 7mmo 1 ) を氷浴中で加え、 4 5°Cにて 1. 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 2 8%アンモニア水（5 m l ) と水（5 m l ) 中に 1 0°C以下を保ちながら滴下した。氷浴下 1時間攪拌して析出物を濾集し、得られた結晶を水、ェタノールで順次洗浄した後、乾燥し、表題化合物の結晶（0. 5 2 g , 2. 6 5 mm o 1 ) を得た。

¾— NMR(CDC1₃) δ :2.21(3H, s)， 3.47 (2Η, br), 3.79 (4H, t, J=4.8Hz) , 4.27 (2H, s)， 6.92 (1H, s)

MS (ESI) m/z [MH] + 196.9

参考例 4

2—べンジルー 4一 (N, N—ジメチルアミノメチレン）一 5—ォキサゾリノンフエナセッノレ酸 ( 1. 0 0 g , 5. 1 8 mm o 1 ) にトノレェン（1 0. 0 m 1 ) と N, N，一ジシクロへキシルカルポジイミド（1. 0 7 g， 5. 1 9 mm o 1 ) を加えて、室温で一晩攪拌した。析出物を濾去して、 N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール（0. 6 8 g, 5. 7 1 mmo 1 ) を加え、終夜攪拌した。反応混合物を飽和食塩水にて洗浄し、濃縮乾固させた。濃縮物にイソプロピルアルコールを加え、晶析し、析出物を濾過した。イソプロピルアルコールで洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物の結晶（0. 7 8 g， 3. 3 9 mm o 1 ) を得た。

実施例 1

(5—ァセチルァミノ一 6—ォキソ一 2 _フエ二 Λ^— 1， 6ージヒドロピリミジンー 1—ィル）酢酸 '

Ν— （カルボキシメチル）フエニルアミジン（1 0 8 m g， 0. 6 1 mm o 1) と 28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液（1 17mg， 0.61 mm o 1) をメタノール（3ml) 中で攪拌させ、濃縮乾固した。 N， N—ジメチルホルムアミド（3m l) と 4— (N, N—ジメチルアミノメチレン）一 2—メチル一 5—ォキサゾリノン（94. Omg, 0. 61 mmo 1 ) を加えて 130°C で終夜攪拌させた。溶媒を留去して、酢酸'ェチルと水を加えて分液した。水層に酢酸ェチルを加えて塩酸水溶液にて _PH2. 0に調整して抽出した。有機層を濃縮乾固 Lて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物の結晶（54. Omg, 0. 19 mm o 1 ) を得た。

-腿 (DMSO- d₆) δ：2.15(3H, s), 4.52 (2H, s), 7.48-7.56 (5H, m)， 8.83(1H， s)， 9.58 (1H, s)

MS (ESI) m/z [MH] + 288.2, [MH]- 286.1

実施例 2

5—ァセチルアミノー 6—ォキソー 2—フエ二ルー 1一（スクシンィミドォキシカルボニルメチル）一 1， 6—ジヒドロピリミジン

(5—ァセチルァミノ一 6 _ォキソ一 2—フエ-ルー 1 , 6—ジヒドロピリミジン一 1ーィノレ）酢酸（30 Omg， 1. 04mmo 1 ) 、ァセトニトリル（5 m 1 ) および N—メチルモルホリン（12 lmg, 1. 20mmo l) を混合し、クロロギ酸ェチル（125mg， 1. 15 mmo 1 ) を加え、水冷下で 30分攪拌した。 N—ヒドロキシスクシンイミド（148mg， 1. 29mmo l) を加えて 5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、濃縮乾固した。水（5m 1) でスラリー洗浄して析出物を濾過し、結晶を乾燥させ、表題化合物を色結晶 (0. 31 g, 0. 81 mmo 1 ) として得た。

- NMR (CDC1₃) δ：2.23 (3Η, s) , 2.88 (4Η, s)， 4.94 (2H, s) , 7.50-7.56 (5Η， m)， 8.04 (1Η, s)， 9.10 (1H, s)

MS (ESI) m/z [MH]+ 385.2, [MH]- 383.2

実施例 3 "

(S) —2— [2— (5—ァセチルァミノ一 6—ォキソ一 2—フエニル一 1 , 6 —ジヒドロピリミジン一 1—ィル）ァセチルァミノ] 一 3—フエニルプロピオン酸

L—フエニノレアラニン（10 Omg， 0. 61 mm o 1 ) を 50%ァセトュトリル水（3m l) に加え、 6 N水酸化ナトリウム水溶液にて p H 8に調整して溶解させた。この溶液に、 5—ァセチルアミノー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1— (スクシンイミドォキシカルポニルメチル）ー1， 6—ジヒドロピリミジン（1 76mg, 0. 46mmo 1 ) をァセトニトリル（1ml) に溶かして氷冷下滴下し、室温で 3時間攪拌した。反応液を濃縮して塩酸水溶液にて pH 2に調整して晶析して 2時間攪拌した。更に析出物を濾過して洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物を白色結晶（190mg， 0. 44mmo 1 ) として得た。 .

— NMR(DMS0 - ） 6： 2.14 (3Η, s), 2.84-2.87 (1H, dd, Jl=13.8Hz, J2=5.0Hz) , 3.01 (1H, dd, Jl=13.8Hz, J2=8.7Hz) , 4.41-4.48 (3H, m)， 7.12 - 7.14 (2H， d，

J=7.8Hz), 7.21-7.25 (3H, m), 7.43-7.52 (5H, m), 8.53 (1H, d, J=7.8Hz) , 8.80 (1H, s), 9.52 (1H, s)

MS (ESI) m/z [MH]+ 435.2, [MH]- 433.3

実施例 4

(S) - 2 - [ (6—ォキソ一 2—フエニル一 5—フエニルァセチルアミノー 1 , 6—ジヒドロピリミジン一 1一^ fル）ァセチルァミノ] —3—フエニルプロピオン酸

5—ァセチルァミノ一 6—ォキソ一 2—フエニノレー 1— (スクシンイミドォキシカルボニルメチル）一1， 6—ジヒドロピリミジンの代わりに、 6—ォキソ一 2—フエ-ルー 5—フエ-ルァセチルァミノ一 1 _ (スクシンィミドォキシカルポニルメチル）一 1， 6—ジヒドロピリミジンを用いたこと以外は、実施例 3と同様に行い、表題化合物の結晶を得た。

一 NMR(DMS0 - d₆) δ：2.85 (1H, dd, Jl=14.1Hz, J2=5.1Ηζ)， 3.02(1H, dd,

Jl=14.1Hz, J2=5.1Hz), 3.83 (2H, s), 4.45 (3H, m), 7· 15 - 7.52 (15H, m),

8.53 (1H, d, J=7.8Hz)， 8.80 (1H, s)， 9.64(1H, s)

MS (ESI) m/z [MH] + 511.3, [MH]- 509.4 実施例 5

(S) - 2 - [2 - (5—ァセチルアミノー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1， 6 ージヒドロピリミジン一 1一ィル）ァセチルァミノ] — 3—メチル酪酸メチル

(5—ァセチルァミノ一 6—ォキソ一 2—フエ-ル一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル）酢酸（2 5 Omg, 0. 8 7 mm o 1 ) に、テトラヒドロブラン（5m 1 ) および N—メチルモルホリン（0. 1 0m l ， 0. 9 1 mm o 1 ) を添加して溶解し、氷冷下でク口口ギ酸ェチル（8 5. 3 μ I , 0. 9 1 mm o 1 ) を加え、 2 0分間攪拌した。 L一パリンメチルエステル塩酸塩（1 4 6 mg， 0. 8 7mmo 1 ) および N—メチルモルホリン（0. 1 0m l， 0. 9 1 mm o 1 ) を加えて 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 1 N塩酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、有機層を濃縮乾固して、表題化合物（ 0. 1 8 g， 0. 4 5 mm o 1 ) を得た。

-匪 R(CDC1₃) δ :0.92(3Η， d, J=6.9Hz) , 0.94 (3H, d, J=6.9Hz), 2.16 - 2.19 (1H， m)， 2.21 (3H, S)， 3.75 (3H, s)， 4.58 (3H, m)， 6.37 (1H, d， J=8.6Hz) , 7.43- 7.50 (3H, m), 7.55-7.57 (2H, m), 8.01 (1H, s) 9.10(1H， s)

実施例 6

N- [ 2 - ( 5— t e r t—プチル一 1 , 3 , 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィノレ）一 1—メチノレ一 2—ォキソェチノレ] 一（6—ォキソ一 2—フエニノレー 5—フェニルァセチルァミノ一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1 Γル）ァセトアミド (6—ォキソ一 2—フエ-ノレ一 5—フエニルァセチルアミノー 1 , 6—ジヒド口ピリミジン一 1一ィル）酢酸（6 0 0m g， 1. 6 5mm o 1 ) に、テトラヒドロフラン（8m 1 ) および N—メチルモルホリン（0. 2 0m l， 1. 8 2m mo 1 ) を添カ卩して溶解し、氷冷下でク口口ギ酸ェチル（ 0. 1 6 5 m 1， 1. 7 3 mmo 1 ) を加え、 2 0分間攪拌した。 2—ァミノ一 1— (5— t e r t— プチルー 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル）一 1一プロパノン塩酸塩 (3 8 6mg, 1. 6 5 mmo 1 ) および N—メチルモノレホリン（0. 2 0m l， 1. 8 2mmo 1 ) を加えて 1'時間攪拌した。反応液にメチルー t e r t—プチルエーテルを加え、 1 N塩酸水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、有機層を濃縮乾固して、表題化合物（0. 6 1 _g'， 1. 1 2 mm o 1 ) を得た。

ー丽 R(CDC1₃) δ :1·48(9Η, s), 1.53 (3H, d, J=4.2Hz) ， 3.76(2H，s), 4.57 (2H, s)， 5.43-5.51 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=6.8Hz) , 7.25-7.32 (5H, m), 7.43— 7.53 (5¾ m), 8.05 (1H, s)， 9.09 (1H, s)

MS (ESI) m/z [MH]+ 543.4, [MH]_ 541.4

実施例 7

N— [2— ( 5— t e r t —プチルー 1 , 3， 4一ォキサジァゾール一 2—ィル）一 1—メチルー 2—ォキソェチル] 一（5—ァセチルアミノー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル）ァセトアミド

(6—ォキソ一 2—フエニル一 5—フエ-ルァセチルアミノー 1， 6—ジヒド口ピリミジン一 1—ィル）酢酸の代わりに（5—ァセチルァミノ一 6—ォキソ一

2—フエ二ルー 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル）酢酸を用いたこと以外は、実施例 6と同様に行い、表題化合物を得た。

-丽 R(CDC1₃) δ :1.48(9Η, s)， 1.59(3H, d, J=7.3Hz) , 2.23 (3H, s)， 4.62 (2H, s)， 5.48-5.54 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=6.9Hz) , 7.47-7.56 (5H, m)， 8.02(1H, s), 9.08(1H, s)

MS (ESI) m/z [MH] + 467.2, [MH]- 465.4

実施例 8

N— [2—メチルー 1一（2—チアゾリルカルポニル）プロピル] ― (6—ォキソー 2 _ ェニルー 5—フエ二ルァセチルァミノ一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル）ァセトアミド

(6—ォキソ一 2 _フエ二ルー 5—フエエルァセチルアミノー 1， .6—ジヒド口ピリミジン一 1—ィル）酢酸（4 0 Om g， 1. 1 Omm o 1 ) に、テトラヒドロフラン（6m 1 ) および N—メチルモルホリン（0. 1 3 3 m l， 1. 2 1 mm o l ) を添加して溶解し、氷冷下でクロロギ酸ェチル（0. 1 1 m l , 1. 1 5 mmo 1 ) を加え、 2 0分間攪拌した。 2—ァミノ一 3—メチル一 1一（2 一チアゾリル）一 1—プタノン塩酸塩（2 5 Om g, 1. 1 3 mmo l ) および N—メチルモルホリン（0. 1 33m l , 1. 21 mm o 1 ) を加えて 1時間攪拌した。反応液にェチルー t e r t—プチルエーテルを加え、 1N塩酸水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、有機層を濃縮乾固して、表題化合物（556mg， 1. 05 mm o 1 ) を得た。

一 NMR(CDC1₃) δ：0.76(3H, d, J=6.8Hz), 0.99 (3H, d, J=6.8Hz), 2.37-2.45 (1H, m), 3.75 (2H, s)， 4.11 (1H, dd, Jl=14.3Hz, J2=7.1Hz) , 4.60-4.70 (2H, m)， 5.65-5.68 (1H, dd, Jl=8.9Hz, J2=4.9Hz) , 7.05 (1H, d, J=8.9Hz), 7.23- 7.53(丽， m)， 7.69 (1H, d, J=3.0Hz) , 7.99 (1H, d， J=3.0Hz)， 8.16(1H， s)， 9.08 (1H, s)

MS (ESI) m/z [MH] + 530.3, [MH]— 528.3

実施例 9

N- [2—メチルー 1— (2—チアゾリルカルポ-ル）プロピル] ― (5—ァセチルアミノー 6—ォキソ一 2·—フエ二ルー 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル）ァセトアミド

(6—ォキソ一 2—フエニル一 5—フエニルァセチルアミノー 1， 6—ジヒド口ピリミジン一 1一ィル）酢酸の代わりに（5—ァセチルアミノー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル）酢酸を用いたこと以外は、実施例 8と同様に行い、表題化合物を得た。

- MR(CDC1₃) 6：0.8 (3Η, d, J=6.9Hz) , 1.05(3H, d, J=6.9Hz), 2.22 (3H, s), 2.48 (1H, m)， 4.61 (1H, d, J=16Hz), 4.68 (1H, d, J=16Hz)， 5,67(1H, dd,

Jl=8.8Hz, J2=4.8Hz) , 6.78 (1H, d, J=8.8Hz)， 7.41-7.46 (3H, m)， 7.54- 7.56 (2H, m), 7.73 (1H, d， J=3.0Hz)， 8.00 (1H, s)， 8.04 (1H, d, J-3.0Hz) , 9.09 (1H, s)

MS (ESI) m/z [MH] + 454.2, [MH]- 452.4

実施例 10

(S) —N— [1—ベンジルー 3—クロ口一 2—ォキソプロピル] ― (5—ァセチルァミノ一 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1ーィル）ァセトアミド (6—ォキソ一 2—フエニノレー 5—フエニノレアセチレアミノー 1, 6—ジヒド口ピリミジン一 1一ィル）酢酸の代わりに（5—ァセチルアミノー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル）酢酸、 2—アミノー 1 一（ 5— t e r t—プチルー 1 , 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） - 1 - プロパノン塩酸塩の代わりに（S) — 3—アミノー 1—クロロー 4—フエニル一 2—ブタノン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例 6と同様に行い、表題化合物を得た。

一 NMR(CDC1₃) δ :2.24(3H, s)， 3.02-3.07 (1H, dd, Jl=14.0Hz, J2=6.9Hz), 3.10-3.16 (1H, dd, Jl=14.0Hz, J2=6.9Hz) , 4.00 (1H, d, J二 16.1Hz), 4.15 (1H₅ d， J=16.1Hz) 4.48 (1H, d， J=15.6Hz), 4.56 (1H, d, J=15.6Hz), 4.98-5.03 (1H, m), 6.51 (1H, d， J=7.2Hz) , 7.10 - 7.12 (2H, m)， 7.26 - 7.29 (3H， m), 7.45- 7.49 (5H, in), 7.96 (1H, s), 9.10 (1H, s)

MS (ESI) m/z [MH]+ 467.2, [MH]- 465.2

実施例 1 1

(S) —2— [ (5—ァミノ一 6_ォキソ一 2—フエ二ルー 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル）ァセチルァミノ] 一 3—フエニルプロピオン酸

(S) —2— [ (6—ォキソ一2—フエ二ルー 5—フエ二ルァセチルァミノ一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル）ァセチルァミノ] —3—フエニルプロピオン酸（1 35mg， 0. 264 mm o 1 ) に、水（10m l ) とリン酸ニ水素カリウム（155mg, 1. 14 mm o 1 ) を加え、水酸化ナトリウム水溶液で pH 7. ,6に調整し、ペニシリンアミダ一ゼビーズ（シグマ社製， 23. Om g) を加えて、 37 °C終夜攪拌させた。得られた反応液にァセトニトリルを加えて、析出物を濾去し、濾液を濃縮した。塩酸水溶液を加えて pH2. .0に調整し、晶析させた。析出物を濾過、洗浄、減圧乾燥し、表題化合物の結晶（85. Om g, 0. 217 mm o 1 ) を得た。

¾- MR (DMS0-d₆) δ： 2.83-2.88 (1Η, m) , 3.00-3.03 (1H, m) , 4.33—4· 47 (3H, m) , 5.14 (2H, br), 7.14— 7.45(10H, m)， 8.44 (1H, d, J=7.8Hz)

MS (ESI) m/z [MH] + 393.3, [MH]- 391.2 実施例 1 2

N— [ 2—メチル一1一（2—チアゾリルカルポニル）プロピル] 一（5—アミノ一 6—ォキソ一 2—フエニル一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル）ァセトアミド

N— [2—メチルー 1— (2—チアゾリルカルポエル）プロピル] 一（6—ォキソ一 2—フエ二ルー 5—フエ-ルァセチルアミノー 1 , 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル）ァセトアミド（1 5 O mg， 0. 2 8 3mmo l ) を 0. 0 5M リン酸カリウム緩衝液（p H 7. 4， 1 5. Om l ) に懸濁させ、トリトン X— 1 0 0 (登録商標） (2. 0 0 ^ 1 ) とペニシリンアミダ一ゼ水溶液（シグマ社製）を加えて、 3 7°Cで 5日間攪拌した。得られた反応液の析出物を濾過、洗浄、減圧乾燥し、表題化合物を結晶（1 14mg， 0. 277mmo 1) を得た。

— NMR(CDC1₃) δ：0.84 (3Η, d， J=6.8Hz), 1.05 (3H, d， J=6.82Hz) , 2.45—

2.50 (1H, m)， 4.04 (2H, s), 4.58 (1H, d, J=15.5Hz), 4.66 (1H, d, J=15.5Hz), 5.64 (1H, dd, Jl=8.9Hz, J2=4.8Hz), 6.88 (1H, d， J=8.9Hz), 7.40-7.52(6H,m), 7.72 (1H, d, J=3.1Hz) , 8.03 (1H, d， J=3.1Hz)

MS (ESI) m/z [MH] + 412.2, 圆- 410.0

実施例 1 3

N— [ 2— ( 5— t e r t—プチルー 1， 3， 4一ォキサジァゾール— 2—ィル）一 1—メチル一 2—ォキソェチル] ― (5—アミノー 6—ォキソー2—フエ -ル一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル）ァセトアミド

N— [2— (5— t e r t—ブチノレー 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィル）一 1—メチル一 2—ォキソェチル] - (6—ォキソ一 2—フエニノレー 5—フェニルァセチルアミノー 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1 _ィル）ァ.セトアミド ( 1 5 Om g , 0. 2 7 7mmo 1 ) を 0. 0 5Mリン酸カリゥム緩衝液 (p H 7. 4, 1 5. O m l ) に懸濁させ、トリトン X— 1 0 0 (登録商標）（2. 0 0 μ I ) とペニシリンアミダ一ゼ水溶液（シグマ社製）を加えて、 3 7°Cで終夜攪拌した。得られた反応液の出物を濾過、洗浄、減圧乾燥し、表題化合物の結晶（1 1 4mg， 0. 2 6 9 mm o 1 ) を得た。一雇 R(CDC1₃) δ :1.48(9Η, s), 1.57(3Η, d, J=7.3Hz), 4.48 (IH, d, J=15.5Hz), 4.64 (IH, d, J=15.5Hz)， 4.47 (IH, m), 7.01 (IH, d, J=6.6Hz) , 7.43~7.53 (6H, m)

MS (ESI) m/z [MH]+ 425.3, [MH]- 423.1

実施例 14

(S) —2— [ (5—アミノー 6—ォキソ一2—フエ二ルー 1， 6—ジヒドロピリミジン— 1一ィル）ァセチルァミノ] 一 3—メチル酪酸メチル塩酸塩

(S) —2— [ (5—ァセチルァミノ一 6—ォキソ一 2—フエ-ルー 1 , 6— ジヒドロピリミジン一 1—ィル）ァセチルァミノ] —3—メチル酪酸メチル（1 0 Omg, 0. 25 mm o 1 ) をメタノール（5ml) に溶解させ、 10 %塩ィ匕水素メタノール溶液（0. 5ml) を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、メチルー t e r t—プチルエーテルを加え、濾過、メチルー t e r t一プチルエーテルで洗浄、乾燥して、表題化合物の結晶（90. Omg, 0.

228mmo 1 ) を得た。

¾ー麗 R(DMS0 - d₆) δ： 0.80 (3Η, d, J=3. OHz) , 0.82 (3H, d, J=3.0Hz), 1.97—

2.02 (IH, m), 3.64(3H, s), 4.20 (IH, dd, Jl二 8.4Hz, J2=6.2Hz) , 4.53 (2H, s),

7.37 (IH, s)， 7.48-7.55 (5H, m), 8.51(1H， d, J=8.4Hz)

MS (ESI) m/z [MH] + 359.4, [MH]- 393.1

実施例 15

N— [2—メチルー 1一（2—チアゾリルカルポ-ル）プロピル] ― (5—アミノ一 6—ォキソ一 2—フエニル一 1 , 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル）ァセトアミド塩酸塩

N— [2—メチルー 1一（2—チアゾリルカルポニル）プロピル] 一（5—ァセチルァミノ一 6—ォキソ一 2—フエニル一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル）ァセトアミド（100mg， 0. 220 mm o 1 ) をメタノール（5 m 1 ) に溶解させ、 10 %塩化水素メタノール溶液（ 0. 5m l) を加えて 60 °C で終夜攪拌した。反応混合物を'濃縮乾固し、メチルー t e r t—プチルエーテルを加え、濾過、メチルー t e r t一プチルエーテルで洗浄、乾燥して、表題化合物の結晶（93. Omg, 0. 208 mm o 1 ) を得た。

¾-NMR(DMS0-d₆) δ：0.80 (3H, d, J二 6.9Hz), 0.87 (3H, d, J=6.9Hz) , 2.28- 2.33 (1H, m), 4.62 (2H, s)， 5.45 (1H, dd, Jl=8.1Hz, J2=5.5Hz), 7.51- 7.62 (6H,m), 8.20(1H, d, J=3.0Hz), 8.30 (1H, d, J=3.0Hz), 8.75 (1H, d， J=8.1Hz)

MS (ESI) m/z [MH] + 412.3, [MH]- 446.2

実施例 16

(S) — N— [1一ベンジル一 3—クロロー 2—ォキソプロピル] 一（5—アミノ一 6—ォキソ一 2 _フエニル一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル）ァセトアミド塩酸塩

(S) —2— [ (5—ァセチルァミノ一 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1 , 6— ジヒドロピリミジン一 1一ィル）ァセチルァミノ] 一 3—メチル酪酸メチルの代わりに（S) — N— [1一ベンジル一 3—クロロー 2—ォキソプロピル] 一（5 ーァセチノレアミノー 6—ォキソー 2—フエ二ルー 1， 6ージヒドロピリミジン一 1一ィル）ァセトアミドを用いたこと以外は、実施例 14と同様に行い、表題化合物の結晶を得た。

— NMR(DMS0—d₆) δ：2.78-2.84 (1H, m), 3.07 - 3.11 (1H， m), 4.43 (2H, s)， 4.55- 4.60 (3H, m), 7.13-7.23 (5H, m), 7.43-7.58 (5H, m), 7.59— 7.60 (1H, m)， 8.96(1H, d, J=7.4Hz)

MS (ESI) m/z [MH]+ 425.2, [MH]- 459.2 産業上の利用可能性

本発明は、化合物（III) の効率的製造方法を提供し、該化合物を原料化合物あるいは中間化合物として経由することにより、酵素阻害剤として有用な最終目的化合物である化合物（XII) またはその N—保護体を有利に製造する方法を提供する。

本発明の方法により製造され'る化合物（VIII) は、ピリミジン環の 5位のアミノ基が緩和な条件で脱保護できる保護基で保護されているため、化合物（XII) に至る最終段階で生成物の分解などを惹起することなく容易に脱保護することができる。

したがって、本発明の製造方法は、ピリミジン環の 5位がベンゾィル基で保護された中間化合物を使用する従来法におけるように、アミド化反応に先立って保護基の脱保護を行う必要がなく、その結果、ピリミジン環の 5位のアミノ基が遊離状態のままでアミド化反応を行うことによる二量化などの副反応を抑制し、高品質の目的化合物を高収率で得ることができる。

本出願は、日本で出願された特願 2003-374043を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲

-般式（I )

(式中、 Pは水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換基を有していてもよいァラルキル基またはハロアルキル基を示し、 R ¹および R ²は同一または異なって、それぞれ独立してアルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と一緒になつて脂肪族複素環を形成してもよく、波線はシス体若しくはトランス体またはそれらの混合物であることを示す。）で表される化合物を一般式（II) ：

(式中、 R ³は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよぃフ: 二ル基を示し、 R ⁴は水素原子、アルキル基またはァラルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、一般式

(III) ：

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。

2 . 一般式（I ) ：

(式中、 Pは水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換基を有していてもよいァラルキル基またはハロアルキル基を示し、 R ¹および R ²は同一または異なって、それぞれ独立してアルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と一緒になつて脂肪族複素環を形成してもよく、波線はシス体若しくはトランス体またはそれらの混合物であることを示す。）で表される化合物を一般式（II) ： .

(式中、 R ³は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいフエ二ル基を示し、 R ⁴は水素原子、アルキル基またはァラルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させて、一般式（III) ：

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得；得られた一般式（III) で表される化合物またはその塩を、 R ⁴が水素原子以外の場合は水素原子に変換した後、 N—ヒドロキシスクシンイミドと縮合させることを特徴とする、一般式（IV) ：

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物の製造方法。

3. Pがメチル基、ェチル基またはべンジル基である、請求項 1または 2記載の製造方法。 ·

4. R ³が置換基を有していてもよいフエ-ル基またはメチル基である、請求項 1または 2記載の製造方法。

5. R ⁴が水素原子、メチル基または t e r t一プチル基である、請求項 1または 2記載の製造方法。

6. 下記工程（a) 、 (b) および（c) を含むことを特徴とする、一般式 (VI) ：

〔式中、 Pは水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換基を有していてもよいァラルキル基またはハロアルキル基を示し、 R ³は置換基を有してい.てもよぃァルキル基または置換基を有していてもよいフエ二ル基を示し、 R ⁵は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し、 R⁶は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ァラルキルォキシ基または一 N (R⁷) -OR⁸ (ここで、 R⁷おょぴ R⁸は同一または異なって、それぞれ独立して、アルキル基を示す。）を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；

工程 ( a ) ：一般式（I ) ：

(式中、 Pは前記と同意義を示し、 R ¹および R ²は同一または異なって、それぞれ独立してアルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と一緒になつて脂肪族複素環を形成してもよく、波線はシス体若しくはトランス体またはそれらの混合物であることを示す。）で表される化合物を一般式（II) ：

(式中、 R ³は前記と同意義を示し、 R ⁴は水素原子、アルキル基またはァラルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させて、一般式（III) ：

(式中、备記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得；工程（b ) ：得られた一般式（III) で表される化合物またはその塩を、 R ⁴が水素原子以外の場合は水素原子に変換した後、 N—ヒドロキシスクシンイミドと縮合させて、一般式（IV) ：

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物を得；

工程（c ) ：得られた一般式（IV) で表される化合物と一般式（V)

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩とを反応させて、上記一般式（VI) で表される化合物またはその塩を得る。

7 . 一般式（I ) ：

(式中、 Pは水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換基を有していてもよいァラルキル基またはハロアルキル基を示し、 R ¹および R ²は同一または異なって、それぞれ独立してアルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と一緒になつて脂肪族複素環を形成してもよく、波線はシス体若しくはトランス体またはそれらの混合物であることを示す。）で表される化合物を一般式（Π) ：

(式中、 R ³は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいフエ二ル基を示し、 R⁴は水素原子、アルキル基またはァラルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させて、一般式（III) ：

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、得られた一般式（ΙΠ) で表される化合物またはその塩を、 R⁴が水素原子以外の場合は水素原子に変換した後、一般式（V) ：

(式中、 R⁵は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し、 R⁶は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ァラルキルォキシ基または一 N (R⁷) -OR⁸ こで、 R⁷および R⁸は同一または異なって、それぞれ独立して、ァルキル基を示す。）を示す。）で表される化合物またはその塩と縮合させることを特徴とする、一般式（VI) ：

8 . Pがメチル基、ェチル基またはべンジル基である、請求項 6または 7記載の製造方法。

9 . R ³が置換基を有していてもよいフエニル基またはメチル基である、請求項 6または 7記載の製造方法。

1 0 . R ⁴が水素原子、メチル基または t e r t—プチル基である、請求項 6 または 7記載の製造方法。

1 1 . 請求項 6〜 1 0のいずれか一項の製造方法により得られる一般式 (VI) ：

〔式中、 Pは水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換基を有していてもよいァラルキル基またはハロアルキル基を示し、 R ³は置換基を有していてもよいァルキル基または置換基を有していてもよいフエ二ル基を示し、 R ⁵は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し、 R ⁶は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ァラルキルォキシ基または一N (R ⁷) - O R ⁸ (ここで、 R ⁷および R ⁸は同一または異なって、それぞれ独立して、アルキル基を示す。）を示す。〕で表される化合物またはその塩を脱保護することを特徴とする、一般式 (VII) ：

1 2 . 酵素反応により脱保護することを特徴とする、請求項 1 1記載の製造方法。

1 3 . 酸性条件により脱保護することを特徴とする、請求項 1 1記載の製造方法。

1 4 . 下記工程（h ) 、 ( i ) および（j ) を含むことを特徴とする、一般式 (XII) ：

(式中、 R ³は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいフヱニル基を示し、 R ⁵は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し、 Y は置換基を有していてもよいへテロ環基、置換基を有していてもよいァシル基またはハロアルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法；

工程（h) ·諸求項 13のいずれか一項に記載の方法によつて得られる · 般式（VII)

〔式中、 R⁶は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ァラルキルォキシ基または一 N (R⁷) -OR⁸ (ここで、 R⁷および R⁸は同一または異なって、それぞれ独立して、アルキル基を示す。）を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩のアミノ基を保護して、一般式（X) ：

(式中、 Qはァシル基以外のァミノ基の保護基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。，）で表される化合物またはその塩を得；

工程（i) ：得られた一般式（X) で表される化合物またはその塩の R ⁶で表される基を Yで表される基に変換して、一般式（XI) ：

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得；工程（j ) ：得られた一般式（XI) で表される化合物またはその塩を脱保護して、上記一般式（XII) で表される化合物またはその塩を得る。

15. 下記工程（a) 、 (b) 、 (c) および（e) を含むことを特徴とする、一般式（VIII) ：

(式中、 Ρは水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換基を有していてもよいァラルキル基またはハロアルキル基を示し、 R ³は置換基を有していてもよいァルキル基または置換基を有していてもよいフエ二ル基を示し、 R ⁵は水素原子、置換基をしていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し、 Υ は置換基を有していてもよいへテロ環基、置換基を有していてもよいァシル基またはハロアルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法；工程（a) ：—般式 (I) ：

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得；工程（b ) ：得られた一般式（ΠΙ) で表される化合物またはその塩を、 R ⁴が水素原子以外の場合は水素原子に変換した後、 N—ヒドロキシスクシンイミドと縮合させて、一般式（IV) ：

(式中、各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物を得；

工程 (c) ：得られた一般式（IV) で表される化合物と一般式（V)

〔式中、 R ⁵は前記と同意義を示し、 R ⁶は水素原子、水酸基、アルコキシ基、.ァラルキルォキシ基または一N (R⁷) -OR⁸ (ここで、 R⁷および: R⁸は同一または異なって、それぞれ独立して、アルキル基を示す。）を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させて、一般式（VI) ：

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得；工程（e) ：得られた一般式（VI) で表される化合物またはその塩の R⁶で表される基を Yで表される基に変換して、上記一般式（VIII) で表される化合物またはその塩を得る。 .

16. 下記工程 (a) 、 (d) および（e) を含むことを特徴とする、一般式 (VIII) ：

(式中、 Pは水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、置換基を有していてもよいァラルキル基またはハロアルキル基を示し、 R ³は置換基を有していてもよいァルキル基または置換基を有していてもよいフエ二ル基を示し、 R ⁵は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し、 Y は置換基を有していてもよいへテロ環基、置換基を有していてもよいァシル基またはハロアルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法；工程（a ) ：—舷式

( I ) ：

(式中、 P,は前記と同意義を示し、 R ¹および R ²は同一または異なって、それぞれ独立してアルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と一緒になつて脂肪族複素環を形成してもよく、波線はシス体若しくはトランス体またはそれらの混合物であることを示す。）で表される化合物を一般式（II) ：

.(II)

(式中、 R ³は前記と同意義を示し、 R ⁴は水素原子、アルキル基またはァラルキル基を示す。 ) で表される化合物またはその塩と反応させて、一般式（III)

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得；工程（d ) ：得られた一般式（III) で表される化合物またはその塩を、 R ⁴が水素原子以外の場合は水素原子に変換した後、一般式（V) ：

Hク N

〔式中、 R ⁵は前記と同意義を示し、 R ⁶は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ァラルキルォキシ基または一N ( ⁷) - O R ⁸ (ここで、 R ⁷および R ⁸は同一または異なって、それぞれ独立して、アルキル基を示す。）を示す。〕で表される化合物またはその塩と縮合させて、一般式（VI) ：

(式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得；工程（e ) ：得られた一般式（VI) で表される化合物またはその塩の R ⁶で表される基を Yで表される基に変換して、上記一般式（VIII) で表される化合物またはその塩を得る。

1 7 . 一般式（ I ) ： '

(式中、各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物またはその塩を得、得られた一般式（III) で表される化合物またはその塩を、 R ⁴が水素原子以外の場合は水素原子に変換した後、一般式（IX) ：

(式中、 R ⁵は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し、

Y は置換基を有していてもよいへテロ環基、置換基を有ていてもよいァシル基またはハロアルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩と縮合させることを特徴とする、上記一般式（VIII) ：

1 8 . Pがメチル基、ェチル基またはべンジル基である、請求項 1 5〜 1 7のいずれか一項に記載の製造方法。 .

1 9 . R ³が置換基を有していてもよいフエニル基またはメチル基である、請求項 1 5〜1 7のいずれか一項に記載の製造方法。

2 0 . R ⁴が水素原子、メチル基または t e r t—プチル基である、請求項 1 5〜 1 7のいずれか一項に記載の製造方法。

2 1 . 請求項 1 5〜2 0のいずれか一項の製造方法により得られる一般式 (VIII) ：

(式中、 Pは水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換基を有していてもよいァラルキル基またはハロアルキル基を示し、 R ³は置換基を有していてもよいァルキル基または置換基を有していてもよいフエニル基を示し、 R ⁵は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラレキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示し、 Y は置換基を有していてもよいへテロ環基、置換基を有していてもよいァシル基またはハロアルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩を脱保護することを特徴とする、一般式 (XII) ：

2 2 . 酵素反応により脱保護することを特徴とする、請求項 2 1記載の製造方法。

2 3 . 酸性条件により脱保護することを特徴とする、請求項 2 1記載の製造方法。