JPH11147873A - 新規スルホンアミド誘導体及び医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ＩＣＥ阻害作用を有し，慢性関節リウマチ、
脳炎、炎症性腸疾患、膵炎などに有用な新規アルキル置
換グリシン誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分と
する医薬の提供。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示される新規スルホン
アミド誘導体又はその塩また、それらを有効成分とする
医薬。 （式中、 Ｒ_１：Ｒ_１１−Ｂ−ＣＯ−又はＲ_１１−Ｂ−ＳＯ_２−基 Ｒ_１１：水素原子、アリール、又はヘテロアリール基 Ｂ：低級アルキレン、低級アルケニレン、−低級アルキ
レン−Ｏ−、又は−低級アルケニレン−Ｏ−基 ｎ：０―３の整数 Ｄ環：アリール、シクロアルカン、又は、飽和或いは不
飽和ヘテロ環 Ｒ_２：水素原子、ヘテロアリール、低級アルキルなど Ｒ_３：水素原子、低級アルキル、アリール、又は−低級
アルキレン−アリール基）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は，新規なIL-1β変換
酵素阻害剤として有用なアルキル置換グリシン誘導体及
びその塩並びに医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】インターロイキン1(以下IL-1と略称す
る)は活性化単球より主に産生される炎症性蛋白であ
り、多様な働きをするサイトカインである。たとえば、
マクロファージ等を刺激し走化性およびプロスタグラン
ジン産生を増大させ、あるいは、多形核白血球を浸潤さ
せる。IL-1は等電点の異なる二つの型IL-1αおよびIL-1
βが存在し、各々分子量17500で、アミノ酸レベルで26%
の相同性を示す(March et al., Nature 1985, 315, 64
1)。いずれの蛋白も分子量31000の前駆体として合成さ
れ、それらが変換をうけ成熟体に変換される。両蛋白と
もに同じ受容体に結合し、種および組織特異的な反応を
惹起する(Dinarello, Blood 1991, 77, 1627)が、IL-1
α前駆体、および成熟体が双方ともに生物活性を示すの
に対し、IL-1β前駆体は全く生物活性を示さず、受容体
に蛋白が結合し生物活性を発現するためには、成熟体へ
の変換が必要である(Mosley et al., J. Biol. Chem. 1
987, 262,2941)。IL-1β前駆体からIL-1β成熟体への変
換は細胞質蛋白であるIL-1β変換酵素(以下ICEと略称す
る)が司っており、この酵素はヒト単球細胞THP.1より単
離され(Cenetti et al., Science 1992, 256, 97; Mill
er et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 18062)、遺伝
子がクローニングされている(Thornberry et al., Natu
re 1992, 356, 768)。ICEは既知のシステインプロテア
ーゼであり、IL-1β前駆体をAsp27-Gly28とAsp116-Ala1
17の二カ所で切断する。すなわち、ICE活性を阻害する
ことによりIL-1β前駆体からIL-1β成熟体への変換が妨
げられ、IL-1βの活性を阻害することができる。それゆ
えICE阻害剤が治療薬剤として有効であり得る疾病とし
ては、IL-1βの過剰産生が原因と考えられる疾病、例え
ば、慢性関節リウマチ、脳炎、炎症性腸疾患、膵炎、乾
癬、低血圧性ショック、アルツハイマー病、敗血症ショ
ック、糖尿病、糸球体腎炎, 肝炎、クローン病、歯周
炎、T細胞の関与する自己免疫疾患および再灌流傷害な
どを挙げることができる。最近のいくつかの報告におい
て、ICEとその類似蛋白はアポトーシスを含めた細胞死
の機構において重要な位置を占めていることがしめされ
ている(Evan, Chemistry and Biology 1994, 1, 137)。
このアポトーシスの阻害剤は細胞死の過剰な疾患の治療
に有用である。それらの例としては神経変性疾患、AIDS
などが挙げられる。ICEにより切断されるIL-1β前駆体
の構造において、切断部位のAsp116からＮ末端側へかけ
ての４アミノ酸からなるペプチド（Tyr-Val-Ala-Asp）
が、ICEに高い親和性を持つことが知られており、この
構造に基づいて多くの阻害剤が合成されている(Ator et
al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 19
1)。例えば、Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-H(Thornberry et a
l., 1992（前出）)、あるいはAc-Tyr-Val-Ala-Asp-CH2O
C(O)Ar(Thornberry et al., Biochemistry, 1994, 33,
3934)など、C末端部位に求電子性の高いカルボニル基等
を持つ化合物が強いICE阻害活性を示すことが報告され
ている。また、ICE阻害作用の発現には、これらのカル
ボニル基と共にアスパラギン酸残基のカルボキシル基が
重要であり、これまでに知られている化合物の殆どはC
末端部位にこれらの官能基を有している（EP 519748、E
P 618223、WO 93/09135、WO 93/16710、WO 95/26958、W
O 95/33751、WO95/35308等を参照）。NO 9402064には、
前記のカルボキシル基をヒドロキサム酸に置き換えた化
合物が開示されている。EP 618223（特開平6-340691）
や、WO 95/35308には、上記カルボン酸に相当する部分
に生物学的アイソスター基も可能であるという記述がな
されているが、具体的な化合物としてスルホンアミド基
を有する化合物は開示されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ＩＣＥ阻害剤として
は、上記の化合物の他多数の化合物が知られているが、
これらのＩＣＥ阻害作用はなお不十分であった。本発明
の目的は、新規なスルホンアミド誘導体及びその塩を提
供すること、更にはこれらを含有する医薬を提供するこ
とである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を達成すべく鋭意研究を行ったところ、カルボン酸部分
をスルホンアミドに置き換えた新規スルホンアミド誘導
体がＩＣＥに強い阻害活性を有することを見出し本発明
を完成させるに至った。

【０００５】即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示され
るアルキル置換グリシン誘導体又はその塩

【化３】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ_１：Ｒ_１１−Ｂ−ＣＯ−又はＲ_１１−Ｂ−ＳＯ_２−基 Ｒ_１１：水素原子、アリール、又はヘテロアリール基 Ｂ：低級アルキレン、低級アルケニレン、−低級アルキ
レン−Ｏ−、又は−低級アルケニレン−Ｏ−基

【化４】 ｎ：０―３の整数 Ｄ環：アリール、シクロアルカン、又は、飽和或いは不
飽和ヘテロ環 Ｒ_２：水素原子、ヘテロアリール、低級アルキル又は−
ＣＨ_２−Ｘ−Ｒ_２１基 Ｒ_２１：水素原子、アルキル、アリール、−低級アルキ
レン−アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ−低級アルキ
ル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ_２２)_２、又
は−ＳＯ_２−Ｒ_２２ Ｒ_２２：低級アルキル、アリール、又は−低級アルキレ
ン−アリール基 Ｘ：結合、酸素原子、硫黄原子、又はＮＲ_２３ Ｒ_２３：水素原子、低級アルキル、又はアリール基 Ｒ_３：水素原子、低級アルキル、アリール、又は−低級
アルキレン−アリール基） 更に本発明は上記スルホンアミド誘導体又はその製薬学
的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。

【０００６】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）で示される化合物に
ついてさらに説明すると，次の通りである。本明細書の
一般式の定義において，特に断らない限り「低級」なる
用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を
意味する。「低級アルキル基」としては，具体的には例
えばメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル
基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅ
ｒｔ−ブチル基，ペンチル（アミル）基，イソペンチル
基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチ
ルブチル基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプ
ロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペ
ンチル基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル
基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチ
ル基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブ
チル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチル
ブチル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，
１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリ
メチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル
基，１−エチル−２−メチルプロピル基が挙げられ，好
ましくは炭素数１乃至３個のアルキル基である。「アル
キル基」とは前記低級アルキル基に、更に、炭素数が７
〜１２の直鎖又は分岐状のアルキル基を加えたもの即ち
炭素数１乃至１２のアルキルを意味する。「低級アルキ
レン基」は、炭素数１乃至６の低級アルキレン基であ
り、具体的には、メチレン、エチレン等が挙げられる
「低級アルケニレン基」は炭素数２乃至６の低級アルケ
ニレン基であり、具体的にはビニレン、プロペニレン等
が挙げられる。「アリール基」とは、炭素数６〜12の芳
香族炭化水素基であり、好ましくは、たとえばフェニ
ル，α−ナフチル，β−ナフチルなどがあげられる。
「ヘテロアリール基」とは，窒素原子，酸素原子又は硫
黄原子から選択されるヘテロ原子１乃至４個を含む５又
は６員ヘテロアリール基，又はこのヘテロアリール基と
ベンゼン環或いはヘテロアリール基と縮合した２環系ヘ
テロアリール基を意味し，該ヘテロアリールとしては，
ピロール，イミダゾール，ピラゾール，ピリジン，ピラ
ジン，ピリミジン，ピリダジン，トリアゾール，チオフ
ェン，フラン，チアゾール，イソチアゾール，チアジア
ゾール，チアジン，オキサゾール，イソキサゾール，オ
キサジアゾール，フラザン，ジオキサゾール，オキサジ
ン，オキサジアジン，ジオキサジン等が挙げられ，ベン
ゼン環と縮合したヘテロアリールとしてはインドール，
イソインドール，キノリン，イソキノリン，ベンゾチオ
フェン，ベンゾチアゾール，ベンズオキサゾール、ベン
ゾフラン，ベンゾフラザン等の環の一価基が挙げられ
る。ヘテロアリールと縮合したヘテロアリールとしては
イミダゾピリジン、ピリドピリミジン、インドリジン、
ピリドピラジン等の環の一価基が挙げられる。好ましい
環は，ピリジン，ピリミジン，インドール，キノリン，
チオフェン，フラン等である。「モノ若しくはジ低級ア
ルキルアミノ基」とは，上記低級アルキル基が１又は２
置換したアミノ基を意味する。「シクロアルカン」は炭
素数３〜10からなる１〜３環系３〜７員脂環状炭化水素
環が好ましく、たとえばシクロプロパン，シクロブタ
ン，シクロペンタン，シクロヘキサン，シクロヘプタン
である。

【０００７】「飽和ヘテロ環」とは、酸素原子、窒素原
子若しくは硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１乃至
４個有していても良い５又は８員の１又は２環系飽和ヘ
テロ環を意味し、具体的にはピロリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、オキサゾリ
ジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、イソキサゾリジ
ン、イソチアゾリジン、ペルヒドロピリダジン、ペルヒ
ドロピリミジン、トリアゾリジン、ジオキサゾリジン、
テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環等が挙げら
れる。２環系飽和へテロ環としては、例えば

【化５】 の基が挙げられ、これらは、任意の位置に１乃至複数個
のオキソ基を有していてもよい。また、これらがベンゼ
ン環と縮合していてもよく、例えば、テトラヒドロキノ
リン、インドリン環等が挙げられる。好ましくは他のヘ
テロ原子として、窒素原子若しくは酸素原子を有する５
又は６員飽和ヘテロ環であり、モルホリン、ピペリジン
環が好ましい。「不飽和ヘテロ環」は上記飽和ヘテロ環
の任意の位置に二重結合を有していてもよい環及び、ヘ
テロアリールによって定義される基を意味し、飽和ヘテ
ロ環の任意の位置に二重結合を有していてもよい環の具
体例としては、

【化６】 の基が挙げられる。「置換されていてもよいα−アミノ
酸残基」は種々の置換基を有していてもよいα−アミノ
酸のＮ末から１個のＨを、Ｃ末からＯＨを除いた残基を
意味し、そのα−アミノ酸とは、グリシン、アラニン、
バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、リジン、ス
レオニン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、プロリ
ン等が挙げられる。また、これらのα−炭素原子は、上
記アリール、ヘテロアリール等で置換されていてもよ
い。上記の低級アルキル、アルキル、低級アルケニル、
アリール、ヘテロアリール、及び飽和または不飽和ヘテ
ロ環基は、置換されていてもよく、好ましい置換基とし
ては、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルキル−Ｏ
−、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、低級
アルキル−ＣＯ−Ｏ−基等が挙げられる。本発明化合物
は基の種類によっては，光学異性体（光学活性体，ジア
ステレオマー等）が存在する。また、本発明化合物はア
ミド結合を有する化合物もあり、アミド結合に基づく互
変異性体も存在する。本発明には，これらの異性体の分
離されたもの，あるいは混合物を包含する。

【０００８】本発明化合物は酸又は塩基と塩を形成す
る。本発明にはこれらの塩が含まれ、酸との塩としては
塩酸，臭化水素酸，ヨウ素水素酸，硫酸，硝酸，リン酸
等の鉱酸の無機酸や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュ
ウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，
乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，炭酸，ピクリン
酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，グルタミン
酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。塩基
との塩としてはナトリウム，カリウム，マグネシウム，
カルシウム，アルミニウム等の無機塩基，メチルアミ
ン，エチルアミン，メグルミン，エタノールアミン等の
有機塩基又はリジン，アルギニン，オルニチン等の塩基
性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。さら
に，本発明化合物は水和物，エタノール等との溶媒和物
や結晶多形を形成することができる。

【０００９】製造法

【化７】 （式中のａａは、ＡＡで定義された基において、カルボ
キシル基以外の残基を意味する。Ｒｘは水酸基の保護基
を、Ｒｙはカルボキシル基の保護基を意味する。その他
の記号は、前記と同様である。）

【００１０】（アミド化及びイミド化）カルボン酸化合
物を、不活性溶媒（塩化メチレン、ジクロエタン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、−２
０〜６０℃で、酸ハライド法、混合あるいは対称酸無水
物法、活性エステル法、縮合剤［１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３
−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＷＳ
Ｃ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）など］法な
どにより、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等
の塩基存在下または非存在下にアミノ化合物と縮合する
ことにより行うことが出来る。また、一般式（Ｖ）で示
されるスルホンアミド化合物との反応は、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の塩基存
在下に縮合することにより反応させることができる。 （カルボキシル基の脱保護）カルボキシル基の保護基と
しては、tert−ブチル基やベンジル基などのアルキルエ
ステルが用いられるが、容易かつ選択的に除去できれば
これらに限定されるものではない。Ｒｙがアルキル基の
場合は適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフランなど）中、酸またはアルカリ性条件下、
０〜８０℃で加水分解することにより行う。Ｒｙがtert
−ブチル基の場合は、不活性溶媒（塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロエタン、ジオキサン、酢酸エチルな
ど）中あるいは無溶媒で、０〜５０℃で、酸（トリフル
オロ酢酸、ギ酸、塩酸など）で処理することによっても
行うことができる。Ｒｙがベンジル基の場合は、適当な
溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフランな
ど）中、パラジウム炭素などの触媒存在下、水素雰囲気
下あるいはギ酸アンモニウム存在下での水素添加反応に
よっても行うことが出来る。 （水酸基の脱保護）水酸基の保護基としては、好ましく
はアシル基やアルキルシリル基であるが、容易かつ選択
的に除去できればこれらに限定されるものではない。ア
ルキルシリル基の除去は、適当な溶媒（塩化メチレン、
アセトニトリル、酢酸エチルなど）中、フッ化水素・ピ
リジン錯体、フッ化テトラブチルアンモニウムなどのフ
ッ化物塩あるいは塩化水素などの酸により行う。カルボ
ン酸エステルの場合にはカルボキシル基の脱保護で述べ
た方法によって脱保護反応を行う。 （水酸基の酸化）水酸基の酸化反応は、Dess-Martin酸
化や、三酸化硫黄−ピリジン錯体または塩化オギザリル
などによる活性化ＤＭＳＯによる酸化などが用いられ
る。反応は、適当な溶媒（塩化メチレン、ジクロロエタ
ンなど）中、必要に応じて酸（ジクロロ酢酸など）ある
いは塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミ
ノピリジンなど）の存在下、−８０℃〜１００℃で行
う。

【００１１】このようにして製造された本発明化合物
は，遊離のまま，あるいはその塩として単離・精製され
る。単離・精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，
再結晶，各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を
適用して行われる。各種の異性体は，適当な原料化合物
を選択することにより，あるいは異性体間の物理的性質
の差を利用して分離することができる。例えば，光学異
性体は，適当な原料を選択することにより，あるいはラ
セミ化合物のラセミ分割法（例えば，一般的な光学活性
な塩基とのジアステレオマー塩に導き，光学分割する方
法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことがで
きる。本発明化合物又はその塩の１種又は２種以上を有
効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用いられる
担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製される。製
剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いずれでも
良く，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，スター
チ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビアゴ
ム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレングリ
コール等やその他常用のものが挙げられる。

【００１２】投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，
散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の
注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状，投与対象の年齢，性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通
常成人１人当たり，１日につき０．１〜１，０００ｍ
ｇ，好ましくは０．５〜２００ｍｇの範囲で１日１回か
ら数回に分け経口投与されるか又は成人１人当たり，１
日につき０．０１〜５００ｍｇの範囲で，１日１回から
数回に分け静脈内投与されるか，又は，１日１時間〜２
４時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん前記し
たように，投与量は種々の条件で変動するので，上記投
与量範囲より少ない量で十分な場合もある。本発明によ
る経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、
顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物において
は、一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つ
の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ
糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸、ア
ルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に
従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グルコール酸
カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化
剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助
剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりシ
ョ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又
は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよ
い。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容され
る乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば
精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈
剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味
剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。非経口投与
のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液
剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤
としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれ
る。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポ
リソルベート８０等がある。このような組成物はさらに
防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、
ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ア
スパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。こ
れらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺
菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これ
らは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無
菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

【００１３】

【実施例】次に，実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。尚、実施例で用いられる原料化合物の製造方法
を参考例として説明する。

【００１４】参考例１ （４Ｒ）−３−（Ｌ−バリル）チアゾリジン−４−カル
ボン酸 メチルエステル 一塩酸塩 （４Ｒ）−３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−
バリル）チアゾリジン−４−カルボン酸 メチルエステ
ル７．８ｇを４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液４０ｍｌに
溶解し、室温にて３０分間攪拌した。析出した固体を濾
取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題化
合物４．５ｇを白色固体として得た。 参考例２ （３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−
（tert−ブチルジメチルシロキシ）ブタン酸 ベンジル
エステル （３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−
ヒドロキシブタン酸ベンジルエステル２．４６ｇのジメ
チルホルムアミド２５ｍｌ溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン１．４４ｇおよびイミダゾール１．３
５ｇを加え、室温下６時間反応させた。反応混合物に氷
水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機
層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１０／１〜５／１）で精製し、標題化合物３．０３
ｇを無色油状物として得た。

【００１５】参考例３ １−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−プ
ロリン メチルエステル １−（Ｌ−バリル）−Ｌ−プロリン メチルエステル
一塩酸塩３．２１ｇのテトラヒドロフラン６４ｍｌ溶液
に、氷冷下、２−ナフトイルクロライド２．６８ｇおよ
びトリエチルアミン４．３２ｍｌを加え、そのまま３０
分間反応させた。反応混合物にリン酸緩衝液（ｐＨ７）
を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５
／１〜１／１）で精製し、標題化合物４．７３ｇを無色
泡状物として得た。以下、参考例３と同様にして合成し
た。 参考例４ （±）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミノ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−２−フェ
ニル酢酸 メチルエステル 参考例５ （４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル−Ｌ−バリル］
チアゾリジン−４−カルボン酸 メチルエステル

【００１６】参考例６ １−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−プ
ロリン １−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−プ
ロリン メチルエステル４．６５ｇのメタノール９３ｍ
ｌ溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１８．３ｍｌを加
え、そのまま２０時間反応させた。反応液を濃縮後、ジ
エチルエーテルを加え、水で抽出した。水層を１０％ク
エン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物４．６４ｇを無
色泡状物として得た。以下、参考例６と同様にして合成
した。 参考例７ （±）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミノ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−２−フェ
ニル酢酸 参考例８ （４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル−Ｌ−バリル］
チアゾリジン−４−カルボン酸

【００１７】参考例９ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン酸 ベンジルエステル （３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−
（tert−ブチルジメチルシロキシ）ブタン酸 ベンジル
エステル１．２ｇのジクロロエタン１２ｍｌ溶液にトリ
フルオロ酢酸６ｍｌを加え、そのまま１５分間反応させ
た。反応液を減圧下濃縮し、残渣にベンゼンを加え再び
減圧下濃縮しこの操作を繰り返し、（３Ｓ）−３−アミ
ノ−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）ブタン酸
ベンジルエステル 一トリフルオロ酢酸塩を粗生成物と
して得た。１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリ
ル］−Ｌ−プロリン１．０ｇのテトラヒドロフラン２０
ｍｌ溶液に、氷冷下、１−エチル−３−［３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル］カルボジイミド 一塩酸塩５６９
ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．３２７ｍｌ、および、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４０１ｍｇを加え、
氷冷下、１５分間攪拌した。反応混合物に上記（３Ｓ）
−３−アミノ−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）
ブタン酸 ベンジルエステル 一トリフルオロ酢酸塩を
テトラヒドロフラン５ｍｌとともに加え、室温下１４時
間攪拌し反応させた。反応混合物に氷水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
２／１〜１／１）で精製し、標題化合物１．０５ｇを無
色油状物として得た。以下、参考例９と同様にして合成
した。 参考例１０ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミ
ノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−
２−フェニルアセチルアミノ｝ブタン酸 ベンジルエス
テル 参考例１１ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛（４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル−Ｌ−バ
リル］チアゾリジン−４−カルボニル｝アミノ）ブタン
酸 ベンジルエステル

【００１８】参考例１２ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン酸 （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン酸 ベンジルエステル
１．０３ｇより参考例６と同様にして標題化合物８２０
ｍｇを無色泡状物として得た。以下、参考例6と同様にし
て合成した。 参考例１３ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミ
ノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−
２−フェニルアセチルアミノ｝ブタン酸 参考例１４ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛（４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル−Ｌ−バ
リル］チアゾリジン−４−カルボニル｝アミノ）ブタン
酸

【００１９】参考例１５ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−Ｎ
−メタンスルホニル−３−（｛１−［Ｎ−（２−ナフト
イル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン
アミド （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン酸２２０ｍｇのテトラヒ
ドロフラン６ｍｌ溶液にカルボニルジイミダゾール１２
２ｍｇを加え、室温下、３時間反応させた。反応混合物
に氷冷下、メタンスルホンアミド７２ｍｇおよび１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．
１１３ｍｌを加え、室温下、３時間反応させた。反応混
合物を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０
／１）で精製し、標題化合物１６２ｍｇを無色泡状物と
して得た。以下、参考例１５と同様にして合成した。 参考例１６ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミ
ノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−
２−フェニルアセチルアミノ｝−Ｎ−メタンスルホニル
ブタンアミド 参考例１７ （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−（｛（４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル−Ｌ−バ
リル］チアゾリジン−４−カルボニル｝アミノ）−Ｎ−
メタンスルホニルブタンアミド

【００２０】参考例１８ （３Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メタンスルホニル−３
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタンアミド （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−Ｎ
−メタンスルホニル−３−（｛１−［Ｎ−（２−ナフト
イル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタン
アミド１５１ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液に、
氷冷下、フッ化水素・ピリジン錯体０．１０ｍｌを加
え、室温下、１７時間反応させた。反応混合物にフッ化
水素・ピリジン錯体０．１０ｍｌを加え、さらに２時間
反応させた。反応混合物にリン酸緩衝液（ｐＨ７）を加
え反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／ギ酸＝
１００／１０／１）で精製し、標題化合物１３０ｍｇを
無色泡状物として得た。以下、参考例１８と同様にして
合成した。 参考例１９ （３Ｓ）−３−（｛（４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモ
イル−Ｌ−バリル］チアゾリジン−４−カルボニル｝ア
ミノ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メタンスルホニルブタン
アミド

【００２１】参考例２０ （３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シン
ナモイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル］−２−フェニルアセチルアミノ｝−４−ヒド
ロキシ−Ｎ−メタンスルホニルブタンアミド （３Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−３
−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シンナモイルアミ
ノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル］−
２−フェニルアセチルアミノ｝−Ｎ−メタンスルホニル
ブタンアミド３３８ｍｇの酢酸エチル５ｍｌ溶液に、氷
冷下、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液１．６７ｍｌを加
え、そのまま３０分間反応させた。反応液にヘキサン
６．７ｍｌを加え、さらに１５分攪拌した。析出した沈
殿物をろ取して標題化合物２６２ｍｇを帯黄色粉状物と
して得た。以下の表にこれらの参考例の物性値を示す。

【００２２】

【表１】

【００２３】

【表２】

【００２４】

【表３】

【００２５】実施例１ （３Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−３−（｛１−［Ｎ−
（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−Ｌ−プロリル｝ア
ミノ）−４−オキソブタンアミド （３Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メタンスルホニル−３
−（｛１−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−
Ｌ−プロリル｝アミノ）ブタンアミド１２３ｍｇのジク
ロロエタン５ｍｌ溶液に、氷冷下、Dess-Martin試薬２
８６ｍｇを加え、そのまま２０分間、さらに室温で１時
間反応させた。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加
え反応を停止後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（クロロホ
ルム／メタノール／ギ酸＝１００／１０／１）で精製
し、標題化合物２７ｍｇを無色アモルファスとして得
た。¹ H-NMR:(CDCl₃)δ:0.98-1.06(6H,m),1.98-2.45(5H,m),
2.52-3.02(2H,m),3.26(3H,s),3.62-3.75(1H,m),3.98-4.
17(2H,m),4.48-4.60(1H,m),4.63-4.76(1H,m),5.55-5.74
(1H,m),7.20-7.59(4H,m),7.80-7.95(4H,m),8.31-8.39(1
H,s) IR(KBr): 1747,1626,1527,1360,1211,1159cm^-1 以下、実施例１と同様にして合成した。 実施例２ （３Ｓ）−３−｛（２ＲＳ）−２−［（Ｅ）−３−シン
ナモイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル］−２−フェニルアセチルアミノ｝−Ｎ−メタ
ンスルホニル−４−オキソブタンアミド¹ H-NMR:(CDCl₃)δ:2.50-3.43(5H,m),4.50-4.80(1H,m),
6.22-7.00(5H,m),7.33-7.50(9H,m),7.53-7.62(2H,m),7.
72(1H,d,J=15.6Hz),8.51-8.69(2H,m) IR(KBr): 1680,1645,1589,1360,1211,1159cm^-1

【００２６】実施例３ （３Ｓ）−３−（｛（４Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモ
イル−Ｌ−バリル］チアゾリジン−４−カルボニル｝ア
ミノ）−Ｎ−メタンスルホニル−４−オキソブタンアミ
ド¹ H-NMR:(CD₃OD)δ:1.01-1.10(6H,m),2.08-2.22(1H,m),
2.45-2.84(2H,m),3.06-3.41(5H,m),4.14-4.92(4H,m),5.
20-5.35(1H,m),5.52-5.77(1H,m),6.66-6.77(1H,m),7.35
-7.42(3H,m),7.51-7.60(2H,m) IR(KBr)1747,1657,1622,1533cm^-1 前記の実施例以外に以下に本発明の別の化合物を表に示
す。これらの化合物は，上記の製造法及び実施例中に記
載した合成経路と方法，及び通常の当業者にとって公知
であるそれらの変法を用いて合成することができ，特別
の実験を必要とするものではない。なお、表中、Meはメ
チル、Prはプロピル、Buはブチル、Phはフェニル、Bnは
ベンジルを意味する。

【００２７】

【表４】

【００２８】

【表５】

【００２９】

【表６】

【００３０】

【表７】

【００３１】

【表８】

【００３２】

【発明の効果】本発明化合物は，強いＩＣＥ阻害作用を
示す化合物である。従って，本発明化合物は，慢性関節
リウマチ,脳炎,炎症性腸疾患,膵炎,乾癬,低血圧性ショ
ック,アルツハイマー病,敗血症ショック,糖尿病,糸球体
腎炎, 肝炎,クローン病,歯周炎,T細胞の関与する自己免
疫疾患および再灌流傷害など,また,神経変性疾患,AIDS
にも有用である。本発明化合物のＩＣＥに対する作用
は，次の様にして評価され，確認されたものである。

【００３３】１．IL-1β変換酵素阻害活性 IL-1β変換酵素反応液（20 mM HEPES・水酸化ナトリウ
ム緩衝液pH 7.5,10 %スクロース,1 mM EDTA,1 % CHAPS
および2.5 mM DTTを含む）を調製した。種々の濃度の被
験化合物（本発明化合物）あるいは反応液 (60μl),ヒ
ト組み換え型IL-1β変換酵素液 (60μl)および種々の濃
度のAc-Tyr-Val-Ala-Asp-AFC溶液 (180μl)を加えて37
℃にて反応させた。励起波長 395 nmおよび測定波長 51
5 nmで蛍光強度を測定することにより,IC₅₀値を算出し
た。なお,上記実験方法中HEPESは4-(2-ヒドロキシエチ
ル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸,EDTAはエチレンジ
アミン四酢酸,CHAPSは3-[(3-コラミドプロピル)-ジメチ
ルアンモニオ]-1-プロパンスルホン酸,DTTはジチオスレ
イトールおよびAc-Tyr-Val-Ala-Asp-AFCはアセチル-L-
チロシル-L-バリニル-L-アラニル-L-アスパラギン酸-4-
トリフルオロ-クロマリル-7-アミドを表わす。

【００３４】２．IL-1β産生阻害作用 ヘパリン処理した正常人末梢血をデキストランに混合し
赤血球を除去後,フィコール・パークに重層し遠心操作
により単核球を分離し,分離した単核球細胞を5%牛胎児
血清,100 U/mlペニシリン,100μg/mlストレプトマイシ
ン,20μMメルカプトエタノールを加えたRPMI-1640培地
（ギブコ社）に浮遊させて細胞数1x10⁶ cell/mlに調製
した。調製した細胞浮遊液1 ml,および被験化合物（本
発明化合物）の上記培地溶液100μlをマイクロプレート
（平底24穴,住友ベークライト社）に添加し,5 % CO₂イ
ンキュベーターで15分培養後,リポ多糖（E.coli seroty
pe 055:B5コスモバイオ社）を最終濃度20μg/mlで加え,
24時間培養した。被験化合物の培地溶液は検体をDMSOで
溶解後,DMSOの最終濃度が0.1 %以下になるように上記培
地溶液で希釈することにより調製した。培養後細胞上清
中でIL-1β (pg/ml)をELISAキット（ケイマン社）で測
定し,50 %抑制率 (IC₅₀値,μM)を算定した。その結果本
発明化合物は，強いＩＣＥ阻害作用を示した。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ 31/44 ＡＢＮ 31/44 ＡＢＮ 31/445 ＡＡＭ 31/445 ＡＡＭ 31/505 ＡＤＰ 31/505 ＡＤＰ 31/55 ＡＣＶ 31/55 ＡＣＶ Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｚ 263/56 263/56 277/24 277/24 417/14 ２０７ 417/14 ２０７ 487/04 １４９ 487/04 １４９ Ｃ０７Ｋ 5/083 Ｃ０７Ｋ 5/083 // Ｃ０７Ｃ 311/51 Ｃ０７Ｃ 311/51 (72)発明者 米徳 康博 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 寺井 嘉哉 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 竹内 誠 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミ
   ド誘導体又はその塩 【化１】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ_１：Ｒ_１１−Ｂ−ＣＯ−又はＲ_１１−Ｂ−ＳＯ_２−基 Ｒ_１１：水素原子、アリール、又はヘテロアリール基 Ｂ：低級アルキレン、低級アルケニレン、−低級アルキ
   レン−Ｏ−、又は−低級アルケニレン−Ｏ−基 【化２】 ｎ：０―３の整数 Ｄ環：アリール、シクロアルカン、又は、飽和或いは不
   飽和ヘテロ環 Ｒ_２：水素原子、ヘテロアリール、低級アルキル又は−
   ＣＨ_２−Ｘ−Ｒ_２１基 Ｒ_２１：水素原子、アルキル、アリール、−低級アルキ
   レン−アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ−低級アルキ
   ル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ_２２)_２、又
   は−ＳＯ_２−Ｒ_２２ Ｒ_２２：低級アルキル、アリール、又は−低級アルキレ
   ン−アリール基 Ｘ：結合、酸素原子、硫黄原子、又はＮＲ_２３ Ｒ_２３：水素原子、低級アルキル、又はアリール基 Ｒ_３：水素原子、低級アルキル、アリール、又は−低級
   アルキレン−アリール基）
2. 【請求項２】請求項１記載のスルホンアミド誘導体又は
   その製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬